JP2003522001A - 移植可能な生体補綴組織の安定化 - Google Patents

移植可能な生体補綴組織の安定化

Info

Publication number
JP2003522001A
JP2003522001A JP2001557611A JP2001557611A JP2003522001A JP 2003522001 A JP2003522001 A JP 2003522001A JP 2001557611 A JP2001557611 A JP 2001557611A JP 2001557611 A JP2001557611 A JP 2001557611A JP 2003522001 A JP2003522001 A JP 2003522001A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bioprosthesis
implantable
tissue
moiety
implantable bioprosthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001557611A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4841097B2 (ja
Inventor
ネイレンドラ ビヤベイヘア
イワン アルフリエフ
ロバート ジェイ． レビー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Childrens Hospital of Philadelphia CHOP
Original Assignee
Childrens Hospital of Philadelphia CHOP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Childrens Hospital of Philadelphia CHOP filed Critical Childrens Hospital of Philadelphia CHOP
Publication of JP2003522001A publication Critical patent/JP2003522001A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4841097B2 publication Critical patent/JP4841097B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
    • A61L27/3687—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by the use of chemical agents in the treatment, e.g. specific enzymes, detergents, capping agents, crosslinkers, anticalcification agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、移植可能な生体補綴物（例えば、移植可能な生物組織）、ならびにそれを安定化するための組成物および方法に関する。本明細書の記載の通りに安定化された移植可能な生体補綴物は、機械的特性の改善および移植後石灰化の減少を示す。移植可能な生体補綴物は、生体補綴物（例えば、動物から入手した組織、または組織および合成材料を含む物）をポリエポキシアミン化合物と接触させることによって製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明の分野は、移植可能な生体補綴（bioprosthetic）装具および組織の安
定化である。
【０００２】 本明細書で生体補綴装具（bioprosthetic devices）または生体補綴物と総称
する、生物供給源に由来する補綴物（prosthesis）および組織の外科的移植は、
医学の多くの分野で確立された診療行為となっている。一般的な生体補綴装具に
は、心臓弁、心膜移植片、軟骨移植片およびインプラント、靱帯および腱補綴物
、血管移植片、皮膚移植片、硬膜移植片、ならびに膀胱補綴物が含まれる。人工
弁の場合には、生体補綴物は、抗凝固療法を必要としないことから、非生物的補
綴物よりも血液適合性が高いと思われる。
【０００３】 生体補綴装具には、完全に動物組織から構成される補綴物、および動物組織と
合成材料との組み合わせが含まれる。さらに、生体補綴装具に用いる生物組織は
、レシピエント（自家性）、レシピエントと同じ種の動物（同種性）、異なる種
の動物（異種性）、または、人工培養した組織もしくは細胞から入手すること、
またはそれらに由来することが可能である。組織の源にかかわらず、生体補綴装
具を設計する際の主な目的には、装具の機能的持久性を高めることを目的とする
耐久性の強化および生体力学的劣化の減少が含まれる。
【０００４】 生体補綴装具の材料安定性は、例えば組織の免疫拒絶、機械的ストレス、およ
び石灰化を含む、レシピエントにおけるいくつかの過程のうち任意のものによっ
て損なわれる可能性がある。前処理を行わずに（すなわち、移植前に安定化せず
に）、またはレシピエントの免疫系をあらかじめ抑制せずに生体組織の移植を行
うと、レシピエントで組織に対する免疫応答が誘発される恐れがある。生体補綴
組織が免疫系によって「非自己」として識別されると、移植片の破壊および劣化
が起こる恐れがある。免疫応答が仮にない場合でも、移植組織に対する機械的ス
トレスは、生体補綴物の構造の変化およびその力学的機能に重要な特徴の喪失を
誘発する可能性がある。これらの崩壊過程に加えて、生体補綴組織の石灰化（す
なわち、補綴物の内部、表面および周辺へのカルシウムおよび他の無機塩の沈着
）も組織の弾性および柔軟性を実質的に低下させ、生体力学的な機能不全および
劣化を招く恐れがある。機械的特性を改善し、抗原性を緩和することによって生
体補綴装具の耐用寿命を延長する目的で、装具を移植前にさまざまな薬剤を用い
て処理することが可能である。これらの前処理法は当技術分野で固定、架橋、お
よび安定化として総称される。
【０００５】 グルタルアルデヒドは、弁および他のコラーゲンに富む生体補綴装具の処理に
用いられる最も一般的な安定化試薬である。グルタルアルデヒドは、単独で、な
らびにジイソシアネート、ポリエポキシドエーテル、およびカルボジイミドを含
む他のさまざまな試薬との併用で、組織の移植前安定化に用いられてきた架橋剤
である。グルタルアルデヒドおよび選択的には他の試薬を用いた前処理は、組織
の表面および内部の蛋白質および他の構造を共有結合することにより、移植可能
な組織を免疫反応性および機械的ストレスの両方の点で安定化する。生体補綴組
織の架橋とともに、組織の移植後石灰化を遅延させるために別の試薬（例えば、
エタノール）による処理を行うこともできる。グルタルアルデヒドを安定化試薬
として用いると補綴物石灰化が早まる恐れがあり、石灰化阻害剤を用いることが
必要となる。既知の石灰化阻害剤には、エタノール、塩化アルミニウム、コンド
ロイチン硫酸およびアミノプロパンヒドロキシホスホネート（APD）が含まれる
。
【０００６】 生体補綴装具を安定化し、移植後石灰化を軽減することができる組成物および
方法に対しては大きな需要が存在する。本発明はこのような組成物および方法を
提供する。
【０００７】 発明の概要 本発明は、ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって架橋された蛋白
質を含む移植可能な生体補綴物に関する。生体補綴物は、生体補綴物の2つまた
はそれ以上のエポキシ反応性部分、例えば、メチルチオ基、一級アミン基、フェ
ノール性ヒドロキシル基、リン酸基、またはカルボキシル基などを、ポリ-(2-ヒ
ドロキシオルガノ)アミノ部分に置換する（すなわち、ポリエポキシアミン化合
物と反応させてこれを得る）ことが可能である。例えば、生体補綴物の表面にあ
る実質的にすべてのエポキシ反応性基をポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部
分に置換する（すなわち、これらがポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分に
よって結合させるように反応させる）ことができる。生体補綴物は例えば、人工
心臓、人工心臓弁、弁形成リング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント、構
造ステント、血管シャント、心血管シャント、硬膜移植片、軟骨移植片、軟骨イ
ンプラント、心膜移植片、人工靱帯、人工腱、人工膀胱、綿撒糸、縫合糸、永久
留置型経皮装具、外科パッチ、コーティングステントおよびコーティングカテー
テルのうち任意のものでありうる。ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分と
しては、例えば、トリグリシジルアミンを生体補綴物のエポキシ反応性基と反応
させることによって形成されるポリ-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ部分が可能
である。
【０００８】 移植可能な生体補綴物は、生物組織（例えば、心臓、心臓弁、大動脈起始部、
大動脈壁、大動脈弁尖、心膜組織、結合組織、硬膜、バイパス移植片、腱、靱帯
、皮膚組織、血管、臍帯組織、骨組織、筋膜、または粘膜下組織）を含むもので
ありうる。このような組織は、動物（例えば、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、アザラ
シ、またはカンガルー）から採取することができる。または、移植可能な生体補
綴物は、生体補綴組織の合成類似体を含むものでもよい。
【０００９】 生体補綴物の蛋白質は、例えばpHが約6〜10、約7〜10、または約7.0〜7.4の水
性液体中で、生体補綴物をポリエポキシアミン化合物と接触させることによって
架橋させることができる。ポリエポキシアミン化合物の一例はトリグリシジルア
ミンである。
【００１０】 移植可能な生体補綴物を、ポリエポキシアミン化合物に加えて第2の安定化試
薬で処理することもできる。例えば、第2の安定化試薬はグリコサミノグリカン
安定化試薬（例えば、カルボジイミド）、架橋試薬または石灰化阻害剤（例えば
、塩化アルミニウム）でありうる。
【００１１】 本発明はまた、移植可能な生体補綴物とポリエポキシアミン化合物を接触させ
ることによって製造される移植可能な生体補綴物も含む。生体補綴物はそれによ
って安定化される。
【００１２】 さらに、本発明は、移植可能な生体補綴物の安定化の方法を含む。本方法は、
生体補綴物を安定化するために生体補綴物とポリエポキシアミン化合物を接触さ
せることを含む。
【００１３】 もう1つの面において、本発明は、移植可能な生体補綴物を安定化するための
組成物に関する。本組成物は、ポリエポキシアミン化合物、ならびに石灰化阻害
剤、グリコサミノグリカン安定化試薬、および第2の架橋試薬のうち少なくとも1
つを含む。
【００１４】 詳細な説明 本発明は、安定化された移植可能な生体補綴物、および、過去にこの目的に用
いられていない一群の化合物のうち1つまたは複数を用いる移植可能な生体補綴
物（例えば、移植可能な生物組織または合成組織含有もしくは組織様のインプラ
ント）の安定化の方法に関する。この安定化の方法は、生体補綴物とポリエポキ
シアミン化合物を接触させることを含む。本明細書に記載する通り、生体補綴物
をさらに安定化する目的で、それを1つまたは複数の追加的な試薬で処理するこ
ともできる。
【００１５】定義 本明細書で用いる場合、以下の用語のそれぞれは、このセクションでこれに対
応づけられた意味を有する。
【００１６】 「1つの（a）」および「1つの（an）」という冠詞は、本明細書では、冠詞の
文法的対象の1つまたは複数（すなわち少なくとも1つ）のことを指して用いられ
る。例えば、「1つの要素（an element）」は、1つの要素または複数の要素を意
味する。
【００１７】 「生体補綴物」とは、移植可能な蛋白質を含む物であり、その全体または部分
は、生物組織（例えば、ヒトまたは培養ヒト組織から入手した組織などの、動物
または培養動物組織から入手した組織）、このような組織の構成要素（例えば、
組織の細胞または細胞外マトリックス）またはこれらの何らかの組み合わせから
構成される。生体補綴物は、その意図したインプラント形態において生物的な構
造および機能を特別に保持および実現する。生体補綴物または構成品の例には、
人工心臓、人工心臓弁、弁形成リング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント
、心血管ステントまたは構造ステント、血管シャントまたは心血管シャント、硬
膜移植年、軟骨移植片、軟骨インプラント、心膜移植片、人工靱帯、人工腱、人
工膀胱、綿撒糸、縫合糸、永久留置型経皮装具、人工関節、人工肢、生体工学的
構築物（すなわち、マイクロプロセッサーまたは他の電子部品を含むこれらの生
体補綴物の1つ）および外科パッチが非制限的に含まれる。
【００１８】 「移植」およびその文法的諸形態は、補綴物の実質的な劣化を伴わずに数時間
、数日、数週間、数カ月、または数年という期間にわたって接触を継続すること
を意図して、補綴物（例えば、生体補綴物）と動物の組織をインビボで接触させ
るプロセスを指す。このような接触は、例えば、補綴物を動物の組織にまたは内
部に移植または付着させること、および装具を動物の身体の開口部、腔、切開部
、または他の天然もしくは人工的に作成した空隙の内部に置くことを含む。
【００１９】 生体補綴物の「安定化」およびその文法的諸形態は、生体補綴物の機械的強度
を高めること、生体補綴物を動物の内部または表面に移植した後の劣化の速度ま
たは発生率を低下させること、またはこれらの何らかの組み合わせを意味する。
劣化の原因には、機械的摩耗、補綴物と動物の免疫系との間の反応、および補綴
物に伴う石灰化が含まれる。安定化は、生体補綴物の耐久性、貯蔵寿命、および
疲労寿命の1つまたは複数を増加させることができる。生体補綴物を安定化する
手段の例には、補綴物の構成要素（例えば、蛋白質）の共有結合（「架橋」）、
補綴物に伴う石灰化の阻害、有益な重合体または他の物質を生体補綴物に組み込
むこと、および補綴物または補綴物に付随した組織の表面のグリコサミノグリカ
ン（GAG）を安定化することが含まれる。GAGは例えば、GAG分子に関連して少な
くとも2つの共有結合を形成させる試薬と組織を反応させると組織上で「安定化
される」。これらの結合は実際には分子内のものでも分子間のものでもよい。こ
のような結合を形成させる試薬を本明細書では「GAG安定化試薬」と称する。「
安定化」「固定」および「架橋」という用語は本明細書で互換的に用いられる。
【００２０】 GAGまたは蛋白質は、GAGまたは蛋白質が組織を通常含む健康個体における組織
の表面または内部に通常存在するもの（例えば、GAGまたは蛋白質を組織ととも
に単離するか、それを単離した後に組織に添加するかの別を問わず、組織の表面
または内部に通常存在するGAGまたは蛋白質）であれば、組織に関して「内因性
」である。その他の場合は、GAGまたはタンパク質は組織に関して「外因性」で
ある。
【００２１】 「ポリエポキシアミン化合物」とは、アミン部分（例えば、一級、二級、三級
または四級アミン部分、例えばトリグリシジルアミンのオリゴマーなど）および
複数のエポキシド部分をいずれも含む化学種のことである。この群のポリエポキ
シアミンには、例えば、ジエポキシアミンおよびトリエポキシアミンが含まれる
。
【００２２】 「ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分」とは、ポリエポキシアミン化合
物と1つまたは複数の基質分子（例えば、蛋白質または生体補綴物）の複数のエ
ポキシ反応性部分との反応によって形成される部分のことである。
【００２３】 ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ化合物の文脈における「-オルガノ-」は
、化合物のエポキシアミン部分とアミン部分との間に介在する炭素含有部分（例
えば、C1〜C6直鎖アルキル基などのアルキル基）を指す。
【００２４】 「エポキシ反応性部分」は、エポキシド環と反応して、エポキシド環を開裂さ
せ、その部分とエポキシド環の原子との間に共有結合を形成させうる部分のこと
である。
【００２５】説明 本発明は、移植可能な生物組織または蛋白質含有マトリックスを含むインプラ
ントなどの生体補綴物の安定化に関する。この安定化は、生体補綴物とポリエポ
キシアミン化合物を、好ましくは水性液体の存在下で接触させて、1つまたは複
数のポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって架橋された蛋白質を含む
移植可能な生体補綴物を得ることによって行われる。ポリエポキシアミンは、ア
ミン基（例えば、一級、二級、および三級アミン基）、チオ基（例えば、チオー
ルおよびメチルチオ基）、ヒドロキシル基（例えば、蛋白質内のチロシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸側鎖のフェノール性およびカルボキシル性ヒドロキシ
ル基）およびリン酸基を含む、生体補綴物の表面または内部の化学基の間に共有
結合を形成させることができる。生体補綴物とポリエポキシアミン化合物を接触
させる結果として、ポリエポキシアミン化合物と生体補綴物との間、例えば、ポ
リエポキシアミン化合物と1つもしくは複数のアミノ酸残基側鎖（例えば、生体
補綴物の組織にとって内因性の蛋白質および外因性蛋白質の両方を含む、1つま
たは複数の蛋白質の側鎖）との間、ポリエポキシアミン化合物の1つの分子と同
じポリエポキシアミン化合物のもう1つの分子との間、またはポリエポキシアミ
ン化合物のアミノ酸残基側鎖ともう1つの分子との間などに、共有化学結合が形
成される。ポリエポキシアミン化合物を用いた結果として、生体補綴物のエポキ
シ反応性部分の間に共有結合が生じる。このため、生体補綴物の互いに結合した
化学基（例えば、互いに結合したアミノ酸残基側鎖）が生じ、それによって生体
補綴物が安定化される。生体補綴物を別の化合物（例えば、生体補綴物に通常存
在しない蛋白質）の存在下でポリエポキシアミン化合物と接触させると、他の化
合物を生体補綴物と結合させることができる。
【００２６】 エポキシアミン化合物と生体補綴物の化学部分との反応によって形成される化
学部分の例が図6〜12に示されている。当然ながら、複数のこのような部分をポ
リエポキシアミン化合物と生体補綴物の部分との反応によって形成させ、複数の
部分を図6および図8〜12中の「オルガノアミノ」と表記した部分によって結合さ
せる（すなわち、ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって結合させる
。「オルガノアミノ」という表記は、図6および図8〜12のそれぞれの式に表記し
たヒドロキシエチル部分以外のポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分の部分
のことを指す）こともできる。
【００２７】 図6では、エポキシアミンまたはポリエポキシアミン化合物と生体補綴物のエ
ポキシ反応性部分（「Z」）との反応により、エポキシド環が開裂して、エポキ
シド環の炭素原子の1つとZ部分との間に共有結合が形成され、それによって2-ヒ
ドロキシオルガノアミン部分が結合したZ部分が生じている。例えば、エポキシ
アミン化合物がトリグリシジルアミン（TGA、トリエポキシアミン）である場合
には、図7に示す通り、TGAと生体補綴物のZ部分との反応によって、Z部分と2-ヒ
ドロキシ-3-(ジグリシジルアミノ)プロピル部分との間に共有結合が形成される
。2-ヒドロキシ-3-(ジグリシジルアミノ)プロピル部分の反応していないエポキ
シド部分は、Z部分を有する分子の他の1つもしくは2つのエポキシ反応性部分、
または他の分子の1つもしくは2つのエポキシ反応性部分と反応して、その1つま
たは複数の分子の部分と共有結合することができる。同様に、ポリエポキシドア
ミン化合物は、化合物中のエポキシド環の数と同じ数のエポキシ反応性部分と反
応することができる。ポリエポキシアミン化合物（TGAなどのポリエポキシアミ
ン化合物を含む）と反応した複数のエポキシ反応性部分を有する分子または物（
例えば、蛋白質、生体補綴物、または組織）は、「ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ
)アミノ部分によって置換された」と言われる。2-ヒドロキシ基はさらにエポキ
シド部分と反応して架橋ネットワークを形成することができる。2-ヒドロキシ基
から形成されるエーテル結合は、以下の特許請求の範囲では2-ヒドロキシ部分と
見なされる。
【００２８】 エポキシアミン化合物と反応する反応性部分としては、例えば、図8に示すメ
チルチオ部分（例えば、蛋白質内のメチオニン残基のメチルチオ部分）、図9に
示す一級アミン部分（例えば、蛋白質内のリジン残基の一級アミン部分）、図10
に示すフェノール性ヒドロキシル部分（例えば、蛋白質内のチロシン残基のヒド
ロキシル部分）、図11に示すリン酸部分（例えば、蛋白質内のホスファチジルセ
リン残基のリン酸部分）、または図12に示すカルボキシル部分（例えば、蛋白質
内のグルタミン酸残基のカルボキシル残基）が可能である。図8および9における
「X」は、塩素イオンまたは酢酸イオンなどの、非反応性で生体適合性のある陰
イオンであることが好ましい。
【００２９】 本発明は、ポリエポキシアミン化合物と反応した複数のエポキシ反応性部分を
有する、安定化された移植可能な生体補綴物（すなわち、1つまたは複数のポリ-
(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって架橋されたエポキシ反応性部分を有
する移植可能な生体補綴物）を含む。例えば、生体補綴物の表面エポキシ反応性
部分のすべて、実質的にすべて、または一定割合（例えば、90％、80％、70％、
50％、25％、10％、5％、または1％またはそれ未満）を、1つまたは複数のポリ-
(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって架橋させることができる。
【００３０】 ポリエポキシアミン化合物は少なくとも2つのエポキシド部分を有し、3つまた
はそれ以上を有することもできる。好ましくは、ポリエポキシアミン化合物は、
エポキシド環が最も近いアミノ部分から1〜5個の他の原子（例えば、TGAでエポ
キシド環と三級アミン部分を隔てているメチレン基などの、C1〜C5の分枝状また
は直鎖状のアルキレン鎖）によって隔てられている、TGAなどのものである。エ
ポキシド環と最も近いアミノ部分との間に介在しうる他の化学基には、例えば、
分枝状または直鎖状のアルケニル鎖が含まれる。
【００３１】 もう1つの態様において、ポリエポキシアミン化合物は、それに（例えば重合
体の一端もしくは両端に、または内部もしくは全体にわたる側鎖として）結合し
た複数のエポキシド基を有する重合体である。一部のポリエポキシアミン化合物
はエポキシ反応性部分（例えば、四級以外のアミン部分）を有し、自己重合を起
こして直鎖状または分枝状の重合体を生じうることが認識されている。分枝の長
さまたは程度は、例えば、ポリエポキシアミン標本に自己重合を行わせる時間を
調整することによって調節可能である。例えば、TGAは図13に示すように自己重
合を行える三級アミンである。このような重合体を用いる場合、重合体は、ポリ
エポキシアミン化合物分子を生体補綴物の1つもしくは複数の部分とすでに結合
したポリエポキシアミン化合物分子と重合させることにより、ポリエポキシアミ
ン化合物を生体補綴物と接触させる前に重合させることにより、またはその両方
によって形成可能である。ポリエポキシアミン重合体を用いる場合、重合体は直
鎖状重合体でも分枝状重合体でもよく、好ましくは分子量は約185〜10,000であ
る。例えば、重合体が少なくとも約15個のTGA分子の重合によって形成され、分
子量が3000を上回るTGA重合体が得られるような、TGAの重合体を用いることがで
きる。図13に示す通り、ポリエポキシアミン化合物の重合は、複数の第四アンモ
ニウム部分を有する重合体の形成をもたらしうる。先行技術のポリエポキシド化
合物（例えば、Denacol（商標）製品）はアミノ基を含まないため、自己重合に
よって四級アンモニウム基を有するポリエポキシアミン化合物重合体を形成しな
い。任意の特定の動作理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載のポリ
エポキシアミン化合物重合体中の四級アンモニウム部分は、少なくとも一部には
、このような重合体で処理した生体補綴物の安定性が改善される一因と考えられ
ている。
【００３２】 ポリエポキシアミン化合物は当技術分野で知られた合成法（例えば、本明細書
に記載のロス（Ross）ら、1963 J. Org. Chem. 29：824〜826の変法、またはマ
ーチャノバ（Martyanova）ら、1990、Sb. Nauch. Tr. Lenengr. In-t Kinoinzh.
2：139〜141 {Chem. Abst.番号116：43416および116：31137}またはチェスロフ
（Chezlov）ら、1990、Zh. Prikl. Khim.（Leningrad）63：1877〜1878 {Chem.
Abst.番号114：121880}による）を用いて調製することができる。これらの化合
物の先行技術の応用は、工業用樹脂および感光乳剤に限定されている。本開示は
、生物医学的用途にポリエポキシアミン化合物を用いる初の記載であると考えら
れる。
【００３３】 ポリエポキシアミン化合物は実質的に任意の濃度で使用可能である。しかし、
ポリエポキシアミン化合物の濃度は、かなりの速度の反応が起こる程度には高い
ものの、顕著な（例えば、50％を上回る）細胞毒性が生じるほどには高くないこ
とが好ましい。例えば、反応速度は、グルタルアルデヒドを用いて得られる約50
％以上の程度の架橋（すなわち、例えば、示差走査熱量測定法などを用いて熱収
縮温度を決定した場合）が約30日以内の反応で、好ましくは10日以内の反応で得
られるようなものであってよい。例えば、ポリエポキシアミン化合物がトリグリ
シジルアミンである場合には、好ましい濃度の範囲は約0.01〜1Mであり、本明細
書に記載する反応条件に関しては約100mMであることが好ましい。
【００３４】 安定化の方法に用いる水性液体は、特に組織含有生体補綴物の場合には、安定
化反応混合物のpHを約6〜10、約7〜10、または好ましくは約7.0〜7.4に維持する
必要がある。しかし、本明細書に記載の安定化方法をさらに低いpH値で用いるこ
とも可能である。生体補綴物が合成材料を含む（またはそれから完全に構成され
る）場合には、pH約2〜12などのさらに幅広い範囲のpHで安定化反応を行える。
液体は例えば、pH約6.9〜7.9の10〜500mMのナトリウムもしくはカリウムHEPES緩
衝液、またはpH約8.5〜9.5の10〜500mMのホウ酸ナトリウムもしくはホウ酸カリ
ウム緩衝液などの緩衝液でありうる。緩衝液は、存在するポリエポキシアミン化
合物の量に対して、さらにはポリエポキシアミン化合物の量×#に対しても過剰
に用いることが好ましく、ここで#はポリエポキシアミン化合物の1分子当たりの
エポキシ部分の平均数である。混合物が経時的に新鮮な（すなわち、反応してい
ない）反応混合物と交換される場合には、緩衝液を過剰に用いる代わりに少量の
緩衝液を有する反応混合物を用いることもできる。この代替法では、反応混合物
のpHをモニターし、有意なpH変化が検出された時点で反応混合物に追加の緩衝液
を置換または補充することができる。緩衝液は、ポリエポキシアミン化合物の生
体補綴物との反応を阻害する様式でポリエポキシアミン化合物または生体補綴物
と化学的に反応しないように選択する必要がある。最も一般的な緩衝液（例えば
、ホウ酸緩衝液、HEPES、炭酸緩衝液、カコジル酸緩衝液、クエン酸緩衝液、TRI
SおよびMOPS）が使用に適している。
【００３５】 安定化反応混合物のpHは、ポリエポキシアミン化合物と生体補綴物との間の反
応が進行するとともに上昇する可能性がある。反応混合物のpHは一定の最大値ま
たはそれ以下（例えば、pH 10またはそれ以下、好ましくはpH 7.4またはそれ以
下）に維持することが好ましい。pHの維持は、混合物の酸性化、緩衝液の添加、
および反応混合物と望ましいpH（例えば、pH 7〜7.4）を有する新鮮な反応混合
物との置換を含む、任意の既知の方法によって行うことができる。例えば、反応
混合物が100mM HEPESおよび100mM TGAを含み、pHが約7.0であって、これを毎日
交換することが可能である。
【００３６】 生体補綴物およびポリエポキシアミン化合物を接触した状態に維持する期間の
長さは、約3時間から数カ月またはさらに長い期間にわたりうる。接触期間は好
ましくは少なくとも約3日間であり、より好ましくは少なくとも約7日間である。
水性液体中で生体補綴物およびポリエポキシアミン化合物を8〜10日間接触させ
ることで十分と判断される。
【００３７】 安定化混合物の温度は、反応が適切な速度で進行し、生体補綴物が障害されな
い実質的に任意の温度であってよい。反応速度が温度が高くなるに伴って上昇す
ることは認識されている。生体補綴物が蛋白質を含む場合には（例えば、動物か
ら入手した組織を含む場合には）、反応混合物の温度を例えば20〜37℃に維持し
てもよい。
【００３８】 ポリエポキシアミン化合物による移植前処理を、人工心臓、人工心臓弁、血管
移植片、弁形成リング、皮膚移植片、硬膜移植片、心膜移植片、軟骨移植片また
はインプラント、心膜移植片、人工靱帯、人工腱、人工膀胱、綿撒糸、縫合糸、
永久留置型経皮装具、外科パッチ、血管ステント、心血管ステントまたは構造ス
テント、コーティングステントおよびコーティングカテーテル、血管シャントま
たは心血管シャントなどの、生体補綴物の安定化のために用いることができる。
好ましくは、生体補綴装具は人工心臓弁である。移植前にポリエポキシアミン化
合物で処理する生物組織は、レシピエントから、レシピエントと同じ種の動物か
ら、またはレシピエントとは異なる種の動物から入手可能である。ドナー動物の
例には、ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、アザラシ、およびカンガルーなどの哺乳動物
が含まれる。組織の例には、心臓、心臓弁、大動脈起始部、大動脈壁、大動脈弁
尖、心膜組織（例えば、心膜パッチ）、結合組織、硬膜、バイパス移植片、腱、
靱帯、皮膚組織（例えば、皮膚）、血管、臍帯組織、骨組織、筋膜、および粘膜
下組織が含まれる。または、組織が、培養組織、動物から入手した細胞外マトリ
ックスを含む補綴物、再構成組織（例えば、人工骨様媒体中にある骨細胞）など
であってもよい。本明細書に記載の安定化方法を、生物組織のものと類似した表
面化学基を有する材料である、非生物由来の1つまたは複数の材料を含む生体補
綴物の安定化のために用いることもできる（例えば、蛋白質を含む合成マトリッ
クスなど）。
【００３９】 生体補綴組織の合成類似体は、天然の組織マトリックス中に一般に認められる
ものを含め、合成重合体、生物重合体、またはその両方から形成することができ
る。適した合成重合体には、例えば、ポリアミドおよびポリスルホンが含まれる
。生物重合体は天然のものでもよく、発酵などによってインビトロで産生される
ものでもよい。精製された生物重合体は、製織、編成、注入成形、成形、押出、
細胞配列、および磁気的配列などの方法によって基質中に適切に形成させること
ができる。適した生物重合体には、コラーゲン、エラスチン、絹、ケラチン、ゼ
ラチン、ポリアミノ酸、多糖類（例えば、セルロースおよびデンプン）、および
これらの任意のものの共重合体が非制限的に含まれる。例えば、コラーゲン重合
体およびエラスチン重合体を、製織および成形などのさまざまな方法のうち任意
のものによって合成生体補綴組織類似体として形成させることができる。合成組
織類似体は天然の組織マトリックスを模倣する。または、合成基質を単独でまた
は天然基質とともに用いて組織類似体を生成することもできる。合成組織類似体
は、その表面もしくは内部に細胞を播種した状態で、または細胞のない状態で移
植可能である。このような組織類似体は選択的には吸収性であってよい。
【００４０】 本明細書に記載の生体補綴物、組成物、および方法は、ポリエポキシアミン化
合物を単一の生体補綴物反応性物質として含むものには限定されない。追加的な
架橋試薬、石灰化阻害剤、GAG安定化剤などの他の薬剤をポリエポキシアミン処
理とともに（すなわちその前、最中、または後に）用いることができる。
【００４１】 当技術分野で知られた架橋試薬には、グルタルアルデヒド、他のジアルデヒド
、カルボジイミド、ポリエポキシエーテルなどが含まれる。グルタルアルデヒド
は広く用いられている有効な架橋剤であるが、上記に考察した通り、これを用い
ると生体補綴物における石灰化が許容レベルを上回る恐れがある。生体補綴物自
体とは必ずしも反応しない他の架橋試薬には、例えば、連鎖延長剤およびジカル
ボン酸が含まれる。ポリエポキシアミン化合物は単独で用いても十分な架橋を得
ることができる。しかし、またさらに架橋の程度がさらに高ければ、補綴物の機
械的安定性をさらに高めることができる。このため、生体補綴物においてより高
い程度の架橋を得るためには、他の架橋試薬をポリエポキシアミン化合物ととも
に用いることが有益と考えられる。したがって、本発明は、ポリエポキシアミン
化合物を単独で、または1つもしくは複数の他の架橋試薬とともに用いることを
含む。
【００４２】 ポリエポキシアミンでないエポキシド含有化合物の、生物組織の移植前処理の
ための使用は当技術分野で知られている。このような化合物の1つは、一般式Iを
有し、混合物の最も豊富な成分がn＝2およびn＝3である、オリゴマーのポリグリ
セロールエーテルの混合物であるDenacol 521（商標）（Nagase Chemical Co.、
Japan）である。
【化１】 Denacol 521（商標）は架橋試薬として作用し、先行技術の他のエポキシド含有
化合物と同様に、生物組織の十分な架橋を得るためにアルコールおよび触媒と併
用する必要がある。これらの試薬とは対照的に、ポリエポキシアミン化合物はア
ルコールおよび追加的な触媒が存在しなくても生体補綴物の安定化に用いること
ができる。ポリエポキシアミン化合物の使用に伴う架橋と、先行技術のエポキシ
ド化合物の使用に伴う架橋と比較して架橋の効率が高まることは、少なくとも一
部には、ポリエポキシアミンの反応性が、アミン基を含まないエポキシド化合物
の反応性と比べて高いことに起因すると考えられる。その結果、TGAなどのポリ
エポキシアミン化合物は、チオール基、ヒドロキシル基、アミン基、およびカル
ボニル基などの蛋白質によくみられる化学基と容易に反応し、アルコールおよび
触媒の添加を必要としない。さらに、上記の通り、ポリエポキシアミン化合物は
エポキシ反応性部分（すなわち、アミン部分）を含むため、これらの化合物は生
体補綴物との間および相互の間に共有結合を形成することができる。
【００４３】 生体補綴物をポリエポキシアミン化合物で処理することにより、生体補綴物の
化学部分と共有結合することに加えて、補綴物に伴う移植後石灰化も阻害される
。先行技術の石灰化阻害剤の例には、エタノール、塩化アルミニウム、コンドロ
イチン硫酸、プロピレングリコール、αアミノオレイン酸、界面活性剤、洗浄剤
などが含まれる。接触した生体補綴物の機械的耐久性を実質的に高めるために別
の試薬を必要とするこれらの化合物とは対照的に、ポリエポキシアミン化合物は
別の試薬がなくとも、化学部分と共有結合して生体補綴物の石灰化耐性を実質的
に高めることができる。
【００４４】 生体補綴組織の安定化は、組織中に内因的に存在するGAGを安定化することに
よって増強することができる。GAG安定化試薬の例には、1-エチル-3-(3ジメチル
-アミノプロピル）カルボジイミド（EDAC）などのカルボジイミド、ヘテロ官能
性アジド、および炭水化物-蛋白質結合試薬が含まれる。GAG安定化試薬およびポ
リエポキシアミン化合物を併用して移植可能な生体補綴装具を処理することによ
り、ポリエポキシアミン化合物のみによる処理と比べて生体補綴物の安定化を増
強しうる。このため、本発明は、生体補綴組織の安定化のために、ポリエポキシ
アミン化合物およびGAG安定化試薬を同時にまたは連続的にどちらかの順序で用
いることを含む。生体補綴物の内部または表面で安定化されるGAGは内因性でも
外因性でもよい。
【００４５】 本発明は、本明細書に記載の安定化方法に従ってポリエポキシアミン化合物を
用いて安定化された生体補綴物を含む。例えば、本明細書に記載した通りに、生
物組織を動物供給源から採取して（例えば、ブタから大動脈弁尖を摘出すること
、またはウシから心臓弁を入手することによる）、ポリエポキシアミン化合物を
用いてインビトロで処理することができる。この安定化処理の後に、安定化され
た組織をレシピエント（例えば、心臓弁置換を必要とするヒト）に移植可能であ
る。組織の採取および移植の方法は当技術分野で周知であり、実質的に任意のこ
のような1つまたは複数の方法を、本明細書に記載の生体補綴安定化法とともに
用いることができる。
【００４６】 採取した動物組織は、組織の安定化の前または後に、組織の移植前にインビト
ロで操作することができる（例えば、ポリマー性ステントまたは支持体などの非
生物由来の材料と組み合わせることによる）。当然ながら、1つまたは複数の追
加的な試薬（例えば、GAG安定化試薬または石灰化阻害剤）を用いて組織を移植
前に処理することもできる。
【００４７】 生体成分、合成成分またはその両方の組み合わせから構成され、ポリエポキシ
アミン化合物を用いて安定化された、組織改変された構築物および人工細胞、組
織、または臓器などの生体補綴組織の合成類似体も本発明に含まれる。安定化さ
れた合成補綴物の例には、マイクロカプセル化された細胞または組織、ならびに
蛋白質がコーティングされたカテーテル、ステントおよび人工関節などの補綴物
が含まれる。
【００４８】 本発明に含まれる生体補綴組織およびその合成類似体には、本明細書に開示す
る方法を用いた安定化の結果として、レシピエントへの移植後に、先行技術の方
法を用いて安定化されたものと比べて、1つもしくは複数の機械的特性の改善ま
たはより自然な機械的特性を示すものが含まれる。このような特性には、強度、
柔軟性、（低下した、または無視しうる程度の）毒性、および動物の周囲組織に
よる正常細胞の内部増殖との適合性が非制限的に含まれる。このため、本明細書
の記載の通りに処理した生体補綴組織は、外観の点で天然組織により類似してい
る。例えば、本明細書の記載の通りに処理した軟組織の手触りは硬くなく、自然
な柔軟性を有する。柔軟性の向上は、移植後の組織の機械的性能を、グルタルア
ルデヒドで固定した組織と比べて改善している。ポリエポキシアミン化合物を用
いた組織の安定化は、より優れた血行動態、機能改善、および生体適合性の改善
ももたらす。
【００４９】 本発明はさらに、少なくとも1つのポリエポキシアミン化合物、ならびに選択
的には、緩衝剤、生理的塩（例えば、NaCl、KCl）、グリコサミノグリカン、グ
リコサミノグリカン安定化試薬、第2の架橋剤、および石灰化阻害剤のうち1つま
たは複数を含む組成物を含む。これらの組成物はさらに、水性および非水性の液
体、血液または血液製剤、ならびに本明細書に記載のポリエポキシアミン化合物
を用いた生体補綴物の処理を容易にする他の液体も含みうる。生体補綴物の安定
化のために特別に調製され、パッケージ化された組成物、例えば組成物の粉末状
の混合された成分および組成物の凍結または濃縮された成分も本発明に含まれる
。
【００５０】 次に本発明を以下の実施例を参照しながら説明する。この実施例は例示のみを
目的として提供するものであり、本発明はこの実施例には限定されず、本明細書
の開示の結果として明らかになるすべての変形物を含む。
【００５１】実施例 この実施例で提示する実験は、生体補綴組織を安定化し、石灰化に対するその
耐性を改善することを目的とするトリグリシジルアミン（TGA）の使用を例示し
たものである。
【００５２】 この実施例に提示する実験に用いた材料および方法を以下に説明する。
【００５３】TGAの合成 TGA（図1中の化合物III）は以下の通りに調製した。アンモニアの24％溶液（2
7mlのNH3水溶液、0.38モル）を、過剰量（120ml、1.53モル）のエピクロロヒド
リン（図1中の化合物I）、810mg（4.85mM）のアンモニウムトリフレート、およ
び150mlのイソプロパノール（I-PrOH）を含む溶液に添加した。この結果得られ
た混合物を、水浴で間欠的に冷却しながら20〜25℃に25時間保った。エピクロロ
ヒドリンをさらに30ml（0.38モル）追加した後に、混合物を20〜25℃にさらに25
時間保った。この結果得られた溶液を120mlのイソプロパノールを加えることに
よって希釈し、20〜30℃の減圧下で濃縮して粘性シロップを得た。このシロップ
を30℃にさらに2.5時間保った。この手順の後に残った残存物を150mlのトルエン
中に溶解し、30〜40℃の減圧下で濃縮して、トリス-(3-クロロ-2-ヒドロキシプ
ロピル)アミン（図1中の化合物II）を得た。化合物IIを210mlのトルエンおよび2
5mlのテトラヒドロフランの混合液中に溶解した。
【００５４】 136g（3.4モル）の水酸化ナトリウムを136mlの水に溶解した溶液を、18〜22℃
で0.5時間かけて化合物IIの溶液に添加した。この反応混合物を水浴で間欠的に
冷却しながら激しく振盪して18〜22℃にさらに2時間保った後、272mlの水で希釈
した。希釈中に混合液の温度が30℃を超えないようにした。有機層を水層から分
離し、無水炭酸カリウムの存在下で5℃にて一晩乾燥させた。濾過によって乾燥
剤を除去した後に、溶液を減圧下で濃縮し、その後に1ミリメートル水銀柱の真
空装置内で50cmのヴィグロウ（Vigreux）分留カラムを用いて残存物を蒸留して
、42.0gのTGAを得た（アンモニアからみた理論収量の65％）。TGAは沸点98〜101
℃の粘性液体として回収された。液体TGAは冷却すると凝固し、室温に戻しても
固体に保たれた。
【００５５】 上記のようにして合成したTGAを１H NMR分光分析によって確認した。CDCl3中
にあるTGAの１H NMRスペクトルを図2に示すが、これは本方法によって調製したT
GAが、2つのジアステレオマーの混合物であり、それぞれが約3対1の比で存在す
ることを示している。量の多い方のジアステレオマーはR,R,SおよびR,S,Sエナン
チオマーのラセミ混合物であると考えられ、少ない方のジアステレオマーはR,R,
RおよびS,S,Sエナンチオマーの混合物であると考えられる。図2中の１H NMRスペ
クトルの化学シフトを各ジアステレオマーに関して以下に別々に説明する。量の
多い方の異性体に関しては以下のNMRデータが得られた：δ、ppm、2.54（m、6H
、エポキシCH2）、2.78（m、3H、エポキシCH）、3.13（m、6H、NCH２）。少ない
方の異性体に関しては以下のNMRデータが得られた：δ、ppm：2.26（dd、14Hzお
よび7Hz、3H、エポキシCH２のHＡ）、2.72（dd、14Hzおよび6.5Hz、3H、エポキ
シCH２のHＢ）、2.78（m、3H、エポキシCH）、3.04（dd、14Hzおよび3Hz、3H、N
CH２のHＡ）、3.29（dd、14Hzおよび2.5Hz、3H、NCH２のHＢ）。ジアステレオマ
ー組成物は、文献中に報告されたTGAのNMRスペクトルにおいても認められる（Ev
erettら、1976、Org. Mag. Res. 8：275〜276）。
【００５６】人工心臓弁の架橋手順 生体補綴組織の架橋を行う第1の方法では、4つの別々の架橋溶液を調製した： 1）pH 7.4の0.05M HEPES緩衝液中0.1M TGA、 2）pH 9.0の0.05Mホウ酸-ホウ砂緩衝液中0.1M TGA、 3）pH 7.4の0.05M HEPES緩衝液中0.1M Denacol 521（商標）（Nagase Chemica
l Co.、Japan）、および 4）0.6％（v／v）グルタルアルデヒドを含む0.05M HEPES緩衝液（pH 7.4）。
【００５７】 20個の新鮮なブタ大動脈弁尖を、4種の各溶液の別々の100mlのアリコートに添
加した（すなわち、合計80個の弁尖を用いた）。弁尖および溶液を室温で定常的
に振盪しながら溶液を変えずに最大10日間保った。選択した時点で各々の架橋反
応の各弁尖から小さな切片を採取し、示差走査熱量測定法によって分析して熱収
縮温度（Ts）を決定した。時間が経過してもTs値が実質的に一定に保たれた時点
で、架橋反応は完了したと判断した。このようにして処理した弁尖を、以降の実
験に用いるまで20日以上にわたって架橋溶液中に維持した。
【００５８】 生体補綴組織の架橋を行う第2の方法では、pH 7.4の0.10M HEPES緩衝液中にあ
る0.1M TGAの100mlのアリコートを別々に調製した。この溶液の個々のアリコー
トに以下のものを添加した。 i）20個の新鮮なブタ大動脈弁尖、 ii）弁尖組織の量と重量の点で同等な量のウシ心膜、および iii）弁尖組織の量と重量の点で同等な量のブタ大動脈壁断片。 組織および溶液を室温で定常的に振盪しながら最大7日間保ち、その間、各々の
架橋反応のpHをモニタリングした。選択した反応に関しては、反応混合液を新た
に調製した0.1M TGA（pH 7.4中0.10M HEPES緩衝液）の100mlのアリコートと24時
間毎に交換した。選択した時点で、各々の安定化反応混合物中の各組織から小さ
な切片を採取し、示差走査熱量測定法によって分析して熱収縮温度（Ts）を決定
した。7日間の反応後に各組織の一群を、4％（v／v）ホルマリンを含む100mlの0
.05Mリン酸緩衝液に移し、以降の実験に用いるまでこの溶液中に保存した。
【００５９】皮下石灰化試験 上記の通りに処理および保存を行った組織を用いてラットにおける皮下石灰化
試験を行った。上記の2つの方法のいずれかによる処理の後、移植直前に組織を
過剰量の滅菌生理食塩水で十分にすすぎ洗いした。組織を皮下に移植した（ラッ
ト1匹当たり1つの組織、1つの処理方法当たり10匹のラット）。移植から21日後
に組織を回収し、各組織から採取した試料におけるそのカルシウム含量を測定し
た。
【００６０】 この実施例に提示した実験の結果を以下に説明する。
【００６１】架橋反応のpHモニタリング 図3に示す通り、本明細書に記載の第1の安定化方法を用いた安定化反応混合物
のpHは、7日間の反応期間中に11.5近くまで上昇した。これに対して、本明細書
に記載の第2の方法に関して述べたように、反応中に反応混合液を24時間毎に交
換した場合には、pHが約8を上回って上昇することはなかった。pHが極端に高く
なることは生体補綴材料の調製のために有益ではないため、安定化反応中にpHが
生理的pHの付近（すなわち7.4）に維持されることは、第2の方法が第1の方法を
上回る大きな利点である。
【００６２】グルタルアルデヒド処理およびTGA処理を行ったコラーゲン表面の相対的生体適
合性 変性（100℃、1時間）ウシI型コラーゲンをフィルム化して2つの培養表面を用
意した。一方の表面は、0.2％（v／v）グルタルアルデヒドを含むpH 7.4の溶液
と室温（すなわち約20℃）で24時間接触させることによって処理した。もう一方
の表面は、0.1M TGAを含むpH 7.4の溶液と37℃で24時間接触させることによって
処理した。反応しなかった化合物を除くために、この両方の表面をリン酸緩衝生
理食塩水（pH 7.4）を用いて十分にすすぎ洗いした。A10細胞（American Type C
ulture Collection；Gaithersburg、MDから入手）を両方の表面に与え、細胞の
生存を観察した。グルタルアルデヒドで処理したコラーゲン表面に与えた細胞の
高い割合（細胞の30％またはそれ以上と推定）は、約24時間の培養の後には死滅
しているように思われ、かなりの量の壊死細胞片が観察された。TGAで処理した
コラーゲン表面に与えた細胞では、約24時間の培養後に死滅したように思われた
割合ははるかに低かった（すなわち、実質的に検出不能な割合であった）。これ
らの結果は、蛋白質表面のTGA処理により、同じ表面をグルタルアルデヒドで処
理した場合よりも、生体適合性が高く細胞毒性が低い表面が得られることを示し
ている。
【００６３】人工心臓弁の架橋 図4に示す通り、ブタ大動脈弁尖の架橋は、グルタルアルデヒドを用いた方がT
GAを用いた場合よりも大幅に早く生じた。TGAを用いた場合の遅い架橋速度は、
構造蛋白質の架橋がより段階的に起こるため、グルタルアルデヒドで固定した補
綴物よりも耐久性があり、柔軟で、毒性が低く、細胞の内部増殖との適合性が高
い補綴物が得られることから、生体補綴物の移植前処理のために有益である。図
4に示した結果は、TGAを用いて処理した組織中の蛋白質架橋の最終的な程度が、
少なくとも10日間のTGA処理後には、グルタルアルデヒドを用いて得られる程度
よりも低い可能性を示している。この理由から、別の架橋剤も一緒に用いること
が有益と考えられる。
【００６４】 図5に提示したデータは、溶液を24時間毎に補充しながら、0.1M TGAおよび0.1
M HEPESを含む溶液を用いて処理した弁尖組織に関する蛋白質架橋の最終的な程
度が、7日間の反応後の時点で、7日後にグルタルアルデヒド処理によって得られ
た架橋の程度よりも低かったことを示している。しかし、pHを調節した反応にお
ける架橋の程度は、反応中に溶液を補充しないで同じTGA溶液を用いた場合に得
られた架橋の程度よりも大幅に大きかった。さらに、溶液を補充したTGA処理で
はTsが約83℃の弁尖組織が得られ、これはグルタルアルデヒドで固定した組織と
同等であった。このため、反応混合物のpHを調節することによってほかの架橋剤
を用いる必要性を軽減することができる。
【００６５】皮下石灰化試験 この実施例に記載した2つの方法を用いて処理した個々の組織試料のカルシウ
ム含量（組織1mg当たりのカルシウムのmg量）を表1および表2に列挙した。
【００６６】 表1の値は、上記の第1の安定化方法を用いて処理した弁尖組織を用いて得た。
列Aの値はグルタルアルデヒドを用いて架橋したブタ大動脈弁尖に対応する。列B
およびCの値はDenacol 521（商標）の2つの異なるバッチを用いて架橋したブタ
大動脈弁尖に対応する。列DおよびEの値はそれぞれHEPES緩衝液およびホウ酸緩
衝液中のTGAを用いて架橋したブタ大動脈弁尖に対応する。各列の一番下に挙げ
た値は、その列のデータに対応する平均値±標準誤差である。
【表１】
【００６７】 表2の値は、上記の第2の方法を用いて処理した組織を用いて得た。群Iの値は
グルタルアルデヒドを用いて架橋した組織に対応する。群IIの値は、上記の第2
の方法を用いて架橋した組織に対応する。群IIIの値は、上記の第2の安定化方法
を用いて架橋した組織であって、後にホルマリン含有液体で処理してその中で保
存した組織に対応する。列挙した値はその行のデータに対応する平均値±標準誤
差である。
【表２】
【００６８】 これらの実験の結果は、第1および第2の安定化方法に関して記載したようにTG
Aを用いて組織を処理すると、組織の移植後石灰化がこれらの組織のグルタルア
ルデヒド処理の場合よりも抑制され、Denacol 521（商標）などのポリエポキシ
ドと少なくともほぼ同じ程度に移植組織の石灰化の防止に有効である。これらの
実験により、大動脈弁尖のTGA処理ではDenacol 521（商標）で観察されたばらつ
きが認められないことも示している。さらに、これらの実験は、TGAを介した安
定化反応混合物のpHを調節することによって石灰化耐性および架橋の程度が改善
されることを示している。
【００６９】 この実施例に提示した実験は、本明細書に記載の安定化方法を用いて、組織の
生体力学的安定性および石灰化耐性を高める目的で、移植前に生体補綴組織を架
橋させることが可能なことを示している。
【００７０】 本明細書に引用したすべての特許、特許出願、および刊行物は参照として本明
細書に組み入れられる。
【００７１】 本発明を特定の態様を参照しながら説明してきたが、発明の真の精神および範
囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形物を他の当業者が考案しう
ることは明らかである。添付する特許請求の範囲にはこのようなすべての態様お
よび等価な変形物が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 トリグリシジルアミン（TGA）の調製のための合成方法を示して
いる。
【図２】 本明細書の記載の通りに合成したTGAの１H NMRスペクトルである
。
【図３】 本明細書に記載の2つの異なる安定化方法を用いてブタ心臓弁尖
を処理した架橋溶液のpHの時間的変化を示したグラフである。
【図４】 示差走査熱量測定法を用いて評価した、本明細書に記載の2つの
安定化方法を用いて処理したブタ心臓弁尖の熱収縮温度の時間的変化を示したグ
ラフである。
【図５】 示差走査熱量測定法を用いて評価した、本明細書に記載の3つの
安定化方法を用いて処理したブタ心臓弁尖の熱収縮温度の時間的変化を示したグ
ラフである。
【図６】 Z部分と結合した2-ヒドロキシオルガノアミン部分が生じる、一
般化したエポキシアミン化合物と図中に「Z」と表示した反応性部分との反応を
示した概略図である。
【図７】 トリグリシジルアミンと図中に「Z」と表示した反応性部分と結
合した2-ヒドロキシ3-(ジグリシジルアミノ)プロピル部分が生じる、このZ部分
との反応によって形成される初期反応生成物を示した概略図である。
【図８】 一般化したエポキシアミン化合物と大分子のメチルチオ部分（例
えば、蛋白質内のメチオニン残基側鎖）との反応を示した概略図である。大分子
は波線で表わされている。Xは非反応性で生体適合性のある陰イオンである。
【図９】 一般化したエポキシアミン化合物と大分子の一級アミン部分（例
えば、蛋白質内のリジン残基側鎖）との反応を示した概略図である。大分子は波
線で表されている。Xは非反応性の生体適合性のある陰イオンである。図に示す
通り、アルキルアミノ部分とエポキシアミン化合物の反応は、1つ、2つ、または
3つの2-ヒドロキシアルキルアミノ部分の付加をそれに対して引き起こす可能性
がある。
【図１０】 一般化したエポキシアミン化合物と大分子のフェノール性ヒド
ロキシル部分（例えば、蛋白質内のチロシン残基側鎖）との反応を示した概略図
である。大分子は波線で表されている。
【図１１】 一般化したエポキシアミン化合物と大分子のリン酸部分（例え
ば、蛋白質内のホスファチジルセリン残基側鎖などのモノアルキルリン酸）との
反応を示した概略図である。大分子は波線で表されている。
【図１２】 一般化したエポキシアミン化合物と大分子のカルボキシル部分
（例えば、蛋白質内のグルタミン酸残基側鎖）との反応を示した概略図である。
大分子は波線で表されている。
【図１３】 溶液中でのトリグリシジルアミンの重合を示した概略図である
。Xは非反応性の生体適合性のある陰イオンである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｚ 17/00 17/00 29/00 29/00 Ｚ 31/00 31/00 Ｔ Ｚ (72)発明者 アルフリエフ イワン アメリカ合衆国 ニュージャージー州 ク レメントン ブラックウッド クレメント ン ロード 1341 (72)発明者 レビー ロバート ジェイ． アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 メリ オン ステーション メリオン ロード 440 Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AB11 AB13 AB16 AB17 AB18 AB19 AC02 AC08 CA242 CC04 CD111 CE11 CF21

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分によって架橋され
    た蛋白質を含む移植可能な生体補綴物（bioprosthesis）。
  2. 【請求項２】 生体補綴物のメチルチオ基がポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)
    アミノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  3. 【請求項３】 生体補綴物のアミン基がポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミ
    ノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  4. 【請求項４】 生体補綴物のフェノール性ヒドロキシル基がポリ-(2-ヒドロ
    キシオルガノ)アミノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体補綴物
    。
  5. 【請求項５】 生体補綴物のリン酸基がポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミ
    ノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  6. 【請求項６】 生体補綴物のカルボキシル基がポリ-(2-ヒドロキシオルガノ
    )アミノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  7. 【請求項７】 生体補綴物の実質的にすべてのエポキシ反応性基がポリ-(2-
    ヒドロキシオルガノ)アミノ部分と結合している、請求項1記載の移植可能な生体
    補綴物。
  8. 【請求項８】 移植可能な生体補綴物が、人工心臓、人工心臓弁、弁形成リ
    ング、皮膚移植片、血管移植片、血管ステント、構造ステント、血管シャント、
    心血管シャント、硬膜移植片、軟骨移植片、軟骨インプラント、心膜移植片、人
    工靱帯、人工腱、人工膀胱、綿撒糸、縫合糸、永久留置型経皮装具、外科パッチ
    、血管ステント、心血管ステント、構造ステント、コーティングステント、血管
    シャント、心血管シャント、およびコーティングカテーテルからなる群から選択
    される、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  9. 【請求項９】 移植可能な生体補綴物が人工心臓弁である、請求項8記載の
    移植可能な生体補綴物。
  10. 【請求項１０】 移植可能な生体補綴物が生物組織を含む、請求項1記載の
    移植可能な生体補綴物。
  11. 【請求項１１】 組織が、心臓、心臓弁、大動脈起始部、大動脈壁、大動脈
    弁尖、心膜組織、結合組織、硬膜、バイパス移植片、腱、靱帯、皮膚組織、血管
    、臍帯組織、骨組織、筋膜、および粘膜下組織からなる群から選択される、請求
    項10記載の移植可能な生体補綴物。
  12. 【請求項１２】 組織を動物から採取する、請求項10記載の移植可能な生体
    補綴物。
  13. 【請求項１３】 動物がヒト、ウシ、ブタ、イヌ、アザラシ、およびカンガ
    ルーからなる群から選択される、請求項12記載の移植可能な生体補綴物。
  14. 【請求項１４】 移植可能な生体補綴物が生体補綴組織の合成類似体を含む
    、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  15. 【請求項１５】 ポリ-(2-ヒドロキシオルガノ)アミノ部分がポリ-(2-ヒド
    ロキシプロピル)アミノ部分である、請求項1記載の移植可能な生体補綴物。
  16. 【請求項１６】 生体補綴物とポリエポキシアミン化合物を接触させること
    によって架橋された蛋白質を含む移植可能な生体補綴物。
  17. 【請求項１７】 生体補綴物をpH約6〜10の水性液体中でポリエポキシアミ
    ン化合物と接触させる、請求項16記載の移植可能な生体補綴物。
  18. 【請求項１８】 蛋白質が、pH約7〜10の水性液体中で生体補綴物とポリエ
    ポキシアミン化合物を接触させることによって架橋される、請求項16記載の移植
    可能な生体補綴物。
  19. 【請求項１９】 蛋白質が、pH約7.0〜7.4の水性液体中で生体補綴物とポリ
    エポキシアミン化合物を接触させることによって架橋される、請求項16記載の移
    植可能な生体補綴物。
  20. 【請求項２０】 ポリエポキシアミン化合物がトリグリシジルアミンである
    、請求項16記載の移植可能な生体補綴物。
  21. 【請求項２１】 蛋白質が、ポリエポキシアミン化合物と、メチルチオ部分
    、一級アミン部分、フェノール性ヒドロキシル部分、リン酸部分、およびカルボ
    キシル部分からなる群から独立して選択される蛋白質の部分を接触させることに
    よって架橋される、請求項16記載の移植可能な生体補綴物。
  22. 【請求項２２】 移植可能な生体補綴物を第2の安定化試薬で処理する、請
    求項16記載の移植可能な生体補綴物。
  23. 【請求項２３】 第2の安定化試薬が架橋試薬である、請求項22記載の移植
    可能な生体補綴物。
  24. 【請求項２４】 第2の安定化試薬が石灰化阻害剤である、請求項22記載の
    移植可能な生体補綴物。
  25. 【請求項２５】 石灰化阻害剤が塩化アルミニウムである、請求項24記載の
    移植可能な生体補綴物。
  26. 【請求項２６】 第2の安定化試薬がグリコサミノグリカン安定化試薬であ
    る、請求項22記載の移植可能な生体補綴物。
  27. 【請求項２７】 グリコサミノグリカン安定化試薬がカルボジイミドである
    、請求項26記載の移植可能な生体補綴物。
  28. 【請求項２８】 移植可能な生体補綴物を安定化する方法であって、生体補
    綴物とポリエポキシアミン化合物を接触させることを含み、これにより生体補綴
    物が安定化される方法。
  29. 【請求項２９】 移植可能な生体補綴物の安定化のための組成物であって、
    ポリエポキシアミン化合物、ならびに石灰化阻害剤、グリコサミノグリカン安定
    化試薬、および第2の架橋試薬のうち少なくとも1つを含む組成物。
JP2001557611A 2000-02-09 2001-02-02 移植可能な生体補綴組織の安定化 Expired - Fee Related JP4841097B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/501,331 US6391538B1 (en) 2000-02-09 2000-02-09 Stabilization of implantable bioprosthetic tissue
US09/501,331 2000-02-09
PCT/US2001/003509 WO2001058503A1 (en) 2000-02-09 2001-02-02 Stabilization of implantable bioprosthetic tissue

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003522001A true JP2003522001A (ja) 2003-07-22
JP4841097B2 JP4841097B2 (ja) 2011-12-21

Family

ID=23993090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001557611A Expired - Fee Related JP4841097B2 (ja) 2000-02-09 2001-02-02 移植可能な生体補綴組織の安定化

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6391538B1 (ja)
EP (1) EP1257305B1 (ja)
JP (1) JP4841097B2 (ja)
AT (1) ATE302622T1 (ja)
CA (1) CA2397263C (ja)
DE (1) DE60112897T2 (ja)
WO (1) WO2001058503A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020022805A1 (ko) * 2018-07-25 2020-01-30 가톨릭대학교 산학협력단 생체 모사형 인공방광 및 이의 제어방법

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254564B1 (en) 1998-09-10 2001-07-03 Percardia, Inc. Left ventricular conduit with blood vessel graft
US6214054B1 (en) * 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
DE10010074B4 (de) 2000-02-28 2005-04-14 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen
DE10010073B4 (de) * 2000-02-28 2005-12-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen
US6468660B2 (en) * 2000-12-29 2002-10-22 St. Jude Medical, Inc. Biocompatible adhesives
FR2828263B1 (fr) 2001-08-03 2007-05-11 Philipp Bonhoeffer Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif
US7147661B2 (en) * 2001-12-20 2006-12-12 Boston Scientific Santa Rosa Corp. Radially expandable stent
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
WO2003057177A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 The Children's Hospital Of Philadelphia Counteracting bioprosthetic calcification
WO2004043507A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Carbon Medical Technologies, Inc. Biocompatible medical device coatings
US7189259B2 (en) * 2002-11-26 2007-03-13 Clemson University Tissue material and process for bioprosthesis
US7632291B2 (en) * 2003-06-13 2009-12-15 Trivascular2, Inc. Inflatable implant
US20050244460A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Ivan Alferiev Biodegradable crosslinking strategies using triglycidyl amine (TGA)
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
CN1903143A (zh) * 2005-07-29 2007-01-31 广东冠昊生物科技有限公司 生物型人工血管及其制备方法
DE102005051849B4 (de) 2005-10-28 2010-01-21 JenaValve Technology Inc., Wilmington Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen
DE102005052628B4 (de) * 2005-11-04 2014-06-05 Jenavalve Technology Inc. Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
FI20060288A0 (fi) * 2006-03-27 2006-03-27 Abr Innova Oy Pinnoitusmenetelmä
CA2666485C (en) 2006-10-27 2015-10-06 Edwards Lifesciences Corporation Biological tissue for surgical implantation
US8142805B1 (en) 2006-11-06 2012-03-27 Clemson University Research Foundation Implantable devices including fixed tissues
DK3111869T3 (da) 2007-03-15 2017-11-20 Ortho-Space Ltd System til forsegling af en oppustelig protese
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
US9138315B2 (en) 2007-04-13 2015-09-22 Jenavalve Technology Gmbh Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis
AU2008250552B2 (en) 2007-05-15 2012-03-08 Jenavalve Technology Inc. Handle for manipulating a catheter tip, catheter system and medical insertion system for inserting a self-expandable heart valve stent
US9101691B2 (en) * 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
US8858490B2 (en) 2007-07-18 2014-10-14 Silk Road Medical, Inc. Systems and methods for treating a carotid artery
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
EP2257274A4 (en) * 2008-02-21 2011-07-20 Vatrix Medical Inc TREATMENT OF ANEURYSMA USING A BIND WEAVE STABILIZING AGENT COMBINED WITH A DISPENSER
WO2011104269A1 (en) 2008-02-26 2011-09-01 Jenavalve Technology Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8317858B2 (en) 2008-02-26 2012-11-27 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
US8398704B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8465540B2 (en) 2008-02-26 2013-06-18 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
US9168130B2 (en) * 2008-02-26 2015-10-27 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US20100119605A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Isenburg Jason C Compositions for tissue stabilization
US8468667B2 (en) 2009-05-15 2013-06-25 Jenavalve Technology, Inc. Device for compressing a stent
US8496911B2 (en) * 2009-07-29 2013-07-30 Vatrix CHF, Inc. Tissue stabilization for heart failure
EP2485687A1 (en) * 2009-10-09 2012-08-15 Vatrix Medical, Inc. In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque
FR2951549B1 (fr) 2009-10-15 2013-08-23 Olivier Schussler Procede d'obtention de bioprotheses medicales implantables
US8444624B2 (en) * 2009-10-19 2013-05-21 Vatrix Medical, Inc. Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
BR112012023769B1 (pt) 2010-03-23 2020-11-10 Edwards Lifesciences Corporation método para preparar material de membrana de tecido bioprotético
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
US11278406B2 (en) 2010-05-20 2022-03-22 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
WO2011147849A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
US9289307B2 (en) 2011-10-18 2016-03-22 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
CA2852369A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Jenavalve Technology Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
CN104470471B (zh) 2012-05-16 2017-05-31 耶拿阀门科技有限责任公司 用于引入可扩张的心脏瓣膜假体的导管递送系统和用于治疗心脏瓣膜缺陷的医疗设备
US20140017263A1 (en) 2012-06-28 2014-01-16 Clemson University Delivery Agents for Targeted Treatment of Elastin Degradation
US9283241B2 (en) * 2012-07-10 2016-03-15 Clemson University Treatment to render implants resistant to diabetes
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
JP6563394B2 (ja) 2013-08-30 2019-08-21 イェーナヴァルヴ テクノロジー インコーポレイテッド 人工弁のための径方向に折り畳み自在のフレーム及び当該フレームを製造するための方法
US9795573B2 (en) 2013-09-24 2017-10-24 Clemson University Multi-step connective tissue stabilization method and stabilized tissue formed thereby
US9615922B2 (en) 2013-09-30 2017-04-11 Edwards Lifesciences Corporation Method and apparatus for preparing a contoured biological tissue
US10959839B2 (en) 2013-10-08 2021-03-30 Edwards Lifesciences Corporation Method for directing cellular migration patterns on a biological tissue
CA2980316A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Osiris Therapeutics, Inc. Compositions comprising meniscal tissues and uses thereof
WO2016177562A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Jenavalve Technology, Inc. Device and method with reduced pacemaker rate in heart valve replacement
US10959761B2 (en) 2015-09-18 2021-03-30 Ortho-Space Ltd. Intramedullary fixated subacromial spacers
EP4183371A1 (en) 2016-05-13 2023-05-24 JenaValve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
WO2018138658A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Jenavalve Technology, Inc. Heart valve mimicry
EP3573806A4 (en) 2017-01-30 2019-12-11 Ortho-Space Ltd. MACHINING MACHINE AND METHOD FOR PROCESSING DIVING MADE ARTICLES
CA3116158A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Edwards Lifesciences Corporation Transcatheter pulmonic regenerative valve
WO2023237406A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Cortronik GmbH Process for applying a polymer coating to a protein-containing biological material

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61283617A (ja) * 1985-05-30 1986-12-13 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチュアリング　コンパニ− エポキシ樹脂組成物およびその硬化法
JPH01192814A (ja) * 1988-01-25 1989-08-02 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ポリビニルアルコール系繊維の製造法
JPH01212559A (ja) * 1987-12-17 1989-08-25 Immuno Ag Chem Med Prod 生物学的インプラント物質
JPH069920A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Kansai Paint Co Ltd 水性塗料用樹脂組成物
JPH0680741A (ja) * 1992-08-28 1994-03-22 Seiren Co Ltd 蛋白質含有合成高分子材料及びその調製方法
JPH07184990A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Kuraray Co Ltd 医療用高分子材料および医療材料
WO1998046288A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Baxter International Inc. Methods for actively binding heparin to cross-linked biological tissues
WO1999027979A1 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Baxter International Inc. Method for inhibiting calcification of aldehyde-fixed bioprosthetic materials
WO2001000920A1 (fr) * 1999-06-25 2001-01-04 Kaneka Corporation Fibre de collagene regeneree, peu odorante et particulierement adaptee au durcissement, procede de production de ladite fibre, et procede de durcissement

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394370A (en) * 1981-09-21 1983-07-19 Jefferies Steven R Bone graft material for osseous defects and method of making same
US4753652A (en) 1984-05-04 1988-06-28 Children's Medical Center Corporation Biomaterial implants which resist calcification
WO1988001155A1 (en) 1986-08-20 1988-02-25 The Children's Medical Center Corporation Biomaterial implant with a net positively charged surface
US5436291A (en) 1992-07-09 1995-07-25 University Of Michigan, The Board Of . . . Calcification-resistant synthetic biomaterials
US6117979A (en) 1997-08-18 2000-09-12 Medtronic, Inc. Process for making a bioprosthetic device and implants produced therefrom

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61283617A (ja) * 1985-05-30 1986-12-13 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチュアリング　コンパニ− エポキシ樹脂組成物およびその硬化法
JPH01212559A (ja) * 1987-12-17 1989-08-25 Immuno Ag Chem Med Prod 生物学的インプラント物質
JPH01192814A (ja) * 1988-01-25 1989-08-02 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ポリビニルアルコール系繊維の製造法
JPH069920A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Kansai Paint Co Ltd 水性塗料用樹脂組成物
JPH0680741A (ja) * 1992-08-28 1994-03-22 Seiren Co Ltd 蛋白質含有合成高分子材料及びその調製方法
JPH07184990A (ja) * 1993-12-28 1995-07-25 Kuraray Co Ltd 医療用高分子材料および医療材料
WO1998046288A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Baxter International Inc. Methods for actively binding heparin to cross-linked biological tissues
WO1999027979A1 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Baxter International Inc. Method for inhibiting calcification of aldehyde-fixed bioprosthetic materials
WO2001000920A1 (fr) * 1999-06-25 2001-01-04 Kaneka Corporation Fibre de collagene regeneree, peu odorante et particulierement adaptee au durcissement, procede de production de ladite fibre, et procede de durcissement

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020022805A1 (ko) * 2018-07-25 2020-01-30 가톨릭대학교 산학협력단 생체 모사형 인공방광 및 이의 제어방법

Also Published As

Publication number Publication date
US6391538B1 (en) 2002-05-21
DE60112897T2 (de) 2006-06-08
CA2397263A1 (en) 2001-08-16
EP1257305B1 (en) 2005-08-24
JP4841097B2 (ja) 2011-12-21
WO2001058503A1 (en) 2001-08-16
CA2397263C (en) 2011-01-25
EP1257305A1 (en) 2002-11-20
DE60112897D1 (de) 2005-09-29
US6824970B2 (en) 2004-11-30
US20020172706A1 (en) 2002-11-21
ATE302622T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4841097B2 (ja) 移植可能な生体補綴組織の安定化
US7674289B2 (en) Biological artificial ligament and method of making
EP0786970B1 (en) Calcification-resistant bioprosthetic tissue and methods of making same
US20050244460A1 (en) Biodegradable crosslinking strategies using triglycidyl amine (TGA)
CA2261811C (en) Methods for mitigating calcification and improving durability in glutaraldehyde-fixed bioprostheses and articles manufactured by such methods
JP5208513B2 (ja) 移植可能なバイオマテリアルおよび同生成する方法
US6132986A (en) Tissue crosslinking for bioprostheses using activated difunctional or polyfunctional acids
US7722671B1 (en) Medical devices with associated growth factors
EP0574527A1 (en) Implantation tissue and treatment and use methods
JP6203738B2 (ja) 滅菌プロセス
US20020177223A1 (en) Methods and compositions for crosslinking tissue
US6302909B1 (en) Calcification-resistant biomaterials
KR20010038098A (ko) 헤파린 처리된 항석회화성 생체조직 이식물 및 이의 제조 방법
KR19980066242A (ko) 항석회화 생체 조직 이식물 및 그의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080201

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20081215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110817

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110907

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111004

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141014

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees