JP2003520845A - ナイトロジェンマスタード誘導体の調製 - Google Patents

ナイトロジェンマスタード誘導体の調製

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JP2003520845A
JP2003520845A JP2001555039A JP2001555039A JP2003520845A JP 2003520845 A JP2003520845 A JP 2003520845A JP 2001555039 A JP2001555039 A JP 2001555039A JP 2001555039 A JP2001555039 A JP 2001555039A JP 2003520845 A JP2003520845 A JP 2003520845A
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chloro
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シードレクキ，ポール・スタンニスロウ
マーチン，デビッド・マイケル・グランビル
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗体酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、すなわち細胞毒癌標的療法に用いられるプロドラッグである５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フェノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸（ＺＤ９０６３Ｐともよばれる）の改善された合成に関する。本発明の他の一面は、Ｒ1およびＲ2がクロロであり、Ｒ3がカルボン酸のアルファメチルベンジルアミン塩であり、（Ｒ4）nがベンジルで保護された３，５−ジカルボン酸であり、式（Ｉ）中の星印がついたキラル炭素がＳ配置を有し、好ましくは結晶形にある、式（Ｉ）の化合物を含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗体酵素プロドラッグ療法(Antibody Directed Enzyme Prodrug Th
erapy)（ＡＤＥＰＴ）、すなわち細胞毒癌標的療法に用いられるプロドラッグで
ある５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フ
ェノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸（本明細書中で
はＺＤ９０６３Ｐともよぶ）の改善された合成に関する。
【０００２】 細胞毒性医薬(cytotoxic drug)の使用は、その一般毒性のため限定的であり、
活性な細胞毒性薬剤(cytotoxic agent)の標的への送達は、非常に望ましい目的
である。開発中の新規アプローチは、腫瘍部位に特に結合する抗体／酵素複合体
を、患者に投与することである。合成化合物、すなわち、潜在的な細胞毒性の本
質を有し、酵素によって分解されるように特に設計されているプロドラッグを用
いた後続の処置により、細胞毒性薬剤、すなわち薬物は、腫瘍部位に送達される
。
【０００３】 ＺＤ９０６３Ｐの公知の合成は、ナイトロジェンマスタード、すなわちＮ，Ｎ
−ビス（２−クロロエチル）アミノフェノールの使用を包含しており、これが実
際の細胞毒性薬剤であるため、製造規模で用いられる場合、封じ込め(containme
nt)が非常に重大な問題になる（米国特許第５４０５９９０号；実施例４６参照
）。したがって、改善された合成経路、特に大規模製造により適した経路が必要
であった。
【０００４】 本発明は、容易に入手可能な出発物質を、化学的および鏡像異性的精製の両方
に適した主要中間体に転化させることによる、ＺＤ９０６３Ｐおよび構造的に関
連するプロドラッグへの効率的かつ集中的な新規経路の発見に基づく。無水物環
の位置特異的な開環を得るために触媒を使用し、溶媒交換を避けるために高圧で
反応を組み込み、ｔ−ブチルエステルの脱保護のために改善された実質的手順を
開発したことにより、合成アプローチを達成した。
【０００５】 本発明の一面に従って、式Ｉの化合物またはＲ4が脱保護されたその誘導体
【０００６】
【化９】
【０００７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯＳＯ2
Ｍｅを表し； Ｒ3は、ＣＯＯＨまたはカルボン酸塩を表し； ｎは、１、２、３または４であり； Ｒ4は、ＣＯＯＨ、テトラゾル−５−イルまたはＳＯ3Ｈの、保護形を表す］の調
製方法を提供する。ここで、該方法は、式ＩＩの化合物
【０００８】
【化１０】
【０００９】 を式ＩＩＩの化合物
【００１０】
【化１１】
【００１１】 と反応させて式Ｉの化合物を与えること、さらにＲ4の脱保護を含んでいてもよ
いこと、そして、このようにして得られた生成物を医薬的に許容しうるその塩に
転化させてもよいことを含む。
【００１２】 Ｒ1およびＲ2は、好ましくはクロロである。Ｒ3は、好ましくはカルボン酸の
アルファメチルベンジルアミン塩である。Ｒ4は、好ましくはＣＯＯＨの保護形
、特にＣＯＯＢｎである。好ましくはｎは２であり、保護形にある３，５ジカル
ボン酸が特に好ましい。式Ｉ中の星印がついたキラル炭素は、Ｓ配置を有するこ
とが好ましい。
【００１３】 好ましくは、反応を、求核性は高いが弱塩基性のアミンの存在下で実施する。
好ましくは、アミンはＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）または４−ピロ
リジノピリジン、特にＤＭＡＰである。これは、環状無水物環の位置選択的開環
に有利である。
【００１４】 反応を、好ましくは−５０゜〜３０゜の温度、より好ましくは−４０〜０゜、
より好ましくは−４０〜−１０゜、特に約−３５〜−２５゜で実施する。好まし
い温度範囲は、目的の反応生成物の改善された収量を得るのに有利である。
【００１５】 本発明の他の一面に従って、式ＩＩの化合物の調製方法であって、メタンスル
ホン酸存在下で式ＩＶの化合物
【００１６】
【化１２】
【００１７】 からｔＢｕ保護基を除去し、次に無水物に環化して式ＩＩの化合物を与えること
を含む方法を提供する。脱エステル化はトリフルオロ酢酸の延長反応(extended
reaction)により容易に達成できたが、活性化工程の前で過剰なトリフルオロ酢
酸を完全に除去することが重大な実質的問題であったため、この方法は有利であ
る。大過剰のトリフルオロ酢酸が、そのｔ−ブチルエステルと基質の対応するｔ
−ブチルエステルとの間に構成される平衡を置換するために、必要とされる。完
全な反応は、通常、蒸留により揮発性物質を除去する多段処理によってのみ達成
され、これは、大規模操作では時間を浪費する手順である。メタンスルホン酸の
ｔ−ブチルエステルは不安定なので、対応する平衡をイソブチレンの形成により
置換することができ、このイソブチレンを系から排出する。
【００１８】 本発明の他の一面に従って、Ｒ1およびＲ2がクロロである式ＩＶの化合物の調
製方法であって、塩化メチレン存在下の圧力容器内で式Ｖの化合物
【００１９】
【化１３】
【００２０】 をメタンスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ1およびＲ2がクロロである式ＩＶ
の化合物を与えることを含む方法を提供する。これは、以下の理由から有利であ
る。容易に入手可能な出発物質を、塩化メチレン溶液中のメタンスルホニルクロ
リド／ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、実質上定量的な収量の対応す
るジメシレートを得る。そのメシレート基（本明細書中では、“Ｍｓ”または“
メタンスルホニル”ともよぶ）は、存在する塩化物イオンにより置換されるが、
その反応は、還流時であっても非常に遅い。塩化メチレンは、ジメシレートへの
化学的転化率を高くするための必要条件である、出発物質の最初の溶解を達成す
るのにもっとも適した溶媒であるため、他の溶媒の選択は興味を引くものではな
い。結晶性固体としての化合物１０（数字で識別した化合物については、以下の
スキーム参照）の単離は容易でないため、用いられる溶媒は、ｔ−ブチル基の除
去に必要な強酸性反応条件に適合するものでなくてはならず、脱保護段階を直接
続行することはより好都合である。これに加えて、化合物１０および１４はとも
に、あまり活性化していない形ではあるがナイトロジェンマスタード系を含有し
ており、このような中間体の取扱いが製造規模では懸念される。塩化メチレン溶
液中（４０℃）での還流時の置換反応速度が遅いという問題を、より沸点の高い
溶媒への変更を導入することなく、加圧下で反応を操作することにより克服した
。交換は７５℃で１８時間後に終了し、系内に発生した約２ｂａｒｇの圧力は、
標準的生産プラントでの操作にまったく矛盾しない。
【００２１】 本発明の他の一面に従って、Ｒ1およびＲ2がクロロであり、Ｒ3がカルボン酸
のアルファメチルベンジルアミン塩であり、（Ｒ4）nがベンジルで保護された３
，５−ジカルボン酸を表す、式Ｉの化合物の調製方法を提供する。好ましくは、
該化合物は結晶形にある。
【００２２】 本発明の他の一面は、式Ｉの化合物を含む
【００２３】
【化１４】
【００２４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はクロロであり、Ｒ3はカルボン酸のアルファメチルベン
ジルアミン塩であり、（Ｒ4）nはベンジルで保護された３，５−ジカルボン酸を
表し、式Ｉ中の星印がついたキラル炭素はＳ配置を有する］。好ましくは、化合
物は、前記アルファメチルベンジルアミンが鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−または
（Ｓ）−配置にある結晶形である。
【００２５】 この化合物の結晶形は、製造中の取扱いが、特に大規模で容易であるという利
点をもたらす。 有利な合成経路の発見の解説を以下で述べる。ＺＤ９０６３Ｐと同じ（Ｓ）−
グルタミン酸の塩基性アリールウレタン誘導体を有する分子８を、利用すること
ができた（スキーム１）。
【００２６】 必要な２種の主要転位は、ヒドロキシル基からクロロ基への転化、および、５
−アミノイソフタル酸のジベンジルエステルとグルタミン酸残基との位置選択的
カップリングであり、化合物９が得られる。これは、接触水素化によりＺＤ９０
６３Ｐに転化することができる。主要な決定事項は、塩素化反応と、５−アミノ
イソフタル酸のジベンジルエステル部分の導入を、実施する順番である。（スキ
ーム２） 最初に、化合物８およびそのジクロロ類似体１０の部分的加水分解を調査して
、異なるように保護されたグルタミン酸の誘導体を提供した。トリフルオロ酢酸
は、より立体障害の少ないエステル基を選択的に分解したが、さらに脱エステル
化が連続的に起こったので、目的の位置異性体の溶解収率(solution yield)約５
０％を超えることができなかった。i 塩素化種の物理的特性、ならびに、合成の後期段階でのヒドロキシル基からク
ロロ基への転化を避けることが要求されている点から、５−アミノイソフタル酸
のジベンジルエステルとカップリングするための主要出発物質として、ジクロロ
誘導体を選択すべきであることが示唆された。これに加えて、対応する環状無水
物の開環に基づくアプローチは、非環状系の例えばクロロギ酸エステルを用いた
活性化より、選択性が高いと思われた。
【００２７】 さまざまな量のＤＭＡＰを含有するトリエチルアミン存在下で、メタノールに
よってグルタミン酸誘導体無水物の位置選択的開環を制御することが、記載され
ている。位置異性体の比率は、ＤＭＡＰの添加によって、約１：７〜約７：１の
α／γに逆転する。ii グルタミン酸のフタロイル誘導体無水物をアミンを用いて位置選択的に開環す
ると、γ−異性体が生じると記載されており、グルタミン酸無水物のウレタン誘
導体無水物をアンモニアを用いて開環すると、おもにα−異性体が生じると具体
的に言及されている。iiiまた、グルタミン酸およびアスパラギン酸無水物のウ
レタン誘導体において、アミンとの反応の位置選択性が、反応溶媒の選択により
制御されている。iv v viグルタミン酸の環状無水物誘導体へのアミンによる求
核攻撃の位置選択性に、ＤＭＡＰが影響を及ぼした例は、見いだされていない。
【００２８】 ここで、本発明を、以下の非制限的実施例により例示する。該実施例において
： スキーム１は、化合物８の合成を示す。ここで、ａ＝ＴＭＳ−Ｃｌ、ｂ＝４−ニ
トロフェノールクロロホルメート、ｃ＝エステル化、ｄ＝還元、ｅ＝ヒドロキシ
エチル化である。
【００２９】 スキーム２は、主要転位の選択肢を示す。ここで、太字矢印は主要中間体が生
じる経路を示し、点線矢印は、生じうる中間体に関する別の経路の選択肢を示す
。 スキーム３は、モデル実験を示す。 スキーム４は、ＺＤ９０６３Ｐへの新規合成経路を示す。ここで、ａ＝ＭｓＣｌ
／Ｈｕｎｉｇの塩基、ｂ＝熱であり、試薬は標準的供給者から購入した。 ＮＭＲスペクトルは、ｄ6−ＤＭＳＯまたはｄ6−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ溶液中、２７
０ＭＨｚ（プロトン）および６７．７ＭＨｚ（炭素）で測定した。内部ＴＭＳか
ら低磁場側をｐｐｍで記録する。 ＴＦＡに帰属されるシグナル（１５９．０、ｑ、Ｊ＝６０．９Ｈｚ、１１５．３
、ｑ、Ｊ＝４４０Ｈｚ）は、各化合物の13Ｃスペクトルの記載から省略する。 ＨＰＬＣ分析は、ＨｉＣｈｒｏｍｅTMＲＰＢカラム、アセトニトリル／水／ＴＦ
Ａが６４０／３６０／１（ｖ／ｖ／ｖ）の溶媒系、１または２ｍＬ／ｍｉｎの流
量、および２５４λでの検出を用いて実施した。
【００３０】 実施例１ モデル研究 グルタミン酸誘導体を力学的プローブとして用いて、無水物と５−アミノイソ
フタル酸のジベンジルエステルとの反応を調査した。
【００３１】 ＣＢＺ−グルタミン酸（ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル）を、ＤＣＣ（Ｄ
ＣＣまたはＤＣＣＩ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド）によりその環状無水物
に転化させ、これを、過剰の第三級アミン存在下で、５−アミノイソフタル酸の
ジベンジルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩と反応させた。トリエチルアミ
ンおよび４−メチルモルホリンを包含する反応では２種の生成物がみられたが、
まったく予想外のことに、ＤＭＡＰを塩基として用いたときは１種の生成物が生
じた。化合物を単離して、無水物環系の開環からの位置異性体１１および１２と
して示した。vii（スキーム３） ＤＭＡＰによる触媒反応で形成した唯一の化合物は、より極性の高い位置異性
体１２に対応していた。この異性体１２は、ＺＤ９０６３Ｐ置換パターンを有す
る。この主要な観察は、ＺＤ９０６３Ｐの基本的炭素骨格を、特異的に保護され
た高価なグルタミン酸誘導体を必要とすることなく、組み立てることができるこ
とを意味する。
【００３２】 グルタミン酸残基のキラル中心のラセミ化は、無水物環の塩基性触媒による開
環で起こりうる問題である。提案した反応は、化合物９に関する鏡像異性的な分
析法が最初は利用できなかったため、（Ｒ）−グルタミン酸の（−）−メチルオ
キシカルボニル誘導体を用いてモデル化した。対応する無水物を、さまざまな第
三級アミン存在下で５−アミノイソフタル酸のジベンジルエステルと反応させる
と、以下の結果が得られた。viii ix
【００３３】
【表１】
【００３４】 結果は、求核性は高いが弱塩基性のアミンが、５−アミノイソフタル酸のジベ
ンジルエステルによるグルタミン酸誘導体環状無水物の望ましい位置選択的開環
に、望ましい触媒活性を有することを示している。
【００３５】 実施例２ 製造経路の開発 次に、モデル化研究からの情報を受けて、化合物８から目的の環状無水物への
転化を、最終的に該アプローチが実質的なＺＤ９０６３Ｐの製造方法をもたらす
であろうという強い確信をもって、再調査した。（スキーム４） 容易に入手可能な出発物質８を、塩化メチレン溶液中のメタンスルホニルクロ
リド／ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、実質上定量的な収量の対応す
るジメシレートを得る。そのメシレート基は、存在する塩化物イオンにより置換
されて化合物１０を与えるが、その反応は、還流時であっても非常に遅い。塩化
メチレンは、ジメシレートへの化学的転化率を高くするための必要条件である、
化合物８の最初の溶解を達成するのにもっとも適した溶媒であるため、他の溶媒
の選択は興味を引くものではない。結晶性固体としての化合物１０の単離は容易
でないため、用いられる溶媒は、ｔ−ブチル基の除去に必要な強酸性反応条件に
適合するものでなくてはならず、脱保護段階を直接続行することはより好都合で
ある。これに加えて、化合物１０および１４はともに、あまり活性化していない
形ではあるがナイトロジェンマスタード系を含有しており、このような中間体の
取扱いが製造規模では懸念される。
【００３６】 塩化メチレン溶液中（４０℃）での還流時の置換反応速度が遅いという問題を
、より沸点の高い溶媒への変更を導入することなく、加圧下で反応を操作するこ
とにより克服した。交換は７５℃で１８時間後に終了し、系内に発生した約２ｂ
ａｒｇの圧力は、標準的生産プラントでの操作にまったく矛盾しない。
【００３７】 化合物１０の脱エステル化は、トリフルオロ酢酸の延長反応により容易に達成
できたが、活性化工程の前で過剰なトリフルオロ酢酸を完全に除去することが重
大な実質的問題であった。大過剰のトリフルオロ酢酸が、そのｔ−ブチルエステ
ルと基質の対応するｔ−ブチルエステルとの間に構成される平衡を置換するため
に、必要とされる。完全な反応は、通常、蒸留により揮発性物質を除去する多段
処理によってのみ達成され、これは、大規模操作では時間を浪費する手順である
。メタンスルホン酸のｔ−ブチルエステルは不安定なので、対応する平衡をイソ
ブチレンの形成により置換することができ、このイソブチレンを系から排出する
。xこのようにして、化合物１０から化合物１４への完全な脱保護を、メタンス
ルホン酸を０．７５ｍｏｌ等量だけ用いて達成する（４０℃で１８時間）。メタ
ンスルホン酸存在下では生成物が油状固体として沈殿したため、実質的な問題が
生じた。しかし、添加したメタンスルホン酸を等量のＤＭＡＰで中和すると、Ｄ
ＣＣを用いた無水物への環化に適した‘ｐＨ’を有する溶液が得られ、問題を有
利に克服した。
【００３８】 化合物１４の対応する無水物１５を、１当量のＤＭＡＰ存在下、−３０℃で、
５−アミノイソフタル酸のジベンジルエステルと反応させる。反応の大部分は、
２時間以内に終了する。xi 酢酸エチル／シクロヘキサン溶媒混合物からの蒸発残渣の結晶化による後処理
後に、化合物９の遊離酸形を反応混合物から単離することは可能であるが、塩化
メチレンとアセトニトリルの混合物から直接的に（Ｓ）−α−メチルベンジルア
ミンを用いて形成させた塩１６を単離する方が簡単であった。塩の形成により、
かなり精製され、次に必要なあらゆる鏡像異性的な濃縮への条件が整った。xii 化合物１６の構造を、対応する遊離酸に転化させた後に接触水素化によってベ
ンジル基を除去することにより、ＺＤ９０６３Ｐに相関させた。得られるトリ−
酸は、1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲならびにＨＰＬＣによると、ＺＤ９０６３Ｐの基
準試料と同一であった。xiii 最後に、われわれは、容易に入手可能な出発物質を、化学的および鏡像異性的
精製の両方に適した主要中間体に転化させることによる、ＺＤ９０６３Ｐへの効
率的かつ集中的な新規経路を開発した。無水物環の位置特異的な開環を得るため
に触媒を使用し、溶媒交換を避けるために高圧で反応を組み込み、ｔ−ブチルエ
ステルの脱保護のために改善された実質的手順を開発したことにより、合成アプ
ローチを達成した。
【００３９】 実施例３ ５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フェ
ノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸のジベンジルエス
テルの（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミン塩（１６） ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の化合物８（１９３ｇ、０．４０ｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｇ、１６７ｍＬ、０．９６ｍｏ
ｌ）の溶液を大気水分から保護し、０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド
（１０１ｇ、６８ｍＬ、０．８７８ｍｏｌ）を、反応温度が０〜５℃に維持され
るような速度で加えた。塩化メチレン（２００ｍＬ）を滴下漏斗により加えて洗
浄した。ＨＰＬＣによる分析は、対応するジメシレートへの２時間後のＡＮ転化
率が９７％を超えることを示した。xiv溶液をオートクレーブに移し、塩化メチ
レン（４６０ｍＬ）を加え、該溶液を密封容器内で１８時間にわたり撹拌し加熱
した（ジャケット温度７５℃、発生圧力１．６ｂａｒｇ）。ＨＰＬＣによる分析
は、化合物１０へのＡＮ転化率が９７％であることを示した。特性決定のために
、試料をクロマトグラフィーにより単離した。
【００４０】
【化１５】
【００４１】 冷却した反応混合物を、水（５７０ｍＬ）、クエン酸水溶液（２０％ ｗ／ｖ
を５７０ｍＬ）、および水（５７０ｍＬ）で洗浄した。最後の２つの分離物は、
わずかに乳化した。溶液をＷｈａｔｍａｎ １ＰＳTM濾紙に通して、余分な水を
除去した。メタンスルホン酸（５７．７ｇ、３８．９ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を
加え、溶液を撹拌および蒸留し、１Ｌの蒸留物を捕集した。塩化メチレン（１．
０Ｌ）を加え、混合物を加熱し、１Ｌの蒸留物を捕集した。さらに塩化メチレン
（０．７Ｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流し、油状混合物を得た。上澄み
溶液の分析は、化合物１３およびあらゆる中間体モノエステルが大量に存在して
いないことを示した。塩化メチレン（２００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（７０．８ｇ、
０．５８ｍｏｌ）の溶液を、徐々に加えた。オイルを溶解すると暗色溶液が得ら
れ、ＨＰＬＣによる分析は、ＤＭＡＰとの塩として存在する目的生成物１４への
ＡＮ転化率が９５％を超えることを示した。
【００４２】 化合物１４の塩化メチレン溶液を窒素流により不活性化させ、塩化メチレン（
２２０ｍＬ）中のＤＣＣＩ（８８．３ｇ、０．４２８ｍｏｌ）の溶液を、温度を
５〜１０℃に維持しつつ約１時間かけて加えた。さらに１時間後、ＨＰＬＣによ
る分析は、化合物１４から対応する無水物１５への実質的に完全な転化を示した
。その溶液を−５０℃に冷却し、塩化メチレン（２００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（４
８．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液、次に塩化メチレン（８００ｍＬ）中の５−
アミノイソフタル酸のジベンジルエステル（１４４ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液
、その間に温度を−５０℃に維持した。反応混合物の定期的分析は、３時間後に
反応が実質的に終了していることを示したので、一晩放置して室温に到達させた
。水（２．５Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過して除去し、相を分離した。有機相を水性クエン酸（１０％
ｗ／ｖを２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄した。有機溶液をＷｈａｔｍａｎ １
ＰＳTM濾紙に通して濾過して、付随する水を除去し、１．３８Ｌの二部に分けた
。
【００４３】 一方の部を、体積が半分になるまで常圧で蒸留し、アセトニトリル（１．３Ｌ
）で希釈し、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ン（２４．２ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を加えつつ４０℃で撹拌した。結晶化
はすぐに開始し、スラリーを２〜３時間放置して室温まで冷却した。生成物を濾
過し、（２×１００ｍＬの塩化メチレン／アセトニトリル １／２ ｖ／ｖ）で
洗浄し、３０℃で乾燥した。生成物１６の重量は１３４ｇで、０．１５４ｍｏｌ
であった（化合物８から７６．９％）。
【００４４】 実施例４ ５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フェ
ノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸のジベンジルエス
テルの（α）−メチルベンジルアミン塩（１６）の再結晶化 塩１６（２０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を還流時にアセトニトリル（７００
ｍＬ）に溶解し、２０℃に冷却した。結晶性生成物を濾過し、アセトニトリル（
１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥した。収量１４．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ
（収率７３．０％）。
【００４５】
【化１６】
【００４６】 1Ｈ ＮＭＲによる定量分析は、内部標準のマレイン酸に関して１００％の強
度を示した。これに加えて、ＨＰＬＣによる定量分析は、再結晶化により生成物
の強度が１〜２％だけ向上したことを示したが、1Ｈスペクトルの比較は、構造
的に関連しない脂肪族化合物が低レベルで除去されていることを示した。
【００４７】 実施例５ ５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フェ
ノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸のジベンジルエス
テル（９） 上記塩１６（５．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と
クエン酸水溶液（２０％ ｗ／ｖを１００ｍＬ）に分配した。得られた有機相を
、クエン酸水溶液（２０％ ｗ／ｖを５０ｍＬ）、次に水（３×５０ｍＬ）で再
洗浄した。有機相をＷｈａｔｍａｎ １ＰＳTM濾紙に通して濾過し、溶媒を減圧
下で除去すると、目的生成物９が非晶形として得られた。収量４．０ｇ、５．３
４ｍｍｏｌ（収率９３％）。
【００４８】
【化１７】
【００４９】 分析は、１％未満の（Ｒ）−鏡像異性体の存在を示した。xv 実施例６ ５−（Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ｝フェ
ノキシカルボニル）−γ−グルタミル］アミノ）イソフタル酸（ＺＤ９０６３Ｐ
） １０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）の試料を、再蒸留ＴＨＦ（２０ｍＬ）
でスラリー洗浄し、フラスコに移した。再蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物９
（０．３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。スラリーを、室温かつ常圧で
水素化した。１８時間後、保護基の除去が終了したときに、スラリーを再蒸留Ｔ
ＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、触媒を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去す
ると、生成物が非晶質固体として残った。収量０．１８ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ
（収率７８．９％）。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
【化１９】
【００５２】
【化２０】
【００５３】
【化２１】
【００５４】
【化２２】
【００５５】i 混合物の主要な位置異性体の構造は、酸および塩形の生成物中のグルタミン酸
残基のカルボニル基に隣接するプロトンのＮＭＲスペクトルの化学シフトを比較
することにより帰属させた。アンモニウム塩の形成により、メチレンプロトンの
位置が高磁場側へ約０．２ｐｐｍシフトした。したがって、これらがエステル官
能基ではなくカルボン酸基に隣接していることを示していた。
【００５６】
【化２３】
【００５７】vii 構造的帰属の主要な特徴は、そのＮＭＲスペクトルと、ＣＢＺ−グルタミン
酸のＮＭＲスペクトルとの比較であった。より極性の低い化合物のメチンプロト
ンの化学シフトは、ＣＢＺ−グルタミン酸のメチンプロトンと大きく異なってい
たが、より極性の高い化合物では、メチレンプロトンに顕著な差があった。viii ジアステレオマーの存在について無水物を分析（ＨＰＬＣまたはＮＭＲ）し
て、ＤＣＣが介在する閉環反応中にラセミ化が起こらないことを示すことはでき
なかった。ix メチルオキシカルボニル−（Ｓ）−グルタミン酸の無水物を、一連の同様の反
応に付した。鏡像異性的な酸からの同様の生成物との比較により、４種の生じう
る生成物を、ＨＰＬＣによる微量成分に明白に帰属させることができた。
【００５８】
【化２４】
【００５９】
【化２５】
【００６０】xii （Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを用いると、結晶性生成物もほぼ同様の
単離収率(isolated yield)で得られた。２種のジアステレオマー塩は、同一の溶
媒混合物から著しく異なる速度で結晶化したことがわかったが、誘導されたＺＤ
９０６３Ｐの純度向上に関するさらなる研究に、どちらの塩がより有用であるか
はわかっていない。xiii 位置異性的ジベンジルエステルの試料を、クロマトグラフィーにより単離し
、その構造をＮＭＲにより確認した。ベンジルエステル基を除去すると、ＨＰＬ
ＣおよびＮＭＲ分析に基づきＺＤ９０６３Ｐと非常に密接に関連するが、これと
は明らかに異なる化合物が得られた。xiv ＡＮ−面積を標準化した(area normalised)xv ＣＨＩ−ＤＭＢカラム、イソヘキサン／イソプロパノール／ＴＦＡ（７５／２
５／０．１）の溶媒系、１ｍＬ／ｍｉｎの流量、および２５４λでの検出を用い
た、キラルＨＰＬＣによる分析xvixvixvi 残留トルエンおよびＴＨＦが、どちらのスペクトルでも検出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 CC80 4C206 AA04 HA24 NA15 ZB26 4H006 AA01 AA02 AB28 AC30 AC47 AC53 AC56 AC80 AC81 BA51 BB12 BC10 RA14 RB34

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物またはＲ4が脱保護されたその誘導体 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯＳＯ2
    Ｍｅを表し； Ｒ3は、ＣＯＯＨまたはカルボン酸塩を表し； ｎは、１、２、３または４であり； Ｒ4は、ＣＯＯＨ、テトラゾル−５−イルまたはＳＯ3Ｈの、保護形を表す］の調
    製方法であって、該方法が、式ＩＩの化合物 【化２】 を式ＩＩＩの化合物 【化３】 と反応させて式Ｉの化合物を与えること、さらにＲ4の脱保護を含んでいてもよ
    いこと、そして、このようにして得られた生成物を医薬的に許容しうるその塩に
    転化させてもよいことを含む、調製方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がクロロであり、Ｒ3がカルボン酸のアルファメ
    チルベンジルアミン塩であり、ｎが２であり、Ｒ4がＣＯＯＨの保護形である、
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ4がＣＯＯＢｎである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ4がフェニル環の３および５位に結合している、請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 式Ｉ中の星印がついたキラル炭素がＳ配置を有する、請求項４
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 反応を、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）存在下で実
    施する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 反応を、−４０〜０゜の温度で実施する、請求項６に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 反応を、−３５〜−２５゜の温度で実施する、請求項７に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 式ＩＩの化合物 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＯＳＯ2
    Ｍｅを表す］の調製方法であって、メタンスルホン酸存在下で式ＩＶの化合物 【化５】 からｔＢｕ保護基を除去し、次に無水物に環化して式ＩＩの化合物を与えること
    を含む、調製方法。
  10. 【請求項１０】 式ＩＶの化合物 【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はクロロである］の調製方法であって、塩化メチレン存在
    下の圧力容器内で式Ｖの化合物 【化７】 をメタンスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ1およびＲ2がクロロである式ＩＶ
    の化合物を与えることを含む、調製方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物 【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はクロロであり、Ｒ3はカルボン酸のアルファメチルベン
    ジルアミン塩であり、（Ｒ4）nはベンジルで保護された３，５−ジカルボン酸を
    表し、式Ｉ中の星印がついたキラル炭素はＳ配置を有する］。
  12. 【請求項１２】 結晶形にある請求項１１に記載の化合物であって、前記アル
    ファメチルベンジルアミンが、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−または（Ｓ）−配置
    にある化合物。
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