JP2003519695A

JP2003519695A - ピリミジンベースの抗ウイルス剤のアリールスルホン酸塩

Info

Publication number: JP2003519695A
Application number: JP2001551867A
Authority: JP
Inventors: ジェイピー．パワーズ，
Original assignee: トゥラリックインコーポレイテッド
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2003-06-24
Also published as: US20020065279A1; US6410726B1; AU2942901A; CA2397345A1; EP1248783A1; US6599911B2; WO2001051485A1; US20030045715A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）を有するピリミジン誘導体の塩が提供され、ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルを表し；Ｚは、置換または非置換の１−ピペリジニル、置換または非置換の４−モルホリニル、または置換または非置換の１−ピロリジニルを表し；そしてＡｒは、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のナフチルを表す。これらの塩は、（例えば、ＣＭＶ感染を処置するための）抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、特定のウイルスを阻害または抑制する方法、およびこのようなウイルス（例えば、ＣＭＶ）で感染された個体を処置する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願の引用）本願は、Ｕ．Ｓ．第０９／２４９，６４１（１９９９年２月１２日に出願）に
関連し、この内容は、参考として援用される。

【０００２】（連邦政府によって援助された研究開発下でなされた発明に対する権利に対す
る記載）適用なし（発明の分野）本発明の分野は、置換ピリミジン化合物の塩およびウイルス（例えば、疱疹ウ
イルス）を抑制し、そして阻害し得る薬理学的活性薬剤としてのそれらの使用で
ある。目的の化合物および組成物は、ヒトサイトメガロウイルスを処置し、そし
て抑制するために特に有用である。

【０００３】（発明の背景）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、疱疹ウイルスファミリーのメンバーであ
る。疱疹ウイルスファリミーの他の周知のメンバーとしては、例えば、単純疱疹
ウイルス１型および２型、エプスタイン‐バーウイルスおよび水痘‐帯状疱疹ウ
イルスが挙げられる。これらのウイルスは分類学的に関連するが、各々は、臨床
的に異なる様式で明らかになる。ＣＭＶの場合において、先天的な状態から生じ
る医学的状態としては、黄疸、呼吸困難、および痙攣発作（これは、精神遅滞、
神経学的障害および死を生じ得る）。成人における感染は、しばしば、無症候性
であるが、特に、ＡＩＤＳ罹患者のような免疫無防備状態の患者、化学療法患者
、組織拒絶療法を受ける器官移植患者における単核細胞症、疱疹、肺炎、または
網膜炎として現れ得る。

【０００４】種々の薬物が、疱疹ウイルス感染を処置するために開発され、これには、天然
のタンパク質および合成ヌクレオチドアナログを含む。例えば、天然の抗ウイル
スタンパク質インターフェロンは、疱疹ウイルス感染の処置に使用されており、
これらは、ヌクレオシドアナログである、シトシン−アラビノシド、アデニン−
アラビノシド、ヨードキシウリジンおよびアシクロビルを有し、これは、単純疱
疹２型感染のための選択の処置である。

【０００５】不運にも、特定の疱疹ウイルスによる感染を処置するために十分に有効である
ことが証明されている、アシクロビルのような薬物は、ＣＭＶを処置するために
十分に有効でない。さらに、ＣＭＶ感染を処置するために現在使用される薬物（
例えば、９−（（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル）グアニジン
（ガンシクロビル、ＤＨＰＧ）およびホスホノギ酸（ホスカネット）など）は、
他の疱疹ウイルスの処置のために承認された薬物の受容可能な副作用よおび安全
性プロフィールを欠く。さらに、このような薬物は、獲得された薬物耐性を有す
るＣＭＶの特定の系統を処置するために有効であい。従って、抗疱疹ウイルス薬
物の開発における進歩にも関わらず、増加した安全限界と共に、ＣＭＶ感染を処
置する際に有効な治療剤についての必要性が存在する。近年、ＰＣＴＵＳ９９
／０３１３６は、抗ウイルス感染の処置のためのピリミジン誘導体の使用を記述
する。

【０００６】本発明は、特定のピリミジン誘導体の塩を提供し、これらは、驚くべきことに
、ウイルス感染を処置するに有効であり、そして臨床使用に適した特性を有する
。

【０００７】（発明の要旨）１つの局面において、本発明は、以下の式：

【０００８】

【化１０】を有する化合物を提供する。

【０００９】この式において、Ｒは、水素、メチルまたはエチルを表し；Ｚは、置換または
非置換の１−ピペリジニル、置換または非置換の４−モルホリニル、または置換
または非置換の１−ピロリジニルを表し；そしてＡｒは、置換または非置換のフ
ェニル、あるいは置換または非置換のナフチルを表す。

【００１０】本発明の化合物は、治療適用ならびに予防適用および診断適用において、有用
である。従って、本発明は、上記化合物および薬学的に受容可能な賦形剤または
診断的受容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。本発明はさらに、特定のウイ
ルスを阻害または抑制する方法、およびこのようなウイルス（例えば、ＣＭＶ）
で感染された個体を処置する方法を提供する。存在する状態を処置することに加
えて、本発明はまた、例えば、器官移植を受けた患者におけるウイルス感染の開
始を予防するための予防処置のための方法を提供する。

【００１１】本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の図面および特許請求の範囲から
当業者に明らかとなる。

【００１２】（発明の説明）（略語および定義）用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部分として、他にそうで
はないとしめされない限り、直鎖または分枝鎖、あるいは環状炭化水素基、もし
くはそれらの組合せを意味し、これらは、完全に飽和されているか、１不飽和で
あるか、または多不飽和であり得、そして指定された炭素の数（すなわち、Ｃ１
〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する、２つの基または多数の基
を含み得る。飽和炭化水素基の例としては、例えば、以下のような直鎖または分
枝鎖の群を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの類似物および異性体など。他の飽和炭化水素
基としては、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどが挙げられ
る。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である
。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イ
ソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４
−ペンタジエニル）、エテニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、お
よびより高次の類似物ならびに異性体を含む。用語「アルキル」は、他に示され
ない限り、以下として定義されるようなアルキルの誘導体を含むことを意味する
：ヘテロアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキルおよびヘテ
ロシクロアルキル。典型的に、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有し、こ
れらの基は、１０以下の炭素原子を有する基が、本発明において好ましい。用語
「アルキレン」は、それ自体によってまたは別の置換基の一部分として、アルカ
ンから誘導された２価の基を意味し、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−によって例
示される。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖のアルキル基ま
たはアルキレン基であり、一般に８以下の炭素原子を有する。他に示されない限
り、アルキル基は、非置換であり得るかまたは以下に示される置換基によって置
換され得る。

【００１３】用語「ヘテロアルキル」は、それ自体によってまたは別の用語と組合せて、他
に示されない限り、安定な直鎖または分枝鎖の基を意味し、これらは、示された
数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１〜３個の
ヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、
そして窒素へテロ原子は、必要に応じて、４級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎお
よびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置で置換され得る。ヘテロ原子Ｓｉ
は、ヘテロアルキル基の任意の位置で置換され得、アルキル基が、分子の残りに
結合される位置を含む。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ −Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ _２ −Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−
ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙
げられる。２個までのヘテロ原子が、連続的であり得、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ
−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３のようなものであり得る。
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体によってまたは別の置換基の一部分とし
て、ヘテロアルキルから誘導される２価の基を意味し、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ｌによ
って例示される。

【００１４】用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でか、
または他の用語と組み合わせて、他に言及しない限り、それぞれ、「アルキル」
および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを示す。シクロアルキルの例として
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキ
セニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例として
は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロプロピリジル）、１−ピペリジニル、
２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ
チエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピ
ペラジニルなどが挙げられる。

【００１５】用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でか、または別の置換基の１部
分として、他に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味
する。さらに、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキルお
よびポリフルオロアルキルを含むことが意味される。より詳細には、用語「フル
オロアルキル」はまた、ペルフルオロアルキルを含み、ここでアルキル基に存在
する各水素は、フッ素で置換されている。

【００１６】用語「アリール」は、単独で、または他の用語（例えば、アリールオキシ、ア
リールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて用いて、他に言及しない限
り、一緒に縮合されるか、または共有結合されている、単環または多環（三環ま
で）であり得る、芳香族置換基を意味する。この環は各々、Ｎ、Ｏ、およびＳか
ら選択された０〜４のヘテロ原子を含み得、ここで窒素原子およびイオウ原子は
必要に応じて酸化されており、そして窒素原子は、必要に応じて４級化されてい
る。アリールキメラの非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリ
ル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４
−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル
、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２
−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル
、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５
−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、お
よび６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系の各々についての置換基は
、下記の受容可能な置換の群から選択される。

【００１７】本明細書において用いる場合、用語「二環縮合アリール−シクロアルキル（ｂ
ｉｃｙｃｌｉｃｆｕｓｅｄａｒｙｌ−ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、アリー
ル環（単数または複数）がシクロアルキル基（シクロヘテロアルキル基を含む）
に融合されている基をいう。この基は、この基のアリール部分上の利用可能な結
合価か、またはこの基のシクロアルキル部分上の利用可能な結合価のいずれかに
よって、分子の残りの部分に付着され得る。このような二環融合されたアリール
−シクロアルキル基の例は、以下：インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ベンゾテト
ラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロピラニルおよび１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフチルである。

【００１８】上記の各々の用語（例えば、「アルキル」および「アリール」および「二環融
合アリールシクロアルキル」）代表的に、示したラジカルの置換形態および非置
換形態の両方を含む。各タイプのラジカルの好ましい置換基は、以下に提供され
る。アリール部分（ヘテロアリールを含む）およびアルキル部分（例えば、ヘテ
ロアルキル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルを含む）の両方を含
むラジカルの場合、この部分の各々が、示されたように置換され得る。

【００１９】アルキル基（アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシク
ロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）は、以下から選択される種々の基で
あり得る：０〜（２Ｎ＋１）の範囲の数（ここで、Ｎはこのようなラジカルにお
ける炭素原子の総数）の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’
Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロ、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−
ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（
Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、ＮＲ
’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ
（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮおよびＮＯ_２。Ｒ’’および
Ｒ’’’は各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基をいう。好ましく
は、置換されたアルキル基は、１〜６の独立して選択された置換基を有する。よ
り好ましくは、置換されたアルキル基は、１〜４の独立して選択された置換基を
有する。それにもかかわらず、特定の置換されたアルキル基（例えば、ペルフル
オロアルキル）は、２Ｎ＋１の置換基全部を有する（ここで、Ｎは飽和アルキル
基の炭素原子の数である）。置換されたアルキル基の例としては以下が挙げられ
る：−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ（−ＣＯ_２Ｈ
）−ＮＨ_２、および−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２。

【００２０】同様に、アルキル基の置換は、変化され、そして以下から選択される：−ハロ
、ＯＲ’−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ
’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ
Ｈ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ _３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフロロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフロ
ロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（０から芳香族環系の開放結合価の総数までの範囲に
わたる数）；そしてここで、Ｒ’およびＲ’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキ
ル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアルキルオキシ−（
Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。

【００２１】アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｕ−の置換基で必要に応じて置換され得る。ここで、ＴおよびＵは、独立
して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、または単結合であり、そして下付きのｓ
は、０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接する原子上の２つの置換
基は、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｂ−の置換基で必要に応じて置換され得る。ここ
で、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（
Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’、または単結合であり、そしてｐ
は、１〜３の整数である。このように形成された新しい環の単結合の１つ以上は
、二重結合で必要に応じて置換され得る。あるいは、アリール環の隣接する原子
上の２つの置換基は、式−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｒ−の置換基で必要に
応じて置換され得る。ここで、ｑおよびｒは、独立して、１〜３の整数であり、
そしてＺは、−Ｏ−、ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ_２）
ＮＲ’−である。−ＮＲ’および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’中の置換基Ｒ’は、水素ま
たは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。

【００２２】本明細書において用いる場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ
）、イオウ（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

【００２３】本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）
で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であり、そして本発
明の範囲内に包含されることが意図される。

【００２４】本発明の特定の化合物は、不斉炭素（光学中心）または二重結合を保有する；
ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々のアイソマー（異性体
）は、全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【００２５】本発明の化合物はまた、この化合物を構成する１つ以上の原子において、原子
のアイソトープの自然にはない割合を含み得る。例えば、この化合物は放射性同
位体（例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨード−１２５（^１２５Ｉ）、または炭素
−１４（^１４Ｃ）など）で放射線標識され得る。本発明の化合物の全ての放射性
同位体のバリエーション（放射線活性があろうとなかろうと）は、本発明の範囲
内に包含されることが意図される。

【００２６】（一般）種々のピリミジンベースの抗ウイルス化合物は、１９９９年２月１２日提出の
同時係属ＵＳＳＮ０９／２４９，６４１号、およびＰＣＴ出願ＵＳ９９／０
３１３６に記載されている。臨床使用のためのピリミジンベースの抗ウイルス剤
（例えば、本明細書中以下に記載されているものなど）の開発には、至適の物理
的および化学的特性を有する塩型の同定が必要であった。最も重要な特性は、結
晶化度、水溶解度、光安定性および熱安定性を含んだ。上記のように、出願ＵＳ
Ｓｎ０９／２４９，６４１およびＰＣＴＵＳ９９／０３１３６は、遊離の塩
基および薬学的に受容可能な塩の両方としてピリミジン誘導体を記載している。
とりわけ、この群の化合物について列挙した塩は、以下である：塩酸、臭化水素
酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫
酸、硫化一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など、ならびに酢酸、プロピ
オン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸
、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
リスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸由来の
塩である。また、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸
またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。ベンゼンスルホナー
トまたはｐ−トリスルホナートが、本明細書において記載されるピリミジン誘導
体の優れた塩型であることは教示も示唆もされていない。興味深いことに、上記
の出願において提供される化合物のファミリー内では、以下の式Ｉの特定の遊離
塩基化合物（いずれの酸付加塩形成もない、中性型）が、受容可能な経口のバイ
オアベイラビリティーとしては水溶性が低すぎる（例えば、化合物１は、１．６
８ｍｇ／ｍＬの水溶性を示す）ことが見出された。

【００２７】以下の式Ｉの化合物の適切な処方物を調製するために、標準的塩形成方法を実
施した。しかし、初期の研究で、種々の関連するピリミジン誘導体について有効
性が証明されたＨＣｌ塩は、以下の式Ｉの特定の化合物にとっては有効でなかっ
た。驚くべきことに、ＨＣｌ塩形成における最初の試みは、油しか生じず、これ
は、結晶化できず、製剤学的に有用な固体にもできなかった。種々の他の酸を、
表１に示されるように検討したが（実施例２を参照のこと）。これらの酸は、今
日用いられる薬学的な塩のほとんどを示す。

【００２８】さらに、化合物１は、遊離の塩基としては特別に低いｐＫａを有することが見
出された、そしてより弱性の酸（ｐＫａ＞２．０）は、遊離の塩基をプロトン化
合物し、化合物１と塩を形成するほどは十分強くなかった。従って、カルボン酸
塩（例えば、酢酸塩、クエン酸塩など）は有効でなかった。さらに、低ｐＫａで
さえ、化合物１の遊離塩基をプロトン化し得る強力な酸は、イミダゾールの加水
分解によって化合物１の分解をもたらした。なおさらに、ｐＫａ＜−１．２の酸
の全てが、遊離塩基（化合物１）の分解に起因して塩形成について適切でなかっ
た。このファミリーの強酸は、無機酸（例えば、塩酸、硫酸および硝酸）の全て
、ならびに共通して用いられるメタンスルホン酸を含む。

【００２９】非常に狭い範囲の酸ｐＫａ値のみが、適切な塩の形成を導き、そして受容可能
な処方および経口バイオアベイラビリティーに必要な特性を付与する。全く驚く
ベことに（他のピリミジン誘導体およびその塩を用いた努力に基づいて）、ベン
ゼンおよびトルエンスルホン酸塩は、３塩基を上回る有意に改善された経口バイ
オアベイラビリティーを与える。これによって、より低用量を用いることが可能
になり、そして安全性プロフィールを改善する。

【００３０】（本発明の実施形態）（化合物）上記の発見からみて、本発明は、１つの局面において、薬理学的プロフィール
を有するピリミジン誘導体の特定の塩を提供する。この塩は、それらの驚くべき
有効性および臨床使用のための利点をもたらす。

【００３１】この化合物は、以下の式：

【００３２】

【化１１】で示される。ここで、Ｒは、水素、メチル、またはエチルを示す；Ｚは、置換も
しくは非置換の１−ピペリジニル、置換もしくは非置換の４−モルホリニル、ま
たは置換もしくは非置換の１−ピロリジニルをしめす；そしてＡｒは、置換もし
くは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチルを示す。

【００３３】好ましい実施形態の１つの群において、Ｒは水素である。より好ましくは、Ｒ
は水素であり、そしてＸは、置換または非置換の４−モルホリニル基である。な
おより好ましくは、Ｒは水素であり、Ｚは、置換または非置換の４−モルホリニ
ル基であり、そしてＡｒは、置換または非置換のフェニールである。４−モルホ
リニル基の好ましい置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プ
ロピル、１，１−ジメチル−１−エチル）である。Ａｒに特に好ましい基は、フ
ェニルおよびパラトリルである。

【００３４】最も好ましい実施形態では、化合物は以下の式を有する：

【００３５】

【化１２】（組成物）別の局面において、本発明は、薬学的使用または診断しように適切な組成物を
提供する。この組成物は、診断上または製剤学的に受容可能なキャリアまたは賦
形剤と組み合わせて、上記に提供された式の化合物を含む。

【００３６】１つの実施形態において、本発明は、滅菌生理食塩水または他の培地、水、ゼ
ラチン、油などのような薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせた本化合物を提
供して、薬学的に受容可能な組成物を形成する。この組成物および／または化合
物は、単独で、または任意の都合のよいキャリア、希釈剤などと組み合わせて投
与され得る。そしてこのような投与は、単回用量または複数用量で提供され得る
。有用なキャリアは、水および非毒性有機溶媒を含む、固体、半固体、または液
体の培地を含む。

【００３７】別の実施形態において、本発明は、プロドラッグの形態で本化合物を提供する
。この形態は、レシピエントホストによって本化合物に代謝によって、または化
学的に変換され得る。広範な種々のプロドラッグ誘導体（例えば、プロドラッグ
の加水分解切断または酸化的活性によるもの）が、当該分野で公知である。

【００３８】この組成物は、錠剤、カプセル、トローチ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ、飴
玉、粉末、スプレー、クリーム、座剤などを含む、任意の都合のよい形態で提供
され得る。従って、この組成物は、薬学的に受容可能な投薬単位またはバルクで
、広範な種々の容器中に取り込まれ得る。例えば、投薬単位は、カプセル、丸剤
などを含む種々の容器中に含まれ得る。

【００３９】（使用方法）なお別の局面において、本発明は、前述の化合物および組成物の使用のための
新規な方法を提供する。詳細には、本発明は、ヘルペスファミリー由来のウイル
ス、好ましくは、サイトメガロウイルス感染を処置または予防するための新規な
方法を提供する。本発明は、代表的に、患者に、１つ以上の本組成物の有効な処
方物を投与する工程を包含する。

【００４０】本発明は、疾患を処置するか、または免疫系無防備状態であるかもしくは免疫
無防備状態に罹患していると予期される個体（例えば、器官移植または抗癌化学
療法と組み合わせて免疫抑制療法を受ける前の患者）に医薬的予防を提供するた
めに、本化合物および本組成物を用いる方法を提供する。これらの方法は、一般
に有効量の本化合物または薬学的に受容可能な組成物をホストに投与する工程を
包含する。

【００４１】本発明の化合物および組成物は、本明細書において記載されているウイルス感
染の処置および／または予防において有用な他の抗ウイルス剤と有利に組合せら
れ得るか、および／または組み合わせて用いられ得る。この化合物および組成物
はまた、本明細書において記載されているウイルス感染にしばしば関連する状態
の処置および／または予防において有用な薬剤（例えば、抗ＨＩＶ剤（下記）、
免疫刺激剤（例えば、ワクチン）または免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）
、ＦＫ−５０６およびラパマイシン）と有利に組合せられ得るか、および／また
は組み合わせて用いられ得る。多くの場合、これらの別の薬剤と組み合わせた、
本化合物または組成物の投与は、このような薬剤の有効性を増強する。従って、
ある場合には、本発明の化合物（塩）は、他の抗ウイルス剤または免疫抑制剤と
組み合わせられるか、または組み合わせて投与される場合、単独で用いる場合に
予期される量より少ないかまたは併用療法について算出された量よりも少ない投
薬量で用いられ得る。

【００４２】組合せ治療のために適切な薬剤としては、現在市販されている薬剤ならびに開
発中または開発されるであろう薬剤が挙げられる。抗ウイルス剤が、特定のウイ
ルス障害の処置または予防に特に適しており、当業者は、一定の範囲のウイルス
関連障害を処置するのに有用であることを理解する。ＣＭＶの処置に有用である
例示的な薬剤としては、アシクロビル、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ガ
ンシクロビル、免疫グロブリン（ＣＭＶ−特異的および非選択的）およびホスカ
ネットが挙げられる。他の有望な抗ＣＭＶ剤としては、以下が挙げられる：ａ）
ヌクレオシド／ヌクレオチドアナログバラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉ
ｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アデホビル（ａ
ｄｅｆｏｖｉｒ）、ジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）およびロブラビル（ｌ
ｏｂｕｃａｖｉｒ）；ｂ）アンチセンスホミビルセン（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）
、ＧＥＭ１３２（Ｈｙｂｒｉｄｏｎ）、ＩＳＩＳ１３３１２（ＩＳＩＳ）；お
よびｃ）ベンズイミダビルおよびセビルマブのような他の治療剤。

【００４３】例示的な抗ＨＩＶ剤としては、以下が挙げられる：ａ）ヌクレオシドアナログ
リバーストランスクリプターゼインヒビター（例えば、ジドブジン（ＡＺＴ）、
ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ，ジデオキシシチジン）、スタブ
ジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、エム
トリシタビン（ＦＴＣ，ＴｒｉａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
、ＢＣＨ−１０６５２（ＢｉｏＣｈｅｍＰｈａｒｍａ）および関連ヌクレオチ
ドアナログ（例えば、ＰＭＰＡ（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）））；ｂ）
非ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼインヒビター（例えば、ネビラピ
ン（ＮＶＰ）、デラビルジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＤＭＰ−２６６）、
エミビリン（ＭＫＣ−４２２）、ＡＧ１５４９（ＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＰＮＵ１４２７２１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、カルノ
シド−Ａ（ＳａｒａｗａｋＭｅｄｉＣｈｅｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ））；ｃ）プロテアーゼインヒビター（例えば、サクイナビル（ＳＱＶ）、リ
トナビル（ＲＴＶ）、インディナビル（ＩＤＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）サ
クイナビル（ＳＱＶ）、アムプレナビル（ＡＰＶ）、２３２，６３２（Ｂｒｉｓ
ｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、チプラナビル、ＤＭＰ−４５０（Ｔｒｉ
ａｎｇｌｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびロピナビル）；ｄ）免
疫刺激剤（例えば、インターロイキン２（Ｃｈｉｒｏｎ）、Ｒｅｔｉｃｕｌｏｓ
ｅ（登録商標）（ＡｄｖａｎｃｅＶｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ），Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ（登録商標）（Ｃｅｌ−ＳｃｉＣｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ）、およびＨＩＶ−１免疫原（ＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））。本発明の化合物および組成物と組合せて使用さ
れ得る、他の抗−ＨＩＶ剤としては、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例え
ば、ＡＲ−１７７（ＡｒｏｎｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、融合
インヒビター（例えば、Ｔ−２０（Ｒｏｃｈｅ））およびアンチセンス剤（例え
ば、ＨＧＴＶ（ＥｎｚｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ））が挙げられる。

【００４４】本発明の化合物および組成物はまた、骨髄の破壊のような免疫抑制プロトコー
ルと組合せて、抗ウイルスの予防的処置として（放射線または化学療法のいずれ
かで）有利に使用され得る。

【００４５】本発明の組成物および化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩は、経
口、非経口、または局所経路を介するような任意の効果的な方法で投与され得る
。一般に、化合物は、１日当たり約２ｍｇ〜約２，０００ｍｇの投薬量の範囲で
投与されるが、改変体は、疾患標的、患者、および投与経路に依存して必然的に
生じる。好ましい投薬量は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約
２０ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋ
ｇの範囲、最も好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇの範囲
で経口投与される。

【００４６】（化合物の調製）本発明の化合物は、本発明の最も好ましい実施形態について、図１に概略が説
明されるような合成経路により調製され得る。

【００４７】図１に示されるように、（Ｓ）−２−アミノプロパノールを、エタノール中の
ベンズアルデヒドで処理し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで処理し、Ｎ−ベン
ジルアルコール２を形成する。このアミンをクロロアセチルクロリドを用いてア
シル化することで、３を得、これを水素化ナトリウムを用いて処理して、４に環
化し得る。４に存在するアミドカルボニルを水素化アルミニウムリチウム（ＬＡ
Ｈ）を用いて還元することで、置換されたモルホリン５を提供する。Ｎ−ベンジ
ル基の水素添加分解は、炭素触媒上のパラジウムを使用してＨ_２で達成され得、
（Ｓ）−３−メチルモルホリン６が提供される。

【００４８】化合物６を、２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジ
ン（７）と合わせて、化合物８を提供し得る。次いで、８に存在するヒドロキシ
基は、ＰＯＣｌ_３で処理することでクロリンに変換され得、化合物９を提供する
。エタノール中でイミダゾールと反応させることによって、親化合物１を得る。
次いで、１の種々の塩へ変換することは、当量の適切なスルホン酸（図１に例示
されるようなベンゼンスルホン酸（ＰｈＳＯ_３Ｈ）およびトルエンスルホン酸（
ｐ−ＭｅＰｈＳＯ_３Ｈ））のと共に処理することで達成され得る。

【００４９】（化合物の分析）本発明の化合物および組成物は、インビトロおよびインビボ中で薬理学的活性
を有することが示され、例えば、これらは、細胞の生理を特異的に改変し得、関
連する病理を減少させるか、または予防を提供させるか、もしくは増強させる。

【００５０】特定の好ましい化合物および組成物は、サイトメガロウイルス感染を特異的に
阻害または抑制し得る。ヒトＣＭＶに対する活性の評価について、Ｋｏｈｌｅｒ
ら、Ｊ．Ｖｉｏｌ．６８：６５８９−６５９７（１９９４）に記載される方法と
類似の方法を使用した。簡潔には、組換えヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ
）を、後期２８ｋＤａウイルス構造リンタンパク質ｐｐ２８に関するプロモータ
ーの制御下で、標識遺伝子（ルシフェラーゼ）を含むように産生した。ヒト包皮
フィブロブラスト（ＨＦＦ）細胞を、組換えＨＣＭＶウイルス（ＭＯＩ５）で感
染させ、９６ウェルプレートに配置し、そして標準細胞培養条件下で培養した。
抗−ＨＣＭＶ活性について評価した化合物を、感染させた細胞に２０時間後に添
加した。ルシフェラーゼ発現のレベルを、試験化合物で処置した後、２４時間測
定した。この試験化合物の生物学的活性は、ＩＣ_５０値（コントロールの（ビヒ
クル処置した）感染させた細胞と比較して５０％まで、組換えＨＣＮＶ後期遺伝
子の発現（ＨＦＦ培養中でルシフェラーゼ発現によって表現される）が減少した
試験化合物の濃度）によって記載される。さらなるコントロールとして、未処理
のＨＦＦ細胞上の試験化合物の細胞毒性をまた、培養した細胞の増殖実験におい
て評価した。

【００５１】以下の実施例は、限定する目的ではなく、例示する目的で提供される。

【００５２】（実施例）１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ４００ＭＨｚＮ
ＭＲ分析器で記録した。有意なピークは、以下の順で表にした：プロトンの数、
多重度（ｓ，１重線；ｄ，２重線；ｔ，３重線；ｑ，４重線；ｍ，多重線；ｂｒ
ｓ，ブロード１重線）およびカップリング定数（Ｈｅｒｔｚ）。電子衝突イオ
ン化質量分析器は、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ５９０８９Ａ質量分析器
で記録された。質量スペクトルは、全電荷にわたる質量比として報告され、各イ
オンの相対的な存在比（括弧）によって報告された。

【００５３】（実施例１）この実施例は、図１に示される経路に従って、化合物１の２つの塩の合成を例
示する。

【００５４】（１．１２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
（７）の調製）

【００５５】

【化１３】５Ｌのフラスコを、塩化テトラエチルアンモニウム（５９０ｇ）で充填し、次
いで、任意の水を除去するために２２時間の間、減圧下６０℃で加熱した。次い
で、このフラスコを、３Ｌの無水ＣＨ_３ＣＮ、２，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル−５−ニトロピリジン（２９５ｇ、１．７２４ｍｏｌ、１．０当量）、ジメチ
ルアニリン（２２１ｍｌ、２．９８ｍｏｌ、１．７４当量）、および１ＬのＰＯ
Ｃｌ_３（１８．５ｍｏｌ、１０．７３当量）で充填した。このフラスコに、コン
デンサーを取り付け、そして温度を、Ｎ_２下で８０℃まで上昇させた。２９時間
攪拌した後、高温の黒色の溶液を、１４Ｌの氷に注ぎ、そして黄色の沈殿物が形
成する間、３０分間攪拌させた。この沈殿物を濾過し、そしてこの固体を３×１
．０ＮＨＣｌで洗浄し、２４７．３ｇのジクロロピリミジン生成物を得た。こ
の濾液からの水溶液を、抽出し（３×ＣＨ_２Ｃｌ_２）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、そして減圧下で濃縮した。得られた緑色の油状物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ_２、１：１ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介して精製し、そして
得られた淡緑色の固体を、高温のヘキサンから結晶化させた。この結晶を、ヘキ
サンで洗浄し、さらに６３．５８ｇの黄色の生成物を得た。ジクロロピリミジン
生成物の全収量は、３１０．８８ｇ（１．４９５ｍｏｌ，８７％）であった。

【００５６】上記の様式で調製されたジクロロピリミジン（１５０．０ｇ、７１２ｍｍｏｌ
）を、３ＬのＥｔＯＨに溶解し、そして０℃まで冷却した。別々のフラスコ中の
Ｈ_２Ｏ（９１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（９２２ｍＬ）、およびＮａＯＡｃ（９０ｇ）
を合わせた。次いで、この水性溶液を、滴下ロートを介してシクロロメタン溶液
に２時間かけて滴下した。この溶液を、２４時間攪拌し、その時間後に淡黄色の
沈殿物が形成した。この固体生成物を濾別し、そしてこの水溶液を取っておいた
。この固体生成物を、洗浄し（３×２００ｍＬＥｔＯＨ）、綿毛状の淡黄色の
固体として７０．３ｇの生成物を得た。この水溶液を、０℃まで再び冷却し、続
いて、さらに１４０ｇのジクロロピリミジン（６７３ｍｍｏｌ）および８４．５
ｇのＮａＯＡｃを添加した。得られたスラリーを、さらに２４時間攪拌し、この
時に、上記のような濾過によって、さらに１２０．８７ｇの生成物を得た。残り
の水溶液を、さらに２４時間０℃で攪拌し、続いて、上記のような濾過によって
さらに２４．０３ｇの生成物を得た。回収した全生成物は、白色固体として２１
５．２ｇ（１．１３５ｍｏｌ、７９％）であった。ｍｐ２４２−２４４℃（ｄｅ
ｃ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４９，１６５７，１６００，１５０７，１４１９，１
３５２，１２７６，１１８８，１１００，９９８，９４５，７９９，６９６，６
２４ｃｍ−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．５３（ｓ，３
Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２１２．０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【００５７】（１．２Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニノール（２））

【００５８】

【化１４】（Ｓ）−２−アミノプロパノール（３００ｇ，３．９９４ｍｏｌ，１．０当量
）を、５Ｌの３口フラスコ中の無水ＥｔＯＨ（３Ｌ）にＮ_２下で溶解した。ベン
ズアルデヒド（４０６．０５ｍＬ，３．９９４ｍｏｌ，１．０当量）を、１部で
添加し、そしてわずかに温めた溶液を、２．５時間攪拌した。次いで、この溶液
を、氷浴中で０℃まで冷却し、続いて、２０分間かけて１９６．５ｇのＮａＢＨ _４（５．１９４ｍｏｌ，１．３当量）を添加した。２０時間攪拌後、５２１ｍＬ
のＨ_２Ｏを、６０分かけて滴下ロートによって添加した。次いで、得られた白色
のスラリーを、３．０ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そしてさらに５時間攪拌した
。次いで、このスラリーを濾過して、そしてこの固体を３部のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄した。次いで、この濾過から得られた透明な溶液を、減圧下で約８００ｍＬの
体積まで濃縮した。次いで、この溶液を、２ＬのＨ_２Ｏで希釈し、抽出し（３×
１．４ＬＣＨ_２Ｃｌ_２）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下で濃い無色
の油状物を得、これを、静置して迅速に結晶化させた。この白色の固体を、１．
０Ｌのヘキサンで粉砕し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄し（３×５００ｍＬ）
、白色の固体６４８．６５ｇ（３．９２６ｍｏｌ，９８％）として純粋な生成物
を得た：ｍｐ３９−４０℃；［α］^２５ _Ｄ＝＋３８．５°（ｃ＝１．０４，Ｍｅ
ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２９３，３０６０，３０２４，２９５７，２９１１，
２８４４，１４９５，１４５３，１３８０，１３４７，１１４９，１０６１，９
６５，９３５，８７３，７７９，７４６，６９９，６１１ｃｍ^−１；^１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ
），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（
ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．０，
６．６×３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ブロード１重線，２Ｈ），１．１
０（Ｊ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１６６．２（１００
，Ｍ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯの分析値：Ｃ，７２．６８；Ｈ，９．１５；Ｎ
，８．４８。実測値：Ｃ，７２．８５；Ｈ，９．０６；Ｎ，８．５５。

【００５９】（１．３５Ｓ−Ｎ−ベンジルモルホリン−３−オン（４））：

【００６０】

【化１５】メカニカルスターラーを備えた１２Ｌの３口フラスコを、６４８．６５ｇのＮ
−ベンジル−Ｌ−アラニノール（３．９２６ｍｏｌ，１．０当量）および４．０
ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で充填した。この溶液を、メタノール氷浴中で−１０℃まで冷
却し、続いて、５４７ｍＬのＥｔ_３Ｎ（３．９２６ｍｏｌ，１．０当量）を添加
した。クロロアセチルクロリド（３１２．２ｍＬ、３．９２６ｍｏｌ，１．０当
量）を、７００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、そして塩素溶液を、滴下ロート
を介して滴下して、濁った黄褐色の溶液を得た。この溶液を、１時間攪拌し、次
いで、３ＬのＨ_２Ｏで希釈した。激しく５分間攪拌した後、この相を分離し、そ
してこの水相を抽出した（３×７００ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２）。合わせた有機物を
洗浄し（１×２ＬＨ_２Ｏ）、乾燥し（５００ｇ、Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧
下で濃縮し、淡赤色の粘性油状物としてアミン３を得、これを、結晶化工程で直
接使用した。

【００６１】還流コンデンサーよびメカニカルスターラーを備えた１２Ｌのフラスコを、９
４．２２ｇのＮａＨ（３．９２ｍｏｌ，１．０当量，Ａｌｄｒｉｃｈ９５％）
で充填し、続いて、３．０Ｌの無水ＴＨＦを充填した。上記の２−クロロアミド
を、３．０Ｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、そして２５分間かけて、ＮａＨ溶液にカ
ニューレを介して移動させた。次いで、このスラリーを、６０分間かけて６０℃
までゆっくりと昇温させた。４．５時間還流状態で攪拌した後、水素化ナトリウ
ムを、滴下ロートを介した、１００ｍＬのＨ_２Ｏ（１００ｍＬのＴＨＦ）の添加
によってクエンチした。次いで、加熱マントルを取り除き、そしてこの反応物を
一晩攪拌した状態で冷却させた。ＴＨＦの大部分を減圧下で除去し、そして得ら
れたスラリーを、３ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。この固体の塩を濾別し、洗浄
し（３×ＣＨ_２Ｃｌ_２）、そしてデカンテーションした。得られた透明な溶液を
、３ＬのＨ_２Ｏで希釈し、そして抽出した（５×７００ｍＬのＣＨＣｌ_３）。合
わせた有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ，１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２〜５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、無色の油状物５９４．９２ｇ（２．９０ｍｏ
ｌ，７４％）として生成物を得た。［α］^２５ _Ｄ＝−９０°（ｃ＝１．０，Ｍｅ
ＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，４００ＭＨｚ）δ７．３６−７．２４（ｍ
，５Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６
．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，
Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ
），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ
），１．２８（ｄ．Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ２０６．１
（１００，Ｍ＋Ｈ^＋），２２８．２（４５，Ｍ＋Ｎａ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２の計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８２。実測値：Ｃ，７０．
１６；Ｈ，７．３９；Ｎ，６．８３。

【００６２】（１．４３Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−メチルモルホリン（５））：

【００６３】

【化１６】メカニカル攪拌デバイス、加熱マントル、および還流コンデンサーを備えた１
２Ｌの３口フラスコを、２２０．１４ｇの９５％ＬｉＡｌＨ_４（５．８０ｍｏ
ｌ，２．０当量）で充填し、続いて、５．２Ｌの無水ＴＨＦをＮ_２下で充填した
。灰色のスラリーを３０分間攪拌させた。Ｎ−ベンジルモルホリン−３−オン４
（５．９４．９２ｇ，２．９０ｍｏｌ，１．０当量）を、２ＬのＴＨＦ中に溶解
し、そして３．５時間かけて、滴下ロートを介して添加した。この溶液を、還流
するまで加熱し、そして１９．５時間攪拌させた。次いで、この溶液を、室温ま
で冷却し、続いて、２２０ｍＬのＨ_２Ｏ（６６５ｍＬのＴＨＦ中）を、１４時間
かけて滴下ロートを介して注意深く添加した。すべての気体の放出が終了した場
合に、２２０ｍＬの１５％ＮａＯＨを添加し、続いて、６６０ｍＬのＨ_２Ｏを
添加した。次いで、この白色のスラリーを、５６時間攪拌した。このスラリーを
、ガラスロートを介して濾過し、そして固体を洗浄した（５×６００ｍＬＥｔ _２Ｏ）。次いで、この透明なエーテル溶液を減圧下で濃縮し、透明な油状物とし
て生成物を得た（５０９．０４ｇ（２．６６ｍｏｌ，９２％））。［α］^２５ _Ｄ＝＋９４．５°（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，４０
０ＭＨｚ）δ７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．３
，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）
，３．１４（ｄ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，１２
．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，９
．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ
−ＭＳｍ／ｚ１９２．２（１００，Ｍ＋Ｈ^＋）。Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯの計算値
：Ｃ，７５．３５；Ｈ，８．９６；Ｎ，７．３２。実測値：Ｃ，７５．４８；Ｈ
，８．９６；Ｎ，７．２３。

【００６４】（１．５３Ｓ−３−メチルモルホリン（６））：

【００６５】

【化１７】３−Ｎ−ベンジル−３−メチル−モルホリン（１３０．０ｇ，６８０ｍｍｏｌ
，１．０当量）を、２００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そしてＰａｒｒ容器に移動
させた。１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ）を添加し、そしてＰａｒｒフラス
コを密封し、そしてＰａｒｒ振盪器で６２ＰＳＩで水素添加に供した。水素の圧
力を、水素添加全体にわたって６０ＰＳＩに維持されるように周期的に調整した
。４４時間後に、水素添加を停止し、そしてこの容器を窒素に供した。この溶液
をセライトのプラグを介して濾過し、そしてエタノール溶液を次の工程に直接使
用した。

【００６６】（１．６２−（３Ｓ−３−メチルモルホリノ）−４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−５−ニトロピリミジン（８））：

【００６７】

【化１８】上記で調製した３Ｓ−３−メチルモルホリン６のエタノール溶液（約６８０ｍ
ｍｏｌ，３．２当量）（Ｎ_２下の１Ｌのフラスコ中）に、２−クロロ−４−ヒド
ロキシ−６−メチル−５−ニトロピリジン（４０．０ｇ，２１１ｍｍｏｌ，１．
０当量）および１７．３０ｇの無水ＮａＯＡｃ（２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）
を添加した。淡黄色のスラリーを含むフラスコは、コンデンサーを備え、そして
８０℃の予め加温したオイル中に配置した。２４時間後、さらに、１７．３ｇの
ＮａＯＡｃ（２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）および３５．０ｇのヨウ化カリウム
（２１１ｍｍｏｌ，１．０当量）を、輝橙色のスラリーに添加した。さらに２１
時間加温した後、このフラスコを取り出し、そしてこの溶液を室温まで冷却した
。次いで、懸濁液を濾過し、そして固体を洗浄した（３×５０ｍＬＥｔＯＨ）
。合わせたエタノール溶液を、約１００ｍＬまで減圧下で濃縮し、そしてｐＨが
約２になるまで０．５ＮのＨＣｌで希釈した。この溶液を抽出し（３×５００ｍ
ＬＣＨ_２Ｃｌ_２）、１．０ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そ
して減圧下で濃縮し、黄色の粗固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２，２〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介して精製し、黄色の固
体（４０．８６ｇ（１６０．８ｍｍｏｌ，７６％））として生成物を得た。ｍｐ１７９−１８０℃；［α］^２５ _Ｄ＝＋１３５．１°（ｃ＝１．０４，ＭｅＯＨ
）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３９，３１２１，２９７６，２８６１，１６６９，１５
７７，１５０６，１３８９，１３３６，１２６３，１１３６，１０６７，９８２
，９１５，８４６，７９６ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１_３，４００ＭＨｚ
）６７．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＩＨ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．７Ｈｚ
，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（
ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ
２５５．１（１００，Ｍ＋Ｈ＋）。Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_４の計算値：Ｃ，４７．
２４；Ｈ，５．５５；Ｎ，２２．０４。実測値：Ｃ，４７．１４；Ｈ，５．４８
；Ｎ，２２．１５。

【００６８】（１．７２（２Ｓ−３−メチルモルホリノ）−４−クロロ−６−メチル−５
−ニトロピリミジン（９））

【００６９】

【化１９】上で調製したニトロピリミジン（３９．９９ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ、１．０
当量）の入った１Ｌフラスコに、２５０ｍＬのＰＯＣｌ_３を窒素下で充填した。
このフラスコに、凝縮器を取付け、そして撹拌しながら予め加熱した８０℃の浴
に入れた。このスラリーは、５０分間かけてゆっくりと溶解し、次いで、黄色の
溶液をこの浴から取り出し、そしてＰＯＣｌ_３を６０℃の浴温のロータリーエバ
ポレーターを用いて減圧下で除去した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、
４０．２４ｇの生成物（１４７．９ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の油状物として得
た。

【００７０】

【数１】（１．８２（３Ｓ−メチルモルホリノ）−４−（イミダゾール−１−イル）
−６−メチル−５−ニトロピリミジン（１））

【００７１】

【化２０】上で調製したクロロピリミジン９（４０．０４ｇ、１４７．２ｍｍｏｌ、１．
０当量）を３００ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解し、続いて、３０．０７ｇのイミダ
ゾール（４４１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ_２下で添加した。このフラスコ
に、凝縮器を取付け、そして予め加熱した８０℃の浴に入れ、マグネティックス
ターラーで撹拌した。７５分間撹拌した後、この溶液を室温まで冷却し、減圧下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２〜４％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。この油状物
を静置すると、結晶化し、黄色の固体が生じ、これをヘキサンで粉砕し、濾過し
、そして洗浄（３×ヘキサン）して、４０．５３ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ、９１
％）の生成物を黄色の結晶として得た。

【００７２】

【数２】（１．９化合物１・ＰｈＳＯ３塩（２−（３Ｓ−メチルモルホリノ）−４−
（イミダゾール−１−イル）−６−メチル−５−ニトロピリミジンベンゼンスル
ホネート）の調製）

【００７３】

【化２１】２５０ｍＬのフラスコに、１（３９．８８ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ、１．０当
量）および１００ｍＬのＥｔＯＨをＮ_２下で充填した。この懸濁液を、全てが溶
解するまで、５０℃に加熱した。ベンゼンスルホン酸水和物（２０．８１ｇ、１
３１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をスパチュラで添加し、そして追加のＥｔＯＨ
を使用して、この固体の全てをフラスコ（５ｍＬ）中に洗浄した。ヘキサン（２
０ｍＬ）をこの溶液に添加し、次いでこれを、５分間激しく撹拌した。撹拌を止
めた後最初の５分間以内に結晶が形成し始め、そしてこのフラスコを一晩冷却し
た。一晩で形成した結晶を濾過し、そして洗浄（５×５０ｍＬＥｔＯＨ）して
、生成物のベシル酸塩５１．９８８ｇ（１１２．４ｍｍｏｌ、８６％）を得た：
黄色結晶ｍｐ１８４．５℃。

【００７４】

【数３】（１．１０化合物１・ｐ−ＭｅＰｈＳＯ３塩（２−（３Ｓ−３−メチルモル
ホリノ）−４−（イミダゾール−１−イル）−６−メチル−５−ニトロピリミジ
ンｐ−トルエンスルホネート）の調製）

【００７５】

【化２２】２５ｍＬのフラスコに、８２２ｍｇの１（２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）お
よび３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を充填し、続いて、５１４ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ、
１．０当量）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加した。１．５ｍＬのヘキ
サンを添加し、そしてこの透明な溶液を一晩静置した。次いで、この溶液を減圧
下で濃縮し、そして３ｍＬのＥｔＯＡｃにとると、すぐに黄色の固体が沈殿した
この黄色の固体を濾過し、そして洗浄（３×１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）し
て、１．２０２ｇを得た。この黄色の固体を５：１のＣＨＣｌ_３：ヘキサンから
再結晶し、濾過しそして洗浄（２×１：１のＣＨＣｌ_３：ヘキサン）した後、１
．０７８ｇの生成物（２．２６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。

【００７６】

【数４】（実施例２）この実施例は、化合物１のアリールスルホン酸塩の最初の物理特性を、化合物
１の他の塩と比較して例示する。

【００７７】

【表１】（実施例３）この実施例は、化合物１のアリールスルホン酸塩のさらなる物理的評価を例示
する。

【００７８】（３．１化合物１の遊離塩基と塩の比較）ベシル酸およびトシレートの塩は、以下の表２に記載されるように、溶解性に
おいて、遊離塩基を越える改良点を示す。溶解度の増加は、治療的投与のために
適切な処方物のための遊離塩基を越える有意な利点を示す。特性化合物１トシレート塩ベシル酸塩融点７４−７５℃ １６８−１６９℃ １８４−１８５℃ 水溶性（ｍｇ／ｍＬ）１．６８３６４４（３．２４５℃における熱安定性）ベシル酸塩およびトシレート塩はまた、４５℃で８時間から少なくとも１６３
２時間の間にわたって、驚くべき安定性を示した。時間（時間）トシレート塩ベシル酸塩（純度％、ＨＰＬＣ）（純度％、ＨＰＬＣ）８１００１００２４１００１００４８１００１００７２１００１００１７０１００１００２５０１００１００１６３２１００１００（３．３塩の光安定性）ベシル酸塩およびトシレート塩はまた、周囲光および窓ガラスを通した太陽光
に暴露された場合、４２時間から１５６０時間にわたって驚くべき安定性を示し
た。時間（時間）トシレート塩ベシル酸塩（純度％、ＨＰＬＣ）（純度％、ＨＰＬＣ）２４１００１００４８１００１００２１６９７．６９７．３１５６０８６．６９３．１（３．４塩の水安定性）ベシル酸塩およびトシレート塩はまた、脱イオン水中における安定性を示した
。トシレート塩を、４．７ｍｇ／ｍＬの濃度で評価し、そしてベシル酸塩を３．
２ｍｇ／ｍＬの濃度で評価した。安定性を、２５４．４ｎｍのＵＶ検出を使用し
て、ＨＰＬＣでモニタリングした。時間（時間）トシレート塩ベシル酸塩（純度％、ＨＰＬＣ）（純度％、ＨＰＬＣ）４８１００１００１４７１００１００１７１９７．３９７．４２０１９３．１９１．７２１６９２．８９１．７１５６０６４．６６１．４（３．５塩の結晶形態）ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩の結晶形態は、これら２つ
の実体の独特の物理形態を示し、そして以下に記載するように、Ｘ線粉末回折ス
ペクトルによって規定され得る。

【００７９】ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）：２θ回折角（度）（相対強度）；１５
．３２（１００），２３．０１（４３），２４．５（１２），３０．８４（１０
）。

【００８０】トシル酸塩：２θ回折角（度）（相対強度）；７．４７（１３），９．５４（
８１），１０．６９（３０），１１．９３（８０），１３．８５（４７），１４
．１４（５９），１５．０９（１００），１６．９２（３６），１７．５９（１
１），１９．１５（９１），１９．４５（３８），２０．６７（８３），２２．
２９（３７），２３．８５（４５），２４．４１（６５），２５．１８（１９）
，２６．２８（１９），２６．８０（２０），２７．７１（１５．５），２９．
０７（８），２９．７８（１３），３４．００（８）。

【００８１】（３．６化合物１（遊離塩基、ベシル酸塩、およびトシレート塩）の経口ア
ベイラビリティ）化合物１を、遊離塩基、トシレート塩およびベシル酸塩として、ラットに経口
投与（１０ｍｇ／ｋｇ）した。指示された時点において（図２を参照のこと）
、血漿サンプルを化合物１の存在について評価した。これらの塩の相対アベイラ
ビリティを、遊離塩基の１００％のアベイラビリティに基づいて計算した。図２
に示すように、ベシル酸塩は、１５５％のバイオアベイラビリティを示し、一方
、トシレート塩は、２４２％のバイオアベイラビリティを示した。

【００８２】本明細書中で引用される全ての刊行物および特許明細書は、各個の刊行物およ
び特許明細書が参考として援用されることが詳細または個々に示されるかのよう
に、本明細書中で参考として援用される。上記の発明は、理解を明確にする目的
で例示および例の目的でいくぶん詳細に記載されてきたが、本発明の教示の点か
ら、特定の変化および変更が、添付の特許請求の精神または範囲から逸脱するこ
となくなされ得ることが当業者に容易に明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、化合物１の塩の調製のための合成スキームである。

【図２】図２は、アリールスルホン酸塩が投与された場合に、化合物１の増加した経口
バイオアベイラビリティを示すグラフである（化合物１の遊離塩基と比較した）
。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年７月１６日（２００２．７．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式：【化１】を有する化合物であって、ここで、Ｒは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｚは、置換または非置換の１−ピペリジニル、置換または非置換の４−モルホ
リニル、および置換または非置換の１−ピロリジニルからなる群から選択される
メンバーであり；そしてＡｒは、置換または非置換のフェニルである、化合物。
【請求項２】Ｒは水素であり、そしてＺは置換または非置換の４−モルホ
リニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒは水素であり、Ｚは置換または非置換の４−モルホリニル
であり、そしてＡｒは置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化
合物。
【請求項４】Ｚは一置換４−モルホリニル基であり、該置換基が（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ａｒがフェニルまたはトリルである、請求項４に記載の化合
物。
【請求項６】前記化合物が、以下【化２】からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式：【化３】を有する化合物を含む組成物であって、ここで、Ｒは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｚは、置換または非置換の１−ピペリジニル、置換または非置換の４−モルホ
リニル、および置換または非置換の１−ピロリジニルからなる群から選択される
メンバーであり；そしてＡｒは、置換または非置換のフェニルである、組成物。
【請求項８】Ｒは水素であり、そしてＺは置換または非置換の４−モルホ
リニルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】Ｒは水素であり、Ｚは置換または非置換の４−モルホリニル
であり、そしてＡｒは置換または非置換のフェニルである、請求項７に記載の組
成物。
【請求項１０】Ｚは一置換４−モルホリニル基であり、該置換基が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】Ａｒがフェニルまたはトリルである、請求項１０に記載の
組成物。
【請求項１２】前記化合物が、以下【化４】からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】哺乳動物におけるウイルス感染を予防または抑制するため
の医薬の調製のための、以下の式を有する化合物の使用であって：【化５】ここで、Ｒは、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるメンバーであり；Ｚは、置換または非置換の１−ピペリジニル、置換または非置換の４−モルホ
リニル、および置換または非置換の１−ピロリジニルからなる群から選択される
メンバーであり；そしてＡｒは、置換または非置換のフェニルである、使用。
【請求項１４】Ｒは水素であり、Ｚは置換または非置換の４−モルホリニ
ルであり、そしてＡｒは置換または非置換のフェニルである、請求項１３に記載
の使用。
【請求項１５】Ｚは一置換４−モルホリニル基であり、該置換基が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】前記化合物が、以下【化６】からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】前記哺乳動物が、免疫無防備状態にある、請求項１６に記
載の使用。
【請求項１８】前記医薬が、局所投与のためのものである、請求項１６に
記載の使用。
【請求項１９】前記医薬が、経口投与のためのものである、請求項１６に
記載の使用。
【請求項２０】前記医薬が、器官移植を受けた患者におけるウイルス感染
の開始を予防するための予防的投与のためのものである、請求項１６に記載の使
用。
【請求項２１】前記ウイルス感染が、ＣＭＶ−網膜炎、ＣＭＶ−単核細胞
症、ＣＭＶ−肺炎およびＣＭＶ−肝炎からなる群から選択される疾患を生じる、
請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】前記医薬が、非経口投与のためのものである、請求項１６
に記載の使用。
【請求項２３】前記医薬が、ガンシクロビル、アシクロビル、ホスカネッ
トおよびシドホビルからなる群から選択される薬剤と共に投与するためのもので
ある、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】前記化合物および前記薬剤が、各々、それらの通常の個々
の治療用量の１／１００〜１／２未満の量で投与される、請求項２３に記載の使
用。
【請求項２５】前記化合物および前記薬剤が、各々、それらの通常の個々
の治療用量の１／１０〜約１／４の量で投与される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】前記化合物が、以下：【化７】である、請求項６に記載の化合物。
【請求項２７】前記化合物が、以下：【化８】である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２８】前記化合物が、以下：【化９】である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２９】前記ウイルス感染が、疱疹ウイルス感染である、請求項１
６に記載の使用。
【請求項３０】前記ウイルス感染が、サイトメガロウイルス感染である、
請求項１６に記載の使用。