JP2003518499A - 痛みの処置のための方法および組成物 - Google Patents

痛みの処置のための方法および組成物

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JP2003518499A JP2001548117A JP2001548117A JP2003518499A JP 2003518499 A JP2003518499 A JP 2003518499A JP 2001548117 A JP2001548117 A JP 2001548117A JP 2001548117 A JP2001548117 A JP 2001548117A JP 2003518499 A JP2003518499 A JP 2003518499A
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レベッカ・アン・アーバネク
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Abstract

(57)【要約】 構造式(Ｉ)（式中、Ａ、ＤおよびＲ1は明細書中に規定されるとおりである）で表される、任意の化合物の痛みを改善する有効量を投与する痛みの処置方法が開示される。また、構造式(Ｉ)で表される化合物の痛みを改善する有効量を含む医薬組成物もまた開示される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、痛みまたは侵害受容(nociception)の治療または予防に関する。 関連技術
【０００２】 痛みは、接触、圧力、暑さおよび寒さの感覚とは異なる感覚体験である。この
痛みは、鋭い、鈍い、うずく、キリキリとうずく、身を切るようなまたは燃える
よう、のような用語でしばしば患者によって説明され、そして痛みとはその本来
の感覚およびその感覚に対する反応の両方を含むと一般に考えられている。この
感覚の範囲、ならびに異なる個体による痛みの認識の違いは、痛みの正確な定義
を難しくしているが、しかし多くの個体が、重篤でかつ持続する痛みに苦しんで
いる。
【０００３】 神経組織への損傷により引き起こされる痛みは、しばしば神経性過敏または痛
覚過敏として現われ、「神経障害性の」痛みと呼ばれる。痛みはまた、侵害受容
器の刺激により「引き起こされ」、そしてインタクトな神経経路により伝達され
得、このような痛みは、「侵害受容の」痛みと呼ばれる。
【０００４】 痛みが認識されるようになる刺激のレベルは、「痛覚閾値」と言われる。鎮痛
剤は、意識を失わせることなくこの痛覚閾値を上げることにより痛みを和らげる
薬学的薬剤である。鎮痛薬物の投与後には、より大きい強度またはより長い持続
時間をもつ刺激が痛みを経験する前に必要とされる。痛覚過敏に苦しむ個体にお
いて、鎮痛薬物は抗痛覚過敏効果を有し得る。鎮痛薬と比較して、局所的な麻酔
剤のような薬剤は、末梢神経繊維における伝達をブロックし、それにより痛みの
認識をブロックする。一方、一般的な麻酔剤は、意識の損失を生じさせることに
より痛みの認識を低減させる。
【０００５】 タキキニンアンタゴニストは、動物において抗侵害受容を誘導することが報告
されており、これは、ヒトにおける痛覚脱失に類似していると考えられる（Magg
iら, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93）。特に非ペプチドNK-1レセプタ
ーアンタゴニストにおいて、このような痛覚脱失を生じさせることが示されてい
る。例えば、NK-1レセプターアンタゴニストRP 67,580は、モルヒネの痛覚脱失
に匹敵する効能を有する痛覚脱失を生じた (Garretら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA (1993) 88, 10208-10212)。
【０００６】 オピオイド鎮痛剤は、モルヒネ様作用を有する鎮痛剤の確立された分類に属す
る。合成および半合成オピオイド鎮痛剤は、５つの化学的分類：フェナントレン
；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；およびベンゾ
モルファン、の誘導体である。薬理学的に、これらの化合物は多様な活性を有し
、従って、オピオイドレセプターに対する強いアゴニストもあれば（例えば、モ
ルヒネ）；適度ないし穏やかなアゴニストであったり（例えば、コデイン）；さ
らに、アゴニスト−アンタゴニスト混合活性を示すものもあれば（例えば、ナル
ブフィン）、そしてさらに不完全なアゴニストもある（例えば、ナロルフィン）
。ナロルフィンのようなオピオイド系不完全アゴニスト（モルヒネのN-アルキル
アナログ）は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、それを単独で与えた場合、ナ
ロルフィン自身が強力な鎮痛剤となり得る。
【０００７】 全てのオピオイド鎮痛剤のうち、モルヒネは相変わらず最も広く使用されてい
るが、その処置特性に加えて、呼吸抑制、胃腸の運動の低下（便秘を生じる）、
悪心および嘔吐を含む多数の欠点を有する。耐性および身体的依存性はまた、オ
ピオイド化合物の臨床的使用を制限する。
【０００８】 アスピリンおよび他のサリチラート化合物は、リウマチ様疾患および関節炎に
おける炎症プロセスの増幅を妨げる処置にしばしば使用され、そして一時的に痛
みを和らげる。これらの目的に使用される他の薬物化合物としては、イブプロフ
ェンおよびナプロキセンのようなフェニルプロピオン酸誘導体、スリンダク、フ
ェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬（例えば、クロロキンおよ
び硫酸ヒドロキシクロロキン）、ならびにフェネメート（fenemate）が挙げられ
る(J. Hosp. Pharm., 36: 622 (May 1979))。しかし、これらの化合物は、神経
障害性の痛みに対して効果がない。
【０００９】 痛みに対する利用可能な治療は、欠点もまた有する。いくつかの治療剤は、効
果が患者により感じられる前に、長期の使用を必要とする。他に存在する薬物は
、特定の患者において重篤な副作用を有し、そして患者は、任意の副作用の恐れ
が過度にないことを保証するために注意深くモニターされなければならない。存
在するほとんどの薬物は、痛みの一時的な緩和を提供するだけで、毎日または毎
週単位で一貫して服用しなければならない。疾患の進行につれて、痛みを軽減す
るために必要とされる医薬品の量はしばしば増加し、従って有害な副作用の潜在
力も増加する。
【００１０】 ＮＭＤＡレセプターはN-メチル-D-アスパルテート(ＮＭＤＡ)の結合により規
定され、いくつかの異なる同定された結合ドメインを有するレセプター／イオン
チャネル複合体を含む。NMDA自体は、グルタメート結合部位に結合するグルタメ
ート(Glu)に構造的に類似の分子であり、そして非常に選択的であり、そしてNMD
Aレセプターを活性化する効果がある(Watkins (1987); Olney (1989))。
【００１１】 多くの化合物は、NMDA／Glu結合部位(例えば、CPP, DCPP-エン, CGP 40116, C
GP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D AP7, CGP 39551, CGP-
43487, MDL-100,452, LY-274614, LY-233536, およびLY233053)に結合すること
が公知である。非競合的なNMDAアンタゴニストと呼ばれる他の化合物は、NMDAレ
セプター複合体中の他の部位に結合する(例は、フェンシクリジン、ディゾシル
ピン（dizocilpine）、ケタミン、チレタミン（tiletamine）、CNS 1102、デキ
ストロメトルファン、メマンチン（memantine）、キヌレン酸、CNQX、DNQX、 6,7-DCQX、6,7-DCHQC、R (+)-HA-966、7-クロロ-キヌレン酸、5,7-DCKA、5-ヨー
ド-7-クロロ-キヌレン酸、MDL-28,469、MDL-100,748、MDL-29,951、L-689,560、
L-687,414、ACPC、ACPCM、ACPCE、アルカイン（arcaine）、ジエチレントリアミ
ン、1, 10-ジアミノデカン、1,12-ジアミノドデカン、イフェンプロジル、およ
びSL 82.0715)である。これらの化合物は、Rogawski(1992) およびMassieuら(19
93)、および本明細書中に引用される論文により広範にわたり調べられている。
【００１２】 その生理学的機能に加え、グルタメート（Glu）は神経毒であり得る。Gluの神
経毒性は、「興奮毒性」と呼ばれる。なぜなら、その有益な作用のようなGluの
神経毒作用は、興奮プロセスにより仲介されるからである (Olney (1990); Choi
(1992))。通常、Gluがシナプスレセプターで放出される場合、一時的にレセプ
ターに結合するだけで、次いで迅速に、それを細胞に戻すよう輸送するプロセス
によりレセプターから除去される。特定の異常な条件下（発作、癲癇およびCNS
外傷を含む）では、Gluの取り込みができずにGluがレセプターに蓄積して、電気
化学的活性の持続的な興奮を生じ、Gluレセプターを有するニューロンの死を導
く。CNSにおける多くのニューロンは、CNSにおける多くのニューロンは、Gluレ
セプターを有し、その結果、興奮毒は、甚大なCNS損傷を引き起こし得る。
【００１３】 急速な細胞毒傷害は、 虚血性事象、低酸素事象、脳または脊髄への外傷、ド
ウモイ酸のような興奮毒性毒物に関わる食物毒の特定の型、および持続性の癲癇
発作活性（癲癇重積症）から生じ得る発作を仲介するニューロン変性の結果とし
て生じ得る。大半の事象は、１つのレセプターサブタイプとしてのNMDAレセプタ
ーを通じてGluが相当量のCNS損傷を媒介することを示唆しており、NMDAアンタゴ
ニストは、これらの急速なCNS損傷シンドロームにおける細胞毒性変性に対してC
NSニューロンを保護するのに有効であることは十分に立証されている (Choi (19
88); Olney (1990))。
【００１４】 急な発作により引き起こされるニューロン損傷に加え、Gluレセプターの過剰
な活性化はまた、より緩やかな神経変性プロセスを促進し、種々の慢性的な神経
変性疾患（アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキンソ
ン疾患およびハンチントン病を含む）における細胞死を導き得る(Olney (1990))
。NMDAアンタゴニストは、このような慢性疾患の薬物療法管理に有用であること
を立証し得ると一般的に考えられている。
【００１５】 1980年に、PCP（「エンジェルダスト」としても公知）が、NMDA Gluレセプタ
ーのイオンチャネル内の「PCP認識部位」で作用することが発見された。PCPは、
NMDAイオンチャネルを通してイオンの流れをブロックする非競合的アンタゴニス
トとして作用する。つい最近、非競合的NMDAアンタゴニストとしてPCP部位で作
用する薬物が、おそらく精神異常のような状態を引き起こす副作用を有するだろ
うことが明らかとなった。さらに現在、特定の競合的および非競合的NMDAアンタ
ゴニストは、ラットの脳において類似の病理形態学的効果を引き起こし得ること
を認めた(Olney ら, (1991) ; Hargreaves ら, (1993))。このような化合物はま
た、ヒトにおいて精神異常作用を有する (Kristensen ら, (1992);Herring (199
4); Grotta (1994))。
【００１６】 NMDAレセプター複合体のグリシン結合部位は、GluおよびPCP結合部位とは区別
し得る。また、NMDAレセプターは、このレセプターのグリシン結合部位の示差的
特性により特徴付けられるいくつかのサブタイプとして存在することが最近発見
されている。NMDAレセプターグリシン部位で結合し、発作および神経変性状態の
処置に有用である多くの化合物は、米国特許第5,604,227号; 同第5,733,910号;
同第5,599,814号; 同第5,593,133; 同第5,744,471号; 同第5,837,705号および同
第6,103,721号に記載されている。
【００１７】
【発明の要旨】
今や、NMDAレセプターグリシン部位に結合する特性を示す特定の化合物が、痛
みの改善および特に神経障害性の痛みの改善のための有用であることが発見され
た。
【００１８】 従って本発明は、構造式Iで表されるいずれかの化合物を痛みを改善する有効
量で投与する痛みの処置方法を提供する。
【化４】 式中、Ａは、ｎが０、１、２、３または４から選択される値を有する(CH2)nで
あり；Ｄは、５−または６−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体
から選択され、酸素、窒素または硫黄から選択される１、２または３環原子を有
し、そしてＲ1はハロである。
【００１９】 本発明の特定の実施態様において、上記方法は、構造式Iで表される、化合物
の痛みを改善する有効量を投与することからなり、ここでＤは、ピリジル、キノ
リル、ピラジニル、ピラジジニル、フラニル、ベンズ[b]フラニル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チエニル、ベンズ[b]チエニルおよびチアゾリルから選択さ
れるものである。
【００２０】 本発明のより特定の実施態様において、上記方法は、構造式II：
【化５】 で表される化合物を痛みを改善する有効量で投与することからなる。
【００２１】 本発明のなおより特定の実施態様は、この方法が構造式IIで表される化合物を
用いる処置からなり、ここにおいてDは、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピ
ラジジニル、フラニル、ベンズ[b]フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
エニル、ベンズ[b]チエニルおよびチアゾリルから選択されるものである。
【００２２】 本発明のなおより特定の実施態様は、上記方法が本明細書中に詳細に開示され
る例示的化合物を用いた処置を含む。 本発明のなお他の局面は、構造式Iで表される化合物を含む薬学的組成物であ
り；医薬品および薬学的組成物の調製のための構造式Iで表される化合物の使用
、ならびにヒトのような温血動物のNMDAレセプターグリシン部位に本発明の化合
物を結合し、その結果有利にNMDAレセプターの活性を阻害することを含む方法で
ある。
【００２３】
【発明の詳述】
本発明の化合物は、一般的な記載の範囲内の化合物であり、そして特にあとで
例示される化合物である。 本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、メタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、マレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸を用いて形成される塩
のような酸付加塩が挙げられる。他の実施態様において、適切な塩は塩基性塩で
あり、例えばナトリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属（例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モ
ルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジル
アミン、コリン、N,N-ジベンジルエチルアミン、またはリジンのようなアミノ酸
）である。
【００２４】 本発明の別の局面は、本発明の化合物を製造するプロセスであり、このプロセ
スは以下の工程を包含する： ａ）以下のスキームに示される手順の1つに従ってBoc保護されたヒドラジン を調製する工程：
【化６】
【００２５】 ｂ）以下のスキームのプロセスに従って上記Boc保護されたヒドラジンをカッ
プリングし、そしてこの生成物を環化して構造式Iで表される化合物を形成する
工程：
【化７】 ここで： CMCは、1-シクロヘキシル-3-（2-モルホリノエチル）カルボジイミドメタ(met
ho)-p-トルエンスルホン酸塩であり； 「Ｒ／Ｈ／Ｄ」基は、構造式Ｉの「−Ａ−Ｄ」残基であり； そして上述の全プロセスにおいて： Ｒ1は構造式Iについて規定されるとおりである。
【００２６】 ヒトであり得る哺乳動物における痛みの、予防的処置を含み得る治療的処置の
ための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用するために、この
化合物は、薬学的組成物として標準的な薬学的手順に従って製剤化され得る。
【００２７】 本発明の化合物を含む適切な薬学的組成物は、従来の方法、例えば、経口、局
所的、非経口、口腔、鼻腔、膣または直腸投与によりあるいは吸入により投与さ
れ得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該分野で公知の手段によ
り、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリー
ム、軟膏、ジェル、鼻内噴霧、座剤、吸入のための細粒またはエアロゾル、およ
び非経口的（静脈内、筋肉内または注入を含む）使用のための滅菌水溶液もしく
は油性溶液もしくは懸濁液または滅菌乳濁液の形態に製剤化され得る。投与の好
ましい経路は、錠剤またはカプセルによる経口である。
【００２８】 本発明の化合物に加え、本発明の薬学的組成物はまた、１つ以上のほかの薬理
学的に活性な薬剤を含み得、またはこのような薬学的組成物は、１つ以上の他の
薬理学的に活性な薬剤と共に、同時または順番に、共投与され得る。
【００２９】 本発明の薬理学的組成物は、通常、痛みを改善するのに有効な日用量が患者に
受け入れられるように投与される。この日用量は、必要であれば分割用量で与え
られ、摂取される化合物の正確な量および投与経路は処置される患者の体重、年
齢および性別ならびに処置される特定の疾患状態に、当該分野で公知の原理に従
って依存する。1日1回投与が望ましい。
【００３０】 本発明のさらなる実施態様は、本明細書中に規定されるような構造式Iの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩を賦形剤またはキャリアのような薬学的に受
容可能な添加剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。 本発明のなおさらなる実施態様は、ヒトのような温血動物におけるNMDAレセプ
ターグリシン部位に結合するのに有用な医薬品の製造における、構造式Iの化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００３１】 本発明のなお別の実施態様は、痛みに対する処置で必要とする本発明の化合物
をヒトのような温血動物のNMDAレセプターグリシン部位に結合させる方法を提供
し、この方法は、有効量の構造式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を
上記動物に投与する工程を包含する。
【００３２】 定義 ここにおける用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両者を含む
が、それぞれのアルキル基について例えば“プロピル”と記載するときは、直鎖
のものを指す。 ここにおける用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 ここにおける用語“アリール”は、不飽和炭素環またはそのベンズ誘導体を意
味する。特には、アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する
。より特には、アリールは、フェニルを意味する。
【００３３】 ここにおける用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール環”は、別途の
さらなる特定をしない限り、完全に不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸
素および硫黄から選ばれた５個までの環構成ヘテロ原子を含有する、単環式、２
環式または３環式の５−１４員環であり、そこにおいて、-CH2-基は場合により-
C(O)-で置換されることができ、環を構成する窒素原子は場合により酸化されてN
-オキシドを形成することができる。そのようなヘテロアリールの例としては、
チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリヂル-N-オキシド、オキ
ソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピラジニル、
ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンヅイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キサンテニル、キノキサ
リニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシノリノリルが挙げられる。
【００３４】 ここにおける用語“複素環基”または“複素環“は、別途の異なる特定をしな
い限り、完全に飽和された、窒素、酸素および硫黄から選ばれた５個までの環構
成ヘテロ原子を含有する、単環式または２環式の５−１４員環であり、そこにお
いて、-CH2-基は場合により-C(O)-で置換されることができる。そのような複素
環基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルお
よびキヌクリジニルが挙げられる。
【００３５】 ここにおいて、任意の置換基が“1またそれ以上”の基から選択されるという
場合は、全ての置換基が特定化された基の1つからから選択されている化合物、
および置換基が特定化された基の2つ以上から選択されている化合物を包含する
ことを意味している。
【００３６】 本明細書中に記載された方法、プロセスおよび実施例における一般事項は次の
ようである。 濃縮は減圧下において回転式蒸発によって行われた。 操作は、環境温度すなわち18-26℃において、窒素雰囲気中で行われた。 カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、別途の異なる説明をしない限
り、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)を用いて行った。 収率は、例示として記載したものであって、必ずしも得られた最高のものとは
限らない。
【００３７】 式Ｉの最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲおよびマススペクトル法によって
確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、別途の異なる説明をしない限り、
DMSO-d6中で、Varian Gemini 2000スペクトロメータを用いてフィールド強度300
MHzで操作して測定され、化学シフトは、内部標準（(スケール）としてテトラメ
チルシランからのppmダウンフィールドにおいて報告され、ピークの多重度(mult
iplicy)は従って：S、シングレット；bs、ブロードシングレット；d、ダブレッ
ト；ABまたはdd、ダブッレットのダブレット；t、トリプレット、dt、トリプレ
ットのダブル、m、マルチプレット；bm、ブロードマルチプレットととして示さ
れ、ファスト-アトム ボンバードメント(fast-atom bombardment, FAB)マスス
ペクトルのデータは、Platformスペクトロメータ(Micormass供給)をエレクトロ
スプレー中で運転して得た。必要に応じ、正のイオンデータまたは負のイオンデ
ータのどちらかを集め、ここでは、(M+H)+が引用されている。IRデータは、Nico
let Avatar 360 FT-IRで測定した。 中間体は一般に、完全には特徴つけされておらず、純度は一般的にマススペク
トル(MS)またはNMR分析で確認された。
【００３８】 略号等の意味を以下に示す。 CDCl3 重水素化されたクロロホルム CMC 1-シクロヘキシル-3-（2-モルホリノエチル）カルボジイミドメタ(m
etho)-p-トルエンスルホン酸塩 DCM ジクロロメタン DCU ジシクロヘキシル尿素 DHC 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP 4-（ジメチルアミノ）ピリジン DMF N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド m/s マススペクトロスコピー NMP N-メチルピロリジノン NMR 核磁気共鳴 p.o. per os; THF テトラヒドロフラン t.i.d. １日３回
【００３９】 ここに記載した、実施例および試験例は説明のために記載されたものであり、
発明を限定する趣旨ではない。
【００４０】
【実施例】
実施例１： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート (t-ブトキシ)-N-[(4-ピリジルメチル)アミノ]カルボキサミド t-ブチルカルバゼート(174g、1.36モル）と乾燥ＤＭＦ(400mL)の攪拌溶液に窒
素下、トリエチルアミン(108mL、0.78モル）、次いで塩酸塩化4-ピコリル (40.0
g、0.243モル）を添加した。次に反応混合物を５時間７５℃で加熱し、室温に戻
した。反応混合物を水（2L）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（4×500mL
）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残存物をジエチル
エーテル（1L）に溶解した。得られた溶液を水（3×400mL）次いで塩水（400mL
）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮し、琥珀色の油状物を得た（130.4g）。この生成物をヘキサン:酢酸エチル（
１：１)を溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、固体のオフホワイトの泡状物として表題化合物を得た(24.46g、45％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.36 (s, 9H) ; 3, 90 (d, 2H, J = 4.0 Hz
) ; 5, 04 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ; 7.34 (d, 1H, J = 4.5 Hz) ; 8.48 (d, 1H,
J = 4.5 Hz).
【００４１】 ジメチル 7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2,3-ジカルボキシレート t-ブタノール（22mL）中のメチル 2-アミノ-4-クロロベンゾエート（2.50g、1
3.5ミリモル）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（2.05g、14,4ミリモル
）の攪拌混合物を窒素雰囲気下に７時間還流した。追加のジメチルアセチレンジ
カルボキシレート（1.16g、8.13ミリモル）を添加後、さらに２.５時間還流し、
反応混合物を室温に戻し、カリウム t-ブトキシド（1.56g、13.9ミリモル）を一
回に添加した。沈殿が形成し、得られた混合物を１.５時間還流した。混合物を
室温に冷却し、濾過し、固体を分離し、t-ブタノールとジエチルエタノールで洗
浄した。固体を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化し、沈殿物を形成した。得られた
混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に
乾燥し、濾過し、濃縮して緑色固体を得た。この物質をメタノールから再結晶し
てオフホワイトの固体として表題化合物（1.15g、47％）を得た。 mp 232-233℃ ; MS (Cl) : 296 (M+H). C13H10ClNO5についての分析 : 計算値 : C, 52.81 ; H, 3.41 ; N, 4.74 ; 実測値 : C, 52.75 ; H, 3.47 ; N, 4.69.
【００４２】 3-カルボメトキシ-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸 水（20mL）中のジメチル 7-クロロ-4-ヒドロキシキンリン-2,3-ジカルボキシ
レート（1.0g、3.38ミリモル）の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム（0.27g、6.7
5ミリモル）の水溶液を添加した。添加により懸濁液は溶解した。反応混合物を1
時間60℃に加温した。この後、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸で酸性化した
。次に生成物をジエチルエーテルと酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をＭｇ
ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、固体として標題化合物を得た（900
mg)。 この物質を酢酸エチル/ヘキサン共溶媒系を用いて再結晶により精製し、
白色固体として標題化合物（571mg、60％)を得た。 mp 296℃ (dec) ; MS (CI) = 238 (M+H). C12H8NO5Cl・ 0.45 CH3CO2CH2CH3・0.
10H2Oについての分析: 計算値 : C, 51.30 ; H, 3.68 ; N 4.34, 実測値 : C, 5
1.28 ; H, 3.62 ; N 3.97 1H NMR 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.
8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【００４３】 3-カルボメトキシ-2-ピロリジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン ＴＨＦ（20mL）中の 3-カルボメトキシ-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2-カ
ルボン酸（2.25g、8.0ミリモル）の懸濁液にＮ2雰囲気下、周囲温度でＤＨＣ（1
.65g、8.0ミリモル）とピロリジン（0.596、8.4ミリモル）を添加した。反応混
合物を１５時間室温で攪拌し、その後、副生成物の尿素を濾去した。所望の生成
物をクロロホルム中の５％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、褐色固体として標題化合物（2.52g、94.3％）を得た。 mp = 215 ℃ ; MS (CI) : 335 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8.12
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.
0 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.80-1.96 (m,
4H).
【００４４】 7-クロロ-4-オキソ-（ピロリジニルカルボニル)ヒドロキノリン-3-カルボン酸 脱イオン水（40mL）中の 3-カルボメトキシ-2-ピロリジノカルバミド-7-クロ
ロ-4-ヒドロキシキノリン（2.52g、7.5ミリモル）に水酸化カリウム（882mg、15
.75ミリモル）の水溶液（20mL）を滴加した。添加終了後、反応混合物を60℃に
加温した。３時間後、反応混合物から不溶物を濾去した。次に濾液をpH＝１に酸
性化し、白色沈殿物を得た。真空濾過により固体を単離し、水で洗浄し、１６時
間真空下に３０℃で乾燥した。白色固体として標題化合物（1.5g、64％）を得た
。 mp = 225-8 ℃ ; MS (CI) : 321 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8.2
8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m
, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H).
【００４５】 N-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボ
ニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(4-ピリジルメチル)カルボキサミド 7-クロロ-4-オキソ-(ピロリジニルカルボニル)ヒドロキノリン-3-カルボン酸
（24.29g、75.73ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（1175mL）の攪拌混合物に窒素下ＣＭ
Ｃ（50.55g、119.34ミリモル）を分割して（35g、次いで１０分後に15.55g）添
加した。反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、(t-ブトキシ)-N-[(4-ピリジ
ルメチル)アミノ]カルボキサミド（22.0g、98.5ミリモル）とＴＨＦ（580mL）の
溶液を急速に添加し、混合物を一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルター
ケーキをＤＣＭ（300mL）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、追加のＤＣＭ（8
00mL）を添加した。得られた溶液を水（2×500mL）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上
に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色泡状物 28.90g を得た。この泡状物を
ジエチルエーテル（800mL）で処理し、得られた混合物を攪拌し、次に濾過した
。フィルターケーキを真空下に４５℃で乾燥し、黄色粉末として所望の化合物（
24.3g、61％）を得た。
【００４６】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカ
ルボニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(4-ピリジルメチル)カルボキサミド（24.0g、
45.62ミリモル）と乾燥THF（960mL）の攪拌混合物に窒素下メタンスルホン酸（1
20mL、177.7g、1.85モル）を１回に添加した。混合物を一夜攪拌し、次に濾過し
、固体を分離した。収集した固体をＴＨＦ（2×100mL）、メタノール（2×50mL
）、次いでジエチルエーテル（100mL）で洗浄した。次にフィルターケーキ（13.
4g）をメタノール（250mL）中に懸濁し、得られた混合物を２０分間超音波処理
し、次に濾過した。収集した個体をメタノール（2×100mL）とジエチルエーテル
（100mL）で洗浄し、次に真空下に４５℃で乾燥し、黄色粉末として標題化合物
（12.1g、59％）を得た。 m. p. > 250 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.32 (s, 3H), 5.36 (s, 2H) ; 7.49 (dd,
1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz) ; 7.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz) ; 8.06 (d, 1H, J
= 2.1 Hz) ; 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 8.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz) ; 12.6 (
br s, 1H) ; 12.84 (br s, 1H). Cl7H11ClN4O3・CH3SO3H・0.8H2Oに対する計算値
: C, 46.47 ; H, 3.60 ; N, 12.04 実測値 : C, 46.39 ; H, 3.65 ; N, 11.98.
【００４７】 実施例２： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート (t-ブトキシ）-N-[3-ピリジルメチル)アミノ]カルボキサミド t-ブチルカルバゼート（203.6g、1.54モル）と乾燥ＤＭＦ（300mL）の攪拌溶
液に窒素下トリエチルアミン（128mL、0.92モル）、次いでＤＭＦ（300mL）中の
スラリーとして 3-ピコリルクロライジ塩酸塩（50.0g、0.30モル）を添加した。
反応混合物を３時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、水（2.4L）に希釈した。得
られた混合物をジエチルエーテル（3x800mL）で抽出した。水層を塩で飽和させ
、ジエチルエーテル（3×800mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（1×1L）、
塩水（1×1L）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾去し、
濾液を減圧下に濃縮した。生成物をジエチルエーテルを溶離剤としてシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として標
題化合物を得た（23.3g、34％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.36 (s, 9H) ; 3.88 (d, 2H, J = 4.0 Hz)
; 4.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ; 7.33 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 4.8 Hz) ; 7.7
1 (d, 1H, J = 7.7 Hz) ; 7.44 (d, 1H, J = 4.7 Hz) ; 8.49 (s, 1H).
【００４８】 N-[(t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカル
ボニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(3-ピリジルメチル)カルボキサミド 実施例１の 7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボニル)ヒドロキノリン-
3-カルボン酸（20g、62.4ミリモル）とＴＨＦ（800mL）の攪拌混合物に窒素下CM
C（40.0g、94.4ミリモル）を添加した。(t-ブトキシ)-N-[(3-ピリジルメチル)ア
ミノ]カルボキサミド（20.9g、93.6ミリモル）とＴＨＦ（450mL）の溶液を急速
に添加し、混合物を一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴ
ＨＦで洗浄した。フィルターケーキをＤＣＭでスラリーとし、濾過した。濾液を
合わせ、減圧下に蒸発させた。残存物をDCMに溶解し、Na2SO4上に乾燥し、濾過
し、減圧下に蒸発させて泡状物を得た。泡状物をジエチルエーテル（200mL）で
攪拌し、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（200mL）で超音波処
理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に40℃で乾燥し、オフホワイ
トの粉末として標題化合物を得た（32.8g、100％）。
【００４９】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカ
ルボニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(3-ピリジルメチル)カルボキサミド（32.8g、
モル）とＴＨＦ（1L）の攪拌溶液に窒素下１０分間かけてメタンスルホン酸（15
0mL、222g、2.31モル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、次に濾過して固体を
分離した。収集した固体をＴＨＦで洗浄した。フィリターケーキをメタノール中
に懸濁し、超音波処理（30分間）し、濾過した。固体をメタノール中に再懸濁し
、超音波処理（３０分間）し、濾過した。収集した固体をメタノールで洗浄し、
次に真空下に１００℃で乾燥し、白色固体として標題化合物（19.4g、66％）を
得た。 m. p. > 300℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.33 (s, 3H) ; 5.29 (s, 2H)) ; 7.46 (dd
, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz) ; 7.94 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 5.6 Hz) ;
8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.16 (d, 1H J = 8.7 Hz) ; 8.37(d, 1H, J = 8.1
Hz) ; 8.82 (d, 1H J = 4.8 Hz) ; 8.89 (s, 1H). Cl7H11ClN4O3・CH3SO3H・H2 Oに対する計算値 : C, 46.11 ; H, 3.66 ; N, 11.95 実測値 : C, 46.34 ; H, 3
.61 ; N, 11.94
【００５０】 実施例３： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート (t-ブトキシ)-N-[(2-ピリジルメチル)アミノ]カルボキサミド t-ブチルカルバゼート（174g、1.53モル）と乾燥ＤＭＦ（400mL）の攪拌混合
物に窒素下トリエチルアミン（130mL、0.94モル）、次いで塩酸塩化 2-ピコリル
（54.0g、0.33モル）を添加した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、次に
３時間７０℃で加熱し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチル／ジエチルエー
テルの１：１混合物で希釈し、塩水で洗浄し、抽出した。水層をＴＬＣ（溶離剤
：100％ジエチルエーテル）でモニタリングし、生成物が観察されなくなるまで
酢酸エチル（200mL）で数回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた琥珀色油状物
（〜100g）は結晶化した。この物質を１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで磨砕
し、濾過し、減圧下に乾燥して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（
33.4g、収率45％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.38 (s, 9H) ; 3.96 (d, 2H, J = 4.0 Hz)
; 4.98 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ; 7.24 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz) ; 7.4
8 (d, 1H) ; 7.74 (dd, lH, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz) ; 8.32 (s, br, 1H) ; 8
.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
【００５１】 N-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボ
ニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(2-ピリジルメチル)カルボキサミド 実施例1の 7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボニル)ヒドロキノリン-3
-カルボン酸（17.5g、54.7ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（900mL）の攪拌混合物に窒
素下CMC（35.7g、81.2ミリモル）を分割して（25.0g次いで１０分後に10.7g）添
加した。さらに1時間混合物を攪拌した後、(t-ブトキシ)-N-[(2-ピリジルメチル
)アミノ]カルボキサミド（16.5g、73.9ミリモル）とＴＨＦ（400mL）の溶液を添
加し、混合物を一夜激しく攪拌した。反応混合物をＴＬＣ（10％メタノール／Ｄ
ＣＭ）でモニタリングし、終了を確認した。沈殿した固体を分離するため反応混
合物を濾過し、収集した固体をＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、真空
下に濃縮した。フィルターケーキを重炭酸塩水溶液と食塩水に懸濁し、ＤＣＭ（
3×300mL）で抽出した。これらの抽出物をあらかじめ濃縮しておいた有機抽出物
と合わせ、重炭酸塩、塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。Ｎａ2
ＳＯ4を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残存物を５％イソプロパノー
ル／クロロホルムを溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。所望の画分を真空下に濃縮後、明褐色粉末として標題化合物を単離
した（24.3g、収率61％）。
【００５２】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-ピリジルメチル)-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジ
ノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート N-[(t-ブトキシ)カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカル
ボニル)(3-ヒドロキノリル)]-N-(2-ピリジルメチル)カルボキサミド（24.0g、0.
045モル）と乾燥ＴＨＦ（800mL）の攪拌混合物に窒素下メタンスルホン酸（100m
L、148g、1.54モル）を１回に添加した。混合物を一夜攪拌し、次に濾過し、固
体を分離した。収集した固体をＴＨＦ（2×100mL）次いでジエチルエーテル（2
×100mL）で洗浄した。次にフィルターケーキ（15.8g）をメタノール（250mL）
中に懸濁し、得られた混合物を３０分間超音波処理し、次に濾過した。収集した
固体をメタノール（2×100mL）とジエチルエーテル（100mL）で洗浄し、次に真
空下に３５℃で乾燥し、橙色粉末として標題化合物（12.1g、59％）を得た。 m. p. > 300℃. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.33 (s, 3H), 5.35 (s, 2H) ; 7.46 (d, 1
H, J = 8.7 Hz) ; 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; 7.68 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J
= 6.6 Hz) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.19 (dd, 1H, J =
6.6 Hz, J = 7.8 Hz) ; 8.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 10.06 (s, br, 1H) ; 12.
84 (s, br, 1H). Cl7H11ClN4O3・CH3SO3Hに対する計算値: C, 47.95 ; H, 3.35
; N, 12.43 実測値 : C, 47.93 ; H, 3.42 ; N, 12.01
【００５３】 実施例４： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N-(1-アザ-2-ベンゾ[d]フラン-2-イルビニル)(t-ブトキシ)カルボキサミド ＴＨＦ（200mL）中のベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド（5.0g、34ミリモ
ル）の溶液に攪拌しながら室温でt-ブチルカルバゼート（4.5g、34ミリモル）、
次いで濃ＨＣｌ（10滴）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、その時点で
ＴＨＦを真空下に除去し、得られた固体をヘキサンで磨砕し、濾過し、白色固体
として標題化合物（9g、100％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11.12 (br s, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.67
(d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6
Hz, 1H) ; 7.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 1.48 (s, 9H).
【００５４】 N-[(ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル)アミノ]（t-ブトキシ）カルボキサミド メタノール（75mL）中のN-(1-アザ-2-ベンゾ[d]フラン-2-イルビニル)(t-ブト
キシ）カルボキサミド（4.0g、15ミリモル）の溶液にナトリウムシアノボロハイ
ドライド（7.2g、115ミリモル）と酢酸（10mL）を添加した。混合物を4時間６５
℃に加熱した。ＴＬＣ分析（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）によれば出発物質
が残存していることがわかったため、追加のナトリウムシアノボロハイドライド
（約2g）を添加した。さらに２時間後出発物質は残存しておらず、反応混合物を
室温に冷却し、メタノールを真空下に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、
NaHCO3飽和水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。混
合物を濾過し、濃縮し、白色固体として得られた標題化合物（3.4g、13ミリモル
、85％）をさらに精製することなく次工程に使用した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (s, 1H) ; 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H)
; 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 6.74 (s, 1H) ; 5.01 (br s, 1
H) ; 4.00 (s, 2H) ; 1.37 (s, 9H).
【００５５】 N-{N-（ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル）[7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニル
カルボニル)(3-ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}（t-ブトキシ）カルボキサ
ミド ＴＨＦ（75mL）中の実施例1の 7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボニ
ル)ヒドロキノリン-3-カルボン酸（4.1g、13ミリモル）の攪拌スラリーに1-シク
ロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)-カルボジイミドメト-p-トルエンスルホネ
ート（10.8g、26ミリモル）を添加した。この攪拌されたカナリア黄色の混合物
に攪拌しながらＴＨＦ（25mL）中の N-[(ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル)アミノ
](t-ブトキシ)カルボキサミド（3.3g、13ミリモル）と N,N-ジメチルアミノピリ
ジン（230mg、1.9ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を４時間Ｎ2下
に還流し、次に冷却し濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体の黄色泡状物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノール）に付し、
淡黄色固体として標題化合物を得た。この物質を同定せずに次工程に使用した。
【００５６】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ＴＨＦ（150mL）中のN-{N-（ベンゾ[d]フラン-2-イルメチル）[7-クロロ-4-オ
キソ-2-（ピロリジニルカルボニル）（3-ヒドロキノリル）]カルボニルアミノ}
（t-ブトキシ）カルボキサミド（6.2g、１１ミリモル）の混合物にＴＨＦ（70mL
）中のメタンスルホン酸（29mL、44ミリモル）の室温溶液を添加した。この溶液
を一夜攪拌し、その後水（〜500mL）を添加し、生成物の沈殿を誘発した。クリ
ーム色の固体を収集し、水とジエチルエーテルで洗浄した。この物質を一夜500
ミリトルで３０℃で乾燥し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.74 (br s, 1H) ; 11.96 (br s, 1H) ; 8
.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 7.7 Hz
, 1H) : 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.44 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 6.84 (s, 1H) ; 5.27 (s, 2H). C20H12N3O4Cl・O. 1H2O・0.3CH3SO3 Hに対する計算値 : C, 57.45 ; H, 3.18 ; N, 9.90 ; 実測値 : C, 57.61 ; H,
3.20 ; N, 9.91.
【００５７】 実施例５： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（キノリン-4-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン 出発物質としてキノリン-4-カルボキシアルデヒドを使用し、実施例４の方法
で標題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.87 (br s, 1H) ; 12.10 (br s, 1H) ; 9
.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.30 (d, J = 8.4 Hz
, 1H) ; 8.19-8.15 (m, 2H) ; 8.08 (d, J =1.8 Hz, 1H) ; 8.01 (dd, J = 7.5,
7.8 Hz, 1H) ; 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 7.47 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H)
; 5.84 (s, 1H).
【００５８】 実施例６： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ピラジン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート 2-クロロメチルピラジン 四塩化炭素（80mL）中の2-メチルピラジン（1.0mL、22ミリモル）をN-クロロ
スクシンイミド（4.27g、31.5ミリモル）と過酸化ベンゾイル（0.26g、1.1ミリ
モル）で処理した。混合物を７時間還流下に加熱し、次に室温に冷却した。固体
をケイソウ土を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をチオ硫酸ナトリウム水
溶液（飽和、１×）、重炭酸ナトリウム（飽和、１×）、水（１×）、および塩
化ナトリウム（飽和、１×）で洗浄した。a,a,-二塩素化物質を含有する有機層
をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、次の反応に直接使用した。 1 H NMR (300MHz, DSMO-d6)：δ 4.88(s, 2H), 8.65-8.68(m, 2H), 8.85(s, 1H)
【００５９】 （t-ブトキシ）-N-[（ピラジン-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド 2-クロロメチルピラジン（1.2g、93ミリモル）と乾燥ＤＭＦ（16mL）
の攪拌溶液に窒素下t-ブチルカルバゼート（6.3g、48ミリモル）とトリエチルア
ミン（2.6mL、19ミリモル）を添加した。次に反応混合物を１７時間７５℃で加
熱し、室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（５×）で
抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。
Ｎａ2SO4を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、茶色油状物を得た（１ｇ）。油状物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２−５％メタノール
勾配）に付し、ワックス状の茶色固体として標題化合物を得た（1.64g、79％）
。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, TFA振盪) : δ 1.44 (s, 9H) ; 4.53 (s, 2H) ;
8.71-8.78 (m, 2H) ; 8.81 (s, 1H).
【００６０】 N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカ
ルボニル）（3-ヒドロキノリル）]-N-（ピラジン-2-イルメチル）カルボキサミ
ド 実施例1の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン-
3-カルボン酸（2.3g、7.2ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（100mL）の攪拌混合物に窒素
下CMC（4.56g、10.8ミリモル）を添加した。２０分間攪拌後、反応混合物をＴＨ
Ｆ（10mL）中の（t-ブトキシ）-N-[（ピラジン-2-イルメチル）アミノ]カルボキ
サミド（1.6g、7.1ミリモル）とＤＭＡＰ（46mg、0.4ミリモル）の溶液で処理し
た。反応混合物を2日間還流下に攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し
、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、濃縮し、茶色
泡状物を得た（4.9g）。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
２％メタノール／ＤＣＭ）に付し、標題化合物（3.1g、82％）を得た。
【００６１】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ピラジン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンメタンスルホネート N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロ
リジニルカルボニル）（3-ヒドロキノリル）]-N-（ピラジン-2-イルメチル）カ
ルボキサミド（3.1g、5.9ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（100mL）の攪拌混合物に窒素
下メタンスルホン酸（13.5mL、0.21モル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、濾
過し、収集した固体をＴＨＦで洗浄した。固体をメタノールで処理し、混合物を
１時間超音波処理した。固体を再び濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真
空下に５０℃で乾燥し、白色粉末として標題化合物（2.0g、80％）を得た。 m. p. 235-245 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.38(CH3CO2H, s, 3H), 5.27 (s, 2H) ; 7.4
4 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz) ; 8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.14 (d, 1H, J
= 8.7 Hz) ; 8.58 (dd, 2H, J = 2.4, 7.5 Hz) ; 8.63 (s, 1H). C16H10ClN5O3
・CH3SO3H・H2Oに対する計算値 : C, 43.46 ; H, 3.43 ; N, 14.90. 実測値 : C
, 43.28 ; H, 3.34 ; N, 15.17.
【００６２】 実施例７： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（5-イソキサゾリノ）メチル-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N′-イソキサゾール-5-イルメチル-ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステル ＤＭＦ（25mL）中の5-ブロモメチル-イソキサゾール（1.62g、10ミリモル）、
t-ブチルカルバゼート（5.29g、40ミリモル）および炭酸ナトリウム（2.76g、20
ミリモル）の混合物を6時間窒素雰囲気下に80℃に加熱した。混合物を冷却し、
酢酸エチル（100mL）と水（200mL）との間に分配した。有機層を塩水（3x50mL）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。残存したＤＭＦと過剰のt-ブチルカルバゼートを真空蒸留（50ミリトル、80
℃）で除去した。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１ 酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付し、白色固体として表題化合物を得た（1.01g、49％）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.38 (s, 9H) ; 4.01 (s, 2H) ; 5.13 (bs,1H)
; 6.38 (s, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H).
【００６３】 N′-[7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ピロリジン-1-カルボニル）-キノリン-3-カル
ボキシル]-N′-イソキサゾール-5-イルメチル-ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエ
ステル ＴＨＦ（50mL）中の実施例１の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニ
ル）ヒドロキノリン-3-カルボン酸（1.51g、4.7ミリモル）の攪拌スラリーにＣ
ＭＣ（4.24g、10ミリモル）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。この混合
物にＴＨＦ（10mL）中のN'-イソキサゾール-5-イルメチル-ヒドラジンカルボン
酸t-ブチルエステル（1.0g、4.7ミリモル）とＤＭＡＰ（0.06g、0.5ミリモル）
の溶液を添加した。混合物を１.５時間還流下に加熱し、次に１６時間室温に放
置した。固体を濾去し、ＤＣＭ（2x50mL）で洗浄した。合わせた濾液をロータリ
ーエバポレーターで蒸発させて乾燥した。残存した固体をクロマトグラフィー（
シリカゲル、１／９ メタノール／ＤＣＭ）に付し、オフホワイトの泡状物とし
て標題化合物を得た（2.09g、86％）。MS（CI）m/z 514/516。
【００６４】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（5-イソキサゾリノ）メチル-1,2,5,10-テトラヒドロ
ピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ＴＨＦ（50mL）中の N′-[7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ピロリジン-1-カルボ
ニル）-キノリン-3-カルボキシル]-N′-イソキサゾール-5-イルメチル-ヒドラジ
ンカルボン酸t-ブチルエステル（1.0g、1.94ミリモル）にメタンスルホン酸（5.
2mL）を添加した。１８時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生
成物を水（100mL）を添加することにより沈殿させた。固体を真空濾過により収
集し、水（2×50mL）で洗浄し、次に１６時間真空下（500ミリトル、３０℃）に
乾燥した。固体をジエチルエーテル（45mL）とメタノール（5mL）中に懸濁し、
１０分間超音波処理した。固体を真空濾過により収集し、ジエチルエーテル（2
×30mL）で洗浄し、１８時間真空下（500ミリトル、30℃）に乾燥した。黄色固
体として標題化合物を得た（0.54g、81％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.27 (s, 2H) ; 6.44 (s, 1H) ; 7.45 (dd,
1H, Jo = 8.7 Hz, Jm = 1.8 Hz) ; 8.03 (d, 1H, Jm = 1.8 Hz) ; 8.15 (d, 1H
, Jo = 8.7 Hz) ; 8.53 (s, 1H, Jm = 1.8 Hz) ; 11.99 (s, 1H) ; 12.82 (s, 1
H). C15H9ClN4O4・0.4 H2Oに対する計算値: C, 51.20 ; H, 2.81 ; N, 15.92 ;
実測値 : C, 51.48-51.33 ; H, 2.79-2.77 ; N, 15.60-15.57.
【００６５】 実施例８： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ピリミジン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン 出発物質としてBarnes, J. H., et al Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1988
,23,211-216に記載されたように調整された4-クロロメチルピリミジンを使用し
て実施例７の方法により標題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H) ; 9.12 (d, J = 1.2 Hz, l
H) ; 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.05 (d, J =
1.8 Hz, 1H) ; 7.45 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
; 5.20 (s, 2H).
【００６６】 実施例９： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（フラン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N-1-アザ-2-（2-フラニル）ビニル）（t-ブトキシ）カルボキサミド ヘキサン（100mL）中のt-ブチルカルバザート（131.5g、0.99モル）の攪拌ス
ラリーに2-フラルアルデヒド（91.9g、0.95モル）を添加した。スラリーを２.５
時間還流し、次に室温に冷却した。得られた褐色固体を濾過し、乾燥し、さらに
精製することなく次反応に使用した（200g、99％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.52 (s, 9H) ; 6.45 (dd, 1H, J = 3.3, 1
.2 Hz) ; 6.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz) ; 7.91 (s,
1H).
【００６７】 （t-ブトキシ）-N-[（2-フラニルメチル）アミノ]カルボキサミド 1リットル、３つ首丸底フラスコに添加漏斗、窒素導入口、およびオーバーヘ
ッド機械攪拌器を装着した。この装置を真空下に乾燥し、定流量窒素ガスでフラ
ッシュした。フラスコに水酸化リチウムアルミニウム（7.75g、0.20モル）とＴ
ＨＦ（30mL）を入れた。N-1-アザ-2-（2-フラニル）ビニル）（t-ブトキシ）カ
ルボキサミド（20g、0.095モル）をＴＨＦ（250mL）に溶解し、次に攪拌された
水酸化リチウムアルミニウム懸濁液に３０分間かけてゆっくり添加した。添加漏
斗に残っている残存物質をＴＨＦ（2×30mL）で洗浄しながらフラスコに注いだ
。反応混合物を一夜攪拌し、アイスバスで冷却し、次にＮａ2ＳＯ4の飽和水溶液
で慎重にクエンチングした。得られた混合物を濾過し、収集した固体をＴＨＦで
洗浄した。合わせた濾液を油状物に濃縮し、ヘキサン（約600mL）とともに１８
時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物として所望
の物質を得た（10.0g、50％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.46 (s, 9H) ; 3.99 (d, 2H, J = 4.9 Hz) ; 4.21 (br s, 1H) ; 6.17 (br s, 1H) ; 6.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz) ; 6.32 (
dd, 1H, J = 3.0, 1.2 Hz) ; 7.38 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
【００６８】 （＋／−）-N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロ
リジニルカルボニル）（3-ヒドロキノリル]-N-（2-フラニルメチル）カルボキサ
ミド ＴＨＦ（1300mL）中の実施例１の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボ
ニル）ヒドロキノリン-3-カルボン酸（26.99g、84.3ミリモル）の攪拌スラリー
に、ジ-イソ-プロピルカルボジイミド（13.94g、110ミリモル）を添加し、反応
混合物を１０分間攪拌した。この混合物にＴＨＦ（200mL）中の（t-ブトキシ）-
N-[（2-フラニルメチル）アミノ]カルボキサミド（22.9g、103ミリモル）の溶液
を滴加した。反応混合物を１８時間攪拌後、真空下に濃縮し、茶色のタールをク
ロロホルムで磨砕した。得られた混合物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥
した。この物質をさらに精製することなく次反応に使用した（物質の質量約30g
）。
【００６９】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（2-フラニルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピリダ
ジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ＴＨＦ（1000mL）中の（+/-）-N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロ
ロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニル）（3-ヒドロキノリル]-N-（2-フラニ
ルメチル）カルボキサミド（29.00g、56.3ミリモル）の攪拌溶液にメタンスルホ
ン酸（118mL）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に
氷水３リットルを注入し、得られた混合物を濾過し、オフホワイトの固体を得た
。この物質を熱ＴＨＦ（約1リットル）に溶解し、次に半量に濃縮した。得られ
たスラリーを氷水（2リットル）上に注入し、２０分後、混合物を濾過した。収
集した物質を乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（14.4g、74％；融点＞2
65℃）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.08 (s, 2H) ; 6.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz)
; 6.42 (dd, 1H, J = 3.0, 1.5 Hz) ; 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; 7.54 (s, 1
H) ; 8.00 (d, 1H, J = 1.5 Hz) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz). C16H10ClN3O4に
対する計算値: C, 55.91 ; H, 2.93 ; N, 12.23 実測値 : C, 56.10 ; H, 2.98
; N, 12.03.
【００７０】 実施例１０： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（フラン-3-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N-1-アザ-2-（3-フリル）ビニル）（t-ブトキシ）カルボザミド ＴＨＦ（100mL）中のフラン-3-カルボキシアルデヒド（2.0g、21ミリモル）の
溶液に、t-ブチルカルバゼート（2.8g、21ミリモル）と濃ＨＣｌ（５滴）を添加
した。この溶液を６時間攪拌し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで磨砕し、
桃色固体として標題化合物（4.2g、20ミリモル、97％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10.77 (br s, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.94
(s, 1H) ; 7.71 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 1.
45 (s, 9H).
【００７１】 （t-ブトキシ）-N-[（3-フリルメチル）アミノ]カルボキサミド メタノール（50mL）中のN-1-アザ-2-（3-フリル）ビニル）（t-ブトキシ）カ
ルボザミド（2.0g、9.5ミリモル）の溶液にナトリウムシアノボロハイドライド
（3.0g、48ミリモル）と酢酸（6mL）を添加した。この溶液を１時間６５℃に加
熱した。次に混合物を室温に冷却し、水でクエンチングし、メタノールを真空下
に除去した。残存物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩
水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残存物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン:酢酸エチル）で精製し、透明な
油状物として標題化合物（930mg、4.4ミリモル、46％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.26 (br s, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.5, 1.
5 Hz, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 6.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 4.64 (br s, 1H) ;
3.69 (s, 2H) ; 1.39 (s, 9H).
【００７２】 （t-ブトキシ）-N-{[7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニル）（3-ヒ
ドロキノリル）]-N-3-（フリルメチル）カルボニルアミノ}カルボキサミド ＴＨＦ（25mL）中の実施例１の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニ
ル）ヒドロキノリン-3-カルボン酸の攪拌スラリーにＣＭＣ（3.7g、8.8ミリモル
）を添加した。この攪拌されたカナリア黄色の混合物にＴＨＦ（20mL）中の（t-
ブトキシ）-N-[（3-フリルメチル）アミノ]カルボキサミド（930mg、4.4ミリモ
ル）とN,N-ジメチルアミノピリジン（80mg、660μモル）を攪拌しながら添加し
た。得られた混合物を3時間窒素下に還流し、次に冷却し、濾過した。濾液を濃
縮し、得られた固体の黄色泡状物をシリカゲル上にクロマトグラフィー（10％メ
タノール-CH2Cl2）し、淡黄色固体として標題化合物（2.1g、4.1ミリモル、93％
）を得た。この物質を直接次工程に使用した。
【００７３】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（フラン-3-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ＴＨＦ（30mL）中の（t-ブトキシ）-N-{[7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニ
ルカルボニル）（3-ヒドロキノリル）]-N-3-（フリルメチル）カルボニルアミノ
}カルボキサミド（1.4g、2.8ミリモル）の混合物にＴＨＦ（25mL）中のメタンス
ルホン酸（7.2mL、110ミリモル）の室温溶液を添加した。この溶液を一夜攪拌し
、その時点で水を添加し、生成物の沈殿を誘発した。固体を収集し、水とジエチ
ルエーテルで洗浄し、ジエチルエーテル中の１０％メタノール溶液５０mL中に１
５分間超音波処理した。得られた黄色固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し
、３時間３０℃、５０ミリトルで乾燥し、淡黄色固体として標題化合物（750mg
、2.1ミリモル、75％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.63 (br s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.13
(d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.61 (d
, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) ; 6.46 (s, 1H) ; 4.92
(s, 2H). C16H10N3O4Cl・0.1H2Oに対する計算値: C, 55.62 ; H, 2.98 ; N, 12
.16 ; 実測値 : C, 55.67 ; H, 3.15 ; N, 11.77.
【００７４】 実施例１１： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（チエン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン 出発物質としてチオフェン-2-カルボキシアルデヒドを使用し、実施例４の方
法により標題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.42-7.45 (m, 2H) ; 7.10 (d, J = 3
.0 Hz, 1H) ; 6.98 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H) ; 5.23 (s, 2H).
【００７５】 実施例１２： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（チエン-3-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒドロピ
リダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン 出発物質としてチオフェン-3-カルボキシアルデヒドを使用し、実施例４の方
法により標題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (br s, 1H) ; 11.92 (br s, 1H) ; 8.1
4 (d, J = 8.7, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.48-7.54 (m, 1H) ; 7.43
(dd, J = 1.2, 8.7, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ; 5.08
(s, 2H).
【００７６】 実施例１３： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボアルデヒド 乾燥ＴＨＦ（12mL）中のベンゾ[b]チオフェン（10g、74.5ミリモル）の溶液に
-７８℃でヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム６５mLを添加した。１０分
後、ＤＭＦ（23mL、298ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次
に３時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残存物を１Ｎ ＨＣｌと氷に注入した。
酸性溶液をジエチルエーテル（2×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を１
Ｎ ＨＣｌ（3×）、飽和ＮａＨＣＯ3（1×）、塩水（1×）で洗浄し、次にＭｇ
ＳＯ4で乾燥した。ＭｇＳＯ4を濾去し、濾液を濃縮し、油状物をＮａＨＳＯ3で
処理した。形成した固体を収集し、ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、次にＤＣＭで
抽出した。ＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させ黄色油状物として標題
化合物を得た（3.2g、収率26％）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.44 (dd, 1H, J = 6.9, 7.2 Hz) ; 7.51（
dd, 1H, J = 6.9, 8.1 Hz) ; 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.95 (d, 1H, J = 7
.8 Hz) ; 8.04 (s, IH) ; 10.12 (s, 1H).
【００７７】 (t-ブトキシ）-N-(1-アザ-2-ベンゾ[b]チエン-2-イルビニル)カルボキサミド エタノール（20mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2-カルボアルデヒド（3.2g、19
.7ミリモル）とt-ブチルカルバゼート（2.6g、19.7ミリモル）の攪拌溶液に濃Ｈ
Ｃｌを3滴添加した。３０分後、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下に乾燥し、標題化合物（3.8g、収率70％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.54 (s, 9H) ; 7.30-7.36 (m, 2H) ; 7.40 (
s, 1H) ; 7.71-7.74 (m, 1H) ; 7.78-7.81 (m, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 8.31 (br
s, 1H).
【００７８】 (t-ブトキシ）-N-[（ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド ＴＨＦ（6mL）中の（t-ブトキシ）-N-（1-アザ-2-ベンゾ[b]チエン-2-イルビ
ニル）カルボキサミド（1.8g、6.5ミリモル）のスラリーにナトリウムシアノボ
ロハイドライド（0.75g、11.9ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（6mL）中のｐ−ト
ルエン硫酸（1.86g、9.8ミリモル）の溶液を滴加した。一夜攪拌後、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（1×）と飽和ＮａＣｌ（1×）で洗浄
した。酢酸エチル溶液をＫ2ＣＯ3上に乾燥した。Ｋ2ＣＯ3を濾去し、濾液を減圧
下に濃縮した。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ3で一夜処理し、ＤＣＭで抽出し
た。ＤＣＭ溶液をNa2SO4上に乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾去し、濾液を濃縮し、白
色固体として標題化合物を得た（1.7g、収率76％）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.44 (s, 9H) ; 4.68 (s, 2H) ; 7.36-7.45 (
m, 2H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.78-7.86 (m, 2H).
【００７９】 N′-ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル-N′-[7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジン-1
-カルボニル）-1,4-ジヒドロキシキノリン-3-カルボニル]ヒドラジンカルボン酸
t-ブチルエステル 実施例１の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン
-3-カルボン酸（1.59g、5.0ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（60mL）の攪拌混合物に窒
素下ＣＭＣ（3.19g、7.0ミリモル）を添加した。次いでＴＨＦ（15mL）中の（t-
ブトキシ）-N-[（ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド（1.3
7g、5.0ミリモル）とジメチルアミノピリジン（27.8mg、0.21ミリモル）の溶液
を添加した。反応混合物を一夜還流下に加熱し、混合物を濾過した。濃縮した濾
液をクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2、5/95、v/v）により精製し、黄色固体
として標題化合物を得た（771mg、収率24％）。
【００８０】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N′-ベンゾ[b]チエン-2-イルメチル-N′-[7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジン
-1-カルボニル）-1,4-ジヒドロキシキノリン-3-カルボニル]ヒドラジンカルボン
酸t-ブチルエステル（760mg、1.3ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（16mL）の攪拌混合物
に窒素下０℃でメタンスルホン酸（3.0mL、4.44g、46.2ミリモル）を添加した。
一夜攪拌後、ＴＨＦを蒸発させ、残存物をアイスバス中に冷却した。水を添加し
、得られた沈殿を収集し、メタノールで超音波処理し、真空下に乾燥し、オフホ
ワイトの固体として標題化合物を得た（470mg、収率88％）。 m. p. > 300 ℃. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.38 (s, 2H) ; 7.30-7. 38 (m, 2H, ) ; 7
.40 (s, 1H) ; 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.82
(d, 1H, 7.2 Hz) ; 8.06 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz). C20H12ClN3O3 Sに対する計算値: C, 58.61 ; H, 2.95 ; N, 10.25. 実測値 : C, 58.42 ; H, 3
.19 ; N, 10.20.
【００８１】 実施例１４： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（1,3-チアゾ-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン （t-ブトキシ）-N-[（1,3-チアゾール-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド エタノール（15mL）中のチアゾール-2-カルボアルデヒド（0.95g、8.42ミリモ
ル）とt-ブチルカルバゼート（1.17g、8.87ミリモル）の攪拌溶液に氷酢酸1.10m
L、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（2.18g、34.7ミリモル）を添加し
た。反応混合物を５０℃で加熱し、７２時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ Ｎａ
ＯＨ（30mL）でクエンチングし、得られた溶液を酢酸エチル（3×30mL）で抽出
した。合わせた有機層を塩水（40mL）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。
Ｎａ2ＳＯ4を濾去し、濾液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル：
DCM、25：75、v:v）により精製し、オフホワイトの固体として標題化合物（0.62
g、収率32％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.38 (s, 9H) ; 4.15 (d, 2H, J = 3.9 Hz)
; 5.34 (d, 1H, J = 3.9 Hz) ; 7.63 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 7.70 (d, 1H, J =
3.3 Hz) ; 8.42 (br s, 1H).
【００８２】 N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカ
ルボニル）（3-ヒドロキノリル）]-N-（1,3-チアゾール-2-イルメチル）カルボ
キサミド 実施例１の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン
-3-カルボン酸（0.90g、2.80ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（60mL）の攪拌混合物に窒
素下ＣＭＣ（1.45g、3.42ミリモル）を添加した。次いでＴＨＦ（15mL）中の（t
-ブトキシ）-N-[（1,3-チアゾール-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド（0.5
g、2.20ミリモル）とジメチルアミノピリジン（79.1mg、0.65ミリモル）の溶液
を添加した。反応混合物を一夜還流下に加熱し、冷却後反応混合物を濾過した。
濃縮した濾液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（MeOH：CH2Cl2、5：95、v:v
）により精製し黄色固体として標題化合物を得た（0.97g、収率83％）。
【００８３】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（1,3-チアゾ-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニル
カルボニル）（3-ヒドロキノリル）]-N-（1,3-チアゾール-2-イルメチル）カル
ボキサミド（760mg、1.3ミリモル）と乾燥ＴＨＦ（40mL）の攪拌混合物に窒素下
０℃でメタンスルホン酸（5.4mL、7.99g、83.2ミリモル）を添加した。一夜攪拌
後、ＴＨＦを蒸発させ、残存物をアイスバス中に冷却した。水を添加し、得られ
た沈殿物を収集し、メタノールで超音波処理した。固体を吸引濾過により収集し
、真空下に乾燥し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（648mg、収率7
8％）。 mp > 300 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.38 (s, 2H) ; 7.45 (d, IH, J = 8.7 Hz)
; 7.70 (d, 1H, J = 3.3) ; 7.76 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.1
5 (d, 1H, 8.7 Hz). C15H10ClN4O3S・H2O・H3CSO3Hに対する計算値: C, 40.38 ;
H, 3.39 ; N, 11.77. 実測値 : C, 40.63 ; H, 2.98 ; N, 11.39.
【００８４】 実施例１５： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（イミダゾール-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒ
ドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン N-（1-アザ-2-イミダゾール-2-イルビニル）（t-ブトキシ）カルボキサミド 2-イミダゾールカルボキシアルデヒド（10.2g、106ミリモル）をＴＨＦに溶解
した。これにT-ブチルカルバゼート、次いで濃塩酸２滴を添加した。反応混合物
を一夜攪拌し、濃縮し、ヘキサンで磨砕し、白色固体として標題化合物を得た（
22g、99％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.47 (s, 9H) ; 7.08 (s, 2H) ; 7.92 (s
, 1H) ; 10.93 (br s, 1H) ; 12.58 (br s, 1H).
【００８５】 （t-ブトキシ）-N-[（イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド メタノール（40mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（0.50g）とN-（1-アザ-2-イミダゾー
ル-2-イルビニル）（t-ブトキシ）カルボキサミド（3.0g、14.0ミリモル）の混
合物と濃塩酸（1.15mL、14ミリモル）を１８時間室温で水素化（40psi）した。
反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、油状物を得
た。油状物を水酸化ナトリウム（5N、2.8mL）を添加することにより中和し、次
に酢酸エチル（80mL）で希釈した。酢酸エチル層を水（1×20mL）と塩化ナトリ
ウム（飽和水溶液、1×20mL）で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。酢酸エ
チルを除去し、油状物として標題化合物を得た（2.42g、80％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.36 (s, 9H) ; 3.84 (d, 2H, J = 4.2 Hz)
; 4.82 (br s, 1H) ; 6.91 (s, 2H) ; 8.25 (br s, 1H) ; 11.84 (br s, 1H).
【００８６】 N-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカ
ルボニル）（3-ヒドロキノリル]-N-（イミダゾール-2-イルメチル）カルボキサ
ミド ＴＨＦ（50mL、乾燥）中の実施例1の7-クロロ-4-オキソ-2-（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン-3-カルボン酸（2.42g、7.54ミリモル）、（t-ブトキ
シ）-N-[（イミダゾール-2-イルメチル）アミノ]カルボキサミド（2.0g、9.43ミ
リモル）、およびＣＭＣ（4.14g、9.80ミリモル）の混合物を１８時間還流した
。反応混合物を濾過し、固体を収集した。固体を水で次にジエチルエーテルで洗
浄した。この物質を真空下に乾燥し、白色固体として標題化合物を得た（1.0g、
25％）。
【００８７】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-（イミダゾール-2-イルメチル）-1,2,5,10-テトラヒ
ドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ＴＨＦ（30mL）中のN-[（t-ブトキシ）カルボニルアミノ][7-クロロ-4-オキソ
-2-（ピロリジニルカルボニル）（3-ヒドロキノリル]-N-（イミダゾール-2-イル
メチル）カルボキサミド（1.0g、1.94ミリモル）の攪拌溶液にメタンスルホン酸
（5mL）を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し、
残存する油状物にジエチルエーテル（200mL）を添加した。混合物を１０分間攪
拌し、次にエーテル層と茶色油状物層の２層に分離させた。エーテルを傾瀉し茶
色油状物に水（5mL）を添加した。短時間の後沈殿が形成し、真空濾過により収
集した。沈殿をジエチルエーテル（3×20mL）で洗浄し、次に１５分間１０／１
ジエチルエーテル／メチルアルコール２０mL中に超音波処理した。物質を濾過し
、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物（0.24g、25％）を
得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.31 (CH3SO3H) ; 5.41 (s, 2H) ; 7.42 (d
, 1H, J = 8.7 Hz) ; 7.67 (s, 2H) ; 7.99 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 H
z) ; 12.7 (br s, 1H) ; 11.98 (br s) ; 12.93 (br s, 1H) ; 14.28 (br s, 1H
). C15H10ClN4O3・1. 6CH3SO3H に対する計算値: C, 40.08 ; H, 3.32 ; N, 14.
08 ; 実測値 : C, 40.37 ; H, 3.12 ; N, 14.34.
【００８８】 生物学的機能に関する試験 試験Ａ：[3H]-MDL105,519の結合の抑制 ＮＭＤＡ受容体グリシン部位に対する化合物の結合は、受容体を有する脳膜に
対するトリチウム化されたMDL105,519の結合を抑制する被験化合物の能力を測定
することによって評価される。
【００８９】 ラット脳膜：本実験で用いられたラット脳膜は、Analytical Biological Serv
ices Inc.より入手し、実質的にはB. M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Th
er. 250, 162 (1989)の方法に従って調製した。手短に述べると、雄性ＳＤ（Spr
ague Dawley）ラットから採取した大脳皮質と海馬を含む新鮮な脳組織を0.32Ｍ
スクロース中でホモジナイズし、細胞膜をそれ以外の細胞構成物から分離するた
め低速で遠心分離した。膜は、その後脱イオン水で3回洗浄し、0.04％のトリト
ンX-100で処理した。最後に、膜はpH 7.4の50 mM Trisクエン酸バッファー中で6
回洗浄し、使用するまで-80℃で保存した。
【００９０】 [3H]-MDL105,519 (72 Ci/mmol)はAmershamより購入した。冷MDL105,519はSigm
a/RBIより購入した。結合アッセイは実質的には以下に示すようにB. M. Baron e
t al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (1996)のプロトコルにしたがって行
った。実験実施日に、脳膜を室温で解凍しpH７.４の５０mM tris酢酸塩緩衝液（
“ＴＡＢ”）中で懸濁した。７５μg／mlのタンパク質（BioRadの色素を用いて
）を競合結合に用いた。実験は、96穴プレートを用いて行った。膜を様々な濃度
の化合物２０μLと１.２Ｍ [3H]-MDL105,519と共に、総容量２５０μL中、室温
で３０分間インキュベートした。未標識の MDL105,519 を１００μM用いて非特
異的結合を調べた。未標識の MDL105,519 と化合物はＤＭＳＯ中に１２.５mM保
存液として溶解した。それぞれのウェルにおけるＤＭＳＯの終濃度は１％以下に
保たれ、この濃度は結合結果には変化を与えないことがわかった。インキュベー
ションの後、未結合の [3H]-MDL105,519をPackardハーベスターを用いてGF/B Un
ifilter プレート上へろ過することによって除去した。フィルターは氷上冷却し
てあるTAB（総量１.２mL緩衝液）により４回洗浄した。プレートは室温において
一夜乾燥し、MICROSCINTO を各ウェルに４５μL加えた後、Packard TopCountを
用いて結合放射能を測定した。
【００９１】 ヒト脳膜：ヒト脳膜はAnalytical Biological Services Inc.より入手し、ア
ッセイはラット脳膜の場合について上述した通り行った。
【００９２】 データ分析：データはMicrosoft Excel spreadsheetとGraphPad Prizmソフト
ウェアを用いて分析を行い、化合物の力価はKi (nM)として表した。
【００９３】 試験Ｂ：ホルマリン試験 ホルマリン試験は、ラットにおいてホルマリン誘発の侵害受容性の挙動を抑制
する化合物の能力を測定するアッセイである（D. Dubuisson, et al., Pain 4,
161-174 (1997); H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology 104, 35-44 (
1991); T. J. Coderre, et al., Pain 54, 43-50 (1993) ）。この試験では、ホ
ルマリン誘発の挙動の二つの個別の相が観察された。足に注射された侵害性薬品
（ホルマリン）に対する急性の侵害受容により引き起こされる第一相応答は0か
ら５分の間に起こる。注射後5から１５分の静止状態の期間が後続する。静止状
態の期間の後、後角内の中枢神経の感作により引き起こされる第二相応答が15分
後から起こり60分まで継続する。脊椎中における中枢神経の感作は、侵害性の求
心性神経入力を増大し、脳に伝達されるより強い痛みの連続を引き起こす。従っ
て、第二相応答の抑制は薬品の作用の中枢性の機能を示す。
【００９４】 ホルマリン試験の手順は以下に示す通りである：プレキシガラスチャンバ内に
雄性ラットを置き、ベースライン活性を調べるため３０から４５分間観察する。
供試動物は溶媒かあるいは被験化合物の異なる用量を前投与する。供試動物に溶
媒あるいは被験化合物を投与し、３時間後、後肢の背部皮下に滅菌1 %ホルマリ
ン０.０５mLを注射する。第一相（０から５分）と第二相（２０から３５分）の
間の足の縮み（応答）の回数を数え記録する。縮み応答は生理食塩水の対照群の
平均値と比較し、％抑制として計算する。ED50は、第一相あるいは第二相の反応
において侵害受容性反応の５０％抑制が生じた場合の投与量を表す。第一相応答
は、末梢性に作用する化合物によって、また中枢性に作用する化合物によって抑
制される場合がある。第二相応答は、中枢性に作用する化合物によって抑制され
る。
【００９５】 侵害受容性応答の％抑制＝ 100×（溶媒群反応数−被験化合物群反応数）／溶媒群反応数
【００９６】 化合物の作用の有意差を調べるために、スチューデントｔ検定を統計分析に用
いた。データは反応の抑制パーセントを与える投与量として報告する。
【００９７】 試験Ｃ：神経障害性疼痛モデル（慢性絞扼性神経損傷） 化合物の抗痛覚過敏特性は、慢性絞扼性神経損傷(“ＣＣＩ”）モデルにより
試験できる。この試験は、外傷や圧迫により直接的にあるいは感染症、ガン、代
謝状態、毒素、栄養失調、免疫機能障害、そして筋骨格の変化のような広範囲に
わたる疾患によって間接的に引き起こされる神経損傷に関連した神経障害性疼痛
に対するモデルである。このモデルにおいては、片側性末梢性痛覚過敏を神経結
合（G. J. Bennett, et al., Pain 33, 87-107 (1998) ）によりラットにおいて
生じさせる。
【００９８】 手順としては、ＳＤラット（250-350 g）を、ペントバルビタールナトリウム
で麻酔し、大腿二頭を通る平滑切開により中央大腿のレベルにおいて総坐骨神経
を露出させる。坐骨三分枝近位の神経部分（約７mm）を組織から遊離させ、四箇
所でクロムの腸縫合糸により結紮する。縫合糸はおよそ１mmの結紮糸間隔で結ぶ
。切開は重層して閉鎖し、供試動物を回復させる。熱的な痛覚過敏は足屈筋試験
（K. Hargreaves, et al., Pain 32, 77-78 (1988) ）を用いて測定する。この
試験を行うために、供試動物はガラス製高床に慣れさせる。放射熱源は、ガラス
の床を通して皮膚への損傷を避けるために２０秒の中断を入れつつ中央足底の後
肢（坐骨の神経領域）に当てる。両後肢における屈筋反射に対する潜伏時間を記
録する。
【００９９】 結紮した神経を有する損傷足は、損傷していないあるいは偽手術を施した足よ
りも短い足屈筋の潜伏時間を示す。被験化合物に対する応答は、化合物の作用の
発生と継続時間を測定するため経口投与の後、種々の時点において評価する。こ
の試験を行う際、ＣＣＩラットの群には溶媒あるいは被験化合物を５日間に亘り
一日３回経口投与する。足屈筋の潜伏時間は毎日の初回投与前１０分と投与後２
あるいは３時間後測定を行う。化合物の作用は溶媒投与した供試動物と比較した
場合の痛覚過敏の平均のパーセント低下で表し、これは以下のように計算される
。 ［(溶媒群平均−被験化合物群平均)／溶媒群平均］× １００
【０１００】 データ分析は、多重平均比較検定法（ダネット検定）により行い、結果を表し
、化合物の力価はＭＥＤ (最小作用量)としてmg／Kg／dayで表わすが、これは、
統計学的に有意な痛覚過敏におけるパーセント低下を与える。
【０１０１】 表１に本発明のいくつかの化合物に関する試験Ａ、ＢそしてＣの結果を示す。
表中にデータがないものは、試験を行わなかった。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディーン・ゴードン・ブラウン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 フラーンシス・マリー・マクラレン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 メガン・マーフィ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 レベッカ・アン・アーバネク アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 ウェンフアー・シアウ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 BB10 CC09 DD03 EE02 HH09 JJ04 JJ05 KK04 LL02 PP06 PP07 PP12 PP14 PP16 PP17 PP19 4C086 AA02 BC67 BC82 CB09 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA21

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式Ｉで表されるいずれかの化合物を痛みを改善する有効
    量で投与することからなる、痛みのある患者を治療する方法。 【化１】 上記式中、 Ａはｎが０、１、２、３または４から選択される値を有する(ＣＨ2)nであり、
    そして Ｄは５−または６−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体から選
    択され、酸素、窒素または硫黄から選択される１、２または３個の環原子を有し
    、そして Ｒ1はハロである。
  2. 【請求項２】 構造式Ｉにおいて、Ｄがピリジル、キノリル、ピラジニル、
    ピラジジニル、フラニル、ベンズ[ｂ]フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
    チエニル、ベンズ[ｂ]チエニルおよびチアゾリルから選択される化合物を痛みを
    改善する有効量で投与する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 構造式IIで表される化合物の痛みを改善する有効量を投与す
    る、請求項１に記載の方法。 【化２】
  4. 【請求項４】 構造式IIにおいて、Ｄがピリジル、キノリル、ピラジニル、
    ピラジジニル、フラニル、ベンズ[b]フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
    チエニル、ベンズ[ｂ]チエニルおよびチアゾリルから選択される化合物を痛みを
    改善する有効量で投与する、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 以下から選択される化合物を痛みを改善する有効量で投与す
    る、請求項３に記載の方法： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ピリジルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒドロピ
    リダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (3-ピリジルメチル)-1, 2, 5,10-テトラヒドロピ
    リダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (2-ピリジルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒドロピ
    リダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-ベンゾ [d] フラン-2-イルメチル-1, 2, 5, 10-テ
    トラヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (キノリン-4-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒ
    ドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-4-イルメチル-1, 2, 5, 10-テ
    トラヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (ピラジン-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒ
    ドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (5-イソオキサゾリノ) メチル-1, 2, 5, 10-テト
    ラヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (ピリミジン-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラ
    ヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (フラン-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒド
    ロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (3-フリルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒドロピリ
    ダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(チエン-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラヒドロ
    ピリダジノ[4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (チエン-3-イルメチル)-1, 2, 5,10-テトラヒドロ
    ピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (ベンゾ [b] チエン-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-
    テトラヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (1, 3-チアゾ-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テトラ
    ヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン、および 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (イミダゾール-2-イルメチル)-1, 2, 5, 10-テト
    ラヒドロピリダジノ [4, 5-b] キノリン-1, 10-ジオン。
  6. 【請求項６】 構造式Ｉで表される化合物を痛みを改善する有効量で、製薬
    上受容可能な賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物。 【化３】 上記式中、 Ａはｎが０、１、２、３または４から選択される値を有する(ＣＨ2)nであり、 Ｄは５−または６−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体から選
    択され、酸素、窒素または硫黄から選択される１、２または３個の環原子を有し
    、そして Ｒ1はハロである。
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