JP2003515571A - 生体吸収性のドラッグデリバリーシステム - Google Patents

生体吸収性のドラッグデリバリーシステム

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JP2003515571A JP2001541542A JP2001541542A JP2003515571A JP 2003515571 A JP2003515571 A JP 2003515571A JP 2001541542 A JP2001541542 A JP 2001541542A JP 2001541542 A JP2001541542 A JP 2001541542A JP 2003515571 A JP2003515571 A JP 2003515571A
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antibiotic
implant
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トルマラ，ペルッティ
スオカス，エーサ
アーロ，ハンヌ
コールト，ユリ
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ベーセーイー バイオアブソーバブル コンセプツ，リミティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は感染症の予防と治療及び骨成長の促進に使用される生体吸収性材料及びインプラントに関する。特に、本発明は(a)生体吸収性の合成高分子マトリックス、(b)該高分子マトリックス中に分散させた抗生物質相、及び(c)骨成長の促進を目的に該高分子マトリックス中に分散させた抗菌性、生体吸収性の生体活性ガラスを含んでなる生体吸収性の合成ドラッグデリバリー材料及びインプラントに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は感染症の予防及び治療法に関する。特に本発明は、(a)生体吸収性ポ
リマー、コポリマー又はポリマーアロイ(「高分子」)マトリックス、(b)マトリ
ックス中に分散させた抗生物質又は抗生物質混合物、及び(c)マトリックス中に
分散させた、骨成長を促進しかつ抗菌作用をもつ生体活性ガラス充填材又は強化
材を含むことを特徴とする生体吸収性の合成高分子系複合材料及びインプラント
、たとえば微小球体、膜、カプセル、シェル、ハニカム、球体、ロッド、ねじ、
プレート、縫合アンカー、タック及びその他の固定材の使用に関する。本発明の
材料及びインプラントの好ましい実施態様は、感染症予防及び／又は治療用の抗
生物質を数週間又は数か月にわたり徐放するうえに、新生骨の形成、骨折部の癒
合、及び／又はエンドプロテーゼの取り付けを助長することもできる。これらの
インプラントは、(a)感染骨、(b)感染した可能性のある骨組織欠損部、空洞部ま
たは骨折部、又は(c)治療部位の骨に感染症を引き起こす危険がある患者の骨、
骨欠損部、空洞部、骨折部、又はエンドプロテーゼの内部や表面に効果的に埋め
込むことができる。 背景 ほぼすべての外科的施術は患者体内に何らかの空洞又はデッドスペースを生み
出す。これは局所性感染症の治療を目的とした外科手術に特に当てはまる。感染
部位(相対的組織虚血部位)は壊死組織を切除し充填しなければならない。さらに
、空洞部で感染症が再発するのを予防するために抗生物質を投与しなければなら
ない。したがって、本発明の材料は多様な外科手術に有用であろう。
【０００２】 一例は骨感染症(骨髄炎)である。その標準療法には壊死組織切除と感染した壊
死骨の摘出、それに続く数週間の静脈内抗生物質投与が含まれる。あいにくこの
処置には難点がいくつかある。何度にもわたって必要となる抗生物質投与はきわ
めて高くつくおそれがある。また、抗生物質の静脈内又は胃腸管投与では抗生物
質を感染部位だけに送達するわけにはいかない。さらに、抗生物質の静脈内投与
はカテーテル挿入術が必要となるが、それは重大な合併症を招くおそれがある。
そのうえ、感染骨の摘出は骨組織に空洞又は空隙をもたらす。この空隙が大きけ
れば骨化することはまれであり、その代わりに結合組織で埋まるために、最悪の
場合には骨折の危険が増大しかねない。また骨折特に重度の粉砕骨折の場合には
、骨折部の骨化不良が癒合不全や他の合併症を招きかねない。エンドプロテーゼ
の取り付けでも同様の感染症や骨形成不良という問題が起こりかねない。
【０００３】 感染症の局所的な予防及び治療には多種多様な材料、器具及び技法がある。
【０００４】 周知の骨感染症治療法は、抗生物質を含有するポリメタクリル酸メチル(PMMA)
ビーズ[Septobal(登録商標)ビーズなど]の使用である。その種のビーズは手術に
よる空洞に入れて空洞部を満たすと同時に抗生物質による局所的な抗菌効果をも
たらす。しかしこのPMMAビーズにさえも難点がある。第1に、その抗菌効果の持
続期間は通常約2、3週間にすぎないため、抗生物質の注射もまた必要である。第
2に、PMMAビーズはいずれ手術によって取り出さなければならないため、患者の
体をさらに傷つける結果となる。第3に、PMMAビーズは新生骨の形成を促進しな
い。PMMAビーズを用いる代わりにPMMA骨セメントに抗生物質を混ぜるという方法
がある。しかし、この方式にもまた非吸収性生体材料の使用に由来する限界があ
る。
【０００５】 1980年代後半に、抗生物質を含有し徐放する骨折治療用の固定材が初めて開示
された。たとえば、米国特許第4,610,692号は生体内で骨空洞を埋め、骨片を固
定するためのリン酸三カルシウム素材の焼結インプラントの製法を開示している
が、それは次のステップを含む: −リン酸三カルシウムを、高温でガスを形成する1以上の物質と混合すること
、 −この混合物を成形して成形体とすること、 −該物質からガスを形成させるに足る高温で成形体を焼成し、もって該成形体
中に気孔を形成させること、 −該成形多孔体に治療有効成分を含浸させ、もって気孔中に有効成分を分配す
ること、及び −該治療有効成分を分配した該成形多孔体のうちのすくなくとも1つの多抗体
の一部分を所定の厚さの生分解性物質の皮膜で被覆しておき、もって該治療有効
成分の吸収時間が該生分解性物質の厚さによって調節されるようにすること。
【０００６】 しかし、その種の焼結セラミック体は脆く、機械的強度が小さい。その種の材
料は骨片の固定に用いるインプラントの製造材料には不向きである。また、多孔
体を被覆する生分解性皮膜はリン酸三カルシウム成形体気孔内の骨成長を妨げる
。したがって、抗生物質放出と骨組織成長の同時的な実現に由来する相乗効果の
利点は見込めない。また、治療有効成分(抗生物質など)は生体吸収性マトリック
スと混合されるのではなく、リン酸三カルシウム成形体内の気孔に分配される。
【０００７】 FI 83729は生体吸収性の骨折固定用インプラント(創外固定器用ピン及びハー
フピン)とその被覆材を開示しているが、それらはポリマー、コポリマー、ポリ
マーアロイ又は複合材料から製造され、ピン又は被覆材は抗生物質又は抗生物質
混合物を含有し、その表面から抗生物質が放出されるようにしてある。
【０００８】 PCT/FI88/00108は内固定法又は外固定法により種々の組織又は組織部分を互い
に固定するための、吸収性自己強化高分子材料及び吸収性固定材を開示している
。代表的な開示固定材はロッド、プレート、ねじ、釘、髄内ロッド、クランプ、
かすがいなどで、それらは骨折部、骨切り部、関節固定部、関節損傷及び／又は
軟骨組織の内及び／又は外固定に用いることができる。また軟組織、筋膜、器官
などを互いに固定するためのステープル、クランプ、プレート、かすがいなども
開示されている。これらの固定材には抗生物質などのような種々の添加物を含有
させることも可能という。
【０００９】 米国特許第4,853,226号は、生理的に許容しうる賦形剤から成る医療用デポー
を患者体内に埋め込み、そこから1以上の化学療法用ジャイレース阻害剤を有効
成分として徐放させることを特徴とする感染症対処法を開示している。しかし、
薬物徐放性マトリックス(賦形剤)として使用されるのは生体吸収性の合成高分子
ではなく、生物由来の材料であるため、微生物汚染の危険が懸念される。また、
同特許は骨成長を促進する賦形剤成分としての抗菌性の生体活性ガラスについて
も開示していない。
【００１０】 PCT/FI90/00113は自己強化型、吸収性の外科用高分子材料及び／又はインプラ
ントを開示しているが、それらは組織の内部又は表面に埋め込んで、たとえば組
織の損傷を修復し、組織又はその部分を癒着させ、組織又はその部分を増生させ
、組織又はその部分を互いに又はその周辺部から分離し、及び／又は物質を組織
又はその部分間に、及び／又は組織の外部から内部へと導くようにすることがで
きるが、その場合、強化材はインプラントに浸透するよう少なくとも部分的に軸
を中心に巻きつけられている。開示によれば、これらの器具には若干の抗生物質
を含有させることもできる。
【００１１】 PCT/FI89/00236は骨折部、骨切り部、関節固定部を固定するための、又は靭帯
、腱又は結合組織を骨に固定するための高分子(吸収性又は生体安定性)多層プレ
ートを開示している。この多層プレートは2枚以上の本質的に成層構造の高分子
プレートを含み、抗生物質を含有させることができる。
【００１２】 米国特許第4,347,234号はドラッグデリバリー用のコラーゲン系インプラント
を開示しているが、それは埋め込み後も本質的にその形状を維持し薬物を徐放す
る。インプラントは0.2〜20重量%の薬理活性物質、1〜25重量%のコラーゲン用生
体吸収性結合剤、それにコラーゲン微粉を含む。結合剤は本質的に天然アミノ酸
の、又はコラーゲン加水分解物又はエラスチン加水分解物のコポリマー又はホモ
ポリマーからなる。ドラッグデリバリー用インプラントはさらに (骨成長を促進
するための)吸収性リン酸カルシウムを0.1〜40重量%含んでもよい。こうした生
物組織系の生体材料はウィルス又はプリオン感染症などのような宿主性の疾病を
人間の患者にもたらす危険がある[たとえばS. Yamada et al. Neurosurgery, 34
(4) 1994, pp. 740-743を参照]。
【００１３】 慢性骨髄炎治療用の生体吸収性高分子ドラッグデリバリーシステムについては
さらに1991〜1992年にいくつかのグループが記述している。たとえばArch. Orth
op. Trauma Surg. 112 (1992) 33-35所収のC. Teupe et al.「シプロフロキサシ
ン含浸ポリL-乳酸薬物担体」及びLangenbecks Arch. Chir. 377 (1992) 112-117
所収のS. Winckler et al.「慢性骨炎の局所治療用吸収性抗生物質担体 - 担体
としてのポリグリコール酸／ポリL-酪酸: 生体外実験研究(Resorbierbare Antib
iotikumtraeger zur lokalen Behandlung der chronischen Osteitis- Polyglyk
olsaeuer/Poly-L-Laktid als Traeger, Experimetelle Untersuchungen in vitr
o)」は、抗生物質シプロフロキサシンを含有する生体吸収性ポリグリコール酸(P
GA)及びポリL-乳酸(PLLA)円柱について記述しているが、抗生物質は数週間にわ
たり生体内で円柱から放出される。
【００１４】 生体吸収性のドラッグデリバリーシステムについては、Lin et al.「慢性骨髄
炎用の生分解性ドラッグデリバリーシステムの評価」38th Annual Meeting, ORS
, Washington D.C., Feb. 17-20, 1992; Robinson et al.「骨髄炎治療用の生分
解性ゲンタマイシンデリバリーシステムの調製と分解」38th Annual Meeting, O
RS, Washington D.C., Feb. 17-20, 1992; Garvin et al.「生分解性抗生物質イ
ンプラントによるイヌ骨髄炎の治療」38th Annual Meeting, ORS, Washington D
.C., Feb. 17-20, 1992; 及びWei et al. 「骨髄炎の抗生物質療法のための生分
解性デリバリーシステム」J. Bone Joint Surg. 73B (1991) 246-252も記載して
いる。
【００１５】 米国特許第5,268,178号は1以上の抗生物質を含有する生体吸収性の抗生物質イ
ンプラントを開示している。米国特許第5,281,419号は抗生物質含浸骨折固定材
及び抗生物質含浸ドラッグデリバリーポリマーを開示している。
【００１６】 Di SilvoとBonfieldは「骨感染症治療及び修復のための生分解性ドラッグデリ
バリーシステム」Int. Conf. Adv. Biomater. and Tissue Eng., June 14-19, C
apri, Italy, Book of Abstracts, 1998, pp.89-90の中で治療有効量のゲンタマ
イシンと成長ホルモンの両方を併せて放出するためのゼラチンを含むドラッグデ
リバリーシステムについて記述している。同システムは最長14日間ゲンタマイシ
ンだけを放出するが、骨髄炎の効果的治癒には少なくとも数週間の抗生物質療法
が必要となる場合が多いため、この放出期間では短すぎる[たとえばL. Dahl et
al., Scand. J. Infect. Dis., 30 (6), (1998) pp. 573-7又はS. Veng et al.,
J. Trauma, 46 (1) (1999) pp. 97-103を参照]。そのうえ、ゼラチン系システ
ムは弱くて骨折固定用インプラントには使用できない。また、ゼラチンなどのよ
うな動物性生体材料はウィルス感染症などのような動物系の疾病を人間の患者に
もたらす危険があるのではないかとの懸念を招くようになってきた。また、骨成
長促進因子(成長ホルモン)の放出も2週間に限られており、それもまた新生骨の
形成には短すぎる。そのための所要期間は海綿骨の場合には少なくとも6週間で
ある。
【００１７】 A. J. Domb et al.は慢性骨髄炎の治療に用いる生分解性のポリアンヒドリド
系ドラッグデリバリーシステム、すなわちSeptacinインプラントについて記述し
ている。Septacinインプラントは脂肪酸二量体(FAD)とセバシン酸のコポリマー
からなるフレキシブルなビーズチェーンとして製造され、ゲンタマイシンを詰め
てある[“Biomedical Polymers”(S.W. Shalaby, Ed.),Hanser Publishers, Mun
ich, 1994, pp. 69-96所収のA.J. Domb et al.「薬物担体としてのポリアンヒド
リド」]。同ビーズは適切な壊死組織切除と組み合せれば、臨床的に有用なデリ
バリーシステムとして骨髄炎や他の軟組織感染症の治療に使用できるように見受
けられると主張された。しかし、Septacinビーズの骨促進(骨伝導及び／又は骨
誘導)効果についての証拠は何も示されなかった。
【００１８】 S. Galandiuk et al.はミノサイクリンか又はアミカシンを含有するPGAビーズ
を開示して、抗生物質を含有する徐放性、吸収性のPGAビーズには汚染された創
傷に感染症が起こるのを予防する効果があり、また担体を取り出す必要がないの
という利点があると主張した [63 American Surgeon 831-835(1997)]。
【００１９】 米国特許第5,641,514号は、抗生物質とセメントの混合物から製造される整形
外科用セメントビーズを開示している。しかし、同セメントビーズは生体吸収性
でも骨促進性でもなく、取り出して新鮮な骨移植片と取り替えるための手術が必
要である。
【００２０】 米国特許第5,709,875号は長期の治療効果を実現するために活性物質を含有さ
せることができる埋め込み可能な材料を開示している。同材料は次の物質を含有
する: (a)HPO4及びPO4基を含むアパタイト構造又は三斜晶系構造のリン酸カルシ
ウム、(b)生分解性のオシド又はポリオシド特にデキストラン、(c)もしも必要な
らば、硫酸ネチルマイシン及び／又はゲンタマイシンなどのようなアミン基を含
む活性物質。しかし、同特許は開示材料が骨髄炎の長期治療(治癒)に有効かどう
かを示してはいない。それどころか反対に、開示材料は多量の含有抗生物質を急
速に(50時間で30〜60%)放出するため、局所抗生物質濃度を不都合に高くし、ま
た骨髄炎の治療に必要とされる濃度での抗生物質の長期的な放出を危うくするお
それがある。
【００２１】 米国特許第5,756,127号は生体吸収性の一連の埋め込み可能ビーズを開示して
いる。その特徴はビーズが本質的にリン酸カルシウムと組織疾患(骨感染症)の治
療に適した量の薬物とからなり、またビーズとビーズに通す糸の両方が生体吸収
性であるという点にある。しかし、リン酸カルシウム系マトリックスは生分解性
であるものの、分解速度は固定されており、患部組織の再生速度に適合させるこ
とができないし、分解自体も骨組織の再生に比して一般に速すぎる。そのため、
その使用はしばしば該組織に「欠陥」をもたらす。また、組織の再生を促進しな
いという難点もある(たとえば米国特許第5,709,875号を参照)。
【００２２】 米国特許第5,876,446号は押し嵌め式の金属製補てつ具の表面気孔に詰め込む
ための生分解性組成物を開示しているが、その生分解性組成物はマトリックスと
して生分解性ポリマー又はセラミックスを含有し、またマトリックス自体は薬理
作用物質を含有する。しかし同特許は生分解性、薬物徐放性のポリマーと生分解
性、抗菌性、骨伝導性のセラミックからなる組成物について開示してはいない。
【００２３】 先行技術材料のセラミック成分は抗菌性ではないため、そうしたセラミック粒
子の露出表面に細菌が付着するという危険がある。よって、セラミック成分には
抗菌性をもたせるのが有利である。
【００２４】 先行技術は、薬用量の抗生物質を数週間又は数か月間にわたって放出すること
ができて、かつさらに外科手術後数週間又は数か月間にわたって新生骨の形成を
促進するための生体吸収性の生体活性ガラス成分を組み込むことにより骨促進及
び抗菌作用を示すような、完全に生体吸収性の、抗生物質徐放性の合成インプラ
ントについて記述しているわけではない。
【００２５】 したがって、骨空洞、骨折及びエンドプロテーゼ手術における感染症の治療及
び予防法の改善に関する長年のニーズはなお存在している。
【００２６】 特に、感染症を予防及び／又は治療することができると同時に骨空洞内や骨折
部内での、及び骨内又は骨面に固定されたプロテーゼの表面での、新生骨の形成
を促進することもできるような改良型の生体吸収性、薬物徐放(抗生物質徐放)性
合成インプラントに関する長年のニーズもなお存在している。 発明の要約 本発明は、障害が起きた骨又は他の筋骨格組織たとえば感染骨及び／又は骨折
骨への、及び骨プロテーゼ境界への使用に適した新規のドラッグデリバリー用生
体吸収性合成材料及びインプラントを開示する。本発明のドラッグデリバリー用
材料及びインプラントは、(a)生体吸収性の合成高分子(ポリマー、コポリマー又
はポリマーアロイ)担体、その中に分散、混合、溶解、均質化及び／又は共有結
合させた(以下一括して「分散させた」という)(b)数週間又は数か月間、感染症(
たとえば骨髄炎)を治療及び／又は予防する効果がある抗生物質又は抗生物質混
合物、及び(c)術後数週間又は数か月間、新生骨の形成を促進する効果がある骨
成長促進性、抗菌性の生体活性ガラス粒子又は繊維充填材又は強化材を含んでな
る。本発明のドラッグデリバリー用材料及びインプラントは、高分子マトリック
スが抗生物質及びセラミック粒子及び／又は繊維相を含めてポリマー技術的な加
工法で成形しうる限り、任意の適当な形とすることができる。
【００２７】 また、本発明のドラッグデリバリー用材料及びインプラントは新生骨成長を促
進するために表面又は内部多孔性とすることができる。
【００２８】 本発明の生体吸収性の固定用ドラッグデリバリーインプラントの1つの特長は
、それが(1)複雑骨折の整復に、(2)感染症の予防及び／又は治療に、そして(3)
感染症によって骨が破壊されてしまった骨部位での新生骨の形成促進に、使用で
きる点にある。
【００２９】 本発明の生体吸収性ドラッグデリバリーインプラントのもう1つの特長は、そ
れが術後に感染症を起こす危険が高い患者の骨折部及び／又は骨切り部の固定処
置に使用できる点にある。そうした患者はたとえば糖尿病患者や四肢血行障害患
者などである。
【００３０】 本書ではまた、本発明の生体吸収性ドラッグデリバリー材料の成形法及びその
使用法についても開示する。 発明の詳細な説明 本発明の生体吸収性ドラッグデリバリー材料及びインプラントは、(a)生体吸
収性の合成高分子(ポリマー、コポリマー又はポリマーアロイ)マトリックス、(b
)該高分子マトリックス中に分散させた抗生物質相(好ましくは1〜20w/w%)、及び
(c)該高分子マトリックス中又は上に分散させた、骨成長を促進する生体活性ガ
ラスの抗菌粒子及び／又は繊維相を含んでなる。
【００３１】 また、本発明の好ましい実施態様では、該材料及びインプラントは骨成長をさ
らに促進するために表面及び／又は内部多孔性とする。
【００３２】 本発明のドラッグデリバリー材料及びインプラントは抗生物質やセラミック粒
子及び／又は繊維を含めた高分子マトリックスがポリマー技術的な加工法で成形
しうるかぎり、任意の適当な形とすることができる。一般的な形は微粒子、懸濁
液、スプレー、粉末、ペースト、マイクロカプセル、カプセル、タブレット、球
体、円柱、ビーズ、糸に通したビーズ、短又は長繊維又は繊維構成体たとえば糸
、ひも、布、メッシュ、不織フェルト、ラミネート又は膜、及び高分子フィルム
である。本発明の材料とインプラントはまた、骨折固定用インプラントたとえば
ピン、ねじ、プレート、タック及び髄内釘、又は軟組織−骨固定用インプラント
たとえばねじ、タック、ボルト、縫合アンカー、組織アンカー、インターフェア
ランススクリュー及びウェッジ、又は軟組織固定材たとえばアローなどの形をと
ってもよい。さらに本発明のインプラントは、生体吸収性高分子中に抗生物質及
びセラミック充填材を分散及び／又は溶解させてなる被覆材で骨折固定用インプ
ラント又はエンドプロテーゼを被覆することにより創り出してもよい。本発明の
ドラッグデリバリー材料はまた、固定材及び組織再生誘導材たとえばピン、ロッ
ド、ねじ、プレート、膜、メッシュ、タック、ボルト、髄内釘、クランプ、アロ
ー、又は骨−骨固定又は軟組織−骨固定に使用される他の器具であってその幾何
形状が文献たとえば米国特許第4,968,317号、欧州特許第0423155号、欧州特許第
449867号、米国特許第5,562,704号、フィンランド特許第98136号などや、それら
の特許に記載されている参考資料で広く解説されているような器具へと成形して
もよい。
【００３３】 本発明のドラッグデリバリーシステムの生体吸収性高分子マトリックスは、文
献で広く取り上げられている種々の生体吸収性合成高分子から選択することがで
きる。抗生物質を数週間又は数か月間にわたって放出することができるし、また
生体吸収性、抗菌性の生体活性ガラス粒子及び／又は繊維充填材又は強化材の好
適なマトリックスとして機能することもできるそうした生体吸収性、生体適合性
の合成高分子の例は、ポリα-ヒドロキシ酸(たとえばポリラクチド、ポリグリコ
リド及びそれらのコポリマー)、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリ
エチレングリコール及びポリブチレンテレフタレート(PolyactiveTM)のセグメン
ト化ブロックコポリマー、チロシン誘導体ポリマー又はポリ(エステルアミド)な
どである。本発明のドラッグデリバリー材料及びインプラントの製造に使用され
るべき好適な生体吸収性高分子については、米国特許第4,968,317号、米国特許
第5,618,563号、フィンランド特許第98136号、フィンランド特許第100217B号、S
.W. Shalaby編Biomedical Polymers (Carl Hanser Verlag, Munich, Vienna, Ne
w York, 1994)、及びこれらの公開資料で引用されている多数の参考資料で言及
されている。生体吸収性高分子に関する個別の選択は治療対象となる特定の患者
次第であろう。骨折治療、骨感染症及び癒合に時間のかかる他の創傷などの治療
では、創傷部位でより長期にわたり抗生物質や抗菌性生体活性ガラスを放出する
ことになる低分解速度の生体吸収性高分子が好ましい。
【００３４】 ドラッグデリバリーシステム材料それぞれの組成たとえば高分子マトリックス
の種類や分子量、それに抗生物質の相対的な割合や量などの増減は抗生物質の放
出速度に影響を及ぼすので、それを利用すれば種々の治療状況の要求条件に合わ
せて分解速度を加減することが可能になる。一般に、生体吸収性材料は分子量が
低ければ低いほど生物分解と薬物放出が速くなろう。本発明の好ましい実施態様
では、抗生物質は数週間又は数か月間放出される。
【００３５】 本発明の感染症治療及び／又は予防用の材料及びインプラントには種々の抗生
物質を使用することができる。好適な抗生物質はアミノグリコシド系又はキノロ
ン系又はベータラクタム環系など多種類にわたり、ベータラクタム環系のセファ
ロスポリン系抗生物質たとえばシプロフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマ
イシン、エリスロマイシン、バンコマイシン、オキサシリン、クロキサシリン、
メチシリン、リンコマイシン、アンピシリン及びコリスチンなどが挙げられる。
好適な抗生物質は文献 [たとえばP. Rokkanen et al., “Traumatologia” (Tra
umatology), Kandidaattikustannus Oy, Helsinki, Finland, 1995, pp. 103-10
4を参照] ですでに説明されている。
【００３６】 本発明の材料及びインプラントの製造に際しては生体吸収性高分子の中又は表
面に種々の生体吸収性、骨成長促進性、抗菌性の生体活性ガラスを添加すること
ができる。適当な生体活性ガラスについてはすでに、たとえば欧州特許出願第0
146 398号、米国特許第4,612,923号、PCT出願WO 96/21628、M. Brink「使用範囲
の広い生体活性ガラス」Doctral Thesis, Abo Academi, Turku, Finland, 1997
、P. Stoor et al.「口腔微生物に対する生体活性ガラスの抗菌効果」Acta Odon
tol. Scand. 56 (1998) 161-165、及びこれらの文献中の引用資料で説明されて
いる。これらの生体活性ガラスは、本発明の生体吸収性、薬物徐放性の高分子材
料及びインプラントの成分として使用するとき、抗菌効果を発揮し骨成長を促進
することができる。
【００３７】 生体活性ガラスは粒子充填材、短繊維強化材(繊維長は好ましくは1μm〜10mm)
、長繊維すなわちフィラメント又はそうした繊維を素材とする布として本発明の
材料及びインプラントに組み込むことができる。生体活性ガラスの粒子又は短繊
維は、生体内でゆっくり溶けながら、抗菌作用を及ぼすと共にヒドロキシアパタ
イトを沈積させて(たとえばM. Brink「使用範囲の広い生体活性ガラス」Doctral
Thesis, Abo Academi, Turku, Finland, 1997を参照)、本発明の材料及びイン
プラントの表面沿いに新生骨成長を促進するため、生体吸収性高分子の充填材及
び／又は強化材として特に有利である。
【００３８】 本発明のドラッグデリバリー材料及びインプラントの製造にはいくつかの方法
がある。原料(生体吸収性高分子、抗生物質及び生体活性ガラス充填材又は繊維
強化材)は当初、粉末、顆粒、フレーク、繊維又は他の粒子という形をとり、ま
た機械的混合が可能である。この機械的混合物は加熱し、周知のポリマー技術的
な方法で加工することができる。そうした方法には、バッチ式ミキサー(Brabend
er式、Banbury式、Farrel式又はSigma式ミキサーなど)、たとえば一軸又は二軸
スクリュー押出機あるいは特殊円錐スクリュー押出機の使用による連続押出成形
法、及び射出成形法、圧縮成形法、又は超音波圧縮成形法などの使用があり、そ
れによって高分子マトリックスを溶融又は軟化させて抗生物質相及びセラミック
粒子及び／又は繊維相を高分子マトリックス中に分散させるようにする。そうし
た分散系は溶融状態で、又は(たとえば室温まで)冷却後に、ペレット化又は顆粒
化することができる。
【００３９】 本発明の別の好ましい実施態様では、原料を室温で又は(液体窒素による)追加
冷却後に粉砕することができる。粉砕で得られた粉末は所望粒径の粒子へと分別
、たとえば篩い分けすることができる。(径がたとえば10μm未満、10〜50μm又
は50〜100μmの) 小粒子は粉末として、又は蒸留水、生理食塩水、オイルなどの
ような適当な液体への微粒子懸濁液として使用できる。そうした懸濁液は感染組
織部位及び／又は骨空隙へと容易に注入することができる。本発明の別の好まし
い実施態様では、これらの粉末様システムをスプレーや粉末として、またたとえ
ば適当なローション、クリーム、オイルなどと混合したペーストとして用いるこ
ともできる。本発明のさらに別の好ましい実施態様では、非セメント固定エンド
プロテーゼ(人工股関節など)の多孔質表面にこうした粉末又は懸濁液を含浸させ
及び／又は塗覆してからプロテーゼを取り付けるようにすることができる。本発
明のこうした粉末又は懸濁液は、エンドプロテーゼの気孔に含浸させると、感染
症の発生を予防し、また気孔内での新生骨の形成を促進し、もってエンドプロテ
ーゼと周囲骨の間の骨性癒合を助長加速する。
【００４０】 本発明の他実施態様では可能な製造方法として、高強度、抗生物質徐放性、抗
菌性、生体吸収性の骨促進材料を得るための複合材料製法、たとえば高分子マト
リックス、抗生物質及び生体活性繊維又は繊維布の積層、フィルム成層、射出成
形、粉末含浸、混合製織又は編成、引抜成形及びフィラメント巻きなどが含まれ
る。
【００４１】 別の好ましい実施態様では、本発明の薬物徐放性材料及びインプラントは球体
、円柱、楕円体など(径又は寸法は1〜7mm)の形をとるこもできるが、それらは高
分子−抗生物質−セラミックの溶融成形混合物から、たとえば押出成形法(とそ
れに続く押出材の機械的切断)又は射出成形法により製造することができる。こ
うした「マクロ」粒子は感染又は軟組織清拭による骨欠損部、空洞部又は空隙部
の充填に使用することができる。本発明の別の好ましい実施態様では、それらを
ゲル[随意に骨成長因子(BMP)を含む]、ローション又はペーストなどと混ぜて新
生骨の形成効果を高めたり、システムをもっと取り扱い易くしたりすることがで
きる。
【００４２】 さらに別の実施態様では、本発明の材料又はインプラントをビーズや円柱の形
で使用し、生体吸収性のモノ-又はマルチ-フィラメントワイヤーで互いに結合さ
せ数珠状にして骨欠損部内に挿入することができる。
【００４３】 別の実施態様では、本発明の薬物徐放性材料を溶融紡糸法又は抗生物質とセラ
ミック粒子を含有する高分子溶液からの紡糸法で繊維へと紡糸することもできる
。そうした繊維は本発明の薬物徐放性材料としてカット繊維、糸、紐、編物又は
織物、メッシュ、不織フェルト、ラミネート又は膜の形で使用することができる
。そうした繊維構成体は感染や軟組織清拭で生じた骨空隙部、空洞部又は骨折部
の充填及び／又は被覆に、新生骨形成の誘導、増進を目的として使用することが
できる。
【００４４】 別の好ましい実施態様では本発明の薬物徐放性材料及びインプラントは固定材
の形で骨折又は骨切り部固定用のピン、ロッド、ねじ、プレート、タック、ボル
ト、ウェッジ、髄内釘、又は軟組織−骨固定用タック又は縫合アンカーなどとし
て使用することができる。こうした組織固定用インプラントは特に有利である。
というのは、それらのインプラントは(a)損傷組織を物理的に保定することによ
って組織の癒合を促進するだけでなく、(b)感染症を予防、治療し、また(c)高分
子マトリックスの生体吸収により放出される生体吸収性の生体活性セラミックに
よって新生骨の形成が助長されるため、たとえばドリル穴への新生骨の形成を促
進する結果となるからである。こうした組織固定用インプラントは、高分子マト
リックス、抗生物質及び生体活性ガラス粒子充填材及び／又は繊維又は繊維強化
材を原料として、又はそれらの原料から製造したペレット又は顆粒を材料として
、連続圧縮押出法、射出成形法、圧縮成形法又は引抜成形法などのようなポリマ
ー加工法により製造することができる。またこれらの方法で製造したプレフォー
ムを延伸、せん断、圧縮、圧延、静水圧又はラム式押出などのような固相変形法
で延伸加工及び自己強化することもできる。
【００４５】 本発明の自己強化型、薬物徐放性の組織固定用インプラントは感染症を伴う骨
折及び開放骨折の治療に特に有利である。というのは、本発明の自己強化型イン
プラントは対応する非強化型の熱溶融生体吸収性インプラントよりもずっと高強
度だからである(S. Vainionpaeae et al.「生体吸収性高分子のヒト−組織への
外科的適用」Prog. Polym. Sci., Vol. 14, 1989, 679-716)。本発明の自己強化
型の薬物徐放性材料及びインプラントは高強度であるため、在来薬物徐放性イン
プラントたとえば米国特許第5,281,419号で開示されているものよりも固定用イ
ンプラントとしての安全性が高く、用途範囲も広い。そのうえ、本発明の自己強
化型薬物徐放性インプラントは生体吸収性の生体活性ガラス粒子及び／又は繊維
の働きで骨折部位や骨中ドリル穴における新生骨の形成を促進する。
【００４６】 本発明の薬物徐放性材料はまた、複合材料製の固定用インプラント系の一要素
として、非薬物放出性の材料と併用することもできる。たとえば本発明の薬物徐
放性材料は生体吸収性のプレート、ピン、ねじ又は釘などのような骨折固定用イ
ンプラントに塗布又は被覆してもよい。本発明の別の実施態様では、開放脛骨骨
折の修復を目的に、生体吸収性又は金属製のロッドとその表面に被覆した本発明
の薬物徐放性材料及び新生骨形成促進材料の同心層からなる髄内釘を技術上周知
の手法で骨内に挿入する。さらに別の実施態様では、技術上周知の手法で骨折固
定に使用することができるプレートを本発明の薬物徐放性材料の層で被覆する。
【００４７】 本発明の骨折固定用インプラントはまた、その表面上に気孔、穴、小空隙、長
手方向又はらせん状の溝、中空などを備えていて、その中に本発明の薬物徐放性
及び新生骨形成促進性の材料を塗布し、押し嵌めし、又は溶融成形することがで
きるようにしてもよい。
【００４８】 以下の非限定的な実施例は本発明をさらに説明する。 実施例1 骨髄炎治療用の抗生物質徐放性・生体吸収性球体の超音波成形 減圧乾燥したポリ(DL-ラクチド)ホモポリマー(50% D-ラクチド及び50% L-ラク
チドモノマーのラセミPDLLA)粉末 (MW = 133,200、メーカー: Boehringer Ingel
heim, Germany)、抗菌性生体活性ガラス13粒子すなわち球体(サイズ範囲90〜120
μm、メーカー: Abmin Technologies Oy, Finland)及び乾燥シプロフロキサシン
粉末(メーカー: China Jiangsu International Economic and Technical Coopor
ation Corporation, China)を手作業で混合した。混合物の重量組成はPDLLA 56
(w/w)、生体活性ガラス36 (w/w)及びシプロフロキサシン8 (w/w)であった。5個
の球面キャビティ(r=1mm)を備えた二個構成金型を使用してRINCO Ultrasonics M
P201溶接装置(メーカー: RINCO Ultrasonics AG)による (欧州特許第0676956号
に依拠した) 超音波溶接法で、この混合粉末から径2mmの球体を製造した。溶接
パラメーターは溶接時間0.5 s、圧力約1.0バール、試料当たりエネルギー150 W
であった。得られたビーズ(球体)を乾燥し、アルミホイル小袋に詰め、密閉後に
線量2.8Mラドのガンマ線で滅菌処理した。
【００４９】 滅菌処理した複合材料ビーズからのシプロフロキサシンの放出を、C. Tepe et
al. Arch. Orthop. Trauma. Surg. 112 (1992) pp. 33-35の方法によりリン酸
緩衝液(pH 7.4、37℃)中で調べた。試験時間は4週間であった。複合材料ビーズ
からのシプロフロキサシンの放出は当初は高レベル(>100mg/l)であったが、4週
間で約10mg/lのレベルへと次第に低下した。ほとんどの菌株の最小阻止濃度(MIC
)は<2mg/lである。したがって、これらの複合材料ビーズは骨髄炎の治療及び予
防に効果的に使用することができる。
【００５０】 骨髄炎治療用インプラントのサイズと形状は当然、本実施例のような球体又は
ビーズに限定されるものではなく、他のサイズや形状たとえば微小球体、カプセ
ル、タブレット、数珠玉、糸に通した数珠玉、膜又はフィルム、繊維、フィラメ
ント、紐、編物、織物、又は不織布などとすることもできる。 実施例2 生体吸収性・シプロフロキサシン徐放性・骨伝導性球体の臨床応用 本実施例では、骨髄炎患者に対してその治療及び新生骨形成促進を目的に本発
明のドラッグデリバリーインプラントを球体の形で使用するという好ましい構想
について概説する。
【００５１】 骨髄炎患者の骨から感染組織を摘出して患部を清拭する。感染組織の清拭によ
り生じた骨中空部に、実施例1で述べた滅菌ビーズを技術上周知の外科的手法で
充填する。
【００５２】 この生体吸収性、シプロフロキサシン徐放性、抗菌性、骨促進性の生体活性ガ
ラス含有ビーズは(a)中空部周囲の骨中にシプロフロキサシンを数週間にわたっ
て効果的に放出し、感染症の治療及び／又は予防に役立ち、また(b)生体吸収性
、生体活性ガラス粒子(球体)による追加的な抗菌効果を最長数か月間にわたって
発揮するものと期待される。 実施例3 感染性海綿骨骨折及び高感染症リスク患者の骨折の固定に用いる抗生物質徐放
性、自己強化型、生体吸収性、抗菌性、骨伝導性のねじの製造 減圧乾燥したポリL/DL-ラクチド[P(L/DL)LA]70/30 [Resomer(登録商標)LR708(
内部粘度5.5dl/g; メーカーBoehringer Ingelheim, Germany)]を30% (w/w)の生
体活性ガラス13-93球体(サイズ分布50〜125μm)及び6% (w/w)のシプロフロキサ
シンと機械的に混合した。混合物を溶融押出法で7mm径の円柱に加工した。押出
機のホッパーには窒素雰囲気を使用して空気との接触を防ぐようにした。
【００５３】 窒素ガスを吹き付けて押出材の円柱状ロッドを予冷してから、移動冷却帯に導
いて室温まで冷却した。このP(L/DL)LA生体活性ガラス−シプロフロキサシン複
合材料押出ロッドを95℃での固相ダイ延伸法で自己強化した。使用した延伸比は
3である。
【００５４】 この自己強化ロッド(ビレット)を、旋盤でねじ切りし、また加熱した鋳型内で
ねじ頭をビレットの他端に押し付けることにより、長さ40mm、山径3.5mmのねじ
へとさらに加工した。ねじの幾何形状は市販のBinox Smart ScrewTMと同じであ
った。ねじは減圧乾燥し、窒素雰囲気中でアルミホイル小袋に詰め、線量2.8Mラ
ドのガンマ線で滅菌処理した。 実施例4 感染性海綿骨骨折及び高感染症リスク患者の骨折の固定に用いる抗生物質徐放
性、自己強化型、生体吸収性、抗菌性、骨伝導性のねじの臨床応用 本実施例では、本発明のシプロフロキサシン徐放性、自己強化型、生体吸収性
、抗菌性、骨伝導性のねじを、(a)感染性骨折及び高感染症リスク患者の骨折の
固定に、また(b)骨折部とその周辺部における新生骨形成の促進に、使用すると
いう構想について概説する。
【００５５】 実施例3の生体吸収性ねじ(ねじ山径3.5mm、長さ40mm)は種々の海綿骨骨折や骨
切り部の処置に、たとえばP. Rokkanen et al.「整形外科における吸収性固定(A
FOS)、外科的手法」Helsinki University, Helsinki, 1996に記載されている一
般的な要領で適用することができる。一般に、整復後の骨片は少なくとも1本の
ねじで固定するが、そのためには骨片を貫くねじ穴をドリルやタップで開ける必
要がある。
【００５６】 シプロフロキサシン徐放性、自己強化型、生体吸収性、抗菌性、骨伝導性の生
体活性ガラス含有ねじは、(a)ねじ周辺の骨中にシプロフロキサシンを数週間に
わたって効果的に放出し、また(b)骨折部とその周辺部、及びドリル穴での新生
骨形成を数週間又は数か月間にわたり促進し、さらに(c) 生体吸収性、生体活性
ガラス粒子(球体)による追加的な抗菌効果を最長数か月間にわたって発揮するも
のと期待される。
【００５７】 したがって、本発明のねじは高感染症リスクの患者(糖尿病患者、四肢血行障
害患者、一般的な不健康状態、高齢、アルコール中毒または感染症に対する一般
的抵抗力を低下させる疾病の患者など)を対象とする感染性海綿骨骨折の処置で
は先行技術のねじに優るものと期待される。
【００５８】 以上説明した適用例の処置における本発明のねじの驚くべき効果は次の4つの
部分的に重複する現象に由来する: (a)高強度の自己強化ねじによる骨折部又は
骨切り部の強固な固定、(b)感染症を治療及び／又は予防するに足る高濃度の抗
生物質の急速かつ長期的な放出、(c)生体活性ガラスの急速かつ長期的な分解と
生体活性ガラス粒子周辺部へのヒドロキシアパタイトの沈積、それによる骨折部
、その周辺部及びドリル穴での新生骨形成の促進、及び(d)やはり生体活性ガラ
スの分解に由来する長期的な抗菌効果。
【００５９】 本発明の固定用インプラントの幾何形状がねじに限定されないのは当然である
。他の骨及び軟組織固定用インプラントも本発明に基づいて製造することができ
る。
【００６０】 本発明とその若干の実施態様が以上のように開示された後では、本発明に対し
、その精神と範囲から逸脱することなく、多数の変更や修正を加えうることは当
業者には自明であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｆ ４Ｊ００２ Ａ６１Ｍ 37/00 Ａ６１Ｍ 37/00 ４Ｊ２００ Ｃ０８Ｋ 3/40 Ｃ０８Ｋ 3/40 5/34 5/34 Ｃ０８Ｌ 101/16 ＺＢＰ Ｃ０８Ｌ 101/16 ＺＢＰ // Ａ６１Ｋ 9/00 Ａ６１Ｋ 9/00 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 31/00 31/00 (72)発明者 アーロ，ハンヌ フィンランド国，エフイーエン−20810 トュルク，バルタオヤンティエ ４ (72)発明者 コールト，ユリ フィンランド国，エフイーエン−20520 トュルク，カイボカトゥ 16 アー Ｆターム(参考） 4C060 LL13 LL14 LL15 LL16 MM24 4C076 AA36 AA51 AA53 AA71 BB32 CC09 CC32 DD21 EE01 FF03 FF32 4C081 AB02 AB04 AC02 AC03 BA12 BA13 BA16 BB06 CA161 CA171 CA181 CA191 CA231 CA251 CC01 CC02 CD28 CE01 CF062 DA02 DA03 DA04 DA05 DA11 DA14 DB03 DC03 4C086 AA01 BC50 GA08 GA12 NA12 ZA96 ZB31 ZB35 4C167 AA74 BB26 CC04 CC30 GG16 GG43 4J002 AA011 CF031 CF181 CF191 DL007 EU036 EU136 FD206 FD207 4J200 AA02 BA05 BA12 BA17 DA22 EA11 EA14 EA15

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の原料を含んでなる生体吸収性の合成ドラッグデリバリー
    材料: 生体吸収性の合成高分子マトリックス、 該高分子マトリックス中に分散させた抗生物質相、及び 骨成長の促進を目的に該高分子マトリックス中に分散させた抗菌性、生体吸収
    性の生体活性ガラス。
  2. 【請求項２】 前記材料が微小球体、球体、カプセル、錠剤、数珠玉、数珠
    、ビーズ、膜、フィルム、繊維、フィラメント、糸、紐、編物又は織物の形をと
    る請求項1のドラッグデリバリー材料。
  3. 【請求項３】 前記抗生物質相が前記材料の1〜20重量%を占める請求項1又
    は2のドラッグデリバリー材料。
  4. 【請求項４】 前記材料の少なくとも一部分が多孔質である請求項1、2又は
    3のドラッグデリバリー材料。
  5. 【請求項５】 前記材料の表面が多孔質である請求項4のドラッグデリバリ
    ー材料。
  6. 【請求項６】 前記抗生物質相が材料から生体内条件下で少なくとも4週間
    にわたって放出される請求項1、2、3、4又は5のドラッグデリバリー材料。
  7. 【請求項７】 前記生体活性ガラスが材料から生体内条件下で少なくとも4
    週間にわたって放出される請求項6のドラッグデリバリー材料。
  8. 【請求項８】 前記抗生物質相が生体内条件下で4週間後に少なくとも2mg/l
    のレベルで放出される請求項6のドラッグデリバリー材料。
  9. 【請求項９】 前記抗生物質相が生体内条件下で4週間後に少なくとも10mg/
    lのレベルで放出される請求項6のドラッグデリバリー材料。
  10. 【請求項１０】 前記生体活性ガラスが繊維の形をとる請求項1〜9のいずれ
    か1項記載のドラッグデリバリー材料。
  11. 【請求項１１】 前記繊維が前記材料を強化する働きをする請求項10のドラ
    ッグデリバリー材料。
  12. 【請求項１２】 前記材料が固相状態での変形を通じて自己強化される、請
    求項1〜11のいずれか1項記載のドラッグデリバリー材料。
  13. 【請求項１３】 前記抗生物質相がシプロフロキサジンを含む請求項9、10
    、11又は12のドラッグデリバリー材料。
  14. 【請求項１４】 請求項1の材料を含む外科用インプラント。
  15. 【請求項１５】 ピン、ねじ、プレート、タック、髄内釘、ボルト、縫合ア
    ンカー、組織アンカー、インターフェアランススクリュー、アロー又はウェッジ
    の形をとる請求項14のインプラント。
  16. 【請求項１６】 前記材料がインプラント表面に適用される被覆材であるこ
    とを特徴とする請求項14又は15のインプラント。
  17. 【請求項１７】 特に請求項1ないし13のいずれか1項記載の骨髄炎又は骨感
    染症の治療法であって、 次の原料を含んでなる生体吸収性の合成ドラッグデリバリー材料を準備し: 生体吸収性の合成高分子マトリックス; 該高分子マトリックス中に分散させた抗生物質相; 及び 骨成長の促進を目的に該高分子マトリックス中に分散させた抗菌性・生体吸収
    性・生体活性ガラス; そして 該材料を該感染骨に適用すること を含む治療法。
  18. 【請求項１８】 前記抗生物質相が前記材料の1〜20重量%を占め、かつ該抗
    生物質相が生体内条件下で4週間後に少なくとも2mg/lのレベルで放出されること
    を特徴とする請求項17の方法。
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