JP2003507463A - Substituted piperazine derivatives, their preparation and their use as drugs - Google Patents

Substituted piperazine derivatives, their preparation and their use as drugs

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pentanoate
alkyl
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アルミン ヘッケル
レオ トーマス
ミヒャエル マルク
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ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質（ＭＴＰ）の有益なインヒビターである、下記一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体であって、 【化１３】 式中、Ra〜Re及びnは、請求項１に記載どおりに定義される置換ピペラジン誘導体、その異性体及び塩、特に生理学的に許容される塩、これら化合物を含有する薬物及びその使用、並びにその調製に関する。 (57) Abstract: The present invention is a substituted piperazine derivative of the general formula I below, which is a useful inhibitor of microsomal triglyceride transfer protein (MTP): Wherein, R a to R e and n are substituted piperazine derivatives defined as documented in claim 1, their isomers and salts, in particular physiologically acceptable salts, drugs and use thereof containing these compounds , As well as its preparation.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、有益な薬理特性を有する、下記一般式の置換ピペラジン誘導体、[0001]   The present invention provides substituted piperazine derivatives of the following general formula, which have valuable pharmacological properties:

【化６】 その異性体、その塩、特に生理学的に許容されるそれらの塩に関する。[Chemical 6] It relates to its isomers, their salts, especially their physiologically acceptable salts.

【０００２】 上記一般式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質(ＭＴ
Ｐ)の有益なインヒビターであり、その結果アテローム生成リポタンパク質の血
漿レベルを下げるために好適である。 上記一般式Ｉにおいて、 ｎは数３、４又は５を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、式中 R1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル基であって、水
素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基
、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1- 3 -アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル
、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル
アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ、N-(C1- 3 -アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ
、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルスルホニ
ルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基を示し、か
つ R2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル基を示すか、又
は R1とR2が一緒にメチレンジオキシ基を示しており、 ヘテロアリール基、 それぞれフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基で置換されている単環式ヘテ
ロアリール又はフェニル基を示し、そのうえ上記フェニル部分は、それぞれフッ
素、塩素若しくは臭素原子で置換されてよく、かつ上記フェニル部分及びヘテロ
アリール基は、それぞれC1-3-アルキル基であって、水素原子が全体的若しくは
部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基、ヒドロキシ、C1-3-アル
コキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-ア
ルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基
で置換されてよく、 Rbは、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、 Rcは、水素原子、 C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アル
キル基であって、各場合に水素原子は、全体的に若しくは部分的にフッ素原子で
置換されてよく、 任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で、C1-3-アルキル基であって、水素原
子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基で、
ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-アルキル
)-アミノカルボニル基で、３-〜７-員シクロアルキレンイミノ基で置換されたフ
ェニル、ナフチル又はヘテロアリール基を示し、そのうえ６-若しくは７-員シク
ロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、さらに酸素若しくはイオウ原子で
、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基で、
ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-ア
ルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ
、C1-3-アルキルスルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルス
ルホニルアミノ基で置換されてよく、 Rdは、任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で、C1-3-アルキル基であって、
水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル
基で、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-ア
ルキル)-アミノカルボニル基で、３-〜７-員シクロアルキレンイミノ基で置換さ
れたフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基を示し、そのうえ６-若しくは７-
員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、さらに酸素若しくはイオウ
原子で、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-イミノ
基で、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1 -3 -アルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルア
ミノ、C1-3-アルキルスルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキ
ルスルホニルアミノ基で置換されてよく、 かつ、 Reは、カルボキシ基、C1-6-アルコキシカルボニル又はC3-7-シクロアルコキシカ
ルボニル基を示し、ここで、酸素原子に結合されるアルコキシカルボニル基の炭
素原子は、一級若しくは二級炭素原子であり、かつ両基のアルキル若しくはシク
ロアルキル部分は、酸素原子について２位からC1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-
アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルコ
キシカルボニル若しくはヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル基で置換さ
れてよく、 そのうえ、上記ヘテロアリール基は、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する
６-員ヘテロアリール基、及び任意にC1-3-アルキル基、酸素若しくはイオウ原子
で置換されたイミノ基、又は任意にC1-3-アルキル基及び酸素若しくはイオウ原
子又は１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含有する５-員ヘテロ
アリール基である。The compounds of general formula I above are microsomal triglyceride transfer proteins (MT
P) is a beneficial inhibitor and is therefore suitable for lowering plasma levels of atherogenic lipoproteins. In the above general formula I, n represents the number 3, 4 or 5, R a is a phenyl group substituted with groups R 1 and R 2 , and R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine. Atom, a C 1-3 -alkyl group, the hydrogen atom of which may be wholly or partially replaced by a fluorine atom, C 1-3 -alkyl group, hydroxy, C 1-4 -alkoxy, phenyl-C 1 -3 - alkoxy, carboxy, C 1-3 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 - alkylaminocarbonyl, N, N-di - (C 1-3 - alkyl) - aminocarbonyl, nitro, amino, C 1-3 - alkylamino, di - (C 1-3 - alkyl) - amino, phenyl -C 1-3 - alkyl - amino, N- (C 1- 3 - alkyl) - phenyl -C 1-3 - alkyl amino, C 1-3 - alkyl - carbonyl amino, N- (C 1-3 - alkyl) -C 1-3 - alkylcarbonylamino, C 1-3 - alkylsulphonyl Ami Or N-(C 1-3 - alkyl) -C 1-3 - alkyl - indicates sulfonylamino group, and R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, C 1-3 - represents an alkyl group, Or R 1 and R 2 together represent a methylenedioxy group, a heteroaryl group, a monocyclic heteroaryl substituted with a phenyl or a monocyclic heteroaryl group, or a phenyl group, respectively The moieties may each be substituted with a fluorine, chlorine or bromine atom, and the phenyl moiety and the heteroaryl group are each a C 1-3 -alkyl group, the hydrogen atoms being wholly or partly fluorine atoms. Optionally substituted C 1-3 -alkyl group, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- Optionally substituted with a (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group, R b represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, R c represents a hydrogen atom, C 1-10 -alkyl, C A 3-7 -cycloalkyl or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl group, in each case the hydrogen atom of which may be wholly or partly replaced by a fluorine atom, optionally A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, and a hydrogen atom which may be wholly or partially substituted with a fluorine atom, a C 1-3 -alkyl group,
Hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl
) -Aminocarbonyl group represents a phenyl, naphthyl or heteroaryl group substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, and the 4-position methylene group of the 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is Further with an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group,
Nitro, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, C 1-3 -alkylcarbonylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3- It may be substituted with an alkylcarbonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylsulfonylamino group, R d is optionally fluorine, chlorine or A bromine atom, a C 1-3 -alkyl group,
A C 1-3 -alkyl group in which a hydrogen atom may be wholly or partially substituted with a fluorine atom, and hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group represents a phenyl, naphthyl or heteroaryl group substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, Besides, 6- or 7-
The 4-position methylene group of the member cycloalkyleneimino group is further an oxygen or sulfur atom, and is a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group, nitro, amino, C 1-3- alkylamino, di - (C 1-3 - alkyl) - amino, C 1 -3 - alkylcarbonylamino, N-(C 1-3 - alkyl) -C 1-3 - alkylcarbonylamino, C 1-3 - Alkylsulfonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylsulfonylamino group may be substituted, and R e is a carboxy group, C 1-6 -alkoxycarbonyl or C 3- 7 -cycloalkoxycarbonyl group, wherein the carbon atom of the alkoxycarbonyl group attached to the oxygen atom is a primary or secondary carbon atom and the alkyl or cycloalkyl portion of both groups is 2 per oxygen atom. From position C 1-3 -Arukoki Ci, amino, C 1-3-
It may be substituted with an alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, a phenyl-C 1-3 -alkoxycarbonyl or a heteroaryl-C 1-3 -alkoxycarbonyl group, and furthermore said heteroaryl group Is a 6-membered heteroaryl group containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, and optionally a C 1-3 -alkyl group, an imino group substituted with an oxygen or sulfur atom, or optionally C 1-3 A 5-membered heteroaryl group containing an alkyl group and an imino group substituted with oxygen or sulfur atoms or 1 or 2 nitrogen atoms.

【０００３】 上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、 Reは、前述の定義どおりであり、 nは、数３、４又は５を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、そのうえ R1が、水素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ベン
ジルオキシ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、
アセトアミノ若しくはメタンスルホニルアミノ基を示し、かつ R2が、水素、塩素若しくは臭素原子或いはメチル基を示すか又は R1とR2が一緒にメチレンジオキシ基を示しており、 フッ素、塩素若しくは臭素原子で、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチ
ル基で置換されてよいビフェニル基、 任意にフェニル基で置換されたピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル若しくはチエニル基又は チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル基若しくはベンズイ
ミダゾリル基で置換されたフェニル基を示し、 Rbは、水素原子を示し、 Rcは、C1-3-アルキル又はフェニル基を示し、かつ Rdは、任意にフッ素若しくは塩素原子又はメチル若しくはメトキシ基で置換され
たフェニル基を示す化合物、その異性体及び塩である。Preferred compounds of the above general formula I are those in which R e is as defined above, n is the number 3, 4 or 5 and R a is substituted by the groups R 1 and R 2 . A phenyl group, wherein R 1 is hydrogen, chlorine or bromine atom, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, benzyloxy, carboxy, C 1-3 -alkyloxycarbonyl, nitro, amino,
An acetamino or methanesulfonylamino group and R 2 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group, or R 1 and R 2 together represent a methylenedioxy group, and a fluorine, chlorine or bromine atom , A biphenyl group optionally substituted with a methyl, methoxy or trifluoromethyl group, a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted with a phenyl group or a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl group or benzimidazolyl group. A phenyl group substituted with a group, R b represents a hydrogen atom, R c represents a C 1-3 -alkyl or phenyl group, and R d is a fluorine or chlorine atom or methyl or methoxy. A compound showing a phenyl group substituted with a group, its isomers and salts .

【０００４】 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、 Reは、前述の定義どおりであり、 nは、数３又は４を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、ここで、 R1が、水素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ若しく
はベンジルオキシ基を示し、かつ R2が、水素、塩素若しくは臭素原子或いはメチル基を示しており、 フッ素、塩素若しくは臭素原子で、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチ
ル基で置換されてよいビフェニル基、 任意にフェニル基で置換されたピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル若しくはチエニル基又は チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル基若しくはベンズイ
ミダゾリル基で置換されたフェニル基を示し、 Rbは、水素原子を示し、 Rcは、C1-3-アルキル基を示し、かつ Rdは、任意にフッ素原子で置換されたフェニル基を示す化合物、その異性体及び
塩である。Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which R e is as defined above, n is the number 3 or 4 and R a is substituted with the radicals R 1 and R 2. A phenyl group, wherein R 1 represents hydrogen, chlorine or bromine atom, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or benzyloxy group, and R 2 represents hydrogen, chlorine or It represents a bromine atom or a methyl group, and is a biphenyl group which may be substituted with a methyl, methoxy or trifluoromethyl group by a fluorine, chlorine or bromine atom, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl optionally substituted with a phenyl group or Represents a phenyl group substituted with a thienyl group or thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl group or benzimidazolyl group, R b represents a hydrogen atom, R c represents a C 1-3 -alkyl group and R d represents a phenyl group optionally substituted with a fluorine atom, isomers and salts thereof.

【０００５】 特に有益な化合物の例として以下が挙げられる： (a)メチル2-エチル-2-フェニル-5-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート、 (b)メチル5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-
ペンタノエート及び (c)メチル5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-
ペンタノエート、 その異性体及び塩。Examples of particularly useful compounds include: (a) methyl 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) -piperazin-1-yl]-
Pentanoate, (b) methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-
Pentanoate and (c) methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-
Pentanoate, its isomers and salts.

【０００６】 本発明に従い、文献公知の方法、例えば以下の方法によって新しい化合物が得
られる： ａ．下記一般式の化合物であって、According to the invention, new compounds are obtained by methods known in the literature, for example by the following methods: a. A compound of the following general formula:

【化７】 式中、 Ra及びRbが前述の定義どおりの化合物を、下記一般式の化合物であって、[Chemical 7] In the formula, R a and R b are compounds as defined above, which are compounds of the following general formula:

【化８】 式中、 n及びRc〜Reが前述の定義どおりであり、かつ Z1が、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなnucleofugi
c脱離基を示す化合物と反応させる。 反応は、好ましくは塩化メチレン、アクリロニトリル、テトラヒドロフラン、
トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのよ
うな溶媒中、任意に、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド
又はN-エチル-ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、０〜100℃、好まし
くは10〜60℃の温度で行われる。[Chemical 8] Wherein n and R c to R e are as defined above, and Z 1 is a nucleofugi such as a halogen atom, such as a chlorine, bromine or iodine atom.
c React with a compound exhibiting a leaving group. The reaction is preferably methylene chloride, acrylonitrile, tetrahydrofuran,
0-100 ° C in a solvent such as toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethylsulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium t-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine. , Preferably at a temperature of 10-60 ° C.

【０００７】 ｂ．一般式Ｉであって、式中、Reが、カルボキシ基を除いて前述のReについて
の意味を有する化合物を調製するため： 以下の一般式の化合物であって、B. In order to prepare a compound of general formula I, wherein R e has the abovementioned meaning for R e with the exception of the carboxy group, a compound of the following general formula:

【化９】 式中、 n及びRa〜Rdが、前述の定義どおりである化合物、又はそれらの下記一般式のア
ルコールであって、 H - Re' ,(V) 式中、 Re'は、C1-6-アルコキシ若しくはC3-7-シクロアルコキシ基を示し、ここで、ア
ルキル若しくはシクロアルキル部分は、それぞれの場合に酸素原子について２位
から、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アル
キル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルコキシ若しくはヘテロアリール-C1-3-アル
コキシ基で置換されてよく、そのうえヘテロアリール部分は、前述の定義どおり
であるアルコールとの反応性誘導体をエステル化するか、又は酸の存在下、ｔ-
ブチルエステル、2,2-ジメチル-エテンと反応させて調製する。[Chemical 9] In the formula, n and R a to R d are compounds as defined above, or alcohols of the following general formula thereof, wherein H − R e ′, (V) wherein R e ′ is C 1-6 -alkoxy or C 3-7 -cycloalkoxy radicals, wherein the alkyl or cycloalkyl moiety is in each case from the 2-position with respect to the oxygen atom, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1- It may be substituted with a 3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, a phenyl-C 1-3 -alkoxy or a heteroaryl-C 1-3 -alkoxy group and in addition a heteroaryl moiety is The reactive derivative with an alcohol as defined above is esterified or, in the presence of an acid, t-
Prepared by reacting with butyl ester, 2,2-dimethyl-ethene.

【０００８】 反応は、任意に、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン
、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン若しく
はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物の存在下で行われるが、 好ましく
は一般式Ｖのアルコールを溶媒として過剰に用い、任意に、塩酸若しくは硫酸の
ような酸の存在下、又は脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロホルメート、
テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキ
シプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、
三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド、N,N'-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシ-スクシンイミド、N,N'-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリア
ゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-
(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフル
オロボレート/1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾ
ール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、また任意に、ピリジン
、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルフォリン若しくはトリエチルアミ
ンのような塩基を加えて、０〜150℃、好ましくは０〜100℃の間の適当な温度で
行われる。The reaction is optionally carried out in the presence of a solvent or mixture of solvents such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably of the general formula V Alcohol is used in excess as solvent, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or in the presence of a dehydrating agent, such as isobutyl chloroformate,
Tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane,
Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-succinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H -Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate, 2-
(1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachloride In the presence of carbon, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine, at a suitable temperature between 0-150 ° C, preferably 0-100 ° C. Done in.

【０００９】 エステル、イミダゾリド又はハライドのような、一般式IVの対応する反応性化
合物の一般式Ｖのアルコールとの反応は、好ましくは溶媒として対応アルコール
中、任意に、塩化メチレン又はエーテルのような別の溶媒の存在下、かつ好まし
くはトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルフォ
リンのような三級有機塩基の存在下、０〜150℃の温度で、好ましくは50〜100℃
の温度で行われる。 2,2-ジメチル-エテンによるｔ-ブチルエステルの形成は、好ましくはジエチル
エーテル、ジオキサン、塩化メチレン若しくはｔ-ブタノールのような溶媒中、
硫酸、塩酸若しくはフッ化ホウ素-ジエチルエーテレートのような酸の存在下、-
20〜150℃の温度で、好ましくは０〜100℃の温度で行われる。The reaction of the corresponding reactive compound of general formula IV, such as an ester, imidazolide or halide, with an alcohol of general formula V is preferably in a corresponding alcohol as solvent, optionally such as methylene chloride or ether. In the presence of another solvent, and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, at a temperature of 0-150 ° C, preferably 50-100 ° C.
Performed at the temperature of. The formation of t-butyl ester with 2,2-dimethyl-ethene is preferably carried out in a solvent such as diethyl ether, dioxane, methylene chloride or t-butanol,
Sulfuric acid, hydrochloric acid or boron fluoride-in the presence of an acid such as diethyl etherate,-
It is carried out at a temperature of 20 to 150 ° C, preferably at a temperature of 0 to 100 ° C.

【００１０】 ｃ．Reがカルボキシ基を示す一般式Ｉの化合物を調製するため： 下記一般式の化合物であって、C. To prepare compounds of general formula I in which R e represents a carboxy group: a compound of general formula

【化１０】 式中、 n及びRa〜Rdは、前述の定義どおりであり、かつ Re"は、カルボキシ基に変換可能な基を示す化合物を、一般式ＩでReがカルボキ
シ基を示す化合物に変換する。[Chemical 10] Wherein, n and R a to R d is a as defined above, and R e "is a compound that shows a group convertible to a carboxy group, the compound R e represents a carboxy group in the general formula I Convert.

【００１１】 カルボキシ基に変換可能な基は、例えば、その機能性誘導体、例えば加水分解
で都合よくカルボキシル基に変換しうる、その無置換若しくは置換アミド、エス
テル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、オルトエステル又はイミノエ
ステル、 酸で処理し或いは熱分解によって都合よくカルボキシル基に変換される、三級ア
ルコールとのそのエステル、例えばｔ-ブチルエステル、及び 水素化分解で都合よくカルボキシル基に変換される、アルカノールとのそのエス
テル、例えばベンジルエステルのような、保護基で保護されたカルボキシル基で
よい。A group convertible to a carboxy group is, for example, a functional derivative thereof, such as an unsubstituted or substituted amide, ester, thioester, trimethylsilyl ester, orthoester or imino thereof, which can be conveniently converted to a carboxyl group by hydrolysis. With esters, its esters with tertiary alcohols, eg t-butyl esters, which are conveniently converted to carboxyl groups by treatment with acid or by thermal decomposition, and with alkanols, which are conveniently converted to carboxyl groups by hydrogenolysis. It may be a carboxyl group protected with a protecting group such as its ester, eg a benzyl ester.

【００１２】 加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
若しくはそれらの混合物のような酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム若しくは水酸化カリウムのような塩基の存在下、水、水/メタノール、水/
エタノール、水/イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒド
ロフラン若しくは水/ジオキサンのような適切な溶媒中、-10〜120℃の温度で、
例えば周囲温度と反応混合物の沸点との間の温度で、都合よく行われる。 式VIの化合物のRe"がｔ-ブチルオキシカルボニル基を示す場合、例えば、これ
は、任意に塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような不活性溶媒中、好ましくは
-10〜120℃の温度、例えば０〜60℃の温度で、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トル
エンスルホン酸、硫酸、塩酸, リン酸若しくはポリリン酸のような酸で、又は任
意に塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン若
しくはジオキサンのような不活性溶媒中、好ましくはp-トルエンスルホン酸、硫
酸、リン酸若しくはポリリン酸のような触媒量の酸の存在下、好ましくは使用す
る溶媒の沸点で、例えば40〜120℃の温度で熱的に処理することによっても分解
することができる。 式VIの化合物のRe"がベンジルオキシカルボニル基を示す場合、例えば、これ
は、パラジウム/木炭のような水素化触媒の存在下、メタノール、エタノール、
エタノール/水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン若しくはジメチルホルムアミ
ドのよう適切な溶媒中、好ましくは０〜50℃の温度で、例えば周囲温度で、かつ
１〜５バールの水素圧力で、水素化分解的に分解することもできる。Hydrolysis may be carried out in the presence of acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof, or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide. In the presence of water, water / methanol, water /
In a suitable solvent such as ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at a temperature of -10 to 120 ° C,
It is conveniently carried out, for example, at a temperature between ambient temperature and the boiling point of the reaction mixture. When R e "in the compound of formula VI represents a t-butyloxycarbonyl group, it is, for example, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably Is
At a temperature of -10 to 120 ° C, for example at a temperature of 0 to 60 ° C, with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, or optionally methylene chloride, Boiling point of the solvent used, preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, in an inert solvent such as chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane. It can also be decomposed by thermal treatment at a temperature of, for example, 40 to 120 ° C. When R e "in the compound of formula VI represents a benzyloxycarbonyl group, this is, for example, the case in which methanol, ethanol,
Hydrolytically in a suitable solvent such as ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide, preferably at a temperature of 0-50 ° C., eg at ambient temperature and at a hydrogen pressure of 1-5 bar. It can also be decomposed into

【００１３】 本発明に従い、ニトロ基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、それは
、還元によって対応アミノ化合物に変換できる。 引き続くニトロ基の還元は、例えば白金、パラジウム/木炭若しくはラネーニ
ッケルのような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド若しくは氷酢酸のような適切な
溶媒中、任意に塩酸のような酸を添加し、かつ１〜７バール、好ましくは１〜５
バールの水素圧の水素によって、酢酸若しくは塩酸のような酸の存在下、鉄、ス
ズ若しくは亜鉛のような金属によって、硫酸鉄(II)、塩化スズ(II)、硫化ナトリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム若しくは亜ジチオン酸ナトリウムによって、又はラ
ネーニッケルの存在下、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度でヒドラ
ジンによって、水素化分解的に、好都合に行われる。If, according to the invention, a compound of general formula I containing a nitro group is obtained, it can be converted by reduction into the corresponding amino compound. Subsequent reduction of the nitro group is effected by hydrochloric acid, optionally in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide or glacial acetic acid, in the presence of a catalyst such as platinum, palladium / charcoal or Raney nickel. And an acid such as 1 to 7 bar, preferably 1 to 5 bar
With hydrogen at a hydrogen pressure of bar, in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, with a metal such as iron, tin or zinc, iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfide, sodium bisulfite or sodium sulfite. It is conveniently carried out hydrolytically with sodium dithionate or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.

【００１４】 前述した反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又
はイミノ基のような存在するいずれの反応基も、反応の間、反応後に再び分解さ
れる慣習的な保護基で保護してよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、t-ブチル-ジメチルシ
リル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、t-ブチル、トリチル、ベンジル
又はテトラヒドロピラニル基でよく、 カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、t-ブチル、ベン
ジル又はテトラヒドロピラニル基でよく、かつ アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２,４-ジメトキシベンジル基、さ
らにアミノ基に対してはフタリル基でよい。In the reactions described above, any reactive groups present such as hydroxy, carboxy, amino, alkylamino or imino groups may be protected during the reaction with customary protecting groups which are decomposed again after the reaction. . For example, the protecting group for the hydroxy group may be trimethylsilyl, t-butyl-dimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group, the protecting group for the carboxy group may be trimethylsilyl, It may be a methyl, ethyl, t-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and an amino, alkylamino or imino protecting group is formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, It may be a benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and, for amino groups, a phthalyl group.

【００１５】 使用するいずれの保護基も、任意にその後例えば水性溶媒、例えば水、イソプ
ロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水若しくはジオキサン／水中
、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下、又は水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下加水分解によっ
て、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜120℃
の温度で、好ましくは10〜100℃の温度で分解される。しかし、シリル基は、上
述したようにテトラブチルアンモニウムフルオライドによっても分解しうる。Any protecting group used may then be followed by the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, eg in an aqueous solvent, eg water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water. 0 to 120 ° C. under hydrolysis, or by hydrolysis in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or aprotonically, for example in the presence of iodotrimethylsilane.
At a temperature of 10 to 100 ° C., preferably 10 to 100 ° C. However, the silyl group can also be decomposed by tetrabutylammonium fluoride as described above.

【００１６】 しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例
えば水素化分解的に、例えばパラジウム／木炭のような触媒の存在下、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような溶媒中、任意に塩酸のような酸
を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、かつ１〜７バー
ル、好ましくは３〜５バールの水素圧で分解される。しかし、２,４-ジメトキシ
ベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールの存在下で分解される
。 t-ブチル若しくはt-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢
酸若しくは塩酸のような酸で処理するか、又は任意に塩化メチレン、ジオキサン
、メタノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いてヨードトリメチル
シランで処理することによって分解される。However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl group may be hydrolyzed, for example, in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal, Optionally, an acid such as hydrochloric acid is added to decompose at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C and a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, preferably 3 to 5 bar. However, the 2,4-dimethoxybenzyl group is preferably cleaved in the presence of anisole in trifluoroacetic acid. The t-butyl or t-butyloxycarbonyl group is preferably treated with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or iodotrimethylsilane, optionally with a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether. It is decomposed by treating with.

【００１７】 トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で、任意に酢酸のよう
な溶媒の存在下、50〜120℃の温度で処理するか、又は水酸化ナトリウム溶液で
、任意にテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度で処理する
ことによって分解される。 フタリル基は、好ましくはヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン若しく
はｎ-ブチルアミンのような一級アミンの存在下、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、トルエン／水若しくはジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の
温度で分解される。The trifluoroacetyl group is preferably treated with an acid such as hydrochloric acid, optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at a temperature of 50 to 120 ° C. or with a sodium hydroxide solution, optionally tetrahydrofuran. It is decomposed by treating at a temperature of 0 to 50 ° C. in the presence of a solvent such as. The phthalyl group is preferably decomposed at a temperature of 20 to 50 ° C. in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine. To be done.

【００１８】 さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述したように、そのエナンチオマー
及び／又はジアステレオマーに分割されうる。従って、例えばシス／トランス混
合物は、そのシス及びトランス異性体に分割され、かつ少なくとも１個の光学活
性炭素原子を有する化合物はそのエナンチオマーに分離されうる。 従って、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによって、その
シス及びトランス異性体に分割され、ラセミ化合物として得られた一般式Ｉの化
合物は、それ自体公知の方法で (Allinger N. L.及びEliel E. L.,"Topics in S
tereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971参照)、その光学対掌体に
分割され、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、その物
理的−化学的相違に基づき、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及
び／又は分別結晶によって、そのジアステレオマーに分割され、かつこれら化合
物がラセミ形態で得られた場合、それらは引き続き上述したようにエナンチオマ
ーに分割されうる。Furthermore, the compounds of general formula I obtained may be resolved into their enantiomers and / or diastereomers, as mentioned above. Thus, for example, a cis / trans mixture can be resolved into its cis and trans isomers, and a compound having at least one optically active carbon atom can be resolved into its enantiomers. Thus, for example, a cis / trans mixture can be separated by chromatography into its cis and trans isomers and the compound of general formula I obtained as the racemate can be prepared in a manner known per se (Allinger NL and Eliel EL, " Topics in S
tereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), a compound of general formula I, which is divided into its optical antipodes and has at least two asymmetric carbon atoms, is based on its physical-chemical differences. When the compounds are obtained in their racemic form by methods known per se, such as chromatography and / or fractional crystallization, and these compounds are obtained in racemic form, they can subsequently be resolved into enantiomers as described above.

【００１９】 エナンチオマーは、好ましくはキラル相についてのカラム分離によって、又は
光学活性溶媒からの再結晶によって、又はラセミ化合物を有する例えばエステル
若しくはアミドのような塩若しくは誘導体を生成する光学活性物質、特に酸及び
活性化誘導体若しくはそのアルコールと反応させ、かつこのようにして得られた
塩若しくは誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づい
て分離することによって分離され、そのうえ、適切な薬剤の作用によって純粋な
ジアステレオマー塩若しくは誘導体から遊離対掌体が遊離されうる。普通使用す
る光学活性な酸は、例えば、酒石酸若しくはジベンジル酒石酸、ジ-ｏ-トリル酒
石酸、マレイン酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン
酸又はキナ酸のＤ-及びＬ-型である。光学活性なアルコールは、例えば、(＋)若
しくは(−)-メタノールでよく、アミド中の光学活性なアシル基は、例えば(＋)-
又は(−)-メチルオキシカルボニルでよい。Enantiomers are preferably optically active substances, especially acids, which form salts or derivatives with racemic compounds, for example esters or amides, by column separation on chiral phases, or by recrystallization from optically active solvents. And an activated derivative or its alcohol, and the diastereomeric mixture of salts or derivatives thus obtained is separated, for example on the basis of their solubility differences, and the By action the free enantiomer may be liberated from the pure diastereomeric salt or derivative. Commonly used optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzyl tartaric acid, di-o-tolyl tartaric acid, maleic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. The optically active alcohol may be, for example, (+) or (−)-methanol, and the optically active acyl group in the amide may be, for example, (+)-
Alternatively, it may be (−)-methyloxycarbonyl.

【００２０】 さらに、式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬品用途に無機若しくは有機酸を有
する生理学的に許容される塩に変換することができる。この目的のために使用し
うる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸
、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 さらに、このようにして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基のような酸
性基を含有する場合、それらは、引き続き所望により無機若しくは有機塩基を有
するそれらの塩、特に医薬品用途で生理学的に許容される塩に変換することがで
きる。この目的のために好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。Furthermore, the compounds of formula I can be converted into their salts, especially the physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids for pharmaceutical use. Acids which can be used for this purpose include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid. Furthermore, when the novel compounds of formula I thus obtained contain an acidic group such as a carboxy group, they subsequently have their salts optionally with an inorganic or organic base, especially physiologically for pharmaceutical use. It can be converted into an acceptable salt. Suitable bases for this purpose include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

【００２１】 出発原料として使用される一般式II〜VIの化合物は、時には文献公知であり、
又は文献公知若しくは本実施例に記載の方法によって得ることができる。従って
、例えば、一般式IIIの化合物は、対応する二置換カルボン酸をエステル化し、
次いでリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド若しくは水素化ナトリ
ウムのような強塩基の存在下α,ω-ジハロアルカンと反応させることによって得
られる。 既に上述したように、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩は、
有益な薬理特性を有する。特に、それらは、ミクロソームトリグリセリド伝達タ
ンパク質（ＭＴＰ）の有益なインヒビターであり、その結果アテローム生成リポ
タンパク質の血漿レベルを下げるために好適である。The compounds of the general formulas II to VI used as starting materials are sometimes known in the literature,
Alternatively, it can be obtained by a method known in the literature or described in this example. Thus, for example, a compound of general formula III is obtained by esterifying the corresponding disubstituted carboxylic acid,
It is then obtained by reaction with an α, ω-dihaloalkane in the presence of a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or sodium hydride. As already mentioned above, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts are
Has beneficial pharmacological properties. In particular, they are beneficial inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering plasma levels of atherogenic lipoproteins.

【００２２】 例えば、本発明の化合物の生物学的効果について以下のように調査した。 ＭＴＰのインヒビターは、商業的に入手可能なＭＴＰ活性キット（WAK-Chemie
Medical GmbH、Sulzbachestrasse 15-21、D-65812 Bad Soden,Germany）によっ
て同定された。このテストキットは、供与体粒子及び受容体粒子を含む。供与体
粒子は、蛍光の自己吸光を引き起こすのに十分に高い濃度の蛍光標識化トリグリ
セリドを含む。供与体及び受容体粒子をＭＴＰ源と共にインキュベートすると、
蛍光標識化トリグリセリドは、供与体から受容体粒子に伝達された。この結果、
試料中の蛍光が増加した。いろいろな種（例えば、ラット）由来の可溶化肝臓ミ
クロソームは、ＭＴＰ源として使用できる。ＭＴＰのインヒビターは、インヒビ
ターが無い対照混合物と比べて蛍光標識化トリグリセリドの伝達を減少させる物
質として同定された。For example, the biological effects of the compounds of the present invention were investigated as follows. Inhibitors of MTP are commercially available MTP activity kits (WAK-Chemie
Medical GmbH, Sulzbachestrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany). The test kit includes donor particles and acceptor particles. The donor particle contains a sufficiently high concentration of fluorescently labeled triglyceride to cause fluorescence self-absorption. Incubation of donor and acceptor particles with a source of MTP
Fluorescently labeled triglyceride was transferred from the donor to the acceptor particle. As a result,
The fluorescence in the sample increased. Solubilized liver microsomes from various species (eg rat) can be used as a source of MTP. Inhibitors of MTP have been identified as agents that reduce the transfer of fluorescently labeled triglycerides compared to control mixtures without inhibitor.

【００２３】 上述の生物学的特性に鑑みれば、一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容さ
れる塩は、キロミクロン及び／又は超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のよう
なアテローム生成アポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）含有リポタンパク質、並びに
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のようなその残り及び／又はリポタンパク質（
ａ）（Lp(a)）の血漿濃度を低減するため、高脂血症を治療するため、アテロー
ム性動脈硬化症及びその臨床的続発症の予防及び治療のため、かつ糖尿病、脂肪
過多症及び膵炎のような関連障害の予防及び治療のために特に好適であり、経口
投与が好ましい。 このような効果を達成するために必要な１日の服用量は、大人で0.5〜500mg、
好都合には１〜350mg、好ましくは５〜200mgである。In view of the above mentioned biological properties, the compounds of general formula I and their physiologically tolerable salts are atherogenic apolipoprotein B, such as chylomicron and / or very low density lipoprotein (VLDL). (Apo B) -containing lipoproteins, and their remnants such as low density lipoproteins (LDL) and / or lipoproteins (
a) to reduce the plasma concentration of (Lp (a)), to treat hyperlipidemia, to prevent and treat atherosclerosis and its clinical sequelae, and to treat diabetes, adiposity and It is particularly suitable for the prevention and treatment of related disorders such as pancreatitis, with oral administration being preferred. The daily dose required to achieve such effects is 0.5-500 mg for adults,
It is conveniently from 1 to 350 mg, preferably from 5 to 200 mg.

【００２４】 この目的のため、本発明によって調製される式Ｉの化合物は、任意に他の脂質
減少剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、スクアレンシンターゼイン
ヒビター及びスクアレンシクラーゼインヒビターのようなコレステロール生合成
インヒビター、胆汁酸結合性樹脂、繊維、コレステロール吸収インヒビター、ナ
イアシン、プロブコール、CETPインヒビター及びACATインヒビターのような他の
活性物質と併用し、１種以上の慣習的な不活性キャリヤー及び／又は希釈剤と一
緒に、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微細結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水
／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチル
セルロース若しくは硬質脂肪のような脂肪性物質又はそれらの適切な混合物と一
緒に処方され、プレーン若しくは被膜錠剤、カプセル、粉末、懸濁液若しくは坐
薬のような通常のガレヌス製剤が製造される。To this end, the compounds of formula I prepared according to the invention may optionally comprise other lipid-lowering agents, for example cholesterol biosynthesis inhibitors such as HMG-CoA-reductase inhibitors, squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors. , Bile acid binding resins, fibers, cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors in combination with one or more conventional inert carriers and / or diluents. In, for example, corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose,
Fatty substances such as magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or hard fat or Formulated with a suitable mixture thereof, conventional galenic preparations such as plain or coated tablets, capsules, powders, suspensions or suppositories are manufactured.

【００２５】 さらに、本発明は、下記一般式であって、[0025]   Further, the present invention has the following general formula:

【化１１】 式中、 Ra及びRbは、前述の定義どおりである中間生成物、及びその塩に関する。[Chemical 11] Wherein R a and R b relate to intermediate products as defined above, and salts thereof.

【００２６】 一般式VIIの化合物は、文献公知の方法、例えば下記一般式であって、[0026]   The compound of the general formula VII is a method known in the literature, for example, the following general formula:

【化１２】 式中、Rbは前述の定義どおりであり、Z2は、アミノ基の保護基、例えばｔ-ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を示し、かつRa'は、例えば臭
素又はヨウ素原子で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基を示す化合
物と、トリフルオロメチルで置換された単環式アリール又はヘテロアリール基、
例えば、さらにホウ酸基で置換されされた基と、例えば酢酸パラジウムのような
触媒、カリウムｔ-ブトキシドのような塩基、及びテトラブチルアンモニウムヨ
ーダイドのような相転移触媒の存在下、例えば水、ＤＭＦ、トルエン又はそれら
の混合物のような溶媒中、20〜130℃の温度で反応させることによって得られる
。文献公知の方法で保護基が分解されて、一般式VIIの化合物となる。 以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものである。[Chemical 12] Wherein R b is as defined above, Z 2 represents a protecting group for an amino group, such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, and R a ′ is substituted with, for example, a bromine or iodine atom. A compound showing a phenyl or monocyclic heteroaryl group, and a monocyclic aryl or heteroaryl group substituted with trifluoromethyl,
For example, in the presence of a group further substituted with a boric acid group, a catalyst such as palladium acetate, a base such as potassium t-butoxide, and a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium iodide, for example water, It is obtained by reacting in a solvent such as DMF, toluene or a mixture thereof at a temperature of 20 to 130 ° C. The protecting group is decomposed by a method known in the literature to give a compound of the general formula VII. The following examples are intended to illustrate the present invention.

【００２７】 実施例 1 メチル2-メチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノエー
ト a. メチル 2-フェニルプロピオネート 50g(0.3mol)の2-フェニルプロピオン酸を375mlのメタノール性塩酸に溶解し、
14時間周囲温度で撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液で抽出する。有機相を水及び飽和食塩水で抽出し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥してエバポレートする。 収量：51g(理論の94.8%)。b. メチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート 15gのn-ブチルリチウム(0.234mol)をヘキサン中2.5-モル溶液として-30℃で１
滴ずつ200mlの無水テトラヒドロフラン中32.8ml(0.234mol)のジイソプロピルア
ミンの溶液に添加し、その混合物を-10℃で10分間撹拌する。-76℃で、38.4g (0
.234mol)のメチル 2-フェニルプロピオネートを１滴ずつ添加し、この温度で30
分間混合物を撹拌する。そして、26.3ml(0.257mol)の1,3-ジブロモプロパンを添
加し、添加終了後、冷却槽を除去して混合物を14時間周囲温度で撹拌する。反応
溶液を1.2ｌの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。残留物を高真空下蒸留する。 収量：42.7g(理論の64%)、 沸点：0.2mbarで113-118℃。c. メチル 2-メチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノ
エート 40mlのメタノール中、1g(0.006mol)の1-フェニルピペラジン、1.71g(0.006mol
)のメチル5-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-ペンタンカルボキシレート及び0.836m
l(0.006 mol)のエチルアミンの溶液を42時間周囲温度で撹拌 する。反応溶液を
エバポレートし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混ぜ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグ
ラフィーで行う(溶出液：ジクロロメタン/エタノール= 40:1)。 収量:0.66g(理論の29.2%)、 C23H30N2O2 (M = 366.50) 計算：分子ピーク (M)+= 366 実測：分子ピーク (M)+= 366 Example 1 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentanoe
DOO a. 2-phenylpropionic acid methyl 2-phenylpropionate 50 g (0.3 mol) was dissolved in methanolic hydrochloric acid 375 ml,
Stir for 14 hours at ambient temperature. The solvent is removed and the residue is extracted with ethyl acetate and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is extracted with water and saturated brine, dried over magnesium sulphate and evaporated. Yield: 51 g (94.8% of theory). b. Methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate 15 g of n-butyllithium (0.234 mol) as a 2.5-molar solution in hexane at -30 ° C
It is added dropwise to a solution of 32.8 ml (0.234 mol) diisopropylamine in 200 ml anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred at -10 ° C for 10 minutes. 38.4 g (0
.234 mol) of methyl 2-phenylpropionate was added drop by drop and at this temperature 30
Stir the mixture for a minute. Then 26.3 ml (0.257 mol) of 1,3-dibromopropane are added, after the addition is complete the cooling bath is removed and the mixture is stirred for 14 hours at ambient temperature. The reaction solution is poured into 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. Extract the organic phase with water,
Dry over sodium sulfate and remove the solvent. The residue is distilled under high vacuum. Yield: 42.7 g (64% of theory), Boiling point: 113-118 ° C at 0.2 mbar. c. Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentano
Methanol benzoate 40 ml, 1-phenyl-piperazine of 1g (0.006mol), 1.71g (0.006mol
) Methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanecarboxylate and 0.836 m
A solution of 1 (0.006 mol) of ethylamine is stirred for 42 hours at ambient temperature. The reaction solution is evaporated down, mixed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is dried over sodium sulphate. Purification is performed by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 40: 1). Yield: 0.66 g (29.2% of theory), C 23 H 30 N 2 O 2 (M = 366.50) calculated: molecular peak (M) + = 366 Found: molecular peak (M) + = 366

【００２８】 実施例 2 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ペン
タノエート 20mlのアセトニトリル中、0.185g(0.001mol)の1-ピリジン-2-イル-ピペラジン
、0.324g(0.001 mol)のメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート
、0.1mlの水及び0.2g(0.001mol)の炭酸カリウムの懸濁液を6時間60℃で撹拌する
。 そして、反応溶液を水と混ぜ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。精製は、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーで行う(溶
出液：ジクロロメタン/エタノール = 20:1)。 収量：0.21g (理論の52.3 %)、 C22H29N3O2 (M = 367.49) 計算：分子ピーク (M)+ = 367 実測：分子ピーク (M)+ = 367 Example 2 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -pen
Tanoate in 20 ml acetonitrile, 0.185 g (0.001 mol) 1-pyridin-2-yl-piperazine, 0.324 g (0.001 mol) methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate, 0.1 ml water and A suspension of 0.2 g (0.001 mol) of potassium carbonate is stirred for 6 hours at 60 ° C. Then, the reaction solution is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate. Purification is performed by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethanol = 20: 1). Yield: 0.21 g (52.3% of theory), C 22 H 29 N 3 O 2 (M = 367.49) Calculation: Molecular peak (M) + = 367 Measurement: Molecular peak (M) + = 367

【００２９】 実施例 3 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-(4-ピラジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ペン
タノエート 1-ピラジン-2-イル-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-ペ
ンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量: 0.1g(理論の23.9%)、 C21H28N4O2 (M = 368.48) 計算：分子ピーク (M)+ = 368 実測：分子ピーク (M)+ = 368 Example 3 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-pyrazin-2-yl-piperazin-1-yl) -pen
Prepare similarly to Example 2 from tanoate 1-pyrazin-2-yl-piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.1 g (23.9% of theory), C 21 H 28 N 4 O 2 (M = 368.48) Calculation: Molecular peak (M) + = 368 Measurement: Molecular peak (M) + = 368

【００３０】 実施例 4 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0,2g(理論の28.4 %)、 C23H29ClN2O2 (M = 400,95) 計算：分子ピーク (M)+ = 400/402 実測：分子ピーク (M)+ = 400/402 Example 4 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (2-chloro-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0,2g (28.4% of theory), C 23 H 29 ClN 2 O 2 (M = 400,95) calculated: molecular peak (M) + = 400/402 Found: molecular peak (M) + = 400 / 402

【００３１】 実施例 5 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0,24g(理論の34.1%)、 C23H29ClN2O2 (M = 400.95) 計算：分子ピーク (M)+ = 400/402 実測：分子ピーク (M)+ = 400/402 Example 5 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (3-chloro-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0,24g (34.1% of theory), C 23 H 29 ClN 2 O 2 (M = 400.95) calculated: molecular peak (M) + = 400/402 Found: molecular peak (M) + = 400/402

【００３２】 実施例 6 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.2g(理論の28.4%)、 C23H29ClN2O2 (M = 400.95) 計算：分子ピーク (M)+ = 400/402 実測：分子ピーク (M)+ = 400/402 Example 6 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (4-chloro-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.2 g (28.4% of theory), C 23 H 29 ClN 2 O 2 (M = 400.95) Calculation: Molecular peak (M) + = 400/402 Measurement: Molecular peak (M) + = 400/402

【００３３】 実施例 7 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イ
ル]-ペンタノエート 1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フ
ェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.25g(理論の26.2%)、 C23H28Cl2N2O2 (M = 435.39) 計算：分子ピーク (M)+ = 434/436/438 実測：分子ピーク (M)+ = 434/436/438 Example 7 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3,5-dichloro-phenyl) -piperazine-1-i
Le] - pentanoate 1- (3,5-dichloro - phenyl) - piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl - are prepared analogously to Example 2 from pentanoate. Yield: 0.25 g (26.2% of theory), C 23 H 28 Cl 2 N 2 O 2 (M = 435.39) calculated: molecular peak (M) + = 434/436/438 Found: molecular peak (M) + = 434 / 436/438

【００３４】 実施例 8 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(2-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(2-ブロモ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.3g(理論の38.4%)、 C23H29BrN2O2 (M = 445.40) 計算：分子ピーク (M)+ = 444/446 実測：分子ピーク (M)+ = 444/446 Example 8 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-bromo-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in example 2 from pentanoate 1- (2-bromo-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.3 g (38.4% of theory), C 23 H 29 BrN 2 O 2 (M = 445.40) calculated: molecular peak (M) + = 444/446 Found: molecular peak (M) + = 444/446

【００３５】 実施例 9 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.25g(理論の32%)、 C23H29BrN2O2 (M = 445.40) 計算：分子ピーク (M)+ = 444/446 実測：分子ピーク (M)+ = 444/446 Example 9 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-bromo-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (4-bromo-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.25 g (32% of theory), C 23 H 29 BrN 2 O 2 (M = 445.40) calculated: molecular peak (M) + = 444/446 Found: molecular peak (M) + = 444/446

【００３６】 実施例 10 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(メチル-2-メチル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-
フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.21g(理論の49.6%)、 C24H32N2O2 (M = 380.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 380 実測：分子ピーク (M)+ = 380 Example 10 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Pentanoate 1- (methyl-2-methyl-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-
Prepared as in Example 2 from phenyl-pentanoate. Yield: 0.21 g (49.6% of theory), C 24 H 32 N 2 O 2 (M = 380.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 380 Measurement: Molecular peak (M) + = 380

【００３７】 実施例 11 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(3-メチル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.2g(理論の30%), C24H32N2O2 (M = 380.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 380 実測：分子ピーク (M)+ = 380 Example 11 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (3-methyl-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.2 g (30% of theory), C 24 H 32 N 2 O 2 (M = 380.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 380 Measurement: Molecular peak (M) + = 380

【００３８】 実施例 12 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-メチル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.22g(理論の51.6%)、 C24H32N2O2 (M = 380.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 380 実測：分子ピーク (M)+ = 380 Example 12 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in example 2 from pentanoate 1- (4-methyl-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.22 g (51.6% of theory), C 24 H 32 N 2 O 2 (M = 380.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 380 Measurement: Molecular peak (M) + = 380

【００３９】 実施例 13 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3,4-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イ
ル]-ペンタノエート 1-(3,4-ジメチル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フ
ェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.25g(理論の36.1%)、 C25H34N2O2 (M = 394.56) 計算：分子ピーク (M)+ = 394 実測：分子ピーク (M)+ = 394 Example 13 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3,4-dimethyl-phenyl) -piperazine-1-i
Le] - pentanoate 1- (3,4-dimethyl - phenyl) - piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl - are prepared analogously to Example 2 from pentanoate. Yield: 0.25 g (36.1% of theory), C 25 H 34 N 2 O 2 (M = 394.56) Calculation: Molecular peak (M) + = 394 Measurement: Molecular peak (M) + = 394

【００４０】 実施例 14 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-エチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-エチル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.11g(理論の33.2%)、 C25H34N2O2 (M = 394.56) 計算：分子ピーク (M)+ = 394 実測：分子ピーク (M)+ = 394 Example 14 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-ethyl-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (4-ethyl-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.11 g (33.2% of theory), C 25 H 34 N 2 O 2 (M = 394.56) Calculation: Molecular peak (M) + = 394 Measurement: Molecular peak (M) + = 394

【００４１】 実施例 15 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル] -ペンタノエート 1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェ
ニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：1.45g(理論の69.7%)、 C24H32N2O3 (M = 396.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 396 実測：分子ピーク (M)+ = 396 Example 15 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate 1- (2-methoxy-phenyl) -piperazine and methyl 5 Prepared as in Example 2 from -bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 1.45 g (69.7% of theory), C 24 H 32 N 2 O 3 (M = 396.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 396 Measurement: Molecular peak (M) + = 396

【００４２】 実施例 16 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル] -ペンタノエート 1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェ
ニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：1.65g(7理論の9.3%)、 C24H32N2O3 (M = 396.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 396 実測：分子ピーク (M)+ = 396 Example 16 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate 1- (3-methoxy-phenyl) -piperazine and methyl 5 Prepared as in Example 2 from -bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 1.65 g (9.3% of 7 theories), C 24 H 32 N 2 O 3 (M = 396.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 396 Measurement: Molecular peak (M) + = 396

【００４３】 実施例 17 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル] -ペンタノエート 1-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェ
ニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：1.67g(理論の80.3%)、 融点：62-65℃ C24H32N2O3 (M = 396.53) 計算：分子ピーク (M)+ = 396 実測：分子ピーク (M)+ = 396 Example 17 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate 1- (4-methoxy-phenyl) -piperazine and methyl 5 Prepared as in Example 2 from -bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 1.67 g (80.3% of theory), Melting point: 62-65 ° C C 24 H 32 N 2 O 3 (M = 396.53) Calculation: Molecular peak (M) + = 396 Measurement: Molecular peak (M) + = 396

【００４４】 実施例 18 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(2-エトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル] -ペンタノエート 1-(2-エトキシ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェ
ニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：1.54g(理論の64.5%)、 C25H34N2O3 (M = 410.56) 計算：分子ピーク (M)+ = 410 実測：分子ピーク (M)+ = 410 Example 18 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (2-ethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate 1- (2-ethoxy-phenyl) -piperazine and methyl 5 Prepared as in Example 2 from -bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 1.54 g (64.5% of theory), C 25 H 34 N 2 O 3 (M = 410.56) Calculation: Molecular peak (M) + = 410 Measurement: Molecular peak (M) + = 410

【００４５】 実施例 19 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン-1 -イル]-ペンタノエート 1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2
-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.29g(理論の64.6%)、 融点：82-83℃ C30H36N2O3 (M = 472.63) 計算：分子ピーク (M)+ = 472 実測：分子ピーク (M)+ = 472 Example 19 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-benzyloxy-phenyl) -piperazin-1 -yl] -pentanoate 1- (4-benzyloxy-phenyl) -piperazine and Methyl 5-bromo-2-methyl-2
Prepared as in Example 2 from -phenyl-pentanoate. Yield: 0.29 g (64.6% of theory), Melting point: 82-83 ° C C 30 H 36 N 2 O 3 (M = 472.63) Calculation: Molecular peak (M) + = 472 Measurement: Molecular peak (M) + = 472

【００４６】 実施例 20 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-ペンタノエート 1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.18g(理論の25%) Example 20 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-yl) -pipera
1-yl] - pentanoate l-Benzo [l, 3] dioxol-5-yl - piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl - are prepared analogously to Example 2 from pentanoate. Yield: 0.18g (25% of theory)

【００４７】 実施例 21 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：5.3g(理論の73.5%)、 融点：123-124℃ C23H29N3O4 (M = 411.50) 計算：分子ピーク (M)+ = 411 実測：分子ピーク (M)+ = 411 Example 21 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-nitro-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (4-nitro-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 5.3 g (73.5% of theory), Melting point: 123-124 ° C C 23 H 29 N 3 O 4 (M = 411.50) Calculation: Molecular peak (M) + = 411 Actual measurement: Molecular peak (M) + = 411

【００４８】 実施例 22 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 200mlの酢酸エチル及び100mlのメタノール中、5g(0.012mol)のメチル 2-メチ
ル-2-フェニル-5-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ペンタノエート
、1 gのパラジウム(木炭上10%)の懸濁液を、Parr装置内3.4×105Pa(50psi)の水
素圧下、４時間周囲温度で撹拌する。触媒をろ過し、ろ液に活性炭を添加する。
活性炭の除去後溶媒を蒸留する。 収量：4.25g(理論の91.7%)、 C23H31N3O2 (M = 381.52) 計算：分子ピーク (M)+ = 381 実測：分子ピーク (M)+ = 381 Example 22 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl]-
In methanol of ethyl acetate and 100ml pentanoate 200 ml, 5 g of methyl (0.012 mol) 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-nitro - phenyl) - piperazin-1-yl] - pentanoate, 1 g Of palladium (10% on charcoal) is stirred in a Parr apparatus under hydrogen pressure of 3.4 × 10 5 Pa (50 psi) for 4 hours at ambient temperature. The catalyst is filtered off and activated carbon is added to the filtrate.
After removing the activated carbon, the solvent is distilled. Yield: 4.25 g (91.7% of theory), C 23 H 31 N 3 O 2 (M = 381.52) calculated: molecular peak (M) + = 381 Found: molecular peak (M) + = 381

【００４９】 実施例 23 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-アセチルアミノ-フェニル)-ピペラジン-1 -イル]-ペンタノエート 0.28ml(0.003mol)の無水酢酸を、40mlの酢酸中、0.8g(0.002mol)のメチル 2-
メチル-2-フェニル-5-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ペンタノエ
ートの溶液に添加し、その混合物を14時間周囲温度で撹拌してから４時間70℃に
加熱する。回転式エバポレータを用いて溶媒を蒸留する。 収量：0.5g(理論の56.3%)、 C25H33N3O3 (M = 423.56) 計算：分子ピーク (M)+ = 423 実測：分子ピーク (M)+ = 423 Example 23 Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-acetylamino-phenyl) -piperazin-1 -yl] -pentanoate 0.28 ml (0.003 mol) acetic anhydride was added to 40 ml 0.8 g (0.002 mol) of methyl 2- in acetic acid
Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate was added to the solution and the mixture was stirred for 14 hours at ambient temperature and then for 4 hours at 70 ° C. To heat. The solvent is distilled using a rotary evaporator. Yield: 0.5 g (56.3% of theory), C 25 H 33 N 3 O 3 (M = 423.56) Calculation: Molecular peak (M) + = 423 Measurement: Molecular peak (M) + = 423

【００５０】 実施例 24 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ピペ ラジン-1-イル]-ペンタノエート 氷で冷却しながら、0.25g(0.001mol)の無水メタンスルホン酸を、20mlのテト
ラヒドロフラン中、0.5g(0.001mol)のメチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-ア
ミノ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-ペンタノエートの溶液及び1ml(0.007mol)
のトリエチルアミンに添加し、その混合物を14時間周囲温度で撹拌する。反応混
合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。それをシ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製する(溶出液：酢酸エチル)。 収量：0.08g(理論の13.3%)、 C24H33N3O4S (M = 459.61) 計算：分子ピーク (M)+ = 459 実測：分子ピーク (M)+ = 459[0050] Example 24 methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methanesulfonylamino-phenyl) - - piperazinyl Rajin-1-yl] - while cooling with pentanoate ice, 0.25 g (0.001 mol ) Methanesulfonic anhydride in 20 ml of tetrahydrofuran, 0.5 g (0.001 mol) of methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentanoate Solution and 1 ml (0.007 mol)
Of triethylamine and the mixture is stirred for 14 hours at ambient temperature. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulphate. It is purified by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate). Yield: 0.08 g (13.3% of theory), C 24 H 33 N 3 O 4 S (M = 459.61) Calculation: Molecular peak (M) + = 459 Measurement: Molecular peak (M) + = 459

【００５１】 実施例 25 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-ピペラジ ン-1-イル]-ペンタノエート 1-(3-エトキシカルボニル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.07g(理論の14.1%)、 C26H34N2O4 (M = 438.57) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 439 実測：分子ピーク (M+H)+ = 439[0051] Example 25 methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (3-ethoxycarbonyl-phenyl) - - piperazine down-yl] - pentanoate 1- (3-ethoxycarbonyl-phenyl) - - piperazine And methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate as in Example 2. Yield: 0.07 g (14.1% of theory), C 26 H 34 N 2 O 4 (M = 438.57) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 439 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 439

【００５２】 実施例 26 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-[4-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピペラジ ン-1-イル]-ペンタノエート 1-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.08g(理論の20.8%)、 融点：121-122℃ C25H32N2O4 (M = 424.54) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 425 実測：分子ピーク (M+H)+ = 425[0052] Example 26 methyl 2-methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methoxycarbonyl-phenyl) - - piperazine down-yl] - pentanoate 1- (4-methoxycarbonyl-phenyl) - - piperazine And methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-pentanoate as in Example 2. Yield: 0.08 g (20.8% of theory), Melting point: 121-122 ° C C 25 H 32 N 2 O 4 (M = 424.54) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 425 Measurement: Molecular peak (M + H ) + = 425

【００５３】 実施例 27 メチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル-ペ
ンタノエート a. 1-ベンジル-4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン n-ヘキサン中1.6ml(0.05mol)のn-ブチルリチウムの溶液を、50mlの無水テトラ
ヒドロフラン中8.81g(0.05mol)の1-ベンジルピペラジンの溶液にアルゴン下０℃
で１滴ずつ添加し、１時間撹拌する。そして、9.21g(0.05mol)の4-メトキシビフ
ェニルを添加し、反応混合物を12時間還流する。溶媒をエバポレートし、 残留
物を150mlの2N 塩酸、次いでジエチルエーテルと混ぜ、生成される沈殿物をろ過
する。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、20%炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ
、ジクロロメタンで数回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を除去し
、残留物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄する。 収量：12.5g(理論の85%)、 融点：146-148℃b. 1-ビフェニル-4-イル-ピペラジン 360mlのメタノール中、12.45g(0.037mol)の1-ベンジル-4-ビフェニル-4-イル-
ピペラジンと4gの水酸化パラジウムの懸濁液を、Parr装置内3.4×105Pa(50psi)
の水素圧下、６時間周囲温度で撹拌する。触媒を分離し、ろ液をエバポレートす
る。 収量：8.64g(理論の95.6%)、 融点：134-138℃c. メチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル- ペンタノエート 1-ビフェニル-4-イル-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-
ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.14g(理論の37.7%)、 融点：103℃ C29H34N2O2 (M = 442.60) 計算：分子ピーク (M)+ = 442 実測：分子ピーク (M)+ = 442 Example 27 Methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pe
1-benzyl-4-biphenyl-4-yl-piperazine A solution of 1.6 ml (0.05 mol) of n-butyllithium in n-hexane was added to 8.81 g (0.05 mol) of 1-benzyl in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Piperazine solution under argon at 0 ° C
And add dropwise, and stir for 1 hour. Then 9.21 g (0.05 mol) 4-methoxybiphenyl are added and the reaction mixture is refluxed for 12 hours. The solvent is evaporated down, the residue is mixed with 150 ml of 2N hydrochloric acid and then diethyl ether and the precipitate formed is filtered. The precipitate is washed with diethyl ether, suspended in 20% sodium carbonate solution and extracted several times with dichloromethane. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed and the residue is washed with ethyl acetate and diethyl ether. Yield: 12.5 g (85% of theory), Melting point: 146-148 ° C b. 1-biphenyl-4-yl-piperazine in 360 ml of methanol 12.45 g (0.037 mol) of 1-benzyl-4-biphenyl-4- Ill-
A suspension of piperazine and 4 g of palladium hydroxide was placed in a Parr unit at 3.4 × 10 5 Pa (50 psi).
Under hydrogen pressure for 6 hours at ambient temperature. The catalyst is separated off and the filtrate is evaporated down. Yield: 8.64 g (95.6% of theory), Melting point: 134-138 ° C c. Methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl- pentanoate 1-biphenyl -4-yl-piperazine and methyl 5-bromo-2-methyl-2-phenyl-
Prepared as in example 2 from pentanoate. Yield: 0.14 g (37.7% of theory), Melting point: 103 ° C C 29 H 34 N 2 O 2 (M = 442.60) Calculation: Molecular peak (M) + = 442 Measurement: Molecular peak (M) + = 442

【００５４】 実施例 28 メチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル-ペ
ンタノエート a. 1-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-ジヒドロクロライド 40mlのトルエン中、1g(4.29mmol)の3-ブロモビフェニル、2.2g(25.54mmol)の
ピペラジン及び2.499g(26mmol)のナトリウムｔ-ブトキシドの懸濁液を、窒素下8
0℃に加熱する。0.01g(0.011mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジ
ウム(0)及び0.02g(0.032mmol)の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフ
チルを添加し、混合物を７時間86℃に加熱し、周囲温度で14時間撹拌する。水及
び酢酸エチルを連続的に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して
エバポレーションにより濃縮する。残留物を塩酸エーテル溶液及びジイソプロピ
ルエーテルと混ぜ、生成される沈殿物をろ過する。 収量：1.05g(理論の78.6%)、 融点：219-221℃ C16H18N2 (M = 238.34) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 239 実測：分子ピーク (M+H)+ = 239b. メチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル- ペンタノエート 1-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-ジヒドロクロライド及びメチル 5-ブロモ-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.18g(理論の63.2%)、 C29H34N2O2 (M = 442.60) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 443 実測：分子ピーク (M+H)+ = 443 Example 28 Methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pe
Ntanoeto a 1-biphenyl-3-yl -. Piperazin - dihydrochloride toluene ride 40 ml, 3- bromo biphenyl 1 g (4.29 mmol), sodium t- butoxide 2.2g piperazine (25.54mmol) and 2.499g (26mmol) Of the suspension under nitrogen
Heat to 0 ° C. 0.01 g (0.011 mmol) tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) and 0.02 g (0.032 mmol) 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl were added and the mixture was added. Is heated to 86 ° C. for 7 hours and stirred at ambient temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate are added successively, the organic phase is separated off, dried over sodium sulphate and concentrated by evaporation. The residue is mixed with ethereal hydrochloric acid solution and diisopropyl ether and the precipitate formed is filtered. Yield: 1.05 g (78.6% of theory), Melting point: 219-221 ° C C 16 H 18 N 2 (M = 238.34) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 239 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 239 b. Methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl- pentanoate 1-biphenyl-3-yl-piperazine-dihydrochloride and methyl 5-bromo- 2
Prepared as in Example 2 from -methyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.18 g (63.2% of theory), C 29 H 34 N 2 O 2 (M = 442.60) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 443 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 443

【００５５】 以下の化合物は、実施例32に記載の方法によって同様に調製できる： (1) エチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル
-ペンタノエート (2) プロピル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエート (3) イソプロピル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フ
ェニル-ペンタノエート (4) エチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル
-ペンタノエート (5) プロピル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニ
ル-ペンタノエート (6) イソプロピル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フ
ェニル-ペンタノエート (7) メチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (8) エチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (9) プロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (10) イソプロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (11) メチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (12) エチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (13) プロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (14) イソプロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (15) メチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (16) エチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (17) プロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (18) イソプロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (19) メチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (20) エチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (21) プロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (22) イソプロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (23) メチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (24)エチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (25) プロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (26) イソプロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (27) メチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (28) エチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (29) プロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (30) イソプロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (31) メチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (32) エチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (33) プロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (34) イソプロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (35) 5 メチル -[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1
-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (36) エチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (37) プロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (38) イソプロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (39) メチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (40) エチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (41) プロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (42) イソプロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (43) メチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (44) エチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (45) プロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (46) イソプロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (47) メチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (48) エチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (49) プロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (50) イソプロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (51) メチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (52) エチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (53) プロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (54) イソプロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (55) メチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (56) エチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (57) プロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (58) イソプロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (59) メチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (60) エチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (61) プロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (62) イソプロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (63) メチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (64) エチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (65) プロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (66) イソプロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (67) メチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (68) エチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (69) プロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (70) イソプロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (71) メチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (72) エチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (73) プロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (74) イソプロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2フェニル-ペンタノエート (75) メチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (76) エチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (77) プロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (78) イソプロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (79) メチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (80) エチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (81) プロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (82) イソプロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (83) メチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (84) エチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (85) プロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (86) イソプロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (87) メチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (88) エチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (89) プロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (90) イソプロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (91) メチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-methイル-2-フェニル-ペンタノエート (92) エチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (93) プロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (94) イソプロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (95) メチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (96) エチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (97) プロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (98) イソプロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (99) メチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (100) エチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1
-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (101) プロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン
-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (102) イソプロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (103) メチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (104) エチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (105) プロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (106) イソプロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (107) メチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (108) エチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (109) プロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (110) イソプロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (111) メチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (112) エチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (113) プロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (114) イソプロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (115) メチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (116) エチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (117) プロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (118) イソプロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (119) メチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (120) エチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (121) プロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (122) イソプロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (123) メチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (124) エチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (125) プロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (126) イソプロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (127) メチル 5-[4-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (128) メチル 5-[4-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (129) メチル 5-{4-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イ
ル}-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (130) メチル 5-{4-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (131) メチル 5-{4-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン
-1-イル}-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (132) メチル 5-[4-(4-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (133) メチル 5-[4-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (134) メチル 5-{4-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イ
ル}-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (135) メチル 5-{4-[4-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2
-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (136) メチル 5-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン
-1-イル}-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエート (137) メチル 5-[4-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (138) メチル 5-[4-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (139) メチル 5-[4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (140) メチル 5-[4-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (141) メチル 5-[4-(2-フェニル-ピリミジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (142) メチル 5-[4-(5-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (143) メチル 5-[4-(5-フェニル-チオフェン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (144) メチル 5-[4-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-2-フェニル-ペンタノエート (145) メチル 5-(4-[2,2']ビピリジニル-6-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-
2-フェニル-ペンタノエート (146) メチル 5-(4-ビフェニル4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-(4-フル
オロ-フェニル)-ペンタノエート (147) メチル 5-(4-ビフェニル3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-(4-フル
オロフェニル)-ペンタノエート。The following compounds can be similarly prepared by the method described in Example 32: (1) Ethyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl
-Pentanoate (2) propyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (3) isopropyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazine- 1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (4) ethyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl
-Pentanoate (5) propyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (6) isopropyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazine- 1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (7) methyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl -Pentanoate (8) ethyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (9) propyl 5- [4- ( 4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (10) isopropyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (11) Methyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 12) Ethyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (13) Propyl 5- [4- (3'- Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (14) Isopropyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (15) Methyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 16) Ethyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (17) Propyl 5- [4- (2'- Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (18) isopropyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (19) Methyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 20) Ethyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (21) Propyl 5- [4- (4'- Chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (22) isopropyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazine-1 -Ill]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (23) Methyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (24) Ethyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (25) propyl 5- [4- (3'-chloro- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (26) isopropyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (27) Methyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (28) Ethyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (29) propyl 5- [4- (2'-chloro- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (30) isopropyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (31) Methyl 5- [4- (4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (32) ethyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (33) propyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (34) isopropyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2 -Phenyl-pentanoate (35) 5 methyl- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1
-Yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (36) ethyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (37) propyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (38) isopropyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2 -Phenyl-pentanoate (39) methyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (40) ethyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (41) propyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (42) isopropyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2 -Phenyl-pentanoate (43) methyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (44) ethyl 5- [4 -(4'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (45) propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) ) -Piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (46) isopropyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (47) Methyl 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (48) Ethyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (49) propyl 5- [4- (3'-methyl- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (50) isopropyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (51) Methyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (52) Ethyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (53) propyl 5- [4- (2'-methyl- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (54) isopropyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (55) Methyl 5- [4- (4'-Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (56) Ethyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (57) propyl 5- [4- (4'-methoxy- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (58) isopropyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (59) Methyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 60) Ethyl 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (61) Propyl 5- [4- (3'- Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (62) isopropyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (63) Methyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 64) Ethyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (65) Propyl 5- [4- (2'- Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (66) isopropyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (67) Methyl 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 68) Ethyl 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (69) Propyl 5- [4- (4'- Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (70) isopropyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (71) Methyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 72) Ethyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (73) Propyl 5- [4- (3'- Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (74) isopropyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2phenyl-pentanoate (75) Methyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (76 ) Ethyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (77) propyl 5- [4- (2'-fluoro -Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (78) isopropyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (79) Methyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate ( 80) Ethyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (81) Propyl 5- [4- (4'- Chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (82) isopropyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazine-1 -Ill]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (83) Methyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (84) Ethyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (85) propyl 5- [4- (3'-chloro- Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (86) isopropyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (87) Methyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (88) Ethyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (89) propyl 5- [4- (2'-chloro- Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (90) isopropyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (91) methyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (92) ethyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (93) propyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-
1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (94) isopropyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2 -Phenyl-pentanoate (95) methyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (96) ethyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (97) propyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-
1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (98) isopropyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2 -Phenyl-pentanoate (99) methyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (100) ethyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1
-Yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (101) propyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine
-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (102) isopropyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2-Phenyl-pentanoate (103) methyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (104) ethyl 5- [ 4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (105) propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3- Ill) -Piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (106) isopropyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (107) Methyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (108 ) Ethyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (109) propyl 5- [4- (3'-methyl -Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (110) isopropyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (111) Methyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (112 ) Ethyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (113) propyl 5- [4- (2'-methyl -Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (114) isopropyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (115) methyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (116) ethyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (117) propyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Methyl-2-phenyl-pentanoate (118) isopropyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (119) methyl 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (120) ethyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (121) propyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Methyl-2-phenyl-pentanoate (122) isopropyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (123) methyl 5- [4- (2'-Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (124) ethyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (125) propyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Methyl-2-phenyl-pentanoate (126) isopropyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (127) methyl 5- [4- (3-thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (128) methyl 5- [4- (3-thiophen-3-yl -Phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (129) methyl 5- {4- [3- (1H-imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl } -2-Methyl-2-phenyl-pentanoate (130) methyl 5- {4- [3- (1H-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2
-Methyl-2-phenyl-pentanoate (131) methyl 5- {4- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazine
-1-yl} -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (132) methyl 5- [4- (4-thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl -Pentanoate (133) Methyl 5- [4- (4-thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (134) Methyl 5- {4- [4 -(1H-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (135) methyl 5- {4- [4- (1H-pyrrol-2-yl ) -Phenyl] -piperazin-1-yl} -2
-Methyl-2-phenyl-pentanoate (136) Methyl 5- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazine
-1-yl} -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (137) methyl 5- [4- (4-pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl -Pentanoate (138) methyl 5- [4- (4-pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (139) methyl 5- [4- (6 -Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (140) methyl 5- [4- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazine-1 -Yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (141) methyl 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (142) Methyl 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoate (143) Methyl 5- [4- (5-phenyl -Thiophen-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentanoe (144) Methyl 5- [4- (5-phenyl-oxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Methyl-2-phenyl-pentanoate (145) Methyl 5- (4- [2,2 '] bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-
2-Phenyl-pentanoate (146) Methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2- (4-fluoro-phenyl) -pentanoate (147) Methyl 5- (4- Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2- (4-fluorophenyl) -pentanoate.

【００５６】 実施例 29 メチル 2-エチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノエー ト a. メチル 2-フェニルブタンカルボキシレート 15g(0.091mol)の2-フェニルブタンカルボン酸を150mlのメタノール性塩酸に溶
解し、18時間周囲温度で撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で抽出する。有機相を水及び飽和食塩水で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、エバポレートする。 収量：14.4g(理論の88.8%)、 C11H14O2 (M = 178.23) 計算：分子ピーク (M+Na)+ = 201 実測：分子ピーク (M+Na)+ = 201b. メチル 5-ブロモ-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート ヘキサン中2.5-モル溶液として15gのn-ブチルリチウム(0.081mol)を、200mlの
無水テトラヒドロフラン中11.35ml(0.081mol)のジイソプロピルアミン溶液に、-
30℃で１滴ずつ添加し、その混合物を10分間-10℃で撹拌する。-76℃で、14.4 g
(0.081mol)のメチル 2-フェニルブタンカルボキシレートを１滴ずつ添加し、こ
の温度で混合物を30分間撹拌する。そして、8.62ml(0.085mol)の1,3-ジブロモプ
ロパンを添加し、それをすべて添加したらすぐに冷却槽を除去し、混合物を周囲
温度で14時間攪拌する。反応溶液を1.2 lの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
する。有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去する。残留
物を高真空下蒸留する。 収量：10.1g(理論の41.7%)、 沸点：0.22mbarで127℃c. メチル 2-エチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノ
エート 0.2g(1.23mmol)の1-フェニルピペラジン、0.33g(1.1mmol)のエチル 5-ブロモ-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート及び0.166g(1.2mmol)の炭酸カリウムを20m
lのアセトニトリルに溶解する。混合物を８時間60℃で、また14時間周囲温度で
撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、回転式エバポレータを用いて溶媒を蒸留する。シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー後、黄色油が残る(溶出液：ジクロロメタン/メタノー
ル = 20:1)。 収量：0.336g(理論の71.6%)、 C24H32N2O2 (M = 380.53) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 381 実測：分子ピーク (M+H)+ = 381[0056] Example 29 methyl 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl - piperazin-1-yl) -. Pentanoe DOO a methyl 2-phenyl-butane-carboxylate 15g of (0.091 mol) 2-phenylbutane The carboxylic acid is dissolved in 150 ml of methanolic hydrochloric acid and stirred for 18 hours at ambient temperature. The solvent is removed and the residue is extracted with ethyl acetate and saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is extracted with water and saturated brine, dried over magnesium sulphate and evaporated. Yield: 14.4 g (88.8% of theory), C 11 H 14 O 2 (M = 178.23) Calculation: Molecular peak (M + Na) + = 201 Actual: Molecular peak (M + Na) + = 201 b. Methyl 5 -Bromo -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate 15 g of n-butyllithium (0.081 mol) as a 2.5-molar solution in hexane, to a solution of 11.35 ml (0.081 mol) of diisopropylamine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran,
Add dropwise at 30 ° C and stir the mixture for 10 minutes at -10 ° C. 14.4 g at -76 ° C
(0.081 mol) methyl 2-phenylbutanecarboxylate is added dropwise and the mixture is stirred for 30 minutes at this temperature. Then 8.62 ml (0.085 mol) of 1,3-dibromopropane are added, the cooling bath is removed as soon as all it has been added and the mixture is stirred for 14 hours at ambient temperature. The reaction solution is poured into 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. The organic phase is extracted with water, dried over sodium sulphate and freed from the solvent. The residue is distilled under high vacuum. Yield: 10.1 g (41.7% of theory), Boiling point: 127 ° C at 0.22 mbar c. Methyl 2-ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentano
Benzoate 0.2g of (1.23 mmol) 1-phenyl-piperazine, ethyl 5-bromo 0.33 g (1.1 mmol) -
20 ml of 2-ethyl-2-phenyl-pentanoate and 0.166 g (1.2 mmol) of potassium carbonate
Dissolve in l of acetonitrile. The mixture is stirred for 8 hours at 60 ° C. and for 14 hours at ambient temperature. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is distilled off using a rotary evaporator. After column chromatography on silica gel, a yellow oil remains (eluent: dichloromethane / methanol = 20: 1). Yield: 0.336 g (71.6% of theory), C 24 H 32 N 2 O 2 (M = 380.53) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 381 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 381

【００５７】 実施例 30 メチル 2-エチル-2-フェニル-5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート 1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-エチル-2-フェニ
ル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.76g(理論の45.8%)、 C24H31ClN2O2 (M = 414.98) 計算：分子ピーク (M)+ = 414/416 実測： 分子ピーク (M)+ = 414/416 Example 30 Methyl 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl]-
Prepared as in Example 2 from pentanoate 1- (4-chloro-phenyl) -piperazine and methyl 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.76 g (45.8% of theory), C 24 H 31 ClN 2 O 2 (M = 414.98) Calculation: Molecular peak (M) + = 414/416 Measurement: Molecular peak (M) + = 414/416

【００５８】 実施例 31 メチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-ペ
ンタノエート 1-ビフェニル-4-イル-ピペラジン及びメチル 5-ブロモ-2-エチル-2-フェニル-
ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.4g(理論の54.7%)、 C30H36N2O2 (M = 456.63) 融点：84-87℃ 計算：分子ピーク (M)+ = 456 実測：分子ピーク (M)+ = 456 Example 31 Methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pe
Ntanoeto 1-biphenyl-4-yl - piperazine and methyl 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl -
Prepared as in example 2 from pentanoate. Yield: 0.4 g (54.7% of theory), C 30 H 36 N 2 O 2 (M = 456.63) Melting point: 84-87 ° C Calculation: Molecular peak (M) + = 456 Measurement: Molecular peak (M) + = 456

【００５９】 実施例 32 メチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル] -2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート a. ｔ-ブチル 4-(3-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボキシレート 6ml(0.043mol)のトリエチルアミン及び5g(0.023mol)の無水ピバル酸を、80ml
のテトラヒドロフラン中5.1g (0.021mol)の1-(3-ブロモ-フェニル)-ピペラジン
の溶液に添加する。反応溶液を３時間60℃で撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。黄色油が残る。b. ｔ-ブチル 4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-カ ルボキシレート 15mlの水中、1.5g(4.39mmol)のｔ-ブチル 4-(3-ブロモ-フェニル)-ピペラジン
-1-カルボキシレート、0.93g(4.89mmol)の3-トリフルオロホウ酸、0.05g(0.22mm
ol)の酢酸パラジウム、1.64g(4.4mmol)のテトラブチルアンモニウムヨーダイド
及び1.2g(10.71mmol)のカリウムｔ-ブトキシドの懸濁液を５時間窒素下還流する
。そして、溶媒を蒸留する。混合物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで
精製する(溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル = 4:1)。 収量：0.75g(理論の42%)、 C22H25F3N2O2 (M= 406.45) 融点：104℃ 計算：分子ピーク (M+H)+ = 407 実測：分子ピーク (M+H)+ = 407c. 1-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン 70mlのジクロロメタン中、0.7g(1.72mmol)のｔ-ブチル 4-(3'-トリフルオロメ
チル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート及び3mlのトリフルオ
ロ酢酸の溶液を周囲温度で14時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残留物を2N 水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。 収量: 0.31g(理論の58.5%)、 C17H17F3N2 (M = 306.34) 融点：87℃ 計算：分子ピーク (M+H)+ = 307 実測：分子ピーク (M+H)+ = 307d. メチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ ル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート 1-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン、メチル 5-ブロ
モ-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート及びジメチルホルムアミドから実施例2
aと同様に調製する。 収量：0.3g(理論の24.7%)、 C31H35F3N2O2 (M= 524.63) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 525 実測：分子ピーク (M+H)+ = 525 Example 32 Methyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate a. T -butyl 4- (3-Bromo-phenyl) -piperazine-1-carboxylate 6 ml (0.043 mol) triethylamine and 5 g (0.023 mol) pivalic anhydride, 80 ml
5.1 g (0.021 mol) of 1- (3-bromo-phenyl) -piperazine in tetrahydrofuran is added. The reaction solution is stirred for 3 hours at 60 ° C. It is poured into water, extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulphate. Yellow oil remains. b t-butyl 4-. (3'-trifluoromethyl - biphenyl-3-yl) - water piperazine-1-mosquito Rubokishireto 15 ml, 1.5 g of (4.39 mmol) t-butyl 4- (3-bromo - phenyl ) -Piperazine
-1-carboxylate, 0.93 g (4.89 mmol) 3-trifluoroboric acid, 0.05 g (0.22 mm)
ol) of palladium acetate, 1.64 g (4.4 mmol) of tetrabutylammonium iodide and 1.2 g (10.71 mmol) of potassium t-butoxide are refluxed under nitrogen for 5 hours. Then, the solvent is distilled. The mixture is purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). Yield: 0.75 g (42% of theory), C 22 H 25 F 3 N 2 O 2 (M = 406.45) Melting point: 104 ° C. Calculation: Molecular peak (M + H) + = 407 Measurement: Molecular peak (M + H ) + = 407 c. 1- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine 0.7 g (1.72 mmol) t-butyl 4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl) in 70 ml dichloromethane. A solution of -3-yl) -piperazine-1-carboxylate and 3 ml trifluoroacetic acid is stirred for 14 hours at ambient temperature. The solvent is distilled off, the residue is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate. Yield: 0.31 g (58.5% of theory), C 17 H 17 F 3 N 2 (M = 306.34) Melting point: 87 ° C Calculation: Molecular peak (M + H) + = 307 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 307 d methyl 5-. [4- (3'-trifluoromethyl - biphenyl-3-yl) - piperazin-l-y] -2--ethyl-2-phenyl - pentanoate 1- (3'-trifluoromethyl Example 2 from methyl-biphenyl-3-yl) -piperazine, methyl 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanoate and dimethylformamide.
Prepare as in a. Yield: 0.3 g (24.7% of theory), C 31 H 35 F 3 N 2 O 2 (M = 524.63) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 525 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 525

【００６０】 実施例 33 メチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-ペ
ンタノエート 1-ビフェニル3-イル-ピペラジン-ジヒドロクロライド及びメチル 5-ブロモ-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエートから実施例2と同様に調製する。 収量：0.6g(理論の81.8%)、 C30H36N2O2 (M = 456.63) 計算：分子ピーク (M)+ = 456 実測：分子ピーク (M)+ = 456 Example 33 Methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pe
Ntanoeto 1- biphenyl-3-yl - piperazine - dihydrochloride and methyl 5-bromo-2-
Prepared as in Example 2 from ethyl-2-phenyl-pentanoate. Yield: 0.6 g (81.8% of theory), C 30 H 36 N 2 O 2 (M = 456.63) Calculation: Molecular peak (M) + = 456 Measurement: Molecular peak (M) + = 456

【００６１】 以下の化合物は、実施例32に記載の方法で同様に調製できる： (1) エチル 5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニ
ル-ペンタノエート (2) プロピル 5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチル-2-フェ
ニル-ペンタノエート (3) イソプロピル 5-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチル-2-
フェニル-ペンタノエート (4) エチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル
-ペンタノエート (5) プロピル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニ
ル-ペンタノエート (6) イソプロピル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フ
ェニル-ペンタノエート (7) エチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル
-ペンタノエート (8) プロピル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニ
ル-ペンタノエート (9) イソプロピル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フ
ェニル-ペンタノエート (10) メチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (11) エチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (12) プロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (13) イソプロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (14) メチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (15) エチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (16) プロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (17) イソプロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (18) メチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (19) エチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (20) プロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (21) イソプロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (22) メチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (23) エチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (24) プロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (25) イソプロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (26) メチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (27) エチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (28) プロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (29) イソプロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (30) メチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (31) エチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (32) プロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (33) イソプロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (34) メチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (35) エチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (36) プロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (37) イソプロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (38) メチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (39) エチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (40) プロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (41) イソプロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (42) メチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (43) エチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (44) プロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (45) イソプロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (46) メチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (47) エチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (48) プロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (49) イソプロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (50) メチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (51) エチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (52) プロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (53) イソプロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (54) メチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (55) エチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (56) プロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (57) イソプロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (58) メチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (59) エチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (60) プロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (61) イソプロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (62) メチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (63) エチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (64) プロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (65) イソプロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (66) メチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (67) エチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (68) プロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (69) イソプロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (70) メチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (71) エチル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (72) プロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (73) イソプロピル 5-[4-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (74) メチル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (75 エチル) 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (76) プロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (77) イソプロピル 5-[4-(3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (78) メチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (79) エチル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (80) プロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (81) イソプロピル 5-[4-(2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (82) メチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (83) エチル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (84) プロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (85) イソプロピル 5-[4-(4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (86) メチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (87) エチル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (88) プロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (89) イソプロピル 5-[4-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (90) メチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (91) エチル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (92) プロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (93) イソプロピル 5-[4-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-
2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (94) メチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (95) エチル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (96) プロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (97) イソプロピル 5-[4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (98) エチル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-
イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (99) プロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-
1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (100) イソプロピル 5-[4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (101) メチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1
-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (102) エチル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1
-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (103) プロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン
-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (104) イソプロピル 5-[4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラ
ジン-1-イル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (105) メチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (106) エチル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (107) プロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (108) イソプロピル 5-[4-(4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (109) メチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (110) エチル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (111) プロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (112) イソプロピル 5-[4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (113) メチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (114) エチル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (115) プロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (116) イソプロピル 5-[4-(2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]
-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (117) メチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (118) エチル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (119) プロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (120) イソプロピル 5-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (121) メチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (122) エチル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (123) プロピル 5-[4-(3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (124) イソプロピル 5-[4-('-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル
]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (125) メチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (126) エチル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (127) プロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-2
-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (128) イソプロピル 5-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン-1-イ
ル]-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (129) メチル 5-[4-(3-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (130) メチル 5-[4-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (131) メチル 5-{4-[3-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イ
ル}-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (132) メチル 5-{4-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2
-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (133) メチル 5-{4-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン
-1-イル}-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (134) メチル 5-[4-(4-チアゾール-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (135) メチル 5-[4-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (136) メチル 5-{4-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イ
ル}-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (137) メチル 5-{4-[4-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-2
-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (138) メチル 5-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-フェニル]-ピペラジン
-1-イル}-2-エチル-2-フェニル-ペンタノエート (139) メチル 5-[4-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (140) メチル 5-[4-(6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (141) メチル 5-[4-(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (142) メチル 5-[4-(2-フェニル-ピリミジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (143) メチル 5-[4-(5-フェニル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エチ
ル-2-フェニル-ペンタノエート (144) メチル 5-[4-(5-フェニル-チオフェン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-エ
チル-2-フェニル-ペンタノエート (145) メチル 5-[4-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-
エチル-2-フェニル-ペンタノエート (146) メチル 5-(4-[2,2']ビピリジニル-6-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-
2-フェニル -ペンタノエート (147) メチル 5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-(4-フ
ルオロ-フェニル)-ペンタノエート (148) メチル 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-(4-フ
ルオロ-フェニル)-ペンタノエートThe following compounds can be similarly prepared by the method described in Example 32: (1) Ethyl 5- [4- (4-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (2) propyl 5- [4- (4-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (3) isopropyl 5- [4- (4-chloro -Phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-
Phenyl-pentanoate (4) ethyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl
-Pentanoate (5) Propyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (6) Isopropyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazine- 1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (7) ethyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl
-Pentanoate (8) propyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (9) isopropyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazine- 1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (10) methyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl -Pentanoate (11) ethyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (12) propyl 5- [4- ( 4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (13) isopropyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (14) Methyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 15) Ethyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (16) Propyl 5- [4- (3'- Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (17) isopropyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (18) Methyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 19) Ethyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (20) Propyl 5- [4- (2'- Fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (21) isopropyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (22) Methyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 23) Ethyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (24) Propyl 5- [4- (4'- Chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (25) isopropyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazine-1 -Ill]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (26) Methyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (27) Ethyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (28) propyl 5- [4- (3'-chloro- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (29) isopropyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (30) Methyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (31) Ethyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (32) propyl 5- [4- (2'-chloro- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (33) isopropyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (34) methyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (35) ethyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (36) propyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (37) isopropyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (38) methyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (39) ethyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (40) propyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (41) isopropyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (42) methyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (43) ethyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (44) propyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazine-
1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (45) isopropyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (46) methyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (47) ethyl 5- [4 -(4'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (48) propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) ) -Piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (49) isopropyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (50) Methyl 5- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (51) Ethyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (52) propyl 5- [4- (3'-methyl- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (53) isopropyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (54) Methyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (55) Ethyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (56) propyl 5- [4- (2'-methyl- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (57) isopropyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (58) Methyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (59) Ethyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (60) propyl 5- [4- (4'-methoxy- Biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (61) isopropyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (62) Methyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 63) Ethyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (64) Propyl 5- [4- (3'- Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (65) isopropyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (66) Methyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 67) Ethyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (68) Propyl 5- [4- (2'- Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (69) isopropyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (70) Methyl 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 71) Ethyl 5- [4- (4'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (72) Propyl 5- [4- (4'- Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (73) isopropyl 5- [4- (4'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (74) Methyl 5- [4- (3'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 75 ethyl) 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (76) propyl 5- [4- (3'- Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (77) isopropyl 5- [4- (3'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (78) Methyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 79) Ethyl 5- [4- (2'-Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (80) Propyl 5- [4- (2'- Fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (81) isopropyl 5- [4- (2'-fluoro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (82) Methyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate ( 83) Ethyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (84) Propyl 5- [4- (4'- Chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (85) isopropyl 5- [4- (4'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazine-1 -Ill]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (86) Methyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (87) Ethyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (88) propyl 5- [4- (3'-chloro- Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (89) isopropyl 5- [4- (3'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (90) Methyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (91) Ethyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (92) propyl 5- [4- (2'-chloro- Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (93) isopropyl 5- [4- (2'-chloro-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ]-
2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (94) methyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Iyl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (95) ethyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (96) propyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-
1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (97) isopropyl 5- [4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (98) ethyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1-
Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (99) propyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-
1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (100) isopropyl 5- [4- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2 -Phenyl-pentanoate (101) methyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1
-Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (102) ethyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine-1
-Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (103) propyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazine
-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (104) isopropyl 5- [4- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl- 2-Phenyl-pentanoate (105) methyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (106) ethyl 5- [ 4- (4'-Methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (107) propyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3- Ill) -Piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (108) isopropyl 5- [4- (4'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (109) Methyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (110 ) Ethyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (111) propyl 5- [4- (3'-methyl -Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (112) isopropyl 5- [4- (3'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (113) Methyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (114 ) Ethyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (115) propyl 5- [4- (2'-methyl -Biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (116) isopropyl 5- [4- (2'-methyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl]
-2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (117) methyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (118) ethyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (119) propyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (120) isopropyl 5- [4- (4'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (121) methyl 5- [4- (3'-Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (122) ethyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (123) propyl 5- [4- (3'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (124) isopropyl 5- [4-('-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl
] -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (125) methyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (126) ethyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (127) propyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2
-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (128) isopropyl 5- [4- (2'-methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (129) methyl 5- [4- (3-thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (130) methyl 5- [4- (3-thiophen-3-yl -Phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (131) methyl 5- {4- [3- (1H-imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl } -2-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (132) methyl 5- {4- [3- (1H-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2
-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (133) methyl 5- {4- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazine
-1-yl} -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (134) methyl 5- [4- (4-thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl -Pentanoate (135) Methyl 5- [4- (4-thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (136) Methyl 5- {4- [4 -(1H-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (137) methyl 5- {4- [4- (1H-pyrrol-2-yl ) -Phenyl] -piperazin-1-yl} -2
-Ethyl-2-phenyl-pentanoate (138) methyl 5- {4- [4- (1H-benzimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazine
-1-yl} -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (139) methyl 5- [4- (4-pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl -Pentanoate (140) methyl 5- [4- (6-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (141) methyl 5- [4- (4 -Phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (142) methyl 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazine-1 -Yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (143) methyl 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (144) Methyl 5- [4- (5-phenyl-thiophen-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-ethyl-2-phenyl-pentanoate (145) Methyl 5- [4- (5-phenyl -Oxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -2-
Ethyl-2-phenyl-pentanoate (146) methyl 5- (4- [2,2 '] bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-
2-Phenyl-pentanoate (147) methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2- (4-fluoro-phenyl) -pentanoate (148) methyl 5- (4 -Biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2- (4-fluoro-phenyl) -pentanoate

【００６２】 実施例 34 メチル 2,2-ジフェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノエート
a. 3.3-ジフェニル-テトラヒドロ-ピラン-2-オン ヘキサン中33ml(0.053mol)の1.6-モルn-ブチルリチウム溶液を、50mlのテトラ
ヒドロフラン中5g(0.024mol)のジフェニル酢酸の溶液に、窒素下-10℃で、ゆっ
くり１滴ずつ添加し、０℃で30分間撹拌する。そして、3ml(0.03mol)の1,3-ジブ
ロモプロパンを０℃で添加し、混合物を０℃で30分間及び周囲温度で14時間撹拌
する。反応混合物に10mlの水を添加してからエバポレートする。残留物を吸引ろ
過し、水で洗浄する。 収量：4.11g(理論の67.9%)、 融点：110-113℃ C17H16O2 (M = 252.31) 計算：分子ピーク (M+) = 252 実測：分子ピーク (M+) = 252b. 5-ブロモ-2.2-ジフェニル-ペンタン酸 30ml(0.267mol)の臭化水素溶液中2.8g(0.011mol)の3,3-ジフェニル-テトラヒ
ドロ-ピラン-2-オンの懸濁液を160℃で３時間加熱し、この温度で、臭化水素酸
溶液を水流真空中で蒸留する。 収量：3.5g(理論の95.5%)c. メチル 5-ブロモ-2.2-ジフェニル-ペンタノエート 30mlの塩化チオニル中3g(0.009mol)の5-ブロモ-2,2-ジフェニル-ペンタン酸の
懸濁液を３時間還流し、その時間後溶液が生じる。過剰の塩化チオニルを水流真
空中で蒸留する。残留物を90mlのメタノールと混ぜ、３時間還流する。それをエ
バポレートして乾燥する。 収量：2.14g(理論の68.5%)d. メチル 2,2-ジフェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノエート 10mlのアセトニトリル中、0.3g(0.002mol)の1-フェニルピペラジン、0.32g(0.
001mol)のメチル 5-ブロモ-2,2-ジフェニル-ペンタノエート及び1ml(0.007mol)
のトリエチルアミンの溶液を14時間周囲温度で撹拌する。反応溶液をエバポレー
ションによって濃縮し、 ジクロロメタン中に取り、水で抽出して有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥する。 収量：0.33g(理論の77%)、 C28H32N2O2 (M = 428.57) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 429 実測：分子ピーク (M+H)+ = 429 Example 34 Methyl 2,2-diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentanoate
3.3-Diphenyl-tetrahydro-pyran-2-one 33 ml (0.053 mol) of 1.6-mol n-butyllithium solution in hexane was added to a solution of 5 g (0.024 mol) of diphenylacetic acid in 50 ml of tetrahydrofuran under nitrogen. Add slowly dropwise at 10 ° C and stir at 0 ° C for 30 minutes. Then 3 ml (0.03 mol) of 1,3-dibromopropane are added at 0 ° C. and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at ambient temperature for 14 hours. The reaction mixture is added with 10 ml of water and then evaporated. The residue is suction filtered and washed with water. Yield: 4.11 g (67.9% of theory), Melting point: 110-113 ° C C 17 H 16 O 2 (M = 252.31) Calculation: Molecular peak (M + ) = 252 Measurement: Molecular peak (M + ) = 252 b. A suspension of 2.8 g (0.011 mol) of 3,3-diphenyl-tetrahydro-pyran-2-one in a solution of 5-bromo-2.2-diphenyl-pentanoic acid in 30 ml (0.267 mol) of hydrogen bromide was prepared at 160 ° C for 3 hours. Heat for hours and at this temperature distill the hydrobromic acid solution in a water jet vacuum. Yield: 3.5 g (95.5% of theory) c. Methyl 5-bromo-2.2-diphenyl-pentanoate A suspension of 3 g (0.009 mol) 5-bromo-2,2-diphenyl-pentanoic acid in 30 ml thionyl chloride. Reflux for 3 hours, after which time a solution forms. Excess thionyl chloride is distilled in a water vacuum. The residue is mixed with 90 ml of methanol and refluxed for 3 hours. It is evaporated to dryness. Yield: 2.14 g (68.5% of theory) d. Methyl 2,2-diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentanoate In 10 ml of acetonitrile 0.3 g (0.002 mol) of 1-phenylpiperazine , 0.32 g (0.
(001 mol) methyl 5-bromo-2,2-diphenyl-pentanoate and 1 ml (0.007 mol)
The solution of triethylamine in 1 is stirred for 14 hours at ambient temperature. The reaction solution is concentrated by evaporation, taken up in dichloromethane, extracted with water and the organic phase is dried over sodium sulphate. Yield: 0.33 g (77% of theory), C 28 H 32 N 2 O 2 (M = 428.57) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 429 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 429

【００６３】 実施例 35 2-エチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタン酸 50mlの6N 塩酸中、0.5g(1.78mmol)のメチル 2-エチル-2-フェニル-5-(4-フェ
ニル-ピペラジン-1-イル)-ペンタノエートの懸濁液を14時間還流する。その混合
物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、エバポレート
する。無色の結晶が残る。 収量：0.19g(理論の51.8%)、 融点：219-222℃ C23H30N2O2 (M = 366.50) 計算：分子ピーク (M)+ = 366 実測：分子ピーク (M)+ = 366 Example 35 2-Ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentanoic acid In 50 ml of 6N hydrochloric acid, 0.5 g (1.78 mmol) of methyl 2-ethyl-2- The suspension of phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -pentanoate is refluxed for 14 hours. The mixture is neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate and evaporated. Colorless crystals remain. Yield: 0.19 g (51.8% of theory), Melting point: 219-222 ° C C 23 H 30 N 2 O 2 (M = 366.50) Calculation: Molecular peak (M) + = 366 Measurement: Molecular peak (M) + = 366

【００６４】 実施例 36 5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル-ペンタン酸 -ジヒドロクロライド 50mlの6N 塩酸中、0.6g(1.35mmol)のメチル 5-(4-ビフェニル3-イル-ピペラジ
ン-1-イル)-2-メチル-2-フェニル-ペンタノエートの懸濁液を４時間還流する。
その反応混合物を水に注ぎ、沈殿物をろ過し、水で洗浄する。 ベージュ色の結
晶が残る。 収量：0.4g(理論の58.8%)、 融点：225-227℃ C28H32N2O2 (M = 428.57) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 429 実測：分子ピーク (M+H)+ = 429 Example 36 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoic acid -dihydrochloride In 50 ml of 6N hydrochloric acid, 0.6 g (1.35 mmol) of A suspension of methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentanoate is refluxed for 4 hours.
The reaction mixture is poured into water, the precipitate is filtered and washed with water. Beige crystals remain. Yield: 0.4 g (58.8% of theory), Melting point: 225-227 ℃ C 28 H 32 N 2 O 2 (M = 428.57) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 429 Measurement: Molecular peak (M + H ) + = 429

【００６５】 実施例 37 メチル 2-メチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキサンカル ボキシレート a. メチル 6-ブロモ-2-エチル-2-フェニル-ヘキサンカルボキシレート 40ml(0.1mol)のn-ブチルリチウムをヘキサン中2.5-モル溶液として１滴ずつ、
-30℃で、150mlの無水テトラヒドロフラン中14ml(0.1mol)のジイソプロピルアミ
ン溶液に添加し、-10℃で10分間撹拌する。-76℃で、16.4g(0.1mol)のメチル 2-
フェニルブタンカルボキシレートを１滴ずつ添加し、この温度で30分間撹拌する
。そして、12.12ml(0.101mol)の1,3-ジブロモブタンを添加し、すべてを添加し
たらすぐに冷却槽を除去し、その混合物を周囲温度で14時間撹拌する。反応溶液
を1.2 lの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥して溶媒を除去する。残留物を高真空中で蒸留する。 収量：15.8g(理論の52.8%)、 沸点：0.17mbarで100-117℃ C14H19BrO2 (M = 299.21) 計算：分子ピーク (M+Na)+ = 321/23 実測：分子ピーク (M+Na)+ = 321/23b. メチル 2-メチル-2-フェニル-5-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキサン
カルボキシレート 1-フェニル-ピペラジン及びメチル 6-ブロモ-2-メチル-2-フェニル-ヘキサン
カルボキシレートから実施例 2と同様に調製する。 収量：0.17g(理論の36.2%)、 C24H32N2O2 (M = 380.53) 計算：分子ピーク (M+H)+ = 381 実測：分子ピーク (M+H)+ = 381[0065] Example 37 methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl - piperazin-1-yl) -. Hekisankaru Bokishireto a methyl 6-bromo-2-ethyl-2-phenyl - hexane carboxylate 40ml (0.1 mol) n-butyllithium as a 2.5-mol solution in hexane, drop by drop,
At -30 ° C, add to 14 ml (0.1 mol) of diisopropylamine solution in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran and stir at -10 ° C for 10 minutes. At -76 ° C, 16.4g (0.1mol) of methyl 2-
Phenylbutanecarboxylate is added dropwise and stirred for 30 minutes at this temperature. Then 12.12 ml (0.101 mol) of 1,3-dibromobutane are added, the cooling bath is removed as soon as all is added and the mixture is stirred for 14 hours at ambient temperature. The reaction solution is poured into 1.2 l of water and extracted with diethyl ether. The organic phase is extracted with water, dried over sodium sulphate and freed from the solvent. The residue is distilled under high vacuum. Yield: 15.8 g (52.8% of theory), Boiling point: 100-117 ° C at 0.17 mbar C 14 H 19 BrO 2 (M = 299.21) Calculation: Molecular peak (M + Na) + = 321/23 Measurement: Molecular peak ( M + Na) + = 321/23 b. Methyl 2-methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -hexane
Carboxylate 1-phenyl - piperazine and methyl 6-bromo-2-methyl-2-phenyl - similarly prepared from hexane-carboxylate Example 2. Yield: 0.17 g (36.2% of theory), C 24 H 32 N 2 O 2 (M = 380.53) Calculation: Molecular peak (M + H) + = 381 Measurement: Molecular peak (M + H) + = 381

【００６６】 実施例 38 １錠当たり5mgの活性物質を含有する錠剤 組成： 活性物質 5.0 mg ラクトース一水和物 70.8 mg 微細結晶セルロース 40.0 mg 不溶性に架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.2 mg調製: 適宜の拡散ミキサー内で15分間、活性物質をラクトース一水和物、微細結晶セ
ルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合する。ステアリン酸
マグネシウムを添加し、さらに３分間他の物質と混ぜ合わせる。 完成混合物を錠剤成型機で圧縮して小面を持つ平らな円形錠剤を形成する。 錠剤の直径：７mm １錠剤の質量:120mg Example 38 Tablets containing 5 mg of active substance per tablet Composition: Active substance 5.0 mg Lactose monohydrate 70.8 mg Microcrystalline cellulose 40.0 mg Insoluble cross-linked sodium carboxymethyl cellulose 3.0 mg Magnesium stearate 1.2 mg Preparation: The active substance is mixed with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose in a suitable diffusion mixer for 15 minutes. Add magnesium stearate and mix with other materials for a further 3 minutes. The finished mixture is compressed on a tablet press to form flat round tablets with facets. Tablet diameter: 7mm 1 tablet mass: 120mg

【００６７】 実施例 39 １カプセル当たり50mgの活性物質を含有するカプセル 組成： 活性物質 50.0 mg ラクトース一水和物 130.0 mg コーンスターチ 65.0 mg 高分散二酸化ケイ素 2.5 mg ステアリン酸マグネシウム 2.5 mg調製: 適量の熱水中いくらかのコーンスターチを膨潤させることによって、デンプン
ペーストを調製する。ペーストを放置して室温に冷ます。 活性物質は、適宜のミキサー内でラクトース一水和物及びコーンスターチと15
分間予備混合する。スターチペーストを添加し、混合物を十分な水と混ぜて、湿
潤な均質塊を生成する。その湿潤塊を1.6mmのメッシュサイズのふるいに通す。
ふるった顆粒をラック上で12時間約55℃で乾燥する。 そして、乾燥顆粒を1.2及び0.8mmのメッシュサイズのふるいに通す。この顆粒
を、適宜なミキサー内で３分間、高分散シリカと混ぜ合わせる。 ステアリン酸
マグネシウムを添加し、ミキシングをさらに３分間続ける。 カプセル充填機を用いて、完成混合物を空サイズ１硬質ゼラチン内に詰める。 Example 39 Capsules containing 50 mg of active substance per capsule Composition: Active substance 50.0 mg Lactose monohydrate 130.0 mg Corn starch 65.0 mg Highly disperse silicon dioxide 2.5 mg Magnesium stearate 2.5 mg Preparation: suitable amount of hot water A starch paste is prepared by swelling some cornstarch in it. Let the paste cool to room temperature. The active substance is mixed with lactose monohydrate and corn starch in a suitable mixer.
Premix for minutes. Starch paste is added and the mixture is mixed with sufficient water to form a wet homogeneous mass. Pass the wet mass through a 1.6 mm mesh size sieve.
The screened granules are dried on a rack for 12 hours at about 55 ° C. Then pass the dried granules through sieves of 1.2 and 0.8 mm mesh size. The granules are mixed with the highly dispersed silica in a suitable mixer for 3 minutes. Magnesium stearate is added and mixing is continued for another 3 minutes. The finished mixture is packed into empty size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.

【００６８】 実施例 40 １錠剤当たり200mgの活性物質を含有する錠剤 組成： 活性物質 200.0 mg ラクトース-一水和物 167.0 mg 微細結晶セルロース 80.0 mg ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、タイプ2910 10.0 mg 不溶性に架橋されたポリ-1-ビニル-2-ピロリドン 20.0 mg ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg調製: HPMCを熱水中に分散させる。冷却後、その混合物は透明溶液を生じる。 活性物質は、適宜のミキサー内でラクトース一水和物及び微細結晶セルロース
と５分間予備混合する。HPMC溶液を添加し、均質の湿潤組成物が得られるまでミ
キシングを続ける。湿潤組成物を1.6mmのメッシュサイズのふるいに通す。ふる
った顆粒をラック上で12時間約55℃で乾燥する。 そして、乾燥顆粒を1.2及び0.8mmのメッシュサイズのふるいに通す。適宜なミ
キサー内で、ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンをこの顆粒と３分間混ぜる。そして、
ステアリン酸マグネシウムを添加し、ミキシングをさらに３分間続ける。 完成混合物を、錠剤成型機内で圧縮して長楕円形（16.2×7.9mm）の錠剤を形
成する。 １錠剤の質量：480mg Example 40 Tablet composition containing 200 mg of active substance per tablet : Active substance 200.0 mg Lactose-monohydrate 167.0 mg Microcrystalline cellulose 80.0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, type 2910 10.0 mg Insoluble cross-linked Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone 20.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg Preparation: Disperse HPMC in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution. The active substance is premixed for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose in a suitable mixer. Add HPMC solution and continue mixing until a homogenous wet composition is obtained. Pass the wet composition through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. The screened granules are dried on a rack for 12 hours at about 55 ° C. Then pass the dried granules through sieves of 1.2 and 0.8 mm mesh size. In a suitable mixer, mix the poly-1-vinyl-2-pyrrolidone with the granules for 3 minutes. And
Magnesium stearate is added and mixing is continued for another 3 minutes. The finished mixture is compressed in a tablet press to form oblong (16.2 x 7.9 mm) tablets. Weight of one tablet: 480mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０７Ｄ 241/20 Ｃ０７Ｄ 241/20 295/14 295/14 Ａ 317/66 317/66 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス レオ ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ ゲオルグ−シンバイン−シュトラッセ 221 (72)発明者 マルク ミヒャエル ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ ユーゴ−ヘーリング−シュトラッセ 50 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA52 BB02 BB10 CA01 DA01 FA01 FA15 FA32 FA37 FA42 4C086 AA01 AA03 AA04 BC50 GA02 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA51 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 9/10 A61P 9/10 C07D 241/20 C07D 241/20 295/14 295/14 A 317/66 317 / 66 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ , TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR , BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, K E, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ , PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Thomas Leo Germany 88400 Biberach Georg-Simbain-Strasse 221 (72) Inventor Marc Michael Germany Federal Republic 88400 Biberach Hugo-Hering-Strasse 50 F-term (reference) 4C055 AA01 BA02 BA52 BB02 BB10 CA01 DA01 FA01 01 FA15 FA32 FA37 FA42 4C086 AA01 AA03 AA04 BC50 GA02 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA51

Claims (9)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式の置換ピペラジン誘導体、その異性体及び塩： 【化１】 式中、 ｎは数３、４又は５を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、式中 R1は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル基であって、水
素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基
、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1- 3 -アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル
、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル
アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ、N-(C1- 3 -アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ
、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ、C1-3-アルキルスルホニ
ルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基を示し、か
つ R2は、水素、フッ素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル基を示すか、又
は R1とR2が一緒にメチレンジオキシ基を示しており、 ヘテロアリール基、 それぞれフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基で置換されている単環式ヘテ
ロアリール又はフェニル基を示し、そのうえ上記フェニル部分は、それぞれフッ
素、塩素若しくは臭素原子で置換されてよく、かつ上記フェニル部分及びヘテロ
アリール基は、それぞれC1-3-アルキル基であって、水素原子が全体的若しくは
部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基、ヒドロキシ、C1-3-アル
コキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-ア
ルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基
で置換されてよく、 Rbは、水素原子又はC1-3-アルキル基を示し、 Rcは、水素原子、 C1-10-アルキル、C3-7-シクロアルキル若しくはC3-7-シクロアルキル-C1-3-アル
キル基であって、各場合に水素原子は、全体的に若しくは部分的にフッ素原子で
置換されてよく、 任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で、C1-3-アルキル基であって、水素原
子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル基で、
ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-アルキル
)-アミノカルボニル基で、３-〜７-員シクロアルキレンイミノ基で置換されたフ
ェニル、ナフチル又はヘテロアリール基を示し、そのうえ６-若しくは７-員シク
ロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、さらに酸素若しくはイオウ原子で
、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-イミノ基で、
ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-ア
ルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ
、C1-3-アルキルスルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルス
ルホニルアミノ基で置換されてよく、 Rdは、任意に、フッ素、塩素若しくは臭素原子で、C1-3-アルキル基であって、
水素原子が全体的若しくは部分的にフッ素原子で置換されてよいC1-3-アルキル
基で、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル若しくはN,N-ジ-(C1-3-ア
ルキル)-アミノカルボニル基で、３-〜７-員シクロアルキレンイミノ基で置換さ
れたフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基を示し、そのうえ６-若しくは７-
員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は、さらに酸素若しくはイオウ
原子で、スルフィニル、スルホニル、イミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-イミノ
基で、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1 -3 -アルキルカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルア
ミノ、C1-3-アルキルスルホニルアミノ若しくはN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキ
ルスルホニルアミノ基で置換されてよく、 かつ、 Reは、カルボキシ基、C1-6-アルコキシカルボニル又はC3-7-シクロアルコキシカ
ルボニル基を示し、ここで、酸素原子に結合されるアルコキシカルボニル基の炭
素原子は、一級若しくは二級炭素原子であり、かつ両基のアルキル若しくはシク
ロアルキル部分は、酸素原子について２位からC1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-
アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルコ
キシカルボニル若しくはヘテロアリール-C1-3-アルコキシカルボニル基で置換さ
れてよく、 そのうえ、上記ヘテロアリール基は、１、２、若しくは３個の窒素原子を含有す
る６-員ヘテロアリール基、及び任意にC1-3-アルキル基、酸素若しくはイオウ原
子で置換されたイミノ基、又は任意にC1-3-アルキル基及び酸素若しくはイオウ
原子又は１若しくは２個の窒素原子で置換されたイミノ基を含有する５-員ヘテ
ロアリール基である。1. A substituted piperazine derivative of the following general formula, isomers and salts thereof: In the formula, n represents the number 3, 4 or 5, R a is a phenyl group substituted with groups R 1 and R 2 , and R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, C A 1-3 -alkyl group, the hydrogen atoms of which may be wholly or partially substituted by fluorine atoms, C 1-3 -alkyl groups, hydroxy, C 1-4 -alkoxy, phenyl-C 1-3- alkoxy, carboxy, C 1-3 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 - alkylaminocarbonyl, N, N-di - (C 1-3 - alkyl) - aminocarbonyl, nitro, amino, C 1-3 - alkylamino, di - (C 1-3 - alkyl) - amino, phenyl -C 1-3 - alkyl - amino, N- (C 1- 3 - alkyl) - phenyl -C 1-3 - alkylamino, C 1-3 -alkyl-carbonylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylcarbonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino or N- (C 1-3 -ar A) -C 1-3 -alkyl-sulfonylamino group and R 2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, or R 1 and R 2 together. Represents a methylenedioxy group, a heteroaryl group, a monocyclic heteroaryl substituted with a phenyl or a monocyclic heteroaryl group, or a phenyl group, respectively, and wherein the phenyl moieties are fluorine, chlorine or bromine, respectively. may be replaced by atoms and the phenyl moiety and heteroaryl groups are each C 1-3 - an alkyl group, overall hydrogen atom or partially or C 1-3 which is substituted with a fluorine atom - alkyl group, hydroxy, C 1-3 - alkoxy, carboxy, C 1-3 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 - alkylaminocarbonyl or N, N-di - (C 1-3 - alkyl) - May be substituted with amino group, R b is a hydrogen atom or a C 1-3 - represents an alkyl group, R c is a hydrogen atom, C 1-10 - alkyl, C 3-7 - cycloalkyl or C 3 -7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl group, in each case the hydrogen atom of which may be wholly or partly replaced by a fluorine atom, optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, C 1-3 - an alkyl group, and which may be C 1-3 substituted by wholly or partially fluorine atom is a hydrogen atom - an alkyl group,
Hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl
) -Aminocarbonyl group represents a phenyl, naphthyl or heteroaryl group substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, and the 4-position methylene group of the 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is Further with an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group,
Nitro, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, C 1-3 -alkylcarbonylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3- It may be substituted with an alkylcarbonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylsulfonylamino group, R d is optionally fluorine, chlorine or A bromine atom, a C 1-3 -alkyl group,
A C 1-3 -alkyl group in which a hydrogen atom may be wholly or partially substituted with a fluorine atom, and hydroxy, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group represents a phenyl, naphthyl or heteroaryl group substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, Besides, 6- or 7-
The 4-position methylene group of the member cycloalkyleneimino group is further an oxygen or sulfur atom, and is a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group, nitro, amino, C 1-3- alkylamino, di - (C 1-3 - alkyl) - amino, C 1 -3 - alkylcarbonylamino, N-(C 1-3 - alkyl) -C 1-3 - alkylcarbonylamino, C 1-3 - Alkylsulfonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -C 1-3 -alkylsulfonylamino group may be substituted, and R e is a carboxy group, C 1-6 -alkoxycarbonyl or C 3- 7 -cycloalkoxycarbonyl group, wherein the carbon atom of the alkoxycarbonyl group attached to the oxygen atom is a primary or secondary carbon atom and the alkyl or cycloalkyl portion of both groups is 2 per oxygen atom. From position C 1-3 -Arukoki Ci, amino, C 1-3-
It may be substituted with an alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group, a phenyl-C 1-3 -alkoxycarbonyl or a heteroaryl-C 1-3 -alkoxycarbonyl group, and furthermore said heteroaryl group Is a 6-membered heteroaryl group containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms, and optionally a C 1-3 -alkyl group, an imino group substituted with an oxygen or sulfur atom, or optionally C 1- 5-membered heteroaryl groups containing a 3 -alkyl group and an imino group substituted with oxygen or sulfur atoms or with one or two nitrogen atoms. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、その異
性体及び塩であって、式中、 Reは、請求項１の定義どおりであり、 nは、数３、４又は５を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、そのうえ R1が、水素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ベン
ジルオキシ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、
アセトアミノ若しくはメタンスルホニルアミノ基を示し、かつ R2が、水素、塩素若しくは臭素原子或いはメチル基を示すか又は R1とR2が一緒にメチレンジオキシ基を示しており、 フッ素、塩素若しくは臭素原子で、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチ
ル基で置換されてよいビフェニル基、 任意にフェニル基で置換されたピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル若しくはチエニル基又は チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル基若しくはベンズイ
ミダゾリル基で置換されたフェニル基を示し、 Rbは、水素原子を示し、 Rcは、C1-3-アルキル又はフェニル基を示し、かつ Rdは、任意にフッ素若しくは塩素原子又はメチル若しくはメトキシ基で置換され
たフェニル基を示す、置換ピペラジン誘導体、その異性体及び塩。2. A substituted piperazine derivative of the general formula I according to claim 1, its isomers and salts, wherein R e is as defined in claim 1 and n is a number 3, 4 or 5 and R a is a phenyl group substituted by the groups R 1 and R 2 , and R 1 is hydrogen, chlorine or bromine atom, C 1-3 -alkyl, C 1-3- Alkoxy, benzyloxy, carboxy, C 1-3 -alkyloxycarbonyl, nitro, amino,
An acetamino or methanesulfonylamino group and R 2 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group, or R 1 and R 2 together represent a methylenedioxy group, and a fluorine, chlorine or bromine atom , A biphenyl group optionally substituted with a methyl, methoxy or trifluoromethyl group, a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group optionally substituted with a phenyl group or a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl group or benzimidazolyl group. A phenyl group substituted with a group, R b represents a hydrogen atom, R c represents a C 1-3 -alkyl or phenyl group, and R d is a fluorine or chlorine atom or methyl or methoxy. Substituted piperazine derivatives showing phenyl groups substituted with Body and salt. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、その異
性体及び塩であって、式中、 Reは、請求項１又は２の定義どおりであり、 nは、数３又は４を示し、 Raは、基R1及びR2で置換されたフェニル基であって、ここで、 R1が、水素、塩素若しくは臭素原子、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ若しく
はベンジルオキシ基を示し、かつ R2が、水素、塩素若しくは臭素原子或いはメチル基を示しており、 フッ素、塩素若しくは臭素原子で、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチ
ル基で置換されてよいビフェニル基、 任意にフェニル基で置換されたピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル若しくはチエニル基又は チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル若しくはベンズイミ
ダゾリル基で置換されたフェニル基を示し、 Rbは、水素原子を示し、 Rcは、C1-3-アルキル基を示し、かつ Rdは、任意にフッ素原子で置換されたフェニル基を示す、置換ピペラジン誘導体
、その異性体及び塩。3. A substituted piperazine derivative of the general formula I according to claim 1, its isomers and salts, wherein R e is as defined in claim 1 or 2, and n is a number 3 or 4 and R a is a phenyl group substituted with the groups R 1 and R 2 , wherein R 1 is hydrogen, chlorine or bromine atom, C 1-3 -alkyl, C 1- 3 -alkoxy or benzyloxy group and R 2 represents hydrogen, chlorine or bromine atom or methyl group, which may be substituted with fluorine, chlorine or bromine atom, methyl, methoxy or trifluoromethyl group Biphenyl group, substituted with pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group or thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or benzimidazolyl group optionally substituted with phenyl group The a phenyl group, R b represents a hydrogen atom, R c is C 1-3 - represents an alkyl group, and R d represents optionally substituted by a fluorine atom phenyl group, a substituted piperazine Derivatives, their isomers and salts. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの以下の置換ピペラジン誘導体、
その異性体及び塩： (a)メチル2-エチル-2-フェニル-5-[4-(4-クロロフェニル)-ピペラジン-1-イル]-
ペンタノエート、 (b)メチル5-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-
ペンタノエート及び (c)メチル5-(4-ビフェニル-3-イル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-2-フェニル-
ペンタノエート。4. The following substituted piperazine derivatives of general formula I according to claim 1,
Its isomers and salts: (a) Methyl 2-ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlorophenyl) -piperazin-1-yl]-
Pentanoate, (b) methyl 5- (4-biphenyl-4-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-
Pentanoate and (c) methyl 5- (4-biphenyl-3-yl-piperazin-1-yl) -2-ethyl-2-phenyl-
Pentanoate. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許
容される塩。5. A physiologically acceptable salt of the compound according to any one of claims 1 to 4. 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合
物又は請求項５に記載の塩と、任意的に一緒に１種以上の不活性キャリヤー及び
／又は希釈剤とを含有する薬物。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents. A drug containing and. 【請求項７】 アテローム生成リポタンパク質の血漿レベルの低減効果を有
する薬物を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１
種の化合物又は請求項５に記載の塩の使用。7. At least one of claims 1 to 4 for preparing a drug having an effect of reducing plasma levels of atherogenic lipoproteins.
Use of certain compounds or salts according to claim 5. 【請求項８】 請求項６に記載の薬物の調製方法であって、請求項１〜４の
いずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又は請求項５に記載の塩を、非化
学的方法で、１種以上の不活性キャリヤー及び／又は希釈剤に取り込むことを特
徴とする方法。8. A method for preparing the drug according to claim 6, wherein the at least one compound according to any one of claims 1 to 4 or the salt according to claim 5 is non-chemically added. A method characterized by incorporating into one or more inert carriers and / or diluents. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法
であって、 ａ．下記一般式の化合物であって、 【化２】 式中、 Ra及びRbが請求項１〜４に記載の定義どおりの化合物を、下記一般式の化合物で
あって、 【化３】 式中、 n及びRc〜Reが請求項１〜４に記載の定義どおりであり、かつ Z1が、nucleofugic脱離基を示す化合物と反応させるか、又は ｂ．一般式Ｉで、式中、Reが、カルボキシ基を除いて請求項１〜４のReについ
ての意味を有する化合物を調製するため： 以下の一般式の化合物であって、 【化４】 式中、 n及びRa〜Rdが、請求項１〜４に記載の定義どおりである化合物、又はそれらの
下記一般式のアルコールであって、 H - Re' ,(V) 式中、 Re'は、C1-6-アルコキシ若しくはC3-7-シクロアルコキシ基を示し、ここで、ア
ルキル若しくはシクロアルキル部分は、それぞれの場合に酸素原子について２位
から、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アル
キル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルコキシ若しくはヘテロアリール-C1-3-アル
コキシ基で置換されてよく、そのうえヘテロアリール部分は、前述の定義どおり
であるアルコールとの反応性誘導体をエステル化するか、又は酸の存在下、ｔ-
ブチルエステル、2,2-ジメチル-エテンと反応させて調製するか、又は ｃ．Reがカルボキシ基を示す一般式Ｉの化合物を調製するため 下記一般式の化合物であって、 【化５】 式中、 n及びRa〜Rdは、請求項１〜４に記載の定義どおりであり、かつ Re"は、カルボキシ基に変換可能な基を示す化合物を、一般式ＩでReがカルボキ
シ基を示す化合物に変換し、かつ 引き続き、所望により、このようにして得られたニトロ基を含有する一般式Ｉ
の化合物が、還元によって対応するアミノ化合物に変換され、及び／又は 反応中、反応基を保護するために用いた保護基が脱離され、及び／又は このようにして得られた一般式Ｉの化合物が、その立体異性体に分割され、及
び／又は このようにして得られた一般式Ｉの化合物が、それらの塩、特に医薬品用途で
、無機若しくは有機酸又は塩基を有する生理学的に許容される塩に変換されるこ
とを特徴とする方法。9. A method of preparing a compound according to any one of claims 1 to 5, comprising: a. A compound of the following general formula: Wherein R a and R b are compounds as defined in claims 1 to 4 and are compounds of the following general formula: Wherein n and R c to R e are as defined in claims 1 to 4 and Z 1 is reacted with a compound which represents a nucleofugic leaving group, or b. To prepare a compound of general formula I, wherein R e has the meaning for R e of claims 1 to 4 with the exception of the carboxy group: a compound of the following general formula: Wherein n and R a to R d are compounds as defined in claims 1 to 4, or their alcohols of the following general formula, wherein H − R e ′, (V): R e 'represents a C 1-6 -alkoxy or C 3-7 -cycloalkoxy group, wherein the alkyl or cycloalkyl moiety is in each case from the 2-position on the oxygen atom a C 1-3 -alkoxy , Amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino groups, phenyl-C 1-3 -alkoxy or heteroaryl-C 1-3 -alkoxy groups, Moreover, the heteroaryl moiety esterifies a reactive derivative with an alcohol as defined above or in the presence of an acid, t-
Prepared by reacting with butyl ester, 2,2-dimethyl-ethene, or c. To prepare a compound of general formula I in which R e represents a carboxy group, a compound of the general formula: Wherein, n and R a to R d is a defined as in claim 1 to 4, and R e "is a compound that shows a group convertible to a carboxyl group, in general formula I R e A compound of the general formula I containing a nitro group thus obtained, which has been converted to a compound exhibiting a carboxy group and which, if desired, subsequently contains
A compound of formula I is reduced to the corresponding amino compound and / or the protecting group used to protect the reactive group is eliminated during the reaction and / or the thus obtained compound of general formula I The compounds are resolved into their stereoisomers and / or the compounds of general formula I thus obtained are their salts, especially for pharmaceutical use, physiologically acceptable with inorganic or organic acids or bases. The method is characterized in that the salt is converted into a salt.
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