JPH0525140A - Benzimidazole derivative - Google Patents
Benzimidazole derivativeInfo
- Publication number
- JPH0525140A JPH0525140A JP18069091A JP18069091A JPH0525140A JP H0525140 A JPH0525140 A JP H0525140A JP 18069091 A JP18069091 A JP 18069091A JP 18069091 A JP18069091 A JP 18069091A JP H0525140 A JPH0525140 A JP H0525140A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- och
- compound
- solvent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【０００２】[0002]
【産業上の利用分野】本発明は、優れた胃酸分泌抑制作
用及び抗潰瘍作用を有する新規なベンズイミダゾール誘
導体及びその塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzimidazole derivative having excellent gastric acid secretion inhibitory action and antiulcer action and salts thereof.
【０００３】[0003]
【従来の技術】ベンズイミダゾール環を有する胃酸分泌
抑制剤であるオメプラゾール（特許公開昭５４−１４１
７８３号公報）が、抗潰瘍剤として知られている。Omeprazole, a gastric acid secretion inhibitor having a benzimidazole ring (Patent Publication No. 54-141)
783) is known as an anti-ulcer drug.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ベンズ
イミダゾール環を有する誘導体の合成とその薬理活性に
ついて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベン
ズイミダゾール誘導体が優れた胃液分泌抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted extensive studies for many years on the synthesis of a derivative having a benzimidazole ring and its pharmacological activity. As a result, the novel benzimidazole derivative has an excellent gastric secretion inhibitory action. The present invention has been completed by finding out that
【０００５】[0005]
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式The present invention has the general formula
【０００７】[0007]
【化２】 [Chemical 2]
【０００８】［式中、Ａは、水素原子又は、低級アルコ
キシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルバモイ
ル基を置換基として有していてもよい。）を示し、Ｂ
は、アミノ基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ
基（当該低級アルコキシ基は、ヘテロアリール基若しく
はジ低級アルキルアミノ基を置換基として有していても
よい。）、シアノ基、カルバモイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1
は、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基又は1-
ピペリジニル基を示す。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体及びその薬理上許容される塩
である。[In the formula, A is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent). Show, B
Is a phenyl group substituted with an amino group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a heteroaryl group or a di-lower alkylamino group as a substituent), a cyano group, a carbamoyl group, a lower group An alkoxycarbonyl group, a group having the formula —C (═NH) R 1 (R 1
Is a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or 1-
Indicates a piperidinyl group. ) Or an aralkyloxy group (the aralkyloxy group may have a di-lower alkylamino group as a substituent). ] The benzimidazole derivative represented by these, and its pharmacologically acceptable salt.
【０００９】前記一般式（Ｉ）のジ低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシ基若しくは低級アルコキシカルボニ
ル基の低級アルキル部分は、例えば、メチル基、エチル
基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソ
ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イ
ソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-
エチルプロピル基、n-ヘキシル基、4-メチルペンチル
基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチ
ルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブ
チル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル
基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-
エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、更に好適には炭素数１
乃至４個の直鎖アルキル基であり、最も好適には、メチ
ル基又はエチル基である。The lower alkyl moiety of the di-lower alkylamino group, lower alkoxy group or lower alkoxycarbonyl group of the above general formula (I) is, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group. , Isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-
Ethylpropyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-
A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an ethylbutyl group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a carbon number. 1
To 4 straight chain alkyl groups, most preferably a methyl group or an ethyl group.
【００１０】前記一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ及びＲ1 の定
義における「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は
異なった２個の前記「低級アルキル基」が置換したアミ
ノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチル
エチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロ
ピルアミノ基のような基であり、好適には同一の低級ア
ルキル基が２個置換したアミノ基である。In the above general formula (I), the "di-lower alkylamino group" in the definition of A, B and R 1 is an amino group substituted with the same or different two "lower alkyl groups". Groups such as a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group and an ethylpropylamino group, and preferably the same lower alkyl group is 2 It is an amino group that is individually substituted.
【００１１】前記一般式（Ｉ）中、Ｂの定義における
「アミノ基で置換されたフェニル基」とは、例えば、2-
アミノフェニル基、3-アミノフェニル基、4-アミノフェ
ニル基、2,3-ジアミノフェニル基、2,4-ジアミノフェニ
ル基、2,5-ジアミノフェニル基、2,6-ジアミノフェニル
基、3,4-ジアミノフェニル基、3,5-ジアミノフェニル
基、2,4,6-トリアミノフェニル基のような１乃至３個の
アミノ基で置換されたフェニル基であり、好適には１個
のアミノ基で置換されたフェニル基である。In the above general formula (I), the "phenyl group substituted with an amino group" in the definition of B is, for example, 2-
Aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 2,3-diaminophenyl group, 2,4-diaminophenyl group, 2,5-diaminophenyl group, 2,6-diaminophenyl group, 3, A phenyl group substituted by 1 to 3 amino groups such as 4-diaminophenyl group, 3,5-diaminophenyl group and 2,4,6-triaminophenyl group, preferably 1 amino group It is a phenyl group substituted with a group.
【００１２】前記一般式（Ｉ）中、Ｂの定義における
「ヘテロアリール基」とは、例えば、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基、ピラニル基、イソチアゾリル基、イ
ソキサゾリル基のような、窒素原子のみを１乃至３個有
するか、又は窒素原子を１個有するか有しないで酸素原
子又は硫黄原子を１個有する、５又は６員複素環基であ
り、好適には窒素原子を１乃至２個のみを有する６員複
素環基、或いは酸素原子又は硫黄原子のみを１個有する
５員複素環基であり、更に好適にはピロリル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジル基、トリアジニル基、チエ
ニル基、フリル基であり、最も好適にはピリジル基、ピ
ロリジニル基、ピペリジル基、チエニル基、フリル基で
ある。In the above general formula (I), the term "heteroaryl group" in the definition of B means, for example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group,
Pyrrolidinyl group, piperidyl group, triazinyl group, thienyl group, furyl group, pyranyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group having only 1 to 3 nitrogen atoms, or having 1 nitrogen atom or not, oxygen A 5- or 6-membered heterocyclic group having one atom or a sulfur atom, preferably a 6-membered heterocyclic group having only one or two nitrogen atoms, or a one having only one oxygen atom or a sulfur atom. A membered heterocyclic group, more preferably a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group,
Pyrrolidinyl group, piperidyl group, triazinyl group, thienyl group and furyl group are preferred, and pyridyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, thienyl group and furyl group are most preferred.
【００１３】前記一般式（Ｉ）の各置換基の定義におけ
る「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「低級
アルキル基」に結合した基である。ここで、「アリ−ル
基」とは、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル
基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭
素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、好適には
フェニル基又はナフチル基であり、更に好適にはフェニ
ル基である。The "aralkyl group" in the definition of each substituent of the general formula (I) is a group in which an "aryl group" is bonded to the above "lower alkyl group". Here, the “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a phenanthrenyl group, an anthracenyl group, and preferably a phenyl group. Alternatively, it is a naphthyl group, more preferably a phenyl group.
【００１４】すなわち、Ｂの定義における「アラルキル
オキシ基」とは、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチル
メチルオキシ基、2-フェネチルオキシ基、1-ナフチルエ
チルオキシ基、2-ナフチルエチルオキシ基のような前記
「アリール基」が１個前記「低級アルキル基」に置換し
た基、ジフェニルメチルオキシ基のような前記「アリー
ル基」が２個前記「低級アルキル基」に置換した基、ト
リフェニルメチルオキシ基のような前記「アリール基」
が２個前記「低級アルキル基」に置換した基であり、好
適には前記「アリール基」が１個前記「低級アルキル
基」に置換した基である。That is, the term "aralkyloxy group" in the definition of B means, for example, benzyloxy group, naphthylmethyloxy group, 2-phenethyloxy group, 1-naphthylethyloxy group, 2-naphthylethyloxy group. A group in which one of the above "aryl groups" is substituted for the above "lower alkyl group", a group in which two of such "aryl groups" such as a diphenylmethyloxy group are substituted for the above "lower alkyl group", a triphenylmethyloxy group Said "aryl group" such as
Is a group substituted with two "lower alkyl groups", and preferably one "aryl group" is substituted with one "lower alkyl group".
【００１５】一般式（Ｉ）の化合物は、容易に薬理上許
容される塩に変換することができ、その塩としては、例
えば、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸のような有
機酸との塩又は、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸と
の塩等である。The compound of the general formula (I) can be easily converted into a pharmacologically acceptable salt, and as the salt, for example, an organic acid such as fumaric acid, tartaric acid, lactic acid or maleic acid is used. Examples thereof include salts and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
【００１６】一般式（Ｉ）において、好適な化合物とし
ては、 （１） Ａが、無置換の低級アルコキシ基又はジ低級ア
ルキルアミノ基を置換基として有する低級アルコキシ基
である化合物、（２） Ｂが、アミノ基を置換基として
有するフェニル基、無置換の低級アルコキシ基、ヘテロ
アリール基を置換基として有する低級アルコキシ基、又
は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 基（Ｒ1 は低級アルコキシ基）で
ある化合物、を挙げることができる。In the general formula (I), preferable compounds include (1) compounds in which A is an unsubstituted lower alkoxy group or a lower alkoxy group having a di-lower alkylamino group as a substituent, (2) B Is a phenyl group having an amino group as a substituent, an unsubstituted lower alkoxy group, a lower alkoxy group having a heteroaryl group as a substituent, or -C (= NH) R 1 group (R 1 is a lower alkoxy group). Certain compounds may be mentioned.
【００１７】以下の表１に、本発明の一般式（Ｉ）を有
する化合物を具体的に例示するが、本発明はそれらに限
られるものではない。Table 1 below shows specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention, but the present invention is not limited thereto.
【００１８】なお、表１において、Phはフェニル基、2-
Pyr は2-ピリジル基、2-Thi は2-チエニル基、2-Fur は
2-フリル基、1-Pyrdは1-ピロリジニル基、1-Pip は1-ピ
ペリジル基を示す。In Table 1, Ph is a phenyl group, 2-
Pyr is a 2-pyridyl group, 2-Thi is a 2-thienyl group, 2-Fur is
2-furyl group, 1-Pyrd represents 1-pyrrolidinyl group, and 1-Pip represents 1-piperidyl group.
【００１９】[0019]
【表１】[Table 1]
【００２０】[0020]
【化３】 [Chemical 3]
【００２１】 ─────────────────────────────── 化合物番号 Ａ Ｂ ─────────────────────────────── １ H -(4-NH2)Ph ２ H -OCH3 ３ H -OCH2CH3 ４ H -OCH2-(2-Pyr) ５ H -OCH2-(2-Thi) ６ H -OCH2-(2-Fur) ７ H -OCH2CH2-(2-Pyr) ８ H -OCH2CH2-(2-Thi) ９ H -OCH2CH2-(2-Fur) １０ H -OCH2CH2N(CH3)2 １１ H -OCH2CH2N(CH2CH3)2 １２ H -OCH2CH2CH2N(CH3)2 １３ H -CN １４ H -CONH2 １５ H -COOCH3 １６ H -COOCH2CH3 １７ H -C(=NH)OCH3 １８ H -C(=NH)OCH2CH3 １９ H -C(=NH)OCH2CH2CH3 ２０ H -C(=NH)N(CH2CH3)2 ２１ H -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ２２ H -C(=NH)-(1-Pyrd) ２３ H -C(=NH)-(1-Pip) ２４ H -OCH2Ph ２５ H -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ２６ H -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ２７ OCH3 -(4-NH2)Ph ２８ OCH3 -OCH3 ２９ OCH3 -OCH2CH3 ３０ OCH3 -OCH2-(2-Pyr) ３１ OCH3 -OCH2-(2-Thi) ３２ OCH3 -OCH2-(2-Fur) ３３ OCH3 -OCH2CH2-(2-Pyr) ３４ OCH3 -OCH2CH2-(2-Thi) ３５ OCH3 -OCH2CH2-(2-Fur) ３６ OCH3 -OCH2CH2N(CH3)2 ３７ OCH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ３８ OCH3 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ３９ OCH3 -CN ４０ OCH3 -CONH2 ４１ OCH3 -COOCH3 ４２ OCH3 -COOCH2CH3 ４３ OCH3 -C(=NH)OCH3 ４４ OCH3 -C(=NH)OCH2CH3 ４５ OCH3 -C(=NH)OCH2CH2CH3 ４６ OCH3 -C(=NH)N(CH2CH3)2 ４７ OCH3 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ４８ OCH3 -C(=NH)-(1-Pyrd) ４９ OCH3 -C(=NH)-(1-Pip) ５０ OCH3 -OCH2Ph ５１ OCH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ５２ OCH3 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ５３ OCH2CH3 -(4-NH2)Ph ５４ OCH2CH3 -OCH3 ５５ OCH2CH3 -OCH2CH3 ５６ OCH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) ５７ OCH2CH3 -OCH2-(2-Thi) ５８ OCH2CH3 -OCH2-(2-Fur) ５９ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Pyr) ６０ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Thi) ６１ OCH2CH3 -OCH2CH2-(2-Fur) ６２ OCH2CH3 -OCH2CH2N(CH3)2 ６３ OCH2CH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ６４ OCH2CH3 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ６５ OCH2CH3 -CN ６６ OCH2CH3 -CONH2 ６７ OCH2CH3 -COOCH3 ６８ OCH2CH3 -COOCH2CH3 ６９ OCH2CH3 -C(=NH)OCH3 ７０ OCH2CH3 -C(=NH)OCH2CH3 ７１ OCH2CH3 -C(=NH)OCH2CH2CH3 ７２ OCH2CH3 -C(=NH)N(CH2CH3)2 ７３ OCH2CH3 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 ７４ OCH2CH3 -C(=NH)-(1-Pyrd) ７５ OCH2CH3 -C(=NH)-(1-Pip) ７６ OCH2CH3 -OCH2Ph ７７ OCH2CH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ７８ OCH2CH3 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph ７９ OCH2CH2CH3 -(4-NH2)Ph ８０ OCH2CH2CH2CH3 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ８１ OCH2CH2N(CH3)2 -(4-NH2)Ph ８２ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH3 ８３ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH3 ８４ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Pyr) ８５ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Thi) ８６ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-Fur) ８７ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Pyr) ８８ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Thi) ８９ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2-(2-Fur) ９０ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2N(CH3)2 ９１ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2N(CH2CH3)2 ９２ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2CH2CH2N(CH3)2 ９３ OCH2CH2N(CH3)2 -CN ９４ OCH2CH2N(CH3)2 -CONH2 ９５ OCH2CH2N(CH3)2 -COOCH3 ９６ OCH2CH2N(CH3)2 -COOCH2CH3 ９７ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH3 ９８ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH2CH3 ９９ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)OCH2CH2CH3 １００ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH3)2 １０１ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 １０２ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)-(1-Pyrd) １０３ OCH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)-(1-Pip) １０４ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2Ph １０５ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph １０６ OCH2CH2N(CH3)2 -OCH2-(4-N(CH3)2)Ph １０７ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -(4-NH2)Ph １０８ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -CONH2 １０９ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -COOCH2CH3 １１０ OCH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)-(1-Pyrd) １１１ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -(4-NH2)Ph １１２ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -CONH2 １１３ OCH2CH2CH2N(CH3)2 -C(=NH)N(CH2CH2CH3)2 １１４ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -(4-NH2)Ph １１５ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -COOCH3 １１６ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)OCH2CH3 １１７ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)OCH2CH2CH3 １１８ OCH2CH2CH2N(CH2CH3)2 -C(=NH)-(1-Pip) １１９ OCH2COOCH3 -OCH2CH2N(CH3)2 １２０ OCH2COOCH3 -OCH2-(2-Pyr) １２１ OCH2COOCH3 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph １２２ OCH2COOCH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) １２３ OCH2COOCH2CH2CH3 -OCH2-(2-Pyr) １２４ OCH2CONH2 -OCH2CH2N(CH3)2 １２５ OCH2CONH2 -OCH2-(2-N(CH3)2)Ph ─────────────────────────────── 本発明の化合物は、以下に示す方法により製造すること
ができる。─────────────────────────────── Compound No. AB ───────────── ─────────────────── 1 H - (4-NH 2) Ph 2 H -OCH 3 3 H -OCH 2 CH 3 4 H -OCH 2 - (2- Pyr) 5 H -OCH 2- (2-Thi) 6 H -OCH 2- (2-Fur) 7 H -OCH 2 CH 2- (2-Pyr) 8 H -OCH 2 CH 2- (2-Thi) 9 H -OCH 2 CH 2- (2-Fur) 10 H -OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 11 H -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 12 H -OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 13 H -CN 14 H -CONH 2 15 H -COOCH 3 16 H -COOCH 2 CH 3 17 H -C (= NH) OCH 3 18 H -C (= NH) OCH 2 CH 3 19 H -C (= NH) OCH 2 CH 2 CH 3 20 H -C (= NH) N (CH 2 CH 3 ) 2 21 H -C (= NH) N (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 22 H- C (= NH)-(1-Pyrd) 23 H -C (= NH)-(1-Pip) 24 H -OCH 2 Ph 25 H -OCH 2- (2-N (CH 3 ) 2 ) Ph 26 H -OCH 2 - (4-N ( CH 3) 2) Ph 27 OCH 3 - (4-NH 2) Ph 28 OCH 3 -OCH 3 29 OCH 3 -OCH 2 CH 3 30 OCH 3 -OCH 2 - (2- Pyr) 3 OCH 3 -OCH 2 - (2- Thi) 32 OCH 3 -OCH 2 - (2-Fur) 33 OCH 3 -OCH 2 CH 2 - (2-Pyr) 34 OCH 3 -OCH 2 CH 2 - (2-Thi ) 35 OCH 3 -OCH 2 CH 2- (2-Fur) 36 OCH 3 -OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 37 OCH 3 -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 38 OCH 3 -OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 39 OCH 3 -CN 40 OCH 3 -CONH 2 41 OCH 3 -COOCH 3 42 OCH 3 -COOCH 2 CH 3 43 OCH 3 -C (= NH) OCH 3 44 OCH 3 -C (= NH) OCH 2 CH 3 45 OCH 3 -C (= NH) OCH 2 CH 2 CH 3 46 OCH 3 -C (= NH) N (CH 2 CH 3 ) 2 47 OCH 3 -C (= NH ) N (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 48 OCH 3 -C (= NH)-(1-Pyrd) 49 OCH 3 -C (= NH)-(1-Pip) 50 OCH 3 -OCH 2 Ph 51 OCH 3 -OCH 2- (2-N (CH 3 ) 2 ) Ph 52 OCH 3 -OCH 2- (4-N (CH 3 ) 2 ) Ph 53 OCH 2 CH 3- (4-NH 2 ) Ph 54 OCH 2 CH 3 -OCH 3 55 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 3 56 OCH 2 CH 3 -OCH 2- (2-Pyr) 57 OCH 2 CH 3 -OCH 2- (2-Thi) 58 OCH 2 CH 3 -OCH 2- (2-Fur) 59 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2- (2-Pyr) 60 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2- (2-Thi) 61 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2- (2-Fur) 6 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2 N (CH 3) 2 63 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3) 2 64 OCH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3) 2 65 OCH 2 CH 3 -CN 66 OCH 2 CH 3 -CONH 2 67 OCH 2 CH 3 -COOCH 3 68 OCH 2 CH 3 -COOCH 2 CH 3 69 OCH 2 CH 3 -C (= NH) OCH 3 70 OCH 2 CH 3 -C (= NH) OCH 2 CH 3 71 OCH 2 CH 3 -C (= NH) OCH 2 CH 2 CH 3 72 OCH 2 CH 3 -C (= NH) N (CH 2 CH 3 ) 2 73 OCH 2 CH 3 -C (= NH) N (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 74 OCH 2 CH 3 -C (= NH)-(1-Pyrd) 75 OCH 2 CH 3 -C (= NH)-(1 -Pip) 76 OCH 2 CH 3 -OCH 2 Ph 77 OCH 2 CH 3 -OCH 2- (2-N (CH 3 ) 2 ) Ph 78 OCH 2 CH 3 -OCH 2- (4-N (CH 3 ) 2 ) Ph 79 OCH 2 CH 2 CH 3- (4-NH 2 ) Ph 80 OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 81 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -(4-NH 2 ) Ph 82 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 3 83 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 3 84 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- OCH 2- (2-Pyr) 85 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2- (2-Thi) 86 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2- (2-Fur) 87 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2- (2-Pyr) 88 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2- (2-Thi) 89 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2- (2-Fur ) 90 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 91 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 92 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 93 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -CN 94 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -CONH 2 95 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- COOCH 3 96 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -COOCH 2 CH 3 97 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- C (= NH) OCH 3 98 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- C (= NH) OCH 2 CH 3 99 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -C (= NH) OCH 2 CH 2 CH 3 100 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -C (= NH) N (CH 2 CH 3 ) 2 101 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- C (= NH) N (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 102 OCH 2 CH 2 N ( CH 3 ) 2 -C (= NH)-(1-Pyrd) 103 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -C (= NH)-(1-Pip) 104 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2 Ph 105 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2- (2-N (CH 3 ) 2 ) Ph 106 OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -OCH 2- (4-N ( CH 3 ) 2 ) Ph 107 OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- (4-NH 2 ) Ph 108 O CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- CONH 2 109 OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- COOCH 2 CH 3 110 OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- C (= NH)-(1-Pyrd) 111 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- (4-NH 2 ) Ph 112 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -CONH 2 113 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2- C (= NH) N (CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 114 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- (4-NH 2 ) Ph 115 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- COOCH 3 116 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- C (= NH) OCH 2 CH 3 117 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- C (= NH) OCH 2 CH 2 CH 3 118 OCH 2 CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2- C (= NH)-(1-Pip) 119 OCH 2 COOCH 3- OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 120 OCH 2 COOCH 3 -OCH 2- (2-Pyr) 121 OCH 2 COOCH 3 -OCH 2- (2-N (CH 3 ) 2 ) Ph 122 OCH 2 COOCH 2 CH 3 -OCH 2- (2-Pyr) 123 OCH 2 COOCH 2 CH 2 CH 3 -OCH 2- (2-Pyr) 124 OCH 2 CONH 2 -OCH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 125 OCH 2 CONH 2- OCH 2 - (2-N ( CH 3) 2) Ph ──────────────────────────── ── compounds of the present invention can be produced by the following method.
【００２２】（Ａ法）(Method A)
【００２３】[0023]
【化４】 [Chemical 4]
【００２４】上記式中、Ｂは前記と同意義を示し、Ｒ2
は、低級アルキル基（当該低級アルキル基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）を示
す。In the above formula, B has the same meaning as described above and R 2
Represents a lower alkyl group (the lower alkyl group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent).
【００２５】Ａ法は、一般式（ＩＩ）で示されるヒドロ
キシ誘導体を、不活性溶剤中、塩基の存在下、一般式Ｒ
2 Ｘ（式中、Ｒ2 は前述したものと同意義を示し、Ｘは
塩素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子を
示す。）で示されるハロゲン化物でアルキル化反応を行
い、化合物（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）において、Ａが、
低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカル
バモイル基を置換基として有していてもよい。）である
化合物）を製造する方法である。Method A is a method in which the hydroxy derivative represented by the general formula (II) is treated with the general formula R in the presence of a base in an inert solvent.
2 X (in the formula, R 2 has the same meaning as described above, X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), and is subjected to an alkylation reaction to obtain a compound. (III) (In the general formula (I), A is
This is a method for producing a lower alkoxy group (a compound which is a lower alkoxy group, which may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent).
【００２６】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類若しくはジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶
剤であり、さらに好適にはアミド類である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and N. , Amides such as N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof, and more preferably amides.
【００２７】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には水酸化ナトリウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、水素
化ナトリウム、水素化リチウムのようなアルカリ金属水
素化物、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−５−エン、ピリジンのような
有機塩基であり、さらに好適にはアルカリ金属水素化物
及びアルカリ土類金属水酸化物である。The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide and alkalis are preferred. Alkali metal hydrides such as earth metal hydroxides, sodium hydride, lithium hydride, organic bases such as triethylamine, 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-5-ene, pyridine. And more preferably alkali metal hydrides and alkaline earth metal hydroxides.
【００２８】反応温度は−１０℃乃至１２０℃で行なわ
れるが、好適には０℃乃至室温である。The reaction temperature is -10 ° C to 120 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
【００２９】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常３０分乃至２日間であり、好適には１乃至１５時間
である。The reaction time mainly depends on the reaction temperature, the starting compound,
Depending on the type of reaction reagent or solvent used,
It is usually 30 minutes to 2 days, preferably 1 to 15 hours.
【００３０】反応終了後、目的の化合物（ＩＩＩ）は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、過剰の塩基を酢酸で中和し、乾固して得られる残
渣を水と酢酸エチルのような有機溶剤に分配し、有機溶
剤層を水洗、乾燥し、さらに有機溶剤を留去して得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結
晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどによって更に精製
できる。After completion of the reaction, the desired compound (III) is collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, after completion of the reaction, the excess base is neutralized with acetic acid, the residue obtained by drying is distributed between water and an organic solvent such as ethyl acetate, the organic solvent layer is washed with water and dried, and the organic solvent is further added. Obtained by distilling off. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
【００３１】また所望により、Ｒ2 が低級アルコキシカ
ルボニルで置換された低級アルキル基である化合物（Ｉ
ＩＩａ）は、例えばメタノール、エタノールのようなア
ルコール中、濃アンモニア水と室温付近で１時間乃至１
２時間反応させることにより、Ｒ2 がカルバモイルで置
換された低級アルキル基である化合物（ＩＩＩｂ）へと
変換できる。If desired, a compound (I) in which R 2 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl
IIa) is, for example, in concentrated alcoholic water in an alcohol such as methanol or ethanol at room temperature for 1 hour to 1 hour.
By reacting for 2 hours, R 2 can be converted to a compound (IIIb) which is a carbamoyl-substituted lower alkyl group.
【００３２】（Ｂ法）(Method B)
【００３３】[0033]
【化５】 [Chemical 5]
【００３４】上記式中、Ａは前記と同意義を示し、ｎは
１乃至３を示す。In the above formula, A has the same meaning as described above, and n represents 1 to 3.
【００３５】Ｂ法は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を
接触還元又は亜鉛のような金属による還元を行うことに
より化合物（Ｖ）（一般式（Ｉ）において、Ｂが１乃至
３個のアミノ基で置換されたフェニル基である化合物）
を製造する方法である。In the method B, the compound having the general formula (IV) is subjected to catalytic reduction or reduction with a metal such as zinc to obtain a compound (V) (in the general formula (I), B is 1 to 3 amino groups). Compound which is a phenyl group substituted with a group)
Is a method of manufacturing.
【００３６】接触還元を行う場合、使用される触媒は、
例えばパラジウム、白金などである。When carrying out catalytic reduction, the catalyst used is
Examples include palladium and platinum.
【００３７】使用される溶剤は、例えばメタノール、エ
タノールなどのアルコール類、酢酸エチルのようなエス
テル類又はテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類である。The solvent used is, for example, alcohols such as methanol and ethanol, esters such as ethyl acetate or ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
【００３８】反応温度は、通常２０乃至１００℃であ
り、好適には３０乃至８０℃である。The reaction temperature is usually 20 to 100 ° C., preferably 30 to 80 ° C.
【００３９】反応時間は、通常１乃至２４時間であり、
好適には２乃至５時間である。The reaction time is usually 1 to 24 hours,
It is preferably 2 to 5 hours.
【００４０】反応終了後、目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。After completion of the reaction, the desired compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by diluting the reaction solution with a solvent such as methylene chloride, filtering off the catalyst used in the reaction with Celite, and distilling off the solvent.
【００４１】金属による還元を行う場合、使用される金
属は、例えば亜鉛である。When carrying out the reduction with a metal, the metal used is, for example, zinc.
【００４２】使用される溶剤は、例えばメタノール、エ
タノールのようなアルコール類と酢酸との混合溶剤であ
る。The solvent used is a mixed solvent of alcohols such as methanol and ethanol and acetic acid.
【００４３】反応温度は、通常室温乃至１００℃であ
り、好適には４０乃至６０℃である。反応時間は、通常
１乃至１２時間であり、好適には２乃至４時間である。The reaction temperature is usually room temperature to 100 ° C., preferably 40 to 60 ° C. The reaction time is usually 1 to 12 hours, preferably 2 to 4 hours.
【００４４】反応終了後、目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応液を塩化メチレン
などの溶剤で希釈し、反応に用いた触媒をセライトで濾
過して除き、溶剤を留去することによって得られる。After completion of the reaction, the desired compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by diluting the reaction solution with a solvent such as methylene chloride, filtering off the catalyst used in the reaction with Celite, and distilling off the solvent.
【００４５】（Ｃ法）(C method)
【００４６】[0046]
【化６】 [Chemical 6]
【００４７】上記式中、Ｒ2 は前記と同意義を示し、Ｂ
1は、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ヘ
テロアリール基又はジ低級アルキルアミノ基を置換基と
して有していてもよい。）又はアラルキルオキシ基（当
該アラルキルオキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置
換基として有していてもよい。）を示す。In the above formula, R 2 has the same meaning as described above, and B 2
1 is a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a heteroaryl group or a di-lower alkylamino group as a substituent) or an aralkyloxy group (the aralkyloxy group is a di-lower alkylamino group. May have as a substituent).
【００４８】Ｃ法は、塩基存在下、シアノ化合物（Ｖ
Ｉ）に対して一般式Ｂ1 Ｈを有する化合物を用いて付加
脱離反応することにより、化合物（ＶＩＩ）（一般式
（Ｉ）において、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アル
コキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニル基又はカルバモイル基を置換基として有して
いてもよい。）であり、Ｂが低級アルコキシ基（当該低
級アルコキシ基は、ヘテロアリール基又はジ低級アルキ
ルアミノ基を置換基として有していてもよい。）又はア
ラルキルオキシ基（当該アラルキルオキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基を置換基として有していてもよい。）
である化合物）を製造する方法である。Method C is a cyano compound (V
By condensation reaction with a compound having the general formula B 1 H relative to I), in the compound (VII) (Formula (I), A is a lower alkoxy group (said lower alkoxy group, a di-lower An alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent), and B is a lower alkoxy group (the lower alkoxy group is a heteroaryl group or a di-lower alkylamino group as a substituent). Or an aralkyloxy group (the aralkyloxy group may have a di-lower alkylamino group as a substituent).
Is a compound).
【００４９】使用される溶剤は、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、リン酸トリア
ミドのような非プロトン性極性溶剤であり、好適には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。The solvent used is an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or phosphoric acid triamide, preferably N, N-dimethylformamide.
【００５０】使用される塩基は、例えば水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカ
リ金属水素化物であり、好適には水素化ナトリウムであ
る。The base used is, for example, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride, preferably sodium hydride.
【００５１】反応温度は、通常−２０乃至１００℃であ
るが、好適には−１０乃至５０℃である。The reaction temperature is usually -20 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
【００５２】反応時間は主に反応温度、原料化合物の種
類によって異なり、通常５分乃至２日間であり、好適に
は１０分間乃至１日間である。The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the kind of the starting compound, and is usually 5 minutes to 2 days, preferably 10 minutes to 1 day.
【００５３】（Ｄ法）(D method)
【００５４】[0054]
【化７】 [Chemical 7]
【００５５】上記式中、Ｒ2 は前記と同意義を示し、Ｂ
2は、低級アルコキシカルボニル基、式−Ｃ（＝ＮＨ）
Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基、ジ低級ア
ルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）、ヒドロキ
シメチル基又はピリジルオキシメチル基を示す。In the above formula, R 2 has the same meaning as described above, and B
2 is a lower alkoxycarbonyl group, a formula-C (= NH)
Group having R 1 (R 1 is a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or a piperidino group.), A hydroxy methyl group or pyridyloxymethyl group.
【００５６】Ｄ法は、塩基存在下、シアノ化合物（Ｖ
Ｉ）に対して、アルコール類の付加反応を行うことによ
り、化合物（ＶＩＩＩａ）（一般式（Ｉ）において、Ａ
が低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカ
ルバモイル基を置換基として有していてもよい。）であ
り、Ｂが低級アルコキシカルボニル基又は式−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコキシ基を示
す。）である化合物）を製造するか、水の付加反応を行
うことにより、化合物（ＶＩＩＩｂ）（一般式（Ｉ）に
おいて、Ａが低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基
は、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を置換基として有していてもよ
い。）であり、Ｂがカルバモイル基である化合物）を製
造するか、又はアミン類の付加反応を行うことにより、
化合物（ＶＩＩＩｃ）（一般式（Ｉ）において、Ａが低
級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバ
モイル基を置換基として有していてもよい。）であり、
Ｂが式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、ジ低級
アルキルアミノ基又はピペリジノ基を示す。）である化
合物）を製造する方法である。本方法は、本方法で製造
された化合物（ＶＩＩＩａ）を加水分解することにより
Ｂ2 が低級アルコキシカルボニル基である化合物（ＶＩ
ＩＩ）を製造し、さらにＢ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を還元することによりＢ
2 がヒドロキシメチル基である化合物を製造し、さらに
Ｂ2 がヒドロキシメチル基である化合物にハロゲン化ピ
リジンを反応させることによりＢ2 がピリジルオキシメ
チル基である化合物を製造する方法をも含有する。Method D is a cyano compound (V
By carrying out an addition reaction of an alcohol with respect to I), compound (VIIIa) (in the general formula (I), A
Is a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent), and B is a lower alkoxycarbonyl group or the formula -C ( = N
Group (R 1 having a H) R 1 represents a lower alkoxy group.), Compound) or be produced by carrying out the addition reaction of water in the compounds (VIIIb) (general formula (I), A Is a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent), and B is a carbamoyl group). Or by carrying out an addition reaction of amines,
Compound (VIIIc) (in the general formula (I), A is a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent)). Yes,
A method for producing a compound in which B is a group having the formula —C (═NH) R 1 (R 1 is a di-lower alkylamino group or a piperidino group). This method is a compound (VI) wherein B 2 is a lower alkoxycarbonyl group by hydrolyzing the compound (VIIIa) produced by this method.
II) is prepared, and then the compound (VIII) in which B 2 is a lower alkoxycarbonyl group is reduced to produce B).
2 to produce a compound which is a hydroxymethyl group, further B 2 also contains a method for producing a compound B 2 is a pyridyloxymethyl group by reacting the halogenated pyridine compound is a hydroxymethyl group.
【００５７】付加反応の条件は、付加反応に用いる化合
物によって異なる。The conditions for the addition reaction differ depending on the compound used in the addition reaction.
【００５８】アルコール類を付加反応に用いる場合、付
加させるアルコール類を溶剤として用いる。塩基として
は、付加させるアルコール類のナトリウム塩又はカリウ
ム塩のようなアルカリ金属アルコラートを用いることに
よって行われ、好適にはナトリウムアルコラートであ
る。反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適に
は氷冷乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、原
料化合物の種類によって異なるが、通常２分間乃至１０
時間であり、好適には１０分間乃至２時間である。反応
の終了後、目的の化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、酢酸を加えて過剰の塩基を中和し
た後、溶剤を留去し、残渣を水と酢酸エチルのような有
機溶剤に分配し、さらに溶剤を留去して得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
殿またはクロマトグラフィなどによって更に精製でき
る。When alcohols are used in the addition reaction, the alcohols to be added are used as the solvent. As the base, an alkali metal alcoholate such as sodium salt or potassium salt of an alcohol to be added is used, and preferably sodium alcoholate. The reaction temperature is generally −10 to 50 ° C., preferably ice-cooling to room temperature. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the kind of the raw material compound, but is usually 2 minutes to 10 minutes.
Time, preferably 10 minutes to 2 hours. After completion of the reaction, the desired compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding acetic acid to neutralize excess base, distilling off the solvent, partitioning the residue between water and an organic solvent such as ethyl acetate, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【００５９】また所望により、式（ＶＩＩＩａ）の化合
物中、Ｂ2 が式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ１を有する基（Ｒ１
は、低級アルコキシ基を示す。）である化合物を、１，
２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶剤中、塩酸
のような酸で室温付近で１時間乃至１０時間処理し加水
分解することによって、Ｂ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）に変換することができ
る。[0059] Also if desired, in a compound of formula (VIIIa), a group B 2 has the formula -C (= NH) R 1 ( R 1
Represents a lower alkoxy group. ) Is 1,
By treatment with an acid such as hydrochloric acid in an ether solvent such as 2-dimethoxyethane at room temperature for about 1 to 10 hours and hydrolysis, B 2 is converted to a compound (VIII) having a lower alkoxycarbonyl group. be able to.
【００６０】またさらにＢ2 が低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物（ＶＩＩＩ）を、水素ホウ素ナトリウ
ムのような還元剤を用いて、メタノール、エタノールの
ようなアルコール中、室温付近で１時間乃至１０時間反
応させて還元することにより、Ｂ2 がヒドロキシメチル
基である化合物（ＶＩＩＩ）とすることができる。Further, the compound (VIII) in which B 2 is a lower alkoxycarbonyl group is reacted with a reducing agent such as sodium borohydride in an alcohol such as methanol or ethanol at room temperature for 1 to 10 hours. Then, the compound (VIII) in which B 2 is a hydroxymethyl group can be obtained by reduction.
【００６１】この、Ｂ2 がヒドロキシメチル基である化
合物（ＶＩＩＩ）をさらに水素化ナトリウムのような塩
基の存在下、２−フルオロピリジン又は４−ブロモピリ
ジンのようなハロゲン化ピリジンと常法に従って反応さ
せることにより、Ｂ2 がピリジルオキシメチル基である
化合物（ＶＩＩＩ）へと変換することができる。The compound (VIII) in which B 2 is a hydroxymethyl group is further reacted with a halogenated pyridine such as 2-fluoropyridine or 4-bromopyridine in the presence of a base such as sodium hydride according to a conventional method. By doing so, the compound (VIII) in which B 2 is a pyridyloxymethyl group can be converted.
【００６２】水を付加反応に用いる場合、１，２−ジメ
トキシエタン又はテトラヒドロフランのような水と混合
可能なエーテル系溶剤と水との混合溶剤中、苛性ソーダ
または苛性カリのようなアルカリ金属水酸化物を塩基触
媒として用いて行われる。反応温度は、通常室温乃至１
００℃であり、好適には４０乃至７０℃である。反応時
間は、主に反応温度、原料化合物の種類によって異なる
が、通常３０分間乃至１０時間であり、好適には１時間
乃至５時間である。反応終了後、目的化合物は前述のア
ルコールを用いた付加反応の場合と同様な操作により、
採取、精製される。When water is used in the addition reaction, an alkali metal hydroxide such as caustic soda or caustic potash is used in a mixed solvent of water and an ether solvent such as 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran which is miscible with water. It is carried out using as a base catalyst. The reaction temperature is usually room temperature to 1
The temperature is 00 ° C, preferably 40 to 70 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the kind of the raw material compound, but is usually 30 minutes to 10 hours, and preferably 1 hour to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound is treated in the same manner as in the case of the addition reaction using the alcohol described above,
Collected and purified.
【００６３】アミン類を付加反応に用いた場合、付加さ
せる二級アミンを溶剤として用いる。反応温度は、通常
室温乃至１５０℃であり、好適には５０乃至１００℃で
ある。反応時間は、主に反応温度、原料化合物の種類に
よって異なるが、通常１時間乃至７日間であり、好適に
は５時間乃至２日間である。反応終了後、目的の化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、過
剰のアミンを減圧留去し、得られた残渣をクロマトグラ
フィーなどによって精製することにより目的化合物を得
ることができる。When amines are used in the addition reaction, the secondary amine to be added is used as a solvent. The reaction temperature is usually room temperature to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature and the kind of the raw material compound, but is usually 1 hour to 7 days, and preferably 5 hours to 2 days. After completion of the reaction, the desired compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound can be obtained by distilling off excess amine under reduced pressure and purifying the resulting residue by chromatography or the like.
【００６４】（Ｅ法）(Method E)
【００６５】[0065]
【化８】 [Chemical 8]
【００６６】上記式中、Ｂは前記と同意義を示す。In the above formula, B has the same meaning as described above.
【００６７】Ｆ法は、一般式（ＩＩ）で示される化合物
のベンズイミダゾール環１位のヒドロキシ基を還元的に
除去することにより、化合物（ＩＸ）（一般式（Ｉ）に
おいてＡが水素原子である化合物）を製造する方法であ
る。Method F is a compound (IX) (wherein A is a hydrogen atom in the general formula (I)) by reductively removing the hydroxy group at the 1-position of the benzimidazole ring of the compound represented by the general formula (II). A certain compound).
【００６８】ヒドロキシ基の除去は、三塩化チタニウム
のような低原子価金属による還元又は接触還元によって
行われる。Removal of the hydroxy group is carried out by reduction with a low valent metal such as titanium trichloride or catalytic reduction.
【００６９】低原子価金属による還元においては、例え
ばメタノール、エタノールのようなアルコール類と水と
の混合溶剤が使用され、好適にはメタノールと水の混合
溶剤である。反応温度は、−３０乃至７０℃である。反
応時間は、反応温度により異なるが、通常１０分間乃至
５時間である。In the reduction with a low valent metal, a mixed solvent of alcohols such as methanol and ethanol and water is used, and a mixed solvent of methanol and water is preferable. The reaction temperature is -30 to 70 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 5 hours.
【００７０】接触還元は、Ｂ法に記載した方法に準じて
行うことができる。The catalytic reduction can be carried out according to the method described in Method B.
【００７１】（Ｆ法）(F method)
【００７２】[0072]
【化９】 [Chemical 9]
【００７３】上記式中、Ｂは前記と同意義を示し、Ｒ3
はヒドロキシ基の保護基で、例えばテトラヒドロ−２−
ピラニル基、メトキシメチル基のような酸により除去さ
れる保護基であり、好適にはテトラヒドロ−２−ピラニ
ル基である。In the above formula, B has the same meaning as described above, and R 3
Is a protecting group for hydroxy group, such as tetrahydro-2-
It is a protecting group that is removed by an acid such as a pyranyl group and a methoxymethyl group, and is preferably a tetrahydro-2-pyranyl group.
【００７４】Ｆ法は、一般式（ＩＩ）で示される化合物
のヒドロキシ基を保護、脱保護する方法である。Method F is a method of protecting and deprotecting the hydroxy group of the compound represented by the general formula (II).
【００７５】保護は、常法に従って行なうことができ
る。The protection can be performed according to a conventional method.
【００７６】すなわち、テトラヒドロ−２−ピラニル基
によって保護する場合、酸触媒を用いて３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピランと反応させることによって保護が行わ
れる。用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。使用される溶媒としては、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭素であ
る。反応温度は、通常−１０℃乃至３０℃である。反応
時間は、反応温度により異なるが、通常３０分間乃至１
２時間である。That is, in the case of protection with a tetrahydro-2-pyranyl group, protection is carried out by reacting with 3,4-dihydro-2H-pyran using an acid catalyst. Examples of the acid used include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid. The solvent used is methylene chloride,
It is a carbon halide such as 1,2-dichloroethane. The reaction temperature is generally -10 ° C to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1
2 hours.
【００７７】また、メトキシメチル基によって保護する
場合、塩基触媒を用いてメトキシメチルクロリドと反応
させることによって保護が行われる。用いられる塩基と
してはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセンのような有機塩基又は水素化
リチウム若しくは水素化ナトリウムのような金属水素化
物である。用いられる溶剤としては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル系溶剤である。反応温
度は通常０乃至１５０℃である。反応時間は、反応温度
により異なるが、通常３０分間乃至１２時間である。When protecting with a methoxymethyl group, the protection is carried out by reacting with methoxymethyl chloride using a base catalyst. The base used is an organic base such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undecene, or a metal hydride such as lithium hydride or sodium hydride. The solvent used is an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 12 hours.
【００７８】脱保護は、酸を用いて行なうことができ
る。用いる酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、臭化
水素、塩酸、蟻酸又はアンバーリスト１５のような酸性
樹脂等を挙げることができる。使用される溶剤として
は、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タンのようなエーテル類又はメタノール、エタノールの
ようなアルコール類と水との混合溶剤を挙げることがで
きる。反応温度は、通常−１０℃乃至溶剤の沸点であ
る。反応時間は、反応温度により異なるが、通常３０分
間乃至１２時間である。Deprotection can be carried out using an acid. Examples of the acid used include trifluoroacetic acid, hydrogen bromide, hydrochloric acid, formic acid, and acidic resins such as Amberlyst 15. Examples of the solvent used include ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, or a mixed solvent of alcohols such as methanol and ethanol and water. The reaction temperature is usually −10 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 12 hours.
【００７９】[0079]
【発明の効果】本発明の化合物は、以下に示すように、
すぐれた胃液分泌抑制効果を有し、抗潰瘍剤として有用
である。The compound of the present invention, as shown below,
It has an excellent gastric juice secretion inhibitory effect and is useful as an anti-ulcer agent.
【００８０】［胃液分泌抑制効果］Ｓｈａｙ法［Ｈ．Ｓ
ｈａｙ：Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，５巻，４
３頁（１９４５年）］に基づき、以下のように行った。
体重約１８０〜２００ｇのＳＤ系雄性ラットを一群５匹
用いた。実験前２４時間絶食させ、水は自由に摂取させ
た。エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮し、0.5 ％
カルボキシメチルセルロース液で懸濁した被験化合物を
十二指腸内に投与した。４時間後にラットを炭酸ガス吸
入にて殺し、胃を摘出、胃液を採取した。２５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心分離後、上清の液量を測定した。対照
群に対する抑制率（Ｒ）を次式で算出し、表２に示し
た。[Inhibitory effect on gastric juice secretion] Shay method [H. S
Hay: Gastroenterology, Volume 5, 4
3 (1945)], the following was performed.
A group of 5 SD male rats weighing about 180 to 200 g was used. Before the experiment, they were fasted for 24 hours and had free access to water. Laparotomy under ether anesthesia and ligation of the pylorus, 0.5%
A test compound suspended in a carboxymethylcellulose solution was administered into the duodenum. After 4 hours, the rat was killed by carbon dioxide inhalation, the stomach was excised, and gastric juice was collected. 2500 rp
After centrifuging at m for 15 minutes, the liquid volume of the supernatant was measured. The inhibition rate (R) for the control group was calculated by the following formula and is shown in Table 2.
【００８１】Ｒ＝（１−Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：対照群の胃液量（ｍｌ／１００ｇ体重） Ｂ：検体投与群の胃液量（ｍｌ／１００ｇ体重）R = (1-B / A) × 100 A: Gastric fluid volume of control group (ml / 100 g body weight) B: Gastric fluid volume of sample administration group (ml / 100 g body weight)
【００８２】[0082]
【表２】 本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
類を抗潰瘍剤として用いる場合、その投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
ドライシロップ等による経口投与または注射剤、噴霧
剤、点眼剤貼付剤もしくは座剤等による非経口的投与を
挙げることができ、好適には、経口投与を挙げることが
できる。[Table 2] When the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as an anti-ulcer agent, the dosage form is, for example, oral administration or injection such as tablets, capsules, granules, powders or dry syrups, Parenteral administration using a spray, eye drop patch, suppository, etc. may be mentioned, and oral administration is preferable.
【００８３】これらの製剤は、賦形剤、希釈剤、結合
剤、崩壊剤、安定剤、滑沢剤、矯味矯臭剤等の添加剤を
用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年
齢等により異なるが、経口的には、１日当たり１乃至５
００ｍｇ（好適には、１０乃至１００ｍｇ）を、非経口
的には、１日当たり０．１乃至５０ｍｇ（好適には、１
乃至１０ｍｇ）を成人に対して１日１回又は数回に分け
て投与することができる。These formulations are manufactured by a well-known method using additives such as an excipient, a diluent, a binder, a disintegrant, a stabilizer, a lubricant and a flavoring agent. The amount used depends on the symptoms, age, etc., but it is orally 1 to 5 per day.
00 mg (preferably 10 to 100 mg) is parenterally 0.1 to 50 mg (preferably 1 to 100 mg) per day.
To 10 mg) can be administered to an adult once daily or in several divided doses.
【００８４】[0084]
【実施例】以下に、実施例及び参考例を示して本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限られ
るものではない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Examples and Reference Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
【００８５】実施例１ ２−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシベンズイ
ミダゾール（Ｂ法） （その１）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール２００ｍｇ(0.78mmol)のメタノー
ル−酢酸（１０：１）５ｍｌ溶液に亜鉛１．６ｇ(24.4m
mol)を加え室温で６時間撹拌した。反応液をセライトで
濾過した後、沈殿をメタノールで洗浄し、濾液と洗液を
合わせ溶剤を留去した。残渣にメタノール１０ｍｌを加
え不溶物を濾過して除き、得られた濾液にシリカゲル３
ｇを加え溶剤を留去した。これをシリカゲル２０ｇにチ
ャージして、塩化メチレン−メタノール（１０：１〜
２）で溶出して少量の不純物を含む目的物１４５mgを得
た。この粉末を酢酸エチルで洗浄し、目的物１０７ｍｇ
（６０％）を得た。 （その２）２−（４−ニトロフェニル）−１−ヒドロキ
シベンズイミダゾール６００ｍｇ(2.35mmol)を苛性ソー
ダ９４ｍｇ(2.35mmol)の水−メタノール（１：１）２０
ｍｌ溶液に加えて溶解させ、さらに２Ｎ塩酸を加え溶液
のｐＨを９にした。これに１０％パラジウム−炭素を加
え水素気流中激しく５時間撹拌した。セライトを用い反
応液を濾過し、濾液を酢酸エチルと水に分配した後、水
層を酢酸エチルで洗浄した。水層を０．５Ｎ塩酸で中和
して濃縮乾固し、メタノールを加え、不溶物を濾過して
除いた。濾液から溶剤を留去して目的物１９７ｍｇ（３
７％）を得た。 分解点 １３１．５−１４６℃ ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 :3345,3213,1606,1492,1458 NMR スペクトル(メタノールd4-CDCl3,3:1):6.58(2H,d,J=8H
z),6.7-7.7(4H,m),8.03(2H,d,J=8Hz) マススペクトル(m/z) :225(M+,C13H11N2O) 元素分析値 C13H11N2O として 計算値：C,69.10;H,4.99;N,19.01 実測値：C,69.31;H,4.92;N,18.65。Example 1 2- (4-Aminophenyl) -1-hydroxybenzimidazole (Method B) (No. 1) 2- (4-Nitrophenyl) -1-hydroxybenzimidazole 200 mg (0.78 mmol) of methanol Zinc 1.6g (24.4m) in acetic acid (10: 1) 5ml solution
mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction solution was filtered through Celite, the precipitate was washed with methanol, the filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off. 10 ml of methanol was added to the residue to remove insoluble matter by filtration, and the resulting filtrate was washed with silica gel 3
g was added and the solvent was distilled off. This was charged in 20 g of silica gel, and methylene chloride-methanol (10: 1 to 1-
Elution in 2) yielded 145 mg of the desired product containing a small amount of impurities. This powder was washed with ethyl acetate to obtain 107 mg of the desired product.
(60%) was obtained. (Part 2) 2- (4-nitrophenyl) -1-hydroxybenzimidazole 600 mg (2.35 mmol) was added to caustic soda 94 mg (2.35 mmol) water-methanol (1: 1) 20.
The solution was added to the ml solution to dissolve it, and 2N hydrochloric acid was further added to adjust the pH of the solution to 9. To this was added 10% palladium-carbon, and the mixture was vigorously stirred in a hydrogen stream for 5 hours. The reaction solution was filtered using Celite, the filtrate was partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with 0.5N hydrochloric acid, concentrated to dryness, methanol was added, and insoluble materials were removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate to obtain 197 mg (3
7%). Decomposition point 131.5-146 ° C IR spectrum (KBr) cm -1 : 3345,3213,1606,1492,1458 NMR spectrum (methanol d 4 -CDCl 3 , 3: 1): 6.58 (2H, d, J = 8H
z), 6.7-7.7 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 8Hz) Mass spectrum (m / z): 225 (M + , C 13 H 11 N 2 O) Elemental analysis value C 13 H 11 N 2 O calculated: C, 69.10; H, 4.99 ; N, 19.01 Found: C, 69.31; H, 4.92 ; N, 18.65.
【００８６】実施例２ ２−（４−アミノフェニル）−１−メトキシベンズイミ
ダゾール（Ａ法） 参考例１の化合物１．００ｇ(3.71mmol)のテトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素３００ｍ
ｇを加え、氷浄しながら水素気流下激しく４時間撹拌し
た。セライトを用い反応液を濾過し、触媒を酢酸エチル
で洗浄した。洗液と濾液を合わせ、溶剤を留去して得ら
れた残渣をアルミナ５５ｇを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン−ヘキサン（２：１）で溶
出して、目的物６２４ｍｇ（６９％）を結晶として得
た。 融点 １１４−１１６℃（エタノール−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3450,3300,3175,1639,161
0,1310 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :3.4-4.3(2H,br.s),3.89
(3H,s),6.68(2H,d,J=8Hz),7.0-7.9(4H,m),8.0(2H,d,J=8
Hz) 元素分析値 C14H13N3O として 計算値：C,70.28;H,5.48;N,17.56 実測値：C,69.87;H,5.64;N,17.36。Example 2 2- (4-Aminophenyl) -1-methoxybenzimidazole (Method A) A solution of 1.00 g (3.71 mmol) of the compound of Reference Example 1 in 20 ml of tetrahydrofuran was added with 10% palladium-carbon (300 m).
g was added, and the mixture was vigorously stirred for 4 hours under a hydrogen stream while ice-cleaning. The reaction solution was filtered using Celite, and the catalyst was washed with ethyl acetate. The washing liquid and the filtrate were combined, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to column chromatography using 55 g of alumina and eluted with methylene chloride-hexane (2: 1) to obtain 624 mg of the desired product (69%). Was obtained as crystals. Melting point 114-116 ° C (recrystallized from ethanol-hexane) IR spectrum (nujol) cm -1 : 3450,3300,3175,1639,161
0,1310 NMR spectrum (CDCl 3) δppm: 3.4-4.3 ( 2H, br.s), 3.89
(3H, s), 6.68 (2H, d, J = 8Hz), 7.0-7.9 (4H, m), 8.0 (2H, d, J = 8
Hz) Elemental analysis C 14 H 13 N 3 O Calculated: C, 70.28; H, 5.48 ; N, 17.56 Found: C, 69.87; H, 5.64 ; N, 17.36.
【００８７】実施例３ ２−エトキシ−１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］
オキシベンズイミダゾール（Ａ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７９４
ｍｇ(18.2mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ懸濁液に、２−エトキシ−１−ヒドロキシベンズイミ
ダゾール１．０１４ｇ(5.69mmol)を氷冷下加え、発泡が
おさまるまで室温で撹拌した。ついで再度氷冷し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．３１ｇ
(9.10mmol)を加え、さらに反応温度を室温に戻して１０
分、５０℃で３０分間撹拌した。エタノールを加えて過
剰の水素化ナトリウムを分解し、さらに酢酸を加えて中
和した。溶剤を留去して得られる残渣を水と酢酸エチル
に分配し、有機層を５％重曹水、氷で洗浄した。溶剤を
留去し残渣をアルミナ５０ｇを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付しヘキサン：塩化メチレン（１：０．５〜
１）で溶出して１．２８ｇの目的物を含む混合物を得
た。これを再度、シリカゲル２０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーで精製し、塩化メチレン−メタノール
（１００：０．５〜５）で溶出して９８０ｍｇ（７０
％）の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2820,2758,1440,1380,135
3 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :1.50(3H,t,J=7Hz),2.37
(2×3H,s),2.70(2H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6Hz),4.61(2
H,q,J=7Hz),7.0-7.6(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M+,C13H19N3O2) 。Example 3 2-Ethoxy-1-[(2-dimethylamino) ethyl]
Oxybenzimidazole (method A) 55% sodium hydride 794 washed twice with hexane
20 mg of N, N-dimethylformamide of mg (18.2 mmol)
1.014 g (5.69 mmol) of 2-ethoxy-1-hydroxybenzimidazole was added to the suspension 1 under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature until foaming stopped. Then, ice cooling again, N,
N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride 1.31 g
(9.10 mmol) was added, the reaction temperature was returned to room temperature, and 10
Min, and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Ethanol was added to decompose excess sodium hydride, and acetic acid was further added to neutralize. The residue obtained by distilling off the solvent was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and ice. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using 50 g of alumina and subjected to hexane: methylene chloride (1: 0.5-
Elution in 1) yielded a mixture containing 1.28 g of the desired product. This was purified again by column chromatography using 20 g of silica gel and eluted with methylene chloride-methanol (100: 0.5-5) to give 980 mg (70
%) Of the desired product was obtained as an oily substance. IR spectrum (CHCl 3 ) cm -1 : 2820,2758,1440,1380,135
3 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.50 (3H, t, J = 7Hz), 2.37
(2 × 3H, s), 2.70 (2H, t, J = 6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6Hz), 4.61 (2
H, q, J = 7Hz) , 7.0-7.6 (4H, m) Mass spectrum (m / z): 249 ( M +, C 13 H 19 N 3 O 2).
【００８８】実施例４ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−（メト
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 無水メタノール３ｍｌと金属ナトリウム３９ｍｇ(1.7mm
ol) から調製したナトリウムメトキシド溶液に、氷冷
下、参考例２の化合物３００ｍｇ(1.3mmol) を加え、同
温度で１５分間撹拌した。酢酸１０２ｍｇ(1.7mmol) を
加え反応を終了させ、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層から溶剤を留去して得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的物２３
１ｍｇ（６８％）を得た。 融点 ５６．５−５７．５℃ ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2830,2770,1661,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm :2.30(2 ×3H,s),2.70(2
H,t,J=6Hz),4.02(3H,s),4.38(2H,t,J=6Hz),7.1-7.9(4H,
m),8.4-9.7(1H,br) マススペクトル(m/z) :262(M+,C13H18N4O2) 元素分析値 C13H18N4O2として 計算値：C,59.52;H,6.92;N,21.36 実測値：C,59.75;H,6.76;N,21.46。Example 4 1- (2-Dimethylaminoethyl) oxy-2- (methoxycarboximidoyl) benzimidazole (method D) 3 ml of anhydrous methanol and 39 mg of metal sodium (1.7 mm)
ol) was added to the sodium methoxide solution prepared in Example 3 under ice-cooling, and the compound of Reference Example 2 (300 mg, 1.3 mmol) was added thereto, followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. 102 mg (1.7 mmol) of acetic acid was added to terminate the reaction, and the solvent was distilled off. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the solvent was distilled off from the organic layer, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the desired product 23
1 mg (68%) was obtained. Melting point 56.5-57.5 ° C. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2830,2770,1661,1320 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.30 (2 × 3H, s), 2.70 (2
H, t, J = 6Hz), 4.02 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 6Hz), 7.1-7.9 (4H,
m), 8.4-9.7 (1H, br) Mass spectrum (m / z): 262 (M + , C 13 H 18 N 4 O 2 ) Elemental analysis value Calculated as C 13 H 18 N 4 O 2 : C, 59.52; H, 6.92; N, 21.36 Found: C, 59.75; H, 6.76; N, 21.46.
【００８９】実施例５ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−（エト
キシカルボンイミドイル）ベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４に記載の方法に準じて、メタノールのかわりに
エタノールを用い、目的物を７２％の収率で結晶として
得た。 融点 ５５．５−５７．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 :2890,2790,,1641,1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.50(3H,t,J=7Hz),2.3
7(2 ×3H,s),2.74(2H,t,J=5Hz),4.43(2H,t,J=5Hz),4.48
(2H,q,J=7Hz),7.1-8.0(4H,m),8.7-9.4(1H,br) マススペクトル(m/z) :277(M++1,C14H21N4O2) 元素分析値 C14H20N4O2・0.05C6H14 として 計算値：C,61.20;H,7.44;N,19.96 実測値：C,60.86;H,7.79;N,20.28。Example 5 1- (2-Dimethylaminoethyl) oxy-2- (ethoxycarbonimidoyl) benzimidazole (method D) According to the method described in Example 4, ethanol was used instead of methanol, The target product was obtained as crystals in a yield of 72%. Melting point 55.5-57.5 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-hexane) IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2890,2790,, 1641,1320 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.50 (3H, t, J = 7Hz), 2.3
7 (2 × 3H, s), 2.74 (2H, t, J = 5Hz), 4.43 (2H, t, J = 5Hz), 4.48
(2H, q, J = 7Hz), 7.1-8.0 (4H, m), 8.7-9.4 (1H, br) Mass spectrum (m / z): 277 (M + + 1, C 14 H 21 N 4 O 2 ) Elemental analysis value C 14 H 20 N 4 O 2 · 0.05 C 6 H 14 calculated value: C, 61.20; H, 7.44; N, 19.96 Measured value: C, 60.86; H, 7.79; N, 20.28.
【００９０】実施例６ ２−アミノカルボニル−１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）オキシベンズイミダゾール（Ｄ法） 参考例２の化合物４６０ｍｇ(2mmol) の１，２−ジメト
キシエタン１０ｍｌ溶液に、０．１Ｎ苛性ソーダ溶液７
ｍｌを加え５０℃で３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出した。溶剤を留去し、塩化
メチレン−ヘキサンで再結晶し、目的物３５２ｍｇ（７
１％）を得た。 融点 ９１．５−９２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 :3350-3240,1700,1665,138
0,1324 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 2.39(2×3H,s),2.69(2
H,t,J=5.5Hz),4.58(2H,t,J=5.5Hz),6.2-6.8(1H,br),7.1
-7.9(4H,m) マススペクトル(m/z) :249(M++1,C12H17N4O2) 元素分析値 C12H16N4O2として 計算値：C,58.04;H,6.49;N,22.56 実測値：C,58.17;H,6.47;N,22.53。Example 6 2-Aminocarbonyl-1- (2-dimethylaminoethyl) oxybenzimidazole (Method D) To a solution of 460 mg (2 mmol) of the compound of Reference Example 2 in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane was added 0.1N. Caustic soda solution 7
ml was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methylene chloride-hexane to give the desired product (352 mg, 7
1%) was obtained. Melting point 91.5-92.5 ° C IR spectrum (nujol) cm -1 : 3350-3240,1700,1665,138
0,1324 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.39 (2 × 3H, s), 2.69 (2
H, t, J = 5.5Hz), 4.58 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.2-6.8 (1H, br), 7.1
-7.9 (4H, m) Mass spectrum (m / z): 249 (M + + 1, C 12 H 17 N 4 O 2 ) Elemental analysis value Calculated as C 12 H 16 N 4 O 2 value: C, 58.04; H, 6.49; N, 22.56 Found: C, 58.17; H, 6.47; N, 22.53.
【００９１】実施例７ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−２−［（１
−ピペリジニル）カルボンイミドイル］ベンズイミダゾ
ール（Ｄ法） 参考例２の化合物５００ｍｇ(2.17mmol)にピペリジン６
ｍｌを加え、７５℃で９．５時間撹拌した。過剰の試薬
を留去し、残渣をシリカゲル７０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（２
０：１）で溶出される画分を得た。これをさらにアルミ
ナ３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン−酢酸エチル−メタノール（１２：４：１）
で溶出して目的物５０７ｍｇ（７０％）を油状物質とし
て得た。 ＩＲスペクトル(liq)cm-1 :2950,2850,2830,2780,1640,
1320 NMR スペクトル(CDCl3) δppm : 1.4-1.9(6H,m),2.33(2
×3H,s),2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.3-3.8(4H,m),4.45(2H,
t,J=5.5Hz),7.2-7.9(5H,m) マススペクトル(m/z) :316(M++1,C17H26N5O)。Example 7 1- (2-Dimethylaminoethyl) oxy-2-[(1
-Piperidinyl) carboximidoyl] benzimidazole (method D) 500 mg (2.17 mmol) of the compound of Reference Example 2 was added with piperidine 6
ml was added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 9.5 hours. The excess reagent was distilled off and the residue was subjected to column chromatography using 70 g of silica gel and methylene chloride-methanol (2
A fraction eluted at 0: 1) was obtained. This was further subjected to column chromatography using 30 g of alumina, and methylene chloride-ethyl acetate-methanol (12: 4: 1).
The product was eluted with to give 507 mg (70%) of the desired product as an oily substance. IR spectrum (liq) cm -1 : 2950,2850,2830,2780,1640,
1320 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.4-1.9 (6H, m), 2.33 (2
× 3H, s), 2.70 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.3-3.8 (4H, m), 4.45 (2H,
t, J = 5.5Hz), 7.2-7.9 (5H, m) mass spectrum (m / z): 316 (M + + 1, C 17 H 26 N 5 O).
【００９２】実施例８ １−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−１−メトキ
シカルボニルベンズイミダゾール（Ｄ法） 実施例４の化合物５００ｍｇ(1.9mmol) の１，２−ジメ
トキシエタン５０ｍｌ溶液を氷冷し、０．５Ｎ塩酸１０
ｍｌを加え同温度で１０分間撹拌した。反応液に水、塩
化エチレンを加え分配した後、有機層を５％重曹水、水
で洗浄した。溶剤を留去し残渣を酢酸エチルとヘキサン
で再結晶して、目的物４４１ｍｇを結晶として得た。 融点 ６５−６６．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1720，1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.41(2×3H,s),2.82(2
H,t,J=5.5Hz),4.09(3H,s),4.58(2H,t,J=5.5Hz),7.2-8.1
(4H,m) マススペクトル(m/z) ：263(M+,C13H17N3O3) 元素分析 C13H17N3O3として 計算値：C,59.30;H,6.56;N,15.96 実測値：C,59.62;H,6.41;N,16.08。Example 8 1- (2-Dimethylaminoethyl) oxy-1-methoxycarbonylbenzimidazole (Method D) A solution of 500 mg (1.9 mmol) of the compound of Example 4 in 50 ml of 1,2-dimethoxyethane was ice-cooled. , 0.5N hydrochloric acid 10
ml was added and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. Water and ethylene chloride were added to the reaction solution for partition, and the organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and water. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to obtain 441 mg of the desired product as crystals. Melting point 65-66.5 ° C. IR spectrum (nujol) cm −1 : 1720, 1340 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.41 (2 × 3 H, s), 2.82 (2
H, t, J = 5.5Hz), 4.09 (3H, s), 4.58 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.2-8.1
(4H, m) Mass spectrum (m / z): 263 (M + , C 13 H 17 N 3 O 3 ) Elemental analysis Calculated as C 13 H 17 N 3 O 3 : C, 59.30; H, 6.56; N , 15.96 Found: C, 59.62; H, 6.41; N, 16.08.
【００９３】実施例９ ２−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ−１−メトキ
シベンズイミダゾール（Ｃ法） ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム１３０
ｍｇ(3.0mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ
懸濁液に、氷冷下、２−ジメチルアミノエチルアルコー
ル２９５ｍｇ(3.3mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３ｍｌ溶液を滴下し、滴化終了後室温で４０分間撹拌
した。再度氷冷して、参考例３の化合物１７３ｍｇ(1mm
ol) を加え、１時間３０分同温度で撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を数回水洗
し、溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲル１０ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し 塩化メチレン
−メタノール（１００：３〜１６）で溶出して、目的物
２２６ｍｇ（９６％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2850，2740,1590,1340 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.35(2×3H,s),2.79(2
H,t,J=5.5Hz),4.06(3H,s),4.66(2H,t,J=5.5Hz),7.0-7.3
(3H,m),7.3-7.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：235(C12H17N3O2) 。Example 9 2- (2-Dimethylaminoethyl) oxy-1-methoxybenzimidazole (method C) 55% sodium hydride 130 washed twice with hexane
mg (3.0 mmol) of N, N-dimethylformamide 4 ml
A solution of 295 mg (3.3 mmol) of 2-dimethylaminoethyl alcohol in 3 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise to the suspension under ice cooling, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. After cooling with ice again, 173 mg (1 mm of the compound of Reference Example 3)
ol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water several times, and the solvent was evaporated to give a residue which was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel and eluted with methylene chloride-methanol (100: 3 to 16) to obtain 226 mg (96%) of the desired product. ) Was obtained as an oil. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2850, 2740, 1590, 1340 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.35 (2 × 3 H, s), 2.79 (2
H, t, J = 5.5Hz), 4.06 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.0-7.3
(3H, m), 7.3-7.7 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 235 (C 12 H 17 N 3 O 2 ).
【００９４】実施例９と同様の方法によって、実施例１
０及び１１の化合物を得た。Example 1 was carried out in the same manner as in Example 9.
Compounds 0 and 11 were obtained.
【００９５】実施例１０ ２−（２−ピリジル）メチルオキシ−１−メトキシベン
ズイミダゾール 収率７９％ 油状物質 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.10(3H,s),5.70(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) 。Example 10 2- (2-pyridyl) methyloxy-1-methoxybenzimidazole Yield 79% Oily substance NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.10 (3H, s), 5.70 (2H,
s), 7.0-7.9 (7H, m), 8.5-8.7 (1H, m).
【００９６】実施例１１ ２−（２−ジメチルアミノフェニル）メチルオキシ−１
−メトキシベンズイミダゾール 収率１８％ 融点 ８６．５−８７．５℃ NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.75(2×3H,s),4.10(3
H,s),5.14(2H,s),6.7-7.3(8H,m) 。Example 11 2- (2-Dimethylaminophenyl) methyloxy-1
- methoxy benzimidazole Yield 18% mp 86.5-87.5 ℃ NMR spectrum (CDCl 3) δppm: 2.75 ( 2 × 3H, s), 4.10 (3
H, s), 5.14 (2H, s), 6.7-7.3 (8H, m).
【００９７】実施例１２ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−
［（メトキシカルボニル）メチル］オキシベンズイミダ
ゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物と
ブロモ酢酸メチルを用い、２８％の収率で目的物を油状
物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2798,1761,1620,1360 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.1(8H,m),2.36(3
H,s),3.81(3H,s),4.82(2H,s),4.9-5.5(1H,m),7.1-7.4(2
H,m),7.3-7.7(2H,m) マススペクトル(m/z) ：319(M+,C16H21N3O4)。Example 12 2- (1-Methyl-4-piperidinyl) oxy-1-
[(Methoxycarbonyl) methyl] oxybenzimidazole (Method A) According to the method described in Example 3, using the compound of Reference Example 10 and methyl bromoacetate, the desired product was obtained as an oily substance in a yield of 28%. It was IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2798,1761,1620,1360 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.8-3.1 (8H, m), 2.36 (3
H, s), 3.81 (3H, s), 4.82 (2H, s), 4.9-5.5 (1H, m), 7.1-7.4 (2
H, m), 7.3-7.7 (2H , m) mass spectrum (m / z): 319 ( M +, C 16 H 21 N 3 O 4).
【００９８】実施例１３ １−［（アミノカルボニル）メチル］オキシ−２−（１
−メチル−４−ピペリジニル）オキシベンズイミダゾー
ル（Ａ法） 実施例１２の化合物９２ｍｇ(0.29mmol)のメタノール２
ｍｌ溶液を氷冷し、２８％アンモニア水０．７ｍｌを加
えて１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈して
飽和食塩水と分配し、水層よりさらに塩化メチレンで抽
出した。抽出液を合わせ溶剤を留去し、アルミナ１０ｇ
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン−メタノール（２０：１）で溶出して、目的物５８ｍ
ｇ（７０％）を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：3410,1700,1622,1598,13
62 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.6-3.1(8H,m),2.34(3
H,s),4.77(2H,s),4.9-5.4(1H,m),6.2-7.2(2H,br),7.0-
7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：304(M+,C15H20N4O3)。Example 13 1-[(aminocarbonyl) methyl] oxy-2- (1
-Methyl-4-piperidinyl) oxybenzimidazole (Method A) 92 mg (0.29 mmol) of the compound of Example 12 in methanol 2
The ml solution was ice-cooled, 28% aqueous ammonia (0.7 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction solution was diluted with methylene chloride, partitioned with saturated saline, and further extracted with methylene chloride from the aqueous layer. Combine the extracts and distill off the solvent to obtain 10 g of alumina.
Column chromatography using, eluting with methylene chloride-methanol (20: 1),
g (70%) was obtained as an oil. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 3410,1700,1622,1598,13
62 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.6-3.1 (8H, m), 2.34 (3
H, s), 4.77 (2H, s), 4.9-5.4 (1H, m), 6.2-7.2 (2H, br), 7.0-
7.3 (3H, m), 7.3-7.65 (1H, m) mass spectrum (m / z): 304 ( M +, C 15 H 20 N 4 O 3).
【００９９】実施例１４ ２−［（２−ピリジル）メチル］オキシベンズイミダゾ
ール（Ｅ法） 参考例９の化合物１５３ｍｇ(0.63mmol)と酢酸ナトリウ
ム６４５ｍｇ(7.9mmol) の、メタノール１０ｍｌと水４
ｍｌ溶液に、２０％三塩化チタン水溶液０．９８ｍｌを
滴下し、滴下終了後３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾
固して得られた残渣を塩化メチレン−メタノール（８
５：１５）で抽出した。抽出液の溶剤を留去し残渣をシ
リカゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜５）で溶
出して目的物１３７ｍｇ（９６％）を結晶として得た。 融点 １７７−１７９℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：3050,1635,1600,1580,15
55,1360,1062,735 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：5.68(2H,s),7.0
9-7.30(4H,m),7.48(1H,d,J=Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.72
(1H,ddd,J=8,8,2Hz),8.64(1H,br,d,J=4Hz),9.39(1H,br,
s) マススペクトル(m/z) ：225(M+,C13H11N3O) 元素分析 C13H11N3O として 計算値：C,69.32;H,4.92;N,18.66 実測値：C,69.24;H,5.27;N,18.61。Example 14 2-[(2-pyridyl) methyl] oxybenzimidazole (method E) 153 mg (0.63 mmol) of the compound of Reference Example 9 and 645 mg (7.9 mmol) of sodium acetate were dissolved in 10 ml of methanol and 4 parts of water.
0.98 ml of 20% titanium trichloride aqueous solution was added dropwise to the ml solution, and the mixture was stirred for 30 minutes after completion of the addition. The reaction solution was concentrated to dryness, and the resulting residue was methylene chloride-methanol (8
5:15). The solvent of the extract was distilled off and the residue was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel and eluted with methylene chloride-methanol (100: 2-5) to obtain 137 mg (96%) of the desired product as crystals. Melting point 177-179 ° C (recrystallized from ethyl acetate) IR spectrum (nujol) cm -1 : 3050,1635,1600,1580,15
55,1360,1062,735 NMR spectrum (CDCl 3 , 270MHz) δppm: 5.68 (2H, s), 7.0
9-7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = Hz), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7.72
(1H, ddd, J = 8,8,2Hz), 8.64 (1H, br, d, J = 4Hz), 9.39 (1H, br,
s) Mass spectrum (m / z): 225 (M + , C 13 H 11 N 3 O) Elemental analysis Calculated as C 13 H 11 N 3 O: C, 69.32; H, 4.92; N, 18.66 Measured value: C, 69.24; H, 5.27; N, 18.61.
【０１００】参考例１ ２−（４−ニトロフェニル）−１−メトキシベンズイミ
ダゾール（Ａ法） ヘキサンで２回洗浄した５５％水素化ナトリウム１．６
４ｍｇ(37.6mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
ｍｌの懸濁液を−２０℃に冷却し、１−ヒドロキシ−２
−（４−ニトロフェニルベンズイミダゾール４．０ｇ
（15.67mmol)を加え室温に戻して発泡がおさまるまで撹
拌した。再度−２０℃に冷却し、ヨウ化メチル４．５ｍ
ｌ(72.3mmol)を加え、反応温度を室温に戻して１時間撹
拌した。反応終了後、水−酢酸エチルに分配し、有機層
を水洗して、溶剤を留去した。残渣を酢酸エチルと少量
のメタノールにとかしヘキサンを加え、目的物３．０６
ｇ（７３％）を結晶として得た。 融点 １５８−１５９．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1598,1509,1342 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：3.99(3H,s),7.1-7.8(4
H,m),8.23(2H,d,J=10Hz),8.40(2H,d,J=10Hz) マススペクトル(m/z) ：269(M+,C14H11N3O3) 元素分析 C14H11N3O3として 計算値：C,62.45;H,4.12;N,15.61 実測値：C,62.45;H,4.13;N,15.60。Reference Example 1 2- (4-nitrophenyl) -1-methoxybenzimidazole (method A) 55% sodium hydride 1.6 washed with hexane twice
4 mg (37.6 mmol) of N, N-dimethylformamide 60
ml suspension is cooled to -20 ° C and 1-hydroxy-2
-(4-nitrophenylbenzimidazole 4.0 g
(15.67 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred until foaming stopped. It was cooled again to -20 ° C and methyl iodide 4.5m
1 (72.3 mmol) was added, the reaction temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction was completed, the mixture was partitioned into water-ethyl acetate, the organic layer was washed with water, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in ethyl acetate and a small amount of methanol and hexane was added to obtain the desired product 3.06.
g (73%) was obtained as crystals. Melting point 158-159.5 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-hexane) IR spectrum (nujol) cm −1 : 1598, 1509, 1342 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.99 (3H, s), 7.1-7.8 (4
H, m), 8.23 (2H, d, J = 10Hz), 8.40 (2H, d, J = 10Hz) Mass spectrum (m / z): 269 (M + , C 14 H 11 N 3 O 3 ) Elemental analysis calcd C 14 H 11 N 3 O 3 : C, 62.45; H, 4.12; N, 15.61 Found: C, 62.45; H, 4.13 ; N, 15.60.
【０１０１】参考例２ ２−シアノ−１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］オ
キシベンズイミダゾール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、２−シアノ−１−ヒド
ロキシベンズイミダゾールを用い、目的物を７７％の収
率で結晶として得た。 融点 ３０−３１℃（酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2250,1335 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：2.33(2×3H,s),2.78(2
H,t,J=5Hz),4.51(2H,t,J=5Hz),7.2-8.0(4H,m) マススペクトル(m/z) ：230(M+,C12H14N4O) 元素分析 C12H14N4O として 計算値：C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値：C,62.84;H,6.00;N,24.32。Reference Example 2 2-Cyano-1-[(2-dimethylamino) ethyl] oxybenzimidazole (Method A) According to the method described in Example 3, 2-cyano-1-hydroxybenzimidazole was used. The desired product was obtained as crystals in a yield of 77%. Melting point 30-31 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-hexane) IR spectrum (nujol) cm −1 : 2250,1335 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.33 (2 × 3H, s), 2.78 (2
H, t, J = 5Hz), 4.51 (2H, t, J = 5Hz), 7.2-8.0 (4H, m) Mass spectrum (m / z): 230 (M + , C 12 H 14 N 4 O) Element Calculated for C 12 H 14 N 4 O: C, 62.59; H, 6.13; N, 24.33 Found: C, 62.84; H, 6.00; N, 24.32.
【０１０２】参考例３ ２−シアノ−１−メトキシベンズイミダゾール（Ａ法） 参考例１と同様の方法によって、２−シアノ−１−ヒド
ロキシベンズイミダゾールから９２％の収率で結晶とし
て得た。 ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2300,1400,1338 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.30(3H,s),7.3-7.3(3
H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：173(M+,C9H7N3O) 元素分析 C9H7N3O として 計算値：C,62.42;H,4.07;N,24.27 実測値：C,62.56;H,4.00;N,24.48。Reference Example 3 2-Cyano-1-methoxybenzimidazole (method A) By the same method as in Reference Example 1, crystals were obtained from 2-cyano-1-hydroxybenzimidazole in a yield of 92%. IR spectrum (nujol) cm −1 : 2300, 1400, 1338 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.30 (3H, s), 7.3-7.3 (3
(H, m), 7.7-8.0 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 173 (M + , C 9 H 7 N 3 O) Elemental analysis Calculated as C 9 H 7 N 3 O: C, 62.42 H, 4.07; N, 24.27 Found: C, 62.56; H, 4.00; N, 24.48.
【０１０３】参考例４ ２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル）オキ
シベンズイミダゾール（Ｆ法） ２−シアノ−１−ヒドロキシベンズイミダゾール７１０
ｍｇ(4.47mmol) の塩化メチレン７ｍｌ懸濁液に３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン９１２ｍｇ(10.8mmol)とｐ−
トルエンスルホン酸１水和物触媒量とを加え３時間撹拌
した。透明になった反応混合液を塩化メチレンで希釈
し、５％重曹水、水で順次洗浄した。溶剤を留去して得
られる残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し７８４ｍ
ｇの結晶を得、その濾液より４９ｍｇの二次結晶を得
た。さらに二次結晶の濾液を塩化メチレンを展開溶剤と
して薄層クロマトグラフィーで精製し、１３４ｍｇの目
的物を得た。合計収量９６７ｍｇ（８９％）。 融点 １０１−１０２℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2230,1208,1129,1034 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.5-4.
0(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.2-5.5(1H,m),7.1-7.6(3H,m),
7.6-7.9(1H,m) マススペクトル(m/z) ：243(C13H13N3O2) 元素分析 C13H13N3O2として 計算値：C,64.18;H,5.39;N,17.27 実測値：C,64.25;H,5.44;N,17.18。Reference Example 4 2-Cyano-1- (tetrahydro-2-pyranyl) oxybenzimidazole (method F) 2-Cyano-1-hydroxybenzimidazole 710
3,4 in a suspension of mg (4.47 mmol) in methylene chloride
-Dihydro-2H-pyran 912 mg (10.8 mmol) and p-
Toluenesulfonic acid monohydrate and a catalytic amount were added and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture, which became transparent, was diluted with methylene chloride and washed successively with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and water. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 784 m.
g of crystals were obtained, and 49 mg of secondary crystals were obtained from the filtrate. Further, the filtrate of the secondary crystals was purified by thin layer chromatography using methylene chloride as a developing solvent to obtain 134 mg of the desired product. Total yield 967 mg (89%). Melting point 101-102 ° C. IR spectrum (nujol) cm −1 : 2230,1208,1129,1034 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.4-2.3 (6H, m), 3.5-4.
0 (1H, m), 4.0-4.6 (1H, m), 5.2-5.5 (1H, m), 7.1-7.6 (3H, m),
7.6-7.9 (1H, m) mass spectrum (m / z): 243 ( C 13 H 13 N 3 O 2) Elemental analysis C 13 H 13 N 3 O 2 Calculated: C, 64.18; H, 5.39 ; N , 17.27 Found: C, 64.25; H, 5.44; N, 17.18.
【０１０４】参考例５ ２−（２−ピリジル）メチルオキシ−１−（テトラヒド
ロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と２
−ピリジルメタノールを用い、７７％の収率で結晶とし
て得た。 融点 ８０．５−８１．５℃（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1620,1595,1550 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.4-2.3(6H,m),3.35-
3.83(1H,m),4.0-4.6(1H,m),5.3-5.45(1H,m),5.72(2H,
s),7.0-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：325(M+,C18H19N3O3) 元素分析 C18H19N3O3として 計算値：C,66.44;H,5.89;N,12.92 実測値：C,66.51;H,5.95;N,12.99。Reference Example 5 2- (2-pyridyl) methyloxy-1- (tetrahydro-2-pyranyl) oxybenzimidazole (method C) According to the method described in Example 9, the compound of Reference Example 4 and 2 were used.
-Pyridylmethanol was used to obtain crystals in a yield of 77%. Melting point 80.5-81.5 ° C (recrystallized from ethyl acetate-hexane) IR spectrum (nujol) cm -1 : 1620,1595,1550 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.4-2.3 (6H, m), 3.35 -
3.83 (1H, m), 4.0-4.6 (1H, m), 5.3-5.45 (1H, m), 5.72 (2H,
s), 7.0-7.9 (7H, m), 8.5-8.7 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 325 (M + , C 18 H 19 N 3 O 3 ) Elemental analysis C 18 H 19 N 3 O 3 calculated: C, 66.44; H, 5.89 ; N, 12.92 Found: C, 66.51; H, 5.95 ; N, 12.99.
【０１０５】参考例６ ２−（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ−１−（テ
トラヒドロ−２−ピラニル）オキシベンズイミダゾール
（Ｃ法） 実施例９に記載の方法に準じて、参考例４の化合物と４
−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、７０％の
収率で目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2800,1625,1370 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.3-2.9(14H,m),2.31
(3H,s),3.5-3.9(1H,m),4.0-4.6(1H,m),4.9-5.3(1H,m),
5.2-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：331(M+,C18H25N3O3)。Reference Example 6 2- (1-Methyl-4-piperidyl) oxy-1- (tetrahydro-2-pyranyl) oxybenzimidazole (method C) According to the method described in Example 9, the procedure of Reference Example 4 was repeated. Compound and 4
Using -hydroxy-1-methylpiperidine, the target product was obtained as an oily substance in a yield of 70%. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2800,1625,1370 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.3-2.9 (14H, m), 2.31
(3H, s), 3.5-3.9 (1H, m), 4.0-4.6 (1H, m), 4.9-5.3 (1H, m),
5.2-5.4 (1H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 7.3-7.6 (1H, m) mass spectrum (m / z): 331 ( M +, C 18 H 25 N 3 O 3).
【０１０６】参考例７ ２−ヒドロキシメチル−１−メトキシベンズイミダゾー
ル １）実施例４に記載の方法に準じて、参考例３の化合物
を用い、９７％の収率で２−メトキシカルボンイミドイ
ル−１−メトキシベンズイミダゾールを油状物質として
得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1698,1648,1322,1109,10
86 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.06(3H,s),4.15(3H,
s),7.1-7.6(3H,m),7.6-7.9(1H,m),8.7-9.3(1H,br) マススペクトル(m/z) ：205(M+,C10H11N3O2) ２）１）で得られた化合物を用い、実施例８に記載の方
法に準じて、２−メトキシカルボニル−１−メトキシベ
ンズイミダゾールを９６％の収率で結晶として得た。 融点 ６６−６６．５℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶） ＩＲスペクトル(KBr)cm-1 ：1725,1495,1436,1257,1221 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.05(3H,s),4.27(3H,
s),7.1-7.7(3H,m),7.7-8.0(1H,m) マススペクトル(m/z) ：206(M+,C10H10N2O3) ３）２）で得られた化合物２．９ｇ(14mmol)のメタノー
ル４３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム1.
06ｇ(28mmol)を徐々に加え、同温度で１時間３０分、さ
らに室温で２時間撹拌した。原料消失後、反応液を濃縮
し、それを酢酸エチルと水に分配した溶剤を留去し、酢
酸エチル−ヘキサンで再結晶して２．１４ｇ（８５％）
の目的物を得た。 融点 １２１−１２２．５℃ ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：1512,1317,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),4.92(2H,
s),6.7-7.1(1H,br),7.1-7.5(3H,m),7.5-7.8(1H,m) マススペクトル(m/z) ：178(M+,C9H10N2O2) 元素分析 C9H10N2O2 として 計算値：C,60.66;H,5.66;N,15.72 実測値：C,60.41;H,5.63;N,15.74。Reference Example 7 2-Hydroxymethyl-1-methoxybenzimidazole 1) According to the method described in Example 4, the compound of Reference Example 3 was used, and 2-methoxycarboximidoyl- was prepared in a yield of 97%. 1-Methoxybenzimidazole was obtained as an oil. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 1698,1648,1322,1109,10
86 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.06 (3H, s), 4.15 (3H,
s), 7.1-7.6 (3H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 8.7-9.3 (1H, br) Mass spectrum (m / z): 205 (M + , C 10 H 11 N 3 O 2 2) Using the compound obtained in 1) and following the method described in Example 8, 2-methoxycarbonyl-1-methoxybenzimidazole was obtained as crystals in a yield of 96%. Melting point 66-66.5 ° C. (recrystallized from ethyl acetate-hexane) IR spectrum (KBr) cm −1 : 1725,1495,1436,1257,1221 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.05 (3H, s), 4.27 (3H,
s), 7.1-7.7 (3H, m), 7.7-8.0 (1H, m) mass spectrum (m / z): 206 (M + , C 10 H 10 N 2 O 3 ) 3) 2) To a solution of 2.9 g (14 mmol) of the compound in 43 ml of methanol, under ice cooling, sodium borohydride 1.
06 g (28 mmol) was gradually added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 30 minutes and further at room temperature for 2 hours. After disappearance of the raw materials, the reaction solution was concentrated, the solvent was partitioned between ethyl acetate and water, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2.14 g (85%).
I got the object. Mp 121-122.5 ℃ IR spectrum (nujol) cm -1: 1512,1317,1280 NMR spectrum (CDCl 3) δppm: 4.17 ( 3H, s), 4.92 (2H,
s), 6.7-7.1 (1H, br), 7.1-7.5 (3H, m), 7.5-7.8 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 178 (M + , C 9 H 10 N 2 O 2 ) elemental analysis C 9 H 10 N 2 O 2 calculated: C, 60.66; H, 5.66 ; N, 15.72 Found: C, 60.41; H, 5.63 ; N, 15.74.
【０１０７】参考例８ ２−（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ−１−メト
キシベンズイミダゾール 実施例９に記載の方法に準じて、目的化合物を５２％の
収率で油状物質として得た。 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-2.9(8H,m),2.29(3
H,s),4.03(3H,s),4.9-5.4(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.
6(1H,m) マススペクトル(m/z) ：261(M+,C14H19N3O2)。Reference Example 8 2- (1-Methyl-4-piperidyl) oxy-1-methoxybenzimidazole According to the method described in Example 9, the target compound was obtained as an oily substance in a yield of 52%. NMR spectrum (CDCl 3) δppm: 1.8-2.9 ( 8H, m), 2.29 (3
H, s), 4.03 (3H, s), 4.9-5.4 (1H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 7.3-7.
6 (1H, m) mass spectrum (m / z): 261 ( M +, C 14 H 19 N 3 O 2).
【０１０８】参考例９ １−ヒドロシ−２−［（２−ピリジル）メチル］オキシ
ベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例５の化合物１．７３ｇ(5.30mmol)のテトラヒドロ
フラン−水（１０：１）４０ｍｌ溶液に、アンバーリス
ト１５を５．０７ｇ加え氷冷下２時間撹拌した。樹脂を
濾過し、エーテルで洗浄してエーテル可溶分を除いた。
次いで樹脂に吸着した目的物を２８％アンモニア水−メ
タノール（１：９）で溶出させた。溶剤を留去して残渣
をシリカゲル３０ｇを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン−メタノール（１００：２〜４）
で溶出して目的物１．２８ｇ（定量的）を結晶として得
た。 分解点 １２９−１３０℃（酢酸エチルより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2800-2200,1620,1600,15
92,1579,1541 NMR スペクトル(CDCl3＋d6-DMSO)δppm ：5.60(2H,s),
6.9-7.9(7H,m),8.5-8.7(1H,m) マススペクトル(m/z) ：241(M+,C14H11N3O2) 元素分析 C14H11N3O2として 計算値：C,64.71;H,4.60;N,17.42 実測値：C,64.62;H,4.59;N,17.46。Reference Example 9 1-Hydroxy-2-[(2-pyridyl) methyl] oxybenzimidazole (Method F) A solution of 1.73 g (5.30 mmol) of the compound of Reference Example 5 in 40 ml of tetrahydrofuran-water (10: 1). Then, 5.07 g of Amberlyst 15 was added and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. The resin was filtered and washed with ether to remove ether solubles.
Next, the target substance adsorbed on the resin was eluted with 28% aqueous ammonia-methanol (1: 9). The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using 30 g of silica gel, methylene chloride-methanol (100: 2-4).
The product was eluted with to give 1.28 g (quantitative) of the desired product as crystals. Decomposition point 129-130 ° C (recrystallized from ethyl acetate) IR spectrum (nujol) cm -1 : 2800-2200,1620,1600,15
92,1579,1541 NMR spectrum (CDCl 3 + d 6 -DMSO) δppm: 5.60 (2H, s),
6.9-7.9 (7H, m), 8.5-8.7 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 241 (M + , C 14 H 11 N 3 O 2 ) Elemental analysis As C 14 H 11 N 3 O 2 Calculated: C, 64.71; H, 4.60; N, 17.42 Found: C, 64.62; H, 4.59; N, 17.46.
【０１０９】参考例１０ １−ヒドロキシ−２−（１−メチル−４−ピペリジル）
オキシベンズイミダゾール（Ｆ法） 参考例９に記載の方法に準じて、参考例６の化合物を用
い、目的物を８１％の収率で結晶として得た。 融点 １９２−１９３℃（メタノール−酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2700-2100,1590,1525,13
10 NMR スペクトル(CDCl3+d6-DMSO) δppm ：1.4-3.0(8H,
m),2.27(3H,s),4.7-5.3(1H,m),6.9-7.5(4H,m)マススペクトル (m/z) ：247(M+,C13H17N3O2) 元素分析 C13H17NO2 として 計算値：C,63.14;H,6.93;N,16.99 実測値：C,63.05;H,6.98;N,17.02。Reference Example 10 1-Hydroxy-2- (1-methyl-4-piperidyl)
Oxybenzimidazole (Method F) According to the method described in Reference Example 9, the target product was obtained as crystals in a yield of 81% using the compound of Reference Example 6. Melting point 192-193 ° C (recrystallized from methanol-ethyl acetate-hexane) IR spectrum (nujol) cm -1 : 2700-2100,1590,1525,13
10 NMR spectrum (CDCl 3 + d 6 -DMSO) δppm: 1.4-3.0 (8H,
m), 2.27 (3H, s), 4.7-5.3 (1H, m), 6.9-7.5 (4H, m) mass spectrum (m / z): 247 (M + , C 13 H 17 N 3 O 2 ) element analysis C 13 H 17 NO 2 calculated: C, 63.14; H, 6.93 ; N, 16.99 Found: C, 63.05; H, 6.98 ; N, 17.02.
【０１１０】参考例１１ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ−１−
［（２−ジメチルアミノメチル］オキシベンズイミダゾ
ール（Ａ法） 実施例３に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物を
用いて目的物を８０％の収率で油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：2799,1365,1280 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：1.8-3.0(8H,m),2.33(3
H,s),2.38(2 ×3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),4.33(2H,t,J=6
Hz),4.9-5.5(1H,m),7.0-7.3(3H,m),7.3-7.65(1H,m) マススペクトル(m/z) ：318(M+,C17H20N4O2)。Reference Example 11 2- (1-Methyl-4-piperidinyl) oxy-1-
[(2-Dimethylaminomethyl] oxybenzimidazole (Method A) According to the method described in Example 3, the target product was obtained as an oily substance in a yield of 80% using the compound of Reference Example 10. IR Spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 2799,1365,1280 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.8-3.0 (8H, m), 2.33 (3
H, s), 2.38 (2 × 3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6Hz), 4.33 (2H, t, J = 6
Hz), 4.9-5.5 (1H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 7.3-7.65 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 318 (M + , C 17 H 20 N 4 O 2 ).
【０１１１】参考例１２ ２−（２−ピリジルオキシ）メチル−１−メトキシベン
ズイミダゾール ヘキサンで２度洗浄した５５％水素化ナトリウム７４ｍ
ｇ(1.7mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌの
懸濁液に、氷冷下、２−フルオロピリジン１７２ｍｇ
(1.8mmol) 、参考例７の化合物３００ｍｇ(1.7mmol) を
順次加え同温度で１時間室温で１５時間撹拌した。溶剤
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル１５ｇを用
いるカラムクロマトグラフィーに付し塩化メチレン−酢
酸エチル（１０：１〜８：１）で溶出して、３６ｍｇ
(8.4%)の目的物を油状物質として得た。 ＩＲスペクトル(CHCl3)cm-1 ：1595,1571,1472,1430 NMR スペクトル(CDCl3) δppm ：4.17(3H,s),5.63(2H,
s),6.7-7.0(2H,m),7.7-7.9(5H,m),8.0-8.3(1H,m) マススペクトル(m/z) ：256(M++1),255(M+,C14H13N
3O2)。Reference Example 12 2- (2-pyridyloxy) methyl-1-methoxybenzimidazole 55% sodium hydride 74m washed twice with hexane
g (1.7 mmol) of N, N-dimethylformamide (4 ml) was added to a suspension of 2-fluoropyridine (172 mg) under ice cooling.
(1.8 mmol) and 300 mg (1.7 mmol) of the compound of Reference Example 7 were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 15 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography using 15 g of silica gel and eluted with methylene chloride-ethyl acetate (10: 1 to 8: 1) to give 36 mg.
(8.4%) of the desired product was obtained as an oily substance. IR spectrum (CHCl 3 ) cm −1 : 1595,1571,1472,1430 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 4.17 (3H, s), 5.63 (2H,
s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.7-7.9 (5H, m), 8.0-8.3 (1H, m) Mass spectrum (m / z): 256 (M + +1), 255 (M + , C 14 H 13 N
3 O 2 ).
【０１１２】参考例１３ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシベンズイ
ミダゾール（Ｅ法） 実施例１４に記載の方法に準じて、参考例１０の化合物
を用い、目的物を定量的収率で結晶として得た。 融点 ２３７−２３８℃（メタノール−酢酸エチルより
再結晶） ＩＲスペクトル(nujol)cm-1 ：2750,1625,1550,1523,13
55,1063 NMR スペクトル(CDCl3,270MHz)δppm ：2.0-2.4(6H,m),
2.39(3H,s),2.70-2.90(2H,m),5.19(septed,J=4.6Hz),7.
07-7.21(3H,m),7.53(1H,br.d,J=8Hz),10.16(1H,br.s) マススペクトル(m/z) ：231(M+,C13H17N3O) 元素分析 C13H17N3O として 計算値：C,67.51;H,7.41;N,18.17 実測値：C,67.73;H,7.52;N,18.03。Reference Example 13 2- (1-Methyl-4-piperidinyl) oxybenzimidazole (method E) According to the method described in Example 14, the compound of Reference Example 10 was used to obtain the desired product in a quantitative yield. It was obtained as crystals. Melting point 237-238 ° C (recrystallized from methanol-ethyl acetate) IR spectrum (nujol) cm -1 : 2750,1625,1550,1523,13
55,1063 NMR spectrum (CDCl 3 , 270MHz) δppm: 2.0-2.4 (6H, m),
2.39 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 5.19 (septed, J = 4.6Hz), 7.
07-7.21 (3H, m), 7.53 (1H, br.d, J = 8Hz), 10.16 (1H, br.s) Mass spectrum (m / z): 231 (M + , C 13 H 17 N 3 O ) elemental analysis C 13 H 17 N 3 O calculated: C, 67.51; H, 7.41 ; N, 18.17 Found: C, 67.73; H, 7.52 ; N, 18.03.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ (72)発明者 田端 敬一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Reference number within the agency FI technical display location C07D 401/12 235 8829-4C (72) Inventor Keiichi Tabata 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo Stock Company
Claims (1)
低級アルコキシ基は、ジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基若しくはカルバモイル基を置換基
として有していてもよい。）を示し、Ｂは、アミノ基で
置換されたフェニル基、低級アルコキシ基（当該低級ア
ルコキシ基は、ヘテロアリール基若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基を置換基として有していてもよい。）、シア
ノ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、
式−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ1 を有する基（Ｒ1 は、低級アルコ
キシ基、ジ低級アルキルアミノ基又は1-ピペリジニル基
を示す。）又はアラルキルオキシ基（当該アラルキルオ
キシ基は、ジ低級アルキルアミノ基を置換基として有し
ていてもよい。）を示す。］で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体及びその薬理上許容される塩。What is claimed is: 1. A general formula: [In the formula, A represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a di-lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent), and B Is a phenyl group substituted with an amino group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may have a heteroaryl group or a di-lower alkylamino group as a substituent), a cyano group, a carbamoyl group, a lower group An alkoxycarbonyl group,
A group having the formula —C (═NH) R 1 (R 1 represents a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or a 1-piperidinyl group) or an aralkyloxy group (the aralkyloxy group is a di-lower alkylamino group). A group may have as a substituent). ] The benzimidazole derivative represented by these, and its pharmacologically acceptable salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18069091A JPH0525140A (en) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Benzimidazole derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18069091A JPH0525140A (en) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Benzimidazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525140A true JPH0525140A (en) | 1993-02-02 |
Family
ID=16087606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18069091A Pending JPH0525140A (en) | 1991-07-22 | 1991-07-22 | Benzimidazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525140A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184235B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| JP2013510106A (en) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | ウニヴェルシタ ディ ピサ | Lactate dehydrogenase (LDH) inhibitory compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US8436031B2 (en) | 2004-04-23 | 2013-05-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
-
1991
- 1991-07-22 JP JP18069091A patent/JPH0525140A/en active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6184235B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US6348487B1 (en) | 1996-08-14 | 2002-02-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US6534521B2 (en) | 1996-08-14 | 2003-03-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists |
| US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| US8436031B2 (en) | 2004-04-23 | 2013-05-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| JP2013510106A (en) * | 2009-11-09 | 2013-03-21 | ウニヴェルシタ ディ ピサ | Lactate dehydrogenase (LDH) inhibitory compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US5681954A (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0748349A (en) | Indolin-2-one-derivative | |
| US4670449A (en) | Dihydropyridines | |
| CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
| CZ301697B6 (en) | Indole derivative and its use and pharmaceutical composition in which the derivative is comprised | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| US5661169A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1337202C (en) | Cyclic amides which are leukotriene antagonists | |
| JPH05194359A (en) | New urea derivative, and its preparation and therapeutical use | |
| JPH08225535A (en) | Indazole derivative | |
| JPH08143525A (en) | Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases containing hydroxybenzoic acid amide derivative as active agent | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| JP2003532616A (en) | A. Useful for the treatment of osteoporosis O. Indole derivatives | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| JPH0525140A (en) | Benzimidazole derivative | |
| EP0834512A1 (en) | Tricyclic benzazepine compounds | |
| US20040142850A1 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| JPH04234359A (en) | New derivatives of 1-diphenylmethylpiperazine, process for producing same and use thereof as medicines | |
| JPH0377191B2 (en) | ||
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents |