JP2003502311A - （２ｒ）−４−オキソアゼチジノン−２−カルボン酸を還元する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアゼチジノンカルボン酸をアゼチジンアルコールに還元する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は（２Ｒ）−４−オキソアゼチジノン−２−カルボン酸を還元すること
によって、（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノールを調製する方法に関する
。

【０００２】 発明の背景 ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のモジュレータは、抗侵害性
薬剤（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として潜在的に有望であ
る。従来のオピオイド鎮痛剤は、呼吸抑制、胃腸運動抑制および身体的依存性な
どを含めた一般的な副作用があるために、臨床での使用が制限される。非オピオ
イドｎＡＣｈＲモジュレータの（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメ
トキシ）ピリジンはモルヒネよりも３０〜１００倍の効力があることが実証され
ており、人体に鎮痛剤として使用できる見込みがある。このｎＡＣｈＲモジュレ
ータを合成するために必要な鍵となる中間物質は、（２Ｒ）−４−オキソアゼチ
ジノン−２−カルボン酸を還元して合成される（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル
メタノールである。

【０００３】 （２Ｒ）−４−オキソアゼチジノン−２−カルボン酸を、エーテル中でＬｉＡ
ｌＨ_４を用いて還元し、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ９，１
９８８，２７９１−２７９４）（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノールを製
造する方法は、分解不純物が生成し、これを目的物質から分離することは容易で
はなく、また、大規模にこの反応を行うと、収率にばらつきがでるので問題であ
る。さらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル溶媒中で、ＬｉＡｌ
Ｈ_４とＡｌＣｌ_３の組合せを用いて還元を行うのは、ＡｌＣｌ_３がＴＨＦ中に溶
解する時の発熱が大きく、また、ＴＨＦが開環してクロロブタノールなどの副産
物が生成するので問題である。

【０００４】 発明の概要 本発明は（２Ｒ）−４−オキソアゼチジノン−２−カルボン酸を、混合溶媒系
中で、適切な還元剤と反応させて還元する方法に関する。

【０００５】 発明の詳細な開示 本発明の一実施形態では、（２Ｒ）−４−オキソアゼチジノン−２−カルボン
酸（ＩＩＩ）のカルボン酸とカルボニル官能基を還元すると（２Ｒ）−アゼチジ
ン−２−イルメタノール（Ｉ）を与える。

【０００６】 本発明の他の実施形態では、ヒドロアランを使用して、（２Ｒ）−４−オキソ
アゼチジノン−２−カルボン酸を（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノールに
還元する。ヒドロアランは炭化水素とエーテル溶媒の混合溶媒中で、ＬｉＡｌＨ _４ とＡｌＣｌ_３の反応によってｉｎ−ｓｉｔｕに生成される。

【０００７】 本発明は、化学的変換を示す次の合成式を参照することによって、理解が容易
になるであろう。

【０００８】

【化６】

【０００９】 （２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸ベンジル（ＩＩ）は５％の
炭素上パラジウム（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，ＶＩ，２６３−３２６（１９５３）
）などの触媒の存在下で、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，９，２７９１−２７９４）中で水素処理す
ることによって、（２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）
に変換される。（２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）は
、ヘキサン／ＴＨＦなどの炭化水素／エーテル溶媒の混合溶媒系中で、ヒドロア
ラン類の混合物と反応させることにより、水溶性の（２Ｒ）アゼチジン−２−イ
ルメタノール（Ｉ）に変換される。ＩＩＩを還元するための好ましい反応温度は
約１０℃から約５５℃である。ヒドロアラン類はＬｉＡｌＨ_４とＡｌＣｌ_３の反
応によってｉｎ−ｓｉｔｕに生成する。この反応は炭化水素とエーテル溶媒を含
む混合溶媒中で行うことが好ましい。ＬｉＡｌＨ_４がエーテル溶媒に溶解するの
に伴って発生する熱を放散させるために炭化水素溶媒を使用しない場合は、溶媒
の分解副産物が問題となる。最も好ましい溶媒系はヘプタン類とＴＨＦの混合物
である。（２Ｒ）アゼチジン−２−イルメタノール（Ｉ）は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルと反応して、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ）を与える。

【００１０】 用語の定義 本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、以下の用語は指定の意味を持
つ。

【００１１】 用語「アルカリ土類金属イオン」とは、ここではリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、ルビジウム、セシウムなどからなるグループから選択された金属より得ら
れるイオンをいう。好ましいアルカリ土類金属イオンは、リチウム、ナトリウム
、およびカリウムである。

【００１２】 用語「アルコキシ」とは、ここでは酸素原子を介して親分子の一部に付着して
いる、以下に定義するアルキル基をいう。アルコキシ基の例には、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシなどが含まれるが、それだけに限定されるものではない。好ましいアル
コキシ基はｉｓｏ−プロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ
である。

【００１３】 用語「アルコキシアルコキシ」とは、ここではアルコキシ基を介して親分子の
一部に付着している、上記で定義したアルコキシ基をいう。アルコキシアルコキ
シ基の例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキ
シなどが含まれるが、それだけに限定されるものではない。好ましいアルコキシ
基はメトキシメトキシおよび２−メトキシエトキシである。

【００１４】 用語「アルキル」とは、ここでは１〜１０個の炭素原子からなる直鎖あるいは
分枝鎖の飽和炭化水素から１個の水素原子を脱離させて得られる、１価の基をい
う。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが含
まれるが、それだけに限定されるものではない。好ましいアルキル基はメチル、
エチル、ｉｓｏ−プロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。

【００１５】 用語「アリール」とは、ここでは１個または２個の芳香環を有する単環式また
は二環式炭素環系をいう。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである
。

【００１６】 用語「エーテル溶媒」とは、ここでは式Ｒ^４ＯＲ^５の溶媒をいう。式中、Ｒ^４ およびＲ^５は、上記で定義した、独立したアルキル基またはアリール基であるか
、あるいはＲ^４およびＲ^５はそれらが付着している酸素と共に、上記に定義した
４〜５個の炭素からなる複素アルキル環を形成する。好ましいエーテル溶媒はジ
エチルエーテルおよびテトラヒドロフランである。

【００１７】 用語「ヒドロアラン」とは、ここではＬｉＡｌＨ_４とＡｌＸ_３の反応で得られ
るアルミニウム種をいう。ここでＸはハロゲンである。ヒドロアランの例にはＡ
ｌＣｌ_２Ｈ、ＡｌＣｌＨ_２およびＡｌＨ_３の単一成分または混合物が含まれるが
、それだけに限定されるものではない。

【００１８】 用語「複素アルキル環」とは、ここでは窒素、酸素および硫黄からなるグルー
プから独立に選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を有する、５員環、
６員環または７員環をいう。

【００１９】 用語「ヘプタン」とは、化学式Ｃ_７Ｈ_１６の単一成分化合物または異性体化合
物の混合物をいう。例えば、ヘプタンはｎ−ヘプタン、２−メチルヘキサン、３
−メチルヘキサン、２，２−ジメチルペンタン、２，２，３−トリメチルブタン
などの単一成分または混合物が含まれる。

【００２０】 用語「ヘキサン」とは、ここでは化学式Ｃ_６Ｈ_１４の単一成分化合物または異
性体化合物の混合物をいう。例えば、ヘキサンはｎ−ヘキサン、２−メチルペン
タン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン
などの単一成分または混合物が含まれる。

【００２１】 用語「ヒドロアラン」または「ヒドロアラン類」とは、ここではＬｉＡｌＨ_４ とＡｌＣｌ_３の反応で得られるアルミニウム種をいう。ヒドロアラン類の例には
ＡｌＣｌ_２Ｈ、ＡｌＣｌＨ_２、およびＡｌＨ_３の単一成分または混合物が含まれ
るが、それだけに限定されるものではない。

【００２２】 用語「炭化水素溶媒」とは、ここでは化学式Ｃ_ｐＨ_２ｐ＋２の単一化合物また
は化合物の混合物をいう。ここでｐは５〜１０である。炭化水素溶媒の例には、
ペンタン、ｎ−ヘキサン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−
ジメチルブタン、ｎ−ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサンなど
が含まれるが、それだけに限定されるものではない。好ましい炭化水素溶媒は、
以下に定義するヘプタン類およびヘキサン類である。

【００２３】 用語「混合溶媒系」とは、ここでは２種またはそれ以上の溶媒の混合物をいう
。

【００２４】 用語「ノナン」とは、ここでは化学式Ｃ_９Ｈ_２０の単一成分化合物または異性
体化合物の混合物をいう。例えば、ノナンにはｎ−ノナン、２−メチルオクタン
、３−メチルオクタン、４−メチルオクタン、２，２−ジメチルヘプタン、３，
３−ジメチルヘプタン、２，２，３，３−テトラメチルペンタンなどの単一成分
または混合物が含まれる。

【００２５】 用語「オクタン」とは、ここでは化学式Ｃ_８Ｈ_１８の単一成分化合物または異
性体化合物の混合物をいう。例えば、オクタンにはｎ−オクタン、２−メチルヘ
プタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、２，２−ジメチルヘキサン
、２，２，３，３−テトラメチルブタンなどの単一成分は混合物が含まれる。

【００２６】 用語「ペンタン」とは、化学式Ｃ_５Ｈ_１２の単一成分化合物または異性体化合
物の混合物をいう。例えば、ペンタンにはｎ−ペンタン、２−メチルブタン、２
，２−ジメチルプロパンなどの単一成分は混合物が含まれる。

【００２７】 用語「還元剤」とは、ここでは有機分子を還元する試薬をいう。（Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐ
．１０４８ ｆｏｒ ａ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓを参照のこと） 略語 合成式の記述および以下の実施例で用いる略語は以下の通りである。Ｂｏｃは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＬＡＨは水素化
アルミニウムリチウム、Ｂｎはベンジル、ｌｂｓはポンド、ｇａｌはガロン、Ｌ
はリットル、ｇはグラム、ｋｇはキログラムを表す。

【００２８】 合成の方法 本発明の化合物および方法は以下の実施例に則して、よりよく理解できよう。
ただし、この実施例は例示のためであって、本発明の範囲を限定するものではな
い。

【００２９】 実施例１ （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸 ＴＨＦ（２０１Ｌ）に溶解した（２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボ
ン酸ベンジル（２０．１ｋｇ、９８．０５モル）の溶液を、容積１００ｇａｌの
水素化反応器中でＰｄ／Ｃ（１．００５ｋｇ）に加えた。反応混合物を水素（２
４〜２６ｐｓｉ）の存在下、２１〜２４℃で、薄膜クロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル、１：１）が出発材料が無くなったことを示すまで（８時間）攪拌
した。混合物をろ過し、（２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸のＴ
ＨＦ溶液を得た。

【００３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ
，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．８，１．
４Ｈｚ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．６，１．７Ｈｚ）。

【００３１】 （２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノール 塩化アルミニウム（１７．５２ｋｇ、１３１．３９モル）とヘプタン（４０ｇ
ａｌ）を２００ｇａｌの反応器に充填した。混合物を−２０℃に冷却し、温度を
２〜８℃以下に保持しながらＴＨＦ（１２ｇａｌ）を充填した。ＴＨＦ（４５ｇ
ａｌ）を別の１００ｇａｌ反応器に充填し、−２０℃まで冷却して水素化アルミ
ニウムリチウム（１０ｋｇ、２６３．５モル）を加え、攪拌を停止して温度を２
〜１６℃の間に保ちながら、ゆっくりと溶解させた。水素化アルミニウムリチウ
ムのＴＨＦ溶液を、温度を２５℃以下に保ちながら、ヘプタンとＴＨＦ中の塩化
アルミニウム懸濁液に加え、その混合物を２２℃で３０分間攪拌した。上記で得
た（２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸のＴＨＦ溶液を、温度３０
℃以下に維持しながら約３時間かけて加えた。内容物を、３０分間かけて３８〜
４４℃に暖め、この温度を４時間維持した。この混合物を０〜１０℃に冷やした
後、温度を３０℃以下に保ちながら１８％の硫酸ナトリウム水溶液（２０ｇａｌ
の水に１６．４ｋｇ）を加えて反応を停止させ、（２Ｒ）−アゼチジン−２−イ
ルメタノール溶液を得た。

【００３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ４．４９−４．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．９０
−３．６８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９９−
１．８７（ｂｒ，１Ｈ），１．４４ｓ，９Ｈ）。

【００３３】 （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル 上述の（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメタノール溶液に、トリエチルアミン
（１１５ｌｂｓ）を加え、続いてジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｌｂ
ｓ，２４．９５ｋｇ、１１４．３１モル）を加えた。混合物を終夜攪拌した。内
容物を遠心分離し、塩のケーキを酢酸エチル（２０ｇａｌ）で洗った。この液体
の組合せを２００ｇａｌの反応器に戻し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン
（１６．４Ｌ、１３．１７ｋｇ、１４９．４０モル）を加え、混合物を室温で１
時間攪拌した。溶媒を真空蒸留して除去し、残留物に酢酸エチル（６８ｇａｌ）
を加えた。この溶液を１６．５％のクエン酸水溶液（２×１３５ｋｇ）と１３．
５％の重炭酸ナトリウム溶液（１１６ｋｇ）で洗った。溶媒を５２℃以下の温度
で真空蒸留して除去し、粘性油（１１．４ｋｇ、力価６４％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パレフ，シヤマル・アイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031−6300、 ガーニー、マデイスン・アベニユー・2071 (72)発明者 シンガム，プーラ・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60016、デ ス・プレーンズ、ダージー・レイン・690 (72)発明者 パテル，ヘルマン・エイチ インド国、アフマダバード・380 054、ボ ダクデーブ、ブリンダバーン、プロツト・ 435 (72)発明者 ケイン，マイクル・エイチ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、クロウズ・ネスト・コート・ ６ (72)発明者 ナラヤナン，ビークシヤンダーコイル・エ イ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、シヤーウツド・コート・31

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｘの化合物を調製する方法であって、 【化１】 ［上式で、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^１０は水素、アルキル基またはアリール基から
   なるグループから選択され、ｐは１〜３である］ 式ＸＩの化合物を、 【化２】 混合溶媒系の存在下で還元剤と反応させることを含む方法。
2. 【請求項２】 式ＸＩＩの化合物を調製する方法であって、 【化３】 ［上式で、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^１０は水素、アルキル基またはアリール基から
   なるグループから選択され、ｐは１〜３である］ 式ＸＩＩＩの化合物を 【化４】 混合溶媒系の存在下で還元剤と反応させることを含む方法。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物を調製する方法であって、 【化５】 ［上式でＲ^１は水素である］ （２Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸を混合溶媒系の存在下で還
   元剤と反応させることを含む方法。
4. 【請求項４】 還元剤がＭＡｌ（Ｈ）_ｎ（Ｒ^２）_ｍ、Ａｌ（Ｈ）_ｏ（Ｒ^３） _ｑ およびヒドロアラン（ｈｙｄｒｏａｌａｎｅ）からなるグループから選択され
   る請求項３に記載の方法。 ［上式で、Ｒ^２はアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルコキシ基から
   なるグループから選択され、 Ｒ^３はアルキル基またはアルコキシ基であり、 Ｍはアルカリ土類金属イオンであり、 ｎおよびｍは０〜４であり、 ｎ＋ｍは４であり、 ｏおよびｑは１〜２であり、 ｏ＋ｑは３であり、 ただし、ｎは４ではない。］
5. 【請求項５】 還元剤がＡｌＨ（ｉｓｏ−ブチル）_２またはヒドロアランで
   ある請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 還元剤がヒドロアランである請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 混合溶媒系が炭化水素溶媒とエーテル溶媒の混合物である請
   求項３に記載の方法。
8. 【請求項８】 炭化水素溶媒がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、
   およびノナンからなるグループから選択される請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 炭化水素溶媒がヘプタンである請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
    および１，２−ジメトキシエタンからなるグループから選択される請求項７に記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 エーテル溶媒がテトラヒドロフランである請求項１０に記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 反応温度を約−１０℃〜約７５℃に維持する請求項３に記
    載の方法。
13. 【請求項１３】 反応温度を約０℃〜約６５℃に維持する請求項３に記載の
    方法。
14. 【請求項１４】 反応温度を約１０℃〜約５５℃に維持する請求項３に記載
    の方法。
15. 【請求項１５】 ヒドロアランがＬｉＡｌＨ_４とＡｌＣｌ_３の反応で生成さ
    れる請求項６に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ヒドロアランの生成が、 ａ）炭化水素溶媒中でＡｌＣｌ_３の懸濁液を生成すること、 ｂ）最初の反応温度を維持しながら前記懸濁液にエーテル溶媒を加えること、
    および ｃ）第２の反応温度を維持しながらｂ）で生成した混合物をＬｉＡｌＨ_４と反
    応させることを含む請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 最初の反応温度と第２の反応温度が約−１５℃〜約７５℃
    の間である請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 最初の反応温度と第２の反応温度が約０℃〜約６０℃の間
    である請求項１６に記載の方法。
19. 【請求項１９】 最初の反応温度と第２の反応温度が約１０℃〜約５０℃の
    間である請求項１６に記載の方法。
20. 【請求項２０】 炭化水素溶媒がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
    およびノナンからなるグループから選択される請求項１６に記載の方法。
21. 【請求項２１】 炭化水素溶媒がヘプタンである請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルお
    よび１，２−ジメトキシエタンからなるグループから選択される請求項１６に記
    載の方法。
23. 【請求項２３】 エーテル溶媒がテトラヒドロフランである請求項２２に記
    載の方法。
24. 【請求項２４】 ＬｉＡｌＨ_４とＡｌＣｌ_３のモル比が３：１と１：１の間
    である請求項１６に記載の方法。
25. 【請求項２５】 ＬｉＡｌＨ_４とＡｌＣｌ_３のモル比が２：１と１：１の間
    である請求項２４に記載の方法。