JP2003500484A

JP2003500484A - ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

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Publication number: JP2003500484A
Application number: JP2000621360A
Authority: JP
Inventors: ライター，ローレンス・アラン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2003-01-07
Anticipated expiration: 2020-05-15
Also published as: DE60005818T2; PE20010204A1; DK1181285T3; AU4309800A; GT200000084A; WO2000073294A3; TNSN00114A1; HN2000000052A; ES2203456T3; PT1181285E; MA26737A1; BR0011538A; WO2000073294A2; EP1181285B1; US6342521B1; DE60005818D1; EP1181285A2; CA2375513C; CA2375513A1; MXPA01012266A

Abstract

(57)【要約】Ｒ¹、Ｒ²およびＱが上記定義どおりの式Ｉの化合物は、関節炎（変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌、並びに白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患）、および他の疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、標準的な非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤および鎮痛薬での治療と組み合わせて、並びに癌の治療において細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテレ、および他のアルカロイド、例えばビンクリスチンと組み合わせて用いうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド誘導体に、並びに炎症、癌および他の疾患を治療する
ための医薬組成物および方法に関する。

【０００２】本発明の化合物は亜鉛メタロエンドペプチダーゼ、特に基質（マトリックス）
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）およびメチン
シンのレプロリシン（アダミルシンとしても知られている）サブファミリーに属
するものの阻害剤である（Rawlings 等、Methods in Enzymology, 248, 183-228
(1995) および Stocker 等、Protein Science, 4, 823-840(1995) ）。

【０００３】酵素のＭＭＰサブファミリーには一般に１７の構成員が含まれる（ＭＭＰ−１
、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１
０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５
、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）
。ＭＭＰは細胞外基質蛋白質の切り換えを調節する働きで最もよく知られており
、それ自体は生殖、発生および分化のような正常な生理学的プロセスにおいて重
要な役割を演じる。さらに、ＭＭＰは、異常接続組織切り換えが生じる多くの病
理学的状況において発現される。例えば、タイプＩＩコラーゲンを分解するとき
に強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、変形性関節症軟骨で過剰発現
することが証明されている（Mitchell 等、 J. Clin. Invest., 97, 761(1996)
）。他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−
１２）も変形性関節症軟骨で過剰発現し、これらのＭＭＰのいくらかのまたは全
ての阻害は、変形性関節症または慢性関節リウマチのような関節疾患に典型的な
関節の損失を遅らせたりまたは妨げることが予想される。

【０００４】哺乳動物レプロリシンはＡＤＡＭ（ディスインテグリンおよびメタロプロテイ
ナーゼ）として知られており（Wolfberg, 等、 J. Cell Biol., 131, 275-278(1
995)）、メタロプロテイナーゼ状ドメインの他に、ディスインテグリンドメイン
を含む。これまで、２３の異なるＡＤＡＭが確認されている。

【０００５】腫瘍壊死因子−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）としても知られるＡＤＡＭ−１
７は、最もよく知られているＡＤＡＭである。細胞結合腫瘍壊死因子−アルファ
（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の開裂はＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣ
Ｅ）による。ＴＮＦ−αは多くの感染症および自己免疫疾患に関係していると認
識されている（W. Friers, FEBS Letters, 285,199(1991)）。さらに、ＴＮＦ−
αは敗血症および敗血症ショックに見られる炎症反応の主要仲介物質であること
が分かっている（Spooner, 等, Clinical Immunology and Immunopathology, 62
S11 (1992)）。ＴＮＦ−αには、２つの形があり、相対分子質量２６，０００
のタイプＩＩ膜蛋白質（２６ｋＤ）および特殊な蛋白分解開裂による細胞結合蛋
白質から生じる可溶性１７ｋＤ形の２つの形がある。ＴＮＦ−αの可溶性１７ｋ
Ｄ形は細胞によって放出され、ＴＮＦ−αの悪影響を伴う。ＴＮＦ−αのこの形
は、合成部位から遠い部位で働くことも可能である。すなわち、ＴＡＣＥの阻害
剤は可溶性ＴＮＦ−αの形成を妨げ、可溶性因子の悪影響を防止する。

【０００６】本発明の選択された化合物は軟骨アグレカンの分解において重要な酵素である
アグレカナーゼの有効な阻害剤である。アグレカナーゼはまたＡＤＡＭであると
考えられている。軟骨基質からのアグレカンの損失は、変形性関節症および慢性
関節リウマチのような関節疾患の進行において重要な因子であり、アグレカナー
ゼの阻害はこれらの疾患において軟骨の損失を遅らせたり妨げたりすることが予
想される。

【０００７】病理学的状況で発現することが分かっている他のＡＤＡＭには、ＡＤＡＭＴ
Ｓ−１（Kuno, 等, J. Biol. Chem., 272, 556-562(1997)）、およびＡＤＡＭ１
０、１２および１５（Wu, 等, Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442(1
997) ）。ＡＤＡＭの発現、生理学的基質および関連疾患の知識が増すにつれて、この
種の酵素の阻害の役割が非常に重要であることが明らかになるであろう。

【０００８】ＭＭＰおよびＡＤＡＭの様々な組み合わせが、様々な病理学的状況で発現する
ことは認識されている。個々のＡＤＡＭおよび／またはＭＭＰに対する特異的選
択性を有する阻害剤自体は個々の疾患に好ましいものである。例えば、慢性関節
リウマチは、過度のＴＮＦレベルおよび関節基質構成物質の損失によって特徴づ
けられる炎症性関節疾患である。この場合、ＴＡＣＥおよびアグレカナーゼ並び
にＭＭＰ−１３のようなＭＭＰを阻害する化合物が治療に好ましい。これに対し
て、変形性関節症のようなそれほどひどくない炎症性関節疾患では、ＴＡＣＥで
はなく、ＭＭＰ−１３のような基質分解ＭＭＰを阻害する化合物が好ましい。

【０００９】基質メタロプロテイナーゼおよびレプロリシン阻害剤は文献でよく知られてい
る。詳しくは、１９９４年７月１３日公開ヨーロッパ特許公開第６０６，０４６
号は特定の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。１９９９年１月１９日発行米国特許
第５，８６１，５１０号は、ＭＭＰ阻害剤として有用な環式アリールスルホニル
アミノヒドロキサム酸に関する。１９９８年８月１３日公開ＰＣＴ公開ＷＯ９８
／３４９１８は、ＭＭＰ阻害剤として有用な特定のジアルキル置換化合物を含む
複素環式ヒドロキサム酸に関する。各々１９９６年３月７日および１９９８年２
月２６日公開のＷＯ９６／２７５８３およびＷＯ９８／０７６９７は、アリール
スルホニルヒドロキサム酸に関する。１９９８年１月２９日公開ＰＣＴ公開ＷＯ
９８／０３５１６はＭＭＰ活性を有するホスフィネートに関する。１９９８年８
月６日公開ＰＣＴ公開９８／３３７６８はＮ−非置換アリールスルホニルアミノ
ヒドロキサム酸に関する。１９９８年３月５日公開ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０８８
２５およびＷＯ９８／０８８１５は特定の複素環式ＭＭＰ阻害剤に関する。上記
参照文献および出願の各々は、その全てを参照することによってここに記載され
たものとする。発明の概要本発明は、式

【００１０】

【化２】（式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［（Ｃ ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび
［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール部分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの
環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立
して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；Ｒ²は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［（Ｃ ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび
［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール部分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの
環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立
して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；ただし、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ¹またはＲ²の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならず；あるいは、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−で
あり；ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部分は、追加結合を形成することができる
いずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ
ル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ
から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【００１１】本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。本発明
の上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒
性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロ
キシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。

【００１２】本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性である式Ｉのこれらの化合物
の薬学的に許容される塩基塩を製造する試薬として用いうる化学塩基は、そのよ
うな化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には
、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ
土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムま
たは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、およ
び低級アルカノールアンモニウムのような薬理学的に許容される陽イオンから誘
導されるもの、並びに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれるが
、これらに限定されない。

【００１３】ここで用いられる用語「アルキル」には、特に断りがなければ、以下で定義さ
れるような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、直線、分枝もしく
は環状部分またはこれらの組み合わせを有する飽和１価炭化水素基が含まれる。

【００１４】ここで用いられる用語「アルコキシ」には、「アルキル」が以下で定義される
ような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい上記定義どおりのＯ−ア
ルキル基が含まれる。

【００１５】ここで用いられる用語「［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００１６】

【化３】の基を指す。

【００１７】ここで用いられる用語「［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００１８】

【化４】の基を指す。

【００１９】ここで用いられる用語「［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００２０】

【化５】の基を指す。

【００２１】ここで用いられる用語「［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−」とは式

【００２２】

【化６】の基を指す。

【００２３】ここで用いられる用語「アリール」には、特に断りがなければ、フルオロ、ク
ロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルのような１〜３個の適当な置換基で置換されていてもよい、
１つの水素を除くことによって芳香族炭化水素から誘導される有機基、たとえば
フェニルまたはナフチルが含まれる。

【００２４】ここで用いられる用語「ヘテロアリール」には、特に断りがなければ、フルオ
ロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルのような以下で定義されるような１〜３個の適当な置換基で置換されて
いてもよい、１つの水素を除くことによって芳香族複素環式化合物から誘導され
る有機基、たとえばピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、
キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、
ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリ
ルが含まれる。

【００２５】「適した置換基」とは、化学的におよび薬学的に許容される官能基、すなわち
、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味する。そのような適した
置換基は本技術分野における当業者によって日常的に選択されうる。適した置換
基の例は、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、
ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリ
ールもしくはヘテロアリール基、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ
基、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基、アルアルコキシもしくはヘテロア
ルアルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ
基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基
、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基
等であるが、これらに限定されない。

【００２６】式Ｉの化合物はキラル中心を含んでおり、従って、様々な光学的対掌体の形で
存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、互変異性体、光学的対
掌体、ジアステレオマーおよび立体異性体およびそれらの混合物に関する。１組
の好ましい異性体には、その立体異性体Ｉ′（Ｌ−セリン出発物質から誘導され
る）およびＩ″（Ｄ−セリン出発物質から誘導される）の両方を含む次の異性体
が含まれる：

【００２７】

【化７】式Ｉの好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
オキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉
）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−である化合物が含まれる
。

【００２８】式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｑが置換されていてもよい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである化合物が含まれる。

【００２９】式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ¹またはＲ²の一方が、水素、ヒドロキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ま
たは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−である化合物が含まれる。

【００３０】特に関心のある式Ｉの化合物のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【００３１】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである化合物が含まれる。

【００３２】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ルである化合物が含まれる。

【００３３】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、ヒドロ
キシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ま
たは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
−である化合物が含まれる。

【００３４】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である化合物が含まれる。特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆
）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ−である化合物が含まれる。

【００３５】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である化合物が含まれる。

【００３６】特に関心のある式Ｉの化合物の別のサブクラスには、Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−
である化合物が含まれる。

【００３７】式Ｉの具体的な好ましい化合物には次のラセミ化合物並びにＲおよびＳ両異性
体が含まれる：３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。

【００３８】本発明の他の化合物には次の化合物が含まれる：３−［４−（フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラ
ン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−ピリジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒ
ドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒド
ロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェニルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
メトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
エトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシア
ミド；３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−
フェニルメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−５−エチルチオ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド；３−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−５−プロピル−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−５−（３−フェニルプロピル）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−５−（２−ヒドロキシエチル）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（２−メトキシエチル）−テトラヒドロフラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（２−フェニルメトキシエチル）−テトラヒドロフラン−３
−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−フェニル−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシ
アミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（３−ピリジル）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−テトラヒドロフラン−３−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］−テトラヒドロ
フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（３−ピリジル）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−テトラヒドロフ
ラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−ヒドロキシ−５−フェニル−テトラヒドロフラン−３−カル
ボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５−ヒドロキシ−５−メチル−テトラヒドロフラン−３−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド；および３−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−５，５−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロ
キシアミド。

【００３９】本発明にはまた、式Ｉで挙げたものと同一であるが、１つ以上の原子が自然界
に通常見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有
する原子に入れ代えられている同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合
物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄
、フッ素および炭素の同位体、例えば各々、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ
、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌである。上記の同位体および他の
原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグラック、並びに
それらの化合物のおよびそれらのプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明
の範囲に入る。本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、³Ｈおよび¹⁴Ｃ
のような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質組織分
布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち、³Ｈ、および炭素−１４、
すなわち、¹⁴Ｃ同位体は、製造および検出性が容易であるため特に好ましい。さ
らに、重水素、すなわち、²Ｈのようなより重い同位体で置き換えると、代謝安
定性がより高まることにより特定の治療利点、例えば生体内半減期の上昇または
必要投与量の減少が得られ、従って、ある状況では好ましいことになる。本発明
の式Ｉの同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームにお
よび／または実施例および製造に記載の手順を実施することにより、そして非同
位体標識試薬を入手が容易な同位体標識試薬に置き換えることにより一般に製造
しうる。

【００４０】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節症および慢性
関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群
、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレル
ギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症
、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じゅ
く状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、
うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾
患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、
片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌート
ロピック（nootropic）または認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、
目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤
、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショ
ックよりなる群から選択される状態の治療用医薬組成物であって、そのような治
療に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に
関する。

【００４１】本発明はまた、人を含めた哺乳動物におけるメタロプロテイナーゼ活性によっ
て特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性によって特徴づけられる
他の疾患の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組
成物に関する。

【００４２】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メ
タロプロテイナーゼまたは他のメタロプロテイナーゼ、あるいは（ｂ）哺乳動物
レプロリシン活性（例えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１
２、１５および１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害用治療用医薬組成
物であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬
組成物に関する。

【００４３】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における関節炎（変形性関節炎および慢性
関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群
、ぜん息、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレル
ギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱
症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症（じ
ゅく状硬化斑破壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）
、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性
疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病
、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌー
トロピック（nootropic）または認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症
、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸
潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症シ
ョックよりなる群から選択される状態の治療方法であって、そのような状態の治
療に有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物
に投与することを含む方法に関する。

【００４４】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼ活性に
よって特徴づけられる疾患および哺乳動物レプロリシン活性によって特徴づけら
れる他の疾患の治療方法であって、そのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に
関する。

【００４５】ここで用いる用語「治療すること」とは、そのような用語が適用される疾患ま
たは状態、あるいはそのような疾患または状態の１種以上の症状の進行を逆転、
軽減、抑制または予防することを指す。ここで用いる用語「治療」とは、すぐ上
で定義された「治療すること」の行為を指す。

【００４６】本発明はまた、人を含めた哺乳動物における（ａ）基質分解にかかわる基質メ
タロプロテイナーゼまたは他の、あるいは（ｂ）哺乳動物レプロリシン活性（例
えばアグレカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１５および１７、
好ましくはＡＤＡＭ−１７）の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物または
その薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

【００４７】本発明はまた、様々なメタロプロテイナーゼまたはレプロリシン活性を有する
阻害剤に関する。詳しくは、例えば、本発明は、ＭＭＰ−１よりも優先して基質
メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害する式Ｉの化合物
の好ましい群に関する。

【００４８】本発明者等が確認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ
−１よりも優先してＴＡＣＥを選択的に阻害するものである。本発明者等が確認
することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群には、ＭＭＰ−１よりも優先し
てアグレカナーゼを選択的に阻害するこれらの分子が含まれる。本発明者等が確
認することができた式Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先し
てＴＡＣＥおよび基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に
阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式Ｉの好まし
い阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよびＴＡＣＥ
を選択的に阻害するこれらの分子である。本発明者等が確認することができた式
Ｉの好ましい阻害剤の別の群は、ＭＭＰ−１よりも優先してアグレカナーゼおよ
び基質メタロプロテイナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を選択的に阻害するこれら
の分子である。

【００４９】本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する
。本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む、基質メタロ
プロテイナーゼの阻害または哺乳動物レプロリシンの阻害によって治療または予
防することができる疾患の治療または予防方法を包含する。遊離アミノ、アミド
、ヒドロキシ、ヒドロキサム酸、スルホンアミドまたはカルホキシル基を有する
式Ｉの化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、ペプ
チド結合により式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共
有結合される、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３または４つ）の
アミノ酸残基のポリペプチド鎖を含む化合物が含まれる。アミノ酸残基には３文
字の記号で一般に示される２０種の天然由来のアミノ酸が含まれ、また４−ヒド
ロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒス
チジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステ
イン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラ
ッグにはまた、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により式Ｉの上記置換基に共有
結合されるカーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルを含む
化合物が含まれる。

【００５０】本技術分野における当業者にとって、本発明の化合物が様々な疾患の治療に有
用であることは明らかであろう。本技術分野における当業者にとって、本発明の
化合物を特定の疾患の治療に用いるとき、本発明の化合物をそれらの疾患に用い
られる既存の各種治療薬と組み合わせうることも明らかであろう。

【００５１】慢性関節リウマチの治療の場合、本発明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤のような
薬剤、例えば、抗ＴＮＦモノクロナール抗体およびＴＮＦレセプター免疫グロブ
リン分子（例えばEnbrel（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤、低用量メトトレキ
セート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィ
ンまたは非経口もしくは経口金と組み合わせてもよい。

【００５２】本発明の化合物はまた、変形性関節症を治療するための既存の治療薬と組み合
わせて用いることもできる。組み合わせて用いるのに適した薬剤には、標準的な
非ステロイド抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェ
ナック、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフ
ェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム
酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブ
タゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキ
シブおよびロフェコキシブ、鎮痛薬および関節内治療薬、例えばコルチコステロ
イドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビシックがある。

【００５３】本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンギオテンシ
ンまたは細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチ
ナム、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびアルカロイド、例えばビンク
リスチン、および代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートと組み合わせて、並びに
スタチンとＣＯＸ−２阻害剤との組み合わせと組み合わせて用いうる。

【００５４】本発明の化合物はまた、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、脂
質低下薬、例えばスタチン、ＣＯＸ−２阻害剤、フィブレート、β−遮断薬、Ac
e阻害剤、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻
害剤と組み合わせて用いうる。

【００５５】本発明の化合物はまた、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、
抗パーキンソン薬（例えばデプレニル、Ｌ−ド−パ、レクイップ、ミラペックス
、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば
タスマー、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト
、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストおよびニューロン酸化窒素シンター
ゼ阻害剤）、並びに抗アルツハイマー薬、例えばアリセプト、タクリン、ＣＯＸ
−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて用いう
る。

【００５６】本発明の化合物はまた、骨粗しょう症薬、例えばドロロキシフェンまたはフォ
ソマックスおよび免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合
わせて用いうる。発明の詳細な説明次の反応スキームは本発明の化合物の製造について説明するものである。特に
断りがなければ、反応スキームおよび以下の記述中のＲ¹、Ｒ²およびＱは上で定
義したとおりである。

【００５７】

【化８】スキーム１は式Ｉ′の化合物の製造を示す。式Ｉ′の化合物は、キラル橋頭炭
素付近に特異的立体化学構造を有する式ＸＩの化合物である。スキーム１では、
式Ｉ′の化合物は式″のカルボン酸から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な極性溶媒中、活性化剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、次いで
、約１５分〜約１時間、好ましくは約３０分間後、反応混合物にヒドロキシルア
ミンを加えることによって製造しうる。上記の反応は約０〜約５０℃、好ましく
は約２０〜約２３℃で行なわれる。ヒドロキシルアミンは塩の形、例えばヒドロ
キシルアミン塩酸塩から、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、その場で
発生させるのが好ましい。

【００５８】あるいは、式Ｉ′の化合物は式ＩＩ″の化合物から、ヒドロキシル基がｔ−ブ
チル、ベンジル、アリルまたは２−トリメチルシリルエチルエーテルとして保護
されているヒドロキシルアミンの保護誘導体またはその塩の形と反応させること
によって製造することができる。ヒドロキシル保護基の除去は、ベンジル保護基
の場合は水素添加分解（５％パラジウム担持硫酸バリウムが好ましい触媒である
）によって、あるいはｔ−ブチル保護基の場合はトリフルオロ酢酸のような強酸
での処理によって行なわれる。アリル保護基は、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロリド触媒の存在下でのトリブチルスズ水素化物および
酢酸での処理によって除去しうる。２−トリメチルシリルエチルエーテルは、ト
リフルオロ酢酸のような強酸との反応によって、または三フッ化硼素エーテル錯
化合物のようなフッ化物源との反応によって除去しうる。

【００５９】式ＩＩ″の化合物とヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンの塩、ヒドロキ
シルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体の塩との反応は
また、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基、例えばトリエチルアミンの
存在下、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中でも行ないうる。反応混合物を約０
〜約５０℃、好ましくは室温で、約１時間〜約３日間、好ましくは約１日、撹拌
する。

【００６０】式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する別の手順は、塩化メチレンを溶
媒として用い、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンの存在
下、式ＩＩ″の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させるこ
とである。式Ｉ′の化合物を得るためのＯ−ベンジル保護基のその後の除去は、
触媒として５％パラジウム担持硫酸バリウムを用いる、３気圧の水素下、室温で
の水素添加分解によって行なわれる。反応時間は約１時間〜約２日間で変えうる
（８時間が好ましい）。

【００６１】式ＩＩ″の化合物を式Ｉ′の化合物へ変換する好ましい手順は、触媒量のＤＭ
Ｆの存在下、１６時間、式ＩＩ″の化合物を塩化オキサリルと反応させることで
ある。得られた酸塩化物は、０℃から室温でピリジン中、ヒドロキシルアミン塩
酸塩をクロロトリメチル−シランと反応させることによって形成されたＮ，Ｏ−
ビストリメチルシリルヒドロキシルアミンと、０℃で反応させる。生成物は、約
０〜約２２ないし２３℃（すなわち、室温）で数時間反応させ、次いで、全ての
トリメチルシリル残留物を除く酸性水性仕上げ処理を行なった後に得られる。

【００６２】ある場合には、式Ｉ′の化合物を、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン
の塩、ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導体
の塩と式ＩＩＩ′の活性化エステルとの反応によって得るのが好ましい。反応は
不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中、約２２ないし２３℃（
すなわち、室温）〜約８０℃、好ましくは６０℃の温度で、約１時間〜約２日間
行なう。ヒドロキシルアミンの保護誘導体またはヒドロキシルアミンの保護誘導
体の塩を用いるならば、保護基の除去を上記のように行なう。式ＩＩＩ′の活性
化エステル誘導体は、式ＩＩ′の化合物を（ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよ
び塩基、例えばトリエチルアミンで、塩化メチレンのような不活性溶媒中で処理
することによって得られる。反応混合物は約０〜約５０℃、好ましくは室温で、
約１時間〜約３日間、好ましくは約１日撹拌する。

【００６３】式ＩＩ′の中間体化合物は、Ｒ¹がヒドロキシ以外である式ＩＶ´の化合物の
または式Ｖ′の化合物の鹸化によって製造される。反応は水性エタノールのよう
な溶媒中、過剰の金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム
と共に、約２０〜約１００℃（すなわち、室温〜溶媒の還流温度）、好ましくは
約８０℃で行なう。反応混合物は通常、室温で約３０分間〜約１週間、好ましく
は約１６時間撹拌する。

【００６４】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つが水素である式ＩＶ´の化合物は、ルイス酸ま
たはプロトン性の酸、例えば三フッ化硼素エーテル錯化合物、トリフルオロ酢酸
またはアンバーリスト１５（登録商標）イオン交換樹脂、好ましくはアンバーリ
スト１５（登録商標）イオン交換樹脂の存在下、塩化メチレンのような不活性溶
媒中、０〜４０℃、好ましくは約２０℃（室温）で約１０分〜約１日、好ましく
は２時間、トリエチルシランのような水素化物供与体で処理することによる、式
Ｖ´の化合物の還元によって製造される。

【００６５】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つがヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
チオ−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−以外であ
る式ＩＶ´の化合物は、式Ｖの環状ヘミアセタール含有中間体（またはそのメチ
ルもしくはエチル誘導体である）と、アリルトリメチルシランおよびトリメチル
シリルトリフレートとの反応によって製造される。次に、アリル基を本技術分野
において公知の方法によって変性して、上記定義どおりのＲ¹またはＲ²基を含む
化合物を得る。例えば、アリル基をＰｄ触媒上で水素添加すると、Ｒ¹またはＲ² が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得ることができる。あるいは、アリル基
をジボランまたは９−ビシクロボラノナンで硼酸水素塩化し、そして酸化仕上げ
処理すると、Ｒ¹またはＲ²がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得
ることができる。アリル基はヨードベンゼンのようなヨウ化もしくは臭化（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリールと、「ヘック反応」として知られる条件下で反応させ、次いで
水素添加すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
である化合物を得ることができる。上記の方法で生成されたヒドロキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル化合物は、アルキルもしくはアリールアルキルヨウ化物、臭化物
またはトリフレートでアルキル化すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得ることができる。これらの反応の実施方
法は、本技術分野における当業者によく知られており、「Advanced Organic Che
mistry」, Jerry March（第４版, John Wiley & Sons, Inc. 1992)のような参考
文献に見ることができる。

【００６６】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式ＩＶ´の化合物
は、式Ｖの環状ヘミアセタール含有中間体（またはそのメチルもしくはエチル誘
導体）を、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式Ｒ¹ＨまたはＲ²Ｈの化
合物と、酸、例えばトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の存在下、
溶媒、例えばテトラヒドロフラン−、ベンゼンまたはトルエン中、約１時間〜約
３日間、約０〜約５０℃、好ましくは約２０℃で約１日、反応させることによっ
て製造される。

【００６７】式Ｖ′の化合物は、溶媒、例えばメタノールまたはメタノール／塩化メチレン
混合物、好ましくはメタノール中、−７０℃〜０℃、好ましくは約−７０℃で、
５分〜１時間、好ましくは約１０分間、式ＶＩ′の化合物をオゾン分解すること
によって製造される。反応は、還元剤、例えばジメチルスルフィドまたはトリフ
ェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドで急冷することによって仕上
げ処理される。

【００６８】式ＶＩ′の化合物は、式ＶＩＩ′の化合物をスルホン酸（ＱＳＯ₂ＯＨ）、例
えば塩化スルホニル（ＱＳＯ₂Ｃｌ）の反応性官能誘導体と塩基の存在下で反応
させることによって製造される。適した塩基には、水酸化ナトリウム、トリエチ
ルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが含まれ、トリエチルアミンが好ま
しい。適した溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、水またはアセトニトリルが含まれ、ＤＭＦが好ま
しい。反応混合物は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約２０〜約２５℃（すなわ
ち、室温）で、約１０分間〜約２日間、好ましくは約１日撹拌する。

【００６９】式ＶＩＩ′および式ＶＩＩＩ′の化合物は、Seebach 等, Helvetica Chemica
Acta, 70, 1194-1216 (1987)に記載の方法によって製造することができる。異性体化合物、すなわち式Ｉ″

【００７０】

【化９】の化合物は、式ＶＩＩＩの出発物質がＬ−セリンからではなくＤ−セリンから誘
導される以外は、上記スキーム１に記載されているのと同じ方法で製造される。

【００７１】あるいは、式Ｉ″の化合物は、スキーム２に示すように、式ＶＩ′の化合物か
ら製造することができる。

【００７２】

【化１０】スキーム２を参照すると、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が各々（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで
ある式ＩＸ′の化合物は、式ＶＩの化合物（スキーム１で製造される）を、シリ
ル化試薬、例えばｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド、トリイソプロピルトリフレートまたはｔ−ブチルジフェニルシ
リルトリフレート、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩基
、例えば２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル
エチルアミン、好ましくは２，６−ルチジンの存在下、溶媒、例えばＴＨＦ、ア
セトニトリルまたは塩化メチレン、好ましくはＴＨＦ中、約−２０℃〜約８０℃
、好ましくは約−１０℃〜約２０℃（室温）で、約１０分間〜約１日、好ましく
は約２時間、シリル化することによって製造される。

【００７３】式Ｘ′の化合物は、式ＩＸ′の化合物を水素化物試薬、例えば水素化リチウム
アルミニウムまたは硼水素化リチウム、好ましくは水素化リチウムアルミニウム
で、不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル、好ましくはＴＨＦ中、約−７０
℃〜約８０℃、好ましくは約−６０℃で、約１０分間〜約１日、好ましくは約１
時間、還元することによって製造される。

【００７４】式ＸＩ″の化合物は、式Ｘ′の化合物を、メタノールのような溶媒中またはメ
タノール／塩化メチレン混合物中、好ましくはメタノール中、約−７０℃〜約０
℃、好ましくは約−７０℃で、約５分間〜約１時間、好ましくは約１０分間、オ
ゾン分解することによって製造される。反応混合物は、還元体、例えばジメチル
スルフィドまたはトリフェニルホスフィン、好ましくはジメチルスルフィドで急
冷することによって仕上げ処理される。

【００７５】式ＸＩＩ″の化合物は、ルイスまたはプロトン性酸、例えば三フッ化硼素エー
テル錯化合物、トリフルオロ酢酸またはアンバーリスト（登録商標）イオン交換
樹脂、好ましくはアンバーリスト（登録商標）イオン交換樹脂の存在下、塩化メ
チレンのような不活性溶媒中、０〜４０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約
１０分〜約１日、好ましくは約２時間、トリエチルシランのような水素化物供与
体で処理することによる、式ＸＩ″の化合物の還元によって製造される。

【００７６】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つがヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−以外である式ＸＩＩ″の
化合物は、式ＸＩ″の環状ヘミアセタール含有中間体（または、そのメチルもし
くはエチル誘導体）と、アリルトリメチルシランおよびトリメチルシリルトリフ
レートとの反応によって製造される。次に、アリル基を本技術分野において公知
の方法によって変性して、上記定義どおりのＲ¹またはＲ²基を含む化合物を得る
。例えば、アリル基をＰｄ触媒上で水素添加すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルである化合物を得ることができる。あるいは、アリル基をジボランま
たは９−ビシクロボラノナンで硼酸水素塩化し、そして酸化仕上げ処理すると、
Ｒ¹またはＲ²がヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物を得ることができ
る。アリル基はヨードベンゼンのようなヨウ化もしくは臭化（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ールと、「ヘック反応」として知られる条件下で反応させ、次いで水素添加する
と、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物
を得ることができる。上記の方法で生成されたヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
化合物は、アルキルもしくはアリールアルキルヨウ化物、臭化物またはトリフレ
ートでアルキル化すると、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキルまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルである化合物を得ることができる。これらの反応の実施方法は、本技術分
野における当業者によく知られており、「Advanced Organic Chemistry」, Jerr
y March（第４版, John Wiley & Sons, Inc. 1992)のような参考文献に見ること
ができる。

【００７７】Ｒ¹またはＲ²の少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式ＸＩＩ´の化合
物は、式ＸＩＩ´の環状ヘミアセタール含有中間体（またはそのメチルもしくは
エチル誘導体）を、Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁ ₀ ）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−または（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である式Ｒ¹ＨまたはＲ² Ｈの化合物と、酸、例えばトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸の存
在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン中、約１時間
〜約３日間、約０〜約５０℃、好ましくは約２０℃で約１日、反応させることに
よって製造される。

【００７８】式ＸＩＩＩ″の化合物は、式ＸＩＩ″の化合物の脱シリル化によって、または
、式ＸＩ″の化合物から直接製造される。反応は溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニ
トリルまたは塩化メチレン中、過剰のフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルア
ンモニウム、ピリジン中のフッ化水素、三フッ化硼素エーテル錯化合物またはフ
ッ化セシウム、好ましくはＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムとで、あ
るいは湿ったＴＨＦもしくは湿ったメタノールのような溶媒中、過剰のプロトン
性の酸、例えば希塩酸、酢酸またはトルエンスルホン酸、好ましくは希塩酸とで
行なう。反応混合物は約０〜約８０℃、好ましくは約２０℃（室温）で、約１０
分間〜約２日間、好ましくは約１時間撹拌する。

【００７９】式ＩＩ″の中間体化合物は式ＸＩＩＩの化合物の酸化によって製造される。反
応は湿ったアセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、触媒量の三酸化クロ
ムおよびコオキシダント、例えば過ヨウ素酸と、または過剰のジョーンズ試薬と
、好ましくは触媒量の三酸化クロムおよびコオキシダントとしての過ヨウ素酸と
で行なう。反応は約０〜約８０℃、好ましくは約０℃で行なう。反応混合物は通
常、約１０分間〜約１日、好ましくは約２時間撹拌する。

【００８０】Ｒ¹およびＲ²が一緒になってカルボニル基を形成する式ＩＩ″の化合物は、Ｒ ¹ およびＲ²がヒドロキシである式ＸＩＩＩ″の化合物から、前の段落の方法によ
り製造される。

【００８１】式ＩＩ″の化合物は、スキーム１でのＩＩ′からＩ′への変換に用いられたの
と同じ手順によって、式Ｉ″の化合物に変換される。式Ｉのラセミ化合物は、ラセミ２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−ペン
テン酸メチル酸から製造され、これはスキーム１でのＶＩＩ′からＩ′への変換
に用いられるのと同じ手順を用いて、本技術分野で公知の方法によって製造する
ことができる。

【００８２】塩基性である式Ｉの化合物は、各種無機および有機酸と広範囲の様々な塩を形
成することができる。そのような塩は動物への投与のためには薬学的に許容され
なければならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容さ
れない塩として初めに単離し、次に、これをアルカリ性試薬での処理によって遊
離塩基に戻し、そしてその後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換す
るのがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質
的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中または適当な有機溶
媒、例えばメタノールまたはエタノール中で処理することにより容易に製造され
る。溶媒を注意深く蒸発させると、望ましい固体塩が得られる。

【００８３】本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、
非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩
もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸、酒
石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する
ものである。

【００８４】また酸性である式Ｉのこれらの化合物は、各種薬理学的に許容される陽イオン
と塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属または
アルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩はい
ずれも一般的な技術によって製造される。本発明の薬学的に許容される塩基性塩
を製造する試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉのここに記載の酸性化合物と
非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容される
陽イオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を
所望の薬理学的に許容される陽イオンを含有する溶液で処理し、そして得られた
溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾燥することによって容易に製造することが
できる。

【００８５】あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカ
リ金属アルコキシドを一緒に混合し、そして得られた溶液を前記と同様に蒸発乾
燥することによって製造しうる。いずれの場合でも、反応の完了および最高生成
物収量を確実にするために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。生物学的分析式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（以後、本発明の化合物と
呼ぶ）がメタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシンを阻害し、そして、
その結果、メタロプロテイナーゼまたは哺乳動物レプロリシン活性（例えば、腫
瘍壊死因子の生成）によって特徴づけられる疾患の治療に対する有効性を示す能
力を、次の試験管内分析試験によって示す。ＭＭＰ分析ここで用いるコラーゲナーゼ−３（基質メタロプロテイナーゼ−１３）選択的
阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ₅₀結果で定義
したとき、コラーゲナーゼ−３酵素活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも少
なくとも１００倍の選択性で阻害し、そして１００ｎＭ未満の効力を示す化合物
を指す。コラーゲナーゼ−３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１
蛍光分析により本発明の阻害剤をスクリーニングすること、並びに１００以上の
ＭＭＰ−１３／ＭＭＰ−１阻害ＩＣ₅₀比および１００ｎＭ未満の効力を有するこ
れらの薬剤を選択することによって認定することができる。

【００８６】ここで用いられる非選択的コラーゲナーゼ阻害剤とは、下記のＭＭＰ−１３／
ＭＭＰ−１蛍光分析からのＩＣ₅₀結果で定義したとき、コラーゲナーゼ−３酵素
活性をコラーゲナーゼ−１酵素活性よりも１００倍未満の選択性で阻害する、あ
るいは１００ｎＭ以上の効力を示す化合物を指す。

【００８７】コラーゲナーゼ阻害剤がコラーゲナーゼ活性を阻害する能力は本技術分野にお
いて周知である。次の分析を用いると基質メタロプロテイナーゼ阻害剤を認定し
うる。ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害ヒト組換え型コラーゲナーゼをトリプシンで活性化する。トリップシンの量は
各ロットのコラーゲナーゼ−１を最も効果的にするものであるが、一般的な反応
では次の比率で用いる：１００μｇのコラーゲナーゼ当たり５μｇのトリプシン
。トリプシンおよびコラーゲナーゼを室温で１０分間インキュベートし、そして
５倍過剰（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシン阻害剤を加える。

【００８８】阻害剤のストック溶液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中でつくり、次の
スキームで希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ次に、各濃度の２５マイクロリットルを３つ組で、９６穴マイクロフルーオール
プレートの適切な穴に加える。酵素および基質を加えた後、阻害剤の最終濃度は
１：４希釈となる。プラス対照（酵素あり、阻害剤なし）を穴Ｄ７−Ｄ１２に供
給し、マイナス対照（酵素なし、阻害剤なし）を穴Ｄ１−Ｄ６に供給する。

【００８９】コラーゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、そして２５μｌをマイクロ
フルーオールプレートの適切な穴に加える。分析でのコラーゲナーゼの最終濃度
は６０ｎｇ／ｍｌである。

【００９０】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）はジメチルスルホキシド中の５ｍＭストックとして
つくり、分析緩衝液中２０μＭに希釈する。分析は、マイクロフルーオールプレ
ートの１つの穴当たり５０μｌの基質を加えて１０μＭの最終濃度にすることに
よって開始する。

【００９１】蛍光の読み取り（３６０ｎＭ励起、４６０ｎｍ発光）は時間０で、その後、２
０分間隔で行なう。分析は室温にて、３時間の一般的な分析時間で行なう。次に、蛍光対時間をブランクおよびコラーゲナーゼ含有試料（３組の測定から
のデータを平均する）の両方についてプロットする。良好な信号（ブランクの少
なくとも５倍）を示す時点および曲線の直線部分上の時点（通常は約１２０分）
を選んでＩＣ₅₀を決定する。０時間を各濃度における各化合物のブランクとして
用い、これらの値を１２０分データから減じる。データは、阻害剤濃度対％対照
（（阻害剤蛍光／コラーゲナーゼ単独の蛍光）×１００）としてプロットする。
ＩＣ₅₀は、対照の５０％である信号を示す阻害剤の濃度から測定される。

【００９２】ＩＣ₅₀が０．０３μＭ未満であると記録されたら、これらの阻害剤を０．３μ
Ｍ、０．０３μＭおよび０．００３μＭの濃度で分析する。ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害ヒト組換え型７２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡ）を、１６
〜１８時間、４℃の１ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造し
た０．２ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で、穏やかに揺らしながら
、活性化する。

【００９３】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａ
Ｃｌ₂、２０μＭＺｎＣｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏ
ｌ．））中で順次希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４
種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。次に、２５μｌの各濃度をブラック９６
穴Ｕ底マイクロフルーオールプレートの３つ組穴に加える。最終分析体積は１０
０μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すな
わち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし
、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつく
る。

【００９４】活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は２５ｎｇ／
ｍＬ（０．３４ｎＭ）である。

【００９５】基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭ
に希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にするこ
とによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０
ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSepti
ve Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行
なう。

【００９６】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の阻害ヒト組換え型ストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、２０
〜２２時間、３７℃の２ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造
した０．２ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。

【００９７】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＣ
ａＣｌ₂および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．））中で順次希
釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低４
種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μｌの各濃度をブラック９６穴Ｕ底
マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１００
μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すなわ
ち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし、
阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつくる
。

【００９８】活性化酵素を分析緩衝液中で２００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析の最終酵素濃度は５０ｎｇ／
ｍＬ（０．８７５ｎＭ）である。

【００９９】基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−
Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック
溶液１０ｍＭを分析緩衝液中で６μＭに希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて
３μＭ基質の最終分析濃度にすることによって、分析を開始する。蛍光読み取り
（３２０ｎＭ励起、３９０ｎｍ発光）は、９０単位で増加するPerSeptive Biosy
stem CytoFluor Multi-Well Plate Readerを使用し、室温にて、直ちに時間０で
行ない、その後、１５分毎に行なう。

【０１００】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ヒト９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の阻害９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）活性の阻害を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭ
Ｐ−１）の阻害について上記したのと類似の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂基質（１０μＭ）を用いて
分析する。

【０１０１】ヒト組換え型９２ｋＤゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢ）を２時間
、３７℃の１ｍＭｐ−アミノフェニル−酢酸第二水銀（新たに製造した０．２
ＮＮａＯＨ中の１００ｍＭストックから）で活性化する。

【０１０２】阻害剤の１０ｍＭジメチルスルホキシドストック溶液を次のスキームで分析緩
衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａ
Ｃｌ₂、２０μＭＺｎＣｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ−３５（ｖｏｌ．／ｖｏ
ｌ．））中で順次希釈する：１０ｍＭ→１２０μＭ→１２μＭ→１．２μＭ→０．１２μＭ必要に応じてこれと同じスキームでさらに希釈を行なう。各化合物に対し最低
４種類の阻害剤濃度を各分析で分析する。２５μＬの各濃度をブラック９６穴Ｕ
底マイクロフルーオールプレートの３組づつの穴に加える。最終分析体積は１０
０μＬであるので、阻害剤の最終濃度はさらなる１：４希釈の結果となる（すな
わち、３０μＭ→３μＭ→０．３μＭ→０．０３μＭ等）。ブランク（酵素なし
、阻害剤なし）およびプラス酵素対照（酵素あり、阻害剤なし）も３組づつつく
る。

【０１０３】活性化酵素を分析緩衝液中で１００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１つの穴当たり２５
μＬをマイクロプレートの適切な穴に加える。分析における最終酵素濃度は２５
ｎｇ／ｍＬ（０．２７ｎＭ）である。

【０１０４】基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
ＮＨ₂）のジメチルスルホキシドストック溶液５ｍＭを分析緩衝液中で２０μＭ
に希釈する。５０μＬの希釈基質を加えて１０μＭ基質の最終分析濃度にするこ
とによって、分析を開始する。時間０で蛍光読み取り（３２０ｎＭ励起、３９０
ｎｍ発光）を直ちに行ない、その後の読み取りは、９０単位で増加するPerSepti
ve Biosystem CytoFluor Multi-Well Plate Readerで、室温にて、１５分毎に行
なう。

【０１０５】酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の
直線部分上の初期の時点がＩＣ₅₀決定のために選択される。各希釈での各化合物
の０時点をその後の時点から減じ、そしてデータを酵素対照の百分率として表す
（（阻害剤蛍光／プラス酵素対照の蛍光）×１００）。データは阻害剤濃度対酵
素対照百分率としてプロットする。ＩＣ₅₀は、プラス酵素対照の５０％である信
号を示す阻害剤の濃度として定義される。ＭＭＰ−１３の阻害ヒト組換え型ＭＭＰ−１３を２ｍＭＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル−酢酸第
二水銀）で１．５時間、３７℃にて活性化し、分析緩衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ
、ｐＨ７．５、２００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ₂、２０μＭＺｎＣ
ｌ₂および０．０２％ＢＲＩＪ）中で４００ｍｇ／ｍｌに希釈する。２５μｌの
希釈酵素を９６穴マイクロフルーオールプレートの１つの穴当たりに加える。酵
素は、阻害剤および基質を加えることによって分析において１：４の比率で希釈
され、分析における最終濃度は１００ｍｇ／ｍｌとなる。

【０１０６】阻害剤のストック溶液１０ｍＭをジメチルスルホキシド中でつくり、ヒトコラ
ーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合の阻害剤希釈スキームどおりに分析緩衝
液で希釈する：各濃度の２５μｌを３組づつ、マイクロフルーオールプレートに
加える。分析における最終濃度は、３０μＭ、３μＭ、０．３μＭ、および０．
０３μＭである。

【０１０７】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−
Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ₂）はヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合
のように製造し、５０μｌを各穴に加えて１０μＭの最終分析濃度にする。蛍光
読み取り（３６０ｎＭ励起、４５０ｎｍ発光）は時間０でおよび１５分毎に１時
間行なう。

【０１０８】プラス対照は酵素および基質からなり、阻害剤はなく、ブランクは基質のみか
らなる。ＩＣ₅₀は、ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害の場合のように測定する
。ＩＣ₅₀が０．０３μＭ未満であれば、阻害剤は０．３μＭ、０．０３μＭ、０
．００３μＭおよび０．０００３μＭの最終濃度で分析する。コラーゲンフィルムＭＭＰ−１３分析ラットタイプＩコラーゲンを¹⁴Ｃ無水酢酸（T. E. Cawston およびA. J. Barr
ett, Anal. Biochem., 99, 340-345(1979)）で放射標識し、放射標識したコラー
ゲンフィルムを含む９６穴プレートの調製に用いる（Barbara Johnson-Wint, An
al. Biochem., 104, 175-181(1980)）。コラーゲナーゼを含有する溶液を穴に加
えたとき、酵素は不溶性コラーゲンを開裂し、これはほどけ、そしてすなわち可
溶化する。コラーゲナーゼ活性は可溶化コラーゲンの量に直接比例し、標準シン
チレーションカウンターで測定したときの、上澄みに放出された放射能の割合に
よって測定される。従って、コラーゲナーゼ阻害剤は、阻害剤が存在しない対照
に対して、放出される放射能のカウントを減じる化合物である。この分析の１つ
の具体的な態様を以下に詳しく記す。

【０１０９】基質としてコラーゲンを用い、ＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に対する化合物の選
択性を測定するために、次の手順を用いる。組換え型ヒトｐｒｏＭＭＰ−１３ま
たはｐｒｏＭＭＰ−１を上記の手順に従って活性化する。活性化されたＭＭＰ−
１３またはＭＭＰ−１は緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ₂、１ｕＭＺｎＣｌ₂、０．０５％Ｂｒｉｊ−
３５、０．０２％アジ化ナトリウム）で０．６ｕｇ／ｍｌに希釈する。

【０１１０】ジメチルスルホキシド中の試験化合物（１０ｍＭ）のストック溶液をつくる。
試験化合物はＴｒｉｓ緩衝液中で０．２、２．０、２０、２００、２０００およ
び２００００ｎＭに希釈する。

【０１１１】１００μｌの適切な薬剤希釈および１００μｌの希釈酵素を、¹⁴Ｃ−コラーゲ
ンで標識したコラーゲンフィルムを含む９６穴プレートの穴にピペットで入れる
。最終酵素濃度は０．３μｇ／ｍｌであり、最終薬剤濃度は０．１、１．０、１
０、１００、１０００ｎＭである。各薬剤濃度および対照を３組づつ分析する。
酵素が存在しない条件の場合のおよび化合物が存在しない酵素の場合の３組づつ
の対照も分析する。

【０１１２】プレートは、利用可能なコラーゲンの約３０〜５０％が可溶化される時間（様
々な時点での追加対照穴をカウントすることによって測定される）、３７℃でイ
ンキュベートする。たいていの場合、約９時間のインキュベートが必要である。
分析を十分に進めたら、各穴から上澄みを取りだし、シンチレーションカウンタ
ーでカウントする。バックグラウンドカウント（酵素のない穴のカウントにより
測定される）を各試料から減じ、酵素のみを含み、阻害剤を含まない穴に関して
放出率（％）を計算する。各時点の３組の値を平均し、データを放出率（％）対
薬剤濃度としてグラフにする。ＩＣ₅₀は、放射標識したコラーゲンの放出の５０
％阻害が得られる時点から計算する。

【０１１３】軟骨状態にした媒質中の活性コラーゲナーゼの特徴を測定するために、基質と
してのコラーゲン、コラーゲナーゼ活性のある軟骨状態にした媒質、および様々
な選択性を有する阻害剤を用いて分析を行なった。コラーゲン分解が生じている
とき、すなわちコラーゲナーゼが確実にコラーゲン分解を行なっているときの軟
骨状態媒質を集める。組換え型ＭＭＰ−１３または組換え型ＭＭＰ−１を用いる
代わりに軟骨状態媒質が酵素源である以外は、分析は上記のとおりに行なった。
ウシの鼻の軟骨からのＩＬ−１誘導軟骨コラーゲン分解この分析では、各種化合物がＩＬ−１誘導プロテオグリカン分解またはＩＬ−
１誘導コラーゲン分解のいずれかを阻害する効果試験に一般に用いられるウシの
鼻軟骨外植片を使用する。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨に非常に似た組織、すなわち
、主にタイプＩＩコラーゲンおよびアグレカンである基質によって囲まれた軟骨
細胞である。これは、（１）関節軟骨に非常に類似しており、（２）入手が容易
であり、（３）比較的均質であり、そして（４）ＩＬ−１刺激の後、予想可能な
動力学で分解するので、この組織を用いる。

【０１１４】化合物の分析に、この分析の２つの変形法を用いた。いずれの変形法でも類似
のデータが得られる。２つの変形法を以下に記す：変形法１ウシ鼻軟骨の３つのプラグ（直径約２ｍｍ×長さ１．５ｍｍ）を、２４穴組織
培養プレートの各穴に置く。次に、血清を含まない媒質１ｍｌを各穴に加える。
化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として準備し、そして血清を含まな
い媒質中で最終濃度、例えば５０、５００および５０００ｎＭに適切に希釈する
。各濃度は３組づつ分析する。

【０１１５】ヒト組換え型ＩＬ−１α（５ｎｇ／ｍＬ）（ＩＬ−１）を3組の対照穴および
薬剤を含有する各穴に加える。3組の対照穴はまた、薬剤もＩＬ−１も加えられ
ていないように設定する。媒質を取り出し、ＩＬ−１を含みかつ適切な薬剤濃度
である新たな媒質を６、１２、１８および２４日、または、必要ならば、３〜４
日毎に加える。各時点で取り出した媒質を、その後の分析のために、−２０℃で
貯蔵する。ＩＬ−１のみの穴の中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたとき（約２１
日）、実験を終える。媒質を取り出し、貯蔵する。各時点での各穴からのアリコ
ート（１００μｌ）をプールし、パパインで消化し、そしてヒドロキシプロリン
含有率について分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１も薬
剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均を計算する
。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロットする。Ｉ
Ｃ₅₀はこのプロットから決定する。

【０１１６】変形法２実験の設定は、１２日までは変形法１と同じである。12日に、各穴からの状態
調節した媒質を取り出し、冷凍する。次に、０．５μｇ／ｍｌトリプシンを含有
するリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）１ｍｌを各穴に加え、インキュベーション
をさらに４８時間、３７℃で続ける。トリプシン中でのインキュベーションの４
８時間後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液および先の２つの時
点（６日および１２日）のアリコート（５０μｌ）をプールし、加水分解し、ヒ
ドロキシプロリン含有量を測定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（Ｉ
Ｌ−１も薬剤も含まない穴の平均）を各データポイントから減じ、各3組の平均
を計算する。次に、データを、ＩＬ−１単独平均値の百分率として表し、プロッ
トする。ＩＣ₅₀はこのプロットから決定する。この変形法では、実験の経過時間
がかなり短縮される。ＩＬ−１刺激の１２日後にトリプシンを４８時間加えると
、コラーゲナーゼ活性によって損なわれたタイプＩＩコラーゲンは放出されるが
、軟骨基質からは依然として放出されないようだ。ＩＬ−１刺激がないと、トリ
プシン処理は軟骨外植片におけるコラーゲン分解の低いバックグラウンドレベル
をもたらすのみである。ＴＮＦ生成の阻害本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩がＴＮＦの生成を阻害し、そし
て、その結果、ＴＮＦの生成に関係する疾患の治療に対する有効性を示す能力は
、次の試験管内分析によって示される：ヒト単球分析１段階Ficoll-hypaque分離技術を用いて、ヒト単核細胞を抗凝血ヒト血液から
単離した。（２）単核細胞を、２価陽イオン含有ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ
）中で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１０⁶／ｍｌの密度で再懸
濁した。Abbott Cell Dyn 3500分析器を使用して測定した示差カウントは、単球
がこれらの試料中の全細胞の１７〜２５％であることを示した。

【０１１７】１８０μlの細胞懸濁液を平底９６穴プレート（Costar)に分け入れた。化合物
およびＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ最終濃度）を加えて、２００μlの最終体積に
した。全ての条件を３組づつ行った。給湿ＣＯ₂インキュベーターの中で３７℃
にて４時間インキュベートした後、プレートを取り出し、遠心分離し（約２５０
×ｇで１０分）、上澄みを取り出し、Ｒ＆D ＥＬＩＳＡキットを使用してＴＮ
Ｆａについて分析した。アグレカナーゼ分析主要ブタ軟骨細胞を関節軟骨から、一連のトリプシンおよびコラーゲナーゼ消
化、その後の一晩のコラーゲナーゼ消化によって単離し、２×１０⁵細胞／穴に
て、タイプＩコラーゲン被覆プレート中５μＣｉ／ｍｌ³⁵Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）硫黄を含む４８穴プレートに平板培養した。細胞には、５％ＣＯ₂の雰
囲気下、３７℃で、プロテオグリカン基質に標識が組み込まれる（約１週間）。

【０１１８】分析開始前夜、軟骨細胞単層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で２回洗浄し、そ
して新しいＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中で一晩インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中で１回洗浄する。最終洗浄液は
インキュベーター中のプレート上にそのまま置き、一方で希釈する。

【０１１９】媒質および希釈物は下記の表に記載のようにつくることができる。対照媒質：ＤＭＥＭのみ（対照媒質）ＩＬ−１媒質：ＤＭＥＭ＋ＩＬ−１（５ｎｇ／ｍｌ）薬剤希釈物：全ての化合物ストックをＤＭＳＯ中１０ｍＭでつくる。

【０１２０】９６穴プレートにおいてＤＭＥＭ中の各化合物の１００ｕＭストックをつく
る。冷凍庫に一晩貯蔵する。翌日、ＩＬ−１含有ＤＭＥＭ中での５ｕＭ、５００ｎＭおよび５０ｎＭへの
一連の希釈を行なう。

【０１２１】最終洗浄液を穴から吸引し、上記希釈物からの５０ｕｌの化合物を、４８穴
プレートの適切な穴中の４５０ｕｌのＩＬ−１媒質へ加える。最終化合物濃度は５００ｎＭ、５０ｎＭおよび５ｎＭである。全試料を、対
照およびＩＬ−１のみの試料と共に、各プレートにおいて３組づつそろえる。プレートを標識し、プレートの２４穴のみを用いる。プレートの１つにおいて
、いくつかのカラムはＩＬ−１（薬剤なし）および対照（ＩＬ−１なし、薬剤な
し）と指定する。これらの対照カラムは定期的にカウントして、３５Ｓ−プロテ
オグリカン放出を調べる。対照およびＩＬ−１媒質を穴に加え（４５０ｕｌ）、
次に化合物（５０ｕｌ）を加えて、分析を開始する。プレートは５％ＣＯ₂の雰
囲気で３７℃にてインキュベートする。

【０１２２】媒質試料の液体シンチレーションカウンティング（ＬＳＣ）により分析して、
４０〜５０％放出で（ＩＬ−１媒質からのＣＰＭが対照媒質の４〜５倍になると
き）、分析を終える（９〜１２時間）。媒質を全ての穴から取り出し、シンチレ
ーション管に置く。シンチレートを加え、放射能カウントを得る（ＬＳＣ）。細
胞層を可溶化するために、５００ｕｌのパパイン消化緩衝液（０．２ＭＴｒｉ
ｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌパパ
イン）を各穴に加える。消化液を含むプレートを６０℃で一晩インキュベートす
る。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレーション管に置く。次に、
シンチレートを加え、試料をカウントする（ＬＳＣ）。

【０１２３】各穴に存在する合計からの放出カウント率（％）を判定する。対照バックグラ
ウンドを各穴から減じて、３組を平均する。化合物阻害率（％）は、０％阻害（
１００％の全カウント）としてのＩＬ−１試料に基づく。

【０１２４】試験した本発明の化合物は全て、上記分析の少なくとも１つにおいて、ＩＣ₅₀ が１００μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である。特定の好ましい群の化合
物は各種ＭＭＰまたはＡＤＡＭに対して特異的な選択性を有する。好ましい化合
物の１つの群はＭＭＰ−１以上にＭＭＰ−１３に対して選択的活性を有する。化
合物の別の好ましい群はＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３に対する選択性の他に、
アグレカナーゼ活性を有する。

【０１２５】基質メタロプロテイナーゼ（好ましくはＭＭＰ−１３の阻害、最も好ましくは
ＭＭＰ−１以上のＭＭＰ−１３選択的阻害）または哺乳動物レプロリシンの阻害
のために、人を含めた哺乳動物へ投与するには、経口、非経口（例えば、静脈内
、筋肉内または皮下）、口、肛門および局所投与を含めた様々な一般的ルートが
用いられる。一般に、本発明の化合物（以後、活性化合物とも呼ぶ）は約０．１
〜２５ｍｇ／ｋｇ治療される患者の体重／日、好ましくは約０．３〜５ｍｇ／ｋ
ｇ治療される患者の体重／日の用量で投与される。好ましくは、活性化合物は経
口または非経口投与される。しかしながら、治療される患者の状態により、投与
量のある程度の変更は必要である。いずれの場合においても、投与に責任のある
人が個々の患者に対して適切な投与量を決定する。本発明の化合物は持続放出製
剤の形で投与してもよい。

【０１２６】本発明の化合物は広範囲の様々な投与形で投与することができ、一般に、本発
明の治療に効果的な化合物は、そのような形で、約５．０〜約７０重量％の濃度
レベルで存在する。

【０１２７】経口投与の場合、各種賦形剤、例えば微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤を、崩
壊剤、例えば澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉
）、アルギン酸および特定の複合シリケート、並びに粒状化結合剤、例えばポリ
ビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアと共に用いうる。さ
らに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクが錠剤化にはしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体配合物も
ゼラチンカプセル中の充填剤として用いうる；これに関連する好ましい物質には
、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水
性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、活性成分を、各
種甘味またはフレーバー剤、着色剤もしくは染料、および望ましいならば、乳化
および／または懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリシンおよびそれらの各種組み合わせと組み合わせてもよい。動物
の場合、それらは動物飼料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５
〜５００ｐｐｍの濃度で含有させると好都合である。

【０１２８】非経口投与（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）の場合、活性成分の殺
菌注射溶液が通常製造される。本発明の治療化合物のゴマもしくはピーナッツ油
中または水性プロピレングリコール中の溶液を用いてもよい。水溶液は、必要な
らば、好ましくは８より上のｐＨに、適当に調整および緩衝化すべきであり、液
体希釈剤はまず等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射に適している。油性
溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。これらの全ての溶液の殺菌
条件下での製造は、本技術分野における当業者に周知の標準的な製薬技術によっ
て容易に行なわれる。動物の場合、化合物は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１回でまたは３回まで
分けて、筋肉内または皮下投与してもよい。

【０１２９】本発明の活性化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのよう
な一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用配合物の形
に配合してもよい。

【０１３０】鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によって
圧搾またはポンプ押し出しされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の
形で、あるいは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガ
スを用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエーロゾルスプレーの形として一般に
放出される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、計量された量を放出するバル
ブを備えることによって決定されうる。加圧容器または噴霧器には活性化合物の
溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器または吹き付け器中に用いるカプセル
およびカートリッジ（例えばゼラチンでできた）は、本発明の化合物の粉末混合
物、およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤を含有させて配合しう
る。

【０１３１】次の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲ
データはｐｐｍ（δ）で示し、試料溶媒（特に断りがなければ、ジューテリオク
ロロホルム）からのジューテリウムロックシグナルを示す。、市販の試薬はそれ
以上の精製をすることなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを指す。ＤＭＦ
はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドを指す。クロマトグラフィーは３２〜６３ｍ
ｍシリカゲルを使用して行なうカラムクロマトグラフィーを指し、窒素圧（フラ
ッシュクロマトグラフィー）条件下で行なった。室温または周囲温度は２０〜２
５℃を指す。非水性反応の全ては、都合上および収率を最高にするために、窒素
雰囲気下で行なった。減圧での濃縮は、回転蒸発器を使用したことを意味する。
実施例１（Ｒ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］− テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１３２】

【化１１】工程１：（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチルエステル（Ｓ）２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック酸メチル
エステル（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１４ｍＬ）中の
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（１．８０ｇ
、６．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５６ｍｍ
ｏｌ）で、０℃にて７２時間処理した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（７５ｍＬ）、０．５Ｎ塩酸（２×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮して琥珀色の油状物を得た。クロマトグラフィーにかけて標題化合
物（８００ｍｇ、３１％）を淡い琥珀色の油状物として得た。

【０１３３】

【数１】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４０８ｍｕ工程２：（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステルメタノール（５０ｍＬ）中の（Ｓ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−
ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ペント−４−エノイック
酸メチルエステル（１．２０５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、反
応混合物が青色のままとなるまでオゾンで処理した。数分後、反応混合物を−７
０℃のジメチルスルフィド（１．１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で急冷し、１０分後
、混合物を室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、
水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムＭｇＳＯ₄で乾燥し
、真空中で濃縮して油状物を得た。これをクロマトグラフィーにかけて標題化合
物（９１２ｍｇ、７４％）を白色泡状物として得た。

【０１３４】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４１０ｍｕ工程３：（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル塩化メチレン（９ｍＬ）中の（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−
ベンゼンスルホニルアミノ］−５−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフラ
ン−３−カルボン酸メチルエステル（９１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、トリ
エチルシラン（７０９ｕＬ、４．４４ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト１５（登
録商標）樹脂（１．１０ｇ）で９０分間処理した。樹脂を濾過により除去し、塩
化メチレンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮してミルク状の油状物を得た。クロマ
トグラフィーにかけて標題化合物（５３２ｍｇ、６０％）を無色の油状物として
得た。

【０１３５】

【数２】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３９４ｍｕ工程４：（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル（５２７ｍｇ、１．３３
ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．５６ｍＬ）の３Ｎ水酸化ナトリウム（５．５６
ｍＬ）で８０℃にて２．５時間、次いで室温で１８時間処理した。溶媒を真空中
で除去し、残留物をエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。
分離した水性層をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ１．０の酸性
にした。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を得た。この油状物をエー
テル／ヘキサンから結晶化し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標題化合
物（３４４ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。

【０１３６】

【数３】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３８０ｍｕ回転［α］_D（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．８５）−７．５°。工程５：（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド（Ｓ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２８９ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を
、塩化メチレン（２．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（４１６ｕＬ、塩化メチレン
中２．０Ｍ、０．８３３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）で、室
温にて１８時間処理した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．９８４ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ピリジン（４５８ｕＬ、５．６７ｍｍｏｌ）で、室温にて１８時
間処理した。両溶液を０℃に冷却し、この塩化メチレン溶液をピリジン溶液に加
え、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ塩酸（５ｍＬ）で
急冷した。１時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。分離した
塩化メチレン層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して白色泡状物を
得た。これをクロロヘキサン／エーテル中で粉砕して、標題化合物（１８１ｍｇ
、６０％）をベージュ色の固体として得た。

【０１３７】

【数４】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３９５ｍｕ回転［α］_D（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝０．８５）−７．６°。

【０１３８】ＨＰＬＣ保持時間：４．２分（Waters NovaPack Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ×１５ｃｍ
、１．０ｍＬ／分ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、３０％ＣＨ₃ＣＮ〜９０％ＣＨ₃ＣＮ
、Δ２％／分）。

【０１３９】次の実施例では、実施例１、工程１と同じ手順および適切なアリールスルホニ
ルクロリドを用いた。実施例２（Ｓ）３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４０】

【数５】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４１１／４１３ｍｕＤ−セリンで出発すること、および実施例１に記載の手順と同じ手順および適
切なＱＳＯ₂Ｃｌ中間体を用いることによって、次の化合物を製造することがで
きた：実施例３（Ｒ）３−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］− テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４１】

【数６】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：３９５ｍｕ回転［α］_D（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）＋１２．２°。

【０１４２】ＨＰＬＣ保持時間：５．１分（Waters NovaPack Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ×１５ｃｍ
、１．０ｍＬ／分ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、３０％ＣＨ₃ＣＮ〜９０％ＣＨ₃ＣＮ
、Δ２％／分）。実施例４（Ｒ）３−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４３】

【数７】質量スペクトル（ＡＰＣＩ）Ｍ⁺−１：４１１／４１３ｍｕ回転［α］_D（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）＋９．９°。

【０１４４】ＨＰＬＣ保持時間：８．８分（Waters NovaPack Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ×１５ｃｍ
、１．０ｍＬ／分ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、３０％ＣＨ₃ＣＮ〜９０％ＣＨ₃ＣＮ
、Δ２％／分）。製造Ａ４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドクロロスルホン酸（２６ｍＬ、０．３９２ｍｏｌ）を氷冷４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ベンゼン（３６．９ｇ、０．１９６ｍｏｌ）に機械撹拌しながら
滴加した。添加が完了したら、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を
氷水に注ぎ入れた。生成物４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニ
ルクロリド（１８．６ｇ、３３％）は濾過により集め、空気中で乾燥した。製造Ｂ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および
水酸化ナトリウム（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の溶液を、１
−ヨード−３−メチルブタン（１１．３ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）のイソプロパ
ノール（６０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２時間加熱還流した。
イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。１０．０ｇ（８７％）の
標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。製造Ｃ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ、９．
４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）および５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合物を５時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発させ
、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。有機層を
分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸
発させて、２．３４ｇ（９５％）の標題化合物を油状物として得た。製造Ｄ４−（２−クロロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（６．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および水
酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を、２−
（ブロモエチル）シクロペンタン（１５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）のイソプロ
パノール（４０ｍＬ）中の溶液と混合し、得られた混合物を２日間加熱還流した
。イソプロパノールを真空下での蒸発によって除去した。４．７ｇ（５７％）の
標題化合物を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄した。製造Ｅ４−（３−メチルブトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（２−シクロペンチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．５
ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１５ｍＬ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを
蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を氷浴中で冷却し、水を加えた。
有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を蒸発させて、２．２４ｇ（９０％）の標題化合物を油状物として得た。製造Ｆ４−フルオロビフェニルスルホニルクロリドクロロスルホン酸（８．７ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を４−フルオロビフェニル
（１０．２ｇ、５９ｍｍｏｌ）に氷浴中で撹拌しながら加えた。０．５時間氷冷
しながら撹拌を続け、そして反応混合物を氷の上に注いだ。得られた白色沈殿物
を濾過により集め、クロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水およびブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体を得た。望ましい
生成物である４−フルオロビフェニルスルホニルクロリド（４．３ｇ、２７％）
は、４−フルオロビフェニルスルホン酸（不所望な副生成物）から、酢酸エチル
からのこの化合物の結晶化、そしてヘキサンからの残留物質の結晶化によって分
離した。製造Ｇ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（５．１３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ
水性水酸化ナトリウム溶液（２３ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンジルブロ
ミド（３．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を加
えた。得られた混合物を２日間加熱還流した。冷却し、放置した後、白色固体が
沈殿した。４．９５ｇ（７４％）の沈殿生成物４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）ベンゼンスルホン酸ナトリウムは濾過により集め、酢酸エチルおよびジエチ
ルエーテルで洗浄した。製造Ｈ４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中のスラリーに、五
塩化リン（２７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７日間
加熱還流した。氷浴中で冷却し、水（１５ｍＬ）で急冷した後、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを白色固体
（１３０ｍｇ、２６％）として得た。製造Ｉ４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリドクロロスルホン酸（９．７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を４−クロロフェノキ
シベンゼン（１２．６ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら滴加し
た。添加が完了したら、混合物を室温で１時間撹拌し、そして氷水に注ぎ入れた
。固体を濾過により集め、空気中で乾燥し、石油エーテルおよび酢酸エチルから
再結晶して、４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（７．
４３ｇ、３３％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/02 25/02 25/06 25/06 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 31/18 31/18 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C037 DA12 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB26 ZC20 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［（Ｃ ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび
［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール部分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの
環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立
して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；Ｒ²は、水素、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［（Ｃ ₂ −Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−であり；ここで、上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールおよび
［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−の上記（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール部分の各々は、追加結合を形成することができるいずれかの
環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立
して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい；ただし、Ｒ¹またはＲ²の一方がヒドロキシであるとき、Ｒ¹またはＲ²の他方は
、ヒドロキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀
）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−とはならず；あるいは、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になってカルボニル基を形成してもよく；Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘ
テロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキ
シ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆
−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−で
あり；ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロア
リール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリ
ール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（
Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロ
アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール
−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉ ）ヘテロアリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリー
ルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−の各（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ルまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール部分は、追加結合を形成することができる
いずれかの環炭素原子上で、１つの環当たり、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ
ル、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシおよび（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ
から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】Ｑが、任意に置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−
Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール
−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₂−Ｃ₉）
ヘテロアリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール−、（
Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリ
ールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
コキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｑが、任意に置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール−または（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₆ −Ｃ₁₀）アリール−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】該（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール−基
の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールオキシ環が、環の４位置でモノ置換されていてもよい
、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、［（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル］アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールまたは［
（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−
Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである
、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アリールまたは（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹またはＲ²が、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹またはＲ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂アミノ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリー
ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−、または（Ｃ₂−Ｃ ₉ ）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ−である、請求項1に記載の化合物
。
【請求項１２】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシ−、または（Ｃ₂−Ｃ₉）ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−で
ある、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ¹またはＲ²が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−または（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】該化合物が、３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒ
ドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび３−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒド
ロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドおよびよりなる群のラセミ化合物またはＲもしくはＳ異性体である、請求項1に記載の
化合物。
【請求項１５】人を含めた哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症
、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷
、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛
、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピッ
クまたは認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損
傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移
、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選
択される状態の治療用医薬組成物であって、そのような治療に有効な量の請求項
１の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含
む医薬組成物。
【請求項１６】人を含めた哺乳動物における関節炎、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、気腫、慢性閉塞肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮
水疱症、骨粗しょう症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症
、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷
、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛
、うつ病、末梢ニューロパシー、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピッ
クまたは認識増大、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損
傷、黄斑変性、異常な創傷癒合、熱傷、糖尿病、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移
、角膜の傷跡、強膜炎、エイズ、敗血症および敗血症ショックよりなる群から選
択される状態の治療方法であって、そのような状態の治療に有効な量の請求項１
の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む方
法。
【請求項１７】人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼの
阻害によって治療することができる状態の治療用医薬組成物であって、そのよう
な治療に有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬
学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】人を含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻害
によって治療することができる状態の治療用医薬組成物であって、そのような治
療に有効な量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】人を含めた哺乳動物における基質メタロプロテイナーゼの
阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】人を含めた哺乳動物における哺乳動物レプロリシンの阻害
方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容
される塩を投与することを含む方法。