JP2003321358A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JP2003321358A JP2003321358A JP2003051054A JP2003051054A JP2003321358A JP 2003321358 A JP2003321358 A JP 2003321358A JP 2003051054 A JP2003051054 A JP 2003051054A JP 2003051054 A JP2003051054 A JP 2003051054A JP 2003321358 A JP2003321358 A JP 2003321358A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 α4介在細胞接着が関与する疾病の治療に有
用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 有効成分として下記式[Ｉ]： 【化１】 (式中、Ｘ1はハロゲン原子；Ｘ2はハロゲン原子；Ｑは
−ＣＨ2−または−(ＣＨ2)2−；ＹはＣ1-6アルキル；お
よびＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシ
ル)で示される化合物、その薬理学的に許容される塩の
治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる
医薬組成物。該組成物はα4介在細胞接着が関与する疾
病の治療に有用である。
用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 有効成分として下記式[Ｉ]： 【化１】 (式中、Ｘ1はハロゲン原子；Ｘ2はハロゲン原子；Ｑは
−ＣＨ2−または−(ＣＨ2)2−；ＹはＣ1-6アルキル；お
よびＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシ
ル)で示される化合物、その薬理学的に許容される塩の
治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる
医薬組成物。該組成物はα4介在細胞接着が関与する疾
病の治療に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は喘息、糖尿病、リウ
マチ関節炎、炎症性腸疾患、および組織(例えば皮膚、
尿道、気管、関節滑膜、肺、血管、心臓、神経系など)
への白血球浸潤が関与する疾患などの治療に有効な、α
4介在接着の阻害剤である、新規なフェニルアラニン誘
導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
マチ関節炎、炎症性腸疾患、および組織(例えば皮膚、
尿道、気管、関節滑膜、肺、血管、心臓、神経系など)
への白血球浸潤が関与する疾患などの治療に有効な、α
4介在接着の阻害剤である、新規なフェニルアラニン誘
導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】白血球の内皮細胞または細胞外マトリッ
クスプロティンへの接着は、免疫および炎症の基礎的な
プロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。
このプロセスの最初の事象は、白血球のローリングであ
り、ついでインテグリンアビジチー(親和性)の変化が起
こり、堅固な接着となる(例えば、非特許文献１；非特
許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献
５；非特許文献６；および非特許文献７参照)。化学走
化性因子(chemotactic factor)に呼応して、白血球は２
つの隣接した内皮細胞を介して、細胞外マトリックスプ
ロティンのフィブロネクチン(ＦＮ)(例えば、非特許文
献８参照)およびコラーゲン(例えば、非特許文献９；お
よび非特許文献１０参照)から成る組織に移行する。こ
れらの反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺
伝子スーパーファミリーに属する(例えば、非特許文献
３；非特許文献１１；非特許文献５；および非特許文献
６参照)。
クスプロティンへの接着は、免疫および炎症の基礎的な
プロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。
このプロセスの最初の事象は、白血球のローリングであ
り、ついでインテグリンアビジチー(親和性)の変化が起
こり、堅固な接着となる(例えば、非特許文献１；非特
許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献
５；非特許文献６；および非特許文献７参照)。化学走
化性因子(chemotactic factor)に呼応して、白血球は２
つの隣接した内皮細胞を介して、細胞外マトリックスプ
ロティンのフィブロネクチン(ＦＮ)(例えば、非特許文
献８参照)およびコラーゲン(例えば、非特許文献９；お
よび非特許文献１０参照)から成る組織に移行する。こ
れらの反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺
伝子スーパーファミリーに属する(例えば、非特許文献
３；非特許文献１１；非特許文献５；および非特許文献
６参照)。
【０００３】インテグリンは、アルファ(α)およびベー
タ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサ
ブユニットから構成されるヘテロダイマーである(例え
ば、非特許文献３；非特許文献１１；非特許文献５；お
よび非特許文献６参照)。現在のところ、８個のインテ
グリンβサブユニットが同定され、１６個の異なるαサ
ブユニットと結合して２３個の異なるインテグリンを形
成することが知られている。ＶＬＡ−４(最遅延抗原−
４；Very Late Antigen-4)としても知られているα4β1
インテグリンはリンパ球、単球、および好酸球などの白
血球上に発現し(例えば、非特許文献１２；および非特
許文献１３参照)、炎症の間これらの細胞のリクルート
メントにおいて重要な役割を果たす。ＶＬＡ−４は血管
細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)(例えば、非特許文献
１４参照)およびＦＮ Ａ鎖の結合セグメント１(ＣＳ−
１)(例えば、非特許文献１５参照)の受容体である。さ
らに、α4β1インテグリンは、動脈硬化性プラークにア
ップレギュレートされるオステオポンチン(osteoponti
n)と結合することが知られている(例えば、非特許文献
１６参照)。
タ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサ
ブユニットから構成されるヘテロダイマーである(例え
ば、非特許文献３；非特許文献１１；非特許文献５；お
よび非特許文献６参照)。現在のところ、８個のインテ
グリンβサブユニットが同定され、１６個の異なるαサ
ブユニットと結合して２３個の異なるインテグリンを形
成することが知られている。ＶＬＡ−４(最遅延抗原−
４；Very Late Antigen-4)としても知られているα4β1
インテグリンはリンパ球、単球、および好酸球などの白
血球上に発現し(例えば、非特許文献１２；および非特
許文献１３参照)、炎症の間これらの細胞のリクルート
メントにおいて重要な役割を果たす。ＶＬＡ−４は血管
細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)(例えば、非特許文献
１４参照)およびＦＮ Ａ鎖の結合セグメント１(ＣＳ−
１)(例えば、非特許文献１５参照)の受容体である。さ
らに、α4β1インテグリンは、動脈硬化性プラークにア
ップレギュレートされるオステオポンチン(osteoponti
n)と結合することが知られている(例えば、非特許文献
１６参照)。
【０００４】α4β7インテグリンは３個の既知のリガン
ド(ＶＣＡＭ−１、ＣＳ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１)と結合
する。ひとつは粘膜アドレシン細胞接着分子−１(Mucos
alAddressin Cell Adhesion Molecule-1 (ＭＡｄＣＡＭ
−１))であり、α4β7に対し特異性を示す(例えば、非
特許文献１７；非特許文献１８；および非特許文献１９
参照)。ＭＡｄＣＡＭ−１は腸間膜リンパ節内の集合リ
ンパ小節高内皮小静脈(Peyer's patch high endothelia
l venules)、および消化管基底膜および乳腺小静脈に多
く発現される(例えば、非特許文献２０参照)。インテグ
リンα4β7およびＭＡｄＣＡＭ−１は正常な腸への白血
球移動の制御に重要であることが証明されている(例え
ば、非特許文献２１参照)。
ド(ＶＣＡＭ−１、ＣＳ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１)と結合
する。ひとつは粘膜アドレシン細胞接着分子−１(Mucos
alAddressin Cell Adhesion Molecule-1 (ＭＡｄＣＡＭ
−１))であり、α4β7に対し特異性を示す(例えば、非
特許文献１７；非特許文献１８；および非特許文献１９
参照)。ＭＡｄＣＡＭ−１は腸間膜リンパ節内の集合リ
ンパ小節高内皮小静脈(Peyer's patch high endothelia
l venules)、および消化管基底膜および乳腺小静脈に多
く発現される(例えば、非特許文献２０参照)。インテグ
リンα4β7およびＭＡｄＣＡＭ−１は正常な腸への白血
球移動の制御に重要であることが証明されている(例え
ば、非特許文献２１参照)。
【０００５】残り２つのリガンドＶＣＡＭ−１およびＣ
Ｓ−１(例えば、非特許文献１４参照)はα4β7及びα4
β1インテグリンによって共有されている。
Ｓ−１(例えば、非特許文献１４参照)はα4β7及びα4
β1インテグリンによって共有されている。
【０００６】インビボでの多くの研究により、α4β1イ
ンテグリン及びα4β7インテグリン(以下、両者を総称
してα4インテグリンまたはα4と称する)が多くの疾病
の病因に重大な役割を担っていることが示されており、
α4に対するモノクロナル抗体が様々な疾病モデルで試
験されている。例えば、抗α4抗体の有効性は実験的自
己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウスモデルで示され
ている(例えば、非特許文献２２；および非特許文献２
３参照)。また、α4のモノクロナル抗体はいくつかの肺
抗原攻撃モデルにおいて有効であった(例えば、非特許
文献２４；および非特許文献２５参照)。さらに、自然
発生慢性大腸炎を発症するワタボウシタマリン(Cotton-
top tamarin)は抗α4抗体あるいは抗α4β7抗体の投与
により、大腸炎の有意な軽減を示した(例えば、非特許
文献２６；非特許文献２７；および非特許文献２８参
照)。ＣＤ４５ＲＢhigh ＣＤ４+ Ｔ細胞で再構成された
重症複合型免疫不全マウスにおいて、β7またはＭＡｄ
ＣＡＭ−１のモノクロナル抗体は大腸への白血球リクル
ートメントを遮断し、大腸の炎症の重篤度を軽減した
(例えば、非特許文献２９参照)。α4に対するモノクロ
ナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病(ＮＯＤ)マウ
スの糖尿病の発病を遅らせる(例えば、非特許文献３
０；非特許文献３１；および非特許文献３２参照)。
ンテグリン及びα4β7インテグリン(以下、両者を総称
してα4インテグリンまたはα4と称する)が多くの疾病
の病因に重大な役割を担っていることが示されており、
α4に対するモノクロナル抗体が様々な疾病モデルで試
験されている。例えば、抗α4抗体の有効性は実験的自
己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウスモデルで示され
ている(例えば、非特許文献２２；および非特許文献２
３参照)。また、α4のモノクロナル抗体はいくつかの肺
抗原攻撃モデルにおいて有効であった(例えば、非特許
文献２４；および非特許文献２５参照)。さらに、自然
発生慢性大腸炎を発症するワタボウシタマリン(Cotton-
top tamarin)は抗α4抗体あるいは抗α4β7抗体の投与
により、大腸炎の有意な軽減を示した(例えば、非特許
文献２６；非特許文献２７；および非特許文献２８参
照)。ＣＤ４５ＲＢhigh ＣＤ４+ Ｔ細胞で再構成された
重症複合型免疫不全マウスにおいて、β7またはＭＡｄ
ＣＡＭ−１のモノクロナル抗体は大腸への白血球リクル
ートメントを遮断し、大腸の炎症の重篤度を軽減した
(例えば、非特許文献２９参照)。α4に対するモノクロ
ナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病(ＮＯＤ)マウ
スの糖尿病の発病を遅らせる(例えば、非特許文献３
０；非特許文献３１；および非特許文献３２参照)。
【０００７】また、ＮＯＤマウスにおいて、ＭＡｄＣＡ
Ｍ−１は膵臓内の炎症した膵島の高内皮性小静脈上に発
現し、これはα4β7インテグリンの糖尿病における役割
を示唆している(例えば、非特許文献３３参照)。炎症滑
膜への白血球の接着はα4β1インテグリン／ＶＣＡＭ−
１相互反応に支配されていると言われていたが、しかし
ながら、α4β7ポジティブＴ細胞の増加がリウマチ関節
炎患者の滑膜にも発見されており(例えば、非特許文献
３４参照)、α4β7インテグリンの発現はこの疾病の増
悪および恒久化に関与していると示唆されている(例え
ば、非特許文献３５参照)。さらにまた、α4β7および
α4β1インテグリンのリンパ球および好酸球上の発現、
およびα4β7／α4β1インテグリンがＶＣＡＭ−１、Ｃ
Ｓ−１およびＭＡｄＣＡＭ−１へのヒト好酸球接着を介
在することを示すインビトロでの研究(例えば、非特許
文献３６参照)により、α4インテグリンが喘息治療の適
した治療標的であることが示されている。α4インテグ
リンが関与する他の疾病として、リウマチ関節炎(例え
ば、非特許文献３７参照；および非特許文献３８参
照)、動脈硬化症(例えば、非特許文献３９参照)、同種
移植拒絶反応(例えば、非特許文献４０参照)、および腎
炎(例えば、非特許文献４１参照)が挙げられる。遅延型
過敏反応(例えば、非特許文献４２参照)、接触過敏反応
(例えば、非特許文献４３参照、および非特許文献４４
参照)および脈管内膜過形成(例えば、非特許文献４５参
照)もまた抗α4抗体により妨害される。これらのデータ
はα4β7およびα4β1インテグリンが多様な炎症性疾患
において重要な役割を有していることを示している。
Ｍ−１は膵臓内の炎症した膵島の高内皮性小静脈上に発
現し、これはα4β7インテグリンの糖尿病における役割
を示唆している(例えば、非特許文献３３参照)。炎症滑
膜への白血球の接着はα4β1インテグリン／ＶＣＡＭ−
１相互反応に支配されていると言われていたが、しかし
ながら、α4β7ポジティブＴ細胞の増加がリウマチ関節
炎患者の滑膜にも発見されており(例えば、非特許文献
３４参照)、α4β7インテグリンの発現はこの疾病の増
悪および恒久化に関与していると示唆されている(例え
ば、非特許文献３５参照)。さらにまた、α4β7および
α4β1インテグリンのリンパ球および好酸球上の発現、
およびα4β7／α4β1インテグリンがＶＣＡＭ−１、Ｃ
Ｓ−１およびＭＡｄＣＡＭ−１へのヒト好酸球接着を介
在することを示すインビトロでの研究(例えば、非特許
文献３６参照)により、α4インテグリンが喘息治療の適
した治療標的であることが示されている。α4インテグ
リンが関与する他の疾病として、リウマチ関節炎(例え
ば、非特許文献３７参照；および非特許文献３８参
照)、動脈硬化症(例えば、非特許文献３９参照)、同種
移植拒絶反応(例えば、非特許文献４０参照)、および腎
炎(例えば、非特許文献４１参照)が挙げられる。遅延型
過敏反応(例えば、非特許文献４２参照)、接触過敏反応
(例えば、非特許文献４３参照、および非特許文献４４
参照)および脈管内膜過形成(例えば、非特許文献４５参
照)もまた抗α4抗体により妨害される。これらのデータ
はα4β7およびα4β1インテグリンが多様な炎症性疾患
において重要な役割を有していることを示している。
【０００８】また、経口投与できる、生体内利用可能な
非ペプチド性小分子α4アンタゴニストは、喘息、炎症
性腸疾患、リウマチ関節炎、多発性硬化症および他の疾
病の治療および予防に有効であることが開示されている
(例えば、特許文献１参照)。
非ペプチド性小分子α4アンタゴニストは、喘息、炎症
性腸疾患、リウマチ関節炎、多発性硬化症および他の疾
病の治療および予防に有効であることが開示されている
(例えば、特許文献１参照)。
【０００９】
【特許文献１】 国際公開第９９／３６３９３号パンフ
レット
レット
【非特許文献１】 バッチャー(Butcher), Cell, (199
1), 67巻, p. 1033-1036
1), 67巻, p. 1033-1036
【非特許文献２】 ハーラン(Harlan), Blood, (1985),
3巻, p. 513-525
3巻, p. 513-525
【非特許文献３】 ヘムラー(Hemler), Annu. Rev. Imm
unol., (1990),8巻, p. 365-400
unol., (1990),8巻, p. 365-400
【非特許文献４】 オズボーン(Osborn), Cell, (199
0), 62巻, p. 3-6
0), 62巻, p. 3-6
【非特許文献５】 シミズ(Shimizu)ら, Immunol. Re
v., (1990), 114巻, p. 109-143
v., (1990), 114巻, p. 109-143
【非特許文献６】 スプリンガー(Springer), Nature,
(1990), 346巻,p. 425-434
(1990), 346巻,p. 425-434
【非特許文献７】 スプリンガー(Springer), Cell, (1
994), 76巻, p.301-314
994), 76巻, p.301-314
【非特許文献８】 ワイナー(Wayner), J. Cell Biol.,
(1987), 105巻, p. 1873-1884
(1987), 105巻, p. 1873-1884
【非特許文献９】 ボーンステイン(Bornstein)ら, An
n. Rev. Biochem., (1980), 49巻, p. 957-1003
n. Rev. Biochem., (1980), 49巻, p. 957-1003
【非特許文献１０】 ミラー(Miller), Ｋ. Ａ. ピエズ
(K.A. Piez)およびＡ. Ｈ. レジ(A.H. Reddi)編集、「細
胞外マトリックス生化学(Extracellular Matrix Bioche
mistry)、“コラーゲンおよびその分布の化学”, エウ
セヴィエル出版、アムステルダム, (1983), p. 41-78
(K.A. Piez)およびＡ. Ｈ. レジ(A.H. Reddi)編集、「細
胞外マトリックス生化学(Extracellular Matrix Bioche
mistry)、“コラーゲンおよびその分布の化学”, エウ
セヴィエル出版、アムステルダム, (1983), p. 41-78
【非特許文献１１】 ハイネス(Hynes), Cell, (1987),
48巻, p. 549-554
48巻, p. 549-554
【非特許文献１２】 ヘムラー(Hemler)ら, J. Bio. Ch
em. (1987), 262巻, p. 11478-11485
em. (1987), 262巻, p. 11478-11485
【非特許文献１３】 ボッチャー(Bochner)ら, J. Exp.
Med. (1991),173巻, p. 1553-1556
Med. (1991),173巻, p. 1553-1556
【非特許文献１４】 エリセス(Elices)ら, Cell, (199
0), 60巻, p. 577-584
0), 60巻, p. 577-584
【非特許文献１５】 ウェイ(Wayne)ら, J. Cell Bio
l., (1989), 109巻, p. 1321-1330
l., (1989), 109巻, p. 1321-1330
【非特許文献１６】 バイレス(Bayless)ら, J. Cell S
cience, (1998), 111巻, p. 1165-1174
cience, (1998), 111巻, p. 1165-1174
【非特許文献１７】 アンドリュー(Andrew)ら, J. Imm
unol., (1994),153巻, p. 3847-3861
unol., (1994),153巻, p. 3847-3861
【非特許文献１８】 ブリスキン(Briskin)ら, Nature,
(1993), 363巻, p. 461-464
(1993), 363巻, p. 461-464
【非特許文献１９】 シャジャン(Shyjan)ら, J. Immun
ol., (1996), 156巻, p. 2851-2857
ol., (1996), 156巻, p. 2851-2857
【非特許文献２０】 ベルグ(Berg)ら, Immunol. Rev.,
(1989), 105巻, p. 5
(1989), 105巻, p. 5
【非特許文献２１】 ホルツマン(Holzmann)ら, Cell,
(1989), 56巻,p. 37-46
(1989), 56巻,p. 37-46
【非特許文献２２】 バロン(Baron)ら, J. Exp. Med.,
(1993), 177巻, 57-68
(1993), 177巻, 57-68
【非特許文献２３】 エドノック(Yednock)ら, Nature,
(1992), 356巻, p. 63-66
(1992), 356巻, p. 63-66
【非特許文献２４】 アブラハム(Abraham)ら, J. Cli
n. Invest., (1994), 93巻, p. 776-787
n. Invest., (1994), 93巻, p. 776-787
【非特許文献２５】 ウェグ(Weg)ら, J. Exp. Med.,
(1993), 177巻,p. 561-566
(1993), 177巻,p. 561-566
【非特許文献２６】 ベル(Bell)ら, J. Immunol., (19
93), 151巻, p.4790-4802
93), 151巻, p.4790-4802
【非特許文献２７】 ポドルスキー(Podolsky)ら, J. C
lin. Invest.,(1993), 92巻, p. 372-380
lin. Invest.,(1993), 92巻, p. 372-380
【非特許文献２８】 ヘステルベルグ(Hesterberg)ら,
Gastroenterology, (1996), 111巻, p. 1373-1380
Gastroenterology, (1996), 111巻, p. 1373-1380
【非特許文献２９】 ピカレラ(Picarella)ら, J. Immu
nol., (1997),158巻, p. 2099-2106
nol., (1997),158巻, p. 2099-2106
【非特許文献３０】 バロン(Baron)ら, J. Clin. Inve
st., (1994), 93巻, p. 1700-1708
st., (1994), 93巻, p. 1700-1708
【非特許文献３１】 バークリー(Burkly)ら, Diabete
s, (1994), 43巻, p. 529-534
s, (1994), 43巻, p. 529-534
【非特許文献３２】 ヤング(Yang)ら, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA,(1993), 90巻, p. 10494-10498
ad. Sci. USA,(1993), 90巻, p. 10494-10498
【非特許文献３３】 ヤング(Yang)ら, Diabetes, (199
7), 46巻, p. 1542-1547
7), 46巻, p. 1542-1547
【非特許文献３４】 マックマリー(McMurray), Semin.
Arthritis Rheum., (1996), 25巻, p. 215-233
Arthritis Rheum., (1996), 25巻, p. 215-233
【非特許文献３５】 ラザロビッツ(Lazarovits)ら, J.
Immunol., (1993), 151巻, p. 6482-6489
Immunol., (1993), 151巻, p. 6482-6489
【非特許文献３６】 ウォルシュ(Walsh)ら, Immunolog
y, (1996), 9巻, p. 112-119
y, (1996), 9巻, p. 112-119
【非特許文献３７】 ラホン(Laffon)ら, J. Clin. Inv
est., (1991),88巻, p. 546-552
est., (1991),88巻, p. 546-552
【非特許文献３８】 モラレス−デュクレ(Morales-Duc
ret)ら, J. Immunol., (1992), 149巻, p. 1424-1431
ret)ら, J. Immunol., (1992), 149巻, p. 1424-1431
【非特許文献３９】 チブルスキーら、Science, 251：
788-791 (1991)
788-791 (1991)
【非特許文献４０】 イソベ(Isobe)ら, J. Immunol.
(1994), 153巻,p. 5810-5818
(1994), 153巻,p. 5810-5818
【非特許文献４１】 アレン(Allen)ら, J. Immunol.
(1999), 162巻,p. 5519-5527
(1999), 162巻,p. 5519-5527
【非特許文献４２】 イセクズ(Issekutz), (1991), J.
Immunol., 147巻, p. 4178-4184
Immunol., 147巻, p. 4178-4184
【非特許文献４３】 キショルム(Chisholm)ら, Eur.
J. Immunol., (1993), 23巻，p. 682-688
J. Immunol., (1993), 23巻，p. 682-688
【非特許文献４４】 ファーグソン(Ferguson)ら, J. I
mmunol., (1993), 150巻, p. 1172-1182
mmunol., (1993), 150巻, p. 1172-1182
【非特許文献４５】 ラムスデン(Lumsden)ら, J. Vas
c. Surg., (1997), 26巻, p. 87-93
c. Surg., (1997), 26巻, p. 87-93
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はα4介
在細胞接着による炎症性疾患および／またはアレルギー
性疾患の治療または予防に有用な医薬組成物を提供する
ことである。
在細胞接着による炎症性疾患および／またはアレルギー
性疾患の治療または予防に有用な医薬組成物を提供する
ことである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は式[Ｉ]：
【化３】
(式中、Ｘ1はハロゲン原子；Ｘ2はハロゲン原子；Ｑは
−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；ＹはＣ1-6アルキル
基；およびＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカル
ボキシル基)で示される新規なフェニルアラニン誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬組成物に関する。
−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；ＹはＣ1-6アルキル
基；およびＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカル
ボキシル基)で示される新規なフェニルアラニン誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬組成物に関する。
【００１２】さらに、本発明は、式[Ｉ]の化合物または
その薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特
徴とする、α4インテグリン介在細胞接着による病態の
治療または予防用医薬組成物に関する。
その薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特
徴とする、α4インテグリン介在細胞接着による病態の
治療または予防用医薬組成物に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物における有効
成分である式[Ｉ]の化合物はその不斉炭素に基づいて光
学活性異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体お
よびその混合物も包含する。
成分である式[Ｉ]の化合物はその不斉炭素に基づいて光
学活性異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体お
よびその混合物も包含する。
【００１４】本発明の一態様において、化合物[Ｉ]にお
けるエステル化されていてもよいカルボキシル基とは、
カルボキシル基および体内で加水分解されてカルボキシ
ル基になるエステル化カルボキシル基を意味する。その
ようなエステル化カルボキシル基の例としては、メトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ア
ミノベンジルオキシカルボニル基等の置換または非置換
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基が挙げられる。特にＣ2-7
アルコキシカルボニル基が好ましい。
けるエステル化されていてもよいカルボキシル基とは、
カルボキシル基および体内で加水分解されてカルボキシ
ル基になるエステル化カルボキシル基を意味する。その
ようなエステル化カルボキシル基の例としては、メトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ア
ミノベンジルオキシカルボニル基等の置換または非置換
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基が挙げられる。特にＣ2-7
アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００１５】本発明の一態様において、不斉中心におけ
るＲ／Ｓ立体配位は確定する必要はない。本発明におけ
る活性化合物は単一の配位の化合物でもよく、または異
なる配位が混合した化合物でもよい。
るＲ／Ｓ立体配位は確定する必要はない。本発明におけ
る活性化合物は単一の配位の化合物でもよく、または異
なる配位が混合した化合物でもよい。
【００１６】本発明の活性化合物中、好ましい化合物は
式[Ｉ−１]の化合物である。
式[Ｉ−１]の化合物である。
【化４】
(式中、記号は前記と同じ)
【００１７】さらに好ましい態様において、Ｘ1は塩素
原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフッ素原
子、ＹはＣ1-4アルキル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキシ
ル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基である。
原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフッ素原
子、ＹはＣ1-4アルキル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキシ
ル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基である。
【００１８】さらに好ましい別の態様においては、Ｘ1
は塩素原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフ
ッ素原子、Ｑは−ＣＨ2−基、Ｙはメチル基、エチル
基、またはｎ−プロピル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキ
シル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
は塩素原子またはフッ素原子、Ｘ2は塩素原子またはフ
ッ素原子、Ｑは−ＣＨ2−基、Ｙはメチル基、エチル
基、またはｎ−プロピル基、およびＣＯ2Ｒはカルボキ
シル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００１９】特に好ましい活性化合物は、Ｘ1がフッ素
原子、Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子、Ｑが−ＣＨ2−
基、Ｙがメチル基またはエチル基、およびＣＯ2Ｒがカ
ルボキシル基またはメトキシカルボニル基およびエトキ
シカルボニル基等のＣ2-7アルコキシカルボニル基であ
る化合物である。
原子、Ｘ2が塩素原子またはフッ素原子、Ｑが−ＣＨ2−
基、Ｙがメチル基またはエチル基、およびＣＯ2Ｒがカ
ルボキシル基またはメトキシカルボニル基およびエトキ
シカルボニル基等のＣ2-7アルコキシカルボニル基であ
る化合物である。
【００２０】本発明の最も好ましい活性化合物は以下の
化合物から選ばれる。Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−
[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−
(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)フ
ェニル]プロピオン酸]；Ｎ−(２−クロロ−６−フルオ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、
(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)
アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシ
メチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；Ｎ−(２−ク
ロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメト
キシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキ
シ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン
酸]；Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６
−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２,６−ジフル
オロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキ
シ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン
酸]；またはそのＣ1-6アルキルエステル、またはその薬
理学的に許容される塩。
化合物から選ばれる。Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−
[(２,６−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−３−[４−
(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル)フ
ェニル]プロピオン酸]；Ｎ−(２−クロロ−６−フルオ
ロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン[つまり、
(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)
アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシ
メチルフェニル)フェニル]プロピオン酸]；Ｎ−(２−ク
ロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメト
キシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキ
シ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン
酸]；Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６
−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン[つまり、(２Ｓ)−２−[(２,６−ジフル
オロベンゾイル)アミノ]−３−[４−(２,６−ジメトキ
シ−４−メトキシメチルフェニル)フェニル]プロピオン
酸]；またはそのＣ1-6アルキルエステル、またはその薬
理学的に許容される塩。
【００２１】本発明の活性化合物は遊離の形または製薬
学的に許容される塩のいずれの形でもよい。製薬学的に
許容される塩とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
または塩基性アミノ酸との塩(ナトリウム塩およびカリ
ウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩；またはアンモニウム
塩、トリエチルアンモニウム塩等のアミンとの塩；リジ
ンとの塩等)、および無機酸または有機酸との塩(塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
等)が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩に
は、分子内塩、または溶媒和物または水和物も含まれ
る。
学的に許容される塩のいずれの形でもよい。製薬学的に
許容される塩とは、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
または塩基性アミノ酸との塩(ナトリウム塩およびカリ
ウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩；またはアンモニウム
塩、トリエチルアンモニウム塩等のアミンとの塩；リジ
ンとの塩等)、および無機酸または有機酸との塩(塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
等)が挙げられる。また、製薬学的に許容される塩に
は、分子内塩、または溶媒和物または水和物も含まれ
る。
【００２２】本発明の活性化合物の特徴は、(１)ビフェ
ニル環の４'位へのＣ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル
基の導入と、(２)ジハロ置換ベンゾイル基および２',
６'−ジメトキシ−４'−(Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2ア
ルキル)ビフェニル環との組み合わせにあり、そのよう
な特徴は先行文献では特に開示されていない。
ニル環の４'位へのＣ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル
基の導入と、(２)ジハロ置換ベンゾイル基および２',
６'−ジメトキシ−４'−(Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-2ア
ルキル)ビフェニル環との組み合わせにあり、そのよう
な特徴は先行文献では特に開示されていない。
【００２３】本発明の活性化合物はα4介在細胞接着に
対する強力な阻害活性を保持し、また、ａ)代謝安定
性、ｂ)血漿蛋白質結合およびｃ)水溶性が総体的に改善
されており、このため経口投与時に優れた生体内利用性
を示す。特に、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6アルコキ
シ置換Ｃ1-2アルキル基の導入により、先行文献に開示
されているいくつかの化合物に見られるような速い代謝
を減速する。本発明の活性化合物は肝クリアランスの減
少等により生体内利用性を改善している。
対する強力な阻害活性を保持し、また、ａ)代謝安定
性、ｂ)血漿蛋白質結合およびｃ)水溶性が総体的に改善
されており、このため経口投与時に優れた生体内利用性
を示す。特に、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6アルコキ
シ置換Ｃ1-2アルキル基の導入により、先行文献に開示
されているいくつかの化合物に見られるような速い代謝
を減速する。本発明の活性化合物は肝クリアランスの減
少等により生体内利用性を改善している。
【００２４】よって、本発明の医薬組成物はα4介在細
胞接着による病態に対して優れた改善作用を示し、本発
明の医薬組成物はヒトなどの哺乳動物におけるα4接着
介在病態の治療または予防に用いることができる。
胞接着による病態に対して優れた改善作用を示し、本発
明の医薬組成物はヒトなどの哺乳動物におけるα4接着
介在病態の治療または予防に用いることができる。
【００２５】さらに、本発明の医薬組成物は分子ＭＡｄ
ＣＡＭ−１および／またはＶＣＡＭ−１を発現する組織
への白血球(たとえば、リンパ球、単球)の浸潤(リクル
ートメント、および／または組織中の白血球の蓄積を含
む)が関与する疾病に罹患した個体の治療に用いること
ができる。たとえば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他
の粘膜組織、あるいはＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する
組織(小腸大腸の固有層の細静脈などの胃集合組織、乳
腺(泌乳乳腺)等)への白血球浸潤が関与する疾病を含
む、炎症性疾病が本組成物により治療できる。同様に、
本発明組成物はＶＣＡＭ−１分子を発現する組織への白
血球浸潤が関与する疾病に罹患した個体の治療に用いる
ことができる。
ＣＡＭ−１および／またはＶＣＡＭ−１を発現する組織
への白血球(たとえば、リンパ球、単球)の浸潤(リクル
ートメント、および／または組織中の白血球の蓄積を含
む)が関与する疾病に罹患した個体の治療に用いること
ができる。たとえば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他
の粘膜組織、あるいはＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する
組織(小腸大腸の固有層の細静脈などの胃集合組織、乳
腺(泌乳乳腺)等)への白血球浸潤が関与する疾病を含
む、炎症性疾病が本組成物により治療できる。同様に、
本発明組成物はＶＣＡＭ−１分子を発現する組織への白
血球浸潤が関与する疾病に罹患した個体の治療に用いる
ことができる。
【００２６】よって、本発明の医薬組成物は、リウマチ
関節炎等の炎症性疾患；喘息；鼻炎などのアレルギー性
疾患；成人呼吸窮迫症候群；ＡＩＤＳ痴呆；アルツハイ
マー病；心・血管疾患；血栓症または有害な血小板凝
集；血栓溶解後の再閉塞；再潅流障害；乾癬、湿疹、接
触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎症性疾
患；糖尿病(たとえば、インスリン依存性糖尿病、自己
免疫性糖尿病)；多発性硬化症；全身性エリテマトーデ
ス；潰瘍性大腸炎、クローン病(限局性腸炎)および嚢炎
(pouchitis)(たとえば、直腸結腸切除後および回腸肛門
吻合後に発症)などの炎症性腸疾患；他の胃腸管への白
血球浸潤が関与する疾患、例えば、セリアック病、非熱
帯スプルー、血清反応陰性関節症が関与する腸疾患、リ
ンパ球性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、および好酸球
性胃腸炎；他の上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管支、
関節滑膜)への白血球浸潤が関与する疾患；膵炎；乳腺
炎；肝炎；胆嚢炎；胆管炎または胆管周囲炎(胆管およ
び肝臓の周囲組織)；気管支炎；副鼻腔炎；間質性線維
症を引き起こす肺の炎症性疾患(たとえば、過敏性肺
炎)；サルコイドーシス；骨粗鬆症；変形性関節症；腫
瘍脈管形成、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、および腫瘍性ま
たは癌性増殖転移を含む腫瘍性疾患；外傷(外傷治癒促
進)；網膜剥離、アレルギー性結膜炎および自己免疫ブ
ドウ膜炎などのある種の眼病；シェーグレン症候群；宿
主対移植片疾患、移植片対宿主疾患などの臓器移植後の
拒絶反応(慢性および急性)；脈管内膜過形成；動脈硬化
症(アテローム性動脈硬化症や移植後の移植片動脈硬化
症を含む)；経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)および経
皮経管動脈再疎通術などの外科手術後の再梗塞または再
狭窄；腎炎；骨髄腫誘発性骨吸収；および脳卒中、外傷
性脳損傷および脊椎損傷などの中枢神経障害などの治療
または予防に用いることができる。
関節炎等の炎症性疾患；喘息；鼻炎などのアレルギー性
疾患；成人呼吸窮迫症候群；ＡＩＤＳ痴呆；アルツハイ
マー病；心・血管疾患；血栓症または有害な血小板凝
集；血栓溶解後の再閉塞；再潅流障害；乾癬、湿疹、接
触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎症性疾
患；糖尿病(たとえば、インスリン依存性糖尿病、自己
免疫性糖尿病)；多発性硬化症；全身性エリテマトーデ
ス；潰瘍性大腸炎、クローン病(限局性腸炎)および嚢炎
(pouchitis)(たとえば、直腸結腸切除後および回腸肛門
吻合後に発症)などの炎症性腸疾患；他の胃腸管への白
血球浸潤が関与する疾患、例えば、セリアック病、非熱
帯スプルー、血清反応陰性関節症が関与する腸疾患、リ
ンパ球性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、および好酸球
性胃腸炎；他の上皮組織(例えば皮膚、尿道、気管支、
関節滑膜)への白血球浸潤が関与する疾患；膵炎；乳腺
炎；肝炎；胆嚢炎；胆管炎または胆管周囲炎(胆管およ
び肝臓の周囲組織)；気管支炎；副鼻腔炎；間質性線維
症を引き起こす肺の炎症性疾患(たとえば、過敏性肺
炎)；サルコイドーシス；骨粗鬆症；変形性関節症；腫
瘍脈管形成、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、および腫瘍性ま
たは癌性増殖転移を含む腫瘍性疾患；外傷(外傷治癒促
進)；網膜剥離、アレルギー性結膜炎および自己免疫ブ
ドウ膜炎などのある種の眼病；シェーグレン症候群；宿
主対移植片疾患、移植片対宿主疾患などの臓器移植後の
拒絶反応(慢性および急性)；脈管内膜過形成；動脈硬化
症(アテローム性動脈硬化症や移植後の移植片動脈硬化
症を含む)；経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)および経
皮経管動脈再疎通術などの外科手術後の再梗塞または再
狭窄；腎炎；骨髄腫誘発性骨吸収；および脳卒中、外傷
性脳損傷および脊椎損傷などの中枢神経障害などの治療
または予防に用いることができる。
【００２７】本発明の医薬組成物は好ましくは、喘息、
鼻炎などのアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎やクローン
病などの炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮
膚炎、多発性硬化症および臓器移植後の拒絶反応の治療
または予防に用いることができる。
鼻炎などのアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎やクローン
病などの炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮
膚炎、多発性硬化症および臓器移植後の拒絶反応の治療
または予防に用いることができる。
【００２８】治療に適切な化合物は、適切な動物モデル
を用いてインビボで評価できる。炎症の適切な動物モデ
ルは文献に開示されている。たとえば、ＮＯＤマウスは
インスリン依存性糖尿病の動物モデルである。ＣＤ４５
ＲＢHi ＳＣＩＤマウスモデルは、クローン病および潰
瘍性大腸炎両者と類似性のあるモデルである(ポウリー
ら、Immunity, 1：553-562 (1994))。ワタボウシタマリ
ンは自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起こし、
それは臨床的にまた組織学的にヒトにおける潰瘍性大腸
炎に相似している(マダラら、Gastroenterology, 88：1
3-19 (1985))。ネズミ大腸炎のデキストラン硫酸ナトリ
ウム(ＤＳＳ)モデルは飲料水にＤＳＳを加えて導入され
る。ＤＳＳ大腸の生理的および組織学的変化は文献に十
分に開示されており、ヒト潰瘍性大腸炎によく似ている
(クーパーら、Laboratory Investig., 69：238-249 (19
93))。ヒト炎症性腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こ
すＩＬ−１０ノックアウトマウスも開示されている(ス
トローバーら、Cell, 75：203-205 (1993))。
を用いてインビボで評価できる。炎症の適切な動物モデ
ルは文献に開示されている。たとえば、ＮＯＤマウスは
インスリン依存性糖尿病の動物モデルである。ＣＤ４５
ＲＢHi ＳＣＩＤマウスモデルは、クローン病および潰
瘍性大腸炎両者と類似性のあるモデルである(ポウリー
ら、Immunity, 1：553-562 (1994))。ワタボウシタマリ
ンは自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起こし、
それは臨床的にまた組織学的にヒトにおける潰瘍性大腸
炎に相似している(マダラら、Gastroenterology, 88：1
3-19 (1985))。ネズミ大腸炎のデキストラン硫酸ナトリ
ウム(ＤＳＳ)モデルは飲料水にＤＳＳを加えて導入され
る。ＤＳＳ大腸の生理的および組織学的変化は文献に十
分に開示されており、ヒト潰瘍性大腸炎によく似ている
(クーパーら、Laboratory Investig., 69：238-249 (19
93))。ヒト炎症性腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こ
すＩＬ−１０ノックアウトマウスも開示されている(ス
トローバーら、Cell, 75：203-205 (1993))。
【００２９】本発明の医薬組成物は、通常、有効成分の
式[Ｉ]の化合物および薬理学的に許容される担体または
希釈剤を含有する。
式[Ｉ]の化合物および薬理学的に許容される担体または
希釈剤を含有する。
【００３０】製薬学的に許容される担体または希釈剤
は、たとえば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリド
ン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カ
リウム、ソルビトール、グリシン等)、滑沢剤(ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ等)、崩壊剤(馬鈴薯デンプン等)および湿潤剤(ラ
ウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。
は、たとえば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリド
ン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カ
リウム、ソルビトール、グリシン等)、滑沢剤(ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ等)、崩壊剤(馬鈴薯デンプン等)および湿潤剤(ラ
ウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。
【００３１】医薬組成物は口、肺、眼、直腸、非経口
(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、動脈内、局所、経
鼻吸入(たとえばエアゾールと)またはバッカル投与に適
した製剤形が挙げられる。これらの製剤は製薬分野で公
知の持続型製剤も含むものと理解される。経口および非
経口投与が好ましい投与方法である。
(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、動脈内、局所、経
鼻吸入(たとえばエアゾールと)またはバッカル投与に適
した製剤形が挙げられる。これらの製剤は製薬分野で公
知の持続型製剤も含むものと理解される。経口および非
経口投与が好ましい投与方法である。
【００３２】医薬組成物は単位投与形が適当であり、製
薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製でき
る。一般的に、製剤は有効成分を液体担体または細密に
粉砕された固体担体、または両者と均一かつ完全に混合
し、ついで、要すれば、生成物を所望の形に成形するこ
とにより調製される。
薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製でき
る。一般的に、製剤は有効成分を液体担体または細密に
粉砕された固体担体、または両者と均一かつ完全に混合
し、ついで、要すれば、生成物を所望の形に成形するこ
とにより調製される。
【００３３】経口投与に適した本発明の製剤は、カプセ
ル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離し
た単位形で、各単位形は予め決定された量の有効成分を
粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形で含
有する。他の投与方法の製剤としては非水性液体を含み
得、水中油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリー
ム剤または軟膏、または経皮的に有効成分を投与するた
めの経皮パッチ剤への含浸剤の形で、必要な患者に投与
される。本発明の活性化合物はそれを必要とする患者に
ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与でき
る。
ル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離し
た単位形で、各単位形は予め決定された量の有効成分を
粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形で含
有する。他の投与方法の製剤としては非水性液体を含み
得、水中油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリー
ム剤または軟膏、または経皮的に有効成分を投与するた
めの経皮パッチ剤への含浸剤の形で、必要な患者に投与
される。本発明の活性化合物はそれを必要とする患者に
ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与でき
る。
【００３４】本発明の活性化合物はα4介在細胞接着を
減少または予防するために十分な量で、それを必要とす
る患者に投与することができる。他の態様では、本発明
の活性化合物は所望の治療効果および／または予防効果
を得るために十分な量で、またはＭＡｄＣＡＭ−１／Ｖ
ＣＡＭ−１介在結合を減少あるいは予防し、よって白血
球接着および浸潤を阻害しそれに伴う細胞応答を阻止す
るために十分な量で、患者に投与できる。
減少または予防するために十分な量で、それを必要とす
る患者に投与することができる。他の態様では、本発明
の活性化合物は所望の治療効果および／または予防効果
を得るために十分な量で、またはＭＡｄＣＡＭ−１／Ｖ
ＣＡＭ−１介在結合を減少あるいは予防し、よって白血
球接着および浸潤を阻害しそれに伴う細胞応答を阻止す
るために十分な量で、患者に投与できる。
【００３５】治療効果を得るために必要な化合物[Ｉ]の
用量は、投与方法、治療対象の年齢、性別、体重および
症状、および治療する疾患や病気により変化するが、化
合物[Ｉ]またはその製薬学的に許容される塩の１日あた
りの投与量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０.１〜１
００ｍｇ、好ましくは０.３〜３０ｍｇ／ｋｇである。
非経口投与の場合、投与量は体重１ｋｇ当たり化合物の
０.１〜１０ｍｇ、好ましくは０.３〜３ｍｇ／ｋｇの範
囲である。経口投与の場合、適切な１日量は体重１ｋｇ
あたり化合物１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍ
ｇ、最も好ましい投与量は１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲
で、１日あたり２〜３回に分けて投与される。局所投与
の場合、例えば皮膚や眼に投与する場合は、式[Ｉ]の化
合物、または製薬学的に許容される塩の適切な投与量は
体重１ｋｇ当たり化合物０.１〜１００μｇの範囲であ
る。
用量は、投与方法、治療対象の年齢、性別、体重および
症状、および治療する疾患や病気により変化するが、化
合物[Ｉ]またはその製薬学的に許容される塩の１日あた
りの投与量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０.１〜１
００ｍｇ、好ましくは０.３〜３０ｍｇ／ｋｇである。
非経口投与の場合、投与量は体重１ｋｇ当たり化合物の
０.１〜１０ｍｇ、好ましくは０.３〜３ｍｇ／ｋｇの範
囲である。経口投与の場合、適切な１日量は体重１ｋｇ
あたり化合物１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍ
ｇ、最も好ましい投与量は１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲
で、１日あたり２〜３回に分けて投与される。局所投与
の場合、例えば皮膚や眼に投与する場合は、式[Ｉ]の化
合物、または製薬学的に許容される塩の適切な投与量は
体重１ｋｇ当たり化合物０.１〜１００μｇの範囲であ
る。
【００３６】式[Ｉ]の化合物、またはその製薬学的に許
容される塩は以下の工程で合成できる。 (１)式[ＩＩ]：
容される塩は以下の工程で合成できる。 (１)式[ＩＩ]：
【化５】
(式中、ＣＯ2Ｒ1はエステル化されたカルボキシル基、
および他の記号は前記と同じ)で示される化合物を式[Ｉ
ａ]：
および他の記号は前記と同じ)で示される化合物を式[Ｉ
ａ]：
【化６】
(式中、記号は前記と同じ)で示される化合物に変換し；
(２)要すれば、化合物[Ｉａ]のエステル化されたカルボ
キシル基をカルボキシル基に変換し； (３)さらに要すれば、得られた化合物をその製薬学的に
許容される塩に変換する。
キシル基をカルボキシル基に変換し； (３)さらに要すれば、得られた化合物をその製薬学的に
許容される塩に変換する。
【００３７】工程１：化合物[ＩＩ]の化合物[Ｉａ]への
変換は後記の方法ＡからＣのいずれか１法により行うこ
とができる。
変換は後記の方法ＡからＣのいずれか１法により行うこ
とができる。
【００３８】工程２：エステル化されたカルボキシル基
ＣＯ2Ｒ1のカルボキシル基への変換は、通常の方法によ
り、例えば、塩基(水酸化リチウムや水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリ金属など)や酸(塩酸など)を用い
た加水分解や、酸(ＴＦＡなど)処理等により行うことが
できる。
ＣＯ2Ｒ1のカルボキシル基への変換は、通常の方法によ
り、例えば、塩基(水酸化リチウムや水酸化ナトリウム
などの水酸化アルカリ金属など)や酸(塩酸など)を用い
た加水分解や、酸(ＴＦＡなど)処理等により行うことが
できる。
【００３９】工程３：得られた化合物[Ｉ]のその製薬学
的に許容される塩への変換は、塩基(水酸化ナトリウム
などの無機塩基、エチルアミンなどの有機塩基、リジン
などの塩基性アミノ酸など)や酸(塩酸、硝酸および硫酸
などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、または
アスパラギン酸やグルタミン酸などの酸性アミノ酸)を
用いる通常の方法により行うことができる。
的に許容される塩への変換は、塩基(水酸化ナトリウム
などの無機塩基、エチルアミンなどの有機塩基、リジン
などの塩基性アミノ酸など)や酸(塩酸、硝酸および硫酸
などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、または
アスパラギン酸やグルタミン酸などの酸性アミノ酸)を
用いる通常の方法により行うことができる。
【００４０】化合物[ＩＩ]の化合物[Ｉａ]への変換は以
下の方法(方法Ａ〜Ｃ)のいずれか１法により行うことが
できる。
下の方法(方法Ａ〜Ｃ)のいずれか１法により行うことが
できる。
【００４１】方法Ａ：Ｑが−ＣＨ2−基である化合物[Ｉ
ａ]は以下の方法で合成できる： (１)化合物[ＩＩ]を酸化して式[ＩＩＩ]：
ａ]は以下の方法で合成できる： (１)化合物[ＩＩ]を酸化して式[ＩＩＩ]：
【化７】
(式中、記号は前記と同じ)で示される化合物とし、つい
で (２)化合物[ＩＩＩ]を式[ＩＶ]： Ｙ−ＯＨ [ＩＶ] (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物と還元的に
縮合する。
で (２)化合物[ＩＩＩ]を式[ＩＶ]： Ｙ−ＯＨ [ＩＶ] (式中、記号は前記と同じ)で示される化合物と還元的に
縮合する。
【００４２】工程１：酸化反応は適当な溶媒中(例え
ば、ＣＨ2Ｃｌ2、ベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ、ある
いはこれらの混合物)、塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥ
Ａ)の存在下あるいは非存在下、慣用の酸化剤(例えば、
ＭｎＯ2、ＳＯ3・ピリジンなど)を用いて行うことがで
きる。反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは室温下
で行うことができる。
ば、ＣＨ2Ｃｌ2、ベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ、ある
いはこれらの混合物)、塩基(例えば、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥ
Ａ)の存在下あるいは非存在下、慣用の酸化剤(例えば、
ＭｎＯ2、ＳＯ3・ピリジンなど)を用いて行うことがで
きる。反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは室温下
で行うことができる。
【００４３】工程２：化合物[ＩＩＩ]と化合物[ＩＶ]の
縮合反応は還元剤(例えば、トリエチルシラン等)および
脱水剤(例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下、
溶媒中(例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2など)または無溶媒
で行うことができる。反応は−５０℃〜５０℃に間、好
ましくは０℃〜室温下で行うことができる。
縮合反応は還元剤(例えば、トリエチルシラン等)および
脱水剤(例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下、
溶媒中(例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2など)または無溶媒
で行うことができる。反応は−５０℃〜５０℃に間、好
ましくは０℃〜室温下で行うことができる。
【００４４】方法Ｂ：化合物[Ｉａ]は以下の方法で合成
できる： (１)化合物[ＩＩ]を式[Ｖ]：
できる： (１)化合物[ＩＩ]を式[Ｖ]：
【化８】
(式中、Ｚは脱離基、および他の記号は前記と同じ)で示
される化合物に変換し、ついで (２)化合物[Ｖ]を化合物[ＩＶ]と反応させる。
される化合物に変換し、ついで (２)化合物[Ｖ]を化合物[ＩＶ]と反応させる。
【００４５】脱離基Ｚとしては、例えば、ハロゲン原子
(塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子)が使用できる。
(塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子)が使用できる。
【００４６】工程１：化合物[ＩＩ]の化合物[Ｖ]への変
換は、適当な溶媒中(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど)、塩基の存在下(例
えば、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3など)または非存在下で
ハロゲン化剤(例えば、三臭化リン、三塩化リン、およ
びＣＢｒ4とトリフェニルホスフィンとの組み合わせな
ど)で化合物[ＩＩ]をハロゲン化することにより行うこ
とができる。反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは
０℃〜室温下で行うことができる。
換は、適当な溶媒中(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど)、塩基の存在下(例
えば、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3など)または非存在下で
ハロゲン化剤(例えば、三臭化リン、三塩化リン、およ
びＣＢｒ4とトリフェニルホスフィンとの組み合わせな
ど)で化合物[ＩＩ]をハロゲン化することにより行うこ
とができる。反応は−５０℃〜５０℃の間、好ましくは
０℃〜室温下で行うことができる。
【００４７】工程２：化合物[Ｖ]と化合物[ＩＶ]の反応
は銀化合物(酸化第１銀(Ａｇ2Ｏ)、酸化銀(ＡｇＯ)等の
存在下で、適当な溶媒中(例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ
2、ジオキサン、ＭｅＣＮなど)または無溶媒で行うこと
ができる。反応は室温下から１００℃の範囲の温度下で
行うことができる。
は銀化合物(酸化第１銀(Ａｇ2Ｏ)、酸化銀(ＡｇＯ)等の
存在下で、適当な溶媒中(例えば、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ
2、ジオキサン、ＭｅＣＮなど)または無溶媒で行うこと
ができる。反応は室温下から１００℃の範囲の温度下で
行うことができる。
【００４８】方法Ｃ：化合物[Ｉａ]は化合物[ＩＩ]を式
[ＶＩ]：Ｙ−Ｚ [ＶＩ](式中、記号は前記と
同じ)で示される化合物でアルキル化することにより合
成できる。
[ＶＩ]：Ｙ−Ｚ [ＶＩ](式中、記号は前記と
同じ)で示される化合物でアルキル化することにより合
成できる。
【００４９】アルキル化反応は銀化合物(酸化第１銀(Ａ
ｇ2Ｏ)および酸化銀(ＡｇＯ)の存在下、適当な溶媒中ま
たは無溶媒で行うことができる。反応は方法Ｂの工程２
と同様の方法で行うことができる。
ｇ2Ｏ)および酸化銀(ＡｇＯ)の存在下、適当な溶媒中ま
たは無溶媒で行うことができる。反応は方法Ｂの工程２
と同様の方法で行うことができる。
【００５０】出発化合物[ＩＩ]は以下の方法(方法Ｄま
たはＥ)により合成できる。方法Ｄ：
たはＥ)により合成できる。方法Ｄ：
【化９】
(上記反応工程式中、記号は前記と同じである)
【００５１】化合物[ＩＩ]は式[ＶＩＩ]の化合物または
その反応性誘導体を、式[ＶＩＩＩ]の化合物またはその
塩と縮合させることにより合成できる。
その反応性誘導体を、式[ＶＩＩＩ]の化合物またはその
塩と縮合させることにより合成できる。
【００５２】化合物[ＶＩＩＩ]の塩としては、例えば無
機酸または有機酸との塩(トリフルオロ酢酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩など)が挙げられ
る。化合物[ＶＩＩ]と化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩と
の縮合反応は適当な溶媒中(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ)、縮合剤(例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試
薬、ＥＤＣなど)および塩基(例えば、ＤＩＥＡ、Ｅｔ3
Ｎ、４−メチルモルホリン)の存在下で行うことができ
る。
機酸または有機酸との塩(トリフルオロ酢酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩など)が挙げられ
る。化合物[ＶＩＩ]と化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩と
の縮合反応は適当な溶媒中(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ)、縮合剤(例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試
薬、ＥＤＣなど)および塩基(例えば、ＤＩＥＡ、Ｅｔ3
Ｎ、４−メチルモルホリン)の存在下で行うことができ
る。
【００５３】縮合剤は活性化剤(例えば、ＨＯＢｔ)と共
に用いることが好ましい。
に用いることが好ましい。
【００５４】反応は−５０℃から５０℃の間で、好まし
くは０℃から室温下で行うことが出来る。
くは０℃から室温下で行うことが出来る。
【００５５】化合物[ＶＩＩＩ]またはその塩と化合物
[ＶＩＩ]の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中
(例えば、ＡｃＯＥｔ、水、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、トルエンあるいはそれらの混合物)、塩基(例えば、
ＤＩＥＡ、Ｅｔ3Ｎ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣ
Ｏ3など)の存在下で行うことが出来る。
[ＶＩＩ]の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中
(例えば、ＡｃＯＥｔ、水、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、トルエンあるいはそれらの混合物)、塩基(例えば、
ＤＩＥＡ、Ｅｔ3Ｎ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣ
Ｏ3など)の存在下で行うことが出来る。
【００５６】化合物[ＶＩＩ]の反応性誘導体の例として
は、例えば酸ハライド(酸クロリドなど)が挙げられる。
反応は−３０℃から室温下で行うことが出来る。
は、例えば酸ハライド(酸クロリドなど)が挙げられる。
反応は−３０℃から室温下で行うことが出来る。
【００５７】方法Ｅ：
【化１０】
(上記反応工程式中、Ｌは脱離基、および他の記号は前
記と同じである)
記と同じである)
【００５８】化合物[ＩＩ]は式[ＩＸ]の化合物を式[Ｘ]
の化合物とカップリングさせて合成できる。脱離基Ｌの
例としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が
挙げられる。
の化合物とカップリングさせて合成できる。脱離基Ｌの
例としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が
挙げられる。
【００５９】カップリング反応は、例えば室温から１５
０℃(好ましくは、８０℃から１５０℃)の間で、パラジ
ウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム、パラジウム(ＩＩ)アセテート、パラジ
ウム(ＩＩ) クロリド)および塩基(例えばＫ2ＣＯ3、Ｅ
ｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ジイソプロピルアミン、モルホリン)
の存在下、ホスフィンリガンド(例えば、トリフェニル
ホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフ
ィン)の存在または非存在下に、適当な溶媒中(例えば、
トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水またはこれらの
混合溶媒)で行われる。
０℃(好ましくは、８０℃から１５０℃)の間で、パラジ
ウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム、パラジウム(ＩＩ)アセテート、パラジ
ウム(ＩＩ) クロリド)および塩基(例えばＫ2ＣＯ3、Ｅ
ｔ3Ｎ、ＤＩＥＡ、ジイソプロピルアミン、モルホリン)
の存在下、ホスフィンリガンド(例えば、トリフェニル
ホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフ
ィン)の存在または非存在下に、適当な溶媒中(例えば、
トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水またはこれらの
混合溶媒)で行われる。
【００６０】化合物[ＩＸ]は、(１)式[ＸＩ]：
【化１１】
(式中、Ｚ1はハロゲン原子であり、他の記号は前記と同
じ)で示される化合物と式[ＸＩＩ]：
じ)で示される化合物と式[ＸＩＩ]：
【化１２】
(式中、ＣＯ2Ｒ1は上記と同じ)で示される化合物または
その塩と、方法Ｄと同様の方法で縮合し；ついで(２)得
られた化合物の水酸基を脱離基に変換することにより合
成できる。例えば、水酸基のトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基への変換は、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸を用い、−３０℃から０℃の間で、塩基(例え
ば、ピリジン、ＮＥｔ3、ＤＩＥＡ)の存在下、適当な溶
媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦあるいはこれらの混合
溶媒)中で行うことができる。
その塩と、方法Ｄと同様の方法で縮合し；ついで(２)得
られた化合物の水酸基を脱離基に変換することにより合
成できる。例えば、水酸基のトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基への変換は、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸を用い、−３０℃から０℃の間で、塩基(例え
ば、ピリジン、ＮＥｔ3、ＤＩＥＡ)の存在下、適当な溶
媒(例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦあるいはこれらの混合
溶媒)中で行うことができる。
【００６１】化合物[ＶＩＩＩ]は、
(１)式[ＸＩＩＩ]：
【化１３】
(式中、Ｐはアミノ基の保護基、および他の記号は前記
と同じ)で示される化合物を、化合物[Ｘ]とカップリン
グ反応により縮合し； (２)得られた化合物のアミノ基の保護基を除くことによ
り合成できる。
と同じ)で示される化合物を、化合物[Ｘ]とカップリン
グ反応により縮合し； (２)得られた化合物のアミノ基の保護基を除くことによ
り合成できる。
【００６２】アミノ基の保護基は通常のアミノ基の保護
基から選択でき、例えば、アリール−Ｃ2-7アルコキシ
カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基)、
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基(例えば、tert-ブトキシ
カルボニル基)等を用いることができる。
基から選択でき、例えば、アリール−Ｃ2-7アルコキシ
カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基)、
Ｃ2-7アルコキシカルボニル基(例えば、tert-ブトキシ
カルボニル基)等を用いることができる。
【００６３】カップリング反応は、方法Ｅにおける化合
物[ＩＸ]と化合物[Ｘ]の反応と同様の方法で行うことが
出来る。アミノ基の保護基の除去は常法により行われ、
例えば、触媒(例えば、パラジウム−活性炭素)を用いた
接触還元、酸(例えばＴＦＡ、ＨＣｌ)処理等により実施
できる。
物[ＩＸ]と化合物[Ｘ]の反応と同様の方法で行うことが
出来る。アミノ基の保護基の除去は常法により行われ、
例えば、触媒(例えば、パラジウム−活性炭素)を用いた
接触還元、酸(例えばＴＦＡ、ＨＣｌ)処理等により実施
できる。
【００６４】Ｌがトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基である化合物[ＸＩＩＩ]は、式[ＸＩＶ]：
基である化合物[ＸＩＩＩ]は、式[ＸＩＶ]：
【化１４】
(式中、記号は前記と同じである)で示される化合物と無
水トリフルオロメタンスルホン酸を、化合物[ＩＸ]の合
成の工程２と同様の方法で反応させることにより合成す
ることができる。
水トリフルオロメタンスルホン酸を、化合物[ＩＸ]の合
成の工程２と同様の方法で反応させることにより合成す
ることができる。
【００６５】化合物[Ｘ]は、(１)式[ＸＶ]：
【化１５】
(式中、Ｑは前記と同じ)で示される化合物を、アルキル
リチウム(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ)と、−１００℃から室
温の間、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、
ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、(２)得
られた化合物をホウ酸トリメチルと−１００℃から室温
の間で、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、
ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、ついで
(３)得られた化合物を０℃から室温の間、適当な溶媒
(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、
水、またはそれらの混合溶媒)中で、酸(例えば、酢酸、
クエン酸)の存在下で加水分解して合成できる。
リチウム(例えば、ｎ−ＢｕＬｉ)と、−１００℃から室
温の間、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、
ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、(２)得
られた化合物をホウ酸トリメチルと−１００℃から室温
の間で、適当な有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、
ＴＨＦまたはこれらの混合溶媒)中で反応させ、ついで
(３)得られた化合物を０℃から室温の間、適当な溶媒
(例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、
水、またはそれらの混合溶媒)中で、酸(例えば、酢酸、
クエン酸)の存在下で加水分解して合成できる。
【００６６】本明細書および請求の範囲を通じて、ハロ
ゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、または
ヨウ素原子である。Ｃ1-6アルキル基は、炭素数１〜６
個の、好ましくは炭素数１〜４個の、直鎖、分岐鎖ある
いは環状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。Ｃ2-7ア
ルコキシカルボニル基は、炭素数２〜７の、好ましくは
炭素数２〜５の、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシカ
ルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
等が挙げられる。
ゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、または
ヨウ素原子である。Ｃ1-6アルキル基は、炭素数１〜６
個の、好ましくは炭素数１〜４個の、直鎖、分岐鎖ある
いは環状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。Ｃ2-7ア
ルコキシカルボニル基は、炭素数２〜７の、好ましくは
炭素数２〜５の、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシカ
ルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
等が挙げられる。
【００６７】、略語：
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＥＤＣ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ａｃ：アセチル Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル Ｂｕ：ブチル Ｐｈ：フェニル ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル(＝ＡｃＯＥｔ)
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＥＤＣ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ａｃ：アセチル Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル Ｂｕ：ブチル Ｐｈ：フェニル ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル(＝ＡｃＯＥｔ)
【００６８】実験例
ＲＰＭＩ８８６６／ＣＳ−１細胞接着阻害試験：本試験
は、α4β7インテグリンを発現するＲＰＭＩ８８６６細
胞(以下、ＰＲＭＩ細胞)とフィブロネクチンＣＳ−１の
部分配列ペプチドを用いて、本発明有効成分のα4β7イ
ンテグリン介在細胞接着阻害作用を測定したものであ
る。 (１)検体溶液の調製 後記製造例記載化合物をジメチルスルホキシドに溶解し
た後、０.２５％トリ卵白アルブミン添加ダルベッコ変
法イーグル培地溶液で希釈し、所望の濃度の検体溶液を
調製した。 (２)ペプチド被膜プレートの調製 ＣＳ−１部分配列ペプチド(配列：ＣＬＨＧＰＥＩＬＤ
ＶＰＳＴ)と組換ペプチド(配列：ＣＬＨＰＧＩＥＬＶＳ
ＤＰＴ)をベックマン９９０シンセサイザーで合成し
た。マイクロプレートの各ウェルをヒト血清アルブミン
リン酸緩衝生理食塩水溶液(２０μｇ／ｍＬ、１００μ
ｌ)を用いて室温で２時間被膜した後、リン酸緩衝生理
食塩水で一回洗浄し、３−(２−ピリジルジチオ)プロピ
オン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルリン酸
緩衝生理食塩水溶液(１０μｇ／ｍＬ、100μｌ)で１時
間誘導体化した。洗浄後、前記ペプチドのジメチルスル
ホキシド溶液(１００μｇ／ｍＬ、１００μｌ)を各ウェ
ルに加え、４℃で一晩プレートに架橋させた。プレート
をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次いで、プレートを
ウシ血清アルブミンのリン酸緩衝生理食塩水溶液(２.５
ｍｇ／ｍＬ、１００μｌ)で被膜させ(３７℃、１時
間)、未反応サイトをブロックした。 (３)細胞接着 検体溶液１００μｌをプレートに加えた後、ＲＰＭＩ細
胞の０.２５％トリ卵白アルブミン含有ダルベッコ変法
イーグル培地溶液(２.５×１０6細胞／ｍＬ、１００μ
ｌ)をプレートに加え、３７℃で１時間インキュベート
した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食
塩水で洗浄した。ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−
β−Ｄ−グルコースアミニドを０.１Ｍクエン酸緩衝液
(ｐＨ５)に７.５ｍＭの濃度で溶解し、等量の０.５％の
トリトンＸ−１００(ｔ−オクチルフェノキシポリエト
キシエタノール)と混合した。この溶液５０μｌをプレ
ートに加え、プレートを３７℃で６０分間インキュベー
トした。グリシン／エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)
溶液(５０ｍＭグリシン、５ｍＭエデト酸緩衝液、ｐＨ
１０.４)１００μｌを添加して反応を止めた。分光光度
計で４０５ｎｍの吸光度を測定し、遊離したｐ−ニトロ
フェノールを定量した。組換ペプチドを用いて得られた
非特異的結合を差し引いた後、濃度阻害曲線から５０％
阻害濃度(ＩＣ50)を計算した。結果は下記第１表のとお
りである。なお、比較対照化合物として、ＷＯ９９／３
６３９３パンフレットに記載のＮ−(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニンを用いた。
は、α4β7インテグリンを発現するＲＰＭＩ８８６６細
胞(以下、ＰＲＭＩ細胞)とフィブロネクチンＣＳ−１の
部分配列ペプチドを用いて、本発明有効成分のα4β7イ
ンテグリン介在細胞接着阻害作用を測定したものであ
る。 (１)検体溶液の調製 後記製造例記載化合物をジメチルスルホキシドに溶解し
た後、０.２５％トリ卵白アルブミン添加ダルベッコ変
法イーグル培地溶液で希釈し、所望の濃度の検体溶液を
調製した。 (２)ペプチド被膜プレートの調製 ＣＳ−１部分配列ペプチド(配列：ＣＬＨＧＰＥＩＬＤ
ＶＰＳＴ)と組換ペプチド(配列：ＣＬＨＰＧＩＥＬＶＳ
ＤＰＴ)をベックマン９９０シンセサイザーで合成し
た。マイクロプレートの各ウェルをヒト血清アルブミン
リン酸緩衝生理食塩水溶液(２０μｇ／ｍＬ、１００μ
ｌ)を用いて室温で２時間被膜した後、リン酸緩衝生理
食塩水で一回洗浄し、３−(２−ピリジルジチオ)プロピ
オン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルリン酸
緩衝生理食塩水溶液(１０μｇ／ｍＬ、100μｌ)で１時
間誘導体化した。洗浄後、前記ペプチドのジメチルスル
ホキシド溶液(１００μｇ／ｍＬ、１００μｌ)を各ウェ
ルに加え、４℃で一晩プレートに架橋させた。プレート
をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次いで、プレートを
ウシ血清アルブミンのリン酸緩衝生理食塩水溶液(２.５
ｍｇ／ｍＬ、１００μｌ)で被膜させ(３７℃、１時
間)、未反応サイトをブロックした。 (３)細胞接着 検体溶液１００μｌをプレートに加えた後、ＲＰＭＩ細
胞の０.２５％トリ卵白アルブミン含有ダルベッコ変法
イーグル培地溶液(２.５×１０6細胞／ｍＬ、１００μ
ｌ)をプレートに加え、３７℃で１時間インキュベート
した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食
塩水で洗浄した。ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−
β−Ｄ−グルコースアミニドを０.１Ｍクエン酸緩衝液
(ｐＨ５)に７.５ｍＭの濃度で溶解し、等量の０.５％の
トリトンＸ−１００(ｔ−オクチルフェノキシポリエト
キシエタノール)と混合した。この溶液５０μｌをプレ
ートに加え、プレートを３７℃で６０分間インキュベー
トした。グリシン／エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)
溶液(５０ｍＭグリシン、５ｍＭエデト酸緩衝液、ｐＨ
１０.４)１００μｌを添加して反応を止めた。分光光度
計で４０５ｎｍの吸光度を測定し、遊離したｐ−ニトロ
フェノールを定量した。組換ペプチドを用いて得られた
非特異的結合を差し引いた後、濃度阻害曲線から５０％
阻害濃度(ＩＣ50)を計算した。結果は下記第１表のとお
りである。なお、比較対照化合物として、ＷＯ９９／３
６３９３パンフレットに記載のＮ−(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニンを用いた。
【表１】
第１表から明らかな通り、本発明の活性化合物は優れた
α4β7インテグリン介在細胞接着阻害作用を示す。
α4β7インテグリン介在細胞接着阻害作用を示す。
【００６９】製造例１：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(５５.０８ｇ)
と炭酸水素ナトリウム(２２.５２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2／水
(２８０ｍｌ／２８０ｍｌ)混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−
ブチル(５６.８２ｇ)を少量ずつ加えた。混合物を室温
で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶してＮ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシン エチルエ
ステル(６２.７１ｇ)を得た。融点：８７−８８℃；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３２７ (Ｍ＋ＮＨ4)、３１０(Ｍ
＋Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)Ｌ−チロシン エチルエステル塩酸塩(５５.０８ｇ)
と炭酸水素ナトリウム(２２.５２ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2／水
(２８０ｍｌ／２８０ｍｌ)混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−
ブチル(５６.８２ｇ)を少量ずつ加えた。混合物を室温
で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルとヘキサンの混合溶媒で再結晶してＮ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシン エチルエ
ステル(６２.７１ｇ)を得た。融点：８７−８８℃；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ３２７ (Ｍ＋ＮＨ4)、３１０(Ｍ
＋Ｈ)。
【００７０】(２)ピリジン(４８ｍｌ)を上記で得た生成
物(６１.６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１８００ｍｌ)溶液にア
ルゴン下加えた。溶液を−３５℃から−３０℃に冷却
し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(３５ｍｌ)を攪
拌下少量ずつ加えた。添加後、混合物を−３０℃から−
２０℃で２時間攪拌した。氷水を混合物に加え、有機層
を集め、５％クエン酸水溶液、水、および食塩水で洗浄
した。得られたＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１)
で精製してＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−
(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチ
ルエステル(８７.９４ｇ)を得た。融点：４７−４９
℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３９０,１７３７,１６９１ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ (Ｍ＋ＮＨ4)。
物(６１.６３ｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(１８００ｍｌ)溶液にア
ルゴン下加えた。溶液を−３５℃から−３０℃に冷却
し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(３５ｍｌ)を攪
拌下少量ずつ加えた。添加後、混合物を−３０℃から−
２０℃で２時間攪拌した。氷水を混合物に加え、有機層
を集め、５％クエン酸水溶液、水、および食塩水で洗浄
した。得られたＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１)
で精製してＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−
(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロシン エチ
ルエステル(８７.９４ｇ)を得た。融点：４７−４９
℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３９０,１７３７,１６９１ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ (Ｍ＋ＮＨ4)。
【００７１】(３)上記で得た生成物(７６.５１ｇ)と２,
６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン
酸(６２.２７ｇ)のＤＭＦ(３５０ｍｌ)混合物にＥｔ3Ｎ
(４１ｇ)を加え、アルゴンで脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4
(１９.５ｇ)を混合物に加え、８０〜９０℃でアルゴン
下１時間攪拌した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと水で
希釈し、セライト濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液
を水で希釈し、分取した。有機層を水と食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、活性炭処理して減圧濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出
液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２〜２：３)で精
製し、イソプロピルアルコールで再結晶して、Ｎ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン エチルエステル(６９.４ｇ)を得た。融点：１４
２−１４３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５０７,３３２３,１
７３１,１６８９,１６０６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ
／ｚ ４７７(Ｍ＋ＮＨ4)。
６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン
酸(６２.２７ｇ)のＤＭＦ(３５０ｍｌ)混合物にＥｔ3Ｎ
(４１ｇ)を加え、アルゴンで脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4
(１９.５ｇ)を混合物に加え、８０〜９０℃でアルゴン
下１時間攪拌した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔと水で
希釈し、セライト濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液
を水で希釈し、分取した。有機層を水と食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、活性炭処理して減圧濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶出
液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２〜２：３)で精
製し、イソプロピルアルコールで再結晶して、Ｎ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニン エチルエステル(６９.４ｇ)を得た。融点：１４
２−１４３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５０７,３３２３,１
７３１,１６８９,１６０６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ
／ｚ ４７７(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００７２】(４)上記で得た生成物(１０.０ｇ)のジオ
キサン(５０ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(５０
ｍｌ)を０℃で加え、混合物を室温下２時間攪拌した。
混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−(２,６−
ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(８.２６ｇ)を得
た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２１,１７３５ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３６０(Ｍ＋Ｈ)。
キサン(５０ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(５０
ｍｌ)を０℃で加え、混合物を室温下２時間攪拌した。
混合物をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−(２,６−
ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フ
ェニルアラニン エチルエステル塩酸塩(８.２６ｇ)を得
た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２１,１７３５ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３６０(Ｍ＋Ｈ)。
【００７３】(５)上記で得た生成物(１.５ｇ)のＮａＨ
ＣＯ3(９５５ｍｇ)含有ＡｃＯＥｔ／水(６０ｍｌ／６０
ｍｌ)混合物に、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド
(０.６ｍｌ)を０℃で加え、混合物を０℃で０.５時間攪
拌した。混合物をＡｃＯＥｔ、水、および少量のＣＨ2
Ｃｌ2で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を結晶化してＮ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−
４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン エチルエステル(１.９３ｇ)を得た。融点：１２１
℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２４９,１７２５,１６４１ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３２(Ｍ＋
Ｈ)。
ＣＯ3(９５５ｍｇ)含有ＡｃＯＥｔ／水(６０ｍｌ／６０
ｍｌ)混合物に、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド
(０.６ｍｌ)を０℃で加え、混合物を０℃で０.５時間攪
拌した。混合物をＡｃＯＥｔ、水、および少量のＣＨ2
Ｃｌ2で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を結晶化してＮ−(２,
６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−
４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン エチルエステル(１.９３ｇ)を得た。融点：１２１
℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２４９,１７２５,１６４１ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３２(Ｍ＋
Ｈ)。
【００７４】(６)上記で得た生成物(５０８ｍｇ)のＣＨ
2Ｃｌ2(１０ｍｌ)溶液にＭｎＯ2(９７６ｍｇ)を加え
た。混合物を室温下２.５時間攪拌し、１４時間還流し
た。混合物を冷却し、セライト濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗
浄した。濾液を減圧濃縮してＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３５２
ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３４,１６９１,１
６５５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋
Ｈ).
2Ｃｌ2(１０ｍｌ)溶液にＭｎＯ2(９７６ｍｇ)を加え
た。混合物を室温下２.５時間攪拌し、１４時間還流し
た。混合物を冷却し、セライト濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗
浄した。濾液を減圧濃縮してＮ−(２,６−ジクロロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフェ
ニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３５２
ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３４,１６９１,１
６５５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋
Ｈ).
【００７５】(７)上記で得た生成物(３４５ｍｇ)のＥｔ
3ＳｉＨ(２２６ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(４ｍｌ)混合物に濃
硫酸(０.５ｍｌ)を加えた。室温で１８時間攪拌後、混
合物をＡｃＯＥｔと水の混合物で処理した。有機層を水
と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ 4で乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１)で精製し、
ジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒
で結晶化して標記化合物(２５４ｍｇ)を得た。融点：９
１〜９４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９０,１７２９,１６
５２,１４６３,１１２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１
ＭＳ) ｍ／ｚ ５６０(Ｍ＋Ｈ)。
3ＳｉＨ(２２６ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(４ｍｌ)混合物に濃
硫酸(０.５ｍｌ)を加えた。室温で１８時間攪拌後、混
合物をＡｃＯＥｔと水の混合物で処理した。有機層を水
と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ 4で乾燥、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２：１)で精製し、
ジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒
で結晶化して標記化合物(２５４ｍｇ)を得た。融点：９
１〜９４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９０,１７２９,１６
５２,１４６３,１１２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１
ＭＳ) ｍ／ｚ ５６０(Ｍ＋Ｈ)。
【００７６】製造例２：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシ
ン メチルエステル(３.３４ｇ)を製造例１−(１)と同様
にして、Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩(２.６９
ｇ)から得た。融点：１０５〜１０６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３４１５,３３２１,１７６１,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３１３(Ｍ＋ＮＨ4),２９
６(Ｍ＋Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル (１)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−チロシ
ン メチルエステル(３.３４ｇ)を製造例１−(１)と同様
にして、Ｌ−チロシン メチルエステル塩酸塩(２.６９
ｇ)から得た。融点：１０５〜１０６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３４１５,３３２１,１７６１,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ３１３(Ｍ＋ＮＨ4),２９
６(Ｍ＋Ｈ)。
【００７７】(２)上記で得た生成物(３.３ｇ)をＮ−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタ
ンスルホニル)−Ｌ−チロシン メチルエステル(４.６２
ｇ)に、製造例１−(２)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎ
ｅａｔ)３３６６,１７４７,１７１５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰ
ＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ４４５(Ｍ＋ＮＨ4)。
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｏ−(トリフルオロメタ
ンスルホニル)−Ｌ−チロシン メチルエステル(４.６２
ｇ)に、製造例１−(２)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎ
ｅａｔ)３３６６,１７４７,１７１５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰ
ＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ４４５(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００７８】(３)上記で得た生成物(４.５６ｇ)をＮ−
(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメト
キシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステル(３.２１ｇ)に、製造例１−
(３)と同様にして変換した。融点：１００℃；ＩＲ(Ｎ
ｕｊｏｌ)３３６０,１７３９,１６８３,１６６１ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４６３(Ｍ＋ＮＨ4)。
(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２,６−ジメト
キシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニル
アラニン メチルエステル(３.２１ｇ)に、製造例１−
(３)と同様にして変換した。融点：１００℃；ＩＲ(Ｎ
ｕｊｏｌ)３３６０,１７３９,１６８３,１６６１ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４６３(Ｍ＋ＮＨ4)。
【００７９】(４)上記で得た生成物(３.１９ｇ)を４−
(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(２.４
５ｇ)に、製造例１−(４)と同様にして変換した。融
点：２１１−２１３℃(分解)；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３０
１,１７３９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ
３４６(Ｍ＋Ｈ)。
(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(２.４
５ｇ)に、製造例１−(４)と同様にして変換した。融
点：２１１−２１３℃(分解)；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３０
１,１７３９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ
３４６(Ｍ＋Ｈ)。
【００８０】(５)上記で得た生成物(１.０８ｇ)をＮ−
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(８７４ｍｇ)に、製造例１−(５)
と同様にして変換した。融点：１１６〜１２０℃；ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３２３０,３０６９,１７４９,１７３２,１
６４１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１
８(Ｍ＋Ｈ)。
(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル(８７４ｍｇ)に、製造例１−(５)
と同様にして変換した。融点：１１６〜１２０℃；ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３２３０,３０６９,１７４９,１７３２,１
６４１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１
８(Ｍ＋Ｈ)。
【００８１】(６)上記で得た生成物(９３７ｍｇ)のＮａ
ＨＣＯ3(３０４ｍｇ)含有ジオキサン(１０ｍｌ)混合物
にＰＢｒ3(６８０ｍｇ)のジオキサン(２ｍｌ)溶液を室
温下少量ずつ加えた。２０分間攪拌後、混合物に氷を入
れて反応を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と
食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ3＝１：１０)で精製してＮ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−ブロモメチ
ル−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステル(５９８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ
＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５８４,５８２,５８０(Ｍ＋Ｈ)。
ＨＣＯ3(３０４ｍｇ)含有ジオキサン(１０ｍｌ)混合物
にＰＢｒ3(６８０ｍｇ)のジオキサン(２ｍｌ)溶液を室
温下少量ずつ加えた。２０分間攪拌後、混合物に氷を入
れて反応を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と
食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ＡｃＯＥｔ／ＣＨＣｌ3＝１：１０)で精製してＮ
−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(４−ブロモメチ
ル−２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン メチルエステル(５９８ｍｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ
＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５８４,５８２,５８０(Ｍ＋Ｈ)。
【００８２】(７)上記で得た生成物(５７１ｍｇ)のＡｇ
Ｏ(６５９ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)混合物を室温下
７時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、Ｅ
ｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／
ＣＨＣｌ3＝１：２０)で精製して標記化合物(３１８ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４６
(Ｍ＋Ｈ)。
Ｏ(６５９ｍｇ)含有ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)混合物を室温下
７時間超音波で処理した。混合物をセライト濾過し、Ｅ
ｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／
ＣＨＣｌ3＝１：２０)で精製して標記化合物(３１８ｍ
ｇ)を得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４６
(Ｍ＋Ｈ)。
【００８３】製造例３：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１の化合物(２０７ｍｇ)のＴＨＦ／水(８ｍｌ／
２ｍｌ)溶液にＬｉＯＨ(３０ｍｇ)を５℃で加えた。混
合物を５℃で２０時間攪拌し、６Ｎ塩酸(１ｍｌ)で反応
を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ 4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭ
ｅＯＨ、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で
再結晶して標記化合物(１４７ｍｇ)を得た。融点：１９
６〜１９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３００,３２７０,１
７０５,１６５１,１４６２,１１２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳ
Ｉ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ−Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１の化合物(２０７ｍｇ)のＴＨＦ／水(８ｍｌ／
２ｍｌ)溶液にＬｉＯＨ(３０ｍｇ)を５℃で加えた。混
合物を５℃で２０時間攪拌し、６Ｎ塩酸(１ｍｌ)で反応
を止め、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水と食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ 4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭ
ｅＯＨ、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で
再結晶して標記化合物(１４７ｍｇ)を得た。融点：１９
６〜１９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３００,３２７０,１
７０５,１６５１,１４６２,１１２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳ
Ｉ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ−Ｈ)。
【００８４】製造例４：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル 製造例１−(５)の生成物(３０４ｍｇ)のＡｇ2Ｏ(８６８
ｍｇ)含有ＣＨ3ＣＮ(３０ｍｌ)混合物にＭｅＩ(８７１
ｍｇ)を加えた。混合物を室温下１８.５時間攪拌し、つ
いで５０℃で５時間超音波で処理した。混合物をセライ
ト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘ
キサン＝１：２)で精製して標記化合物(２２２ｍｇ)を
得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７３６,
１６６３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５
４６(Ｍ＋Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル 製造例１−(５)の生成物(３０４ｍｇ)のＡｇ2Ｏ(８６８
ｍｇ)含有ＣＨ3ＣＮ(３０ｍｌ)混合物にＭｅＩ(８７１
ｍｇ)を加えた。混合物を室温下１８.５時間攪拌し、つ
いで５０℃で５時間超音波で処理した。混合物をセライ
ト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘ
キサン＝１：２)で精製して標記化合物(２２２ｍｇ)を
得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７３６,
１６６３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５
４６(Ｍ＋Ｈ)。
【００８５】製造例５：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例４で得た生成物(２１０ｍｇ)を製造例３と同様に
して標記化合物(１３９ｍｇ)に変換した。融点：２３２
〜２３５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３６,１７１７,１６
８５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１６
(Ｍ−Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例４で得た生成物(２１０ｍｇ)を製造例３と同様に
して標記化合物(１３９ｍｇ)に変換した。融点：２３２
〜２３５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３３６,１７１７,１６
８５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１６
(Ｍ−Ｈ)。
【００８６】製造例６：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１−(５)で得た生成物(３.０ｇ)のＰＰｈ
3(１.７７ｇ)含有ＣＨ2Ｃｌ 2(８０ｍｌ)溶液にＣＢｒ
4(２.８ｇ)を０℃で加えた。混合物を室温下３時間攪拌
し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝
１：１)で精製してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３.１５ｇ)を
得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３１,１６５４ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５９６(Ｍ＋Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１−(５)で得た生成物(３.０ｇ)のＰＰｈ
3(１.７７ｇ)含有ＣＨ2Ｃｌ 2(８０ｍｌ)溶液にＣＢｒ
4(２.８ｇ)を０℃で加えた。混合物を室温下３時間攪拌
し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル；溶出液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝
１：１)で精製してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−
４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)
−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(３.１５ｇ)を
得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３１,１６５４ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５９６(Ｍ＋Ｈ)。
【００８７】(２)上記で得た生成物(３０４ｍｇ)のＡｇ
Ｏ(５１５ｍｇ)含有ｎ−ＰｒＯＨ(１２ｍｌ)混合物をア
ルゴン下４５℃で２８時間超音波で処理した。混合物を
セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン
／ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して標記化合物(２５８ｍ
ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３３,１６５５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４ (Ｍ＋Ｈ)。
Ｏ(５１５ｍｇ)含有ｎ−ＰｒＯＨ(１２ｍｌ)混合物をア
ルゴン下４５℃で２８時間超音波で処理した。混合物を
セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン
／ＡｃＯＥｔ＝３：１)で精製して標記化合物(２５８ｍ
ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３３,１６５５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４ (Ｍ＋Ｈ)。
【００８８】製造例７：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルオキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６で得た生成物(１５０ｍｇ)を製造例３と同様に
して標記化合物(１４２ｍｇ)に変換した。融点：１８３
〜１８６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１９,１６８４ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルオキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例６で得た生成物(１５０ｍｇ)を製造例３と同様に
して標記化合物(１４２ｍｇ)に変換した。融点：１８３
〜１８６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１９,１６８４ｃｍ
-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【００８９】製造例８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル 製造例６−(１)で得た生成物(２３１ｍｇ)をｎ−プロパ
ノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、製
造例６−(２)と同様にして標記化合物(１７９ｍｇ)に変
換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７０,１７３１,１６５８
ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４(Ｍ＋Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル 製造例６−(１)で得た生成物(２３１ｍｇ)をｎ−プロパ
ノールの代わりにイソプロパノールを用いる以外は、製
造例６−(２)と同様にして標記化合物(１７９ｍｇ)に変
換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７０,１７３１,１６５８
ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５７４(Ｍ＋Ｈ)。
【００９０】製造例９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例８で得た生成物(１２２ｍｇ)を製造例３と同様に
して加水分解して標記化合物(１１７ｍｇ)を得た。ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,３０７０,１７１８,１６８１ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例８で得た生成物(１２２ｍｇ)を製造例３と同様に
して加水分解して標記化合物(１１７ｍｇ)を得た。ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,３０７０,１７１８,１６８１ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【００９１】製造例１０：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１−(４)で得た生成物(２.１ｇ)を製造例１
−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロ
リドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(２.
７５ｇ)を得た。融点：７０〜７２℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３４００,３２６３,１７３５,１６５４,１６２４ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１−(４)で得た生成物(２.１ｇ)を製造例１
−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルクロ
リドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(２.
７５ｇ)を得た。融点：７０〜７２℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３４００,３２６３,１７３５,１６５４,１６２４ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
【００９２】(２)上記で得た生成物(１.７２ｇ)のＤＭ
ＳＯ(２０ｍｌ)溶液にＥｔ3Ｎ(４.８ｍｌ)とＳＯ3・ピ
リジン(５.６ｇ)を室温下順次加えた。混合物全体を室
温で２５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、つい
で混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ＨＣｌ
水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
５：１〜１：１)で精製してＮ−(２,６−ジフルオロベ
ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.５
４ｇ)を得た。融点：１１４〜１１６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３３３２,１７３５,１６９５,１６５７,１６４４,１
６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ＋
Ｈ)。
ＳＯ(２０ｍｌ)溶液にＥｔ3Ｎ(４.８ｍｌ)とＳＯ3・ピ
リジン(５.６ｇ)を室温下順次加えた。混合物全体を室
温で２５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、つい
で混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ＨＣｌ
水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
５：１〜１：１)で精製してＮ−(２,６−ジフルオロベ
ンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホルミルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.５
４ｇ)を得た。融点：１１４〜１１６℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)３３３２,１７３５,１６９５,１６５７,１６４４,１
６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ＋
Ｈ)。
【００９３】(３)上記で得た生成物(７１６ｍｇ)を製造
例１−(７)と同様にして標記化合物(４２８ｍｇ)に変換
した。融点：８７〜８９℃；ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣ
ｌ3)３３００,１７３９,１６６８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ＋Ｈ)。
例１−(７)と同様にして標記化合物(４２８ｍｇ)に変換
した。融点：８７〜８９℃；ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣ
ｌ3)３３００,１７３９,１６６８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ＋Ｈ)。
【００９４】製造例１１：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル (１)製造例２−(４)で得た生成物(１.００ｇ)を製造例
１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルク
ロリドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(８
７３ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２５７,１７４
３,１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１Ｍ
Ｓ) ｍ／ｚ ５０３(Ｍ＋ＮＨ4),４８６(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル (１)製造例２−(４)で得た生成物(１.００ｇ)を製造例
１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイルク
ロリドでアシル化し、Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイ
ル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(８
７３ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２５７,１７４
３,１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１Ｍ
Ｓ) ｍ／ｚ ５０３(Ｍ＋ＮＨ4),４８６(Ｍ＋Ｈ)。
【００９５】(２)上記で得た生成物(８６０ｍｇ)を製造
例２−(６)と(７)と同様にして標記化合物(２２０ｍｇ)
に変換した。
例２−(６)と(７)と同様にして標記化合物(２２０ｍｇ)
に変換した。
【００９６】製造例１２：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１０で得た生成物(２００ｍｇ)を製造例３と同様
に加水分解して標記化合物(１６０ｍｇ)を得た。融点：
１５６−１５８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５
５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１０で得た生成物(２００ｍｇ)を製造例３と同様
に加水分解して標記化合物(１６０ｍｇ)を得た。融点：
１５６−１５８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５
５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
【００９７】製造例１３：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１０−(１)で得た生成物(１.４１ｇ)を製造
例６−(１)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.２
２ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３１７,１７４
０,１６５３,１６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ
５６４(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル (１)製造例１０−(１)で得た生成物(１.４１ｇ)を製造
例６−(１)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ブロモメチルフ
ェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(１.２
２ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３１７,１７４
０,１６５３,１６２３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ
５６４(Ｍ＋Ｈ)。
【００９８】(２)上記で得た生成物(２３１ｍｇ)を、ｎ
−プロパノールの代わりにメタノールを用いる以外は製
造例６−(２)と同様にして、標記化合物(９６ｍｇ)に変
換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４７,１７５４,１６５
５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ
５１４(Ｍ＋Ｈ)。
−プロパノールの代わりにメタノールを用いる以外は製
造例６−(２)と同様にして、標記化合物(９６ｍｇ)に変
換した。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４７,１７５４,１６５
５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ
５１４(Ｍ＋Ｈ)。
【００９９】製造例１４：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１３で得た生成物(９６ｍｇ)を製造例３と同様に
して加水分解し、標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３３０３,３２７５,１７２４,１７０９,１
６５５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／
ｚ ４８４(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１３で得た生成物(９６ｍｇ)を製造例３と同様に
して加水分解し、標記化合物(６２ｍｇ)を得た。ＩＲ
(Ｎｕｊｏｌ)３３０３,３２７５,１７２４,１７０９,１
６５５,１６２６ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ／
ｚ ４８４(Ｍ−Ｈ)。
【０１００】製造例１５：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル 製造例１３−(１)で得た生成物を製造例６−(２)と同様
にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３３０
２,１７３９,１６７４,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル 製造例１３−(１)で得た生成物を製造例６−(２)と同様
にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ)３３０
２,１７３９,１６７４,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０１】製造例１６：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル 製造例１３−(１)で得た生成物を、ｎ−プロパノールの
代わりにイソプロパノールを用いる以外は製造例６−
(２)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊ
ｏｌ)３３３２,１７５６,１６５３,１６２５ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル 製造例１３−(１)で得た生成物を、ｎ−プロパノールの
代わりにイソプロパノールを用いる以外は製造例６−
(２)と同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｕｊ
ｏｌ)３３３２,１７５６,１６５３,１６２５ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０２】製造例１７：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１５で得た生成物を製造例３と同様にして加水分
解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,
１６６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１
２(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−プロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１５で得た生成物を製造例３と同様にして加水分
解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,
１６６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１
２(Ｍ−Ｈ)。
【０１０３】製造例１８：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１６で得た生成物を製造例３と同様にして加水分
解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,
１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ
／ｚ ５１２(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソプロポキ
シメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１６で得た生成物を製造例３と同様にして加水分
解して標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,
１６５５,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ−Ｑ１ＭＳ) ｍ
／ｚ ５１２(Ｍ−Ｈ)。
【０１０４】製造例１９：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル (１)製造例１−(４)で得た生成物(８６３ｍｇ)と２−ク
ロロ−６−フルオロ安息香酸(４５６ｍｇ)のＤＭＦ(１
５ｍｌ)溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ(５４９ｍｇ)、ＨＯＢｔ
(３８３ｍｇ)および４−メチルモルホリン(０.４８ｍ
ｌ)を室温下で順次加えた。混合物を室温で１４時間攪
拌し、水で希釈した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有
機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次
洗浄した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精
製してＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(９５０ｍ
ｇ)を得た。融点：１０１〜１０４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)２９２１,２８５３,１７３３,１６５２,１６０５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１６(Ｍ＋Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル (１)製造例１−(４)で得た生成物(８６３ｍｇ)と２−ク
ロロ−６−フルオロ安息香酸(４５６ｍｇ)のＤＭＦ(１
５ｍｌ)溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ(５４９ｍｇ)、ＨＯＢｔ
(３８３ｍｇ)および４−メチルモルホリン(０.４８ｍ
ｌ)を室温下で順次加えた。混合物を室温で１４時間攪
拌し、水で希釈した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有
機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水および食塩水で順次
洗浄した。得られた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル；溶出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精
製してＮ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４
−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルフェニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエステル(９５０ｍ
ｇ)を得た。融点：１０１〜１０４℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏ
ｌ)２９２１,２８５３,１７３３,１６５２,１６０５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０５】(２)上記で得た生成物(６３０ｍｇ)を製造
例１−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６
−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４
−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル(４６６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７
９,１７３５,１６９１,１６５７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ
＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
例１−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６
−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４
−ホルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル(４６６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７
９,１７３５,１６９１,１６５７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ
＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０６】(３)上記で得た生成物(４６６ｍｇ)を製造
例１−(７)と同様にして標記化合物(４５４ｍｇ)に変換
した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８９,１７３７,
１６６３,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５
４４(Ｍ＋Ｈ)。
例１−(７)と同様にして標記化合物(４５４ｍｇ)に変換
した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８９,１７３７,
１６６３,１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５
４４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１０７】製造例２０：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１９で得た生成物(２１０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)
溶液に０.５Ｎ ＬｉＯＨ(１.５４ｍｌ)と３％ Ｈ2Ｏ
2(６５μｌ)を５℃で加えた。混合物を５℃で１４時間
攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を濃縮し、水で
希釈し、得られた沈殿物を濾過して集め、水洗して標記
化合物(１７１ｍｇ)を得た。融点：１８２〜１８４℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９５,１７２９,１７１１,１６５
３ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ−Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例１９で得た生成物(２１０ｍｇ)のＴＨＦ(５ｍｌ)
溶液に０.５Ｎ ＬｉＯＨ(１.５４ｍｌ)と３％ Ｈ2Ｏ
2(６５μｌ)を５℃で加えた。混合物を５℃で１４時間
攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を濃縮し、水で
希釈し、得られた沈殿物を濾過して集め、水洗して標記
化合物(１７１ｍｇ)を得た。融点：１８２〜１８４℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２９５,１７２９,１７１１,１６５
３ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ−Ｈ)。
【０１０８】製造例２１：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ
ステル (１)製造例２−(４)で得た生成物(４９ｇ)を製造例１９
−(１)と同様にして２−クロロ−６−フルオロ安息香酸
でアシル化して、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
(５８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５１
ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ
ステル (１)製造例２−(４)で得た生成物(４９ｇ)を製造例１９
−(１)と同様にして２−クロロ−６−フルオロ安息香酸
でアシル化して、Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメ
チルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル
(５８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３５,１６５１
ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１０９】(２)上記で得た化合物(５８ｇ)を製造例１
−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６−フ
ルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホ
ルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル(４５.８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７５,１７
４３,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／
ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
−(６)と同様にして酸化してＮ−(２−クロロ−６−フ
ルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ホ
ルミルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ
ル(４５.８ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３２７５,１７
４３,１６９１ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／
ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１０】(３)上記で得た生成物(２.０ｇ)を、エタ
ノールの代わりにメタノールを用いる以外は製造例１−
(７)と同様にして標記化合物(１.４ｇ)に変換した。Ｉ
Ｒ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７４５,１６６５,
１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５
３３(Ｍ＋ＮＨ4),５１６(Ｍ＋Ｈ)。
ノールの代わりにメタノールを用いる以外は製造例１−
(７)と同様にして標記化合物(１.４ｇ)に変換した。Ｉ
Ｒ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３２８５,１７４５,１６６５,
１６０５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ＋Ｑ１ＭＳ) ｍ／ｚ ５
３３(Ｍ＋ＮＨ4),５１６(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１１】製造例２２：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル (１)製造例１９−(１)で得た生成物(３.２９ｇ)をＮ−
(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−
ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン エチルエステル(２.９１ｇ)に、製造例６−
(１)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣ
ｌ3)３３１５,１７３５,１６６２,１６０３ｃｍ -1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８２,５８０,５７８(Ｍ＋Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル (１)製造例１９−(１)で得た生成物(３.２９ｇ)をＮ−
(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−
ジメトキシ−４−ブロモメチルフェニル)−Ｌ−フェニ
ルアラニン エチルエステル(２.９１ｇ)に、製造例６−
(１)と同様にして変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣ
ｌ3)３３１５,１７３５,１６６２,１６０３ｃｍ -1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８２,５８０,５７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１２】(２)上記で得た生成物(２５０ｍｇ)を、エ
タノールの代わりにメタノールを用いる以外は製造例２
−(７)と同様にして標記化合物(１９０ｍｇ)に変換し
た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３６,１６５９ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋Ｈ)。
タノールの代わりにメタノールを用いる以外は製造例２
−(７)と同様にして標記化合物(１９０ｍｇ)に変換し
た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３６,１６５９ｃｍ-1；ＭＳ
(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５３０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１３】製造例２３：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２２で得た生成物(１３０ｍｇ)を製造例３と同様
に加水分解して標記化合物(１００ｇ)を得た。融点：１
７０〜１７５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２０,１６８０
ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ−Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メト
キシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２２で得た生成物(１３０ｍｇ)を製造例３と同様
に加水分解して標記化合物(１００ｇ)を得た。融点：１
７０〜１７５℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２０,１６８０
ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５００(Ｍ−Ｈ)。
【０１１４】製造例２４：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エ
チルエステル 製造例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わり
にｎ−プロパノールを用いる以外は、製造例２−(７)と
同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋Ｃ
ＨＣｌ3)１７３７,１６６７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ
／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エ
チルエステル 製造例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わり
にｎ−プロパノールを用いる以外は、製造例２−(７)と
同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋Ｃ
ＨＣｌ3)１７３７,１６６７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ
／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１５】製造例２５：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソ
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エ
チルエステル 製造例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わり
にイソプロパノールを用いる以外は、製造例２−(７)と
同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋Ｃ
ＨＣｌ3)３３０５,１７３７,１６６５,１６０５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソ
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン エ
チルエステル 製造例２２−(１)で得た生成物を、エタノールの代わり
にイソプロパノールを用いる以外は、製造例２−(７)と
同様にして標記化合物に変換した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋Ｃ
ＨＣｌ3)３３０５,１７３７,１６６５,１６０５ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１６】製造例２６：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２４で得た生成物を、製造例３と同様にして加水
分解し標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１３,
１６５４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ)ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−
Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−ｎ−
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２４で得た生成物を、製造例３と同様にして加水
分解し標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１３,
１６５４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ)ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−
Ｈ)。
【０１１７】製造例２７：Ｎ−(２−クロロ−６−フル
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソ
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２５で得た生成物を製造例３と同様に加水分解し
て標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３４
００,３２８０,１７３７,１６６０,１６０５ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−Ｈ)。
オロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−イソ
プロポキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２５で得た生成物を製造例３と同様に加水分解し
て標記化合物を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３４
００,３２８０,１７３７,１６６０,１６０５ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２８(Ｍ−Ｈ)。
【０１１８】製造例２８：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル (１)Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ)
を製造例１−(５)と同様にアシル化して、Ｎ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル(４.３ｇ)を得た。融点：１７７〜１７８℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２１,１６５２ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰ
ＣＩ) ｍ／ｚ ４２７(Ｍ＋ＮＨ4),４１０(Ｍ＋Ｈ)。
イル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル (１)Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ)
を製造例１−(５)と同様にアシル化して、Ｎ−(２,６−
ジクロロベンゾイル)−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル(４.３ｇ)を得た。融点：１７７〜１７８℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７２１,１６５２ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰ
ＣＩ) ｍ／ｚ ４２７(Ｍ＋ＮＨ4),４１０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１１９】(２)上記で得た生成物(４.３ｇ)を製造例
１−(２)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロ
シン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.６ｇ)に変換した。
融点：９２〜９３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１６,１６
４３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)。
１−(２)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チロ
シン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.６ｇ)に変換した。
融点：９２〜９３℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７１６,１６
４３ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋Ｎ
Ｈ4)。
【０１２０】(３)上記で得た生成物(４.０７ｇ)、２,６
−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンボ
ロン酸(２.７１ｇ)およびＥｔ3Ｎ(２.２７ｇ)のＤＭＦ
(１００ｍｌ)脱気懸濁液にＰｄ(ＰＰｈ3)4(８６６ｍｇ)
を加えた。混合物を８０〜９０℃で２時間アルゴン下加
熱した。得られた混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水洗
し、セライト濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(塩基性シリカゲル(Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨ、
富士シリシア化学株式会社)；溶出液：酢酸エチル；つ
いでシリカゲル；溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
３：２〜２：１)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶
してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−
ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−
Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.
５ｇ)を得た。融点：９６〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)
１７２７,１６４５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５
９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンボ
ロン酸(２.７１ｇ)およびＥｔ3Ｎ(２.２７ｇ)のＤＭＦ
(１００ｍｌ)脱気懸濁液にＰｄ(ＰＰｈ3)4(８６６ｍｇ)
を加えた。混合物を８０〜９０℃で２時間アルゴン下加
熱した。得られた混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水洗
し、セライト濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(塩基性シリカゲル(Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ−ＮＨ、
富士シリシア化学株式会社)；溶出液：酢酸エチル；つ
いでシリカゲル；溶出液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
３：２〜２：１)で精製し、ジエチルエーテルで再結晶
してＮ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−
ジメトキシ−４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−
Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.
５ｇ)を得た。融点：９６〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)
１７２７,１６４５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５
９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１２１】(４)上記で得た生成物(２５４ｍｇ)を製造
例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物
(１１６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３
０１,１７３０,１６６９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／
ｚ ６１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物
(１１６ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３
０１,１７３０,１６６９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／
ｚ ６１９(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１２２】製造例２９：Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾ
イル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２８で得た生成物(１０９ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２
ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(３ｍｌ)を室温下
で加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して
標記化合物(８８ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２
０,３０６７,１７３６,１７１５,１６８３ｃｍ-1；ＭＳ
(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
イル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシエ
チル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例２８で得た生成物(１０９ｍｇ)のＣＨ2Ｃｌ2(２
ｍｌ)溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン(３ｍｌ)を室温下
で加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；溶
出液：ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：１)で精製して
標記化合物(８８ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３２
０,３０６７,１７３６,１７１５,１６８３ｃｍ-1；ＭＳ
(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４４(Ｍ−Ｈ)。
【０１２３】製造例３０：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル (１)Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０
ｇ)を製造例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベ
ンゾイルクロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフル
オロベンゾイル)−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル(１５.９ｇ)を得た。融点：１４５〜１４８℃；Ｉ
Ｒ(Ｎｕｊｏｌ)１７２８,１６３８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ３９５(Ｍ＋ＮＨ4),３７８(Ｍ＋Ｈ)。
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル (１)Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０
ｇ)を製造例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベ
ンゾイルクロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフル
オロベンゾイル)−Ｌ−チロシン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル(１５.９ｇ)を得た。融点：１４５〜１４８℃；Ｉ
Ｒ(Ｎｕｊｏｌ)１７２８,１６３８ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ３９５(Ｍ＋ＮＨ4),３７８(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２４】(２)上記で得た生成物(１５.９ｇ)を製造
例１−(２)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チ
ロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１.０４ｇ)に変換
した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ 3)１７３２,１６５８ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２７(Ｍ＋ＮＨ4)。
例１−(２)と同様にしてＮ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−Ｏ−(トリフルオロメタンスルホニル)−Ｌ−チ
ロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１.０４ｇ)に変換
した。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ 3)１７３２,１６５８ｃ
ｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２７(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１２５】(３)上記で得た生成物(５.６１ｇ)を製造
例２８−(３)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジフルオロベ
ンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロ
キシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル(３.５４ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅ
ａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３０７,１７３１,１６６０ｃｍ-1；
ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋ＮＨ4),５４２(Ｍ
＋Ｈ)。
例２８−(３)と同様にして、Ｎ−(２,６−ジフルオロベ
ンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロ
キシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル(３.５４ｇ)に変換した。ＩＲ(Ｎｅ
ａｔ＋ＣＨＣｌ3)３３０７,１７３１,１６６０ｃｍ-1；
ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５５９(Ｍ＋ＮＨ4),５４２(Ｍ
＋Ｈ)。
【０１２６】(４)上記で得た生成物(２５０ｍｇ)を製造
例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物
(２３０ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７
３１,１６７５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８８
(Ｍ＋ＮＨ4),５７０(Ｍ＋Ｈ)。
例４と同様にしてＥｔＩでアルキル化し、標記化合物
(２３０ｍｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７
３１,１６７５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５８８
(Ｍ＋ＮＨ4),５７０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２７】製造例３１：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例３０で得た生成物(２００ｍｇ)を製造例２９と同
様にして加水分解し、標記化合物(１６１ｍｇ)を得た。
融点：６３〜７０℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３７,１６
６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１２
(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−エトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例３０で得た生成物(２００ｍｇ)を製造例２９と同
様にして加水分解し、標記化合物(１６１ｍｇ)を得た。
融点：６３〜７０℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)１７３７,１６
６０,１６２４ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１２
(Ｍ−Ｈ)。
【０１２８】製造例３２：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル (１)製造例１−(２)で得た生成物(４３.８３ｇ)を製造
例２８−(３)と同様にしてＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロ
キシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチル
エステル(３８.０３ｇ)に変換した。融点：１１２−１
１４℃。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４８７,３３２７,１７２
９,１６８８,１６０７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ
４９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエス
テル (１)製造例１−(２)で得た生成物(４３.８３ｇ)を製造
例２８−(３)と同様にしてＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロ
キシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチル
エステル(３８.０３ｇ)に変換した。融点：１１２−１
１４℃。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４８７,３３２７,１７２
９,１６８８,１６０７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ
４９１(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１２９】(２)上記で得た生成物(３.０４ｇ)を製造
例１−(４)と同様にして４−[２,６−ジメトキシ−４−
(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラ
ニン エチルエステル塩酸塩(２.５７ｇ)に変換した。Ｉ
Ｒ(Ｎｕｊｏｌ)３４００,１７３０ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ３７４(Ｍ＋Ｈ)。
例１−(４)と同様にして４−[２,６−ジメトキシ−４−
(２−ヒドロキシエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラ
ニン エチルエステル塩酸塩(２.５７ｇ)に変換した。Ｉ
Ｒ(Ｎｕｊｏｌ)３４００,１７３０ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣ
Ｉ) ｍ／ｚ ３７４(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３０】(３)上記で得た生成物(２.５７ｇ)を製造
例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイル
クロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキ
シエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル(２.３５ｇ)を得た。融点：１１５〜１１７℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５６８,３３５５,１７５３,１６５
５,１６２７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ
＋Ｈ)。
例１−(５)と同様にして２,６−ジフルオロベンゾイル
クロリドでアシル化して、Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−ヒドロキ
シエチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン エチルエ
ステル(２.３５ｇ)を得た。融点：１１５〜１１７℃；
ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３５６８,３３５５,１７５３,１６５
５,１６２７ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５１４(Ｍ
＋Ｈ)。
【０１３１】(４)上記で得た生成物(３２９ｍｇ)を製造
例４と同様にしてアルキル化し、標記化合物(２９４ｍ
ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,１７５５,１６
５５,１６２５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２８
(Ｍ＋Ｈ)。
例４と同様にしてアルキル化し、標記化合物(２９４ｍ
ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３３４１,１７５５,１６
５５,１６２５ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ５２８
(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】製造例３３：Ｎ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例３２で得た生成物(１８７ｍｇ)を製造例３と同様
にして加水分解し、標記化合物(１４３ｍｇ)を得た。Ｉ
Ｒ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３９,１６６７ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
ゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(２−メトキシ
エチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン 製造例３２で得た生成物(１８７ｍｇ)を製造例３と同様
にして加水分解し、標記化合物(１４３ｍｇ)を得た。Ｉ
Ｒ(Ｎｅａｔ＋ＣＨＣｌ3)１７３９,１６６７ｃｍ-1；Ｍ
Ｓ(ＡＰＣＩ) ｍ／ｚ ４９８(Ｍ−Ｈ)。
【０１３３】参考例１：２,６−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシメチルベンゼンボロン酸 ３,５−ジメトキシベンジルアルコール(８０ｇ)のＴＨ
Ｆ(１９００ｍｌ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ ヘキサ
ン溶液、７５０ｍｌ)を−５０℃でアルゴン下０.５時間
かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで２時間加温
し、再度−６０℃まで冷却した。混合物に(ＭｅＯ)3Ｂ
(２００ｍｌ)を加え、得られた混合物を室温で加温し、
一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(３００ｇ)の水
(１２００ｍｌ)溶液を０℃で少量ずつ加えた。水層を分
離し、ＮａＣｌの飽和とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。集
めたＡｃＯＥｔ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。結晶性残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレーション
し、濾取して標記化合物(７５.１ｇ)を得た。融点：９
２〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４６０,３４０８,３２
１８,１６１３,１５７８,１２８８,１２３１,１１２３,
１０５５,９６０,７７９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／
ｚ ２３０(Ｍ＋ＮＨ4)。
ロキシメチルベンゼンボロン酸 ３,５−ジメトキシベンジルアルコール(８０ｇ)のＴＨ
Ｆ(１９００ｍｌ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ ヘキサ
ン溶液、７５０ｍｌ)を−５０℃でアルゴン下０.５時間
かけて少量ずつ加えた。混合物を室温まで２時間加温
し、再度−６０℃まで冷却した。混合物に(ＭｅＯ)3Ｂ
(２００ｍｌ)を加え、得られた混合物を室温で加温し、
一晩攪拌した。反応混合物にクエン酸(３００ｇ)の水
(１２００ｍｌ)溶液を０℃で少量ずつ加えた。水層を分
離し、ＮａＣｌの飽和とし、ＡｃＯＥｔで抽出した。集
めたＡｃＯＥｔ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。結晶性残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレーション
し、濾取して標記化合物(７５.１ｇ)を得た。融点：９
２〜９８℃；ＩＲ(Ｎｕｊｏｌ)３４６０,３４０８,３２
１８,１６１３,１５７８,１２８８,１２３１,１１２３,
１０５５,９６０,７７９ｃｍ-1；ＭＳ(ＡＰＣＩ) ｍ／
ｚ ２３０(Ｍ＋ＮＨ4)。
【０１３４】参考例２：２,６−ジメトキシ−４−(２−
ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸 (１)ＬｉＡｌＨ4(１.０５ｇ)のジオキサン(１００ｍｌ)
溶液に３,５−ジメトキシフェニル酢酸(５.３２ｇ)のジ
オキサン(２０ｍｌ)溶液を少量ずつ０℃で加えた。混合
物を室温下０.５時間攪拌し、５０℃で２時間攪拌し
た。混合物に濃ＮＨ4ＯＨを加えて反応を止め、セライ
ト濾過した。濾液を減圧濃縮して粗体の３,５−ジメト
キシフェネチルアルコール(５.１ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅ
ａｔ)３４００,１６００ｃｍ-1；ＭＳ(ＧＣ−ＥＩ)１８
２(Ｍ+),１５１(Ｍ−ＭｅＯ)。(２)上記で得た生成物
(２７.１６ｇ)を参考例１と同様にして標記化合物(３
９.１ｇ)に変換した。
ヒドロキシエチル)ベンゼンボロン酸 (１)ＬｉＡｌＨ4(１.０５ｇ)のジオキサン(１００ｍｌ)
溶液に３,５−ジメトキシフェニル酢酸(５.３２ｇ)のジ
オキサン(２０ｍｌ)溶液を少量ずつ０℃で加えた。混合
物を室温下０.５時間攪拌し、５０℃で２時間攪拌し
た。混合物に濃ＮＨ4ＯＨを加えて反応を止め、セライ
ト濾過した。濾液を減圧濃縮して粗体の３,５−ジメト
キシフェネチルアルコール(５.１ｇ)を得た。ＩＲ(Ｎｅ
ａｔ)３４００,１６００ｃｍ-1；ＭＳ(ＧＣ−ＥＩ)１８
２(Ｍ+),１５１(Ｍ−ＭｅＯ)。(２)上記で得た生成物
(２７.１６ｇ)を参考例１と同様にして標記化合物(３
９.１ｇ)に変換した。
【発明の効果】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］
は、優れたα4介在細胞接着阻害作用を有する。また、
本発明の活性化合物は、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6
アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル基の導入という構造的特
徴により、ａ)代謝安定性、ｂ)血漿蛋白質結合、ｃ)水
溶性等が改善され、優れた生体内利用性を示す。さら
に、本発明の活性化合物は毒性が低く、医薬として安全
性が高い。このため、本発明の医薬組成物は、α4介在
細胞接着が関与する疾病の治療に有用である。
は、優れたα4介在細胞接着阻害作用を有する。また、
本発明の活性化合物は、ビフェニル環の４'位へのＣ1-6
アルコキシ置換Ｃ1-2アルキル基の導入という構造的特
徴により、ａ)代謝安定性、ｂ)血漿蛋白質結合、ｃ)水
溶性等が改善され、優れた生体内利用性を示す。さら
に、本発明の活性化合物は毒性が低く、医薬として安全
性が高い。このため、本発明の医薬組成物は、α4介在
細胞接着が関与する疾病の治療に有用である。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
7/00 7/00
7/02 7/02
9/00 9/00
9/08 9/08
9/10 9/10
11/00 11/00
11/04 11/04
11/06 11/06
13/12 13/12
17/00 17/00
19/02 19/02
19/10 19/10
25/00 25/00
25/28 25/28
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
１０１ １０１
31/18 31/18
35/00 35/00
37/02 37/02
37/08 37/08
(72)発明者 久米 俊行
埼玉県さいたま市大字中尾1151−２
(72)発明者 イラ・サーカー
アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ
ンディエゴ、ライディング・リッジ・ロー
ド4832番
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 GA07 GA37 MA01
MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16
ZA33 ZA34 ZA36 ZA39 ZA45
ZA51 ZA54 ZA59 ZA66 ZA75
ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07
ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC35
ZC55
Claims (9)
- 【請求項１】 式[Ｉ]： 【化１】 (式中、Ｘ1はハロゲン原子；Ｘ2はハロゲン原子；Ｑは
−ＣＨ2−基または−(ＣＨ2)2−基；ＹはＣ1-6アルキル
基；およびＣＯ2Ｒはエステル化されていてもよいカル
ボキシル基)で示されるフェニルアラニン誘導体、また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２】 化学構造が下記式[Ｉ−１]： 【化２】 (式中、記号は請求項１と同じである)である、請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 Ｘ1が塩素原子またはフッ素原子;Ｘ2が
塩素原子またはフッ素原子；ＹがＣ1-4アルキル基；お
よびＣＯ2Ｒがカルボキシル基またはＣ2-7アルコキシカ
ルボニル基である、請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｘ1が塩素原子またはフッ素原子；Ｘ2が
塩素原子またはフッ素原子；Ｑが−ＣＨ2−基；Ｙがメ
チル基、エチル基またはｎ−プロピル基；およびＣＯ2
Ｒがカルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
である、請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 Ｘ1がフッ素原子；Ｘ2が塩素原子または
フッ素原子；Ｑが−ＣＨ2−基；Ｙがメチル基またはエ
チル基；およびＣＯ2Ｒがカルボキシル基またはＣ2-7ア
ルコキシカルボニル基である、請求項３記載の医薬組成
物。 - 【請求項６】 有効成分がＮ−(２,６−ジフルオロベン
ゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−エトキシメチ
ルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−(２−クロロ
−６−フルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシ
−４−エトキシメチルフェニル)−Ｌ−フェニルアラニ
ン；Ｎ−(２−クロロ−６−フルオロベンゾイル)−４−
(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニル)−
Ｌ−フェニルアラニン；Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾ
イル)−４−(２,６−ジメトキシ−４−メトキシメチル
フェニル)−Ｌ−フェニルアラニン；またはそれらのＣ
1-6アルキルエステル、または製薬学的に許容される塩
である、請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 α4介在細胞接着による病態の治療また
は予防用の、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成
物。 - 【請求項８】 該病態がリウマチ関節炎、喘息、アレル
ギー性疾患、成人呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ痴呆、アル
ツハイマー病、心・血管疾患、血栓症または有害な血小
板凝集、血栓溶解後の再閉塞、再潅流障害、皮膚炎症性
疾患、糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
ス、炎症性腸疾患、胃腸管への白血球浸潤が関与する疾
病、上皮組織への白血球浸潤が関与する疾病、膵炎、乳
腺炎、肝炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、気管支炎、
副鼻腔炎、肺の炎症性疾患、サルコイドーシス、骨粗鬆
症、変形性関節症、動脈硬化症、腫瘍性疾患、外傷、眼
病、シェーグレン症候群、臓器移植後の拒絶反応、脈管
内膜過形成、手術後の再梗塞または再狭窄、腎炎、骨髄
腫誘発骨吸収、および中枢神経障害から選択される、請
求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 該病態が喘息、アレルギー性疾患、炎症
性腸疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性
硬化症または臓器移植後の拒絶反応である、請求項７記
載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003051054A JP4233353B2 (ja) | 2002-02-27 | 2003-02-27 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-51561 | 2002-02-27 | ||
| JP2002051561 | 2002-02-27 | ||
| JP2003051054A JP4233353B2 (ja) | 2002-02-27 | 2003-02-27 | 医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003321358A true JP2003321358A (ja) | 2003-11-11 |
| JP4233353B2 JP4233353B2 (ja) | 2009-03-04 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003051054A Expired - Fee Related JP4233353B2 (ja) | 2002-02-27 | 2003-02-27 | 医薬組成物 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4233353B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
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-
2003
- 2003-02-27 JP JP2003051054A patent/JP4233353B2/ja not_active Expired - Fee Related
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