JP2003304877A - ヒト色素細胞特異分子 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 悪性黒色腫の診断や免疫療法などに有用な新
規なヒト色素細胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タ
ンパクをコードするＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提
供すること。 【解決手段】 ＳＡＧＥ法とヒト遺伝子データベースの
異なる解析方法で悪性黒色腫、色素細胞のｃＤＮＡの発
現プロファイルを解析し、その他の組織をコントロール
として比較し、また、遺伝子データベースを最大限に活
用して、悪性黒色腫あるいは色素細胞に選択的に発現す
る新規分子を同定する。
規なヒト色素細胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タ
ンパクをコードするＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提
供すること。 【解決手段】 ＳＡＧＥ法とヒト遺伝子データベースの
異なる解析方法で悪性黒色腫、色素細胞のｃＤＮＡの発
現プロファイルを解析し、その他の組織をコントロール
として比較し、また、遺伝子データベースを最大限に活
用して、悪性黒色腫あるいは色素細胞に選択的に発現す
る新規分子を同定する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、悪性黒色腫の診断
や免疫療法などに有用な新規なヒト色素細胞特異分子、
及び該ヒト色素細胞特異分子をコードするＤＮＡ並びに
それらの利用に関する。
や免疫療法などに有用な新規なヒト色素細胞特異分子、
及び該ヒト色素細胞特異分子をコードするＤＮＡ並びに
それらの利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪性黒色腫は、世界的に増加傾向にある
が、高転移性で化学療法や放射線療法などの効果が低い
難治癌であり、新しい診断法と治療法の開発が期待され
ている。しかし、悪性黒色腫に対しては、免疫療法が比
較的効果を奏することが知られており、他の治療では十
分な抗腫瘍効果が認められない進行癌に対しても、完全
寛解および長期生存を達成できる場合があることも知ら
れている。
が、高転移性で化学療法や放射線療法などの効果が低い
難治癌であり、新しい診断法と治療法の開発が期待され
ている。しかし、悪性黒色腫に対しては、免疫療法が比
較的効果を奏することが知られており、他の治療では十
分な抗腫瘍効果が認められない進行癌に対しても、完全
寛解および長期生存を達成できる場合があることも知ら
れている。
【０００３】本発明者らは、長年、この抗腫瘍免疫応答
機構を解析してきたが、その主体はT細胞であり、腫瘍
特異的T細胞を用いたｃＤＮＡ発現クローニング法によ
り、それが認識する癌抗原は以下の４種のカテゴリーに
分けられることが明らかになった。 １）癌細胞に生じた遺伝子変異に由来する変異ペプチド
（ＭＡＲＴ−２など）、 ２）組織（色素細胞）特異的タンパク（ＭＡＲＴ−１、
ｇｐ１００など）、 ３）癌精巣抗原（精巣および癌細胞に特異的）（ＮＹ−
ＥＳＯ−Ｉなど）、 ４）癌で高発現するタンパク等。 後者３つのカテゴリーに属する分子はｍＲＮＡレベルで
の発現特異性により、体系的に単離することができる。
例えば、本発明者らが以前に単離した悪性黒色腫、色素
細胞特異的タンパクＭＡＲＴ−１とｇｐ１００(US pate
nt No.5,874,560)は、悪性黒色腫に対する免疫療法の臨
床試験において、抗腫瘍効果が認められ、また、悪性黒
色腫の診断に有用であることがすでに示されている。
機構を解析してきたが、その主体はT細胞であり、腫瘍
特異的T細胞を用いたｃＤＮＡ発現クローニング法によ
り、それが認識する癌抗原は以下の４種のカテゴリーに
分けられることが明らかになった。 １）癌細胞に生じた遺伝子変異に由来する変異ペプチド
（ＭＡＲＴ−２など）、 ２）組織（色素細胞）特異的タンパク（ＭＡＲＴ−１、
ｇｐ１００など）、 ３）癌精巣抗原（精巣および癌細胞に特異的）（ＮＹ−
ＥＳＯ−Ｉなど）、 ４）癌で高発現するタンパク等。 後者３つのカテゴリーに属する分子はｍＲＮＡレベルで
の発現特異性により、体系的に単離することができる。
例えば、本発明者らが以前に単離した悪性黒色腫、色素
細胞特異的タンパクＭＡＲＴ−１とｇｐ１００(US pate
nt No.5,874,560)は、悪性黒色腫に対する免疫療法の臨
床試験において、抗腫瘍効果が認められ、また、悪性黒
色腫の診断に有用であることがすでに示されている。
【０００４】他方、近年ヒトゲノム計画の下に、ヒト遺
伝子データベースの充実とＳＡＧＥ(Serial Analysis o
f Gene Expression)法、ＤＮＡチップなどの新しい技術
の進歩により、古典的なｃＤＮＡサブトラクション法を
使用せずに、網羅的な解析と分子同定が可能になった。
上記ＳＡＧＥ法は、未知・既知にかかわらず、発現して
いるすべての遺伝子の同定・定量が可能な方法として開
発されたものであり（Velculesce,V.E.et al: Science,
270; 484-487, 1995）、この方法によると個々の遺伝
子を発現量の多い順に並べたプロファイルが得られ、そ
れぞれの細胞集団・組織でプロファイルを作製して比較
すれば、簡単に性質の違いを理解することができ、この
方法を用いて、正常細胞と比較して腫瘍細胞に強く発現
している遺伝子を同定する試みが報告されている（Zhan
g,L.et al: Science, 276; 1268-1272, 1997）。
伝子データベースの充実とＳＡＧＥ(Serial Analysis o
f Gene Expression)法、ＤＮＡチップなどの新しい技術
の進歩により、古典的なｃＤＮＡサブトラクション法を
使用せずに、網羅的な解析と分子同定が可能になった。
上記ＳＡＧＥ法は、未知・既知にかかわらず、発現して
いるすべての遺伝子の同定・定量が可能な方法として開
発されたものであり（Velculesce,V.E.et al: Science,
270; 484-487, 1995）、この方法によると個々の遺伝
子を発現量の多い順に並べたプロファイルが得られ、そ
れぞれの細胞集団・組織でプロファイルを作製して比較
すれば、簡単に性質の違いを理解することができ、この
方法を用いて、正常細胞と比較して腫瘍細胞に強く発現
している遺伝子を同定する試みが報告されている（Zhan
g,L.et al: Science, 276; 1268-1272, 1997）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、悪性
黒色腫の診断や免疫療法などに有用な新規なヒト色素細
胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タンパクをコード
するＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提供することにあ
る。
黒色腫の診断や免疫療法などに有用な新規なヒト色素細
胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タンパクをコード
するＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究し、ＳＡＧＥ法とヒト遺伝子
データベースの異なる解析方法で悪性黒色腫、色素細胞
のｃＤＮＡの発現プロファイルを解析し、その他の組織
をコントロールとして比較し、また、遺伝子データベー
スを最大限に活用して、悪性黒色腫あるいは色素細胞に
選択的に発現する新規分子を同定し、本発明を完成する
に至った。
を解決するために鋭意研究し、ＳＡＧＥ法とヒト遺伝子
データベースの異なる解析方法で悪性黒色腫、色素細胞
のｃＤＮＡの発現プロファイルを解析し、その他の組織
をコントロールとして比較し、また、遺伝子データベー
スを最大限に活用して、悪性黒色腫あるいは色素細胞に
選択的に発現する新規分子を同定し、本発明を完成する
に至った。
【０００７】すなわち本発明は、以下の(ａ)又は(ｂ)の
タンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配列番号２に示さ
れるアミノ酸配列からなるタンパク質、(ｂ)配列番号２
に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のア
ミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列か
らなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項
１）や、配列番号１に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部または全部を含むＤＮＡ
（請求項２）や、請求項２記載のＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質をコードするＤＮＡ（請求項３）や、
配列番号２に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質
（請求項４）や、配列番号２に示されるアミノ酸配列に
おいて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性
を有するタンパク質（請求項５）や、以下の(ａ)又は
(ｂ)のタンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配列番号４
に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、(ｂ)配列
番号４に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数
個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸
配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質
（請求項６）や、配列番号３に示される塩基配列又はそ
の相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含
むＤＮＡ（請求項７）や、請求項４記載のＤＮＡとスト
リンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ（請求項
８）や、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなるタ
ンパク質（請求項９）や、配列番号４に示されるアミノ
酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置
換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫
誘導活性を有するタンパク質（請求項１０）や、以下の
(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配
列番号６に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、
(ｂ)配列番号６に示されるアミノ酸配列において、１若
しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された
アミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタン
パク質（請求項１１）や、配列番号５に示される塩基配
列又はその相補的配列並びにこれらの配列の一部または
全部を含むＤＮＡ（請求項１２）や、請求項６記載のＤ
ＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、
かつ免疫誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮ
Ａ（請求項１３）や、配列番号６に示されるアミノ酸配
列からなるタンパク質（請求項１４）や、配列番号６に
示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミ
ノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から
なり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項１
５）に関する。
タンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配列番号２に示さ
れるアミノ酸配列からなるタンパク質、(ｂ)配列番号２
に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のア
ミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列か
らなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項
１）や、配列番号１に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部または全部を含むＤＮＡ
（請求項２）や、請求項２記載のＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質をコードするＤＮＡ（請求項３）や、
配列番号２に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質
（請求項４）や、配列番号２に示されるアミノ酸配列に
おいて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性
を有するタンパク質（請求項５）や、以下の(ａ)又は
(ｂ)のタンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配列番号４
に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、(ｂ)配列
番号４に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数
個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸
配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質
（請求項６）や、配列番号３に示される塩基配列又はそ
の相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含
むＤＮＡ（請求項７）や、請求項４記載のＤＮＡとスト
リンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ（請求項
８）や、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなるタ
ンパク質（請求項９）や、配列番号４に示されるアミノ
酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置
換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫
誘導活性を有するタンパク質（請求項１０）や、以下の
(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコードするＤＮＡ、(ａ)配
列番号６に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、
(ｂ)配列番号６に示されるアミノ酸配列において、１若
しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された
アミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタン
パク質（請求項１１）や、配列番号５に示される塩基配
列又はその相補的配列並びにこれらの配列の一部または
全部を含むＤＮＡ（請求項１２）や、請求項６記載のＤ
ＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、
かつ免疫誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮ
Ａ（請求項１３）や、配列番号６に示されるアミノ酸配
列からなるタンパク質（請求項１４）や、配列番号６に
示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミ
ノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から
なり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項１
５）に関する。
【０００８】また本発明は、請求項４若しくは５、請求
項９若しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載の
タンパク質と、マーカータンパク質及び／又はペプチド
タグとを結合させた融合タンパク質（請求項１６）や、
請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、又は請求
項１４若しくは１５記載のタンパク質に特異的に結合す
る抗体（請求項１７）や、抗体がモノクローナル抗体で
あることを特徴とする請求項１７記載の抗体（請求項１
８）や、請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、
又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質を発現す
ることができる発現系を含んでなる宿主細胞（請求項１
９）に関する。
項９若しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載の
タンパク質と、マーカータンパク質及び／又はペプチド
タグとを結合させた融合タンパク質（請求項１６）や、
請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、又は請求
項１４若しくは１５記載のタンパク質に特異的に結合す
る抗体（請求項１７）や、抗体がモノクローナル抗体で
あることを特徴とする請求項１７記載の抗体（請求項１
８）や、請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、
又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質を発現す
ることができる発現系を含んでなる宿主細胞（請求項１
９）に関する。
【０００９】さらに本発明は、請求項４若しくは５、請
求項９若しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載
のタンパク質をを過剰発現することを特徴とする非ヒト
動物（請求項２１）や、非ヒト動物が、マウス又はラッ
トであることを特徴とする請求項２０又は２１記載の非
ヒト動物（請求項２２）や、被検物質と、請求項４若し
くは５、請求項９若しくは１０、又は請求項１４若しく
は１５記載のタンパク質をと、Ｔ細胞とを用い、該Ｔ細
胞における免疫誘導活性を測定・評価することを特徴と
する免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方
法（請求項２３）や、請求項４若しくは５、請求項９若
しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパ
ク質を有効成分とする悪性黒色腫の治療薬（請求項２
４）や、請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、
又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質をコード
するＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は一部
からなる悪性黒色腫の診断用プローブ（請求項２５）に
関する。
求項９若しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載
のタンパク質をを過剰発現することを特徴とする非ヒト
動物（請求項２１）や、非ヒト動物が、マウス又はラッ
トであることを特徴とする請求項２０又は２１記載の非
ヒト動物（請求項２２）や、被検物質と、請求項４若し
くは５、請求項９若しくは１０、又は請求項１４若しく
は１５記載のタンパク質をと、Ｔ細胞とを用い、該Ｔ細
胞における免疫誘導活性を測定・評価することを特徴と
する免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方
法（請求項２３）や、請求項４若しくは５、請求項９若
しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパ
ク質を有効成分とする悪性黒色腫の治療薬（請求項２
４）や、請求項４若しくは５、請求項９若しくは１０、
又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質をコード
するＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は一部
からなる悪性黒色腫の診断用プローブ（請求項２５）に
関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の対象となるタンパク質と
しては、配列表の配列番号２に示されるヒト色素細胞特
異分子Ｍ１７２や、配列番号２に示されるアミノ酸配列
において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若し
くは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活
性を有するタンパク質、配列表の配列番号４に示される
ヒト色素細胞特異分子Ｍ４４や、配列番号４に示される
アミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠
失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、か
つ免疫誘導活性を有するタンパク質、及び、配列表の配
列番号６に示されるヒト色素細胞特異分子Ｍ８０６や、
配列番号６に示されるアミノ酸配列において、１若しく
は数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミ
ノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク
質を例示することができ、ここで免疫誘導活性とは、抗
体産生、細胞性免疫、免疫寛容等の免疫反応を誘導する
活性をいい、かかる免疫誘導活性の中でも、末梢血の細
胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）前駆細胞の頻度を上昇させる
Ｔ細胞誘導活性を有するものが特に好ましい。上記本発
明の対象となるタンパク質を総称して、以下「本件ヒト
色素細胞特異タンパク」ということがある。そして、本
件ヒト色素細胞特異タンパクは、それぞれに相当する塩
基配列情報に基づき、常法により調製することができ
る。
しては、配列表の配列番号２に示されるヒト色素細胞特
異分子Ｍ１７２や、配列番号２に示されるアミノ酸配列
において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若し
くは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活
性を有するタンパク質、配列表の配列番号４に示される
ヒト色素細胞特異分子Ｍ４４や、配列番号４に示される
アミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠
失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、か
つ免疫誘導活性を有するタンパク質、及び、配列表の配
列番号６に示されるヒト色素細胞特異分子Ｍ８０６や、
配列番号６に示されるアミノ酸配列において、１若しく
は数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミ
ノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク
質を例示することができ、ここで免疫誘導活性とは、抗
体産生、細胞性免疫、免疫寛容等の免疫反応を誘導する
活性をいい、かかる免疫誘導活性の中でも、末梢血の細
胞障害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）前駆細胞の頻度を上昇させる
Ｔ細胞誘導活性を有するものが特に好ましい。上記本発
明の対象となるタンパク質を総称して、以下「本件ヒト
色素細胞特異タンパク」ということがある。そして、本
件ヒト色素細胞特異タンパクは、それぞれに相当する塩
基配列情報に基づき、常法により調製することができ
る。
【００１１】本発明の対象となるＤＮＡとしては、本件
ヒト色素細胞特異タンパクをコードするＤＮＡ、特に配
列番号１、３又は５に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部又は全部を含むＤＮＡを
例示することができる。また、配列番号１、３又は５に
示される塩基配列又はその相補的配列並びにこれらの配
列の一部又は全部をプローブとして、各種悪性黒色腫由
来のＤＮＡライブラリーに対してストリンジェントな条
件下でハイブリダイゼーションを行ない、該プローブに
ハイブリダイズするＤＮＡを単離することにより、免疫
誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡを得る
こともできる、こうして得られるＤＮＡも本発明の範囲
内である。かかる本発明のＤＮＡを取得するためのハイ
ブリダイゼーションの条件としては、例えば、４２℃で
のハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳＣ、０．１％
のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗浄処理を挙げ
ることができ、６５℃でのハイブリダイゼーション、及
び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含む緩衝液によ
る６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げることができ
る。なお、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシ
ーに影響を与える要素としては、上記温度条件以外に種
々の要素があり、当業者であれば、種々の要素を適宜組
み合わせて、上記例示したハイブリダイゼーションのス
トリンジェンシーと同等のストリンジェンシーを実現す
ることが可能である。
ヒト色素細胞特異タンパクをコードするＤＮＡ、特に配
列番号１、３又は５に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部又は全部を含むＤＮＡを
例示することができる。また、配列番号１、３又は５に
示される塩基配列又はその相補的配列並びにこれらの配
列の一部又は全部をプローブとして、各種悪性黒色腫由
来のＤＮＡライブラリーに対してストリンジェントな条
件下でハイブリダイゼーションを行ない、該プローブに
ハイブリダイズするＤＮＡを単離することにより、免疫
誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡを得る
こともできる、こうして得られるＤＮＡも本発明の範囲
内である。かかる本発明のＤＮＡを取得するためのハイ
ブリダイゼーションの条件としては、例えば、４２℃で
のハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳＣ、０．１％
のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗浄処理を挙げ
ることができ、６５℃でのハイブリダイゼーション、及
び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含む緩衝液によ
る６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げることができ
る。なお、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシ
ーに影響を与える要素としては、上記温度条件以外に種
々の要素があり、当業者であれば、種々の要素を適宜組
み合わせて、上記例示したハイブリダイゼーションのス
トリンジェンシーと同等のストリンジェンシーを実現す
ることが可能である。
【００１２】本発明の融合タンパク質や融合ペプチドと
しては、本件ヒト色素細胞特異タンパクとマーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとが結合しているもので
あればどのようなものでもよく、マーカータンパク質と
しては、従来知られているマーカータンパク質であれば
特に制限されるものではなく、例えば、アルカリフォス
ファターゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具
体的に挙げることができ、またペプチドタグとしては、
Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、ＧＳＴタグな
どの従来知られているペプチドタグを具体的に例示する
ことができる。かかる融合タンパク質や融合ペプチド
は、常法により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨ
ｉｓタグの親和性を利用した本件ヒト色素細胞特異タン
パクの精製や、Ｔ細胞誘導活性を有するタンパク質の検
出や、本件ヒト色素細胞特異タンパクに対する抗体の定
量、悪性黒色腫の診断用マーカーなどとして、また当該
分野の研究用試薬としても有用である。
しては、本件ヒト色素細胞特異タンパクとマーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとが結合しているもので
あればどのようなものでもよく、マーカータンパク質と
しては、従来知られているマーカータンパク質であれば
特に制限されるものではなく、例えば、アルカリフォス
ファターゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具
体的に挙げることができ、またペプチドタグとしては、
Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、ＧＳＴタグな
どの従来知られているペプチドタグを具体的に例示する
ことができる。かかる融合タンパク質や融合ペプチド
は、常法により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨ
ｉｓタグの親和性を利用した本件ヒト色素細胞特異タン
パクの精製や、Ｔ細胞誘導活性を有するタンパク質の検
出や、本件ヒト色素細胞特異タンパクに対する抗体の定
量、悪性黒色腫の診断用マーカーなどとして、また当該
分野の研究用試薬としても有用である。
【００１３】本発明の本件ヒト色素細胞特異タンパクに
特異的に結合する抗体としては、モノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化
抗体等の免疫特異的な抗体を具体的に挙げることがで
き、これらは上記本件ヒト色素細胞特異タンパク質又は
その一部を抗原として用いて常法により作製することが
できるが、その中でもモノクローナル抗体がその特異性
の点で好ましい。かかるモノクローナル抗体等の抗体
は、例えば、悪性黒色腫等の診断、ミサイル療法等の治
療ばかりでなく、悪性黒色腫等の悪性腫瘍の発症機構を
明らかにする上で有用である。
特異的に結合する抗体としては、モノクローナル抗体、
ポリクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化
抗体等の免疫特異的な抗体を具体的に挙げることがで
き、これらは上記本件ヒト色素細胞特異タンパク質又は
その一部を抗原として用いて常法により作製することが
できるが、その中でもモノクローナル抗体がその特異性
の点で好ましい。かかるモノクローナル抗体等の抗体
は、例えば、悪性黒色腫等の診断、ミサイル療法等の治
療ばかりでなく、悪性黒色腫等の悪性腫瘍の発症機構を
明らかにする上で有用である。
【００１４】本発明はまた、上記本件ヒト色素細胞特異
タンパクを発現することができる発現系を含んでなる宿
主細胞に関する。かかる本件ヒト色素細胞特異タンパク
をコードする遺伝子の宿主細胞への導入は、Davisら（B
ASIC METHODS IN MOLECULARBIOLOGY, 1986）及びSambro
okら（MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd
Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spr
ing Harbor, N.Y., 1989）などの多くの標準的な実験室
マニュアルに記載される方法、例えば、リン酸カルシウ
ムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介
トランスフェクション、トランスベクション(transvect
ion)、マイクロインジェクション、カチオン性脂質媒介
トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質
導入、スクレープローディング (scrape loading)、弾
丸導入(ballistic introduction)、感染等により行うこ
とができる。
タンパクを発現することができる発現系を含んでなる宿
主細胞に関する。かかる本件ヒト色素細胞特異タンパク
をコードする遺伝子の宿主細胞への導入は、Davisら（B
ASIC METHODS IN MOLECULARBIOLOGY, 1986）及びSambro
okら（MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd
Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spr
ing Harbor, N.Y., 1989）などの多くの標準的な実験室
マニュアルに記載される方法、例えば、リン酸カルシウ
ムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介
トランスフェクション、トランスベクション(transvect
ion)、マイクロインジェクション、カチオン性脂質媒介
トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質
導入、スクレープローディング (scrape loading)、弾
丸導入(ballistic introduction)、感染等により行うこ
とができる。
【００１５】そして、上記宿主細胞としては、大腸菌、
ストレプトミセス、枯草菌、ストレプトコッカス、スタ
フィロコッカス等の細菌原核細胞や、酵母、アスペルギ
ルス等の真菌細胞や、ドロソフィラＳ２、スポドプテラ
Ｓｆ９等の昆虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細
胞、ＨｅＬａ細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３
細胞（ジヒドロ葉酸レダクターゼやチミジンキナーゼな
どを欠損した変異株を含む）、ＢＨＫ２１細胞、ＨＥＫ
２９３細胞、Ｂｏｗｅｓ悪性黒色腫細胞等の動物細胞
や、植物細胞等を挙げることができる。また、発現系と
しては、上記本件ヒト色素細胞特異タンパクを宿主細胞
内で発現させることができる発現系であればどのような
ものでもよく、染色体、エピソーム及びウイルスに由来
する発現系、例えば、細菌プラスミド由来、酵母プラス
ミド由来、ＳＶ４０のようなパポバウイルス、ワクシニ
アウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬
病ウイルス、レトロウイルス由来のベクター、バクテリ
オファージ由来、トランスポゾン由来及びこれらの組合
せに由来するベクター、例えば、コスミドやファージミ
ドのようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要
素に由来するものを挙げることができる。この発現系は
発現を起こさせるだけでなく発現を調節する制御配列を
含んでいてもよい。
ストレプトミセス、枯草菌、ストレプトコッカス、スタ
フィロコッカス等の細菌原核細胞や、酵母、アスペルギ
ルス等の真菌細胞や、ドロソフィラＳ２、スポドプテラ
Ｓｆ９等の昆虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細
胞、ＨｅＬａ細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３
細胞（ジヒドロ葉酸レダクターゼやチミジンキナーゼな
どを欠損した変異株を含む）、ＢＨＫ２１細胞、ＨＥＫ
２９３細胞、Ｂｏｗｅｓ悪性黒色腫細胞等の動物細胞
や、植物細胞等を挙げることができる。また、発現系と
しては、上記本件ヒト色素細胞特異タンパクを宿主細胞
内で発現させることができる発現系であればどのような
ものでもよく、染色体、エピソーム及びウイルスに由来
する発現系、例えば、細菌プラスミド由来、酵母プラス
ミド由来、ＳＶ４０のようなパポバウイルス、ワクシニ
アウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬
病ウイルス、レトロウイルス由来のベクター、バクテリ
オファージ由来、トランスポゾン由来及びこれらの組合
せに由来するベクター、例えば、コスミドやファージミ
ドのようなプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要
素に由来するものを挙げることができる。この発現系は
発現を起こさせるだけでなく発現を調節する制御配列を
含んでいてもよい。
【００１６】本発明において、上記本件ヒト色素細胞特
異タンパクをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損し
た非ヒト動物とは、染色体上の本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクをコードする遺伝子の一部若しくは全部が破壊・
欠損・置換等の遺伝子変異により不活性化され、本件ヒ
ト色素細胞特異タンパクを発現する機能を失なった非ヒ
ト動物をいい、また、本件ヒト色素細胞特異タンパクを
過剰発現する非ヒト動物とは、野生型非ヒト動物に比べ
てかかる本件ヒト色素細胞特異タンパクを大量に産生す
る非ヒト動物をいう。そして、本発明における非ヒト動
物としては、マウス、ラット等の齧歯目動物などの非ヒ
ト動物を具体的に挙げることができるが、これらに限定
されるものではない。
異タンパクをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損し
た非ヒト動物とは、染色体上の本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクをコードする遺伝子の一部若しくは全部が破壊・
欠損・置換等の遺伝子変異により不活性化され、本件ヒ
ト色素細胞特異タンパクを発現する機能を失なった非ヒ
ト動物をいい、また、本件ヒト色素細胞特異タンパクを
過剰発現する非ヒト動物とは、野生型非ヒト動物に比べ
てかかる本件ヒト色素細胞特異タンパクを大量に産生す
る非ヒト動物をいう。そして、本発明における非ヒト動
物としては、マウス、ラット等の齧歯目動物などの非ヒ
ト動物を具体的に挙げることができるが、これらに限定
されるものではない。
【００１７】ところで、メンデルの法則に従い出生して
くるホモ接合体非ヒト動物には、本件ヒト色素細胞特異
タンパク欠損型又は過剰発現型とその同腹の野生型とが
含まれ、これらホモ接合体非ヒト動物における欠損型又
は過剰発現型とその同腹の野生型を同時に用いることに
よって個体レベルで正確な比較実験をすることができる
ことから、野生型の非ヒト動物、すなわち本件ヒト色素
細胞特異タンパクをコードする遺伝子機能が染色体上で
欠損又は過剰発現する非ヒト動物と同種の動物、さらに
は同腹の動物を、例えば下記に記載する本発明のスクリ
ーニングに際して併用することが好ましい。かかる本件
ヒト色素細胞特異タンパクをコードする遺伝子機能が染
色体上で欠損又は過剰発現する非ヒト動物の作製方法
を、本件ヒト色素細胞特異タンパクのノックアウトマウ
スやトランスジェニックマウスを例にとって以下説明す
る。
くるホモ接合体非ヒト動物には、本件ヒト色素細胞特異
タンパク欠損型又は過剰発現型とその同腹の野生型とが
含まれ、これらホモ接合体非ヒト動物における欠損型又
は過剰発現型とその同腹の野生型を同時に用いることに
よって個体レベルで正確な比較実験をすることができる
ことから、野生型の非ヒト動物、すなわち本件ヒト色素
細胞特異タンパクをコードする遺伝子機能が染色体上で
欠損又は過剰発現する非ヒト動物と同種の動物、さらに
は同腹の動物を、例えば下記に記載する本発明のスクリ
ーニングに際して併用することが好ましい。かかる本件
ヒト色素細胞特異タンパクをコードする遺伝子機能が染
色体上で欠損又は過剰発現する非ヒト動物の作製方法
を、本件ヒト色素細胞特異タンパクのノックアウトマウ
スやトランスジェニックマウスを例にとって以下説明す
る。
【００１８】例えば、本件ヒト色素細胞特異タンパクを
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損したマウス、す
なわち本件ヒト色素細胞特異タンパクノックアウトマウ
スは、マウス遺伝子ライブラリーからＰＣＲ等の方法に
より得られた遺伝子断片を用いて、本件ヒト色素細胞特
異タンパクをコードする遺伝子をスクリーニングし、ス
クリーニングされた本件ヒト色素細胞特異タンパクをコ
ードする遺伝子をウイルスベクター等を用いてサブクロ
ーンし、ＤＮＡシーケンシングにより特定する。このク
ローンの本件ヒト色素細胞特異タンパクをコードする遺
伝子の全部又は一部をｐＭＣ１ネオ遺伝子カセット等に
置換し、３'末端側にジフテリアトキシンＡフラグメン
ト（ＤＴ−Ａ）遺伝子や単純ヘルペスウイルスのチミジ
ンキナーゼ（ＨＳＶ−ｔｋ）遺伝子等の遺伝子を導入す
ることによって、ターゲッティングベクターを作製す
る。
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損したマウス、す
なわち本件ヒト色素細胞特異タンパクノックアウトマウ
スは、マウス遺伝子ライブラリーからＰＣＲ等の方法に
より得られた遺伝子断片を用いて、本件ヒト色素細胞特
異タンパクをコードする遺伝子をスクリーニングし、ス
クリーニングされた本件ヒト色素細胞特異タンパクをコ
ードする遺伝子をウイルスベクター等を用いてサブクロ
ーンし、ＤＮＡシーケンシングにより特定する。このク
ローンの本件ヒト色素細胞特異タンパクをコードする遺
伝子の全部又は一部をｐＭＣ１ネオ遺伝子カセット等に
置換し、３'末端側にジフテリアトキシンＡフラグメン
ト（ＤＴ−Ａ）遺伝子や単純ヘルペスウイルスのチミジ
ンキナーゼ（ＨＳＶ−ｔｋ）遺伝子等の遺伝子を導入す
ることによって、ターゲッティングベクターを作製す
る。
【００１９】この作製されたターゲティングベクターを
線状化し、エレクトロポレーション（電気穿孔）法等に
よってＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを行い、その相
同的組換え体の中から、Ｇ４１８やガンシクロビア（Ｇ
ＡＮＣ）等の抗生物質により相同的組換えを起こしたＥ
Ｓ細胞を選択する。また、この選択されたＥＳ細胞が目
的とする組換え体かどうかをサザンブロット法等により
確認することが好ましい。その確認されたＥＳ細胞のク
ローンをマウスの胚盤胞中にマイクロインジェクション
し、かかる胚盤胞を仮親のマウスに戻し、キメラマウス
を作製する。このキメラマウスを野生型のマウスとイン
タークロスさせると、ヘテロ接合体マウスを得ることが
でき、また、このヘテロ接合体マウスをインタークロス
させることによって、本発明の本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクノックアウトマウスを作製することができる。ま
た、本件ヒト色素細胞特異タンパクノックアウトマウス
が生起しているかどうかを確認する方法としては、例え
ば、上記の方法により得られたマウスからＲＮＡを単離
してノーザンブロット法等により調べたり、またこのマ
ウスの発現をウエスタンブロット法等により調べる方法
がある。
線状化し、エレクトロポレーション（電気穿孔）法等に
よってＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを行い、その相
同的組換え体の中から、Ｇ４１８やガンシクロビア（Ｇ
ＡＮＣ）等の抗生物質により相同的組換えを起こしたＥ
Ｓ細胞を選択する。また、この選択されたＥＳ細胞が目
的とする組換え体かどうかをサザンブロット法等により
確認することが好ましい。その確認されたＥＳ細胞のク
ローンをマウスの胚盤胞中にマイクロインジェクション
し、かかる胚盤胞を仮親のマウスに戻し、キメラマウス
を作製する。このキメラマウスを野生型のマウスとイン
タークロスさせると、ヘテロ接合体マウスを得ることが
でき、また、このヘテロ接合体マウスをインタークロス
させることによって、本発明の本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクノックアウトマウスを作製することができる。ま
た、本件ヒト色素細胞特異タンパクノックアウトマウス
が生起しているかどうかを確認する方法としては、例え
ば、上記の方法により得られたマウスからＲＮＡを単離
してノーザンブロット法等により調べたり、またこのマ
ウスの発現をウエスタンブロット法等により調べる方法
がある。
【００２０】本件ヒト色素細胞特異タンパクのトランス
ジェニックマウスは、本件ヒト色素細胞特異タンパクを
コードするｃＤＮＡにチキンβ−アクチン、マウスニュ
ーロフィラメント、ＳＶ４０等のプロモーター、及びラ
ビットβ−グロビン、ＳＶ４０等のポリＡ又はイントロ
ンを融合させて導入遺伝子を構築し、該導入遺伝子をマ
ウス受精卵の前核にマイクロインジェクションし、得ら
れた卵細胞を培養した後、仮親のマウスの輸卵管に移植
し、その後被移植動物を飼育し、産まれた仔マウスから
前記ｃＤＮＡを有する仔マウスを選択することによりか
かるトランスジェニックマウスを創製することができ
る。また、ｃＤＮＡを有する仔マウスの選択は、マウス
の尻尾等より粗ＤＮＡを抽出し、導入した本件ヒト色素
細胞特異タンパクをコードする遺伝子をプローブとする
ドットハイブリダイゼーション法や、特異的プライマー
を用いたＰＣＲ法等により行うことができる。
ジェニックマウスは、本件ヒト色素細胞特異タンパクを
コードするｃＤＮＡにチキンβ−アクチン、マウスニュ
ーロフィラメント、ＳＶ４０等のプロモーター、及びラ
ビットβ−グロビン、ＳＶ４０等のポリＡ又はイントロ
ンを融合させて導入遺伝子を構築し、該導入遺伝子をマ
ウス受精卵の前核にマイクロインジェクションし、得ら
れた卵細胞を培養した後、仮親のマウスの輸卵管に移植
し、その後被移植動物を飼育し、産まれた仔マウスから
前記ｃＤＮＡを有する仔マウスを選択することによりか
かるトランスジェニックマウスを創製することができ
る。また、ｃＤＮＡを有する仔マウスの選択は、マウス
の尻尾等より粗ＤＮＡを抽出し、導入した本件ヒト色素
細胞特異タンパクをコードする遺伝子をプローブとする
ドットハイブリダイゼーション法や、特異的プライマー
を用いたＰＣＲ法等により行うことができる。
【００２１】本発明の免疫誘導活性促進又は抑制物質の
スクリーニング方法としては、被検物質と本件ヒト色素
細胞特異タンパクとＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における
免疫誘導活性を測定・評価する方法であればどのような
方法であってもよく、例えば、被検物質と本件ヒト色素
細胞特異タンパクを発現している細胞膜又は細胞とＴ細
胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫誘導活性を測定・評
価する方法や、ＨＬＡを発現するベクターと被検ポリペ
プチドを発現するベクターを共にトランスフェクトした
宿主細胞とＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫誘導
活性を測定・評価する方法や、被検ポリペプチドを発現
するベクターをトランスフェクトしたＨＬＡ発現能を有
する宿主細胞とＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫
誘導活性を測定・評価する方法や、前記ノックアウトマ
ウスやトランスジェニックマウス等の非ヒト動物に被検
物質を投与し、該非ヒト動物のＴ細胞における免疫誘導
活性を測定・評価する方法等を例示することができる。
上記細胞膜又は細胞としては、前記本件ヒト色素細胞特
異タンパクをコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動
物又は野生型非ヒト動物などから得られる初代培養した
細胞などの細胞や、本発明の本件ヒト色素細胞特異タン
パクを発現することができる発現系を含んでなる宿主細
胞や、これら細胞の細胞膜などを具体的に例示すること
ができ、かかる細胞膜又は細胞と被検物質との接触方法
としては、被検物質の存在下に本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクを発現している細胞膜又は細胞をインビトロで培
養し、次いでＴ細胞と接触させる方法等を挙げることが
できる。
スクリーニング方法としては、被検物質と本件ヒト色素
細胞特異タンパクとＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における
免疫誘導活性を測定・評価する方法であればどのような
方法であってもよく、例えば、被検物質と本件ヒト色素
細胞特異タンパクを発現している細胞膜又は細胞とＴ細
胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫誘導活性を測定・評
価する方法や、ＨＬＡを発現するベクターと被検ポリペ
プチドを発現するベクターを共にトランスフェクトした
宿主細胞とＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫誘導
活性を測定・評価する方法や、被検ポリペプチドを発現
するベクターをトランスフェクトしたＨＬＡ発現能を有
する宿主細胞とＴ細胞とを用い、該Ｔ細胞における免疫
誘導活性を測定・評価する方法や、前記ノックアウトマ
ウスやトランスジェニックマウス等の非ヒト動物に被検
物質を投与し、該非ヒト動物のＴ細胞における免疫誘導
活性を測定・評価する方法等を例示することができる。
上記細胞膜又は細胞としては、前記本件ヒト色素細胞特
異タンパクをコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動
物又は野生型非ヒト動物などから得られる初代培養した
細胞などの細胞や、本発明の本件ヒト色素細胞特異タン
パクを発現することができる発現系を含んでなる宿主細
胞や、これら細胞の細胞膜などを具体的に例示すること
ができ、かかる細胞膜又は細胞と被検物質との接触方法
としては、被検物質の存在下に本件ヒト色素細胞特異タ
ンパクを発現している細胞膜又は細胞をインビトロで培
養し、次いでＴ細胞と接触させる方法等を挙げることが
できる。
【００２２】本発明の悪性黒色腫の治療薬としては、上
記本件ヒト色素細胞特異を有効成分として含有するもの
であれば特に制限されるものではなく、医薬品として用
いる場合は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、
安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶
化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を
添加することができる。またこれら治療薬は、経口的又
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態、例えば粉末、顆粒、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することがで
き、あるいは、例えば溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる他、ス
プレー剤の型で鼻孔内投与することもできる。例えば、
本件ヒト色素細胞特異タンパクを有効成分として含有す
る治療薬を、経口、静脈、皮内、皮下注射等により投与
すると、インビボにおけるＴ細胞誘導活性が増大するこ
とによる抗腫瘍効果が期待でき、この場合の投与量は、
患者の年齢、体重や、症状の進行具合等に応じて適宜選
択することができる。
記本件ヒト色素細胞特異を有効成分として含有するもの
であれば特に制限されるものではなく、医薬品として用
いる場合は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、
安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶
化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を
添加することができる。またこれら治療薬は、経口的又
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態、例えば粉末、顆粒、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することがで
き、あるいは、例えば溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にし
たものを注射の型で非経口投与することができる他、ス
プレー剤の型で鼻孔内投与することもできる。例えば、
本件ヒト色素細胞特異タンパクを有効成分として含有す
る治療薬を、経口、静脈、皮内、皮下注射等により投与
すると、インビボにおけるＴ細胞誘導活性が増大するこ
とによる抗腫瘍効果が期待でき、この場合の投与量は、
患者の年齢、体重や、症状の進行具合等に応じて適宜選
択することができる。
【００２３】また本発明は、本件ヒト色素細胞特異タン
パクをコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の
全部又は一部からなる悪性黒色腫の診断用プローブに関
する。上記診断用プローブとしては、本件ヒト色素細胞
特異タンパクをコードするＤＮＡ（ｃＤＮＡ）又はＲＮ
Ａ（ｃＲＮＡ）のアンチセンス鎖の全部又は一部であ
り、プローブとして成立する程度の長さ（少なくとも２
０ベース以上）を有するものが好ましく、例えば、上記
アンチセンス鎖を用いて検体から得られた本件ヒト色素
細胞特異タンパクのｍＲＮＡを検出することにより、悪
性黒色腫の診断が可能となる。かかる検出に用いられる
検体としては、被験者の細胞、例えば血液、尿、唾液、
組織等の生検から得ることができるゲノムＤＮＡや、Ｒ
ＮＡ又はｃＤＮＡを具体的に挙げることができるがこれ
らに限定されるものではなく、かかる検体を使用する場
合、ＰＣＲ等により増幅したものを用いてもよい。
パクをコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の
全部又は一部からなる悪性黒色腫の診断用プローブに関
する。上記診断用プローブとしては、本件ヒト色素細胞
特異タンパクをコードするＤＮＡ（ｃＤＮＡ）又はＲＮ
Ａ（ｃＲＮＡ）のアンチセンス鎖の全部又は一部であ
り、プローブとして成立する程度の長さ（少なくとも２
０ベース以上）を有するものが好ましく、例えば、上記
アンチセンス鎖を用いて検体から得られた本件ヒト色素
細胞特異タンパクのｍＲＮＡを検出することにより、悪
性黒色腫の診断が可能となる。かかる検出に用いられる
検体としては、被験者の細胞、例えば血液、尿、唾液、
組織等の生検から得ることができるゲノムＤＮＡや、Ｒ
ＮＡ又はｃＤＮＡを具体的に挙げることができるがこれ
らに限定されるものではなく、かかる検体を使用する場
合、ＰＣＲ等により増幅したものを用いてもよい。
【００２４】
【実施例】以下、実施例により本発明をより具体的に説
明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定さ
れるものではない。 実施例１（材料と方法） 実施例１Ａ［ＳＡＧＥ解析］ 悪性黒色腫細胞株SKmel23から塩化セシウム密度勾配遠
心法で全ＲＮＡを抽出し、１ｍｇをプロテイナーゼＫで
処理した。さらにOligotex-dT30 super（TAKARA, Kyot
o, Japan）で全ＲＮＡからｐｏｌｙ Ａ+ＲＮＡ選択操作
を2回繰り返すことで得た試料をｍＲＮＡとしＳＡＧＥ
ライブラリーの作製に用いた。まず２．５μｇのｍＲＮ
ＡをビオチンラベルしたプライマーでｃＤＮＡに逆転写
し、制限酵素Nla IIIで切断後、３'末端ｃＤＮＡ断片を
ストレプトアビジンでコートしたマグネットビーズに結
合させた。Bsm FI認識部位を持つ２種類のリンカーを
結合し、そのあとBsm FIで切断してタグ部分をビーズか
ら遊離させタグ部分同士をリガーゼで連結してDitagと
呼ばれるものを得た。
明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定さ
れるものではない。 実施例１（材料と方法） 実施例１Ａ［ＳＡＧＥ解析］ 悪性黒色腫細胞株SKmel23から塩化セシウム密度勾配遠
心法で全ＲＮＡを抽出し、１ｍｇをプロテイナーゼＫで
処理した。さらにOligotex-dT30 super（TAKARA, Kyot
o, Japan）で全ＲＮＡからｐｏｌｙ Ａ+ＲＮＡ選択操作
を2回繰り返すことで得た試料をｍＲＮＡとしＳＡＧＥ
ライブラリーの作製に用いた。まず２．５μｇのｍＲＮ
ＡをビオチンラベルしたプライマーでｃＤＮＡに逆転写
し、制限酵素Nla IIIで切断後、３'末端ｃＤＮＡ断片を
ストレプトアビジンでコートしたマグネットビーズに結
合させた。Bsm FI認識部位を持つ２種類のリンカーを
結合し、そのあとBsm FIで切断してタグ部分をビーズか
ら遊離させタグ部分同士をリガーゼで連結してDitagと
呼ばれるものを得た。
【００２５】２種類のリンカーに由来する２種類のプラ
イマーを用いてＰＣＲを行いDitagを増幅してから、互
いに連結し、ベクタープラスミドpZero1.0(Invitrogen,
Groningen, The Netherlands)に挿入した。ベクター内
の配列M１３フォワード［５'− ＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧ
ＴＣＡＣＧＡＣ−３'：配列番号７］とＭ１３リバース
［５'−ＣＡＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＡＴＧＡＣ−３'：配
列番号８］をプライマーに用いてＰＣＲ（９５℃で２分
間×１サイクル、９５℃で３０秒間、５６℃で１分３０
秒間、７０℃で１分３０秒間×２５サイクル、７０℃で
５分のＰＣＲ条件）を行い、４００ｂａｓｅ以上になっ
た断片をBig Dyeterminator kitで反応させ、377 ABI
自動シークエンサーでＤＮＡ塩基配列を決定した（Perk
in-Elmer,Branchburg, NJ, USA）。
イマーを用いてＰＣＲを行いDitagを増幅してから、互
いに連結し、ベクタープラスミドpZero1.0(Invitrogen,
Groningen, The Netherlands)に挿入した。ベクター内
の配列M１３フォワード［５'− ＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧ
ＴＣＡＣＧＡＣ−３'：配列番号７］とＭ１３リバース
［５'−ＣＡＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＡＴＧＡＣ−３'：配
列番号８］をプライマーに用いてＰＣＲ（９５℃で２分
間×１サイクル、９５℃で３０秒間、５６℃で１分３０
秒間、７０℃で１分３０秒間×２５サイクル、７０℃で
５分のＰＣＲ条件）を行い、４００ｂａｓｅ以上になっ
た断片をBig Dyeterminator kitで反応させ、377 ABI
自動シークエンサーでＤＮＡ塩基配列を決定した（Perk
in-Elmer,Branchburg, NJ, USA）。
【００２６】得られた配列はSAGE software 10で解析し
た。悪性黒色腫細胞株SKmel23から全部で２５，９９７
タグを解析に用いることができた。タグから遺伝子を推
定するため、米国のNCBI cancer genome anatomy proje
ct（ＣＧＡＰ）で公開されているＳＡＧＥ database (
HYPERLINK http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE/) http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/ＳＡＧＥ/)とadvanced BLAST
searchで検索した。また、正常細胞コントロールとして
色素細胞のｃＤＮＡライブラリー(CGAP ｃＤＮＡ Expre
ssion Profiler, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicga
p/cgapxpsetup.cgi/)を比較に用いる際、データベース
に登録された塩基配列からタグ配列を推定した。
た。悪性黒色腫細胞株SKmel23から全部で２５，９９７
タグを解析に用いることができた。タグから遺伝子を推
定するため、米国のNCBI cancer genome anatomy proje
ct（ＣＧＡＰ）で公開されているＳＡＧＥ database (
HYPERLINK http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE/) http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/ＳＡＧＥ/)とadvanced BLAST
searchで検索した。また、正常細胞コントロールとして
色素細胞のｃＤＮＡライブラリー(CGAP ｃＤＮＡ Expre
ssion Profiler, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ncicga
p/cgapxpsetup.cgi/)を比較に用いる際、データベース
に登録された塩基配列からタグ配列を推定した。
【００２７】実施例１Ｂ［ＮＣＢＩデータベースサブト
ラクション法を用いた解析］ ＮＣＢＩデータベースには様々な正常組織、癌組織、細
胞株などに由来する約７５０種類のｃＤＮＡライブラリ
ーが公開されている。ライブラリーの規模が１万以上の
ものから数個のものまでと様々であり、ｃＤＮＡの塩基
配列も５'末端か３'末端の一部しか登録されていないた
め不完全な情報ではあるが、インターネットでその情報
を自由に利用することができる。また、ＮＣＢＩにはＳ
ＡＧＥの解析結果も同様に公開されている。そこで我々
はこれらデータベース上のデータを最大限に有効利用
し、悪性黒色腫あるいは色素細胞に特異的に発現する遺
伝子を効率良く単離する方法を開発した。
ラクション法を用いた解析］ ＮＣＢＩデータベースには様々な正常組織、癌組織、細
胞株などに由来する約７５０種類のｃＤＮＡライブラリ
ーが公開されている。ライブラリーの規模が１万以上の
ものから数個のものまでと様々であり、ｃＤＮＡの塩基
配列も５'末端か３'末端の一部しか登録されていないた
め不完全な情報ではあるが、インターネットでその情報
を自由に利用することができる。また、ＮＣＢＩにはＳ
ＡＧＥの解析結果も同様に公開されている。そこで我々
はこれらデータベース上のデータを最大限に有効利用
し、悪性黒色腫あるいは色素細胞に特異的に発現する遺
伝子を効率良く単離する方法を開発した。
【００２８】まずＮＣＢＩデータベースで公開されてい
るｃＤＮＡライブラリーの中で唯一、培養色素細胞から
作られた、２２，８８９のｃＤＮＡからなるライブラリ
ーであるlib.198（Soares#melanocyte#2NbHM）に着目し
た。同じサイトのX profileプログラムを用いて、このl
ib.198にのみ存在するＥＳＴを選び出した。かかるデー
タベース検索ではlib.198に特異的なＥＳＴは２３６個
みられた。次にこれらＥＳＴを、データベースから得ら
れる３'末端付近の配列の制限酵素Nla III認識部位を調
べることで、ＳＡＧＥ法における遺伝子タグに変換し
た。これによって、本発明者らのメラノーマおよび精巣
におけるＳＡＧＥの結果、データベース上の正常脳組
織、正常大腸でのＳＡＧＥのデータと比較することが可
能となる。この方法で悪性黒色腫、色素細胞、正常精
巣、正常脳組織、正常大腸における遺伝子の発現状況を
比較検討した。悪性黒色腫あるいは色素細胞にのみ出現
したタグに由来するＥＳＴをＢＬＡＳＴ検索し、未知遺
伝子、あるいは、機能、免疫原性が明らかでない既知遺
伝子をデータ間サブトラクションによる最終候補遺伝子
とした。
るｃＤＮＡライブラリーの中で唯一、培養色素細胞から
作られた、２２，８８９のｃＤＮＡからなるライブラリ
ーであるlib.198（Soares#melanocyte#2NbHM）に着目し
た。同じサイトのX profileプログラムを用いて、このl
ib.198にのみ存在するＥＳＴを選び出した。かかるデー
タベース検索ではlib.198に特異的なＥＳＴは２３６個
みられた。次にこれらＥＳＴを、データベースから得ら
れる３'末端付近の配列の制限酵素Nla III認識部位を調
べることで、ＳＡＧＥ法における遺伝子タグに変換し
た。これによって、本発明者らのメラノーマおよび精巣
におけるＳＡＧＥの結果、データベース上の正常脳組
織、正常大腸でのＳＡＧＥのデータと比較することが可
能となる。この方法で悪性黒色腫、色素細胞、正常精
巣、正常脳組織、正常大腸における遺伝子の発現状況を
比較検討した。悪性黒色腫あるいは色素細胞にのみ出現
したタグに由来するＥＳＴをＢＬＡＳＴ検索し、未知遺
伝子、あるいは、機能、免疫原性が明らかでない既知遺
伝子をデータ間サブトラクションによる最終候補遺伝子
とした。
【００２９】実施例１Ｃ［ＲＴ−ＰＣＲとノーザンブロ
ット解析］ ヒト色素細胞、悪性黒色腫細胞株、癌細胞株から塩化セ
シウム密度勾配遠心法で全ＲＮＡを抽出した。正常組織
（脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、筋、腎臓、大腸、膵臓、
胎盤）全ＲＮＡは、Clontech laboratories, Inc. (Cal
ifornia, USA)から購入した。遺伝子の発現はＲＴ−Ｐ
ＣＲ（reverse transcription polymerase chain react
ion）とノーザンブロット（Northern blot）解析により
調べた。逆転写によりｃＤＮＡを合成し、Ｍ４４抗原に
特異的なセンスプライマー［５'−ＣＴＧＧＡＧＧＧＧ
ＡＧＣＴＡＡＧＧＧＧＡＡ−３'：配列番号９］と、ア
ンチセンスプライマー［５'−ＣＣＣＧＴＧＴＧＴＧＧ
ＡＡＴＧＴＧＧＧＧＡ−３'：配列番号１０］を用い
て、Ｍ４４を増幅した。これらプライマーを用いた増幅
は、９４℃で３０秒間×１サイクル、６０℃で３０秒
間、７２℃で１分間×３５サイクルのＰＣＲ条件で行っ
た。
ット解析］ ヒト色素細胞、悪性黒色腫細胞株、癌細胞株から塩化セ
シウム密度勾配遠心法で全ＲＮＡを抽出した。正常組織
（脳、心臓、肺、肝臓、脾臓、筋、腎臓、大腸、膵臓、
胎盤）全ＲＮＡは、Clontech laboratories, Inc. (Cal
ifornia, USA)から購入した。遺伝子の発現はＲＴ−Ｐ
ＣＲ（reverse transcription polymerase chain react
ion）とノーザンブロット（Northern blot）解析により
調べた。逆転写によりｃＤＮＡを合成し、Ｍ４４抗原に
特異的なセンスプライマー［５'−ＣＴＧＧＡＧＧＧＧ
ＡＧＣＴＡＡＧＧＧＧＡＡ−３'：配列番号９］と、ア
ンチセンスプライマー［５'−ＣＣＣＧＴＧＴＧＴＧＧ
ＡＡＴＧＴＧＧＧＧＡ−３'：配列番号１０］を用い
て、Ｍ４４を増幅した。これらプライマーを用いた増幅
は、９４℃で３０秒間×１サイクル、６０℃で３０秒
間、７２℃で１分間×３５サイクルのＰＣＲ条件で行っ
た。
【００３０】また、Ｍ１７２は、Ｍ１７２抗原に特異的
なセンス−１プライマー［５'−ＣＣＣＣＣＡＴＴＣＴ
ＡＣＣＡＣＴＴＣＴＣＣ−３'：配列番号１１］と、ア
ンチセンス−１プライマー［５'−ＴＴＴＡＣＣＧＧＡ
ＡＧＡＣＡＧＣＡＧＣＡＣＡ−３'：配列番号１２］を
用いて増幅した。これらプライマーを用いた増幅は、９
４℃で１分間×１サイクル、５８℃で１分間、７２℃で
２分間×３０サイクルのＰＣＲ条件で行った。そしてま
た、Ｍ８０６は、Ｍ８０６抗原に特異的なセンスプライ
マー［５'−ＧＡＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧ
Ｃ−３'：配列番号１３］と、アンチセンスプライマー
［５'−ＧＴＣＡＧＧＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＴ−
３'：配列番号１４］を用いて増幅した。これらプライ
マーを用いた増幅は、９４℃で１分間×１サイクル、５
８℃で１分間、７２℃で２分間×３０サイクルのＰＣＲ
条件で行った。
なセンス−１プライマー［５'−ＣＣＣＣＣＡＴＴＣＴ
ＡＣＣＡＣＴＴＣＴＣＣ−３'：配列番号１１］と、ア
ンチセンス−１プライマー［５'−ＴＴＴＡＣＣＧＧＡ
ＡＧＡＣＡＧＣＡＧＣＡＣＡ−３'：配列番号１２］を
用いて増幅した。これらプライマーを用いた増幅は、９
４℃で１分間×１サイクル、５８℃で１分間、７２℃で
２分間×３０サイクルのＰＣＲ条件で行った。そしてま
た、Ｍ８０６は、Ｍ８０６抗原に特異的なセンスプライ
マー［５'−ＧＡＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧ
Ｃ−３'：配列番号１３］と、アンチセンスプライマー
［５'−ＧＴＣＡＧＧＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＴ−
３'：配列番号１４］を用いて増幅した。これらプライ
マーを用いた増幅は、９４℃で１分間×１サイクル、５
８℃で１分間、７２℃で２分間×３０サイクルのＰＣＲ
条件で行った。
【００３１】Ｍ１７２のノーザンブロッティング解析の
ＲＮＡプローブとしては、このＰＣＲ産物をDIG RNA la
beling kit (Roche Diagnostics GmbH, Germany)で標識
した。５μｇの全ＲＮＡを電気泳動した後ナイロン膜に
転写し、ＵＶで固定し、ＤＩＧ標識ＲＮＡプローブを結
合させた。ナイロン膜を洗浄し、抗DIG-AP conjugates
に反応させ、ＣＳＰＤ溶液で発光させることによりX線
フィルムを感光させた。
ＲＮＡプローブとしては、このＰＣＲ産物をDIG RNA la
beling kit (Roche Diagnostics GmbH, Germany)で標識
した。５μｇの全ＲＮＡを電気泳動した後ナイロン膜に
転写し、ＵＶで固定し、ＤＩＧ標識ＲＮＡプローブを結
合させた。ナイロン膜を洗浄し、抗DIG-AP conjugates
に反応させ、ＣＳＰＤ溶液で発光させることによりX線
フィルムを感光させた。
【００３２】実施例１Ｄ［ライブラリーの作製］
悪性黒色腫細胞株SKmel23から塩化セシウム密度勾配遠
心法で全ＲＮＡを抽出し、１ｍｇをプロテイナーゼＫで
処理した。さらにOligotex-dT30 super（TAKARA, Kyot
o, Japan)で全ＲＮＡからpoly A+ RNA選択操作を２回繰
り返すことで得た試料を、ｍＲＮＡとし５μｇをライブ
ラリーの作製に用いた。λZAP ExpressｃＤＮＡライブ
ラリーキット(Stratagene, California, USA)を用い、
プロトコールに従ってλファージ発現ライブラリーを作
製した。λファージライブラリーのプライマリーサイズ
は１×１０6ｐｆｕであった。ＰＣＲに基づいた方法で
全長遺伝子を取得するために、以下に述べる方法でアレ
イプレートを作製した。直径１５ｃｍのＮＺＹ寒天培地
に約５，０００プラーク生じるようファージを調製し、
３７℃で培養し、プラークの直径が１ｍｍ程度になった
後、低温下でＳＭバッファーにファージを滲出させた。
１枚のプレート培地に由来するファージ液が１ウェルに
なるように９６ウェルプレートに分注し、１５０枚のフ
ァージプレートで１５０ウェルから成るアレイプレート
を作製した。各々のウェルから分取したファージ液１μ
ｌでセンス−１［５'−ＣＣＣＣＣＡＴＴＣＴＡＣＣＡ
ＣＴＴＣＴＣＣ−３'：配列番号１５］、アンチセンス
−１プライマー［５'−ＴＴＴＡＣＣＧＧＡＡＧＡＣＡ
ＧＣＡＧＣＡＣＡ−３'：配列番号１６］を用いたＰＣ
Ｒを行った。これらプライマーを用いた増幅は、９４℃
で１分間×１サイクル、５８℃で１分間、７２℃で２分
間×３０サイクルのＰＣＲ条件で行った。ＰＣＲ産物が
検出されたウェルでさらに、ベクター内のセンス側プラ
イマーＴ３とアンチセンス−１プライマーでＰＣＲを行
った。これらプライマーを用いた増幅は、９４℃で１分
間×１サイクル、５５℃で１分間、７２℃で２分間×３
０サイクルのＰＣＲ条件で行った。得られたＰＣＲ産物
の中で、最も長い検出産物を生じるウェルに目的のクロ
ーンが入っていると考え、プラークハイブリダイゼーシ
ョンに用いた。
心法で全ＲＮＡを抽出し、１ｍｇをプロテイナーゼＫで
処理した。さらにOligotex-dT30 super（TAKARA, Kyot
o, Japan)で全ＲＮＡからpoly A+ RNA選択操作を２回繰
り返すことで得た試料を、ｍＲＮＡとし５μｇをライブ
ラリーの作製に用いた。λZAP ExpressｃＤＮＡライブ
ラリーキット(Stratagene, California, USA)を用い、
プロトコールに従ってλファージ発現ライブラリーを作
製した。λファージライブラリーのプライマリーサイズ
は１×１０6ｐｆｕであった。ＰＣＲに基づいた方法で
全長遺伝子を取得するために、以下に述べる方法でアレ
イプレートを作製した。直径１５ｃｍのＮＺＹ寒天培地
に約５，０００プラーク生じるようファージを調製し、
３７℃で培養し、プラークの直径が１ｍｍ程度になった
後、低温下でＳＭバッファーにファージを滲出させた。
１枚のプレート培地に由来するファージ液が１ウェルに
なるように９６ウェルプレートに分注し、１５０枚のフ
ァージプレートで１５０ウェルから成るアレイプレート
を作製した。各々のウェルから分取したファージ液１μ
ｌでセンス−１［５'−ＣＣＣＣＣＡＴＴＣＴＡＣＣＡ
ＣＴＴＣＴＣＣ−３'：配列番号１５］、アンチセンス
−１プライマー［５'−ＴＴＴＡＣＣＧＧＡＡＧＡＣＡ
ＧＣＡＧＣＡＣＡ−３'：配列番号１６］を用いたＰＣ
Ｒを行った。これらプライマーを用いた増幅は、９４℃
で１分間×１サイクル、５８℃で１分間、７２℃で２分
間×３０サイクルのＰＣＲ条件で行った。ＰＣＲ産物が
検出されたウェルでさらに、ベクター内のセンス側プラ
イマーＴ３とアンチセンス−１プライマーでＰＣＲを行
った。これらプライマーを用いた増幅は、９４℃で１分
間×１サイクル、５５℃で１分間、７２℃で２分間×３
０サイクルのＰＣＲ条件で行った。得られたＰＣＲ産物
の中で、最も長い検出産物を生じるウェルに目的のクロ
ーンが入っていると考え、プラークハイブリダイゼーシ
ョンに用いた。
【００３３】実施例１Ｅ［プラークハイブリダイゼーシ
ョン］ プレート当たり約１万のファージプラークが生じるよう
に宿主大腸菌(XL１-Blue MRF')と、候補として選んだウ
ェルのファージを軟寒天培地中で混合し、直径１５ｃｍ
のシャーレに調製したＮＺＹ寒天培地３枚に重層した。
プレート培地を３７℃で約６時間、プラークのサイズが
１ｍｍ程度になるまで培養し、４℃で３０分間冷却し
た。ナイロン膜にファージＤＮＡを転写し、アルカリ溶
液で変性させた後、１２０℃ １時間で膜に固定した。
次にＤＩＧ−標識ＤＮＡプローブを結合させ、ナイロン
膜を洗浄し、抗DIG-AP conjugatesに反応させ、nitrobl
ue tetrazolium と 5-bromo-4-chloro-3-indolil-phosp
hateで発色させた。プラークハイブリダイゼーションの
ＤＮＡプローブとしては、Ｍ１７２抗原に特異的なセン
ス−２プライマー［５'−ＡＡＡＴＡＴＡＧＡＡＧＣＡ
ＣＧＧＧＴＣＣＡＣ−３'：配列番号１７］と、アンチ
センス−２プライマー［５'−ＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡ
ＧＧＴＧＣＴＧＧＧＧ−３'：配列番号１８］を用いて
増幅したＰＣＲ産物をDIG ＤＮＡ labeling kit (Roche
Diagnostics GmbH, Germany)で標識した。また、Ｍ４
４はＲＴ−ＰＣＲプライマーと同じものを用いた。これ
らプライマーを用いた増幅は、９４℃で１分間×１サイ
クル、５６℃で１分間、７２℃で１分間×３０サイクル
のＰＣＲ条件で行った。発色したプラークを掻きとって
ＳＭバッファーにファージを滲出させ、一部を取ってＰ
ＣＲを行い目的の産物があることを確認の後、もう一
度、大腸菌(XL１-Blue MRF')と軟寒天培地中で混合し、
直径９ｃｍのシャーレに調製したＮＺＹ寒天培地１枚に
重層した。プラークのサイズが１ｍｍ程度になるまで培
養し、上記と同様にＤＩＧ−標識ＤＮＡプローブを結合
させ、プラークハイブリダイゼーションを行った。発色
したプラークを掻きとってＳＭバッファーにファージを
滲出させ、一部を取ってＰＣＲを行い目的の産物がある
事を確認し、さらにベクター内のセンス側プライマーＴ
３とアンチセンス側プライマーＴ７でＰＣＲを行い（９
４oＣで１分間×１サイクル、５５oＣで１分間、７２o
Ｃで２分間×３０サイクル）得られたファージ液には単
一のクローンのみが存在することを確認した。
ョン］ プレート当たり約１万のファージプラークが生じるよう
に宿主大腸菌(XL１-Blue MRF')と、候補として選んだウ
ェルのファージを軟寒天培地中で混合し、直径１５ｃｍ
のシャーレに調製したＮＺＹ寒天培地３枚に重層した。
プレート培地を３７℃で約６時間、プラークのサイズが
１ｍｍ程度になるまで培養し、４℃で３０分間冷却し
た。ナイロン膜にファージＤＮＡを転写し、アルカリ溶
液で変性させた後、１２０℃ １時間で膜に固定した。
次にＤＩＧ−標識ＤＮＡプローブを結合させ、ナイロン
膜を洗浄し、抗DIG-AP conjugatesに反応させ、nitrobl
ue tetrazolium と 5-bromo-4-chloro-3-indolil-phosp
hateで発色させた。プラークハイブリダイゼーションの
ＤＮＡプローブとしては、Ｍ１７２抗原に特異的なセン
ス−２プライマー［５'−ＡＡＡＴＡＴＡＧＡＡＧＣＡ
ＣＧＧＧＴＣＣＡＣ−３'：配列番号１７］と、アンチ
センス−２プライマー［５'−ＣＴＴＣＴＧＴＡＴＴＡ
ＧＧＴＧＣＴＧＧＧＧ−３'：配列番号１８］を用いて
増幅したＰＣＲ産物をDIG ＤＮＡ labeling kit (Roche
Diagnostics GmbH, Germany)で標識した。また、Ｍ４
４はＲＴ−ＰＣＲプライマーと同じものを用いた。これ
らプライマーを用いた増幅は、９４℃で１分間×１サイ
クル、５６℃で１分間、７２℃で１分間×３０サイクル
のＰＣＲ条件で行った。発色したプラークを掻きとって
ＳＭバッファーにファージを滲出させ、一部を取ってＰ
ＣＲを行い目的の産物があることを確認の後、もう一
度、大腸菌(XL１-Blue MRF')と軟寒天培地中で混合し、
直径９ｃｍのシャーレに調製したＮＺＹ寒天培地１枚に
重層した。プラークのサイズが１ｍｍ程度になるまで培
養し、上記と同様にＤＩＧ−標識ＤＮＡプローブを結合
させ、プラークハイブリダイゼーションを行った。発色
したプラークを掻きとってＳＭバッファーにファージを
滲出させ、一部を取ってＰＣＲを行い目的の産物がある
事を確認し、さらにベクター内のセンス側プライマーＴ
３とアンチセンス側プライマーＴ７でＰＣＲを行い（９
４oＣで１分間×１サイクル、５５oＣで１分間、７２o
Ｃで２分間×３０サイクル）得られたファージ液には単
一のクローンのみが存在することを確認した。
【００３４】実施例１Ｆ［塩基配列の決定］
BigDye Dyeterminater kit でＰＣＲを行い310 ABI 自
動シークエンサー (Perkin-Elmer, Branchburg, NJ, US
A) で塩基配列の決定をした。
動シークエンサー (Perkin-Elmer, Branchburg, NJ, US
A) で塩基配列の決定をした。
【００３５】実施例２（結果）
実施例２Ａ［ＳＡＧＥ法による遺伝子発現プロファイル
の解析］ 悪性黒色腫細胞株SKmel23の２５，９９７タグを解析し
１０，３８２種類の固有タグを同定した。しかし７割以
上を占める７３８２種類のタグの出現頻度は１であった
（図１）。高頻度（≧１３）に発現していた２３３種類
のタグについてCGAP SAGE database ( HYPERLINK http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE/) http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/SAGE/)とadvanced BLAST searchで遺伝子を推
定したところ、１８３は既知の遺伝子であった。出現頻
度の高い１５のタグを表１に示す。悪性黒色腫での結果
を、正常精巣でのＳＡＧＥ結果とＣＧＡＰ ＳＡＧＥで
公開されている、脳、大腸、脳腫瘍、大腸癌のデータと
比較した。また、正常細胞コントロールとして色素細胞
のＳＡＧＥデータを利用することはできなかったので、
データベース上のｃＤＮＡライブラリーからタグ配列を
推定して比較することとした。数値はすべて悪性黒色腫
の値で標準化したものである。その結果、悪性黒色腫で
は色素細胞に比べリボソームタンパクが高発現している
ことがわかった。ここにあげた腫瘍系の細胞株すべてで
正常組織よりもリボソームタンパクが高発現している傾
向にあった。また１３番目には色素細胞分化抗原である
ｇｐ１００の発現が見られたが、他のタグと異なり、悪
性黒色腫と色素細胞の他のライブラリーではまったく検
出されなかった。このことは、他のＳＡＧＥライブラリ
ーでは検出されず、悪性黒色腫と色素細胞でのみ検出さ
れた遺伝子を選択することが、新しい色素細胞分化抗原
を同定する検索法として有効であることを意味してい
る。
の解析］ 悪性黒色腫細胞株SKmel23の２５，９９７タグを解析し
１０，３８２種類の固有タグを同定した。しかし７割以
上を占める７３８２種類のタグの出現頻度は１であった
（図１）。高頻度（≧１３）に発現していた２３３種類
のタグについてCGAP SAGE database ( HYPERLINK http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/SAGE/) http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/SAGE/)とadvanced BLAST searchで遺伝子を推
定したところ、１８３は既知の遺伝子であった。出現頻
度の高い１５のタグを表１に示す。悪性黒色腫での結果
を、正常精巣でのＳＡＧＥ結果とＣＧＡＰ ＳＡＧＥで
公開されている、脳、大腸、脳腫瘍、大腸癌のデータと
比較した。また、正常細胞コントロールとして色素細胞
のＳＡＧＥデータを利用することはできなかったので、
データベース上のｃＤＮＡライブラリーからタグ配列を
推定して比較することとした。数値はすべて悪性黒色腫
の値で標準化したものである。その結果、悪性黒色腫で
は色素細胞に比べリボソームタンパクが高発現している
ことがわかった。ここにあげた腫瘍系の細胞株すべてで
正常組織よりもリボソームタンパクが高発現している傾
向にあった。また１３番目には色素細胞分化抗原である
ｇｐ１００の発現が見られたが、他のタグと異なり、悪
性黒色腫と色素細胞の他のライブラリーではまったく検
出されなかった。このことは、他のＳＡＧＥライブラリ
ーでは検出されず、悪性黒色腫と色素細胞でのみ検出さ
れた遺伝子を選択することが、新しい色素細胞分化抗原
を同定する検索法として有効であることを意味してい
る。
【００３６】
【表1】
【００３７】次に、既知の悪性黒色腫抗原がどのくらい
の頻度で出現しているのかを調べた（表２）。２５，９
９７のタグのうち色素細胞分化抗原で最も頻度の高いｇ
ｐ１００では９９であったが、チロシナーゼ（tyrosina
se）は８、ＭＡＲＴ−１は３、ＴＲＰ１は１０、ＴＲＰ
２は５、であった。そして悪性黒色腫、色素細胞で高発
現しているにもかかわらず、ほとんどの場合悪性黒色腫
以外のＳＡＧＥライブラリーからはタグは検出されなか
った。またＣＴ抗原ではＭＡＧＥが発現していた。その
他ＰＲＡＭＥは６、ＳＡＲＴ１は４であった。チロシナ
ーゼのタグ（ＧＡＧＡＡＡＧＡＧＧ）は他のＳＡＧＥラ
イブラリーで検出されたが、これはチロシナーゼと同じ
タグを持つ遺伝子(WW domain binding protein 11)が存
在するためであると思われる。１つのタグから推定され
る遺伝子が２つ以上となる例は他にもあり、例えばＭＡ
ＧＥのようにファミリーを形成しているような類似した
遺伝子では同一タグとなる。これらのことから、色素細
胞分化抗原のほとんどは、悪性黒色腫以外のＳＡＧＥラ
イブラリーからはタグが検出されないと考えられる。
の頻度で出現しているのかを調べた（表２）。２５，９
９７のタグのうち色素細胞分化抗原で最も頻度の高いｇ
ｐ１００では９９であったが、チロシナーゼ（tyrosina
se）は８、ＭＡＲＴ−１は３、ＴＲＰ１は１０、ＴＲＰ
２は５、であった。そして悪性黒色腫、色素細胞で高発
現しているにもかかわらず、ほとんどの場合悪性黒色腫
以外のＳＡＧＥライブラリーからはタグは検出されなか
った。またＣＴ抗原ではＭＡＧＥが発現していた。その
他ＰＲＡＭＥは６、ＳＡＲＴ１は４であった。チロシナ
ーゼのタグ（ＧＡＧＡＡＡＧＡＧＧ）は他のＳＡＧＥラ
イブラリーで検出されたが、これはチロシナーゼと同じ
タグを持つ遺伝子(WW domain binding protein 11)が存
在するためであると思われる。１つのタグから推定され
る遺伝子が２つ以上となる例は他にもあり、例えばＭＡ
ＧＥのようにファミリーを形成しているような類似した
遺伝子では同一タグとなる。これらのことから、色素細
胞分化抗原のほとんどは、悪性黒色腫以外のＳＡＧＥラ
イブラリーからはタグが検出されないと考えられる。
【００３８】
【表2】
【００３９】実施例２Ｂ［ＳＡＧＥ法で得られたデータ
からの色素細胞特異的抗原の候補選択］ 色素細胞特異的抗原の候補を探し出すため、悪性黒色腫
では出現していて、他の５つのＳＡＧＥライブラリーで
は検出できなかったタグをデータ間サブトラクションに
より選択した（表３）。選択されたタグにはｇｐ１００
やＴＲＰ１、ＴＲＰ２、ＭＡＲＴ−１等の色素細胞特異
的抗原の多くが含まれていることがわかった。次にタグ
から推定される遺伝子についてＥＳＴデータベースに登
録されているｃＤＮＡを調べ、色素細胞由来のｃＤＮＡ
の割合が５０％以上であるものを候補とした。そのよう
な候補は３つあり、それについてＲＴ−ＰＣＲ法で組織
特異発現を確認し、色素細胞と悪性黒色腫以外ではほと
んど発現が見られない候補（Ｍ１７２）を、新しい悪性
黒色腫抗原の候補として同定した。
からの色素細胞特異的抗原の候補選択］ 色素細胞特異的抗原の候補を探し出すため、悪性黒色腫
では出現していて、他の５つのＳＡＧＥライブラリーで
は検出できなかったタグをデータ間サブトラクションに
より選択した（表３）。選択されたタグにはｇｐ１００
やＴＲＰ１、ＴＲＰ２、ＭＡＲＴ−１等の色素細胞特異
的抗原の多くが含まれていることがわかった。次にタグ
から推定される遺伝子についてＥＳＴデータベースに登
録されているｃＤＮＡを調べ、色素細胞由来のｃＤＮＡ
の割合が５０％以上であるものを候補とした。そのよう
な候補は３つあり、それについてＲＴ−ＰＣＲ法で組織
特異発現を確認し、色素細胞と悪性黒色腫以外ではほと
んど発現が見られない候補（Ｍ１７２）を、新しい悪性
黒色腫抗原の候補として同定した。
【００４０】
【表3】
【００４１】データベースで公開されている配列をもと
にプライマーを合成しＲＴ−ＰＣＲを行ったところ（図
２）、A375mel以外の全ての悪性黒色腫細胞株と色素細
胞で高発現しており、それ以外の正常組織や癌細胞株に
は発現が見られなかった。1362TIL、ＥＢウイルス感染
Ｂ細胞でも弱い発現が見られた。ＲＴ−ＰＣＲの際に用
いたプライマーで得られたＰＣＲ産物をプローブとし、
Ｍ１７２で行ったノーザンブロット解析の結果を示す
（図３）。多くの悪性黒色腫細胞株と色素細胞で発現し
ており、それ以外の組織や癌細胞株には発現が見られな
かった。ＲＴ−ＰＣＲではＥＢウイルス感染Ｂ細胞で発
現が見られたが、ノーザンブロット解析では検出されな
かった。この候補遺伝子のｍＲＮＡは悪性黒色腫細胞株
と色素細胞に特異的な発現パターンを示しており、悪性
黒色腫の診断に応用しうる。
にプライマーを合成しＲＴ−ＰＣＲを行ったところ（図
２）、A375mel以外の全ての悪性黒色腫細胞株と色素細
胞で高発現しており、それ以外の正常組織や癌細胞株に
は発現が見られなかった。1362TIL、ＥＢウイルス感染
Ｂ細胞でも弱い発現が見られた。ＲＴ−ＰＣＲの際に用
いたプライマーで得られたＰＣＲ産物をプローブとし、
Ｍ１７２で行ったノーザンブロット解析の結果を示す
（図３）。多くの悪性黒色腫細胞株と色素細胞で発現し
ており、それ以外の組織や癌細胞株には発現が見られな
かった。ＲＴ−ＰＣＲではＥＢウイルス感染Ｂ細胞で発
現が見られたが、ノーザンブロット解析では検出されな
かった。この候補遺伝子のｍＲＮＡは悪性黒色腫細胞株
と色素細胞に特異的な発現パターンを示しており、悪性
黒色腫の診断に応用しうる。
【００４２】さらに、Ｍ１７２のｍＲＮＡの全長を得る
ため、SKmel23から作られたファージライブラリーを用
いてプラークハイブリダイゼーションを行った。λファ
ージｃＤＮＡライブラリーを基に作製したアレイプレー
トから、ＰＣＲを用いて全長ＯＲＦを含んでいると思わ
れるクローンを単離し１１６３ｂｐのシークエンスを行
った（図４）。得られた塩基配列でアミノ酸配列を推測
したが、ＯＲＦが短く、５０アミノ酸以上のＯＲＦは７
４アミノ酸と５８アミノ酸の２つだけであった。しか
し、５８アミノ酸のＯＲＦでは、シグナル伝達因子Ｓｍ
ａｄ４と結合するタンパクＳＡＲＡとのアミノ酸配列の
類似が見られ、ＨＬＡ抗原モチーフを検索するとＨＬＡ
と高い親和性を持つと思われるモチーフも存在した。こ
の候補タンパクは新しい悪性黒色腫抗原である可能性が
示され、抗原提示細胞を候補タンパクやペプチドでパル
スする、候補ｃＤＮＡやＲＮＡを導入する、候補ＤＮＡ
やＲＮＡを持つ組み換えウイルスで感染させる等によ
り、Ｔ細胞の誘導を行うことが明らかにされる。
ため、SKmel23から作られたファージライブラリーを用
いてプラークハイブリダイゼーションを行った。λファ
ージｃＤＮＡライブラリーを基に作製したアレイプレー
トから、ＰＣＲを用いて全長ＯＲＦを含んでいると思わ
れるクローンを単離し１１６３ｂｐのシークエンスを行
った（図４）。得られた塩基配列でアミノ酸配列を推測
したが、ＯＲＦが短く、５０アミノ酸以上のＯＲＦは７
４アミノ酸と５８アミノ酸の２つだけであった。しか
し、５８アミノ酸のＯＲＦでは、シグナル伝達因子Ｓｍ
ａｄ４と結合するタンパクＳＡＲＡとのアミノ酸配列の
類似が見られ、ＨＬＡ抗原モチーフを検索するとＨＬＡ
と高い親和性を持つと思われるモチーフも存在した。こ
の候補タンパクは新しい悪性黒色腫抗原である可能性が
示され、抗原提示細胞を候補タンパクやペプチドでパル
スする、候補ｃＤＮＡやＲＮＡを導入する、候補ＤＮＡ
やＲＮＡを持つ組み換えウイルスで感染させる等によ
り、Ｔ細胞の誘導を行うことが明らかにされる。
【００４３】実施例２Ｃ［色素細胞ＥＳＴデータベース
を用いた遺伝子発現プロファイルの解析］ 色素細胞ＥＳＴデータベース（発現しているｍＲＮＡの
一部分を網羅的に配列決定したデータベース）を米国の
National Cancer Institute (NCI) 's CancerGenetic A
natomy Project (CGAP) HYPERLINK "http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/CGAP/" http://www.ncbi.nlm.nih.gov/CGA
P/のウェブサイトからダウンロードした。ヒト色素細胞
ESTデータベースでしか現れない遺伝子(UniGene)を選択
した後、ＳＡＧＥタグを推測し、本発明者らが得た悪性
黒色腫、正常精巣でのＳＡＧＥデータ結果、及びＣＧＡ
Ｐ ＳＡＧＥで公開されている、脳、大腸、脳腫瘍、大
腸癌のデータと比較した。正常精巣でのＳＡＧＥデータ
および、ＣＧＡＰ ＳＡＧＥで公開されている、脳、大
腸、脳腫瘍、大腸癌のＳＡＧＥデータではタグが検出さ
れないヒト色素細胞特異的遺伝子を最終候補とした。３
０種から５０種の組織や細胞株を用いたＲＴ−ＰＣＲに
より特異性が同定された新規遺伝子は、Ｍ４４、Ｍ６７
４、Ｍ１０９、Ｍ４０の４種のunigeneであった(表
５)。
を用いた遺伝子発現プロファイルの解析］ 色素細胞ＥＳＴデータベース（発現しているｍＲＮＡの
一部分を網羅的に配列決定したデータベース）を米国の
National Cancer Institute (NCI) 's CancerGenetic A
natomy Project (CGAP) HYPERLINK "http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/CGAP/" http://www.ncbi.nlm.nih.gov/CGA
P/のウェブサイトからダウンロードした。ヒト色素細胞
ESTデータベースでしか現れない遺伝子(UniGene)を選択
した後、ＳＡＧＥタグを推測し、本発明者らが得た悪性
黒色腫、正常精巣でのＳＡＧＥデータ結果、及びＣＧＡ
Ｐ ＳＡＧＥで公開されている、脳、大腸、脳腫瘍、大
腸癌のデータと比較した。正常精巣でのＳＡＧＥデータ
および、ＣＧＡＰ ＳＡＧＥで公開されている、脳、大
腸、脳腫瘍、大腸癌のＳＡＧＥデータではタグが検出さ
れないヒト色素細胞特異的遺伝子を最終候補とした。３
０種から５０種の組織や細胞株を用いたＲＴ−ＰＣＲに
より特異性が同定された新規遺伝子は、Ｍ４４、Ｍ６７
４、Ｍ１０９、Ｍ４０の４種のunigeneであった(表
５)。
【００４４】実施例２Ｃ−１［Ｍ４４］
プラークハイブリダイゼーションで得られた１９５４ｂ
ｐのＭ４４ｃＤＮＡは２７５アミノ酸からなるＯＲＦを
もっていた。推定されるＭ４４タンパクは、F-box prot
ein Fbx2と４４％の相同性をもち、特にＭ４４はＦＢＡ
（F-box-associated)ドメインに相同性のあるドメイン
を持っていた。ＦＢＡドメインはタンパク−タンパク相
互作用を持つ新しいモチーフとして報告されている。ま
たＭ４４タンパクはNCC receptor protein protein と
も４４％の相同性をもっており、未知のタンパクの受容
体として機能している可能性が大きい。
ｐのＭ４４ｃＤＮＡは２７５アミノ酸からなるＯＲＦを
もっていた。推定されるＭ４４タンパクは、F-box prot
ein Fbx2と４４％の相同性をもち、特にＭ４４はＦＢＡ
（F-box-associated)ドメインに相同性のあるドメイン
を持っていた。ＦＢＡドメインはタンパク−タンパク相
互作用を持つ新しいモチーフとして報告されている。ま
たＭ４４タンパクはNCC receptor protein protein と
も４４％の相同性をもっており、未知のタンパクの受容
体として機能している可能性が大きい。
【００４５】実施例２Ｃ−２［Ｍ６７４、Ｍ１０９、Ｍ
４０の上流に位置する仮想遺伝子Ｍ８０６］ Ｍ６７４、Ｍ１０９、Ｍ４０についてＲＴ−ＰＣＲを行
ったところ、発現パターンはいずれも色素細胞、黒色腫
細胞特異的であったが、同定されたＭ６７４、Ｍ１０
９、Ｍ４０のクローンは第７染色体短腕上のほぼ同じ部
位に重なって存在し、それぞれ５０アミノ酸以下のＯＲ
Ｆしか持っていなかった。また、ＮＣＢＩデータベース
で公開されているゲノム地図には、この３つのクローン
とわずか数千塩基の位置（7p15.3）に、ひとつの遺伝子
が存在することが推定されている。このことから、本発
明者らはこの仮想遺伝子とＭ６７４、Ｍ１０９、Ｍ４０
が同一の遺伝子であるか、同一の発現制御を受けている
遺伝子であって同様に色素細胞、黒色腫細胞特異的発現
をしている可能性を考え、この仮想遺伝子（Ｍ８０６）
の検索を進めた。ＮＣＢＩデータベースよりＭ８０６の
塩基配列と仮想アミノ酸配列を得て、ＢＬＡＳＴ検索を
行ったところ、ＭＤＲ１（P-glycoprotein）と蛋白レベ
ルで約６０％の高い相同性を認めた。ＭＤＲ１は薬剤排
出ポンプ、ＡＢＣトランスポータースーパーファミリー
の一つである多剤耐性の原因蛋白質として同定され、Ａ
ＴＰ依存性の排出ポンプと言われている。この遺伝子は
大腸菌からほ乳類までよく保存され、６回の膜貫通ドメ
インとＡＴＰ結合領域を含む１つの細胞質ドメインが２
回くり返される構造になっている。多数の癌において、
この分子の発現により多数の抗癌剤に対する薬剤耐性が
生じることがわかっている。
４０の上流に位置する仮想遺伝子Ｍ８０６］ Ｍ６７４、Ｍ１０９、Ｍ４０についてＲＴ−ＰＣＲを行
ったところ、発現パターンはいずれも色素細胞、黒色腫
細胞特異的であったが、同定されたＭ６７４、Ｍ１０
９、Ｍ４０のクローンは第７染色体短腕上のほぼ同じ部
位に重なって存在し、それぞれ５０アミノ酸以下のＯＲ
Ｆしか持っていなかった。また、ＮＣＢＩデータベース
で公開されているゲノム地図には、この３つのクローン
とわずか数千塩基の位置（7p15.3）に、ひとつの遺伝子
が存在することが推定されている。このことから、本発
明者らはこの仮想遺伝子とＭ６７４、Ｍ１０９、Ｍ４０
が同一の遺伝子であるか、同一の発現制御を受けている
遺伝子であって同様に色素細胞、黒色腫細胞特異的発現
をしている可能性を考え、この仮想遺伝子（Ｍ８０６）
の検索を進めた。ＮＣＢＩデータベースよりＭ８０６の
塩基配列と仮想アミノ酸配列を得て、ＢＬＡＳＴ検索を
行ったところ、ＭＤＲ１（P-glycoprotein）と蛋白レベ
ルで約６０％の高い相同性を認めた。ＭＤＲ１は薬剤排
出ポンプ、ＡＢＣトランスポータースーパーファミリー
の一つである多剤耐性の原因蛋白質として同定され、Ａ
ＴＰ依存性の排出ポンプと言われている。この遺伝子は
大腸菌からほ乳類までよく保存され、６回の膜貫通ドメ
インとＡＴＰ結合領域を含む１つの細胞質ドメインが２
回くり返される構造になっている。多数の癌において、
この分子の発現により多数の抗癌剤に対する薬剤耐性が
生じることがわかっている。
【００４６】ＮＣＢＩデータベースより得た塩基配列を
使用してＭ８０６に特異的なセンス鎖［５'−ＧＡＴＧ
ＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧＣ−３'：配列番号１
９］とアンチセンス鎖［５'−ＧＴＣＡＧＧＣＣＡＴＣ
ＧＡＧＡＡＡＡＣＴ−３'：配列番号２０］プライマー
を作成し、９５℃で４分間×１サイクル、９５℃で１分
間、５５℃で１分間、７２℃で１分３０秒間×３０サイ
クル、７２℃で６分間×１サイクルのＲＴ−ＰＣＲでこ
の遺伝子の組織特異性を検討したところ、色素細胞、黒
色腫細胞株、精巣にのみ発現をみとめた。またノーザン
ブロット解析においても色素細胞、黒色腫細胞株、精巣
にのみ発現を認められた（表４）ので、この蛋白は新し
いメラノーマ特異的抗原となる可能性が高く、また色素
細胞や黒色腫細胞において組織特異的に重要な役割を果
たしている未知分子である可能性が大きい。
使用してＭ８０６に特異的なセンス鎖［５'−ＧＡＴＧ
ＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＡＧＡＧＣ−３'：配列番号１
９］とアンチセンス鎖［５'−ＧＴＣＡＧＧＣＣＡＴＣ
ＧＡＧＡＡＡＡＣＴ−３'：配列番号２０］プライマー
を作成し、９５℃で４分間×１サイクル、９５℃で１分
間、５５℃で１分間、７２℃で１分３０秒間×３０サイ
クル、７２℃で６分間×１サイクルのＲＴ−ＰＣＲでこ
の遺伝子の組織特異性を検討したところ、色素細胞、黒
色腫細胞株、精巣にのみ発現をみとめた。またノーザン
ブロット解析においても色素細胞、黒色腫細胞株、精巣
にのみ発現を認められた（表４）ので、この蛋白は新し
いメラノーマ特異的抗原となる可能性が高く、また色素
細胞や黒色腫細胞において組織特異的に重要な役割を果
たしている未知分子である可能性が大きい。
【００４７】
【表４】
【００４８】
【発明の効果】本発明によると、悪性黒色腫の診断や免
疫療法などに有用な新規なメラノーマ特異的抗原となる
ヒト色素細胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タンパ
クをコードするＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提供す
ることができる。
疫療法などに有用な新規なメラノーマ特異的抗原となる
ヒト色素細胞特異タンパクや該ヒト色素細胞特異タンパ
クをコードするＤＮＡ並びにそれらの利用方法を提供す
ることができる。
【００４９】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> KEIO UNIVERSITY
<120> Human Pigment Cell-Specific Molecule
<130> 000000292
<140>
<141>
<160> 18
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 1163
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (140)..(316)
<400> 1
aggaaatgtt cttccttgat gctctgagct ctctaagaag ttaccacaaa accaaaccca 60
tcagaagttt gcaggacgtc cttgtttaga gctgggaaat aaaccacgaa acagcgcaaa 120
ggagagtcca ggcctgcca atg ctt ccg cga act cct cgc ccc gac ctc atc 172
Met Leu Pro Arg Thr Pro Arg Pro Asp Leu Ile
1 5 10
ctt ctc cag ctc cta cct gca ggc ctc agg cct cct gac ctc cag gct 220
Leu Leu Gln Leu Leu Pro Ala Gly Leu Arg Pro Pro Asp Leu Gln Ala
15 20 25
cct tac cct ccc gct ggc ctc tgc tct aca ctc atc ttt gtg ccc tgc 268
Pro Tyr Pro Pro Ala Gly Leu Cys Ser Thr Leu Ile Phe Val Pro Cys
30 35 40
ttc caa tca tgc cag gcc tcg ggg tcc ctg tct cta act tca cca tga 316
Phe Gln Ser Cys Gln Ala Ser Gly Ser Leu Ser Leu Thr Ser Pro
45 50 55
gactcaggtg cttctctaca ctccaccctc tccaacactg tttggaatct caggcttggt 376
cccaatccta tgggctaact ttgaaaagac cgctgttcat aaggagagag aaaggaggaa 436
gagatgagaa aggaagacag agaaagaaac tctatgatca cggtttttcc aaaattcatg 496
gttaaattag aacttactat gtgcaaatat agaagcacgg gtccacagag ttccagagaa 556
tgaatgctga cgactaagca ccagcctcca ctccctgccc catagtgagt atccctcctc 616
tgtgtgctca tgctgtgaat cccccccatt ctaccacttc tcccctcatc actggcttgc 676
tgtaggatca gaagttcctt aagaacaaga accttctccc agtgtatccc cagcacctaa 736
tacagaaggt aataaggagg aggcatctgc taaacgcttg ttgaaggagt gaaattgaga 796
gaccaggaag ggcctgcagg cactgtggtg agcctgcctg ttgtccacgt ggctgcagca 856
agcaaacatg ggttttcctt ggaaggactg tgggccatca acccattaat tgccgagttg 916
cttctatcag ggcaaggctg tggaatcctg ttatcctaga caatgaggta cagggtgcaa 976
gcagatctgt gtgctgctgt cttccggtaa acggaccaag ttctcacttc ccatcctcct 1036
ccccagtctc acccacccgt gctcccaaga gagcaattca tcatgtcagt gtctggtgtt 1096
ttcttgaagg cctgtgctaa ataaagtgga ttgtttataa agtgggaaaa aaaaaaaaaa 1156
aaaaaaa 1163
<210> 2
<211> 58
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Pro Arg Thr Pro Arg Pro Asp Leu Ile Leu Leu Gln Leu Leu
1 5 10 15
Pro Ala Gly Leu Arg Pro Pro Asp Leu Gln Ala Pro Tyr Pro Pro Ala
20 25 30
Gly Leu Cys Ser Thr Leu Ile Phe Val Pro Cys Phe Gln Ser Cys Gln
35 40 45
Ala Ser Gly Ser Leu Ser Leu Thr Ser Pro
50 55
<210> 3
<211> 1956
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (3)..(830)
<400> 3
gg atg gag gag gtg cgt gag gga cac gcg ctc ggt ggc ggg atg gaa 47
Met Glu Glu Val Arg Glu Gly His Ala Leu Gly Gly Gly Met Glu
1 5 10 15
gcc gat ggg ccc gcg agc ctc cag gag ctg cct ccc tcg cca cgg tcg 95
Ala Asp Gly Pro Ala Ser Leu Gln Glu Leu Pro Pro Ser Pro Arg Ser
20 25 30
cct tca ccg ccg ccg tcg ccg cca cca ctg ccc tcg ccg ccg tcg ctg 143
Pro Ser Pro Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Ser Pro Pro Ser Leu
35 40 45
cca tcg ccc gca gcc ccg gag gcc ccc gag ctc ccc gag ccg gcg cag 191
Pro Ser Pro Ala Ala Pro Glu Ala Pro Glu Leu Pro Glu Pro Ala Gln
50 55 60
ccg tcc gag gct cac gcc cgg cag ctg ctg ctg gag gag tgg ggg ccg 239
Pro Ser Glu Ala His Ala Arg Gln Leu Leu Leu Glu Glu Trp Gly Pro
65 70 75
ctg agc ggg ggc ctg gag ctg ccc cag cgc ctc acc tgg aag ctg ctc 287
Leu Ser Gly Gly Leu Glu Leu Pro Gln Arg Leu Thr Trp Lys Leu Leu
80 85 90 95
ctg ttg cgg cgg ccg ctc tac cgc aac ctg ctg cgc tcg ccc aac ccc 335
Leu Leu Arg Arg Pro Leu Tyr Arg Asn Leu Leu Arg Ser Pro Asn Pro
100 105 110
gaa ggc atc aac att tat gag cca gca ccc cct act ggt ccc acc cag 383
Glu Gly Ile Asn Ile Tyr Glu Pro Ala Pro Pro Thr Gly Pro Thr Gln
115 120 125
cga ccc ctg gaa act ctg ggc aat ttc cgt ggc tgg tac att aga act 431
Arg Pro Leu Glu Thr Leu Gly Asn Phe Arg Gly Trp Tyr Ile Arg Thr
130 135 140
gaa aag ctc cag cag aac caa agc tgg aca gtg aag cag cag tgt gtg 479
Glu Lys Leu Gln Gln Asn Gln Ser Trp Thr Val Lys Gln Gln Cys Val
145 150 155
gac ctt ctg gcc gag ggc ctg tgg gag gag ctg ctg gat gac gaa caa 527
Asp Leu Leu Ala Glu Gly Leu Trp Glu Glu Leu Leu Asp Asp Glu Gln
160 165 170 175
cca gcc att acg gtc atg gac tgg ttc gag gac agc cgg ctg gat gcg 575
Pro Ala Ile Thr Val Met Asp Trp Phe Glu Asp Ser Arg Leu Asp Ala
180 185 190
tgc gtc tat gag ctg cat gtc tgg ctg ctg gcg gcc gac cgc cgc acg 623
Cys Val Tyr Glu Leu His Val Trp Leu Leu Ala Ala Asp Arg Arg Thr
195 200 205
gtc att gct cag cac cac gtg gcc ccc cga act tct ggg aga gga ccc 671
Val Ile Ala Gln His His Val Ala Pro Arg Thr Ser Gly Arg Gly Pro
210 215 220
cct ggc cgc tgg gtc cag gtg tcc cac gta ttc cgc cat tat ggt ccc 719
Pro Gly Arg Trp Val Gln Val Ser His Val Phe Arg His Tyr Gly Pro
225 230 235
ggt gtg cgc ttt atc cac ttc ctg cac aag gcc aag aac cgc atg gag 767
Gly Val Arg Phe Ile His Phe Leu His Lys Ala Lys Asn Arg Met Glu
240 245 250 255
cct ggt ggg ctg cgg cgg aca cgg gtg acc gac tcc tcc gtg tct gtg 815
Pro Gly Gly Leu Arg Arg Thr Arg Val Thr Asp Ser Ser Val Ser Val
260 265 270
cag ctc cgg gag tga ctggctggct cctctgtcct gaccccacag cacctccctg 870
Gln Leu Arg Glu
275
acctttagga gccccaactc ttagtcacct cctaggcctc ttatttctcc ctggcccttg 930
gcttctcact tgatggacag cttcacacac ccttaagcgg tggactccag cattttccca 990
gcactgtctg agccccatga gggcggagcc actccttgta aattcagtgc ccgacagatg 1050
ctctggcaca gatgctttgt agatctctgt tgagagaatg catagacacc tgtgcccaag 1110
gatgctgagg gctggtctct gcttctttga acttcactga aactgaatgc tcactgctgt 1170
gttgccagca ccacccagcc cagggctgtg aacggagtgg gtggcagcaa atgtgtgttg 1230
aaaggggaat gaagccattc acttcactca gttcctgtcc catttaaccg ccccgatcct 1290
tgatcttcca ttaccttcac atcccggggt ccttctgaac tgaccttgac ctctgatctc 1350
ttcacacatc tccccttagc atctccactt acctactttt tttttttttt ttgagatggc 1410
atctcactct gtcacccagg ctggagtgta gtgacacgat ctcgactcac tgcaatttcc 1470
acctctcagg ttcaagtggt tctcctgcct cagcctctca agtagctggg attacaggtg 1530
cacagcacct cccccgacta atttttatat ttttagtaga gacgggattt cgccatgttg 1590
gccaggctgg tctcaaactc ctgacctcaa gtgatctgcc caccttggct tcccaaagtg 1650
ctgggattgc agacgtgagt cactgcgccc agccattcca tgtctcttaa gtctcagaat 1710
ctcccctagc tccctccagg tgtctgcagt ggttgtcccc tcaaagctgt cccacaccct 1770
cctccgagga ccctttgtgt atctcctcca gctaccgcag agcccacaaa cccaggcatc 1830
tatcaaagtc cctcattcat gagggtggtg aggacacaga ctgcgaccag aacagaaata 1890
tgaaaatgtg aatgacagcg tcccccgtgt gtggaatgtg gggattaaaa gcatttatca 1950
acctct 1956
<210> 4
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Glu Val Arg Glu Gly His Ala Leu Gly Gly Gly Met Glu Ala
1 5 10 15
Asp Gly Pro Ala Ser Leu Gln Glu Leu Pro Pro Ser Pro Arg Ser Pro
20 25 30
Ser Pro Pro Pro Ser Pro Pro Pro Leu Pro Ser Pro Pro Ser Leu Pro
35 40 45
Ser Pro Ala Ala Pro Glu Ala Pro Glu Leu Pro Glu Pro Ala Gln Pro
50 55 60
Ser Glu Ala His Ala Arg Gln Leu Leu Leu Glu Glu Trp Gly Pro Leu
65 70 75 80
Ser Gly Gly Leu Glu Leu Pro Gln Arg Leu Thr Trp Lys Leu Leu Leu
85 90 95
Leu Arg Arg Pro Leu Tyr Arg Asn Leu Leu Arg Ser Pro Asn Pro Glu
100 105 110
Gly Ile Asn Ile Tyr Glu Pro Ala Pro Pro Thr Gly Pro Thr Gln Arg
115 120 125
Pro Leu Glu Thr Leu Gly Asn Phe Arg Gly Trp Tyr Ile Arg Thr Glu
130 135 140
Lys Leu Gln Gln Asn Gln Ser Trp Thr Val Lys Gln Gln Cys Val Asp
145 150 155 160
Leu Leu Ala Glu Gly Leu Trp Glu Glu Leu Leu Asp Asp Glu Gln Pro
165 170 175
Ala Ile Thr Val Met Asp Trp Phe Glu Asp Ser Arg Leu Asp Ala Cys
180 185 190
Val Tyr Glu Leu His Val Trp Leu Leu Ala Ala Asp Arg Arg Thr Val
195 200 205
Ile Ala Gln His His Val Ala Pro Arg Thr Ser Gly Arg Gly Pro Pro
210 215 220
Gly Arg Trp Val Gln Val Ser His Val Phe Arg His Tyr Gly Pro Gly
225 230 235 240
Val Arg Phe Ile His Phe Leu His Lys Ala Lys Asn Arg Met Glu Pro
245 250 255
Gly Gly Leu Arg Arg Thr Arg Val Thr Asp Ser Ser Val Ser Val Gln
260 265 270
Leu Arg Glu
275
<210> 5
<211> 1992
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (391)..(1623)
<400> 5
aactgcagaa gaacagccaa aactgagaaa ggaagcagtt ggatctattg agatattccg 60
ctttgctgat ggactggaca tcacactcat gatcctgggt atactggcat cactggtcaa 120
tggagcctgc cttcctttaa tgccactggt tttaggagaa atgagtgata accttattag 180
tggatgtcta gtccaaacta acacaagttg accctgtatt atgttggaat aggtgttgct 240
gccttgattt ttggttacat acagatttcc ttgtggatta taactgcagc acgacagacc 300
aagaggattc gaaaacagtt ttttcattca gttttggcac aggacatcgg ctggtttgat 360
agctgtgaca tcggtgaact taacactcgc atg aca gat gac att gac aaa atc 414
Met Thr Asp Asp Ile Asp Lys Ile
1 5
agt gat ggt att gga gat aag att gct ctg ttg ttt caa aac atg tct 462
Ser Asp Gly Ile Gly Asp Lys Ile Ala Leu Leu Phe Gln Asn Met Ser
10 15 20
act ttt tcg att ggc ctg gca gtt ggt ttg gtg aag ggc tgg aaa ctc 510
Thr Phe Ser Ile Gly Leu Ala Val Gly Leu Val Lys Gly Trp Lys Leu
25 30 35 40
acc cta gtg act cta tcc acg tct cct ctt ata atg gct tca gcg gca 558
Thr Leu Val Thr Leu Ser Thr Ser Pro Leu Ile Met Ala Ser Ala Ala
45 50 55
gca tgt tct agg atg gtc atc tca ttg acc agt aag gaa tta agt gcc 606
Ala Cys Ser Arg Met Val Ile Ser Leu Thr Ser Lys Glu Leu Ser Ala
60 65 70
tat tcc aaa gct ggg gct gtg gca gaa gaa gtc ttg tca tca atc cga 654
Tyr Ser Lys Ala Gly Ala Val Ala Glu Glu Val Leu Ser Ser Ile Arg
75 80 85
aca gtc ata gcc ttt agg gcc cag gag aaa gaa ctt caa agg tat aca 702
Thr Val Ile Ala Phe Arg Ala Gln Glu Lys Glu Leu Gln Arg Tyr Thr
90 95 100
cag aat ctc aaa gat gca aag gat ttt ggc ata aaa agg act ata gct 750
Gln Asn Leu Lys Asp Ala Lys Asp Phe Gly Ile Lys Arg Thr Ile Ala
105 110 115 120
tca aaa gtg tct ctt ggt gct gtg tac ttc ttt atg aat gga acc tat 798
Ser Lys Val Ser Leu Gly Ala Val Tyr Phe Phe Met Asn Gly Thr Tyr
125 130 135
gga ctt gct ttt tgg tat gga acc tcc ttg att ctt aat gga gaa cct 846
Gly Leu Ala Phe Trp Tyr Gly Thr Ser Leu Ile Leu Asn Gly Glu Pro
140 145 150
gga tat acc atc ggg act gtt ctt gct gtt ttc ttt agt gta atc cat 894
Gly Tyr Thr Ile Gly Thr Val Leu Ala Val Phe Phe Ser Val Ile His
155 160 165
agc agt tat tgc att gga gca gca gtc cct cac ttt gaa acc ttc gca 942
Ser Ser Tyr Cys Ile Gly Ala Ala Val Pro His Phe Glu Thr Phe Ala
170 175 180
ata gcc cga gga gct gcc ttt cat att ttc cag gtt att gat aag aaa 990
Ile Ala Arg Gly Ala Ala Phe His Ile Phe Gln Val Ile Asp Lys Lys
185 190 195 200
ccc agt ata gat aac ttt tcc aca gct gga tat aaa cct gaa tcc ata 1038
Pro Ser Ile Asp Asn Phe Ser Thr Ala Gly Tyr Lys Pro Glu Ser Ile
205 210 215
gaa gga act gtg gaa ttt aaa aat gtt tct ttc aat tat cca tca aga 1086
Glu Gly Thr Val Glu Phe Lys Asn Val Ser Phe Asn Tyr Pro Ser Arg
220 225 230
cca tct atc aag att ctg aaa ggt ctg aat ctc aga att aag tct gga 1134
Pro Ser Ile Lys Ile Leu Lys Gly Leu Asn Leu Arg Ile Lys Ser Gly
235 240 245
gag aca gtc gcc ttg gtc ggt ctc aat ggc agt ggg aag agt acg gta 1182
Glu Thr Val Ala Leu Val Gly Leu Asn Gly Ser Gly Lys Ser Thr Val
250 255 260
gtc cag ctt ctg cag agg tta tat gat ccg gat gat ggc ttt atc atg 1230
Val Gln Leu Leu Gln Arg Leu Tyr Asp Pro Asp Asp Gly Phe Ile Met
265 270 275 280
gtg gat gag aat gac atc aga gct tta aat gtg cgg cat tat cga gac 1278
Val Asp Glu Asn Asp Ile Arg Ala Leu Asn Val Arg His Tyr Arg Asp
285 290 295
cat att gga gtg gtt agt caa gag cct gtt ttg ttc ggg acc acc atc 1326
His Ile Gly Val Val Ser Gln Glu Pro Val Leu Phe Gly Thr Thr Ile
300 305 310
agt aac aat atc aag tat gga cga gat gat gtg act gat gaa gag atg 1374
Ser Asn Asn Ile Lys Tyr Gly Arg Asp Asp Val Thr Asp Glu Glu Met
315 320 325
gag aga gca gca agg gaa gca aat gcg tat gat ttt atc atg gag ttt 1422
Glu Arg Ala Ala Arg Glu Ala Asn Ala Tyr Asp Phe Ile Met Glu Phe
330 335 340
cct aat aaa ttt aat aca ttg gta ggg gaa aaa gga gct caa atg agt 1470
Pro Asn Lys Phe Asn Thr Leu Val Gly Glu Lys Gly Ala Gln Met Ser
345 350 355 360
gga ggg cag aaa cag agg atc gca att gct cgt gcc tta gtt cga aac 1518
Gly Gly Gln Lys Gln Arg Ile Ala Ile Ala Arg Ala Leu Val Arg Asn
365 370 375
ccc aag att ctg att tta gat gag gct acg tct gcc ctg gat tca gaa 1566
Pro Lys Ile Leu Ile Leu Asp Glu Ala Thr Ser Ala Leu Asp Ser Glu
380 385 390
agc aag tca gct gtt caa gct gca ctg gag aag gat acc ccc agg tat 1614
Ser Lys Ser Ala Val Gln Ala Ala Leu Glu Lys Asp Thr Pro Arg Tyr
395 400 405
tca ttt tga cctaatttca cctcaagtgg agaatcgctg accttgaacc 1663
Ser Phe
410
agcgcccttc gacagctctg gcccctcaaa cctcaccctg acctcctgct gcctatgagc 1723
tactgcacat acctcaaggc catatgcagt tgtggccctg caccaaatta cactgaatct 1783
aggaggggag ttggcagtgg cggtatgaaa aaccattgaa cagttttctc gatggcctga 1843
ctcccttata aaccagagcc ttcagacccc ttacaaggct taatggcaca ttttactttg 1903
catttgcttg gaagtgagtt aagcgttttt ttttctctaa gaaaatcgca ggcttctttt 1963
tttaaaatgc tgactttatg gaaccagaa 1992
<210> 6
<211> 410
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Thr Asp Asp Ile Asp Lys Ile Ser Asp Gly Ile Gly Asp Lys Ile
1 5 10 15
Ala Leu Leu Phe Gln Asn Met Ser Thr Phe Ser Ile Gly Leu Ala Val
20 25 30
Gly Leu Val Lys Gly Trp Lys Leu Thr Leu Val Thr Leu Ser Thr Ser
35 40 45
Pro Leu Ile Met Ala Ser Ala Ala Ala Cys Ser Arg Met Val Ile Ser
50 55 60
Leu Thr Ser Lys Glu Leu Ser Ala Tyr Ser Lys Ala Gly Ala Val Ala
65 70 75 80
Glu Glu Val Leu Ser Ser Ile Arg Thr Val Ile Ala Phe Arg Ala Gln
85 90 95
Glu Lys Glu Leu Gln Arg Tyr Thr Gln Asn Leu Lys Asp Ala Lys Asp
100 105 110
Phe Gly Ile Lys Arg Thr Ile Ala Ser Lys Val Ser Leu Gly Ala Val
115 120 125
Tyr Phe Phe Met Asn Gly Thr Tyr Gly Leu Ala Phe Trp Tyr Gly Thr
130 135 140
Ser Leu Ile Leu Asn Gly Glu Pro Gly Tyr Thr Ile Gly Thr Val Leu
145 150 155 160
Ala Val Phe Phe Ser Val Ile His Ser Ser Tyr Cys Ile Gly Ala Ala
165 170 175
Val Pro His Phe Glu Thr Phe Ala Ile Ala Arg Gly Ala Ala Phe His
180 185 190
Ile Phe Gln Val Ile Asp Lys Lys Pro Ser Ile Asp Asn Phe Ser Thr
195 200 205
Ala Gly Tyr Lys Pro Glu Ser Ile Glu Gly Thr Val Glu Phe Lys Asn
210 215 220
Val Ser Phe Asn Tyr Pro Ser Arg Pro Ser Ile Lys Ile Leu Lys Gly
225 230 235 240
Leu Asn Leu Arg Ile Lys Ser Gly Glu Thr Val Ala Leu Val Gly Leu
245 250 255
Asn Gly Ser Gly Lys Ser Thr Val Val Gln Leu Leu Gln Arg Leu Tyr
260 265 270
Asp Pro Asp Asp Gly Phe Ile Met Val Asp Glu Asn Asp Ile Arg Ala
275 280 285
Leu Asn Val Arg His Tyr Arg Asp His Ile Gly Val Val Ser Gln Glu
290 295 300
Pro Val Leu Phe Gly Thr Thr Ile Ser Asn Asn Ile Lys Tyr Gly Arg
305 310 315 320
Asp Asp Val Thr Asp Glu Glu Met Glu Arg Ala Ala Arg Glu Ala Asn
325 330 335
Ala Tyr Asp Phe Ile Met Glu Phe Pro Asn Lys Phe Asn Thr Leu Val
340 345 350
Gly Glu Lys Gly Ala Gln Met Ser Gly Gly Gln Lys Gln Arg Ile Ala
355 360 365
Ile Ala Arg Ala Leu Val Arg Asn Pro Lys Ile Leu Ile Leu Asp Glu
370 375 380
Ala Thr Ser Ala Leu Asp Ser Glu Ser Lys Ser Ala Val Gln Ala Ala
385 390 395 400
Leu Glu Lys Asp Thr Pro Arg Tyr Ser Phe
405 410
<210> 7
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:M13FORWARD
<400> 7
gttttcccag tcacgac 17
<210> 8
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:M13REVERSE
<400> 8
caggaaacag ctatgac 17
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:M44SENSEPRIMER
<400> 9
ctggagggga gctaagggga a 21
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial
Sequence:M44ANTISENSEPRIMER
<400> 10
cccgtgtgtg gaatgtgggg a 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial
Sequence:M172SENSE-1PRIMER
<400> 11
cccccattct accacttctc c 21
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial
Sequence:M172ANTISENSE-1PRIMER
<400> 12
tttaccggaa gacagcagca ca 22
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:M806SENSEPRIMER
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial
Sequence:M806ANTISENSEPRIMER
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gtcaggccat cgagaaaact 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence:SENSE-1
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cccccattct accacttctc c 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial
Sequence:ANTISENSE-1PRIMER
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tttaccggaa gacagcagca ca 22
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<213> Artificial Sequence
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Sequence:M172ANTISENSE-2PRIMER
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial
Sequence:M172ANTISENSE-2PRIMER
<400> 18
cttctgtatt aggtgctggg g 21
【図１】悪性黒色腫細胞株SKmel23のＳＡＧＥ解析によ
るタグの頻度分布を示す図である。
るタグの頻度分布を示す図である。
【図２】本発明のヒト色素細胞特異分子Ｍ１７２につい
てのＲＴ−ＰＣＲ解析の結果を示す図である。
てのＲＴ−ＰＣＲ解析の結果を示す図である。
【図３】本発明のヒト色素細胞特異分子Ｍ１７２につい
てのノザンブロット解析の結果を示す図である。
てのノザンブロット解析の結果を示す図である。
【図４】Ａ．本発明のヒト色素細胞特異分子Ｍ１７２の
塩基配列、及び推定ORFコード部位の推定アミノ酸配列
を示す図である。Ｂ．本発明のヒト色素細胞特異分子Ｍ
１７２の遺伝子座を示す図である。
塩基配列、及び推定ORFコード部位の推定アミノ酸配列
を示す図である。Ｂ．本発明のヒト色素細胞特異分子Ｍ
１７２の遺伝子座を示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｋ 16/18 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｃ０８４
19/00 1/19 ４Ｈ０４５
Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21
1/19 Ｃ１２Ｑ 1/02
1/21 1/68 Ａ
5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ
1/68 Ｃ１２Ｐ 21/08
Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
33/50 5/00 Ａ
// Ｃ１２Ｐ 21/08 Ａ６１Ｋ 37/02
(72)発明者 猪爪 隆史
東京都杉並区上荻３−23−24 第一富士見
コーポ102
Ｆターム(参考） 2G045 AA40
4B024 AA01 AA12 BA44 CA04 CA11
DA02 DA05 DA11 EA02 EA03
EA04 FA02 GA01 GA11 HA11
4B063 QA01 QA18 QA19 QQ05 QQ42
QQ52 QQ79 QR08 QR33 QR42
QR48 QR55 QR59 QR62 QR77
QR80 QS05 QS25 QS33 QS34
QS36 QX02
4B064 AG27 CA10 CA20 CC24 DA01
DA13
4B065 AA01X AA57X AA90X AA93Y
AB01 AB02 BA01 BA08 CA24
CA25 CA44 CA46
4C084 AA02 AA07 BA01 BA22 BA23
NA14 ZB26
4H045 AA10 AA11 AA30 BA10 BA41
CA40 DA76 DA86 EA28 EA50
FA72 FA74
Claims (25)
- 【請求項１】 以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコー
ドするＤＮＡ。 (ａ)配列番号２に示されるアミノ酸配列からなるタンパ
ク質 (ｂ)配列番号２に示されるアミノ酸配列において、１若
しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された
アミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタン
パク質 - 【請求項２】 配列番号１に示される塩基配列又はその
相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含む
ＤＮＡ。 - 【請求項３】 請求項２記載のＤＮＡとストリンジェン
トな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を有
するタンパク質をコードするＤＮＡ。 - 【請求項４】 配列番号２に示されるアミノ酸配列から
なるタンパク質。 - 【請求項５】 配列番号２に示されるアミノ酸配列にお
いて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは
付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質。 - 【請求項６】 以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコー
ドするＤＮＡ。 (ａ)配列番号４に示されるアミノ酸配列からなるタンパ
ク質 (ｂ)配列番号４に示されるアミノ酸配列において、１若
しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された
アミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタン
パク質 - 【請求項７】 配列番号３に示される塩基配列又はその
相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含む
ＤＮＡ。 - 【請求項８】 請求項４記載のＤＮＡとストリンジェン
トな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を有
するタンパク質をコードするＤＮＡ。 - 【請求項９】 配列番号４に示されるアミノ酸配列から
なるタンパク質。 - 【請求項１０】 配列番号４に示されるアミノ酸配列に
おいて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性
を有するタンパク質。 - 【請求項１１】 以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコ
ードするＤＮＡ。 (ａ)配列番号６に示されるアミノ酸配列からなるタンパ
ク質 (ｂ)配列番号６に示されるアミノ酸配列において、１若
しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加された
アミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有するタン
パク質 - 【請求項１２】 配列番号５に示される塩基配列又はそ
の相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含
むＤＮＡ。 - 【請求項１３】 請求項６記載のＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質をコードするＤＮＡ。 - 【請求項１４】 配列番号６に示されるアミノ酸配列か
らなるタンパク質。 - 【請求項１５】 配列番号６に示されるアミノ酸配列に
おいて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性
を有するタンパク質。 - 【請求項１６】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
と、マーカータンパク質及び／又はペプチドタグとを結
合させた融合タンパク質。 - 【請求項１７】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
に特異的に結合する抗体。 - 【請求項１８】 抗体がモノクローナル抗体であること
を特徴とする請求項１７記載の抗体。 - 【請求項１９】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
を発現することができる発現系を含んでなる宿主細胞。 - 【請求項２０】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
ををコードする遺伝子機能が染色体上で欠損したことを
特徴とする非ヒト動物。 - 【請求項２１】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
をを過剰発現することを特徴とする非ヒト動物。 - 【請求項２２】 非ヒト動物が、マウス又はラットであ
ることを特徴とする請求項２０又は２１記載の非ヒト動
物。 - 【請求項２３】 被検物質と、請求項４若しくは５、請
求項９若しくは１０、又は請求項１４若しくは１５記載
のタンパク質をと、Ｔ細胞とを用い、該Ｔ細胞における
免疫誘導活性を測定・評価することを特徴とする免疫誘
導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項２４】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
を有効成分とする悪性黒色腫の治療薬。 - 【請求項２５】 請求項４若しくは５、請求項９若しく
は１０、又は請求項１４若しくは１５記載のタンパク質
をコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部
又は一部からなる悪性黒色腫の診断用プローブ。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002112743A JP2003304877A (ja) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | ヒト色素細胞特異分子 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002112743A JP2003304877A (ja) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | ヒト色素細胞特異分子 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003304877A true JP2003304877A (ja) | 2003-10-28 |
Family
ID=29395121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002112743A Pending JP2003304877A (ja) | 2002-04-15 | 2002-04-15 | ヒト色素細胞特異分子 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003304877A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111693702A (zh) * | 2020-07-11 | 2020-09-22 | 成都益安博生物技术有限公司 | 一种黑色素瘤的外周血tcr标志物及其检测试剂盒和应用 |
| WO2020260897A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | The Francis Crick Institute Limited | Novel cancer antigens and methods |
-
2002
- 2002-04-15 JP JP2002112743A patent/JP2003304877A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020260897A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | The Francis Crick Institute Limited | Novel cancer antigens and methods |
| CN114341169A (zh) * | 2019-06-28 | 2022-04-12 | 弗朗西斯·克里克研究所有限公司 | 新的癌抗原和方法 |
| CN111693702A (zh) * | 2020-07-11 | 2020-09-22 | 成都益安博生物技术有限公司 | 一种黑色素瘤的外周血tcr标志物及其检测试剂盒和应用 |
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