JP2003105024A - リン酸結合性ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 単独で又は高配合割合で使用しても、硬度が
高く、主薬含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性か
ら中性領域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩
壊性を示す錠剤を成形できるリン酸結合性ポリマーであ
って、錠剤化した場合、消化管内運動、ｐＨによるバイ
オアベイラビリティーの変動を低くすることができる優
れた製剤を提供できるリン酸結合性ポリマーの開発が望
まれていた。 【解決手段】 式 【化１】 を有し、真比重１．１８〜１．２４のリン酸結合性ポリ
マー；このポリマーを単独で、又は必要に応じて結晶セ
ルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースを含有する錠剤；及びその錠剤の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はリン酸結合性ポリマ
ー、その製法及びそれを含有する錠剤並びにその錠剤の
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】リン酸結合性ポリマーはリン酸吸着能を
有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等の腎機能
の低下による高リン血症の治療薬として有用である。リ
ン酸結合性ポリマーは例えば、米国特許第５４９６５４
５号公報（特表平９−５０４７８２号公報）に記載され
ているようなポリアリルアミンをエピクロルヒドリン等
の架橋剤で架橋した架橋重合体で、一級アミンおよび二
級アミンからなるポリカチオン性高分子化合物として知
られている公知化合物である。

【０００３】高リン血症の治療薬としてのリン酸結合性
ポリマー製剤は、例えば上記米国特許には結晶セルロー
スを含む種々の添加剤を加えて錠剤にすることができる
と記載されているが、当該公報には具体的に製造された
例は示されておらず、また本発明者らが実際に該公報に
記載された方法により得られたリン酸結合性ポリマーに
種々の添加剤を加えて、通常の方法で錠剤化することを
試みたが、うまく錠剤化できなかった。

【０００４】さらに経口吸着剤として知られているポリ
スチレンスルホン酸カルシウム製剤［カリメート（登録
商標）、日研化学株式会社製］、ポリスチレンスルホン
酸ナトリウム製剤［ケイキサレート（登録商標）、鳥居
薬品株式会社製］、吸着炭製剤［クレメジン（登録商
標）、呉羽化学株式会社製］、コレスチラミン製剤［ク
エストラン（登録商標）、ブリストール・マイヤーズ・
スクイブ社製］、沈降炭酸カルシウム製剤（恵美須薬品
株式会社製）等の剤型は原末、散剤または粉末を充填し
たカプセル剤であり、錠剤化された例は見当たらない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】リン酸結合性ポリマー
は経口投与により食物中のリンを吸着し、体外に糞便と
ともに排泄されることでリンの消化管からの吸収を低下
させて血中リン濃度を抑制する作用を有し、１回の服用
量が１〜２ｇと比較的多い。さらにリン酸結合性ポリマ
ーは水と反応して速やかに膨潤する性質を有するため、
そのままでは服用しがたい。また、これまでのリン酸結
合性ポリマーは添加剤を使用することなく錠剤を成形し
た場合、錠剤の硬度が不十分であるため、相当量の結晶
セルロース及び／又は低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースを配合することが必須の要件であった。

【０００６】高リン血症治療薬であるリン酸結合性ポリ
マーの投与対象である透析患者は水分摂取量が制限され
ることが多く、その製剤については少量の水で服用可能
な剤型が望まれている。有望な剤型としては加圧圧縮に
より小型化がはかれる錠剤、好ましくは口中での崩壊防
止がはかれ、服用性に優れたコーティング錠剤が挙げら
れる。しかしながら、リン酸結合性ポリマーは単独での
加圧圧縮による錠剤硬度が低く、そのままでは錠剤での
製剤化はできなかった。さらにリン酸結合性ポリマーは
吸湿・膨潤性の高い物性を有することから製剤化に際し
ては、水あるいはアルコールなどを含む結合剤溶液を加
えて湿式造粒、乾燥を行う製法を用いることはできなか
った。

【０００７】これらの課題を解決するためには、粉末状
のリン酸結合性ポリマーに成形性の優れた粉末状の添加
剤を配合して加圧圧縮を行う製法が望まれ、加圧圧縮に
伴う崩壊性、分散性の変化に留意して設計する必要があ
り、さらに１回服用量が多いことから主薬含有率の高い
製剤として設計する必要があった。

【０００８】本発明者らは米国特許第５４９６５４５号
公報に記載されている種々の添加剤を用いてリン酸結合
性ポリマーの錠剤化について検討したが、十分な硬度と
速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示す優れたリ
ン酸結合性ポリマー含有錠剤を製造することはできなか
った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはこ
れらの課題を解消すべく、鋭意研究を重ねた結果、リン
酸結合性ポリマー自体が特定の性質をもつ場合であっ
て、添加剤を加えることなく、実質上リン酸結合性ポリ
マーのみから成る、十分な硬度を有し、酸性〜中性領域
で速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示すリン酸
結合性ポリマー錠剤ができることを見出し、本発明を完
成した。

【００１０】本発明のリン酸結合性ポリマーは、好まし
くは、式

【００１１】

【化２】 ［式中、（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が４５：１〜２：１で
あり、ｍは整数を表す］で表わされ、かつ１．１８〜
１．２４の真比重を有するものである。

【００１２】本発明の錠剤は、真比重が１．１８〜１．
２４、好ましくは１．２０〜１．２２であるリン酸結合
性ポリマーを粉砕して得られる、平均粒径が４００μｍ
以下であり、粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上で
あり、かつ水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性
ポリマーと、必要に応じて結晶セルロースおよび／また
は低置換度ヒキシプロピルセルロースとを含有する錠剤
であり、十分な錠剤硬度と速やかな崩壊分散性およびリ
ン酸結合性を示すリン酸結合性ポリマー含有錠剤であ
る。

【００１３】さらに、本発明は、上記リン酸結合性ポリ
マーに、必要に応じて結晶セルロースおよび／または低
置換度ヒキシプロピルセルロースを配合して、圧縮成形
することから成るリン酸結合性ポリマー含有錠剤の製造
方法に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】発明者等は、真比重が１．１８〜
１．２４、好ましくは、１．２０〜１．２２であり、平
均粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下で
あり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好
ましくは粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上であ
り、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性
ポリマーを単独で、又は必要に応じて、特定の添加剤で
ある結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースを含有する錠剤が優れた特性を有す
ることを見出し、本発明を完成した。尚、ここでいう真
比重とは、真比重測定装置（アキュピック１３３０型、
島津製作所）で測定して得られる値である。

【００１５】本発明で使用されるリン酸結合性ポリマー
は、例えば米国特許第５４９６５４５号公報（特表平９
−５０４７８２号公報）に記載された方法に準じた方法
により製造できる。すなわち、同公報記載のポリマーを
所定の架橋剤で架橋する際の溶媒として、同公報記載の
水に代えて、水とアセトニトリルとの混合溶媒を使用す
ることにより、所定の真比重を有するリン酸結合性ポリ
マーを得ることができる。上記混合媒体における水とア
セトニトリルとの容量混合比は通常、１０：９０〜９
０：１０、好ましくは４０：６０〜６０：４０である。

【００１６】得られた乾燥リン酸結合性ポリマーを平均
粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下で、
かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好ましく
は粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上となるように
粉砕し、さらに水分を調節して、水分含有量が１〜１４
％となるように調整する。リン酸結合性ポリマーの中で
も、ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作用さ
せ、架橋して得られるポリマーは特に好適に本発明に使
用できる。このポリマーは下記の式

【００１７】

【化３】 ［式中、（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が４５：１〜２：１、
好ましくは２０：１〜４：１、更に好ましくは約１０：
１〜８：１、最も好ましくは約９：１であり、ｍは整数
を表す］で表される。

【００１８】本発明のリン酸結合性ポリマーは架橋され
たポリマーであるから、上記ｍは架橋され延長している
ポリマーの網目状構造を示す大きな整数であり、理論上
の最大数は１×１０17である。このポリマーは網目状に
架橋されているから、ポリマーを粉砕した粒子は実質上
１つの分子であり、したがって、分子量は個々のポリマ
ー粒子の重量に相当する。

【００１９】ここでリン酸結合性ポリマーの真比重が
１．２４を越える場合、単独で圧縮成形しても十分な硬
度が得られない。また、真比重が１．１８未満のものは
工業化に適さない。平均粒径が４００μｍより大きくな
ると錠剤化に必要な十分な硬度が得られず好ましくな
い。さらに水分含有量が１％未満の場合は、錠剤化に必
要な十分な硬度が得られず、錠剤表面が摩損し易くな
り、また水分含有量が１４％以上になると硬度は十分に
得られるものの錠剤化した場合、塑性変形性を示すよう
になり製剤として適さなくなる。服用性のより優れた錠
剤にするためには錠剤硬度計で６ＫＰ以上を示す硬度及
び摩損度試験（１００回転）での重量減少率が１％以下
を示す表面強度を錠剤に付与する必要があり、かつ塑性
変形性を示さない錠剤にするためには水分含有量が１〜
１４％の範囲のものが挙げられる。ここでいう水分含有
量１〜１４％とは、１０５℃、１６時間の乾燥減量値と
して１〜１４％であることを意味し、好ましくは乾燥減
量値として２〜１４％がよい。なお、粉砕の過程でリン
酸結合性ポリマー自体が吸湿し、水分含有量が１〜１４
％になる場合は特に水分調節を行う必要はなく、そのま
ま本発明の錠剤に使用できる。

【００２０】ここで、リン酸結合性ポリマーの粉砕に用
いられる装置は５００μｍ以下の粒径および上記のよう
な平均粒径が得られる機種、例えば衝撃式粉砕機であれ
ば特に制限はない。

【００２１】また水分調整は、塩化ナトリウム飽和塩水
溶液（２５℃、相対湿度７５．３％）塩化カルシウム飽
和塩水溶液（２５℃、相対湿度８４．３％）、硝酸マグ
ネシウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度５２．８％）
等の調湿剤を用いたり、空気中で自然吸湿させることに
より行える。またリン酸結合性ポリマー製造の際の乾燥
工程を水分含有量が１〜１４％の範囲となるように行う
ことにより所望の水分含有量のリン酸結合性ポリマーを
得ることもできる。

【００２２】本発明で用いることができる結晶セルロー
スは、特に限定されるものではないが、１０５℃、３時
間の乾燥減量値として７％以下のものが使用でき、好ま
しくは旭化成工業株式会社製のアビセル（登録商標）Ｐ
Ｈ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、セオ
ラス（登録商標）ＫＧ−８０１等の市販品を単独または
混合して用いることができる。

【００２３】また本発明で用いることができる低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースの低置換度とは、ヒドロ
キシプロポキシル基（−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ）置換度が５．０
〜１６．０重量％のもののことであり、このような低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば信
越化学株式会社製のＬＨ−１１、ＬＨ−２１またはＬＨ
−３１等の市販品を単独または混合して用いることが好
ましい。

【００２４】本発明では、必要に応じてリン酸結合性ポ
リマー錠剤に添加する結晶セルロースおよび／または低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は経口剤とし
てのリン酸結合性ポリマー服用量と製剤の服用性を加味
して任意に設定することができるが、例えば、好ましい
態様としては、平均粒径が２５０μｍ以下であり、かつ
粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上であり、さらに
水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーの
重量に対して、結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースが１０重量％以上、好ましくは３
０重量％以上がよい。結晶セルロースおよび低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースの両方を添加する場合は、
両方の合計の添加量が、１０重量％以上、好ましくは３
０重量％以上がよい。また製剤の服用性等を考えた場
合、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースの添加量の上限は５０重量％〜２０
０重量％の範囲内がよい。

【００２５】さらにリン酸結合性ポリマー、結晶セルロ
ースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは摩
擦性の高い性質を有するため連続的に打錠を行う場合に
は、杵のきしみによる打錠機への負荷を軽減するために
硬化油を添加するとよく、そのような硬化油としては例
えばフロイント産業株式会社製ラブリワックス（登録商
標）等の市販品を用いることができる。

【００２６】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤の製造
は、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースに加えて、乳糖、白糖、マンニトー
ル等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤、その他の慣用の添加剤、香
料、着色料等を適宜添加して、リン酸結合性ポリマーと
共に混合、打錠して行うことができる。

【００２７】また本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は
さらに、その表面にフィルムコーティングを施したフィ
ルム錠とすることができる。フィルムコーティングに
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸
共重合ポリマー等の水溶性フィルム基剤を用いることが
できる。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを好
ましく使用することができる。

【００２８】

【実施例】以下に製造例及び実施例を挙げて、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。

【００２９】［製造例１］水／アセトニトリル（約５
０：５０ｗ／ｗ）混合溶媒中でポリアリルアミンに架橋
剤としてエピクロルヒドリンを加えて架橋重合反応を行
い、一級アミン（８１．２ｍｏｌ％）及び二級アミン
（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％において塩酸塩を形成
しているポリカチオン性リン酸結合性ポリマーを真空乾
燥し、乾燥末を得た。リン酸結合性ポリマー乾燥末を衝
撃式粉砕機を用いて粉砕し、水分を含有したリン酸結合
性ポリマー（真比重１．２０９〜１．２１１、水分２．
１〜２．５％、粒径３００μｍ以下の割合９９．０〜９
９．６％）を得た。

【００３０】［製造例２］水中でポリアリルアミンに架
橋剤としてエピクロルヒドリンを加えて架橋重合反応を
行い、一級アミン（８１．２ｍｏｌ％）及び二級アミン
（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％において塩酸塩を形成
しているポリカチオン性リン酸結合性ポリマーを通気乾
燥し、乾燥末を得た。リン酸結合性ポリマー乾燥末を衝
撃式粉砕機を用いて粉砕し、水分を含有したリン酸結合
性ポリマー（真比重１．２５３、水分３．６〜３．８
％、粒径３００μｍ以下の割合９９．３〜９９．７％）
を得た。

【００３１】［実施例１］製造例１（真比重１．２０９
〜１．２１１）及び製造例２（真比重１．２５３）のそ
れぞれの水分を含有したリン酸結合性ポリマーを錠剤径
φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧５００ｋ
ｇ〜１７５０ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。得
られた錠剤の硬度を硬度計（ファーマテスト）で測定し
た結果を表１に示す。

【００３２】

【表１】 表１から真比重１．２５３のリン酸結合性ポリマーを単
独で成型した錠剤はいずれの成型圧でも十分な硬度（６
ＫＰ以上）が得られなかったが、真比重１．２０９〜
１．２１１のリン酸結合性ポリマーを用いた場合には成
形圧１０００ｋｇ以上で十分な硬度が得られた。

【００３３】［実施例２］製造例１の水分を含有したリ
ン酸結合性ポリマー（真比重１．２０９）２００ｍｇに
対して添加剤として結晶セルロース（アビセルＰＨ１０
１ 旭化成）を１００ｍｇの割合で混合し、錠剤径φ１
０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧５００ｋｇ、
７５０ｋｇ、１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を
得た。

【００３４】得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結
果及び成形圧７５０kgの錠剤について崩壊試験器（富山
産業）で測定した結果（試験液：水）を表２に示す。

【００３５】

【表２】 表２からリン酸結合性ポリマーに結晶セルロースを添加
した場合は、成型圧７５０ｋｇ以上の条件で、錠剤硬度
が６ＫＰ以上であり速やかな崩壊性を示す製剤が得られ
た。

【００３６】［実施例３］製造例１の水分を含有したリ
ン酸結合性ポリマー（真比重１．２０９）７６７．７ｇ
に対して、結晶セルロース３４９．５ｇ、硬化油（ラブ
リワックス１０１フロイント）５．６ｇ、滑沢剤として
ステアリン酸マグネシウム（日東化成）２．２ｇの割合
で配合した。得られた配合末を単発打錠機（Ｎ−３０型
岡田精工）を用いて錠剤径φ１０．５ｍｍ、錠剤重量
３７５ｍｇ／錠、成型圧１７５０ｋｇの条件で打錠し、
リン酸結合性ポリマー乾燥物として約２５０ｍｇを含有
する錠剤（素錠）を得た。

【００３７】得られた錠剤を硬度計（コンテスター）で
測定した結果、１０．９ＫＰの錠剤硬度を示し、崩壊時
間（試験液：水）は６７秒であった。さらにリン酸結合
性ポリマー２５０ｍｇ含有製剤（素錠）に対して、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ
ＴＣ−５−ＲＷ、信越化学）８．２５ｍｇ、ポリエチレ
ングリコール６０００（日本油脂）１．２６ｍｇ、酸化
チタン（Ａ−１００ 石原産業）１．８ｍｇ、タルク
０．６９ｍｇの組成からなるフィルム処方でコーティン
グ機（ドリアコーターＤＲＣ−５００型 パウレック）
を用いて製剤（フィルム錠）を得た。

【００３８】得られたフィルム錠について崩壊試験器を
用いて毎分１〜３０ストローク、試験液２種（ｐＨ１．
２：日本薬局方第１液、水）について試験を実施した。
測定結果を図１に示す。

【００３９】図１からリン酸結合性ポリマー製剤は酸性
〜中性領域で攪拌強度（ストローク）の影響を受けずに
速やかな崩壊性を示した。 ［実施例４］実施例３で製造したリン酸結合性ポリマー
２５０ｍｇを含有する製剤（フィルム錠）４錠につい
て、薬効を想定した評価法として塩化ナトリウム４．７
ｇ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミ
ノエタンスルホン酸２１．３ｇ、リン酸二水素カリウム
０．５４４ｇを水に溶解し、ｐＨを７に合わせて３７℃
に加温した試験液２００ｍｌを用いて、パドル回転数１
００ｒｐｍの条件でリン酸結合能を測定した。リン酸結
合能は錠剤が崩壊し、リン酸結合性ポリマーの分散、リ
ン酸吸着による経時的な試験液中のリン酸残存濃度につ
いて試験液の初期値を１、吸着終了時を０とした測定結
果を図２に示す。

【００４０】図２からリン酸結合性ポリマー製剤は速や
かなリン酸結合能を示した。

【００４１】

【発明の効果】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は単
独で製剤可能であるか、または添加剤を配合した場合で
あっても、錠剤の硬度が高く、主薬含有率が高く、リン
酸結合能に優れ、酸性から中性領域での攪拌強度の影響
を受けにくい速やかな崩壊性を示すものであり、消化管
内運動、ｐＨによるバイオアベイラビリティーの変動を
低くすることができる優れた製剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
崩壊特性（崩壊試験器のストローク数と錠剤硬度との関
係）を示したグラフである。

【図２】実施例４におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
リン酸結合プロファイルを示したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ▲高▼田 則幸 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4J100 AN03P BA03H CA01 CA31 HA03 HC04 HC40 JA53

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式 【化１】 ［式中、（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が４５：１〜２：１で
   あり、ｍは整数を表す］で表わされ、かつ１．１８〜
   １．２４の真比重を有するリン酸結合性ポリマー。
2. 【請求項２】 前記真比重が１．２０〜１．２２である
   請求項１記載のリン酸結合性ポリマー。
3. 【請求項３】 上記（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が２０：１
   〜４：１である請求項１または２に記載のリン酸結合性
   ポリマー。
4. 【請求項４】 ポリアリルアミンにエピクロルヒドリン
   を、水とアセトニトリルとの混合溶媒中で作用させ、架
   橋して得ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか
   一項に記載のリン酸結合性ポリマーの製造方法。