JP2003104883A - 破骨細胞の形成を阻害するためのスタチンの使用 - Google Patents

破骨細胞の形成を阻害するためのスタチンの使用

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Brandon R Peters
ロバート ピータース ブランドン
Richard Raymond Renkiewicz
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 治療的有効量のスタチンを含む、破骨細胞の
形成を阻害するための医薬組成物の提供。 【解決手段】 本発明は、治療の必要な哺乳動物に治療
的有効量のスタチンを投与することを含む破骨細胞の形
成の阻害方法、並びに、スタチンを含む医薬組成物、上
記医薬組成物を含むキット、又は、治療の必要な哺乳動
物に治療的有効量のスタチンを投与することを含む破骨
細胞の形成を阻害することによる、骨粗しょう症、ペー
ジェット病、骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成
不全、骨関節炎、骨槽骨減少、免疫抑制療法の副作用、
及び慢性グルココルチコイド使用の副作用から成る群か
ら選ばれる疾患の治療又は予防法を、提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の分野 本発明は、破骨細胞の形成を阻害するためのスタチンの
使用に、特に、破骨細胞の形成を阻害するためのアトル
バスタチンの使用に、並びにスタチンを含む医薬組成
物、及び上記組成物を含むキット、及び破骨細胞の形成
を阻害することによる、疾患、例えば、骨粗しょう症、
ページェット病、骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨
形成不全、骨関節炎、骨槽骨減少、及び免疫抑制療法の
副作用、及び慢性グルココルチコイドの使用の治療又は
予防法に関する。
【０００２】本発明の背景 骨密度の維持は、破骨細胞が骨を吸収し、そして骨芽細
胞が骨を再合成するような動的プロセスである。Parfit
t AM, Riggs BL, Melton LT, Osteoporosis: etiolosy,
diagnosis and management, New York: Raven Press,
1988; 13: 501を参照のこと。吸収と形成の不均衡は、
骨粗しょう症、ページェット病などの症状において骨減
少を導く。この不均衡により影響を受ける他の症状及び
疾患は、骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不
全、骨関節炎、骨槽骨減少又は免疫抑制療法の副作用、
及び慢性グルココルチコイド使用を含む。骨減少（ｂｏ
ｎｅｌｏｓｓ）は、一部、高められた破骨細胞形成の結
果、すなわち、破骨細胞の分化、転移、融合、及び生存
を含む一連の事件に因る。破骨細胞、多核巨大細胞は、
骨芽細胞／間質細胞による破骨細胞形成性サイトカイン
の高められた生産の結果としてマクロファージ系統の造
血細胞から発達する。Suda T, Takahashi N,Martin TJ,
Modulation of osteoclast differentiation, Endocr.
Rev., 1992; 13: 66-80; Chambers TJ, Revell PA, Fu
ller K, Athanasou NA, Resorptionof bone by isolate
d rabbit osteoclasts, J. Cell Sci., 1984; 66: 383-
399;Takahashi N, Udagawa N, Suda T, A new member o
f TNF ligand family, ODF/OPGL/TRANCE/RANKL, regula
tes osteoclast differentiation and function, Bioch
em. Biophys. Res. Commun., 1999; 256: 449-445; 及
びSuda T, TakahashiN, Udagawa N, Jimi E, Gillespie
MT, Martin TJ, Modulation of osteoclastdifferenti
ation and function by the new member of the TNF re
ceptor and ligand families. Endocr. Rev., 1999; 2
0: 345-357 を参照のこと。さまざまな破骨細胞形成性
サイトカインの中で、マクロファージ・コロニー刺激因
子（Ｍ−ＣＳＦ）とＮＦ−ＫＢリガンドのレセプター・
アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）が、破骨細胞の発達のた
めに不可欠であると考えられている。Jimi E, et al.,
Osteoclast function is activated by osteoblastic c
ells through a mechanisminvolving cell-to-cell con
tact, Endocrinology, 1996; 137: 2187-2190; 及びLac
ey D, et al., Osteoprotegerin ligand murine osteoc
last surviral invitro and in vivo, Am. J. Pathol.,
2000; 157: 435-448 を参照のこと。
【０００３】いくつかの異なる治療剤が骨粗しょう症に
関連する骨減少を治療するために使用されてきたが、そ
れらの作用メカニズムについてはほとんど知られていな
い。最近の研究は、コレステロール生合成経路の撹乱
が、破骨細胞に対する直接的効果をもつことを示してい
る。例えば、窒素含有ビスホスフェートは、タンパク質
のプレニル化、すなわち、コレステロール生合成経路の
律速段階を妨害することにより破骨細胞の形成を阻害
し、そして破骨細胞のアポトーシスを促進すると報告さ
れている。Cummings S, Bauer DC, Do statins prerent
both cardiovascular disease and fracture?, J. Am.
Med. Assoc., 2000; 283: 3255-3257; WangPS, Solomo
n DH, Mogun H, Avorn J, HMG-CoA reductase inhibito
rs and therisk of hip fractures in elderly patient
s, J. Am. Med. Assoc., 2000; 283: 3211-3216; Meier
CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME, Schlegel B, Hers
helJ, HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of
fractures, J. Am. Med. Assoc., 2000; 283: 3205-32
10; Russell RG, Rogers MJ, Frith JC, et al., The p
harmacology of bisphosphanates and new insights in
to their mechanismsof action, J. Bone Miner Res.,
1999; 14: 53-65; Reszka AA, Halasy-NagyJM, Masarac
hia PJ, Rodan GA, Bisphosphanates act directly on
the osteoclast to induce caspase cleavage of mst1
kinase during apoptosis: a link between inhibition
of the mevalonate pathway and regulation of apopt
osis-promoting kinase. J. Biol. Chem., 1999, 274:
34967-34973を参照のこと。スタチンによる、ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼの阻害、すなわち、コレステロール
生合成における初期段階の阻害は、破骨細胞に対する類
似の結果をもつと予想される。これに反し、Mundy G, e
t al., Stimulation of bone formation in vitro and
rodents by statins, Sciense, 1999; 286: 1946-49
は、インビボにおけるスタチンの投与が骨形態形成性プ
ロテイン−２（ＢＭＰ−２）のレベルを高め、これが次
に、高められた骨形成をもたらすことを示した。同様
に、シンバスタチンとロバスタチンは、正常ラット、及
び卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットにおける確立された成長因
子、例えば、ＢＭＰ−２又は塩基性線維芽細胞成長因子
（ｂ−ＦＧＦ）に比較して、全骨面積のより大きな投与
量依存性増加を刺激することが報告された（米国特許第
６，０２２，８８７号を参照のこと）。
【０００４】従って、ビスホスホネートは抗吸収である
ことが示されているけれども、入手可能なデータは、ス
タチンが同化剤として作用することを示唆しているよう
である。スタチンに関しての抗吸収の役割を示唆するデ
ータは、あったとしてもほとんどない。Mundy G, et a
l., 前掲は、抗吸収特性を有するシンバスタチンの可
能性をほのめかしているが、げっ歯類における破骨細胞
の数の限界ぎりぎりの減少（２５％）を示した。国際公
開特許出願ＷＯ ９９／４５９２３は、１０μＭ濃度の
ロバスタチンが、骨芽細胞−破骨細胞の同時培養におい
て酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）活性を有
意に阻害することを開示する。
【０００５】しかしながら、上記開示のいずれも、アト
ルバスタチンの治療的効果、又は、それについて言え
ば、破骨細胞形成の調節、並びにそれに関連する症状及
び疾患に対するスタチンの治療的効果を証明していな
い。
【０００６】上述の研究とは異なり、我々は、骨芽細胞
／間質細胞経路から独立して、破骨細胞形成に対して直
接的な化合物の効果を調べるために機械的に好適にプロ
トコールを使用した。特に、我々は、アトルバスタチン
を、インビトロ及びインビボにおける破骨細胞の形成を
阻害するために使用することができるということを発見
した。
【０００７】本明細書中に援用する米国特許第５，２７
３，９９５号中に開示されるアトルバスタチン・カルシ
ウムは、現在、リピター（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））と
して販売されており、そして化学名〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｒ
* ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−
４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロー
ル−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）トリヒドレ
ート、及び以下の式：
【０００８】
【化１】
【０００９】を有する。
【００１０】アトルバスタチン・カルシウムは、ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼの選択的、競争的阻害剤である。
それ故、アトルバスタチン・カルシウムは、強力な脂質
低下性化合物であり、そしてそれ故、低脂肪血症及び／
又は低コレステロール血症剤として有用である。
【００１１】本明細書中に援用する米国特許第４，６８
１，８９３号は、特定の、トランス−６−〔２−（３−
又は４−カルボキシアミド−置換−ピロール−１−イ
ル）アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンで
あって、トランス（±）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル
−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキシアミドを含むものを開示してい
る。
【００１２】本明細書中に援用する米国特許第５，２７
３，９９５号は、トランス−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル
−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オ
キソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキシアミドの開環酸のＲ型をもつエナ
ンチオマー、すなわち、アトルバスタチンである〔Ｒ−
（Ｒ* ，Ｒ* ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−
β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３
−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）−カルボニル〕
−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を開示している。
【００１３】本明細書中に援用する米国特許第５，００
３，０８０号；同第５，０９７，０４５号；同第５，１
０３，０２４号；同第５，１２４，４８２号；同第５，
１４９，８３７号；同第５，１５５，２５１号；同第
５，２１６，１７４号；同第５，２４５，０４７号；同
第５，２４８，７９３号；同第５，２８０，１２６号；
同第５，３９７，７９２号；同第５，３４２，９５２
号；同第５，２９８，６２７号；同第５，４４６，０５
４号；同第５，４７０，９８１号；同第５，４８９，６
９０号；同第５，４８９，６９１号；同第５，５１０，
４８８号；同第５，９９８，６３３号；及び同第６，０
８７，５１１号は、非晶質アトルバスタチンを調製する
ためのさまざまな方法及び主要中間体を開示している。
非晶質アトルバスタチンは、大規模製造のためには不適
当な濾過及び乾燥特徴をもち、そして熱、光、酸素、及
び水分から保護されなければならない。
【００１４】アトルバスタチン・カルシウムの結晶形態
は、本明細書中に援用する米国特許第５，９６９，１５
６号、及び同第６，１２１，４６１号に開示されてい
る。
【００１５】国際公開された特許出願ＷＯ ０１／３６
３８４は、アトルバスタチン・カルシウムの多型形態を
開示すると称している。
【００１６】アトルバスタチン・カルシウムの安定は経
口配合品は、米国特許第５，６８６，１０４号及び同第
６，１２６，９７１号中に開示されている。
【００１７】驚ろくべきことに、そして予想外に、我々
は、比較的低い濃度（０．０１nM〜１μＭ）におけるア
トルバスタチンが、原発ネズミ骨髄細胞培養物（ＩＣ50
＝０．４３nM）、及びＲＡＷ細胞（ＩＣ50＝０．１７μ
Ｍ）において、ＴＲＡＰ−陽性の、多核細胞の数を有意
に減少させることを発見した。さらに、骨減少をもつ卵
巣摘出ラット・モデルを用いたインビボ試験は、５週間
の期間にわたるラットへのアトルバスタチンの日用経口
投与（２．５〜１０mg／kg体重）が、組織形態学的分析
により計測されるとき、形成される破骨細胞の数を有意
に減少させることを示した。こうして、我々は、アトル
バスタチンが、生理学的濃度においてインビボとインビ
トロの両者において破骨細胞に対する直接的効果をもつ
ことを発見した。
【００１８】本発明の要約 したがって、本発明の第１の局面は、治療的有効量のス
タチンを治療の必要な哺乳動物に投与することを含む、
破骨細胞の形成を阻害するための方法である。
【００１９】本発明の第２の局面は、治療的有効量のス
タチンと担体を含む医薬組成物である。
【００２０】本発明の第３の局面は、治療的有効量のス
タチンを治療の必要な哺乳動物に投与することを含む、
例えば、骨粗しょう症、ページェット病、骨溶解、悪性
の高カルシウム血症、骨形成不全、骨関節炎、骨槽骨減
少、免疫抑制療法の副作用、及び慢性グルココルチコイ
ド使用の副作用の如き疾患状態を治療又は予防する方法
である。
【００２１】本発明の第４の局面は、容器及び医薬組成
物を含む、商業的規模に好適な治療用パッケージ又はキ
ットである。
【００２２】添付図１〜４を参照しながら以下の非限定
的実施例により、本発明をさらに説明する。
【００２３】本発明の詳細な説明 本発明は、治療的有効量のスタチンを治療の必要な哺乳
動物に投与することを含む、破骨細胞の形成を阻害する
方法に関する。本発明の治療養生法は、所望の治療効果
が達成されるまで投与される。
【００２４】本発明において有用な治療剤はスタチンで
ある。
【００２５】本発明において有用なスタチンの例は、非
限定的に、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）；米
国特許第４，２３１，９３８号参照、本明細書中に援用
する）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標）；米国特
許第４，４４４，７８４号参照、本明細書中に援用す
る）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）；
米国特許第４，３４６，２２７号参照、本明細書中に援
用する）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標）；米
国特許第５，３５４，７７２号参照、本明細書中に援用
する）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）；
米国特許第５，２７３，９９５号参照、本明細書中に援
用する）、セリバスタチン（リバスタチン（ｒｉｖａｓ
ｔａｔｉｎ）としても知られる；米国特許第５，１７
７，０８０号参照、本明細書中に援用する）、メバスタ
チン（コンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、米国特許
第３，９８３，１４０号参照、本明細書中に援用す
る）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）；米国
特許第５，２６０，４４０号、国際公開特許出願ＷＯ
００／４２０２４、及びWatanabe M. et al., Biorg. M
ed.Chem., 1997; 5: 437-447 参照、本明細書中に援用
する）、及びイタバスタチン（米国特許第５，７５３，
６７５号参照、本明細書中に援用する）を含む。好まし
くは、上記スタチンは、ロバスタチン、シンバスタチ
ン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチ
ン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、
イタバスタチン、及びその医薬として許容される塩、エ
ステル、及びラクトン、並びにそれらの混合物から得ら
れる。最も好ましくは、上記スタチンは、アトルバスタ
チン・カルシウムである。
【００２６】用語“アトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナン
チオマー”とは、（３Ｓ，５Ｓ）−７−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−
４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル〕−
３，５−ジヒドロ−ヘプタノン酸カルシウム塩（２：
１）をいい、これは、アトルバスタチンの不活性なエナ
ンチオマーである。
【００２７】用語“エステル”とは、スタチンに関して
本明細書中に使用するとき、カルボン酸とアルコールの
縮合生成物を表すためにその標準的な意味で使用され
る。記載する化合物のエステル誘導体は、温血動物の血
流中に吸収されるとき、その医薬形態を放出し、そして
その医薬が改良された治療効果を与えるようにするよう
なやり方で解裂することができるプロドラッグとして機
能することができる。
【００２８】用語“ラクトン”とは、スタチンに関して
本明細書中に使用するとき、カルボン酸とアルコールの
環状縮合生成物、すなわち環状エステルを表すためにそ
の標準的な意味で使用される。
【００２９】用語“治療的有効量”とは、本明細書中に
使用するとき、その所望の治療養生法に従って投与され
るとき、医者、臨床医、獣医、研究者、又は他の適当な
プロフェッショナルにより求められる所望の生物学的又
は医学的効果又は応答を顕出するであろうスタチン量を
意味する。好ましい治療的有効量は、破骨細胞阻害性量
である。用語“治療的有効量”は、予防的有効量、すな
わち、予防的又は防止利益が望まれる場合、疾患状態又
は症状を予防するために好適な量をも包含することを意
図される。
【００３０】用語“所望の治療効果が達成されるまで”
とは、本明細書中に使用するとき、選ばれた投薬スケジ
ュールに従って、治療され又は予防される疾患又は症状
のために求められる臨床的又は医学的効果が臨床医又は
研究者により観察される時まで、スタチンが投与される
ことを意味する。本発明の治療方法のためには、スタチ
ンは、骨質量又は構造の所望の変化が観察されるまで、
連続して投与される。この場合、骨質量の増加又は正常
な骨構造による異常な骨構造の置換を達成することが、
所望の目的である。本発明の予防方法のためには、不所
望の症状又は疾患状態を防止するために必要である間、
スタチンが連続して投与される。この場合、しばしば、
骨質量密度の維持が目的である。治療及び予防投与期間
の非限定的な例は、約２週間からその哺乳動物の余命ま
での範囲にわたることができる。ヒトのためには、投与
期間は、約２週間からそのヒトの余命まで、好ましくは
約２週間から約２０年間まで、より好ましくは約１ヶ月
間から約２０年間まで、より好ましくは約６ヶ月間から
約１０年間まで、そして最も好ましくは約１年間から約
１０年間までの範囲であることができる。
【００３１】用語“哺乳動物”は、ヒトを含む。
【００３２】インビトロにおける破骨細胞形成に対する
アトルバスタチンの効果 骨髄細胞を、単離後３日間、１００ng／mLの組換えネズ
ミＭ−ＣＳＦの存在下で培養した。次に上記細胞を、各
種投与量のアトルバスタチン（０．０１nM、１nM、及び
１μＭ）、アトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナンチオマ
ー、又はオステオプロテゲリン（ＯＰＧ）の存在下でネ
ズミＲＡＮＫＬ（１００ng／mL）で刺激し、そしてさら
に５日間以上培養し、そしてＴＲＡＰ活性について染色
した（図１参照）。ＲＡＮＫＬにより形成されたＴＲＡ
Ｐ陽性多核細胞の数は、骨髄由来破骨細胞への５０ng／
mLのＯＰＧの同時添加により完全に阻害された。
【００３３】ＲＡＷ ２６４．７細胞における破骨細胞
形成に対するアトルバスタチンの効果 ＲＡＷ細胞を、４８ウェル・プレート内で２，０００細
胞／ウェルの密度でプレートし、そして抗生物質を含有
するアルファＭＥＭ培地中で一夜培養した。細胞を、５
日間、ＲＡＮＫＬ（５０ng／mL）±アトルバスタチン又
はアトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナンチオマー（１０，
１、及び０．０１μＭ）のいずれかにより処理し、そし
てＴＲＡＰ酵素について染色した。３以上の核をもつ紫
色に染色された細胞を顕微鏡下でカウントし、そして対
照細胞に比較した破骨細胞形成の阻害％として表した。
従って、図４中、カラム１は対照細胞が。ほぼ１００％
阻害により示されるようにいずれのＴＲＡＰ細胞形成を
もっていなかったことを示している。カラム２，３、及
び４は、０．０１μモル処理においてさえアトルバスタ
チンが、ＲＡＮＫＬ誘導多核細胞形成のほぼ８０％阻害
をもっていたこと、一方、そのＳ，Ｓ−エナンチオマー
（カラム４，６、及び７）が、有意に低い％阻害を示し
たことを示している。
【００３４】アルトバスタチンによるＲＡＮＫＬ誘導破
骨細胞形成の阻害の経過 破骨細胞形成は、骨を吸収（ｒｅｓｏｒｂｉｎｇ）する
ことができる多核細胞を形成するための、分化、増殖、
活性化、及び融合を含む一連の事件を含む。アトルバス
タチンが破骨細胞形成を阻害する段階を調べるために、
Ｍ−ＣＳＦ及びＲＡＮＫＬの存在下でマウス骨髄細胞に
さまざまな時機にアトルバスタチンを添加した。図２
は、ＲＡＮＫＬ刺激の２日後（単離後５日目）のアトル
バスタチンの添加が、形成されたＴＲＡＰ陽性細胞の数
をブロックすることができたことを示している。他方に
おいて、アトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナンチオマーが
細胞培養物に添加されたとき、差異が全く観察されなか
った。興味深いことに、５日目に添加されたときのアト
ルバスタチンの効果は、単離後３日目に添加されたとき
よりも、かなりはっきりしたものであった。これは、３
日目に添加されたアトルバスタチンは、融合及び活性化
プロセスが生じる時機である５日目に添加されたときよ
りも、おそらく、一定の程度まで不活性されるという理
由によるのであろう。これらの結果は、破骨細胞に直接
作用することにより、アトルバスタチンが、多核細胞形
成にとって決定的に重要である最終融合／活性化ステッ
プを調節することができるということを示唆する。
【００３５】卵巣摘出ラットにおける破骨細胞数に対す
るアトルバスタチンの効果 ラットにおける卵巣摘出誘導骨減少は、骨粗しょう症の
確立されたモデルであり、ここでは、おそらく、高めら
れたサイトカイン生産に因り、エストロゲンが不十分に
高められた破骨細胞形成を導びく。スタチンがインビボ
における骨吸収を低下させるかどうかをテストするため
に、卵巣摘出ラットに、５週間各種投与量のアトルバス
タチン（２．５，５、又は１０mg／kg体重）を経口投与
した。この試験の終りに、上記動物を殺し、そして組織
形態学的分析を、上記動物から得られた脛骨上で行っ
た。データは、シャム対照に比較して卵巣摘出動物にお
ける有意により多数の破骨細胞の存在を表した（図
３）。卵巣摘出ラットへの５又は１０mg／kgにおけるア
トルバスタチンの投与は、破骨細胞の数を有意に低下さ
せた。５及び１０mg／kg投与量の両者におけるアトルバ
スタチンは、エチニル・エストラジオール、本試験にお
いて使用したポジティブ・コントロールよりも、破骨細
胞形成の減少においてより有効であった。従って、これ
らのデータは、スタチンが破骨細胞の形成に対して直接
的な阻害効果を有していることを明確に証明している。
【００３６】本発明の化合物は、多種多様な経口及び非
経口投与形態に調製され、そして投与されうる。従っ
て、本発明の化合物は、注射により、すなわち、静脈
内、筋中、皮膚内に、皮下に、十二指腸内に、又は腹膜
内に投与されうる。また、本発明の化合物は、吸入によ
り、例えば、鼻内に投与されうる。さらに、本発明の化
合物は、経皮投与されうる。以下の投与形態が活性成分
として、本発明の化合物又はその医薬として許容される
塩を含みうることは当業者にとって自明であろう。
【００３７】本発明の化合物から医薬組成物を調製する
ために、医薬として許容される担体は、固体又は液体で
あることができる。固体形態の調製品は、粉末、錠剤、
ピル、カプセル、カシュー（ｃａｃｈｅｔｓ）、坐剤、
及び分散顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可
溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩
壊剤、又はカプセル化材料としても作用しうる１以上の
物質でありうる。
【００３８】粉末においては、担体は、微粉砕された活
性成分との混合物の状態にある微粉砕固体である。
【００３９】錠剤においては、活性成分は、好適な割合
で必要なバインディング活性をもつ担体と混合され、そ
して所望の形状及びサイズにおいて圧縮される。
【００４０】粉末及び錠剤は、好ましくは、２％又は１
０％〜約７０％の活性成分を含む。好適な担体は、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、コ
コア・バターなどである。用語“調製品”は、カプセル
であってその中で活性成分が他の担体の有無に拘らず、
活性成分と会合するところの１の担体により、上記活性
成分が取り囲まれているところのカプセルを提供する担
体として、カプセル化材料と上記活性成分の配合品を含
むこと意図される。同様に、カシュー及びロゼンジ（ｌ
ｏｚｅｎｇｅｓ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、
ピル、カシュー、及びロゼンジは、経口投与のために好
適な固体投与形態として使用されうる。
【００４１】坐剤の調製のためには、低融点ワックス、
例えば、脂肪酸グリセリド又はココア・バターの混合物
が、まず、溶融され、そして活性成分が、例えば、撹拌
により、その中に均一に分散される。次に、溶融均一混
合物が、便利なサイズの型に注がれ、冷却に供され、そ
して固体される。
【００４２】液体形態調製品は、溶液、懸濁液、保持浣
腸、及びエマルジョン、例えば、水又は水ポリエチレン
・グリコール溶液を含む。非経口注射のためには、液体
調製品は、水性ポリエチレン・グリコール溶液中の溶液
において配合されうる。
【００４３】経口使用のために好適な水性溶液は、水に
活性成分を溶解させ、そして所望により、好適な着色
料、香味剤、及び安定剤、及び増粘剤を添加することに
より調製されうる。
【００４４】経口使用のために好適な水性懸濁液は、粘
性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、そ
の他の周知の剤を含む水に、微粉砕された活性成分を分
散させることにより、作られる。
【００４５】使用直前に、経口投与のための液体形態調
製品に変換されることを意図される固体形態調製品も含
まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、及びエ
マルジョンを含む。これらの調製品は、上記活性成分に
加えて、着色料、香味料、安定剤、バッファー、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含みう
る。
【００４６】医薬調製品（製剤）は、好ましくは、単位
投与形態にある。このような形態においては、調製品
は、適当な量の活性成分を含有する単位投与形態に亜分
割される。この単位投与形態は、包装された調製品であ
ることができ、この包装（ｐａｃｋａｇｅ）は、別個の
量の調製品、例えば、包装された錠剤、カプセル、及び
バイアル又はアンプル内の粉末を含む。また、上記単位
投与形態は、カプセル、錠剤、カシュー、又はロゼンジ
自体であることができ、又はそれは、包装された形態の
上記のもののいずれかを適当な数含むものであることが
できる。
【００４７】単位投与量調製品中の活性成分の量は、特
別な適用、及びその活性成分の効力に従って、０．５mg
〜１００mg、好ましくは、２．５mg〜８０mgに変えられ
又は調節されることができる。所望により、上記組成物
は、他の適合性治療剤をも含有しうる。
【００４８】破骨細胞の形成を阻害するための剤として
の、及び骨粗しょう症、ページェット病、骨溶解、悪性
の高カルシウム血症、骨形成不全、骨関節炎、骨槽骨減
少、免疫抑制療法の副作用、及び慢性グルココルチコイ
ド使用の副作用から成る群から選ばれる疾患状態を治療
又は予防するための剤としての治療的使用においては、
本発明の医学的方法において使用されるスタチン、特に
アトルバスタチンは、日用約２．５mg〜約８０mgの開始
投与量において投与される。約２．５mg〜約２０mgの日
用投与量が好ましい。しかしながら、上記投与量は、患
者の要求、治療される症状の重度、及び使用される化合
物に依存して変化しうる。特別な状況のための適正な投
与量の決定は、当業者の技術の範囲内にある。一般に、
治療は、化合物の最適投与量よりも小さいより低い投与
量をもって開始される。その後、その投与量は、その状
況下、最適効果が達成されるまで、徐々に増加される。
便利には、合計日用投与量は、所望によりその日の間に
分割され、そして分割投与される。
【００４９】さらに、本発明は、治療用パッケージ又は
キット内に収められた投与形態において投与されうる上
記のような患者における疾患及び症状の治療に関する。
このキットは、上記投与形態と容器を含む。典型的に
は、キットは、上記投与形態の投与のための指示書を含
む。上記容器は、本分野において知られた慣用の形状又
は形態のいずれか、例えば、ペーパー・ボックス、ガラ
ス又はプラスチック・ボトル、又は治療スケジュールに
従って裏側から押し出すための個々の投与量を入れたブ
リスター・パックであることができる。
【００５０】以下の非限定的例は、本発明を実施するた
めの本発明の好ましい方法を説明する。
【００５１】実施例１ 骨髄細胞培養物 破骨細胞を、先に記載されたように、６〜８週齢のＣ５
７Ｂ１／６マウスからの骨髄細胞から得た。Kobayashi
K, et al., Tumor Necrosis Factor α stimulates ost
eoclast differentiation by a mechanism independent
of the ODF/RANKL-RANK interaction, J. Exp. Med.,
2000; 191: 275-285を参照のこと。簡単に言えば、大腿
骨を無菌的に取り出した後、接着柔組織を上記骨から分
離した。シリンジとニードルを用いて、骨髄を、アルフ
ァ最小必須培地（α−ＭＥＭ）を使用して洗い集めた。
破骨細胞を、４８ウェル・プレート内で３日間、１０％
胎児ウシ血清（ＦＢＳ）、１００IUペニシリン、１００
μｇ／mLのストレプトマイシン、及び１００ng／mLの組
換えネズミＭ−ＣＳＦを含むα−ＭＥＭ中で骨髄細胞
（０．１５×１０6 細胞／ウェル）を培養することによ
り得た。こうして得られた破骨細胞を、５日間、ＲＡＮ
ＫＬ±アトルバスタチン、アトルバスタチンのＳ，Ｓ−
エナンチオマー又はオステロプロテゲリン（ＯＰＧ）と
ともにさらに培養した。ＯＰＧは、いくつかのインビボ
及びインビトロ・モデルにおけるＲＡＮＫＬ誘導破骨細
胞形成のブロッキングにおいて有効であることが先に示
されているＲＡＮＫＬについての可溶性のおとり（ｄｅ
ｃｏｙ）レセプターである。いくつかの実験において、
上記化合物は、単離後５日目に添加された。５日目の終
わりに、細胞を、Sigma Chemicalカンパニーからのthe
Leukocyte Acid Phosphataseキットを用いてＴＲＡＰ活
性のために染色した。Goldberg AF and Barka T, Acid
phosphatase activity in human blood cells, Nature,
1962; 189: 297 を参照のこと。
【００５２】実施例２ ＲＡＷ ２６４．７細胞培養物 ＲＡＷ細胞を、１０％ ＦＢＳ、１００IUペニシリン、
１００μｇ／mLのストレプトマイシンを含むα−ＭＥＭ
中で培養した。細胞を、４８ウェル・プレート内で２，
０００細胞／ウェルの密度でプレートした。一夜インキ
ュベートした後、上記細胞を、５日間、ＲＡＮＫＬ（５
０ng／mL）±アトルバスタチン、アトルバスタチンの
Ｓ，Ｓ−エナンチオマー又はＯＰＧで染色し、そして５
日目の終わりにＴＲＡＰについて染色した。
【００５３】実施例３ 酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色 １×ＰＢＳでまず洗浄した後、アセトン、クエン酸、及
び３７％ホルムアルデヒドを含む、アセトン・ベースの
固定溶液を用いて、細胞を、３０秒間、固定した。３７
℃に予熱した蒸留水で２回洗浄した後、上記細胞を、３
７℃で４５分間、ナフトールＡＳ−Ｂ１及びＦａｓｔ
Ｇａｒｎｅｔ ＧＢＣ溶液を含むアセトン・バッファー
中でインキュベートした。ＴＲＡＰ陽性細胞は、顕微鏡
下で見るとき、典型的には茶色である。各ウェル内の３
以上の核をもつＴＲＡＰ陽性細胞の合計数をカウントし
た。ＴＲＡＰ活性は、成熟破骨細胞の表現型マーカーで
ある。
【００５４】実施例４ 卵巣摘出及び組織形態学的分析 ラットから、標準的なプロトコールに従って、卵巣を切
除した。簡単に言えば、麻酔した後、ラットを無菌溶液
で洗浄した。上記動物の背を小さく切開し、そして卵巣
を、脂肪組織下に注意して置いて。適正にクランプした
後、卵巣を、メスの刃で除去した。また、子宮角の卵管
を電気焼灼によりシールした。最後に、外傷クリップを
用いて上記皮膚切開を閉じた。外科手術から回復した
後、動物を、各８動物から成る６群にランダムに分け
（シャム手術、ＯＶＸ、ＯＶＸ＋アトルバスタチン２．
５，５，１０mg／kg体重、及びＯＶＸ＋エチニル・エス
トラジオール）、そして各種濃度のアトルバスタチンと
媒質対照を、５週間の期間にわたり毎日、投与した。多
孔質骨について近位脛骨の脱石灰化切片、そして皮質性
骨について非脱石灰化切片を用いて、組織形態学的分析
を行った。簡単に言えば、脛骨を、１０％エチレン・ジ
アミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて脱石灰化し、そ
の後、エタノール濃度を上昇させて再水和させ、そして
グリコール・メタクリレート（ＧＭＡ）樹脂中に埋包し
た。試料を、５〜１０μｍに切片化し、そしてＴＲＡＰ
で染色し、そして細胞パラメーターの決定のために、メ
チル・グリーンで染色した。骨の組織形態学的計測を、
ビデオ装置を介して好適な光学顕微鏡に接続されたＯｓ
ｔｅｏ Ｍｅａｓｕｒｅ画像分析システムを用いて行っ
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＲＡＮＫＬ−誘導破骨細胞形成に対する、アト
ルバスタチンとアトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナンチオ
マーの効果。骨髄細胞を３日間、１００ng／mLのＭ−Ｃ
ＳＦとともに培養した。上記細胞を、ＲＡＮＫＬ及びＭ
−ＣＳＦの存在下、アトルバスタチン、そのＳ，Ｓ−エ
ナンチオマー又はオステオプロテゲリン（ｏｓｔｅｏｐ
ｒｏｔｅｇｅｒｉｎ（ＯＰＧ））のいずれかとともに、
さらに５日間以上培養した。細胞を固定し、そしてＴＲ
ＡＰに関して染色した。３を超える核をもつ細胞をカウ
ントし、そしてデータを、ＲＡＮＫＬ単独で処理した培
養物中のＴＲＡＰ−陽性細胞の％阻害として表す。デー
タは平均±ＳＤ（ｎ＝４ウェル／処理）である。同様の
結果が５つの異なる実験において得られた。
【図２】破骨細胞形成に対するアトルバスタチンの経時
効果。３日間Ｍ−ＣＳＦで処理した骨髄細胞を、ＲＡＮ
ＫＬ、並びにアトルバスタチン（０．０１nN、１０nM、
及び１μＭ）、そのＳ，Ｓ−エナンチオマー又はＯＰＧ
で刺激した。いくつかの実験において、アトルバスタチ
ンを、ＲＡＮＫＬ刺激から２日後（単離から５日後）に
添加した。単離後８日目に、細胞を固定し、そしてＴＲ
ＡＰに関して染色した。ＴＲＡＰ陽性多核細胞をカウン
トし、そして表した。示すデータは、平均±ＳＤ（ｎ＝
４ウェル／処理）である。同様の結果が３つの異なる実
験において得られた。
【図３】アトルバスタチン処理は、卵巣摘出ラットにお
いて破骨細胞数を減少させる。ラットから、標準的なプ
ロトコールに従って卵巣を摘出し、そしてラットに、５
週間にわたり各種投与量のアトルバスタチン（２．５，
５、及び１０mg／kg体重）を経口投与した。脛骨を、組
織形態学により破骨細胞数について分析した。エチニル
・エストラジオール（ＥＥ）（０．４mg／kg）、知られ
た骨保護剤、をポジティブ・コントロールとして使用し
た。
【図４】ＲＡＷ細胞におけるＲＡＮＫＬ−誘導破骨細胞
形成に対するアトルバスタチン及びそのＳ，Ｓ−エナン
チオマーの効果。Ｒａｗ細胞（２，０００／ウェル）を
５日間にわたり、ＲＡＮＫＬ（５０ng／mL）±アトルバ
スタチン、及びアトルバスタチンのＳ，Ｓ−エナンチオ
マーで刺激し、そしてＴＲＡＰ染色を５日目の終りに行
い、そしてデータを対照と比較したＴＲＡＰ−陽性細胞
の数の％阻害として表した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ビジェイクマー マハリンガッパ バラギ アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，ア ン アーバー ラボラトリーズ，ファイザ ー グローバル リサーチ アンド ディ ベロップメント (72)発明者 ラディカ マドハブ デバララジャ アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，ア ン アーバー ラボラトリーズ，ファイザ ー グローバル リサーチ アンド ディ ベロップメント (72)発明者 ブランドン ロバート ピータース アメリカ合衆国，ミシガン 48823，イー スト ランシング，リンデン 1258 (72)発明者 リチャード レイモンド レンキーウィク ズ アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，ア ン アーバー ラボラトリーズ，ファイザ ー グローバル リサーチ アンド ディ ベロップメント Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA07 BC10 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZC02 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZC02

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療的有効量のスタチン（ｓｔａｔｉ
    ｎ）を含む、破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｔａｓｔｓ）の形
    成を阻害するための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記スタチンが、ロバスタチン（ｌｏｖ
    ａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａ
    ｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉ
    ｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ア
    トルバスタチン（ｓｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバ
    スタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン
    （ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕ
    ｖａｓｔａｔｉｎ）、及びイタバスタチン（ｉｔａｖａ
    ｓｔａｔｉｎ）から成る群から選ばれる、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記スタチンが、アトルバスタチン・カ
    ルシウムである、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 治療的有効量のスタチン、及び担体を含
    む、医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバ
    スタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバ
    スタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバスタ
    チン、及びイタバスタチンから成る群から選ばれる、請
    求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記スタチンが、アトルバスタチン・カ
    ルシウムである、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 治療的有効量のスタチンを含む、破骨細
    胞の形成を阻害することによる疾患状態の治療又は予防
    用医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記疾患状態が、骨粗しょう症、ページ
    ェット病（Ｐａｇｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、骨溶
    解、悪性の高カルシウム血症、骨形成不全、骨関節炎、
    骨槽骨減少、免疫抑制療法の副作用、及び慢性グルココ
    ルチコイド使用の副作用から成る群から選ばれる、請求
    項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記疾患状態が、骨粗しょう症である、
    請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記スタチンが、ロバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトル
    バスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ロスバス
    タチン、及びイタバスタチンから成る群から選ばれる、
    請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記スタチンが、アトルバスタチン・
    カルシウムである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 単位投与形態における治療的有効量の
    スタチン、及び担体、並びに上記単位投与形態を収める
    ための容器を含む、哺乳動物において治療効果を達成す
    るためのキット。
  13. 【請求項１３】 前記スタチンが、アトルバスタチンで
    ある、請求項１２に記載のキット。
  14. 【請求項１４】 前記治療効果が、骨粗しょう症、ペー
    ジェット病、骨溶解、悪性の高カルシウム血症、骨形成
    不全、骨関節炎、骨槽骨減少、免疫抑制療法の副作用、
    及び慢性グルココルチコイド使用の副作用から成る群か
    ら選ばれる、請求項１２に記載のキット。
  15. 【請求項１５】 前記治療効果が、骨粗しょう症であ
    る、請求項１４に記載のキット。
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