JP2003073326A

JP2003073326A - ケトン類の製造法

Info

Publication number: JP2003073326A
Application number: JP2001260006A
Authority: JP
Inventors: Akio Yamamoto; 明夫山本; Tatsuteru Kakino; 竜輝柿野; Norio Shimizu; 功雄清水
Original assignee: Japan Science and Technology Corp
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-03-12

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、カルボン酸をアシル源として直
接、又はカルボン酸を工業的に安価な無水酢酸と反応さ
せることにより容易に調製できるカルボン酸無水物をア
シル源として、触媒反応により、対応するケトン類を環
境に低負荷で工業化に有利な方法で製造する方法を提供
することを目的とする。【解決手段】本発明は、カルボン酸とアルキル化剤と
を活性化剤の存在下、遷移金属錯体触媒を用いて反応さ
せることを特徴とするケトン類の製造法に関する。ま
た、本発明は、カルボン酸無水物とアルキル化剤とを、
遷移金属錯体触媒を用いて反応させることを特徴とする
ケトン類の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、香料、医薬、農薬
等の原料として利用可能なケトン類の新規で且つ広く一
般性のある製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ケトン類は、香料、医薬、農薬等の原料
として幅広く使用される重要な化合物群である。しか
し、その合成法として従来用いられている手法の多く
は、過剰量の酸化剤を必要としたり、ハロゲン化水素な
どの副生物を化学量論的に生成したりするなど、反応効
率が悪く、環境への負担が大きい。例えば、酸化反応を
利用するケトン合成プロセスの代表例として、アルコー
ルの酸化が挙げられる。それらの反応では、一般にクロ
ム酸や活性二酸化マンガンのような重金属塩あるいはそ
の誘導体が酸化剤として利用されている。しかし、これ
らの反応の場合、酸化反応自体は、低コストかつ簡便に
高収率で行うことができる場合でも、廃液の処理までの
全工程を考慮すると必ずしも簡便で低コストな合成法で
あるとはいえない。また、従来芳香族ケトンの合成は、
塩化アルミニウム、塩化チタン、塩化スズ等のルイス酸
を利用するフリーデルクラフツアシル化反応が用いられ
てきた。しかしながら、これらの反応では化学量論量以
上のルイス酸を必要とし、また反応終了後ルイス酸を水
と反応させ水溶性物質として生成物（芳香族ケトン）か
ら分離するため、触媒を再生することが困難である。さ
らにルイス酸を廃棄する場合にもコストが嵩むという難
点があり、工業的に大量生産する手法としては問題があ
る。近年、パラジウム触媒を用い、酸塩化物をアシル源
とし、有機ホウ素化合物をアルキル化剤として利用する
ケトン合成反応が数例報告されている[M. Haddach,and
J. R. McCarthy, Tetrahedron Lett., 40, 3109 (199
9); N. A. Bumagin,and D. N. Korolev, Tetrahedron L
ett., 40, 3057, (1999); C. S. Cho, K. Itotani, and
S. Uemura, J. Organomet. Chem., 443, 253, (1993);
G. W. Kabalka, R. R. Malladi, D. Tejedor, and S.
Kelley, Tetrahedron Lett., 41, 999(2000);H. Chen,
and M.−Z. Deng, Org. Lett., 2, 1649 (2000)]。これ
らの反応では、多くの場合、触媒の効率が高いこと、比
較的高収率で目的とするケトンが得られることが利点で
あるが、カルボン酸をあらかじめ反応性の高い酸塩化物
へと変換することが不可欠であること、さらに、反応を
進めるために、基質に対して大過剰の塩基の添加が必要
なことが問題点として残る。また、同じく有機ホウ素化
合物をアルキル化剤として利用するケトン合成反応とし
て、パラジウム触媒を用いた有機ハロゲン化物と有機ホ
ウ素化合物のカルボニル化反応が挙げられる。しかし、
この反応の場合にも、反応を進行させるために、基質に
対して過剰量の塩基の添加が必要なこと、また、反応系
中に一酸化炭素の添加が必要なこと、さらに、副生物と
して有機ハロゲン化物と有機ホウ素化合物が直接カップ
リングした化合物が生成することなどが問題点としてあ
る［T.Ishiyama, H.Kizaki, N.Miyaura, and A.Suzuki,
Tetrahedron Lett.,34,7595(1993)；T.Ishiyama, N. M
iyaura, and A.Suzuki, Tetrahedron Lett.,32,6923(19
91)］。さらに、均一系パラジウム触媒を用い、トリフ
ルオロ酢酸無水物をアシル源とし、有機スズ試薬をアル
キル化剤として利用するトリフルオロメチルケトン合成
反応も報告されている[J. W. Guiles, Synlett, 1995 1
65]。しかし、この触媒プロセスでは、工業的に取り扱
いにくい有機スズ試薬を酸無水物に対して化学量論量以
上必要とするため、廃液処理までを考慮すると工業的に
有利な方法とはいえない。また、生成するケトンは、ト
リフルオロメチルケトンに限られているため、広く一般
性のあるケトン類合成手法とはいえない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記した如く、従来の
技術は、主としてカルボン酸から反応性の高い酸塩化物
を別途合成し、アシル源として用いるか、有機ハロゲン
化物を原料として利用し、カルボニル化反応を組み合わ
せてアシル源として利用するか、もしくは、一旦アルコ
ールへと変換した後に、酸化する必要があり、操作が煩
雑でまたコスト的にも問題が多い。また、多くの場合、
反応後に環境に対して負荷の大きい副生物の生成が避け
られないのが現状である。斯かる現状に鑑み、本発明
は、カルボン酸をアシル源として直接、又はカルボン酸
を工業的に安価な無水酢酸と反応させることにより容易
に調製できるカルボン酸無水物をアシル源として、触媒
反応により、対応するケトン類を環境に低負荷で工業化
に有利な方法で製造する方法を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、カルボン酸と
アルキル化剤とを活性化剤の存在下、遷移金属錯体触媒
を用いて反応させることを特徴とするケトン類の製造法
に関する。

【０００５】また、本発明は、カルボン酸無水物とアル
キル化剤とを、遷移金属錯体触媒を用いて反応させるこ
とを特徴とするケトン類の製造法に関する。

【０００６】即ち、本発明者らは、パラジウム錯体等と
カルボン酸無水物の反応によりカルボン酸無水物の炭素
−酸素結合の切断が起き、アシルパラジウム錯体が生成
するという、本発明者らの見出した基礎的知見に基づ
き、カルボン酸無水物とアルキル化剤としての有機ホウ
素化合物との反応により触媒的にケトン類を温和な条件
で合成する方法を見出し、更に、カルボン酸を基質とし
て用い、ジメチルジカルボネート等の添加剤を加えるこ
とにより、ケトン類を直接穏和な条件で合成する新規な
方法を見出し、本発明を完成するに到った。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明で用いられるカルボン酸と
しては、脂肪族、芳香族を問わず何れのものでもよい
が、例えば下記一般式［１］で示されるもの等が挙げら
れる。Ｒ−ＣＯＯＨ［１］（式中、Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基又
は置換基を有していてもよい複素環基を表す。）

【０００８】一般式［１］において、Ｒで表される置換
基を有していてもよい炭化水素基としては、例えば、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル
基、アリール基等が挙げられる。アルキル基としては、
例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より
好ましくは１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル
基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等が挙
げられる。アルケニル基としては、例えば、前記した炭
素数２以上のアルキル基に１個以上の二重結合などの不
飽和基を有するものが挙げられ、より具体的には、ビニ
ル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペ
ンテニル基、２−ヘキセニル基、シクロプロペニル基、
シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ
る。アルキニル基としては、例えば、前記した炭素数２
以上のアルキル基に１個以上の三重結合などの不飽和基
を有するものが挙げられ、より具体的には、エチニル
基、１−プロピニル基、２−プロピニル基等が挙げられ
る。アラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、
好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、
多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体
的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチル
メチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。アリール
基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜
２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又は縮合環
式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例
えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル
基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナントリル
基、ビフェニル基等が挙げられる。これらアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール
基等の置換基としては、当該反応に支障を来さないもの
であればどのような基でも良いが、例えば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、第二級ブトキシ基、
第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基等のアルコキシ基、例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ
基、ニトロ基等が挙げられる。

【０００９】一般式［１］において、Ｒで表される置換
基を有していてもよい複素環基としては、環中に少なく
とも１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有
し、１個の環の大きさが５〜２０員、好ましくは５〜１
０員、より好ましくは５〜７員であって、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基又はアリール基などの炭素環
式基と縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環
又は縮合環式のものが挙げられ、より具体的には、例え
ば、ピリジル基、チエニル基、フェニルチエニル基、チ
アゾリル基、フリル基、ピペリジル基、ピペラジル基、
ピロリル基、モルホリノ基、イミダゾリル基、インドリ
ル基、キノリル基、ピリミジニル基等が挙げられる。ま
た、これら複素環基の置換基としては、当該反応に支障
を来さないものであればどのような基でも良いが、例え
ば、上記炭化水素基の置換基と同様なものが挙げられ
る。

【００１０】本発明で用いられるカルボン酸としては、
例えば下記一般式［２］で示されるもの等も挙げられ
る。ＨＯＯＣ−Ｒ'−ＣＯＯＨ［２］（式中、Ｒ'は、置換基を有していてもよい２官能性の
炭化水素基又は置換基を有していてもよい２官能性の複
素環基を表す。）

【００１１】一般式［２］において、Ｒ'で表される置
換基を有していてもよい２官能性の炭化水素基の炭化水
素基としては、例えばアルキレン基、アリーレン基等
の、上記Ｒで表される置換基を有していてもよい炭化水
素基の炭化水素基から水素原子が一つ外れた２官能性の
炭化水素基が挙げられる。また、置換基を有していても
よい２官能性の複素環基の複素環基としては、上記
［１］式のＲで表される置換基を有していてもよい複素
環基の複素環基から水素原子が一つ外れた２官能性の複
素環基が挙げられる。これら２官能性の炭化水素基、２
官能性の複素環基の置換基としては、上記［１］式のＲ
の置換基と同様なものが挙げられる。

【００１２】本発明で用いられるカルボン酸無水物とし
ては、脂肪族、芳香族を問わず何れのものでもよいが、
例えば上記一般式［１］で示されるカルボン酸の無水物
等が挙げられる。

【００１３】本発明で用いられるアルキル化剤として
は、例えば、有機ホウ素化合物が好ましいものとして挙
げられる。本発明で用いられる有機ホウ素化合物の具体
例としては、例えば、置換又は無置換のアリールボロン
酸、アルケニルボロン酸、テトラフェニルホウ酸塩等が
挙げられ、具体例としては、例えば、フェニルボロン
酸、o−トリルボロン酸、ｍ−トリルボロン酸、ｐ−ト
リルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、３−メ
トキシフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン
酸、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、ビニル
ボロン酸、アリルボロン酸、テトラフェニルホウ酸ナト
リウム、アルキルボロン酸等が挙げられる。

【００１４】本発明で用いられるアルキル化剤の他の例
としては、例えば末端アルキンが挙げられる。末端アル
キンの具体例としては、例えば、ｔ−ブチルアセチレ
ン、フェニルアセチレン、ｐ−トリルアセチレン等が挙
げられる。

【００１５】本発明で用いられる遷移金属錯体触媒とし
ては、パラジウム錯体触媒が代表的なものとして挙げら
れる。本発明で用いられるパラジウム錯体触媒として
は、種々の構造のものを用いることが出来るが、好適な
ものは低原子価の錯体触媒であり、特に単座又は二座
の、ホスフィン又はホスファイトを配位子とするゼロ価
錯体が好ましい。また、単座又は二座の、ホスフィン又
はホスファイトを配位子として含まないパラジウム化合
物と、単座又は二座の、ホスフィン又は／及びホスファ
イトとを併用し、反応系中で単座又は／及び二座の、ホ
スフィン又はホスファイトを配位子とするゼロ価錯体を
形成させても良い。好適に用いることが出来る配位子を
例示すると、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ト
リフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、
フェニルジメチルホスフィン、トリメチルホスファイ
ト、トリ−ｎ−ブチルホスファイト、トリフェニルホス
ファイト等が挙げられる。また、これに組み合わせて用
いられる単座又は二座の、ホスフィン又はホスファイト
を配位子として含まないパラジウム化合物としては、例
えば、酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］、ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂ
ａ）_２］、Ｐｄ/ＢａＳＯ_４等が挙げられる。

【００１６】これらパラジウム錯体触媒の使用量は所謂
触媒量でよく、通常、カルボン酸又はカルボン酸無水物
に対して、通常０．１モル％〜１０モル％、好ましくは
１モル％〜５モル％程度用いられる。カルボン酸又はカ
ルボン酸無水物とアルキル化剤の使用割合は、通常、前
者１当量（カルボキシル基１つ）に対して、後者は１乃
至１．５当量、好ましくは１．２当量前後用いられる。

【００１７】本発明において、カルボン酸とアルキル化
剤とを活性化剤の存在下、遷移金属錯体触媒を用いて反
応させる際に用いられる活性化剤としては、例えば、プ
ロピオン酸無水物、ピバリン酸無水物等の酸無水物、例
えば、ジメチルジカルボナート、ジ（ｔ−ブチル）ジカ
ルボナート等のジアルキルジカルボナート等が挙げられ
る。これら活性化剤の使用量は、基質となるカルボン酸
に対し、通常１〜３当量、好ましくは１．２〜１．５当
量である。

【００１８】反応は、何れの場合も通常、溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、例えば、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−
ピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド系極性溶媒、、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、アセトニトリル等が挙げられるが、アルキル化
剤として有機ホウ素化合物を用いた場合には、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が特に高収
率で対応するケトンが生成し好ましく、また、アルキル
化剤として末端アルキンを用いた場合には、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好まし
い。反応温度は、アルキル化剤として有機ホウ素化合物
を用いた場合には、通常２５〜１２０℃、好ましくは６
０〜９０℃であり、アルキル化剤として末端アルキンを
用いた場合には、通常８０℃以上、好ましくは９０〜１
１０℃である。反応時間は反応温度その他の条件により
自ずから異なり、一概には言えないが、通常、１〜数十
時間程度である。反応は通常窒素ガス、アルゴンガス等
の不活性ガス雰囲気下で行われる。反応後の後処理等は
常法に従って行えばよく、単離、精製法も例えば、カラ
ムクロマトグラフィー等この分野で通常行われている方
法により行うことで足りる。本発明の方法によれば、芳
香族（ヘテロ芳香族を含む）或いは脂肪族の非対称なケ
トンを簡便且つ容易に合成することが出来る。

【００１９】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるも
のではない。

【００２０】実施例１アシル源としてカルボン酸無水
物を用いたケトンの合成２５ｃｍ^３のガラス製シュレンク反応管内をアルゴンガ
スで置換した後、触媒(０．０２ｍｍｏｌ〜０．０５ｍ
ｍｏｌ）、溶媒（５ｃｍ^３）、カルボン酸無水物（１ｍ
ｍｏｌ）及び有機ホウ素化合物（１．２ｍｍｏｌ）を加
え、２５℃〜１００℃で５時間〜２４時間反応させた。
その後、反応容器を室温まで冷却し、反応溶液を活性炭
濾過後、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレータ―で濃縮した。濃
縮残留物をカラムクロマトグラフィーで分離、精製し、
生成物をＮＭＲ及びガスクロマトグラフ質量分析を用い
て分析した。（１）用いる触媒の検討アシル源として安息香酸無水物１ｍｍｏｌ及び有機ホウ
素化合物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌを使用
し、各種Ｐｄ触媒２ｍｏｌ％の存在下、ジオキサン溶媒
中、８０℃で５時間又は２４時間反応させ、得られたベ
ンゾフェノンの収率を比較した。５時間反応させた実験
の結果を表１に、また、２４時間反応させた実験の結果
を表２にそれぞれ示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】表１及び表２から明らかなように、トリフ
ェニルホスフィンやトリシクロヘキシルホスフィン等を
配位子としてパラジウムと組合わせた場合に最も高収率
でケトンが生成した。なお、触媒として利用される有機
金属錯体触媒は、均一系、不均一系を問わない。

【００２４】（２）溶媒及び温度の検討アシル源として安息香酸無水物１ｍｍｏｌ及び有機ホウ
素化合物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌを使用
し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒５ｍｏｌ％の存在下、各種溶
媒中、種々の温度で５時間反応させ、得られたベンゾフ
ェノンの収率を比較した。結果を表３に示す。

【００２５】

【表３】

【００２６】表３からも明らかなように、用いる溶媒と
しては、通常の有機合成で一般的に使用されるものであ
れば本反応に差し支えないが、ジオキサンやＴＨＦなど
のエーテル系溶媒が特に好ましい。また、温度は２５℃
〜１２０℃の範囲内であれば何れでもよいが、適度な反
応速度を得るために、若干の加熱条件下(８０℃程度)で
行うことが好ましい。

【００２７】（３）用いる有機ホウ素化合物についての
検討アシル源として安息香酸無水物１ｍｍｏｌを使用し、Ｐ
ｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒５ｍｏｌ％の存在下、ジオキサン溶
媒中、各種有機ホウ素化合物と８０℃で２４時間反応さ
せ、得られたベンゾフェノンの収率を比較した。結果を
表４に示す。

【００２８】

【表４】

【００２９】表４から明らかなように、アルキル化剤と
して用いる有機ホウ素化合物としては、有機ボロン酸誘
導体及びテトラフェニルホウ酸塩が好ましい。

【００３０】（４）各種ケトンの合成アシル源として種々の酸無水物１ｍｍｏｌを使用し、ア
ルキル化剤として各種有機ホウ素化合物１．２ｍｍｏｌ
を用いて、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒の存在下、ジオキサン
溶媒中、８０℃で所定時間反応させ、種々のケトン類を
得た。結果を表５に示す。

【００３１】

【表５】

【００３２】カルボン酸無水物をパラジウム錯体触媒存
在下、有機ホウ素化合物と反応させることにより、目的
とするケトンを高収率、高選択的に合成することができ
る。芳香族酸無水物としては、電子供与性置換基を有す
る基質も、電子求引性置換基を有するものも高収率で対
応するケトンに変換することができる。しかし、カルボ
ン酸無水物のカルボニル炭素、及び有機ホウ素化合物の
反応点の近傍に立体的に嵩高い置換基を有する場合に
は、やや収率の低下が認められた。

【００３３】実施例２アシル源としてカルボン酸を用
いたケトンの合成２５ｃｍ^３のガラス製シュレンク反応管内をアルゴンガ
スで置換した後、触媒（０．００１ｍｍｏｌ〜０．０５
ｍｍｏｌ）、溶媒（５ｃｍ^３）、カルボン酸（１ｍｍｏ
ｌ）、有機ホウ素化合物（１．２ｍｍｏｌ）及び活性化
剤（１〜３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃〜１００℃で１時
間〜２４時間反応させた。その後、反応容器を室温まで
冷却し、反応溶液を活性炭濾過後、水及び飽和食塩水で
洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバ
ポレータ―で濃縮した。濃縮残留物をカラムクロマトグ
ラフィーで分離、精製し、生成物をＮＭＲ及びガスクロ
マトグラフ質量分析を用いて分析した。（１）用いる触媒の検討遷移金属錯体触媒を利用する有機合成において通常よく
用いられる単座及び二座ホスフィン配位子をＮｉ，Ｐ
ｄ，Ｐｔ，Ｒｈ，Ｉｒなどの遷移金属化合物と組み合わ
せ、ピバリン酸無水物又はジメチルジカルボナートを活
性化剤として加え、各種カルボン酸とフェニルボロン酸
を反応させて目的とするケトンを得た。結果を表６〜表
９に示す。

【００３４】

【表６】

【００３５】

【表７】

【００３６】

【表８】

【００３７】

【表９】

【００３８】表６〜表９から明らかなように、トリフェ
ニルホスフィンやトリシクロヘキシルホスフィンをパラ
ジウムと組み合わせた場合に最も高収率でケトンが生成
した。また、触媒として利用される有機金属錯体触媒
は、均一系、不均一系を問わない。

【００３９】（２）用いる溶媒及び反応温度の検討アシル源としてｐ−メチル安息香酸１ｍｍｏｌ、有機ホ
ウ素化合物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌ及び
活性化剤としてピバル酸無水物３ｍｍｏｌを使用し、Ｐ
ｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒５ｍｏｌ％の存在下、各種溶媒中、
種々の温度で２４時間反応させ、得られたフェニルｐ
−メチルフェニルケトンの収率を比較した。結果を表１
０に示す。

【００４０】

【表１０】

【００４１】表１０から明らかなように、用いる溶媒と
しては、通常の有機合成で一般的に使用されるものであ
れば本反応に差し支えないが、ジオキサンやＴＨＦなど
のエーテル系溶媒が特に好ましい。また、温度は２５℃
〜１２０℃の範囲内であれば何れでもよいが、適度な反
応速度を得るために、若干の加熱条件下(８０℃程度)で
行うことが好ましい。

【００４２】（３）用いる活性化剤の検討アシル源としてヘプタン酸１ｍｍｏｌ、有機ホウ素化合
物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌ及び各種活性
化剤３ｍｍｏｌを使用し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒２ｍｏ
ｌ％の存在下、ジオキサン溶媒中、８０℃で２４時間反
応させ、得られたフェニルヘプチルケトンの収率を比較
した。結果を表１１に示す。

【００４３】

【表１１】

【００４４】表１１から明らかなように、活性化剤とし
ては、各種カルボン酸無水物、ジアルキルジカルボナー
トが利用可能であるが、特に、ジメチルジカルボナート
が高い活性を示した。

【００４５】（４）反応時間の検討アシル源としてヘプタン酸１ｍｍｏｌ、有機ホウ素化合
物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤
としてジメチルジカルボナート１．５ｍｍｏｌを使用
し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒２ｍｏｌ％の存在下、ジオキ
サン溶媒中、８０℃で１〜２４時間反応させ、得られた
フェニルヘプチルケトンの収率を比較した。結果を表１
２に示す。

【００４６】

【表１２】

【００４７】表１２から明らかなように、本反応は、ジ
オキサン中、８０℃で、活性化剤としてジメチルジカル
ボナートをカルボン酸に対して１．５当量用いた条件下
では、２時間でほぼ終了することが判った。

【００４８】（５）触媒量の検討アシル源としてヘプタン酸１ｍｍｏｌ、有機ホウ素化合
物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤
としてジメチルジカルボナート１．５ｍｍｏｌを使用
し、所定量のＰｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒存在下、ジオキサン
溶媒中、８０℃で２４時間反応させ、得られたフェニル
ヘプチルケトンの収率を比較した。結果を表１３に示
す。

【００４９】

【表１３】

【００５０】表１３から明らかなように、触媒量は、基
質に対して０．１ｍｏｌ％程度で充分であるが、１ｍｏ
ｌ％程度の触媒量で反応を行うことがより好ましい。

【００５１】（６）活性化剤の量についての検討アシル源としてヘプタン酸１ｍｍｏｌ、有機ホウ素化合
物としてフェニルボロン酸１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤
として所定量のジメチルジカルボナートを使用し、Ｐｄ
(ＰＰｈ_３)_４触媒２ｍｏｌ％の存在下、ジオキサン溶媒
中、８０℃で２４時間反応させ、得られたフェニルヘプ
チルケトンの収率を比較した。結果を表１４に示す。

【００５２】

【表１４】

【００５３】表１４から明らかなように、本触媒反応系
では、基質となるカルボン酸に対して活性化剤としてジ
メチルジカルボナートを１．２当量程度添加することに
より、カルボン酸を十分に活性化し、ケトンを高収率で
合成することができる。

【００５４】（７）用いる有機ホウ素化合物についての
検討アシル源として安息香酸１ｍｍｏｌを使用し、活性化剤
としてジメチルジカルボナート１．５ｍｍｏｌを用い
て、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒２ｍｏｌ％の存在下、各種有
機ホウ素化合物と、ジオキサン溶媒中、８０℃で２４時
間反応させ、得られたベンゾフェノンの収率を比較し
た。結果を表１５に示す。

【００５５】

【表１５】

【００５６】表１５から明らかなように、アルキル化剤
として用いる有機ホウ素化合物としては、この場合も有
機ボロン酸誘導体及びテトラフェニルホウ酸塩が好まし
いことが判る。

【００５７】（８）各種ケトンの合成アシル源として種々のカルボン酸を１ｍｍｏｌ、アルキ
ル化剤として各種有機ホウ素化合物を１．２ｍｍｏｌ及
び活性化剤としてジメチルジカルボナート１．２ｍｍｏ
ｌを使用し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４触媒１ｍｏｌ％の存在
下、ジオキサン溶媒中、８０℃で６時間反応させ、種々
のケトン類を得た。結果を表１６〜表１８に示す。

【００５８】

【表１６】

【００５９】

【表１７】

【００６０】

【表１８】

【００６１】表１６〜表１８から明らかなように、カル
ボン酸をパラジウム錯体触媒及び活性化剤存在下、有機
ホウ素化合物と反応させることにより、目的とするケト
ンを高収率、高選択的に合成することができる。用いる
カルボン酸としては、芳香族カルボン酸、チオフェンカ
ルボン酸、フランカルボン酸、脂肪族カルボン酸など、
様々なカルボン酸が利用可能である。しかし、カルボン
酸のカルボニル炭素及び有機ホウ素化合物の反応点の近
傍に立体的に嵩高い置換基を有する場合には、やや収率
の低下が認められた。

【００６２】実施例３ジケトンの合成実施例２に記載の方法に準じて、アシル源としてテレフ
タル酸１ｍｍｏｌ、有機ホウ素化合物としてフェニルボ
ロン酸２．４ｍｍｏｌ及び活性化剤としてジメチルジカ
ルボナート２．４ｍｍｏｌを使用し、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４
触媒１ｍｏｌ％の存在下、ジオキサン溶媒中、８０℃で
６時間反応させて、１，４−ジベンゾイルベンゼンを９
１％の収率で得た。このことから、本発明の方法によれ
ば、アシル源としてジカルボン酸を用いた場合も同様に
反応は効果的に進行し、対応するジケト化合物が高収率
で得られることが判る。

【００６３】実施例４末端アルキンをアルキル化剤と
するケトンの合成２５ｃｍ^３のガラス製シュレンク反応管内をアルゴンガ
スで置換した後、触媒（０．０５ｍｍｏｌ）、溶媒（５
ｃｍ^３）、カルボン酸（１ｍｍｏｌ）及びフェニルアセ
チレン（１．２ｍｍｏｌ）及びジメチルジカルボナート
（３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃〜１２０℃で２４時間反
応させた。その後、反応容器を室温まで冷却し、反応溶
液を活性炭濾過後、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、エバポレータ―で濃縮した。濃
縮残留物をカラムクロマトグラフィーで分離、精製し、
ＮＭＲ及びガスクロマトグラフ質量分析を用いて生成物
を分析した。（１）用いる触媒の検討アシル源として安息香酸１ｍｍｏｌ、アルキル化剤とし
てフェニルアセチレン１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤とし
てジメチルジカルボナート３ｍｍｏｌを使用し、各種Ｐ
ｄ触媒５ｍｏｌ％の存在下、トルエン溶媒中、１００℃
で２４時間反応させ、得られたベンゾイルエチニルベン
ゼンの収率を比較した。結果を表１９に示す。

【００６４】

【表１９】

【００６５】表１９から明らかなように、通常よく用い
られる単座および二座ホスフィン配位子をパラジウム錯
体と組み合わせ、カルボン酸と末端アルキンを活性化剤
の存在下に反応させることにより目的とするアルキニル
ケトンが得られる。

【００６６】（２）用いる溶媒の検討アシル源として安息香酸１ｍｍｏｌ、アルキル化剤とし
てフェニルアセチレン１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤とし
てジメチルジカルボナート３ｍｍｏｌを使用し、Ｐｄ
(ＰＰｈ_３)_４触媒５ｍｏｌ％の存在下、各種溶媒中、９
０℃で２４時間反応させ、得られたベンゾイルエチニル
ベンゼンの収率を比較した。結果を表２０に示す。

【００６７】

【表２０】

【００６８】用いる溶媒としては、通常の有機合成で一
般的に使用されるものであれば本反応に差し支えない
が、トルエンなどの芳香族系無極性溶媒がより好まし
い。（３）反応温度の検討アシル源として安息香酸１ｍｍｏｌ、アルキル化剤とし
てフェニルアセチレン１．２ｍｍｏｌ及び活性化剤とし
てジメチルジカルボナート３ｍｍｏｌを使用し、Ｐｄ
(ＰＰｈ_３)_４触媒５ｍｏｌ％の存在下、トルエン溶媒
中、種々の温度で２４時間反応させ、得られたベンゾイ
ルエチニルベンゼンの収率を比較した。結果を表２１に
示す。

【００６９】

【表２１】

【００７０】反応温度は２５℃〜１２０℃の範囲内であ
れば何れでもよいが、適度な反応速度を得るために、若
干の加熱条件下（１００℃程度）で行うことが好まし
い。

【００７１】

【発明の効果】本発明では、０価パラジウム錯体とカル
ボン酸無水物との錯体化学的な研究を応用し、パラジウ
ム等の遷移金属錯体を触媒として用いて、カルボン酸を
活性化剤の存在下に有機ホウ素化合物や末端アルキン等
のアルキル化剤と反応させることにより、従来反応性が
乏しいため、アシル化剤として利用することが難しかっ
たカルボン酸自身をアシル化剤として用いても、非対称
ケトンを高収率、高選択的に合成することができる。触
媒の効果は、遷移金属錯体触媒に三級ホスフィン等の支
持配位子を組み合わせることにより更に向上する。ま
た、触媒として、固相担持触媒を用いた場合には、触媒
の回収が容易であり、回収した固体触媒を再利用するこ
ともできる。本反応は温和な条件下ですみやかに進行す
ること、官能基の制限が少ないことなどが特色として挙
げられる。本発明により、香料、医薬、農薬等の原料と
して利用できるケトン誘導体がカルボン酸をアシル源と
して、安価で容易に、且つ環境に低負荷な手法で製造で
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 49/788 Ｃ０７Ｃ 49/788 49/796 49/796 49/807 49/807 49/813 49/813 49/84 49/84 Ｃ 201/12 201/12 205/45 205/45 253/30 253/30 255/56 255/56 Ｃ０７Ｄ 307/12 Ｃ０７Ｄ 307/12 333/16 333/16 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｆターム(参考） 4C023 BA03 4C037 CA09 4H006 AA02 AC44 BA25 BA45 BA48 BA53 BA55 BC10 BE90 QN30 4H039 CA62 CD30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルボン酸とアルキル化剤とを活性化剤
の存在下、遷移金属錯体触媒を用いて反応させることを
特徴とするケトン類の製造法。
【請求項２】活性化剤が酸無水物又はジアルキルジカ
ルボナートである請求項１に記載の製造法。
【請求項３】カルボン酸無水物とアルキル化剤とを、
遷移金属錯体触媒を用いて反応させることを特徴とする
ケトン類の製造法。
【請求項４】アルキル化剤が有機ホウ素化合物である
請求項１〜３の何れかに記載の製造法。
【請求項５】アルキル化剤が末端アルキンである請求
項１〜３の何れかに記載の製造法。
【請求項６】遷移金属錯体触媒がパラジウム錯体触媒
である請求項１〜５の何れかに記載の製造法。
【請求項７】パラジウム錯体触媒が低原子価の錯体触
媒である請求項６に記載の製造法。
【請求項８】パラジウム錯体触媒が、単座又は二座
の、ホスフィン又はホスファイトを配位子とするゼロ価
錯体である請求項６に記載の製造法。
【請求項９】パラジウム錯体触媒が、単座又は二座
の、ホスフィン又はホスファイトを配位子として含まな
いパラジウム錯体と、単座又は二座の、ホスフィン又は
／及びホスファイトとを併用し、反応系中で形成させた
単座又は二座の、ホスフィン又は／及びホスファイトを
配位子とするゼロ価錯体である請求項６に記載の製造
法。
【請求項１０】２５〜１２０℃の温度で反応させる請
求項１〜９の何れかに記載の製造法。