JP2003040773A - イオントフォレーシス用組成物 - Google Patents

イオントフォレーシス用組成物

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JP2003040773A
JP2003040773A JP2002131052A JP2002131052A JP2003040773A JP 2003040773 A JP2003040773 A JP 2003040773A JP 2002131052 A JP2002131052 A JP 2002131052A JP 2002131052 A JP2002131052 A JP 2002131052A JP 2003040773 A JP2003040773 A JP 2003040773A
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carbon atoms
propenyl
yloxy
reaction
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Application number
JP2002131052A
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English (en)
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Junichi Okada
純一 岡田
Kazuhiro Inoue
和博 井上
Koichi Fujimoto
光一 藤本
Naoki Tanaka
直樹 田中
Ikuko Shimada
郁子 島田
Fumitoshi Asai
史敏 浅井
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】血栓又は塞栓の治療又は予防剤として有用な、
血液凝固第Ｘ因子阻害剤の経皮吸収製剤を提供するこ
と。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 ［R1：Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＯＨ；R2：Ｈ、ハロゲ
ン、アルキル；R3：Ｈ、置換可アルキル、置換可アシ
ル、置換可アルキルスルフォニル；R4、R5：Ｈ、ハロゲ
ン、置換可アルキル、アルコキシ、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、置換可カルバモイル基；R6：
Ｈ、置換可アルキル、置換可アシル、カルバモイル、ア
ルキルスルフォニル、アリール等；R7、R8：Ｈ、アルキ
ル等；n：０、１、２］を有するベンズアミジン誘導体
又はその薬理上許容し得る塩を含有する、イオントフォ
レーシス用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血栓又は塞栓の治
療又は予防剤として有用なベンズアミジン誘導体を含有
するイオントフォレーシス用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】競合拮抗型の活性化血液凝固第Ｘ因子阻
害剤として、特開平5-208946号（EP 540051）、WO 96/1
6940（EP 798295）又はWO 00/47553には、芳香族アミジ
ン誘導体又はアミジノナフチル誘導体が記載されてい
る。また、WO 98/31661（EP 976722）には、例えば、Ｎ
−［４−［１−アセトイミドイル−４−ピペリジルオキ
シ］フェニル］−Ｎ−［２−（３−アミジノフェノキ
シ）エチル］スルファモイル酢酸 ２トリフルオロ酢酸
塩等のアミジン誘導体が記載されている。さらに、WO 0
1/30756には、例えば、Ｎ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］エタンスルホンアミドが記載されている。これら
血液凝固系に作用する薬剤の投与形態としては、静脈内
投与や経口投与が一般的であるが、特開平2001-55332号
公報には、イオントフォレーシス（Iontophoresis）を
利用した経皮吸収製剤が記載されている。
【０００３】ここで、イオントフォレーシス（Iontopho
resis）とは、電気を用いた経皮吸収促進システムであ
り、通電により生じる陽極と陰極との間の電界中、正に
帯電した分子が陽極から陰極へ、負に帯電した分子が陰
極から陽極へ移動する力を利用して、薬物分子の皮膚バ
リヤ−透過を促進させるシステムである。しかしなが
ら、従来より知られている血液凝固第Ｘ因子阻害剤の経
皮吸収製剤は、皮膚透過性に関し、十分に満足するもの
ではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血栓又
は塞栓の治療又は予防剤として有用な、血液凝固第Ｘ因
子阻害剤の経皮吸収製剤につき、鋭意研究を重ねた結
果、ある種の「ベンズアミジン誘導体」が、イオントフ
ォレーシス製剤とすることにより、皮膚から効率よく吸
収されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、血栓又は塞栓
の治療又は予防剤として有用な、ベンズアミジン誘導体
を含有するイオントフォレーシス用組成物に関する。
【０００６】本発明のイオントフォレーシス用組成物
は、一般式
【０００７】
【化２】 ［式中、R1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至
６個のアルキル基又は水酸基を示し、R2は、水素原子、
ハロゲン原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基を示
し、R3は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、
炭素数１乃至６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃
至７個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個の
アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数７乃至１６個
のアラルキル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、
炭素数２乃至７個の水酸基置換脂肪族アシル基、炭素数
１乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数３乃至１３
個のアルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、炭素
数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基又は炭
素数３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基を示
し、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲ
ン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至
６個のハロゲン置換アルキル基、炭素数１乃至６個のア
ルコキシ基、カルボキシル基、炭素数２乃至７個のアル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２乃至７
個のモノアルキルカルバモイル基又は炭素数３乃至１３
個のジアルキルカルバモイル基を示し、R6は、水素原
子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個
の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル
基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル
基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル基、炭素数
３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素
数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素数７乃至１１個の
芳香族アシル基、カルバモイル基、炭素数１乃至６個の
アルキルスルホニル基、炭素数６乃至１０個のアリール
基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数２乃至７個
の１−イミノアルキル基、炭素数２乃至７個のＮ−アル
キルホルムイミドイル基又は炭素数７乃至１１個のイミ
ノアリールメチル基を示し、R7及びR8は、水素原子又は
炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、あるいは、R6と
R7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒になって、炭素
数２乃至５個のアルキレン基を示し、nは、０、１又は
２を示す。］で表されるベンズアミジン誘導体又はその
薬理上許容し得る塩を含有する。
【０００８】R1、R2、R4及びR5の「ハロゲン原子」とし
ては、例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、弗素
原子等が挙げられ、R1については、好適には、臭素原
子、塩素原子又は弗素原子であり、特に好適には、弗素
原子であり、R2については、好適には、臭素原子、弗素
原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であ
り、R4及びR5については、弗素原子、塩素原子又は臭素
原子であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子であ
り、特に好適には、塩素原子である。
【０００９】R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の「炭
素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペン
チル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，
３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチル
ブチル基等が挙げられ、R1については、好適には、メチ
ル基であり、R2については、好適には、メチル又はエチ
ル基であり、特に好適にはメチル基であり、R3について
は、好適には、メチル、エチル又はイソプロピル基であ
り、特に好適には、イソプロピル基であり、R4及びR5に
ついては、好適には、メチル基であり、R6については、
好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はブチル
基、特に好適には、メチル、エチル又はイソプロピル基
であり、R7については、好適には、メチル基であり、R8
については、好適には、メチル基である。
【００１０】R3の「炭素数１乃至６個の水酸基置換アル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至３個のものであ
り、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数
１乃至６個の水酸基置換アルキル基」としては、２−ヒ
ドロキシエチル基である。
【００１１】R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、１乃至３個のものであり、さ
らに好適には、メチル基であり、好適な「炭素数２乃至
７個のカルボキシアルキル基」としては、カルボキシメ
チル基である。
【００１２】R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキル基」のアルキル部分（アルコキシ部分
のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニ
ルアルキル基」としては、メトキシカルボニルメチル
基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニ
ルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基であり、更に
好適には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
ボニルメチル基、特に好適には、エトキシカルボニルメ
チル基である。
【００１３】R3及びR6の「炭素数７乃至１６個のアラル
キル基」としては、例えば、ベンジル、１−ナフチルメ
チル、２−ナフチルメチル、フェネチル基等が挙げら
れ、好適には、ベンジル又はフェネチル基である。
【００１４】R3及びR6の「炭素数２乃至７個の脂肪族ア
シル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソ
バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
基等が挙げられ、好適には、アセチル基である。
【００１５】R3の「炭素数２乃至７個の水酸基置換脂肪
族アシル基」は、上記「炭素数２乃至７個の脂肪族アシ
ル基」が水酸基で置換されたものであり、好適には、ヒ
ドロキシアセチル基である。
【００１６】R3の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キルスルホニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、メチル基であり、好適
な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル
基」としては、カルボキシメタンスルホニル基である。
【００１７】R3の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホ
ニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、さらに好適には、エチル基であり、好適な「炭素数
１乃至６個のアルキルスルホニル基」としては、エタン
スルホニル基である。
【００１８】R3の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキルスルホニル基」のアルキル部分（アル
コキシ部分のアルキル部分も含む）は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニ
ルアルキルスルホニル基」としては、エトキシカルボニ
ルメタンスルホニル基である。
【００１９】R3の「炭素数３乃至８個のカルボキシアル
キルカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個
のものであり、さらに好適には、炭素数１のものであ
り、好適な「炭素数３乃至８個のカルボキシアルキルカ
ルボニル基」としては、カルボキシアセチル基である。
【００２０】R4及びR5の「炭素数１乃至６個のハロゲン
置換アルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃
至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げ
られ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個の
ものであり、好適な「炭素数１乃至６個のハロゲン置換
アルキル基」としては、トリフルオロメチル基である。
【００２１】R4及びR5の「炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のア
ルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適
には、アルキル部分は、炭素数１乃至４個のものであ
り、さらに好適には、炭素数１個のものであり、好適な
「炭素数１乃至６個のアルコキシ基」としては、メトキ
シ基である。
【００２２】R4及びR5の「炭素数２乃至７個のアルコキ
シカルボニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃
至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げ
られ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個の
ものであり、好適な「炭素数２乃至７個のアルコキシカ
ルボニル基」としては、エトキシカルボニル基である。
【００２３】R4及びR5の「炭素数２乃至７個のモノアル
キルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のモノアル
キルカルバモイル基」としては、Ｎ―メチルカルバモイ
ル基である。
【００２４】R4及びR5の「炭素数３乃至１３個のジアル
キルカルバモイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のジアル
キルカルバモイル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル基である。
【００２５】R6の「炭素数３乃至８個の環状アルキル
基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル基等が挙げられ、好適には、シクロ
ペンチル基である。
【００２６】R6の「ヘテロ環で置換された炭素数１乃至
６個のアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個
のものであり、ヘテロ環部分は、硫黄原子、酸素原子又
は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基
であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピ
ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３
−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのよう
なこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基
を挙げることができ、好適には、窒素原子を少なくとも
１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５
乃至７員複素環基を示し、例えば、ピロリル、アゼピニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、
チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペリジル、ピペラジニルのようなこれらの基
に対応する、部分若しくは完全還元型の基（例えば、
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル、２，
３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４，５
−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６−ジヒドロ
−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）を挙げられ、
また、上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基と縮
環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、
プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、
イソインドリニルのような基等が挙げられ、好適には、
ピリジル基であり、好適な「ヘテロ環で置換された炭素
数１乃至６個のアルキル基」としては、２−ピリジルメ
チル、３−ピリジルメチル又は４−ピリジルメチル基又
は２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）
エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基である。
【００２７】R6の「炭素数２乃至７個のカルボキシアル
キル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル
基」としては、カルボキシメチル基である。
【００２８】R6の「炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
ルボニルアルキル基」のアルキル部分は、上記「炭素数
１乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが
挙げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２
個のものであり、好適な「炭素数３乃至１３個のアルコ
キシカルボニルアルキル基」としては、メトキシカルボ
ニルメチル基である。
【００２９】R6の「炭素数７乃至１１個の芳香族アシル
基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフチルカル
ボニル、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられ、好適
には、ベンゾイル基である。
【００３０】R6の「炭素数１乃至６個のアルキルスルホ
ニル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個の
アルキル基」で挙げたものと同様のものが挙げられ、好
適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個のものであ
り、好適な「炭素数１乃至６個のアルキルスルホニル
基」としては、メタンスルホニル基である。
【００３１】R6の「炭素数６乃至１０個のアリール基」
としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、フェナンスリル基等が挙げられ、好適には、フェ
ニル基である。
【００３２】R6の「ヘテロ環」としては、前述の「ヘテ
ロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基」で挙
げたものと同様のものが挙げられ、好適には、下記式の
もの、すなわち、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル（Ａ）、２，３，４，５−テトラヒドロピリジ
ン−６−イル（Ｂ）、４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル（Ｃ）、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］
チアジン−３−イル（Ｄ）又は４−ピリジル基である。
【００３３】
【化３】 R6の「炭素数２乃至７個の１−イミノアルキル基」のア
ルキル部分は、上記「炭素数１乃至６個のアルキル基」
で挙げたものと同様のものが挙げられ、好適には、アル
キル部分は、炭素数２又は３個のものであり、好適な
「炭素数２乃至７個の１−イミノアルキル基」として
は、１−イミノエチル基（以下、アセトイミドイル基と
表記する。）又は１−イミノプロピル基であり、特に好
適には、アセトイミドイル基である。
【００３４】R6の「炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホ
ルムイミドイル基」のアルキル部分は、上記「炭素数１
乃至６個のアルキル基」で挙げたものと同様のものが挙
げられ、好適には、アルキル部分は、炭素数１乃至２個
のものであり、好適な「炭素数２乃至７個のＮ−アルキ
ルホルムイミドイル基」としては、Ｎ−エチルホルムイ
ミドイル基である。
【００３５】R6の「炭素数７乃至１１個のイミノアリー
ルメチル基」としては、例えば、イミノフェニルメチ
ル、イミノナフチルメチル基等が挙げられ、好適には、
イミノフェニルメチル基である。
【００３６】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一
緒になって、形成される「炭素数２乃至５個のアルキレ
ン基」としては、例えば、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン基等であり、好適には、
エチレン又はトリメチレン基である。
【００３７】nは、好適には、１である。
【００３８】本発明のイオントフォレーシス用組成物に
含有される、一般式（１）を有するベンズアミジン誘導
体は、常法に従って酸と処理することにより、それぞれ
相当する「薬理上許容し得る塩」にすることができる。
例えば、化合物（１）を溶媒中（例えばエーテル類、エ
ステル類又はアルコール類であり得、好適にはエーテル
類又はアルコール類）、相当する酸と室温で１分間乃至
３０分間処理し、析出した結晶をろ取するか又は減圧下
で溶媒を留去することにより得ることができる。そのよ
うな塩としては、炭酸塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル
オロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような
スルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、酪酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩又は安息香酸塩
等のカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００３９】本発明のイオントフォレーシス用組成物に
含有される、一般式（１）を有するベンズアミジン誘導
体はR3、R4、R5又はR6がカルボキシル基を含む場合等、
常法に従って塩基と処理することにより、それぞれ相当
する「薬理上許容し得る塩」にすることができる。例え
ば、化合物（１）を溶媒中（例えばエーテル類、エステ
ル類又はアルコール類であり得、好適にはアルコール
類）、相当する塩基と室温で１分間乃至３０分間処理
し、析出した結晶をろ取するか又は減圧下で溶媒を留去
することにより得ることができる。そのような塩として
は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、
亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；ア
ンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミ
ン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシ
ンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイ
ン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベン
ジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチル
アンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン塩のような有機アミン塩であり得、好適にはアルカ
リ金属塩（特にナトリウム塩又はカリウム塩）である。
【００４０】本発明のイオントフォレーシス用組成物に
含有される、一般式（１）を有するベンズアミジン誘導
体又はその薬理上許容し得る塩は、分子内に不斉炭素原
子を有する場合、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存
在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物
のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体
は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて化合物
（１）を合成するか又は合成した化合物（１）を所望に
より通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割するこ
とができる。
【００４１】本発明のイオントフォレーシス用組成物に
含有される、一般式（１）を有するベンズアミジン誘導
体又はその薬理上許容し得る塩は、大気中に放置した
り、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水
がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を
含む化合物及び塩も、本発明のイオントフォレーシス用
組成物の有効成分に包含される。
【００４２】本発明の一般式（１）を有するベンズアミ
ジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有するイオ
ントフォレーシス用組成物に於いて、好適には、 （１） R1が、水素原子又は水酸基である、イオントフ
ォレーシス用組成物、
【００４３】（２） R1が、水素原子である、イオント
フォレーシス用組成物、
【００４４】（３） R2が、水素原子、臭素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル基又はエチル基である、イオン
トフォレーシス用組成物、
【００４５】（４） R2が、水素原子、弗素原子又はメ
チル基である、イオントフォレーシス用組成物、
【００４６】（５） R2が、水素原子である、イオント
フォレーシス用組成物、
【００４７】（６） R2が、弗素原子又はメチル基であ
る、イオントフォレーシス用組成物、
【００４８】（７） R2が、弗素原子である、イオント
フォレーシス用組成物、
【００４９】（８） R3が、炭素数３乃至１３個のアル
コキシカルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃
至７個のカルボキシアルキルスルホニル基である、イオ
ントフォレーシス用組成物、
【００５０】（９） R3が、エトキシカルボニルメタン
スルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基であ
る、イオントフォレーシス用組成物、
【００５１】（１０） R4及びR5が、同一又は異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアル
キル基、炭素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又
はカルバモイル基である、イオントフォレーシス用組成
物、
【００５２】（１１） R4及びR5が、同一又は異なっ
て、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチ
ル基又はカルバモイル基である、イオントフォレーシス
用組成物、
【００５３】（１２） R4が、水素原子であり、R5が、
水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基
又はカルバモイル基である、イオントフォレーシス用組
成物、
【００５４】（１３） R4が、水素原子であり、R5が、
水素原子又はカルバモイル基である、イオントフォレー
シス用組成物、
【００５５】（１４） R6が、炭素数１乃至６個のアル
キル基、炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７
乃至１６個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素
数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリ
ール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数２乃至
７個の１−イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイ
ミノアリールメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アル
キルホルムイミドイル基である、イオントフォレーシス
用組成物、
【００５６】（１５） R6が、メチル、エチル又はイソ
プロピル基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチ
ル基、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−
ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−
（３−ピリジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチ
ル基、フェニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−
６−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イ
ル又は４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、アセトイ
ミドイル基、１−イミノプロピル基、イミノフェニルメ
チル基又はＮ−エチルホルムイミドイル基である、イオ
ントフォレーシス用組成物、
【００５７】（１６） R6が、４，５−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロール−２−イル又はアセトイミドイル基である、
イオントフォレーシス用組成物、
【００５８】（１７） R6が、アセトイミドイル基であ
る、イオントフォレーシス用組成物、
【００５９】（１８） R7及びR8が、同一又は異なっ
て、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル基であ
る、イオントフォレーシス用組成物、
【００６０】（１９） R7及びR8が、同一又は異なっ
て、水素原子又はメチル基である、イオントフォレーシ
ス用組成物、
【００６１】（２０） R7及びR8が、水素原子である、
イオントフォレーシス用組成物、
【００６２】（２１） R6とR7が一緒になって、又は、
R7とR8が一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン
基である、イオントフォレーシス用組成物、
【００６３】（２２） R6とR7が一緒になって、又は、
R7とR8が一緒になって、エチレン又はトリメチレン基で
ある、イオントフォレーシス用組成物、及び
【００６４】（２３） nが、１である、イオントフォ
レーシス用組成物を挙げることができ、R1に関しては、
（１）から（２）の順で好適な順位が上がり、R2に関し
ては、（３）から（７）の順で好適な順位が上がり、R3
に関しては、（８）から（９）の順で好適な順位が上が
り、R4及びR5に関しては、（１０）から（１３）の順で
好適な順位が上がり、R6に関しては、（１４）から（１
７）の順で好適な順位が上がり、R7及びR8に関しては、
（１８）から（２０）の順で好適な順位が上がり、R6と
R7又はR7とR8が、一緒になって、アルキレン基を示すも
のは、（２１）から（２２）の順で好適な順位が上が
る。
【００６５】また、本発明の一般式（１）を有するベン
ズアミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有す
るイオントフォレーシス用組成物としては、（１）−
（２）、（３）−（７）、（８）−（９）、（１０）−
（１３）、（１４）−（１７）、（１８）−（２０）、
（２１）−（２２）からなる群より２乃至５を選択し、
それらを任意に組み合わせたものを挙げることもでき、
その組み合わせに於ける好適なものとしては、例えば、 （２４） R1が、水素原子又は水酸基であり、R2が、水
素原子、臭素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基又は
エチル基であり、R3が、炭素数３乃至１３個のアルコキ
シカルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃至７
個のカルボキシアルキルスルホニル基であり、R4及びR5
が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個のハロゲ
ン置換アルキル基又はカルバモイル基であり、R6が、炭
素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個の環状
アルキル基、炭素数７乃至１６個のアラルキル基、ヘテ
ロ環で置換された炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
数６乃至１０個のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミド
イル基、炭素数２乃至７個の１−イミノアルキル基、炭
素数７乃至１１個のイミノアリールメチル基又は炭素数
２乃至７個のＮ−アルキルホルムイミドイル基であり、
R7及びR8が、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１
乃至６個のアルキル基である、イオントフォレーシス用
組成物、
【００６６】（２５） R1が、水素原子又は水酸基であ
り、R2が、水素原子、弗素原子又はメチル基であり、R3
が、エトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボ
キシメタンスルホニル基であり、R4及びR5が、同一又は
異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基又はカルバモイル基であり、R6が、メチル、
エチル又はイソプロピル基、シクロペンチル基、ベンジ
ル又はフェネチル基、２−ピリジルメチル、３−ピリジ
ルメチル、４−ピリジルメチル、２−（２−ピリジル）
エチル、２−（３−ピリジル）エチル又は２−（４−ピ
リジル）エチル基、フェニル基、４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル、２，３，４，５−テトラヒド
ロピリジン−６−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チア
ジン−３−イル又は４−ピリジル基、ホルムイミドイル
基、アセトイミドイル基、１−イミノプロピル基、イミ
ノフェニルメチル基又はＮ−エチルホルムイミドイル基
であり、R7及びR8が、同一又は異なって、水素原子又は
メチル基である、イオントフォレーシス用組成物、
【００６７】（２６） R1が、水素原子であり、R2が、
水素原子、弗素原子又はメチル基であり、R3が、エトキ
シカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタン
スルホニル基であり、R4が、水素原子であり、R5が、水
素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又
はカルバモイル基であり、R6が、４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル又はアセトイミドイル基であ
り、R7及びR8が、水素原子である、イオントフォレーシ
ス用組成物、
【００６８】（２７） R1が、水素原子であり、R2が、
弗素原子又はメチル基であり、R3が、エトキシカルボニ
ルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル
基であり、R4が、水素原子であり、R5が、水素原子又は
カルバモイル基であり、R6が、アセトイミドイル基であ
り、R7及びR8が、水素原子である、イオントフォレーシ
ス用組成物を挙げることができ、（２４）から（２７）
の順で、好適な順位が上がる。
【００６９】本発明の一般式（１）を有するベンズアミ
ジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有するイオ
ントフォレーシス用組成物に於いて、特に好適なものと
しては、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル、
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４
−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−
ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３
−クロロ−４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミノプ
ロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スルファモイル
酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−
イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモ
イル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−
イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル
−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−
［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジ
ヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル
オキシ］フェニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチルホルムイ
ミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−［４−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル、Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、
Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセ
トイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチ
ルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイ
ルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル、Ｎ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロ
フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［４
−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−ア
ミジノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸、又はＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸、或いはそれらの薬理上許容し得る塩（特
に塩酸塩）を含有するイオントフォレーシス用組成物を
挙げることができ、最も好適には、Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［４−
（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸、Ｎ−［４−（１−
アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチ
ル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、又
はＮ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸、或いはそれ
らの薬理上許容し得る塩（特に塩酸塩）を含有するイオ
ントフォレーシス用組成物を挙げることができる。
【００７０】
【発明の実施の形態】本発明のイオントフォレーシス用
組成物に含有されるベンズアミジン誘導体又はその薬理
上許容し得る塩は、WO 01/30756及び／又は特願2002-10
2486号（特願2001-107615号）に記載された方法により
製造することができ、例えば、以下の方法により製造す
ることができる。
【００７１】
【化４】
【００７２】
【化５】
【００７３】
【化６】
【００７４】
【化７】
【００７５】上記工程表中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、
R7、R8及びnは、前述と同意義を示し、R1a、R3a、R4a、
R5a及びR6aは、それぞれ、R1又はR1上の置換基が保護さ
れたR1、R3又はR3上の置換基が保護されたR3、R4又はR4
上の置換基が保護されたR4、R5又はR5上の置換基が保護
されたR5、並びに、R6又はR6上の置換基が保護されたR6
を示し、R6bは、R6a又はアミノ基の保護基を示し、Pro
は、水酸基の保護基を示し、Xは、ハロゲン原子又は水
酸基を示す。
【００７６】Ａ法は、本発明の化合物（１）を製造する
方法である。
【００７７】（第１工程）本工程は、一般式（４）を有
する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有す
る化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合
物存在下、一般式（３）を有する化合物と縮合させるこ
とにより達成される。
【００７８】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素
類（ジクロロメタン）或いはエーテル類（特にジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン）である。使用される
ホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィン、トリ
エチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチ
ルホスフィン、トリペンチルホスフィン又はトリヘキシ
ルホスフィン等のトリＣ1−Ｃ6アルキルホスフィン；ト
リフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又は
トリナフチルホスフィン等のトリＣ6−Ｃ10アリールホ
スフィン；或はトリルジフェニルホスフィン、トリトリ
ルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフ
ェニルホスフィン又はトリ−６−エチル−２−ナフチル
ホスフィン等の、Ｃ1−Ｃ4アルキルを置換基として有し
てもよいトリＣ6−Ｃ10アリールホスフィンであり得、
好適にはトリＣ1−Ｃ6アルキルホスフィン類（特にトリ
メチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピ
ルホスフィン又はトリブチルホスフィン、）又はトリＣ
6−Ｃ10アリールホスフィン（特にトリフェニルホスフ
ィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホス
フィン）であり、更に好適には、トリブチルホスフィン
又はトリフェニルホスフィンである。使用されるアゾ化
合物は、例えば、アゾジカルボニルジピペリジン或いは
アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチ
ル、アゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸
ジブチルのようなアゾジカルボン酸ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキ
ルであり得、好適には、アゾジカルボニルジピペリジ
ン、アゾジカルボン酸ジメチル又はアゾジカルボン酸ジ
エチルである。反応温度は原料化合物、試薬等によって
変化するが、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適に
は０℃乃至６０℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常５分乃至２４時
間であり、好適には１０分乃至６時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、不溶物が存在する
場合にはそれをろ去し、溶媒を留去することにより、或
いは、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣に水を
注ぎ、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、抽出液を水洗
し、有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、
溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得
られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【００７９】（第２工程）本工程は、一般式（１）を有
する化合物を製造する工程であり、（ａ） シアノ基を
アミジノ基へと変換させる反応、所望により、（ｂ）
保護されたアミノ基の保護基を除去する反応、（ｃ）
アミノ基に所望の置換基を導入する反応、（ｄ） エス
テルの加水分解反応、（ｅ） 保護された水酸基の保護
基を除去する反応を、適宜順序を変えて、組み合わせる
ことにより達成される。
【００８０】必須の反応（ａ）である「シアノ基をアミ
ジノ基へと変換させる反応」は、一般にこの分野の技術
に於て周知の方法に従い、（１） 原料化合物を、不活
性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には不活性溶媒中）、
酸存在下、アルコール類と反応させ、中間体として生じ
るイミノエーテル化合物をアンモノリシスさせるか、又
は、（２） 原料化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下
又は不存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、中間体
として生じるアミドオキシム化合物を加水素分解するこ
とにより達成される。
【００８１】反応（ａ）（１）は２段階からなる反応で
ある。先ず、第１段階は、酸の存在下、ニトリル基をア
ルコールと反応させ、イミノエーテル化合物を得る反応
である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例
えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエ
チルケトンのようなケトン類；酢酸メチル又は酢酸エチ
ルのようなエステル類；ニトロメタンのようなニトロ化
合物類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２
−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は上記有
機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素
類（特にベンゼン）又はハロゲン化炭化水素類（特にジ
クロロメタンであり、特に好適にはハロゲン化炭化水素
類（特にジクロロメタン）である。また、本反応は、溶
媒も兼ねて、過剰のアルコール類中（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブ
タノール又はイソブタノール等であり得、好適には、メ
タノール又はエタノールである。）で行うことができ、
また、通常、支障がないかぎりアルコール中で反応が行
われる。使用される酸は、例えば、塩化水素、塩酸、臭
化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又は燐酸
等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ
−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、三弗
化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化
亜鉛、塩化水銀（ＩＩ）等のルイス酸であり得、好適に
は鉱酸又はルイス酸であり、特に好適には塩化水素であ
る。反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なる
が、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃
至５０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬、反応
温度によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であ
り、好適には１時間乃至１５時間である。反応終了後、
本反応の目的化合物は、常法（例えば、溶媒を留去する
方法）に従って反応混合物から採取されるが、特に単離
・精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００８２】反応（ａ）（１）の第２段階は、第１段階
で生成したイミノエーテル化合物を、加アンモニア分解
させる反応である。この反応は、通常、不活性溶媒中、
アンモニウムイオンの存在下に行われる。使用される溶
媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル又はイソブタノールのようなアルコール類；水；或い
はアルコール類と水の混合溶媒であり得、好適には、メ
タノール、エタノール、水、含水メタノール又は含水エ
タノールであり、特に好適には、含水メタノール又は含
水エタノールである。使用されるアンモニウムイオンの
アンモニウム源としては、例えば、アンモニア水、塩化
アンモニウム、炭酸アンモニウム又はそれらの混合物で
あり得、好適には、塩化アンモニウムである。反応に於
けるｐＨは、中性乃至弱塩基性であり、好適には、アン
モニア水及び塩酸を用いて、ｐＨ７乃至９である。反応
温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−
１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃で
ある。反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によっ
て異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適に
は１時間乃至１５時間である。反応終了後、本反応の目
的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶媒を留去することにより、或
は、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
て目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【００８３】反応（ａ）（２）は２段階からなる反応で
ある。先ず、第１段階は、不活性溶媒中、所望に応じて
塩基存在下、ニトリル基をヒドロキシルアミンと反応さ
せ、アミドオキシム化合物を得る反応である。使用され
る溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又は
キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのよう
なケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；ア
セトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロ
パノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２
−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類；或いは水で
あり得、好適には、アルコール類（特にメタノール又は
エタノール）である。使用されるヒドロキシルアミンの
供給源としては、ヒドロキシルアミンの水溶液、有機溶
媒の溶液又は酸との塩を挙げることができる。使用され
る塩基は、ヒドロキシルアミンの酸との塩を使用する場
合に、それを中和し得るものであれば特に限定はないが
（また、ヒドロキシルアミンの溶液を直接用いる場合
は、必ずしも必要としない。）、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのよう
なアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチ
ウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；
或いは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり
得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリ
ウム）又はアルカリ金属アルコキシド類（特にカリウム
ｔ−ブトキシド）である。反応温度は、原料化合物、試
薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０℃であり、
好適には５０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料
化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１時
間乃至２４時間であり、好適には５時間乃至１２時間で
ある。反応終了後、本反応の目的化合物は常法（例え
ば、溶媒を留去する方法）に従って反応混合物から採取
されるが、特に単離・精製することなく、次反応に用い
ることもできる。
【００８４】反応（ａ）（２）の第２段階は、第１段階
で生成したアミドオキシム化合物を加水素分解する反応
である。通常、加水素分解に先立ち、水酸基を脱離性の
基で修飾するが、簡便にアセチル基が常用される。アセ
チル化は、通常、酢酸中、無水酢酸を用いて行われる
が、必要に応じて溶媒中で行うこともできる。アセチル
化に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエ
チルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニ
トロ化合物類；或いは、アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）又はエーテル
類（特にテトラヒドロフラン）である。アセチル化の反
応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常
０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃で
ある。アセチル化の反応時間は、原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、通常、１時間乃至２４時間で
あり、好適には５時間乃至１２時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法（例えば、反応終了後、
溶媒を留去する方法）に従って反応混合物から採取され
るが、特に単離・生成することなく次の反応に用いるこ
ともできる。
【００８５】アミドオキシム化合物の加水素分解（水酸
基をアセチル化した場合は、脱アセトキシ化）は、通
常、反応溶媒を変えず、引き続いて行われる。また、所
望により、一度、溶媒を留去し、得られる残渣を再度、
不活性溶媒に溶解させ行うこともできる。使用される溶
媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルの
ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのような
ケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセ
トニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロ
パノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２
−ピロリジノンのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢
酸のようなカルボン酸類；水；或いは、上記溶媒の混合
溶媒であり得、好適には、アルコール類（特にメタノー
ル又はエタノール）、酢酸、或いはそれらの混合溶媒で
ある。加水素分解に於て使用される触媒は、通常の接触
還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水酸化
パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、ロジウム−酸化アルミニウム、パラジウム−硫酸バ
リウム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラ
ジウム−炭素である。反応温度は、原料化合物、試薬等
によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、
好適には０℃乃至８０℃である。反応時間は、原料化合
物、試薬、反応温度によって異なるが、通常、１時間乃
至２４時間であり、好適には５時間乃至１２時間であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応終了後、触媒を
ろ去した後、溶媒を留去するか、或は、反応終了後、触
媒をろ去した後、反応液に水を加え、水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
て目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【００８６】所望の反応（ｂ）である「保護されたアミ
ノ基の保護基を除去する反応」は、一般に有機合成化学
の技術において周知の方法に従い、以下の様に実施され
る。
【００８７】アミノ基の保護基が、ホルミル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメ
チルシリルエトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブ
トキシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカ
ルボニル基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合には、不
活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除
去することができる。尚、その際に、目的化合物を塩と
して得ることもできる。使用される酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸で
あり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフ
ルオロ酢酸である。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又
は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのような
エステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、
２−プロパノール又はブタノールのようなアルコール
類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸の
ような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒
を挙げることができるが、好適には、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上
記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化
炭化水素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（特に
テトラヒドロフラン又はジオキサン）、脂肪酸類（特に
酢酸）、アルコール類（特にメタノール又はエタノー
ル）、或は、水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸によっ
て変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適
には０℃乃至１００℃である。反応時間は、原料化合
物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常５
分乃至４８時間であり、好適には１０分乃至１５時間で
ある。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、反応液中に析出し
た目的化合物をろ取するか、必要に応じ、適宜中和し
て、溶媒を留去し、乾燥させるか、又は、反応液を水に
注いだり、必要に応じ適宜中和して、水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することに
よって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。
【００８８】アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリ
ールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニ
ルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラ
ルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理するこ
とにより除去することができる。使用される塩基は、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム
又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又
はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド類；メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカ
プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属
類；ヒドラジン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物
類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アル
カリ金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド又はカリウム−ｔ−ブトキシド）
或は有機塩基類（特にヒドラジン又はメチルアミン）で
ある。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロ
パノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホラン
のようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混合溶
媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類、アルコール類、又は水と上記溶媒との混合溶媒で
あり、さらに好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン）、アルコール類（特にメタノー
ル、エタノール）、又は水と上記溶媒との混合溶媒であ
る。反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される塩基
によって変化するが、通常−１０℃乃至５０℃であり、
好適には−５℃乃至１０℃である。反応時間は、原料化
合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通
常５分間乃至２０時間であり、好適には１０分間乃至３
時間である。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物をろ取するか、又は必要に応じて酸
で中和した後溶媒を留去し、或いは、反応液に水を注
ぎ、水層のｐＨを調整して生じた析出物をろ取するか、
又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留
去することによって目的化合物が得られる。得られる目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又
はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００８９】尚、アミノ基の保護基がｔ−ブトキシカル
ボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シリル化合
物又はルイス酸と処理することによっても除去すること
もできる。使用されるシリル化合物としては、例えば、
トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオダイ
ド又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
トを挙げることができ、使用されるルイス酸としては、
例えば塩化アルミニウム等を挙げることができる。使用
される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのようなエ−テル類；或いは、アセト
ニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン又はクロロホル
ム）或いはニトリル類（特にアセトニトリル）である。
反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化
するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬、
溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常１０分乃
至１０時間であり、好適には３０分乃至３時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、溶媒を留去し、反応液に
水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物をろ取する
か、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒
を留去することによって目的化合物が得られる。得られ
る目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００９０】尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル基の場合は、特に、アラルキル基等の場合の接触
還元反応による除去方法と同様に除去することができ
る。即ちパラジウム、及びトリフェニルホスフィン又は
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去することがで
きる。
【００９１】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はＣ
7−Ｃ11アラルキルオキシカルボニル基である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、
触媒存在下に接触還元）させることにより除去する方法
又は酸化剤を用いて除去する方法を挙げることができ
る。接触還元による保護基の除去反応の場合に於て、使
用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン又はシクロヘキサンの
ような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン又はキシ
レンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；
酢酸エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；メタ
ノール、エタノール又は２−プロパノールのようなアル
コール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、こ
れらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、
脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エ
ステル類、アルコール類、脂肪酸類又はこれらの有機溶
媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、アルコール
類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸類（特に
蟻酸又は酢酸）或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶
媒である。使用される触媒は、通常の接触還元反応に使
用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パ
ラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化アル
ミニウム又はパラジウム−硫酸バリウムを挙げることが
できるが、好適には、パラジウム−炭素又はラネ−ニッ
ケルである。圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれ、好適には１気圧である。反応温度
は、原料化合物、溶媒又は使用される還元剤等によって
変化するが、通常０℃乃至１００℃であり、好適には１
０℃乃至５０℃である。反応時間は、原料化合物、溶
媒、使用される還元剤又は反応温度等によって変化する
が、通常１５分乃至２４時間であり、好適には３０分乃
至１２時間である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、触媒
をろ去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層を
アルカリ性にして析出物をろ取するか、又は水と混和し
ない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）
を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラ
フィー等によって更に精製できる。
【００９２】酸化による除去において使用される溶媒
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよう
なエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；或いは、これらの有機溶媒と水との
混合溶媒であり得、好適には、ケトン類、ハロゲン化炭
化水素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、スルホ
キシド類或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であ
り、更に好適には、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲ
ン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、ニトリル類
（特にアセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチル
ホスホロトリアミド）、スルホキシド類（特にジメチル
スルホキシド）或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶
媒である。使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリウ
ム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレ
イト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適には、
ＣＡＮ又はＤＤＱである。反応温度は、原料化合物、溶
媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通常０
℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は、化合物、溶媒又は使用される酸化剤等
によって変化するが、通常１５分乃至２４時間であり、
好適には３０分乃至１２時間である。反応終了後、本反
応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、反応液
に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物をろ取する
か、又は水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒
を留去することによって目的化合物が得られる。得られ
る目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００９３】所望の反応（ｃ）である「アミノ基に所望
の置換基を導入する反応」は、原料化合物を、不活性溶
媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には、塩基存在
下）、試薬 Ｒ6−Ｘａ （Ｘａは、ハロゲン原子（特
に弗素原子又は塩素原子）、アルコキシ基（特にメトキ
シ基又はエトキシ基）を反応させることにより達成され
る。反応（ｃ）で使用される溶媒は、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、
リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン
又はメチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタ
ンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブ
チロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノ
ール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又
はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのよう
なアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホ
ランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アル
コール類（特にエタノール）である。反応（ｃ）で使用
される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウ
ムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；或いは、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の
ような有機塩基類であり得、好適には、アルカリ金属炭
酸塩類（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）或いは有機
塩基類（特にトリエチルアミン）である。反応温度は、
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃
至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。反
応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常１時間乃至４８時間であり、好適には５時間乃
至１５時間である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、溶媒を留去することにより、或は、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【００９４】所望の反応（ｄ）である「エステルの加水
分解反応」は、一般に有機合成化学の技術において周知
の方法に従い、原料化合物を、不活性溶媒中又は溶媒不
存在下、酸又は塩基存在下、加水分解することにより達
成されるが、酸による加水分解がより好ましい。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブ
タノール又はイソブタノールのようなアルコール類及び
水の混合溶媒であり得、好適には含水メタノール又は含
水エタノールである。使用される酸は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又は燐
酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又は
ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、フ
マール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又はマレ
イン酸等のカルボン酸塩であり得、好適には鉱酸（特に
塩酸）である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ
金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩
類；或は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸
化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、
好適には水酸化ナトリウムである。反応温度は、原料化
合物、試薬等によって異なるが、酸を用いた反応では、
通常、０℃乃至１５０℃（好適には５０℃乃至１００
℃）であり、塩基を用いた反応では、通常、−１０℃乃
至５０℃（好適には−５℃乃至１０℃）である。反応時
間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、
酸を用いた反応では、通常、通常３０分間乃至４８時間
（好適には３時間乃至１０時間）であり、塩基を用いた
反応では、通常５分間乃至１０時間（好適には１０分間
乃至３時間）である。反応終了後、本工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、溶媒を留去することにより、或いは、反応終
了後、酸（例えば塩酸）を用いて反応液を酸性とし、析
出する目的化合物をろ取するか、又は水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
て目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗し、無水
硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去
することによって目的化合物が得られる。尚、反応終了
後、水性溶媒中、炭酸ガスを通じるか或いは炭酸ナトリ
ウム又は炭酸カリウムを加えることにより、目的化合物
の炭酸塩を得ることもできる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラ
フィーにより更に精製することができる。
【００９５】所望の反応（ｅ）である「保護された水酸
基の保護基を除去する反応」は、例えば、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第
３版，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッ
ツ, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク［Prot
ective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition,
T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.］
に記載される方法に従い行うことができる。
【００９６】水酸基の保護基が、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、
３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル
基、テトラヒドロチオフラン−２−イル基、メトキシメ
チル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エ
トキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシ
メチル基、ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ル基、１−エトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）
エチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブトキシカル
ボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、（１−フェニル）ベンジルオキシカルボニル
基、９−アンスリルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中
又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去すること
ができる。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸のような酸であり
得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオ
ロ酢酸である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出
発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステ
ル類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪
酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステ
ル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混
合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタン）、エーテル類（特にテトラヒド
ロフラン又はジオキサン）、エステル類（特に酢酸エチ
ル）、脂肪酸類（特に酢酸）或は水又は水と上記溶媒と
の混合溶媒である。反応温度は原料化合物、溶媒又は使
用される酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５
０℃であり、好適には０℃乃至６０℃である。反応時間
は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化する
が、通常５分乃至２０時間であり、好適には１０分乃至
１２時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、反応液を適宜中和し、溶媒を留去し、反応液に水
を注ぎ、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、目的化合物を含
む有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾
燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
【００９７】水酸基の保護基がアルカノイル類、カルボ
キシ化アルカノイル類、ハロゲノアルカノイル類、アル
コキシアルカノイル類、不飽和アルカノイル類、アリー
ルカルボニル類、ハロゲノアリールカルボニル類、アル
キル化アリールカルボニル類、カルボキシ化アリールカ
ルボニル類、ニトロ化アリールカルボニル類、アルコキ
シカルボニル化アリールカルボニル類又はアリール化ア
リールカルボニル類である場合には、不活性溶媒中又は
水性溶媒中で塩基で処理することにより除去することが
できる。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭
酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素
化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水
酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカプタ
ンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムのよう
なメルカプタンアルカリ金属類；ヒドラジン、メチルア
ミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、アルカ
リ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド類
（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又
はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機塩基類（特にヒ
ドラジン又はメチルアミン）である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、２−プロパノール又はブタノ
ールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又
はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシ
ド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール
類、又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適
にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン）、アルコール類（特にメタノール、エタノール）、
又は水と上記溶媒との混合溶媒である。反応温度は原料
化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、
通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至５
０℃である。反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常５０分間乃至２０時間
であり、好適には１０分間乃至５時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、反応
液に水を注いだ後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合
物を含む有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
【００９８】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活
性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存在下に接
触還元）させることにより除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。接触還元による保護基
の除去反応の場合において、使用される溶媒は、本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、
ヘキサン又はシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素
類；トルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチル又は酢酸プ
ロピルのようなエステル類；メタノール、エタノール又
は２−プロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢
酸のような脂肪酸類；或いは、これらの有機溶媒と水と
の混合溶媒であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳
香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール
類、脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒で
あり、更に好適には、アルコール類（特にメタノール又
はエタノール）、脂肪酸類（特に蟻酸又は酢酸）、又は
これらの有機溶媒と水との混合溶媒である。使用される
触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、ラ
ネ−ニッケル、ロジウム−酸化アルミニウム又はパラジ
ウム−硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム−
炭素又はラネ−ニッケルである。圧力は、特に限定はな
いが、通常１乃至１０気圧で行なわれ、好適には１気圧
である。反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される
還元剤等によって変化するが、通常０℃乃至１００℃で
あり、好適には１０℃乃至５０℃である。反応時間は、
原料化合物、溶媒、使用される還元剤又は反応温度等に
よって変化するが、通常１５分乃至１０時間であり、好
適には３０分乃至３時間である。反応終了後、本工程の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、触媒をろ去した後溶媒を留去し、水と混和しな
い溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗した後、無
水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去す
ることによって目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【００９９】酸化による除去において使用される溶媒
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよう
なエ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合
溶媒であり得、好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水
素類、ニトリル類、エーテル類、アミド類、スルホキシ
ド類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、
更に好適には、ケトン類（特にアセトン）、ハロゲン化
炭化水素類（特にジクロロメタン）、ニトリル類（特に
アセトニトリル）、アミド類（特にヘキサメチルホスホ
ロトリアミド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホ
キシド）又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であ
る。使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリウム、過
硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト
（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適には、ＣＡ
Ｎ又はＤＤＱである。反応温度は原料化合物、溶媒又は
使用される酸化剤等によって変化するが、通常０℃乃至
１５０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。反
応時間は化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって
変化するが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には
３０分乃至５時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、水と混和しない
溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加
え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗した後、無水
硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロ
マトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１００】水酸基の保護基が、シリル類である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、弗素アニオンを生成する化
合物と反応させさせることにより除去する方法が好適で
ある使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；或は、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適に
はエーテル類（好適にはテトラヒドロフラン）である。
使用される弗素アニオンを生成する化合物は、例えば、
弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素
酸−ピリジン又は弗化カリウムであり得、好適には弗化
テトラブチルアンモニウムである。反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−５０℃乃至１００
℃であり、好適には−１０℃乃至５０℃である。反応時
間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常５分間乃至１２時間であり、好適には１０分間乃至１
時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグ
ラフィーにより更に精製できる。
【０１０１】Ｂ法は、一般式（４）を有する化合物の製
造方法である。
【０１０２】（第３工程）本工程は、一般式（６）を有
する化合物を製造する工程であり、一般式（２）を有す
る化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン類及びアゾ化合
物存在下、一般式（５）を有する化合物と縮合させるこ
とにより達成される。なお、本工程は、第１工程と同様
にして行うことができる。
【０１０３】（第４工程）
【０１０４】本工程は、（ａ） 化合物（６）の水酸基
の保護基を除去する工程、及び、（ｂ） （ａ）工程で
得られる化合物と、一般式（７）
【０１０５】
【化８】 ［式中、R6a、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］で
表される化合物とを縮合させ、一般式（４）を有する化
合物を製造する方法である。
【０１０６】前者（ａ）は、第２工程（ｅ）と同様に、
後者（ｂ）は、第１工程と同様にして行うことができ
る。
【０１０７】Ｃ法は、一般式（２）を有する化合物を製
造する方法である。
【０１０８】（第５工程）本工程は、一般式（９）で示
される化合物を製造する工程であり、式 （Ｐｈ）３Ｐ
ＣＲ２ＣＨＯ ［式中、Phはフェニル基を示し、R2は前
述と同意義を示す。］を有する化合物を、不活性溶媒
中、一般式（８）を有する化合物と反応させることによ
り達成される。
【０１０９】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；或いは、アセ
トニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリルのよ
うなニトリル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類
（特にベンゼン又はトルエン）である。反応温度は原料
化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至１５０
℃であり、好適には３０℃乃至１００℃である。反応時
間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常１０分間乃至１０時間であり、好適には３０分間乃至
５時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０１１０】（第６工程）本工程は、化合物（２）を製
造する工程であり、化合物（９）を、不活性溶媒中、還
元剤存在下、還元することにより達成される。
【０１１１】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、
エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノ
ール又はイソブタノールのようなアルコール類；或い
は、上記溶媒の混合溶媒であり得、還元剤が水素化アル
ミニウム類又はジボランの場合には、脂肪族炭化水素類
（特にヘキサン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素
類（特にベンゼン、トルエン又はキシレン）或はエーテ
ル類（特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサン）であり、還元剤が水素化硼素ナトリウムの
場合にはアルコール類（特にメタノール又はエタノー
ル）又はハロゲン化炭化水素類及びアルコール類の混合
溶媒（特にジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒）
である。使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニ
ウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等のよう
な水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリウム又
はジボラン等であり得、好適には水素化硼素ナトリウム
である。尚、還元剤として水素化硼素ナトリウムを用い
る場合、塩化セリウムを触媒として用いることができ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−７８℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５
０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１２時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。反応終了後、本工程
の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応終了後、溶媒を留去し、得られる残渣
に水を加えた後、水と混和しない溶媒（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽
出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。
【０１１２】（第７及び８工程）本工程は、一般式（１
１）を有する化合物を製造する工程であり、式 ＨＣＣ
ＣＨ２Ｏ−Ｐｒｏ （式中、Proは前述と同意義を示
す。）を有する化合物を、（第７） 不活性溶媒中又は
溶媒不存在下（好適には、溶媒不存在下）、カテコール
ボランと反応させた後、（第８） 得られた中間体化合
物を、不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、
一般式（１０）を有する化合物と反応させることにより
達成される。
【０１１３】第７工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或い
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類であり得、好適には、脂肪族炭化水素類（特に、ヘキ
サン又は石油エーテル）又は芳香族炭化水素類（特にト
ルエン）である。第７工程の反応温度は原料化合物、試
薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であ
り、好適には３０℃乃至８０℃である。第７工程の反応
時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、
通常１０分間乃至１０時間であり、好適には３０分間乃
至５時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。尚、特に精製することなく第８工程に用いることも
できる。
【０１１４】第８工程で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジ
クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；
或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香
族炭化水素類（特にトルエン）である。第８工程で使用
されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウムビス
（トリフェニルホスフィン）錯体、塩化パラジウムビス
（ジフェニルホスフィノフェロセン）錯体又は酢酸パラ
ジウムビス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウム
ホスフィン錯体；或いは、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウムクロロホルム錯体、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム又はパイ
アリルパラジウムクロリド２量体であり得、好適には、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩
化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）錯体又は
塩化パラジウムビス（ジフェニルホスフィノフェロセ
ン）錯体であり、更に好適にはテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムである。第８工程で使用され
る塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムの
ようなアルカリ金属重炭酸塩類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又
はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド類；或いは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン
類であり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド類
（特にナトリウムエトキシド）である。第８工程の反応
温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃
乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１２０℃であ
る。本工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。反応終了後、第８工
程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和
しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【０１１５】（第９工程）第９工程は、化合物（２）を
製造する工程であり、化合物（１１）の水酸基の保護基
を除去することにより達成され、第２工程の反応（ｅ）
と同様の条件下で行うことができる。
【０１１６】（第１０工程）第１０工程は、一般式（１
４）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（１
２）を有する化合物に於いて、Ｘが脱離基を示す場合、
（ａ） 一般式（１３）で示される化合物
【０１１７】
【化９】 ［式中、R6b、R7、R8及びnは前述と同意義を示す。］
を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）と反応
させるか、又は、化合物（１２）に於いて、Xが水酸基
を示す場合、（ｂ） 前述の一般式（１３）を、不活性
溶媒中で、ホスフィン類とアゾ化合物の存在下、化合物
（１２）と脱水縮合させることにより達成される。
【０１１８】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
なうことができる。
【０１１９】（ａ）法：本工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセトニト
リル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン
のようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には
アミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）である。本工程で使用
される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウ
ムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムの
ようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化
ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸
化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類；メチルリチウム、エチルリチウム又はブチルリチ
ウムのようなアルキルリチウム類；或いは、リチウムジ
イソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミ
ドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適に
はアルカリ金属水素化物類（特に水素化リチウム若しく
は水素化ナトリウム）、金属アルコキシド類（特にナト
リウムメトキシド）又はアルキルリチウム類（特にブチ
ルリチウム）である。本工程の反応温度は、原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００
℃であり、好適には−５℃乃至５０℃である。本工程の
反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって異な
るが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には１０分
間乃至１２時間である。反応終了後、本工程の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
反応終了後、反応液に水を加えた後、水と混和しない溶
媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
て目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を
留去することによって目的化合物が得られる。得られる
目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０１２０】（第１１工程）本工程は、一般式（１５）
を有する化合物を製造する方法であり、R6b が一般式
（１７）中のR6aと異なる置換基である場合に行われる
工程である。
【０１２１】アミノ基の保護基の脱保護は、前述した第
２工程（ｂ）に準じて行うことができる。
【０１２２】なお、本工程は、R6bが一般式（１７）中
のR6aと同じ置換基である場合には省略される。
【０１２３】（第１２工程）本工程は、一般式（１６）
を有する化合物を製造する方法であり、一般式（１５）
を有する化合物に、（１）不活性溶媒中、試薬 Ｒ6−
Ｘａ （Xaは、ハロゲン原子（特に塩素又は臭素原
子）、アルコキシ基（特にメトキシ又はエトキシ基）
を、塩基の存在下、反応させるか、（２）不活性溶媒
中、試薬 Ｒ6−Ｘａ （Xaは、ハロゲン原子（特に塩
素又は臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基）を、パラジウム触媒、ホスフィン類及び塩基の存
在下、反応させるか、又は、（３）不活性溶媒中、炭素
数１乃至６個の鎖状ケトン又は、炭素数３乃至８個の環
状ケトンを、酢酸及びシアン化３水素化ホウ素ナトリウ
ム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム存在下、
反応させる、の、いずれかの方法により行われる。
【０１２４】なお、本工程は、第１１工程を省略した場
合は、省略される。
【０１２５】反応（１）は、前述した第２工程（ｃ）に
準じて行うことができる。
【０１２６】反応（２）で使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭
化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳
香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール
類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、
芳香族炭化水素類（特にトルエン）である。使用される
パラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム、塩化パラジウムビス（トリフ
ェニルホスフィン）錯体、塩化パラジウムビス（ジフェ
ニルホスフィノフェロセン）錯体又は酢酸パラジウムビ
ス（トリフェニルホスフィン）等のパラジウムホスフィ
ン錯体；或いは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウ
ム、酢酸パラジウム又はパイアリルパラジウムクロリド
２量体であり得、好適には酢酸パラジウム又は、トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。使用
されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィ
ン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、
トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、ト
リペンチルホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等の
トリＣ1−Ｃ6アルキルホスフィン；トリフェニルホスフ
ィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホス
フィン等のトリＣ6−Ｃ10アリールホスフィン；トリル
ジフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメ
シチルホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又は
トリ−６−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ1
−Ｃ4アルキルを置換基として有してもよいトリＣ6−Ｃ
10アリールホスフィン；或は２−（ジｔ−ブチルホスフ
ィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィ
ノ）ビフェニル又は、２−（ジシクロヘキシルホスフィ
ノ）−２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル等
であり得、好適にはトリｔ−ブチルホスフィン、２−
（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシク
ロヘキシルホスフィノ）ビフェニル又は、２−（ジシク
ロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ビフェニルである。使用される塩基は、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
重炭酸塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキ
シド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド類；或いは、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−
５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機ア
ミン類であり得、好適には、アルカリ金属アルコキシド
類（特にナトリウムｔ−ブトキシド）である。反応温度
は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常０℃乃至
１５０℃であり、好適には５０℃乃至１００℃である。
反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なる
が、通常３０分間乃至２４時間であり、好適には１時間
乃至５時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、溶媒を留去することによって目的化合物が得ら
れる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製で
きる。
【０１２７】反応（３）で使用される炭素数１乃至６個
の鎖状ケトンとしては、ホルムアルデヒド、アセトアル
デヒド、プロパン−１−オン、プロパン−２−オン（ア
セトン）、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、ヘ
キサン−２−オン等が挙げられ、好適には、アセトンで
あり、炭素数３乃至８個の環状ケトンとしては、シクロ
プロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シク
ロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、
が挙げられ、好適にはシクロペンタノンである。使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノール又はイソブタノー
ルのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド
類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、
ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）、アルコ
ール類（メタノール又はエタノール）或いはそれらの混
合溶媒（特にジクロロメタン及びメタノールの混合溶
媒）である。反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には０
℃乃至１００℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって異なるが、通常１０分間乃至２４時間
であり、好適には１時間乃至１２時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、
水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸
エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥
させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製
できる。
【０１２８】また、本工程は、第１１工程を省略した場
合は、省略される。
【０１２９】（第１３工程）本工程は、化合物（１７）
を製造する工程であり、化合物（１４）又は化合物（１
６）を、（１） 不活性溶媒中、１気圧乃至５気圧の水
素雰囲気下（好適には１気圧）、接触還元触媒を用いて
還元するか、或いは、（２） 金属粉存在下、酢酸中で
攪拌する等により、通常、有機化学的に既知なニトロ基
のアミノ基への還元法を適用することにより達成され
る。
【０１３０】接触還元に於て使用される溶媒は、反応を
阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特
に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、
ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような
芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又
はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メ
タノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール
類；或いは、それらの混合溶媒であり得、好適にはアル
コール類（特にメタノール）又はエーテル類及びアルコ
ール類の混合溶媒（特にテトラヒドロフラン及びメタノ
ール又はエタノールの混合溶媒）である。使用される接
触還元触媒は、通常の接触還元反応に使用されるもので
あれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム黒、パ
ラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム
−炭素、ラネーニッケル、ロジウム−酸化アルミニウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、酸化白金又は白金黒で
あり得、好適には、パラジウム−炭素である。反応温度
は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０
℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好適には３
０分間乃至６時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、触媒をろ去した後、ろ液を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマト
グラフィーにより更に精製できる。
【０１３１】また、金属粉を用いた還元に於て使用され
る溶媒は、酢酸、塩酸水、水、アルコール又は水に溶解
する有機溶媒との混合物であり得、好適には酢酸であ
る。使用される金属粉は、例えば、亜鉛粉、錫粉又は鉄
粉であり得、好適には亜鉛粉又は錫粉である。反応温度
は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−１０
℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好適には３
０分間乃至３時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、不溶物をろ去した後、ろ液を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマ
トグラフィーにより更に精製できる。
【０１３２】（第１４工程）本工程は、一般式（３）を
有する化合物を製造する工程であり、化合物（１７）
を、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下（好適には
塩基存在下）、一般式Ｒ３ａ―Ｘａ （式中、R3aは前
述と同意義を示し、Xaは脱離基を示す）を有する化合物
と反応させることにより達成される。
【０１３３】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン又は
メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンの
ようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロ
ニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド類；
或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのような
スルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水
素類（特にジクロロメタン）、エーテル類（ジエチルエ
ーテル若しくはテトラヒドロフラン）又はアミド類（特
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。使用される
塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのよ
うなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化
ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸
化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシド類；メチルアミン、ジメチルアミン、エチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウム）、アルカリ金属重炭酸塩
類（特に炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）或
いはアルカリ金属水素化物類（特に水素化リチウム又は
水素化ナトリウム）である。反応温度は原料化合物、試
薬等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であ
り、好適には０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化
合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常１０分間
乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液
に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した
後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィー
により更に精製できる。
【０１３４】本発明の原料化合物（５）、（７）、
（８）及び（１２）等は、公知であるか又は公知の方法
に従って容易に製造される。｛例えば、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター
ズ，第８巻，第２７７頁（１９９８年）[Bioorg. Med.
Chem. Lett., 8, 277 (1998)]、テトラヘドロン・レタ
ーズ，第３７巻，第６４３９頁（１９９６年）[Tetrahe
dron Letters, 37, 6439 (1996)]等｝。
【０１３５】本発明のイオントフォレーシス用組成物
は、一般式（１）を有するベンズアミジン誘導体又はそ
の薬理上許容し得る塩を含有する組成物であり、その剤
形は、皮膚に適用した薬剤がイオントフォレーシスの効
果により、吸収されて薬理効果を生じるものであれば、
特に限定はないが、例えば、液剤、硬膏剤、軟膏剤、リ
ニメント剤又はローション剤等を挙げることができ、好
適には、硬膏剤である。
【０１３６】本発明のイオントフォレーシス用組成物
は、通常の外用剤に使用される油性基剤、水溶性基剤、
粘着剤、ゲル基剤又は油性基剤及び水溶性基剤に界面活
性剤を加えた乳剤性基剤を含有してもよい。
【０１３７】油性基剤としては、例えば、綿実油、胡麻
油又はオリーブ油等の植物油；カルナバワックス又は蜜
ロウ等のロウ類；白色ワセリン、流動パラフィン又はプ
ラスチベース等の高級炭化水素類；ステアリン酸又はパ
ルミチン酸などの脂肪酸及びそれらのエステル類；セタ
ノール等の高級アルコール類；或いは、シリコンフルイ
ド又はシリコンゴム等のシリコン類等を挙げることがで
きる。
【０１３８】水溶性基剤としては、例えば、ポリビニル
アルコール、カルボキシビニルポリマー若しくはセルロ
ース誘導体等の溶液又は高分子ハイドロゲル；ポリエチ
レングリコール（局方マクロゴール）又はポリエチレン
グリコールーポリプロピレングリコール共重合体；或い
は、プロピレングリコール、１，３ーブチレングリコー
ル、エタノール又はグリセリン等を挙げることができ、
好適には、プロピレングリコール又はグリセリンであ
る。
【０１３９】粘着剤としては、メタアクリル酸エステル
共重合体、天然ゴム系粘着剤又は合成イソプレンなどの
合成ゴム系粘着剤；或いは、シリコンポリマー系粘着剤
等をあげることができる。
【０１４０】ゲル基剤としては、例えば、ポリアクリル
酸、カーボポール、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミ
ン酸、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアセトアミド、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、キトサン、ポリ−Ｌ−リジ
ン、ポリアリルアミン、ゼラチン、カルボキシメチルセ
ルロース、カラギーナン、トラガントガム、アガロー
ス、水酸化アルミニウム又はケイ酸等を挙げることがで
き、好適には、ポリビニルピロリドン又はポリビニルア
セトアミドであり、これらゲル基剤は、紫外線照射、ガ
ンマ線照射又は架橋剤を添加することによって架橋処理
を施すことができ、その架橋剤としては、アルミニウム
グリシネート又はグルタルアルデヒド等を挙げることが
できる。
【０１４１】乳剤性基剤に用いられる界面活性剤として
は、例えば、脂肪酸、サポニン、脂肪酸サルコシド、ア
ルコール硫酸エステル又はアルコール燐酸エステル等の
陰イオン界面活性剤；４級アンモニウム塩又は複素環ア
ミン等の陽イオン界面活性剤；アルキルベタイン又はリ
ゾレシチン等の両性界面活性剤；或いは、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪酸エステル等の非イオ
ン界面活性剤等を挙げることができる。
【０１４２】本発明のイオントフォレーシス用組成物
は、必要に応じて、通常使用される添加剤、例えば、界
面活性剤、増粘剤、安定化剤、ｐＨ調整剤及び／又は保
存剤等を含んでもよい。
【０１４３】界面活性剤としては、脂肪酸、サポニン、
脂肪酸サルコシド、アルコール硫酸エステル又はアルコ
ール燐酸エステル等の陰イオン界面活性剤；４級アンモ
ニウム塩又は複素環アミン等の陽イオン界面活性剤；或
いは、アルキルベタイン又はリゾレシチン等の両性界面
活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪
酸エステル等の非イオン界面活性剤等を挙げることがで
きる。
【０１４４】増粘剤としては、カルボキシメチルセルロ
ース等のセルロース誘導体；ポリアクリル酸又はメトキ
シメチレン無水マレイン酸共重合体などのポリカルボン
酸；或いは、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアル
コール等の非イオン水溶性高分子等を挙げることができ
る。
【０１４５】安定化剤としては、通常使用されるもので
あれば、特に限定はないが、好適には、アスコルビン酸
又はピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；或いは、ＥＤ
ＴＡ等のキレート剤である。
【０１４６】ｐＨ調整剤としては、通常使用されるもの
であれば、特に限定はないが、好適には、燐酸塩緩衝剤
又はクエン酸緩衝液である。
【０１４７】保存剤としては、通常使用されるものであ
れば、特に限定はないが、好適には、パラベン類や塩化
ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウム等のアルキル
４級アンモニウム塩である。
【０１４８】本発明のイオントフォレーシス用組成物
を、イオントフォレーシス装置に使用する場合に使用さ
れる電極としては、導電性のある物質であればいかなる
ものでもよく、例えば、白金、カ−ボン、銀／塩化銀電
極、或いは、ポリアセチレンやポリピロール等の導電性
高分子等が挙げられるが、銀／塩化銀電極が好適であ
る。
【０１４９】本発明のイオントフォレーシス用組成物
を、イオントフォレーシス装置に使用する場合の電源装
置としては、特に制限はなく、直流型、パルス型又はパ
ルス脱分極型等何れも使用することができ、また、電流
値はあらかじめ固定されていてもよいし、時間と共に変
化させてもよい。
【０１５０】本発明のイオントフォレーシス用組成物
は、前記の各種基剤、粘着剤又はその他必要に応じて添
加される添加物を使用して、常法により調製することが
できるが、液剤、リニメント剤及びローション剤を調製
する場合、ベンズアミジン誘導体を水及びプロピレング
リコール、１，３−ブチレングリコール、エタノール又
はグリセリン等を含む溶剤中に、単に溶解又は分散させ
ることによって得ることができ、必要に応じて上記添加
剤を加えることができる。
【０１５１】軟膏剤を調製する場合、ベンズアミジン誘
導体を、上記水溶性基剤、上記油性基剤及び／又は水、
植物油等の当該技術分野で通常用いられる溶剤と混合
し、必要に応じて界面活性剤を加えて乳化処理を施すこ
とにより得ることができ、さらに必要であれば、前記添
加剤を加えることができる。
【０１５２】硬膏剤の場合、（１） ベンズアミジン誘
導体及び所望の上記添加剤を含有する溶液を、上記粘着
剤とともに、ポリエチレン、ポリエステル、ポリアクリ
ロニトリル、ポリ塩化ビニルなど皮膚貼付剤に汎用され
るフィルム基剤上に塗布することにより、又は、（２）
ベンズアミジン誘導体及び上記ゲル基剤を含有する溶
液（必要であれば前記添加剤を含有していてもよい）を
型に流し込み、必要に応じて架橋処理ることにより、得
ることができる。また、ゲルは乾燥させて保存し、用時
含浸させて使用することもできる。
【０１５３】本発明のイオントフォレーシス用組成物に
含有されるベンズアミジン誘導体は、成人１回当たり、
上限は1000 mg（好適には、500 mg、さらに好適には、1
00 mg）であり、下限は0.01 mg（好適には、1 mg、さら
に好適には、10 mg）であり、１日１回乃至10回、種々
の持続時間で局所に投与される。
【０１５４】本発明のイオントフォレーシス用組成物
を、液剤、ローション剤及び軟膏剤として使用する場
合、直接皮膚に投与してもよいし、リント布やガーゼな
どに染み込ませて皮膚に投与してもよく、また、硬膏剤
として使用する場合、そのまま貼付してもよいし、リン
ト布、ガーゼ、粘着テープ等のバッキングフィルムに塗
布したものを皮膚に投与してもよい。
【０１５５】本発明のイオントフォレーシス用組成物を
用いてイオントフォレーシスにより薬物の投与を行なう
際には、上記電源装置及び上記電極等を含むイオントフ
ォレーシス装置に、上記剤形のイオントフォレーシス用
組成物を適用して使用する。
【０１５６】本発明のイオントフォレーシス用組成物の
投与部位は、特に制限は無く、適応疾患や有効成分の薬
理学的あるいは薬物速度論的特性に応じて適宜選択する
ことができ、例えば、胸部、腹部、背部、腕の皮膚等を
挙げることができる。
【０１５７】
【実施例】以下に、実施例、比較例、試験例、製造例及
び参考例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１５８】実施例１ 製造例の各化合物を5 mg/mlの濃度で精製水に溶解さ
せ、水酸化ナトリウムでpHを5に調整し、経皮投与液剤
を得た。
【０１５９】実施例２ 製造例の各化合物100 mg及びクエン酸50 mgを精製水6.2
5 gに溶解させ、１液を得た。次に、アルミニウムグリ
シネート100 mg及びポリビニルアセトアミド0.5 gを局
方濃グリセリン3 g中に分散させ、２液を得た。１液を
少量ずつ２液に添加し、均一に攪拌した後、直径9 cmの
ガラス製シャーレに流し込み、室温下１日静置し、経皮
投与ゲル製剤を得た。本ゲル製剤に、銀の薄膜に銀のリ
ード線を熔着した電極を軽く押し付けて接着した。一
方、塩化銀を加熱融解させた中に銀線を浸して引き上げ
放冷して固化させることにより陰極側の電極を作成し
た。前記の経皮投与ゲル製剤と同様に化合物は含有しな
いゲルを調製し、これに陰極用電極を接着した。化合物
を含んだ経皮投与ゲル製剤に銀電極を接着したものと、
化合物を含まないゲルに塩化銀被覆銀線電極を接着した
ものを、各々電源装置の陽極と陰極に結合することによ
って、イオントフォレシス投与システムを完成した。
【０１６０】比較例１ 下記２化合物（化合物Ａ及び化合物Ｂ）を5 mg/mlの濃
度で精製水に溶解させ、水酸化ナトリウムでpHを5に調
整し、経皮投与液剤を得た。
【０１６１】
【化１０】 化合物Ａ
【０１６２】
【化１１】 化合物Ｂ
【０１６３】化合物Ａは、WO 01/02356に開示されてお
り、化合物Ｂは、WO 96/16940に開示されている。
【０１６４】試験例１ 皮膚透過性 図１に示した実験装置を用いて、実施例１で調製した経
皮投与液剤からのイオントホレシス皮膚透過性を評価し
た。セルは＋極チャンバー、−極チャンバー、およびレ
セプターチャンバーの３つのチャンバーから構成されて
おり、ヘアレスマウス腹部より摘出した皮膚を、＋極チ
ャンバー、−極チャンバーが皮膚の表側、レセプターチ
ャンバーが皮膚の裏側に位置するように装着した。セル
のレセプターチャンバーは恒温水を還流することにより
37 ℃に保温した。レセプターチャンバーの流入口より3
3 mMの等張リン酸緩衝液（pH 7.2、0.13MNaCl添加）を
ペリスタルティックポンプにて注入し、流出口より出て
きた液をフラクションコレクターに送液した。また、レ
セプターチャンバー内はマグネティックスターラーにて
常時攪拌した。このような構成の装置において、＋極チ
ャンバー内に経皮投与液剤を、また−極チャンバー内に
はレセプターチャンバーと同じ等張リン酸緩衝液を入
れ、＋極チャンバー内に銀ワイヤー電極を、−極チャン
バー内には塩化銀コーティングした銀ワイヤー電極を装
着し、両電極を定電流電源装置に接続して、皮膚を流れ
る電流が131 μA/cm2となるように直流電流を通電し
た。通電開始時を時間ゼロとして、1.5時間毎に、レセ
プターチャンバーから流出してくる液を試験管に分取
し、各採取液中の薬物濃度をHPLCにて定量した。時間ｔ
における定量値Ctと、レセプターチャンバーの体積Vr、
レセプター液の流速qを用いて式（１）により、1.5時間
毎の累積皮膚透過量Ｑｔを算出した。
【０１６５】
【数１】 Qtを時間に対してプロットすると、図２のようにある時
間以降は直線となる。この直線部分の傾きから皮膚透過
速度（flux）を、また直線部分を時間軸へ外挿した切片
からラグタイム（lag time）を算出した。得られた結果
を表１に示す。
【０１６６】
【表１】 ------------------------------------------------ 製造例 flux (μg/hr/cm2) lag time(hr) ------------------------------------------------ ５４ ４７±９ ５±１ ６０ ８６±１１ ４±１ ６６ ４６±７ ４±０．５ ７２ ８７±１６ ４±１ ９４ ５２±１０ ４±１ ９８ ６７±９ ５±１ １０２ ３７±１ ６±１ １０３ ６５±１１ ４±１ １０５ ６５±２４ ６±４ １１０ ７８±１０ ４±１ １３１ ８４±８ ５±１ １３２ ７４±１１ ６±０．４ １４３ ８５±１６ ５±１ １４７ ７３±１１ ５±１ １５１ ７６±２１ ３±３ ------------------------------------------------ 比較例１ ２±０．４ ７±１ 比較例２ ２２±６ ６±０．０３ ------------------------------------------------
【０１６７】試験例２ 皮膚透過性 試験例１と同様に、図１に示した実験装置を用いて、実
施例１で調製した経皮投与液剤からのイオントホレシス
皮膚透過性を評価した。尚、皮膚を流れる電流は、100
μA/cm2となるように直流電流を通電した。得られた結
果を表２に示す。
【０１６８】
【表２】 ----------------------------------------------- 製造例 flux (μg/hr/cm2) lag time(hr) ----------------------------------------------- １５７ ６８±４ ６±０．４ １５９ ５７±２ ６±１ １６１ ７７±５ ５±１ １６３ ９０±７ ６±１ -----------------------------------------------
【０１６９】製造例の化合物は、比較例の化合物と比べ
て、同じイオントホレシス条件下で、より高い皮膚透過
性を示した。
【０１７０】製造例１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 参考例７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル（９３８ｍｇ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶
媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして
室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウ
ム水溶液（１８９ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％
アンモニア水（０．３５ｍｌ）を加えた後、室温で一晩
攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物８４１ｍｇ（収率７
７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.08 (2H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.74 (3
H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.40-3.50
(1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0),4.62及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1H,
dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H,
t, J=9.0), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.6
0 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.
0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1156.
【０１７１】製造例２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 製造例１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４３５ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物２４３ｍｇ（収率
５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.94及び2.03 (計2
H, 各m), 2.19 (2H, m), 2.74 (3H, m), 3.00-3.10 (2
H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.61及び4.87 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 6.0),6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m),
7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m),
7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
【０１７２】製造例３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 参考例１３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−エ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１２４０ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２４３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８０７ｍｇ
（収率５６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.92-2.08 (2H, m), 2.21
(2H, m), 2.99 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.36及び3.50
(計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.
47 (2H, d, J=6.0), 4.64及び4.90 (計1H, 各m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31
(1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60
(1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
【０１７３】製造例４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 製造例３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物３２４ｍｇ（収率８５
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
5), 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.00
-3.50 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.48 (2H, d,J=6.0),
4.75 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0),7.29 (1H, d, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.62 (1H, d, J=2.
5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88
(1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1731, 1676, 1348, 1154.
【０１７４】製造例５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−イ
ソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１７１ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２２４ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物９０
４ｍｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.28 (6H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.18-2.36 (2
H, m), 3.07 (2H, m), 3.22-3.52 (3H, m), 4.19 (2H,
q, J=7.0), 4.42 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.66
及び4.95 (計1H,各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０１７５】製造例６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 製造例５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（６１
５ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結
乾燥に付すことにより、標記化合物４３３ｍｇ（収率７
４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (6H, d, J=6.
5), 1.97 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.90-3.40 (5H, m),
3.99 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.75 (1H, m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0),
7.27 (1H, d, J=9.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
54 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H,
d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1677, 1344, 1151.
【０１７６】製造例７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 参考例２１で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１１７７ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２１９ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４１ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７４２ｍｇ
（収率５５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.
5), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.32 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.95-3.1
0 (4H, m), 3.35-3.58 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0),
4.41 (2H, s),4.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.88
(計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H,
d, J=16.0), 7.31 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.7
3 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０１７７】製造例８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩 製造例７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−ブ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（６００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物４５０ｍｇ（収率
７８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 0.90 (3H, t, J=7.
5), 1.31 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.13
(2H, m), 2.87 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m),4.03 (2
H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0,6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1
H, d, J=9.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H,
t, J=8.0), 7.64 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.
0), 7.71(1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1676, 1347, 1153.
【０１７８】製造例９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２５で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１５３１ｍｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２３３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に
溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物９３１ｍｇ
（収率５３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.94-2.05 (2H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 3.01 (2
H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.3
1 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.59
及び4.88 (計1H,各m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1
H, d, J=9.0), 7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.5
2-7.59 (2H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.87(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1155.
【０１７９】製造例１０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩 製造例９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（７３１ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物５４７ｍｇ（収率
８７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.90-2.08 (2H,
m), 2.12-2.26 (2H, m),2.92-3.02 (2H, m), 3.20-3.50
(2H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 4.25 (2H, s),4.46 (2
H, d, J=6.0), 4.61及び4.83 (計1H, 各m), 6.42 (1H,
dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H,
d, J=9.0), 7.39 (1H, dd, J=9.0, 2.5),7.40-7.50 (3
H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.55-7.65 (3H, m), 7.6
6 (1H, d,J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.85 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
【０１８０】製造例１１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フ
ェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１３ｍｇ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密
栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化ア
ンモニウム水溶液（１７４ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．３３ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７８８ｍ
ｇ（収率６８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.12 (2H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 3.02-3.1
8 (4H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.49及び3.62(計2H,
各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.65及び4.91 (計1H, 各m), 6.44 (1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.22-7.38
(6H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60
(1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０１８１】製造例１２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩 製造例１１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（５８８
ｍｇ）を３Ｎ塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６．
５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解
した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物４０５ｍｇ（収率
７２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 2.02 (2H, m), 2.1
8-2.28 (2H, m), 3.07(4H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 4.
26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.4
4 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.2
2-7.39 (6H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5),7.67 (1H, d, J=
8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1349, 1154.
【０１８２】製造例１３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 参考例３３で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フ
ェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１４４０ｍｇ）をジク
ロロメタン（１８ｍｌ）及びエタノール（１８ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（２３３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．４９ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：６０％
アセトニトリル／水）で精製することにより、無定形固
体９２４ｍｇを得た。この固体２５４ｍｇをエタノール
（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．３１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物２７８ｍｇ（収率６１％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.93-2.14 (2H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 3.17-3.9
4 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H,s), 4.48
(2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.59(1H, d, J=16.0), 7.21 (1H, m), 7.28-
7.64 (4H, m), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61 (1H, d, J=2.
5), 7.69(1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.89
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1353, 1156.
【０１８３】製造例１４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩 製造例１３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−フェニルピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（６７６ｍｇ）を３Ｎ
塩酸（９ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、８０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１
０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３
８５ｍｇ（収率５３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.88-2.08 (2H,
m), 2.10-2.32 (2H, m),3.04-3.91 (4H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m), 6.44 (1H,
dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.11 (1H,
m), 7.26-7.49 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.42
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1
H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=
8.0), 7.88(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
【０１８４】製造例１５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカ
ルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例３７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メ
トキシカルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７
００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２２７ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４２ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３５
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物９５０ｍｇ（収率４８％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.84-2.32 (4H, m), 2.90-3.68 (4H, m), 3.76 (3
H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.30 (2H, m), 4.41 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.63及び4.84 (計1H, 各
m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.30 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H,
d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1742, 1675, 1353, 1156.
【０１８５】製造例１６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルボキシメチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩（８１０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A;YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物５８１ｍｇ（収率７６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.91-2.07 (2H,
m), 2.14-2.28 (2H, m),3.00-3.90 (4H, m), 4.16 (2H,
s), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.65及び4.
84 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0),7.32 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H,d, J=2.5), 7.
72 (2H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676, 1348, 1155.
【０１８６】製造例１７ Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 塩酸塩 参考例３９で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（７３３ｍｇ）をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓を
して室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（１７５ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．２２ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４８８ｍｇ（収
率６４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.55 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.93
(1H, m), 2.01 (3H, s), 3.28-3.44 (2H, m),3.56-3.7
2 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.46
(2H, d, J=6.0), 4.75 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29(1H, d, J=9.0),
7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.57 (1H, d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1
H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1354, 1157.
【０１８７】製造例１８ Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸 塩酸塩 製造例１７で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（３５２ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．５０ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１０
９ｍｇ（収率３２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.54 (1H, m), 1.6
5 (1H, m), 1.83 (1H,m), 1.92 (1H, m), 2.00 (3H,
s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.83 (2H, s), 4.48(2H, d, J
=6.0), 4.71 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.53 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.48 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52 (1H, t, J=8.0), 7.66 (1H,
d, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=2.5), 7.71 (1H, d, J=8.
0), 7.85(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1682, 1345, 1152.
【０１８８】製造例１９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 塩酸塩 参考例４３で得られたＮ−［４−（１−カルバモイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０１５ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（１９４ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．３６ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７３
７ｍｇ（収率６６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.46-1.58 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 3.15-3.
24 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H,
m), 6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd,J=9.0, 2.5),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1
H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1352, 1156.
【０１８９】製造例２０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン
−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモ
イル酢酸 塩酸塩 製造例１９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−カ
ルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（６００
ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水及びジオキサン（１滴）に懸濁し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４６６ｍｇ（収
率８１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.58 (2H,
m), 1.80-1.90 (2H, m),3.14-3.24 (2H, m), 3.50-3.60
(2H, m), 4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.67
(1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H,d, J=2.5), 7.
67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1676, 1348, 1155.
【０１９０】製造例２１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 塩酸塩 参考例４７で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メ
タンスルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（８３５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．１９ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これ
を水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
６８５ｍｇ（収率７５％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.82 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.89 (3
H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 4.19
(2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.70 (1H, m),6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, d, J=
2.5), 7.67(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.8
5 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1677, 1346, 1156.
【０１９１】製造例２２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスル
ホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 塩酸塩 製造例２１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 塩酸塩（５
０２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及びジオキサン
（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
５〜５０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固
させることにより、標記化合物３４６ｍｇ（収率７２
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.82 (2H,
m), 1.93-2.03 (2H, m),2.89 (3H, s), 3.12-3.20 (2H,
m), 3.23-3.40 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.48(2H, d,
J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.56 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.44 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.63 (1H,
d, J=2.5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.
0), 7.86(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1679, 1344, 1155.
【０１９２】製造例２３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例５１で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１０９５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１９７ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．３７ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：５０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これ
を水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
５３３ｍｇ（収率４２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.84 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 3.68-3.7
9 (2H, m), 3.88-3.99 (2H, m), 4.20 (2H, q,J=7.0),
4.43 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m),
6.45 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
6.92 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0), 7.32-7.44 (1H,
m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74
(1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, m), 8.02
(1H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1353, 1155.
【０１９３】製造例２４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例２３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（５３３ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：３０〜５０％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.71-1.82 (2H,
m), 2.01-2.12 (2H, m),3.63-3.75 (2H, m), 3.85-3.97
(2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 6.89 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.30-
7.40 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.73(1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H,
m), 8.02 (1H, J=6.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1349, 1155.
【０１９４】製造例２５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例５５で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（４９０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（９ｍｌ）に溶解し、塩
化アンモニウム水溶液（７９ｍｇを水３ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．１７ｍｌ）を加えた後、室
温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：４０
％アセトニトリル／水）で精製することにより、無定形
固体３０６ｍｇを得た。この固体４４ｍｇをエタノール
（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．０５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物４７ｍｇ（収率５８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.69-1.82 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 3.42 (2
H, m), 3.66 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.43 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1
H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.
0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, dd, J=9.0, 5.
0), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.15
(1H, d, J=5.0), 8.48 (1H, d, J=2.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1352, 1155.
【０１９５】製造例２６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例２５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（２４７ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２７％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物４２７ｍｇ（収率８４％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.69-1.81 (2H,
m), 1.97-2.08 (2H, m),3.42 (2H, m), 3.67 (2H, m),
4.29 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m),
6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H,
d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, dd, J=9.
0, 5.5), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=9.0, 2.0),
8.15 (1H, d, J=5.5), 8.48 (1H, d, J=2.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1348, 1154.
【０１９６】製造例２７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例５９で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（６３７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で５．５時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（１１５ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．２１ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物４５６ｍｇ（収率６２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.82 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.71 (2
H, m), 3.86 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2
H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.44 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.23 (2
H, J=7.5), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5),
7.68 (1H,d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1
H, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ; IR (KBr, cm-1) 1738, 1675, 1352, 1155.
【０１９７】製造例２８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例２７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（３１５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．５０ｍｌ）
に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２８６ｍｇ
（収率９５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.80 (2H,
m), 1.99-2.09 (2H, m),3.69 (2H, m), 3.85 (2H, m),
4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m),
6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.22 (2H, d, J=7.5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H,
d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.
0), 7.89 (1H, s), 8.24 (2H, d, J=7.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
【０１９８】製造例２９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例６３で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１５
９０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２８５ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５３ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２７
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化
合物１２８０ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.58-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 3.68 (2
H, m), 4.04 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.43 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 6.63 (1
H, t, J=4.5), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.39(1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.57 (1H, d, J=2.
5), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86
(1H, s), 8.36 (2H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1740, 1676, 1348, 1151.
【０１９９】製造例３０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリ
ミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例２９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：３５〜５０％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物６７３ｍｇ（収率８８
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-1.70 (2H,
m), 1.90-2.00 (2H, m),3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.10
(2H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 6.68 (1H, t, J=5.0), 7.31 (1H, d, J=9.0),
7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H,t, J=8.0), 7.
58 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H,
d, J=8.0), 7.89 (1H, s), 8.40 (2H, J=5.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1345, 1154.
【０２００】製造例３１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 参考例６７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９４
５ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１６６ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３１ｍ
ｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３２８ｍｇ（収率２９％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.09 (2H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 3.07 (2
H, m), 3.33及び3.46 (計2H, 各m), 4.19 (2H,q, J=7.
0), 4.41 (2H, s), 4.42-4.52 (2H, m), 4.46 (2H, d,
J=6.0), 4.62及び4.89 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J=
16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m), 7.
40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s), 7.6
8 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H,
m), 7.87 (1H, s), 8.36-8.48 (1H, m), 8.79 (1H, d,
J=4.5), 8.96 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
【０２０１】製造例３２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 製造例３１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩
酸塩（１７５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１５〜２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７４ｍｇ（収率
４４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.12 (2H,
m), 2.17-2.34 (2H, m),3.00-3.17 (2H, m), 3.33及び
3.46 (計2H, 各m), 4.27 (2H, s), 4.47 (2H, d,J=6.
0), 4.48-4.56 (2H, m), 4.62及び4.90 (計1H, 各m),
6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.
0), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H,
d, J=8.0), 7.83-7.93 (2H, m), 8.60 (1H, m), 8.86
(1H, d, J=5.0), 9.06 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1155.
【０２０２】製造例３３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 参考例７２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９７
１ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（１７１ｍｇを水１０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０〜
３５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸水溶液に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５８０ｍｇ（収率４９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.98-2.16 (2H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 3.07 (2
H, m), 3.32及び3.44 (計2H, 各m), 4.19 (2H,q, J=7.
0), 4.41 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.44-4.56
(2H, m), 4.62及び4.90 (計1H, 各m), 6.43 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m),
7.40 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.58 (1H, s),
7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1
H, s), 8.00 (2H, m), 8.82 (2H, m); IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675, 1351, 1155.
【０２０３】製造例３４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリ
ジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 製造例３３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩
酸塩（４４０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１０〜２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸水溶
液に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１５５ｍ
ｇ（収率３７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.97-2.16 (2H,
m), 2.16-2.40 (2H, m),3.10 (2H, m), 3.32及び3.44
(計2H, 各m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.
56 (2H, m), 4.61及び4.90 (計1H, 各m), 6.44 (1H, d
t, J=16.0, 6.0),6.57 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H,
m), 7.41 (1H, m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H,
s), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.18 (2H, m), 8.91
(2H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1675, 1347, 1154.
【０２０４】製造例３５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２
−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ３塩酸塩 参考例７７で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−
［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イル
オキシ］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１７
２７ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２９６ｍｇを
水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．７２
ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５〜３０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物９４４ｍｇ（収率４５％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.00-2.12 (2H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 3.10-3.7
0 (4H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.82 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.33 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.67-7.75
(1H, m),7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.80 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.73 (1
H, d, J=5.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1674, 1350, 1154.
【０２０５】製造例３６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２
−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ３塩酸塩 製造例３５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−［２−（２−ピリジル）エチル］ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ３塩酸塩（４００ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）
に溶解し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２０１ｍｇ
（収率５２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 2.00-2.12 (2H,
m), 2.20-2.32 (2H, m),3.20-3.60 (4H, m), 3.39-3.48
(2H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 4.28 (2H, s),4.47 (2
H, d, J=6.0), 4.81 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.58 (1H,d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.
42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.50-7.58 (1H, m), 7.55
(1H, t, J=8.0), 7.58-7.66 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=
2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.
89 (1H, s), 8.07 (1H, m), 8.65(1H, d, J=4.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1730, 1675, 1347, 1154.
【０２０６】製造例３７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペン
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例８１で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−シ
クロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．３０ｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（０．２４ｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．４５ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解し、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１．２０
ｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.47-1.60 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.9
0 (2H, m), 1.94-2.12 (4H, m), 2.16-2.36 (2H, m),
3.02 (2H, m), 3.32-3.55 (3H, m), 4.19 (2H, q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 4.68及び4.9
2 (計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0,6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.32 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.9
2 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1674, 1354, 1156.
【０２０７】製造例３８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペン
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸 ２塩酸塩 製造例３７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（７９０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で４．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物５２２ｍｇ（収率６９％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.48-1.63 (2H,
m), 1.63-1.76 (2H, m),1.76-1.88 (2H, m), 1.93-2.10
(4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.91-3.13 (2H,m), 3.2
0-3.59 (3H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.66及び4.91(計1H, 各m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.31 (1H,d, J=9.0), 7.42
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61
(1H, d,J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J
=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1348, 1155.
【０２０８】製造例３９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例８９で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１，２
−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１１００ｍｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２４０ｍｇを水５ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．５４ｍｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．４０ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物４２０ｍｇ
（収率３３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.33 (3H, d, J=6.5), 1.70-1.85 (1H, m), 1.85-
2.00 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.0
5-3.15 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.45-3.55 (1H,
m), 4.19 (2H, q,J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d,
J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0),
6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t J=8.0), 7.59 (1H,
d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.
0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０２０９】製造例４０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 製造例３９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２６
０ｍｇ）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４
時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させることにより、標記化合物２２０ｍｇ（収率８
９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.33 (3H, d, J=6.
5), 1.70-1.80 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.20-2.3
5 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, m),3.20-3.
35 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d, J=9.
0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H,d, J=2.5), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676.
【０２１０】製造例４１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−
７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 参考例９５で得られたＮ−［３−クロロ−４−（インド
リジン−７−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３
−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル（６００ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水
溶液（１３０ｍｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモ
ニア水（０．２９ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．２０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２０％）を黄色
無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.60-2.35 (8H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.25-3.3
5 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.98 (1H, m),
6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0),
7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m),7.55 (1H, t,
J=8.0), 7.55-7.65 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.
73 (1H,d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０２１１】製造例４２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−
７−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 製造例４１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（インドリジン−７−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１３０ｍｇ）を３Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物１１０ｍｇ（収率８８％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-2.35 (8H, m),
2.95-3.10 (2H, m),3.15-3.50 (3H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.99 (1H, m), 6.44(1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.30-7.35
(1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0),
7.55-7.65 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.0),7.73 (1H,
d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675.
【０２１２】製造例４３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 参考例９９で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（５７０ｍｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（１４０ｍｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（０．３１ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７．５％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．２２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１５０ｍｇ（収率２２％）を淡黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-2.05 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.73 (3
H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m),3.40-
3.50 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.50-4.60及び4.70-4.80 (計1H,
各m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55(1H, d, J=1
6.0), 7.00-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54
(1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d,
J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674.
【０２１３】製造例４４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸２塩酸塩 製造例４３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩（２５０ｍｇ）を３Ｎ 塩
酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることに
より、標記化合物１６０ｍｇ（収率５８％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (1H, m),
1.95-2.05 (1H, m),2.05-2.25 (2H, m), 2.70-2.80 (3
H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (1H,m), 3.40-
3.50 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0),
4.53及び4.74 (計1H, 各m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H,d, J=9.0), 7.05
(1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d,
J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0),
7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) 1733, 1676.
【０２１４】製造例４５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１０４で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１２９８
ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６．５時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２４６ｍｇを水１
０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍ
ｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物１１１５ｍｇ（収率７４％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.91及び2.06 (計2H, 各m), 2.17-2.27 (2H, m),
2.73 (3H, m), 2.87及び3.50 (計2H, 各m), 3.37及び3.
44 (計2H, 各m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, m),
4.50 (2H, d, J=6.0), 4.74及び5.00 (計1H, 各m), 6.
45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.
39及び7.45 (計1H, 各d, J=10.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.65-7.74 (4H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1676, 1353, 1155.
【０２１５】製造例４６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例４５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−メ
チルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８０３ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１７％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物６０７ｍｇ（収率７９％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CD3OD)δppm : 1.93及び2.17 (計2H,
各m), 2.28及び2.39(計2H, 各m), 2.90 (3H, m), 3.10
-3.25 (2H, m), 3.47及び3.60 (計2H, 各m),4.12 (2H,
s), 4.55 (2H, d, J=6.5), 5.00 (1H, m), 6.43 (1H, d
t, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30及び7.3
6 (計1H, 各m), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J
=8.0) 7.71 (1H, d, J=8.0) 7.72-7.80 (2H, m), 7.80
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1350, 1154.
【０２１６】製造例４７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２１７】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１２
００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２０８ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物６６２ｍｇ（収率５６％）を淡黄色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.88 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.17
(2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.5), 4.78 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, d, J=9.
5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０２１８】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（１−ホルムイミドイルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７９ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温でエチルホルム
イミデート塩酸塩（０．２９ｇ）及びトリエチルアミン
（０．７２ｍｌ）を加えた後、同温で１６時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．５０ｇ（収率６１％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm: 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.87 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.57-3.6
8 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.86 (1H,
m), 6.45 (1H,dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.69
-7.75 (2H,m), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=15.0,
7.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.
【０２１９】製造例４８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホルムイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩製造例４７（ｂ）で得られたＮ
−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（１−ホル
ムイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３５ｇ）を
３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で４．５時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;YMC、溶出溶
媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に
付すことにより、標記化合物０．１７ｇ（収率５２％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.87 (2H,
m), 1.98-2.11 (2H, m),3.57-3.79 (4H, m), 4.28 (2H,
s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79-4.86 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32
(1H, d, J=9.0),7.42 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.70 (1H, d, J=
8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H,
dd, J=15.0, 7.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.
【０２２０】製造例４９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７７ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、第９８
巻、第５６７頁（１９７６年）[J. Amer. Chem. Soc.,
98, 567(1976)]に記載の方法に従いプロピオニトリルよ
り合成されたエチルプロピオンイミデート 塩酸塩
（０．５４ｇ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ）
を加えた後、同温で２２時間放置した。反応の進行が遅
いため、エチルプロピオンイミデート 塩酸塩（０．１
８ｇ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、
室温でさらに４．５時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物０．５７ｇ（収率６７％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
5), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.74-1.83 (2H, m), 2.01-
2.10 (2H, m), 2.61 (2H, q, J=7.5), 3.58-3.77 (4H,
m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=5.5), 4.80-4.89 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=15.
5, 5.5), 6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H, d, J=9.
0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69-7.74 (2H, m), 7.90
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.
【０２２１】製造例５０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（１−イミ
ノプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例４９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（１−イミノプロピル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（０．４２ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解
し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A;YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．３７ｇ（収率９３％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
5), 1.71-1.87 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.63 (2
H, q, J=7.5), 3.59-3.81 (4H, m), 4.30 (2H,s), 4.48
(2H, d, J=5.5), 4.81-4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt,
J=16.0, 5.5),6.58 (1H, d, J=16.0), 7.34 (1H, d, J=
9.0), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.60 (1H, d, J=2.5), 7.70-7.76 (2H, m), 7.94
(1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.
【０２２２】製造例５１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−イミノフェニルメチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．６９ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルベン
ズイミデート 塩酸塩（０．６３ｇ）及びトリエチルア
ミン（０．９４ｍｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌
した後、室温で１６．５時間放置した。さらに６０℃で
１１．５時間撹拌した後、室温で６０．５時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．３６ｇ（収率４５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.17-2.2
4 (1H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.78-3.86 (1H, m),
3.89-3.95 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H,
s), 4.47 (1H, d, J=6.0), 4.83-4.88 (1H, m), 6.43
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33
(1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.
73 (9H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.
【０２２３】製造例５２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−（１−イミノフェニルメチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］ス
ルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例５１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（１−イ
ミノフェニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸
塩（０．２５ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（３ｍｌ）に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ
（収率８９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.78 (1H,
m), 1.88-2.02 (2H, m),2.14-2.22 (1H, m), 3.28-3.50
(2H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.91-4.01 (1H,m), 4.2
7 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.0), 4.82-4.89 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 5.0), 6.56 (1H, d, J=16.0),
7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.5
1-7.71 (9H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.
【０２２４】製造例５３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org.Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載
の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５−メト
キシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２５
ｇ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加え、同
温で１０時間撹拌した後、８４時間放置した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．５２ｇ
（収率６２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.86 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=8.0), 3.50-3.91 (6H, m), 4.19 (2H,q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.87
(1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.34 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5),
7.70-7.74 (2H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1352, 1156.
【０２２５】製造例５４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
塩
【０２２６】
【化１２】 製造例５３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３６ｇ）を３Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５〜
１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物０．３２ｇ（収率９０％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73-1.88 (2H,
m), 2.00-2.14 (4H, m),2.97 (2H, t, J=8.0), 3.50-3.
88 (6H, m), 4.30 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.8
1-4.88 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58
(1H, d, J=16.0),7.34 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=
2.5), 7.71-7.76 (2H, m), 7.93 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1672, 1350, 1155.
【０２２７】製造例５５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．８１ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org.Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載
の方法に従いピペリジン−２−オンより合成された６−
エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
（０．３３ｇ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｌ）
を加え、３５℃で３．５時間撹拌した後、室温で１１時
間放置し、さらに４５℃で２４時間撹拌した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物０．２１ｇ（収率
２３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.80 (6H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.66-2.7
2 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.49-3.75 (4H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=
5.5), 4.81-4.87(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.
5), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, d,J=9.0), 7.41
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.59 (2H, m), 7.69-7.7
4 (2H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.
【０２２８】製造例５６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２
塩酸塩 製造例５５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−
６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．２８ｇ）を３
Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物０．１９ｇ（収率７１％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.81 (6H,
m), 1.99-2.08 (2H, m),2.67-2.72 (2H, m), 3.30-3.37
(2H, m), 3.55-3.78 (4H, m), 4.28 (2H, s),4.47 (2
H, d, J=6.0), 4.80-4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=1
6.0, 6.0), 6.58(1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.
0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.53-7.59 (2H, m),
7.67-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.
【０２２９】製造例５７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン
（０．３９ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）
を加え、同温で７時間撹拌した後、１５時間放置した。
反応の進行が遅いため、７−メトキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（０．２２ｇ）及びト
リエチルアミン（０．５１ｍｌ）を加え、４５℃で１２
時間撹拌した後、室温で１１時間放置し、さらに４５℃
で１０時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．３０ｇ（収率３５％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.21 (3H, t, J=7.
0), 1.52-1.63 (4H, m), 1.68-1.81 (4H, m), 2.04-2.1
0 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m),
3.62-3.91 (4H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H,
s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.87 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32
(1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.52-
7.59 (2H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.
【０２３０】製造例５８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩製造例５７で得られたＮ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−クロロ−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（０．２４ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３ｍｌ）
に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．１
８ｇ（収率７６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.52-1.62 (4H,
m), 1.67-1.82 (4H, m),2.00-2.09 (2H, m), 2.84-2.88
(2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.63-3.91 (4H,m), 4.2
7 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.86 (1H, m),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd,J=9.0, 2.5), 7.5
1-7.61 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.
【０２３１】製造例５９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２３２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル２塩酸塩 参考例１０８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．４６ｇ）をジ
クロロメタン（５０ｍｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を１時間通じた
後、密栓をして室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（０．３０ｇを水１５ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．５８ｍｌ）を加えた
後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％ア
セトニトリル／水）で精製することにより、標記化合物
０．９８ｇ（収率６８％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.19
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45
(2H, d, J=6.0), 4.66 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=8.
5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69
(1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０２３３】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 製造例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５２ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレ
ーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナショ
ナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pre
p. Proced.Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い
２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．２６ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で２９時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノ
ール（４０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（０．７５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．４３ｇ（収率７７％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.80 (2H, m), 2.00-2.14 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=8.0), 3.46-3.87 (6H, m), 4.20 (2H,q, J=7.
0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.67-4.73
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d,
J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1349, 1157.
【０２３４】製造例６０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０２３５】
【化１３】 製造例５９（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル２塩酸塩（０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（３ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．２１ｇ（収率５９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.80 (2H,
m), 2.00-2.13 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.
72 (5H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.45
(2H, d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J
=16.0, 5.5), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=
9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H,t, J=8.0), 7.7
1(2H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
【０２３６】製造例６１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５０ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパレ
ーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナショ
ナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pre
p. Proced.Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従い
ピペリジン−２−オンより合成された６−エトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（０．３１ｇ）
及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で
４日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．２７ｇ（収率４７％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.78 (6H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.68-2.7
2 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m),
3.70-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H,
s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.68-4.74 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.03
(2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t,
J=7.7Hz),7.68-7.73 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
【０２３７】製造例６２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例６１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７６ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．６０ｇ（収率８３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.78 (6H,
m), 2.00-2.07 (2H, m),2.68-2.71 (2H, m), 3.30-3.55
(4H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.21 (2H, s),4.45 (2
H, d, J=5.5), 4.67-4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=1
6.0, 6.0), 6.55(1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.
0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t,J=8.0), 7.67-
7.73 (2H, m), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.
【０２３８】製造例６３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５１ｇ）をエタノール
（５ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（０．３４ｇ）
及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、同温で
１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．１４ｇ（収率２４％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.46-1.76 (8H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.86-2.8
9 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.57-3.70 (2H, m),
3.85-3.97 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H,
s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70-4.76 (1H, m), 6.45
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.39
(2H, d, J=9.0), 7.54 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t,
J=8.0Hz),7.69-7.73 (2H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.
【０２３９】製造例６４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
塩 製造例６３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．９６ｇ）を３Ｎ
塩酸（２５ｍｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物０．５４ｇ（収率５９％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.64 (4H,
m), 1.68-1.77 (4H, m),2.02-2.10 (2H, m), 2.86-2.88
(2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.56-3.70 (2H,m), 3.7
8-3.97 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0),
4.69-4.75 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.
55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.40 (2H,
d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.69-7.72 (2H,
m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.
【０２４０】製造例６５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩
【０２４１】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル２塩酸塩 参考例１１２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
９０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール
（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４５ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３４ｇを水１５ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６４ｍｌ）を
加えた後、室温で１３時間放置した。反応液に４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水
素酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１．３６ｇ（収率７３
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.87 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.07
(2H, m), 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33
(2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05
(1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0,2.5), 7.29 (1
H, d, J=2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m),
7.90 (1H,s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675.
【０２４２】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（７００ｍｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパ
レーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナシ
ョナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pr
ep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従
い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（４０５ｍｇ）及びトリ
エチルアミン（０．５７ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニト
リル／水）で精製することにより、無定形固体５６５ｍ
ｇを得た。この固体１５１ｍｇをエタノール（４ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１５７ｍｇ
（収率６６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.85 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.16 (3
H, s), 2.96 (2H, t, J=8.0), 3.46-3.81 (6H,m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.
0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0),7.24 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t,
J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0),
7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1350, 1157.
【０２４３】製造例６６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−メチルフェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩
【０２４４】
【化１４】 製造例６５（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（４０９ｍｇ）を４Ｎ
塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物２６６ｍｇ（収率６０％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.86 (2H,
m), 1.97-2.14 (4H, m),2.16 (3H, s), 2.96 (2H, m),
3.47-3.80 (5H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.19(2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H, m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 6.0),6.56 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=
8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.
5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72
(1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1347, 1155.
【０２４５】製造例６７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩 製造例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（７３０ｍｇ）をエタノール
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・プレパ
レーション・アンド・プロシージャ−ズ・インターナシ
ョナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Org. Pr
ep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法に従
いピペリジン−２−オンより合成された６−エトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（４８２ｍｇ）
及びトリエチルアミン（０．５９ｍｌ）を加え、同温で
２日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２８％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液（０．３９ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物３３１ｍｇ（収率３６％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.64-1.70 (6H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.16 (3
H, s), 2.70 (2H, t, J=6.0), 3.25-3.37 (2H,m), 3.46
-3.83 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s),
4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=
9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.
5), 7.55(1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.72
(1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.
【０２４６】製造例６８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（２，３，
４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２
塩酸塩 製造例６７で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−
４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−
６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２６５ｍｇ）を３
Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（８ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物２３６ｇ（収率９３％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.82 (6H,
m), 1.96-2.08 (2H, m),2.16 (3H, s), 2.70 (2H, m),
3.33 (2H, m), 3.46-3.83 (4H, m), 4.21 (2H,s), 4.44
(2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.56(1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=8.5),
7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1
H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.
【０２４７】製造例６９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 製造例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル（６４０ｍｇ）をエタノール
（１２ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（３４８ｍ
ｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）を加え、同
温で２．５日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．４２ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物３３６ｍｇ（収率４０
％）を無色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.52-1.64 (4H,
m), 1.68-1.82 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.17 (3
H, s), 2.87 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.65-3.75 (2H,
m), 3.77-3.88 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33
(2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.06
(1H, d, J=8.5), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5),7.28 (1
H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.
【０２４８】製造例７０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−メチル−４−［１−（３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル
酢酸 ２塩酸塩 製造例６９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メチル−
４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ア
ゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３３５ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物２５８ｍｇ（収率８０
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.53-1.65 (4H,
m), 1.68-1.84 (4H, m),1.98-2.10 (2H, m), 2.16 (3H,
s), 2.88 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.62-3.93 (4
H, m), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1
H, m), 6.44 (1H,dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=1
6.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H,dd, J=9.0, 2.
5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69
(1H, d,J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.
【０２４９】製造例７１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩
【０２５０】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１１９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．４０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタ
ノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を２．５時間通じた後、密栓をして室温で６時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．
５０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（１．１０ｍｌ）を加えた後、室温で１３時間放置し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶
液（０．９０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物０．６０ｇ（収率２５％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.1
0 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q,J=7.0),
4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m),
6.45 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0),
7.24 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.65-7.7
5 (3H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1736, 1671, 1658.
【０２５１】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・
プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インタ
ーナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方
法に従い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３４０ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、同温で一
晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せることにより、標記化合物４２０ｍｇ（収率６７％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.96 (2
H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.61
(2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.2
0 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.
0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58
(1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, d
d, J=9.0,2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J
=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d, J=2.5),
7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1670.
【０２５２】製造例７２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸 ２塩酸塩
【０２５３】
【化１５】 製造例７１（ｂ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３８０ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）及び水（５ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、
標記化合物２４０ｍｇ（収率６５％）を無色無定形固体
として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.95 (2H,
m), 2.00-2.15 (4H, m),2.96 (2H, m), 3.45-3.55 (1H,
m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.65-3.75 (1
H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.85(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d,J=9.0), 7.52
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67
(1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d,
J=2.5), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1670.
【０２５４】製造例７３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（５００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニック・
プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インタ
ーナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[O
rg. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方
法に従いピペリジン−２−オンより合成された６−エト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（３６０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、
同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、６−エト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（６３０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を加え、
同温で１日間撹拌した後、６−エトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロピリジン（３２０ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、さらに同温で１日間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタ
ノール（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（０．２５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物２００ｍｇ（収率３１％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.65-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.70 (2
H, m), 3.34 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.70-3.85
(2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.48
(2H, d, J=6.0),4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0),
7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.
68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H,
d, J=3.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1673.
【０２５５】製造例７４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩 製造例７３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２００ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で３時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１３％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．９ｍｌ）に溶解した
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１３
７ｇ（収率７１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.90 (6H,
m), 2.00-2.10 (2H, m),2.69 (2H, m), 3.34 (2H, m),
3.40-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.24(2H, s),
4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt,
J=16.0, 6.0),6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=
9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77
(1H, d, J=3.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1674.
【０２５６】製造例７５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（４００ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、７−メトキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（２８
０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ）を加
え、同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、７−
メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼ
ピン（２８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍ
ｌ）を加え、さらに４０℃で１２時間撹拌した後、室温
で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオ
キサン溶液（０．２０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１４０ｍｇ（収率２６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.80-1.9
0 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m),
3.45-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1
H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.78 (1H, d, J=2.5), 7.
86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
【０２５７】製造例７６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例７５で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（１３０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（０．２５ｍｌ）
及び水（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物５０ｍｇ（収率４０％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.55-1.65 (4H,
m), 1.70-1.75 (2H, m),1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15
(2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.45-3.50 (2H,m), 3.5
5-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.90 (1H,
m), 3.90-4.00(1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d, J
=6.0), 4.86 (1H, m), 6.45 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.
57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H,
d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, d, J=2.
5), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1674.
【０２５８】製造例７７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２５９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１２２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフ
ルオロメチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル（２．０６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及
びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（４５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．
３４ｇを水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（０．６３ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２．５ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１．２１ｇ（収率６０％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.33
(2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.44 (2H, s), 4.50
(2H, d, J=6.5), 4.89 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.
0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H,m), 7.85 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０２６０】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（８００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロ
シージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４
７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 14
7 (1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合
成された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
ール（３７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８７ｍ
ｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いた
め、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
（１２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ）
を加え、さらに室温で４時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２６％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、、
標記化合物６２２ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体
として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.82 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.97 (2H, t,
J=8.0), 3.53-3.64 (4H, m), 3.72 (2H, m), 4.19 (2H,
q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.9
6 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H,
d, J=16.0), 7.44 (1H, d, J=10.0), 7.55 (1H, t, J=
8.0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
【０２６１】製造例７８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキ
シ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸 ２塩酸塩製造例７７（ｂ）で得られたＮ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３
−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（４７１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で５．５時間撹拌した。反応液を
室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物４０４
ｍｇ（収率８９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82 (2H, m), 2.0
0-2.15 (4H, m), 2.96(2H, t, J=8.0), 3.49-3.64 (4H,
m), 3.70 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.
0), 4.95 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=9.5), 7.54 (1H,
t, J=8.0), 7.66-7.77 (4H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1672, 1353, 1144.
【０２６２】製造例７９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩 製造例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（９００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、オーガニック・プレパレーション・アンド・プロ
シージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４
７頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 14
7 (1992)]に記載の方法に従いピペリジン−２−オンよ
り合成された６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の
進行が遅いため、６−エトキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン（４８０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、室温で１日間撹拌した後、、
さらに４０℃で１日間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶
出溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物４２９ｍｇ（収率４２％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.64-1.85 (6H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.70 (2
H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.53-3.73 (4H, m), 4.19
(2H, q, J=7.0), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0),
4.95 (1H, m),6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=10.0),7.55 (1H, t, J
=8.0), 7.65-7.75 (4H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1355, 1141.
【０２６３】製造例８０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（２，３，４，５−テト
ラヒドロピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモ
イル酢酸 ２塩酸塩 製造例７９で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル）
ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフルオロメチ
ルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２
９１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃
で５．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付
すことにより、標記化合物２４０ｍｇ（収率８６％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.63-1.85 (6H,
m), 2.03 (2H, m), 2.70(2H, m), 3.20-3.48 (2H, m),
3.52-3.76 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.50 (2H,d, J=6.
0), 4.94 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56
(1H, d, J=16.0), 7.42 (1H, d, J=9.0), 7.54 (1H,
t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.
0), 7.73-7.78 (2H, m), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675, 1352, 1143.
【０２６４】製造例８１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（９００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、７−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応の
進行が遅いため、７−メトキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン（５４０ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．９８ｍｌ）を加え、さらに室温で５時間
攪拌した後、４０℃で１日間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
３０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体を１Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３４０ｍｇ（収率３３％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.52-1.67 (4H, m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.06 (2
H, m), 2.87 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.67-3.83 (4H,
m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H,
d, J=6.0), 4.97(1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.44 (1H, d,J=9.5), 7.55
(1H, t, J=8.0), 7.67-7.75 (4H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1675, 1354, 1142.
【０２６５】製造例８２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例８１で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−３−トリフル
オロメチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（３０７ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２１８ｍｇ（収
率７４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.46-1.67 (4H,
m), 1.67-1.87 (4H, m),2.07 (2H, m), 2.87 (2H, m),
3.42-3.52 (2H, m), 3.64-3.85 (4H, m), 4.27(2H, s),
4.50 (2H, d, J=6.0), 4.96 (1H, m), 6.46 (1H, dt,
J=16.0, 6.0),6.58 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, d, J=
10.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.76 (4H, m), 7.8
9 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1676, 1351, 1144.
【０２６６】製造例８３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（５，６−
ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．２５ｇ）を
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、インディア
ン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、第１０巻、第３
２３頁（１９７２年）[Indian J. Chem., 10, 323 (197
2)]に記載の方法に従い３−チオモルホリンより合成さ
れた５−エトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，
４］チアジン（０．２４ｇ）及びトリエチルアミン
（０．２３ｍｌ）を加え、同温で４時間撹拌した後、４
５℃で３時間撹拌し、室温で１１時間放置した。さらに
４５℃で１２時間撹拌した後、室温で１１時間放置し
た。反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（４
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．０７ｇ（収率２４％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.82 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.91-2.9
6 (2H, m), 3.59-3.91 (8H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.81-4.88 (1H,
m), 6.44 (1H,dt, J=15.5, 6.0), 6.58 (1H, d, J=15.
5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H,dd, J=9.0, 2.5),
7.51- 7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.
【０２６７】製造例８４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（９３０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（０．
１６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍｌ）を加
え、同温で５時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：５５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解し、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物８
９３ｍｇ（収率８１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73-1.84 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 3.38-3.4
8 (2H, m), 3.59-3.69 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m),
6.43 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.66 (1H,
d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) ; 1739, 1677, 1351, 1147.
【０２６８】製造例８５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２，３，
５，６−テトラフルオロピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
２塩酸塩 製造例８４で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３５６ｍｇ）を
３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）及び４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、６０℃で８．５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：４０％アセトニトリル／水〜アセトニトリルの
み）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３２２ｍｇ（収
率９４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.72-1.84 (2H,
m), 2.00-2.12 (2H, m),3.38-3.48 (2H, m), 3.59-3.69
(2H, m), 4.21 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79
(1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.42 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H,d, J=2.5), 7.
66 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1678, 1346, 1147.
【０２６９】製造例８６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチ
ルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３８ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、アンゲバン
テ・ケミイ、第７５巻、第７９０頁（１９６３年）[Ang
ew. Chem., 75, 790 (1963)]に記載の方法に従いＮ−エ
チルホルムアミドより合成されたメチル Ｎ−エチルホ
ルムイミデート（０．０９ｇ）及びトリエチルアミン
（０．３０ｍｌ）を加えた後、同温で４６時間撹拌し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．１４ｇ（収率３５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16-1.27 (6H,
m), 1.72-1.88 (2H, m),1.99-2.10 (2H, m), 3.40-3.48
(2H, m), 3.51-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.5),
4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.79-4.85 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.52- 7.59 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1
H, s), 8.11(1H, d, J=13.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.
【０２７０】製造例８７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（Ｎ−エチ
ルホルムイミドイル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例８６で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（Ｎ−エチルホルムイミドイル）ピペリジン
−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル ２塩酸塩（０．３８ｇ）を３Ｎ 塩酸（１４ｍｌ）
に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで
冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（２ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
０．２５ｇ（収率６７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.19 (3H, t, J=7.
0), 1.72-1.88 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.51-3.7
9 (6H, m), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80
-4.87 (1H, m), 6.44(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1
H, d, J=16.0),7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J
=9.0, 2.0), 7.52-7.60 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m),
7.89 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=13.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.
【０２７１】製造例８８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７５ｇ）を
エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第１０巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org.
Chem., 10, 2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキ
サゾリドンより合成された２−エトキシ−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン
（０．６８ｍｌ）を加え、同温で２２時間撹拌した。反
応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．５６ｇ（収率６７％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t，J=7.
0), 1.75-1.86 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.51-3.7
8 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.19 (2H,q, J=7.
0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.76-4.85
(3H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.52-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.7
3 (1H, d,J=7.5), 7.87 (1H, s) ; MS (FAB, m/z) : 604 (M+H-2HCl)+.
【０２７２】製造例８９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４，５−
ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イ
ルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例８８で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−［１−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル２塩酸塩（０．２９ｇ）を３Ｎ 塩酸
（１２ｍｌ）に溶解し、６０℃で１０時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１７％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮
乾固させることにより、標記化合物０．２３ｇ（収率８
２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.76-1.87 (2H,
m), 1.98-2.10 (2H, m),3.51-3.78 (4H, m), 3.85 (2H,
t, J=8.5), 4.28 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.7
7-4.84 (3H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.58
(1H, d, J=16.0),7.31 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68(1H, d, J=7.
5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1685, 1349, 1155.
【０２７３】製造例９０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 参考例１２６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（トロ
パン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．３０ｇ）をジクロロメタン（２
５ｍｌ）及びエタノール（３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で
３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（０．４０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アン
モニア水（０．９０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（１．４０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物１．０７ｇ（収率７０％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.05-2.30 (8H, m), 2.66 (3H, s), 3.94 (2H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47 (2H, d, J
=6.0), 4.84 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=6.0, 16.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60
(2H, m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m),7.88 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０２７４】製造例９１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸２塩酸塩 製造例９０で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−
４−（トロパン−３−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル ２塩酸塩（７００ｍｇ）を３Ｎ 塩
酸（２０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
１Ｎ 塩酸（３．３ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解し
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物５
８０ｍｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 2.05-2.30 (8H,
m), 2.66 (3H, s), 3.93(2H, m), 4.27 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m), 6.44 (1H, dt,J=6.0,
16.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.
50-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.87
(1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1675.
【０２７５】製造例９２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン−９−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７８ｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、オーガニッ
ク・プレパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・イ
ンターナショナル．、第２４巻、第１４７頁（１９９２
年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記
載の方法に従いアゾナン−２−オンより合成された９−
メトキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−アゾニン（０．８０ｇ）及びトリエチルアミン
（０．７１ｍｌ）を加えた後、同温で１８時間撹拌し
た。反応の進行が遅いため、９−メトキシ−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゾニン（０．
２９ｇ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）を加
え、さらに７２時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：３０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付す
ことにより、Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−［１
−（３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ア
ゾニン−９−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩及び不純物
の混合物０．２８ｇを無色無定形固体として得た。次い
で、この混合物を３Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、５
０℃で６時間撹拌した後、室温で６１時間放置し、５０
℃でさらに７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）に溶
解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物０．０９ｇ（収率５８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.38-1.81 (12H,
m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.48-3.5
7 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 3.73-3.86 (2H, m),
4.27 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=5.5), 4.80-4.88 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.57 (1H, d, J=16.
0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.40 (1H, dd,J=9.0, 2.5),
7.51-7.60 (2H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.87 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.
【０２７６】製造例９３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（５３３ｍｇ）をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第１０巻、
第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem., 10,
2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリドン
より合成された２−エトキシ−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール（２３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４３
ｍｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．３６ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物２７８ｍｇ（収率４７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.66-1.80 (2H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 3.62-3.8
2 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=8.5), 4.20 (2H,q, J=7.
0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H,
m), 4.79 (2H, t,J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d,J=9.0), 7.39
(2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H,
m), 7.88 (1H, s) ; MS (FAB, m/z) : 570 (M+H-2HCl)+.
【０２７７】製造例９４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フ
ェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０２７８】
【化１６】 製造例９３で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−
（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（２７２ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸（４ｍｌ）に溶解した後、これを減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物２０９ｍｇ（収率８０％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.81 (2H,
m), 1.97-2.10 (2H, m),3.43-3.62 (4H, m), 3.85 (2H,
t, J=8.5), 4.21 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.6
8 (1H, m), 4.79 (2H, t, J=8.5), 6.44 (1H, dt, J=1
6.0, 6.0), 6.55(1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.
0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t,J=8.0), 7.70
(2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1687, 1346, 1156.
【０２７９】製造例９５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミ
ド ２塩酸塩
【０２８０】（ａ）Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］エタンスルホンアミ
ド ２塩酸塩 参考例１２９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］エタンスルホンアミド（９５５ｍｇ）をジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓を
して室温で９時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アン
モニウム水溶液（１９３ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び
２８％アンモニア水（０．３７５ｍｌ）を加えた後、室
温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物３５４ｍｇ（収率４４％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
0), 1.83 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.17
(2H, q, J=7.0), 3.19 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.
0), 4.64 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55
(1H, d, J=16.0), 7.00 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H,
d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, m), 7.89
(1H, s) ; MS (FAB, m/z) : 443 (M+H-2HCl)+.
【０２８１】（ｂ）Ｎ−［４−（１−アセトイミドイル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩 製造例９５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エタンスル
ホンアミド ２塩酸塩（３１１ｍｇ）をエタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート
塩酸塩（２６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５０
ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し
た後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２４３ｍ
ｇ（収率６２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
0), 1.72 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18
(2H, q, J=7.0), 3.50-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m),
3.84 (1H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m),
6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.55 (1H, d, J=15.5),
7.01 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1
H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1674, 1625.
【０２８２】製造例９６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］エタン
スルホンアミド ２塩酸塩
【０２８３】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エタ
ンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例１３３で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−
（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド（８３９ｍ
ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール（２
０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で８時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１６６ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．３２ｍｌ）を加
えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒１５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５１４ｍｇ（収率６３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
0), 1.84 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.09 (2H, m), 3.04
(2H, m), 3.16 (2H, q, J=7.0), 3.20 (2H, m), 4.39
(2H, s), 4.64 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.01 (2H, d,
J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.47 (1H, d, J=8.0),
7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０２８４】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）
−プロペニル］エタンスルホンアミド ２塩酸塩 製造例９６（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−
Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩（３０３ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイ
ミデート 塩酸塩（２４６ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．４６ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．９０
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．４０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物１７０ｍｇ（収率４５％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
0), 1.71 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.30
(3H, s), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.53 (2H, m), 3.72
(1H, m), 3.83 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.70 (1H, m),
6.35 (1H, s),7.01 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=
9.0), 7.47 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, s), 7.55 (1H,
t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1673, 1626.
【０２８５】製造例９７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例５９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（１０９０ｍｇ）をエタノー
ル（４０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミデ
ート 塩酸塩（７０５ｍｇ）及びトリエチルアミン
（１．３０ｍｌ）を加えた後、同温で６時間撹拌した。
反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧
下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をメタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物８
１２ｍｇ（収率７０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.67-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s),
3.50 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, m),4.19 (2
H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0),
4.70 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (1
H, d, J=16.5), 7.04 (2H, d, J=9.5), 7.39 (2H, d, J
=9.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0),
7.71 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1626.
【０２８６】製造例９８ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
２塩酸塩
【０２８７】
【化１７】 製造例９７で得られたＮ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４４０ｍ
ｇ）を３Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、８０℃で３時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させた。これを水に溶解し、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物３３１ｍｇ（収率７８％）を得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73 (2H, m), 2.0
4 (2H, m), 2.29 (3H,s), 3.51 (2H, m), 3.72 (1H,
m), 3.80 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.
0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55
(1H, d, J=16.5), 7.03 (2H, d, J=8.5), 7.40 (2H,
d, J=8.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.
0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1627.
【０２８８】製造例９９ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（５−アミジノ−２
−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］エタ
ンスルホンアミド ２塩酸塩
【０２８９】（ａ） Ｎ−［３−（５−アミジノ−２−
フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］エタ
ンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例２３６で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド（２．０
０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）及びエタノール
（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３９ｇを水２５ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．７６ｍｌ）を
加えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水
素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこと
により、標記化合物１．２０ｇ（収率６１％）を淡褐色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.17
(2H, q, J=7.0), 3.18 (2H, m), 4.49 (2H, d, J=6.
0), 4.64 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61
(1H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=8.5), 7.37 (2H,
d, J=8.5), 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, m),8.11 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 3056, 1676.
【０２９０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（５−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド ２塩酸塩 製造例９９（ａ）で得られたＮ−［３−（５−アミジノ
−２−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］エタンスルホンアミド ２塩酸塩（５３４ｍｇ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセ
トイミデート 塩酸塩（３７１ｍｇ）及びトリエチルア
ミン（０．７０ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌
した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物４１５ｍｇ（収率７５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.28 (3H, t, J=7.
0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18
(2H, q, J=7.0), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81
(1H, m), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.56
(1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.5), 7.02
(2H, d, J=9.0),7.37 (2H, d, J=9.0), 7.46 (1H, m),
7.78 (1H, m), 8.12 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 3113, 1674, 1625.
【０２９１】製造例１００ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２９２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［２−メチル−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル２塩酸塩 参考例１３７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
８０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）及びエタノール
（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（０．３２ｇを水２５ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．６２ｍｌ）を加
えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０
％アセトニトリル／水）で精製することにより、標記化
合物０．７８ｇ（収率４５％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.00
(2H, m), 3.18 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25
(1H, m), 4.33 (1H, d, J=14.5), 4.45 (1H, m), 4.46
(1H, d, J=14.5), 4.59 (1H, m), 6.46 (2H, s), 6.88
(1H, d, J=9.0), 6.90 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=9.0),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1
H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676.
【０２９３】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１００（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［２−
メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（６３１ｍ
ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（３９７ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．７５ｍｌ）を加えた後、同温で６４時
間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２４％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物４２３ｍｇ（収率６０％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=6.
5), 1.65-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s),
2.31 (3H, s), 3.48-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.
85 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.5), 4.28 (1H, dd, J=1
4.5, 6.0), 4.34 (1H, d, J=15.0), 4.43 (1H, dd, J=1
4.5, 4.5), 4.49 (1H, d, J=15.0), 4.70 (1H, m), 6.4
6 (1H, d, J=15.5), 6.49 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=
9.0, 3.0), 6.93 (1H, d, J=3.0), 7.41 (1H, d, J=9.
0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.72 (2H, m), 7.88 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1624.
【０２９４】製造例１０１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２９５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メトキシ
−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１４１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキ
シフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（９
８５ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノー
ル（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（１７２ｍｇを水１０
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．３３ｍｌ）
を加えた後、室温で１３時間放置した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
１７％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（０．４０ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物５６０ｍｇ
（収率５８％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.19
(2H, m), 3.79 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.38
(2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.56 (1H, m), 6.46
(1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.98
(1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.11 (1
H, d, J=2.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=
7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０２９６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１０１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３９２ｍ
ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（２４１ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．４５ｍｌ）を加えた後、同温で３８時
間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．８０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（０．３０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物３１７ｍｇ（収率７６％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.66-1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s),
3.47-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.
82 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.4
7 (2H, d, J=5.5), 4.62 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=1
5.5, 5.5), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.99(1H, dd, J=9.
0, 3.0), 7.11 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.71
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1625.
【０２９７】製造例１０２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０２９８】
【化１８】 製造例４７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３８７ｍｇ）を
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセ
トイミデート 塩酸塩（２３２ｍｇ）及びトリエチルア
ミン（０．４４ｍｌ）を加えた後、同温で５時間撹拌し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．
２５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物２６８ｍｇ（収率６６％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55
- 3.78 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42(2H, s),
4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.45 (1H, dt,
J=15.5, 6.0),6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H, d, J=
9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.59 (1H, d, J=3.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73
(1H,d, J=8.0), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1623.
【０２９９】製造例１０３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３００】
【化１９】 製造例１０２で得られたＮ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（１８７ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（７ｍｌ）に溶解し、
８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し
た後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１４７ｍ
ｇ（収率８２％）を得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 2.29 (3H,s), 3.54-3.75 (4H, m), 4.23 (2
H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m),6.45 (1H,
dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H,
d, J=9.0),7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60
(1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.
0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1673, 1625.
【０３０１】製造例１０４ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３０２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−フルオロ
−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１４５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオ
ロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１
２１０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノ
ール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解させた後、塩化アンモニウム水溶液（２１５ｍｇを水
１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４１ｍ
ｌ）を加え、室温で１７時間放置した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
１７％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（０．３０ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物７９８ｍｇ
（収率６７％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.19
(2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47
(2H, d, J=7.0), 4.68 (1H, m), 6.43 (1H, m), 6.58
(1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.31
(1H, t, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=12.5,2.5), 7.55 (1
H, t, J=8.0), 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.0),
7.88 (1H,bs) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３０３】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１０４（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（４６７ｍ
ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（２９３ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．５５ｍｌ）を加えた後、同温で６６時
間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を
加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（１
５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．３０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物２８４ｍｇ（収率５７％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.82 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s),
3.51 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, m),3.86 (1
H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2
H, d, J=6.0), 4.76 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=15.5,
6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 7.26 (1H,d, J=9.0), 7.
35 (1H, t, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=12.0, 2.5), 7.5
4 (1H, t, J=8.0), 7.73 (2H, m), 7.95 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1623.
【０３０４】製造例１０５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３０５】
【化２０】 製造例１０４（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオ
ロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩（１９９ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（７ｍｌ）に溶解
し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．２
０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
１６３ｍｇ（収率８６％）を得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.77 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 2.29 (3H,s), 3.52 (2H, m), 3.71 (1H,
m), 3.80 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.
0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8.
5), 7.43 (1H, dd, J=13.0, 2.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3295, 1733, 1673, 1624.
【０３０６】製造例１０６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（５−アミジノ−２
−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３０７】（ａ） Ｎ−［３−（５−アミジノ−２−
メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２３４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（２．
０３ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）及びエタノール
（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４５ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３６ｇを水１５ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６８ｍｌ）を
加えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２
０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水
素酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１．４９ｇ（収率７５
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.05
(2H, m), 3.21 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34
(2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.30
(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.05
(2H, d, J=9.5), 7.37 (1H, d, J=7.5),7.38 (2H, d, J
=9.5), 7.61 (1H, dd, J=7.5, 2.0), 7.86 (1H, d, J=
2.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674.
【０３０８】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（５−アミジノ−２−メチルフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１０６（ａ）で得られたＮ−［３−（５−アミジ
ノ−２−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１．４３
ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（０．６０ｇ）及びトリエ
チルアミン（１．４ｍｌ）を加えた後、同温で１３時間
撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（２
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液
（０．８ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させること
により、標記化合物１．１８ｇ（収率７７％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.67-1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s),
2.30 (3H, s), 3.49 - 3.61 (2H, m), 3.72 (1H, m),
3.83 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s),
4.46 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=
9.5), 7.38 (1H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.
64 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.88 (1H, d, J=2.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1626.
【０３０９】製造例１０７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例７７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルフェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（１．１３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩（０．６５ｇ）
及びトリエチルアミン（１．２０ｍｌ）を加えた後、同
温で１３時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０％アセトニ
トリル／水）で精製した、得られた無定形固体をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル
溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物１．０４ｇ（収率８７％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.81 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.59
-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s),
4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J
=16.5, 6.5), 6.58 (1H, d, J=16.5), 7.44 (1H, d, J=
9.5), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.71 (4H,m), 7.90 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1673, 1618.
【０３１０】製造例１０８ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１０７で得られたＮ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（３２１ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍ
ｌ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物２３１ｍｇ（収率７５％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 2.31 (3H,s), 3.40-3.75 (4H, m), 4.32 (2
H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1H, m),6.47 (1H,
dt, J=17.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=17.0), 7.43 (1H,
d, J=10.0),7.54 (1H, d, J=7.5), 7.71 (4H, m), 7.9
2 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3102, 1734, 1675, 1617.
【０３１１】製造例１０９ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル２ 塩酸塩 製造例６５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−メ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１．２３ｇ）を
エタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセ
トイミデート 塩酸塩（０．５２ｇ）及びトリエチルア
ミン（１．２０ｍｌ）を加えた後、同温で１３時間撹拌
した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．６０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物１．１０ｇ（収率８４％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.77 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30
(3H, s), 3.60 - 3.80 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.
0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H,
m), 6.45 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.
0), 7.06 (1H, d, J=9.0), 7.25 (1H, dd,J=9.0, 2.5),
7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2
H, m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1624.
【０３１２】製造例１１０ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３１３】
【化２１】 製造例１０９で得られたＮ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（４８０ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解
し、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（１
５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物３１５ｍｇ（収率６９％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78 (2H, m), 2.0
2 (2H, m), 2.14 (3H,s), 2.29 (3H, s), 3.62 (4H,
m), 3.71 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
0), 4.70 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.50
(1H, d, J=16.0), 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.36 (1H,
s), 7.37 (1H, d, J=8.5), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.67
(1H, d, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 3067, 1678, 1608, 1497.
【０３１４】製造例１１１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノ−５
−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３１５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノ−５−
メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１４８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
５９ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）及びエタノール
（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２１ｇを水４ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．５３ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製することによ
り、標記化合物１．１０ｇ（収率８０％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.06
(2H, m), 3.18 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33
(2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.66 (1H, m), 6.41
(1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04
(2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0),7.54 (1H, s),
7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s) ;IR (KBr, cm-1) : 1737,
1674.
【０３１６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノ−５−メチルフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１１１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノ−５−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（８００ｍ
ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（１４００ｍｇ）及びトリ
エチルアミン（２．２ｍｌ）を加えた後、同温で２７時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エ
チル溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを酢酸エチルに懸濁させた後、ろ取することに
より、標記化合物４００ｍｇ（収率４１％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.70 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36
(3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.
19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.
5), 4.71 (1H,m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51
(1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d,
J=9.0), 7.56 (計2H, 各s), 7.70 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1625.
【０３１７】製造例１１２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノ−５
−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１１１で得られたＮ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノ−５−メチルフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（２００ｍｇ）を１Ｎ 塩酸（８ｍｌ）に溶解し、
８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を水に溶解し、４
Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１１
０ｍｇ（収率５７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.60-1.85 (2H,
m), 2.05 (2H, m), 2.30(3H, s), 2.36 (3H, s), 3.40-
3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.20 (2H,s), 4.44
(2H, d, J=5.0), 4.70 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.
0, 5.0), 6.51(1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0),
7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (計2H,各s), 7.69 (1H,
s) ; MS (FAB, m/z) : 528 (M+H-2HCl)+.
【０３１８】製造例１１３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノ−４
−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３１９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノ−４−
フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１５０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１
５３０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）及びエタノ
ール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水
素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｇを水４
ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５０ｍｌ）
を加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製すること
により、標記化合物５５０ｍｇ（収率４１％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-3.1
5 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m),
6.35 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.53 (1H, d, J=16.0),
7.03 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1
H, m), 7.73 (2H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1677.
【０３２０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１１３（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノ−４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（３５０ｍ
ｇ）をエタノール（１４ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（１６０ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．３６ｍｌ）を加えた後、同温で６時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタ
ノール（８ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル
溶液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物２７９ｍｇ（収率６５％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40
-3.65 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=
7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1H,
m), 6.35 (1H,dt, J=16.0, 5.5), 6.54 (1H, d, J=16.
0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.40
(1H, m), 7.73 (2H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1618.
【０３２１】製造例１１４ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アセトアミド ２塩
酸塩
【０３２２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミド２塩酸
塩 参考例１５６で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］アセトアミド（１２０３ｍｇ）をジクロロメタ
ン（６０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室
温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（２７１ｍｇを水２５ｍｌに溶解）及び２８％ア
ンモニア水（０．５１ｍｌ）を加えた後、室温で１２時
間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（１．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１３％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジ
オキサン溶液（１．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すこ
とにより、標記化合物８５３ｍｇ（収率７２％）を淡黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78 (3H, s), 1.8
3 (2H, m), 2.11 (2H,m), 2.90-3.30 (4H, m), 4.39 (2
H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H,m), 7.04
(2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t,
J=7.5), 7.71(1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5),
7.94 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1675, 1626. （ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アセトアミ
ド ２塩酸塩 製造例１１４（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミ
ド ２塩酸塩（４００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩
（３２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍｌ）
を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３４２ｍｇ（収
率７９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.74 (2H, m), 1.7
8 (3H, s), 2.04 (2H,m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.95 (4
H, m), 4.39 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.40-6.60
(2H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5),
7.55 (1H, t,J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.95 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1624.
【０３２３】製造例１１５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−２−ヒドロキシア
セトアミド ２塩酸塩 （ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド
２塩酸塩 参考例１５７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（９７７ｍｇ）
をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２１３ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ）を加えた
後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１１％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物６８５ｍｇ（収率７２
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.84 (2H, m), 2.1
0 (2H, m), 2.90-3.80(6H, m), 4.36 (2H, m), 4.65 (1
H, m), 6.50 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5),7.28 (2H,
d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H,
m), 7.92 (1H,s) ; IR (KBr, cm-1) : 1673. （ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−２−ヒド
ロキシアセトアミド ２塩酸塩 製造例１１５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−ヒド
ロキシアセトアミド ２塩酸塩（３８５ｍｇ）をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミ
デート 塩酸塩（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．５６ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１４％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３３６ｍｇ（収率８０％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.73 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 2.30 (3H,s), 3.30-3.90 (6H, m), 4.39 (2
H, m), 4.69 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H,
d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.65-7.80(2H, m), 7.93 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1671.
【０３２４】製造例１１６ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−ベンジルアミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩
酸塩
【０３２５】（ａ） ３−［３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩
酸塩 参考例１５５で得られた３−［３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ
−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロ
ペニル］ベンゾニトリル（９１６ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室
温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（１８７ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％ア
ンモニア水（０．４６ｍｌ）を加えた後、室温で１２時
間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−［Cosmosil（登録商標）75
C18 - PREP; Nacalai Tesque、溶出溶媒：５％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン
溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５８１ｍｇ（収率６０％）を淡褐色無定
形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78 (2H, m), 2.0
3 (2H, m), 2.98 (2H,m), 3.15 (2H, m), 4.35 (2H,
m), 4.50 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.61 (1H, dt, J=1
6.0, 6.5), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.93 (2H, m), 7.2
0-7.35 (3H, m),7.35-7.50 (4H, m), 7.57 (1H, t, J=
8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.
89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０３２６】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−ベンジルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニ
ル］ベンズアミジン ３塩酸塩 製造例１１６（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジ
ン ３塩酸塩（３３５ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩
（２３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５１ｍｌ）
を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：３０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２５２ｍｇ（収
率７０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.50-1.75 (2H,
m), 1.96 (2H, m), 2.29(3H, s), 3.40 -3.90 (4H, m),
4.40 (2H, m), 4.50-4.90 (3H, m), 6.63 (1H,dt, J=1
6.0, 6.0), 6.74 (1H, d, J=16.0), 6.97 (2H, d, J=8.
5), 7.15-7.30(3H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 7.56 (1H,
t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.77 (1H, d, J=7.
5), 7.92 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1624.
【０３２７】製造例１１７ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］−１−
（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩酸塩
【０３２８】（ａ） ３−［３−［Ｎ−［４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］−１−
（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩酸塩 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（９００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（２２
２ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（０．５４ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．
５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることによ
り、標記化合物７３５ｍｇ（収率７７％）を黄色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 3.03 (2H,m), 3.20 (2H, m), 3.95-4.10 (2
H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.
5), 6.79 (1H, d, J=16.0), 7.05 (2H, m), 7.20-7.45
(2H, m), 7.61(1H, t, J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m), 7.
87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０３２９】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジ
ン ３塩酸塩 製造例１１７（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］−
１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩酸塩
（３４５ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩（１８５ｍｇ）
及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ）を加えた後、同
温で１２時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：３０
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃
縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付す
ことにより、標記化合物２７２ｍｇ（収率７２％）を黄
色無定形固体として得た。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)
δppm : 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (S,3H),
3.40-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, d, J=6.5), 4.69 (1H,
m), 6.56 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.80 (1H, d, J=16.
0), 7.10 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.55 (2H,m), 7.60 (1
H, t, J=8.0), 7.70-7.80(2H, m), 7.87 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1625.
【０３３０】製造例１１８ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロピル
アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン
３塩酸塩
【０３３１】（ａ） ３−［３−［Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン
３塩酸塩 参考例１５４で得られた３−［３−［Ｎ−４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−イソプロピルアミノ］−１−（Ｅ）−プロ
ペニル］ベンゾニトリル（７０５ｍｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒
に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室
温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（１５９ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％ア
ンモニア水（０．３９ｍｌ）を加えた後、室温で１２時
間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサ
ン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固さ
せた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５７０ｍｇ（収率７０％）を淡褐色無定
形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16 (3H, m), 1.4
0 (3H, m), 1.82 (2H,m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H,
m), 3.18 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.41 (2H, m), 4.68
(1H, m), 6.40 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=16.0), 7.13
(2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０３３２】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−イソプロピルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペ
ニル］ベンズアミジン ３塩酸塩 製造例１１８（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズア
ミジン ３塩酸塩（３１０ｍｇ）をメタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸
塩（２２９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍ
ｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解し
た後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２５９ｍ
ｇ（収率７７％）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.17 (3H, d, J=6.
0), 1.43 (3H, d, J=6.0), 1.70 (2H, m), 2.04 (2H,
m), 2.31 (3H, s), 3.45-4.05 (5H, m), 4.41 (2H, m),
4.74 (1H, m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.73 (1
H, d, J=16.0),7.15 (2H, d, J=8.5), 7.50-7.65 (2H,
m), 7.70-7.90 (4H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1623.
【０３３３】製造例１１９ ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］酢酸
エチル ３塩酸塩
【０３３４】（ａ） ２−［Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］酢
酸エチル３塩酸塩 参考例１５８で得られた２−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］アミノ］酢酸エチル（１３０５ｍｇ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、
塩化アンモニウム水溶液（２６９ｍｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（０．６６ｍｌ）を加えた
後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物６５２ｍｇ（収率４８
％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.18 (3H, t, J=7.
0), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.17
(2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.10-4.20 (4H, m),
4.42 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.65 (2
H, d, J=9.0), 6.67 (1H, d, J=16.0), 6.87 (2H, d, J
=9.0), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80(2H, m), 7.91
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1747, 1675. （ｂ） ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３
−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミ
ノ］酢酸エチル ３塩酸塩 製造例１１９（ａ）で得られた２−［Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミ
ノ］酢酸エチル ３塩酸塩（４００ｍｇ）をメタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミデー
ト 塩酸塩（２７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．
６１ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応
液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２４％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３５
０ｍｇ（収率８１％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.18 (3H, t, J=7.
0), 1.70 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45
-3.85 (4H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.25 (4H,
m), 4.48 (1H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.6
6 (2H, d, J=9.0), 6.67 (1H, d, J=16.0), 6.88 (2H,
d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m),
7.92 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1747, 1672, 1623.
【０３３５】製造例１２０ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチルアミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン３塩酸
塩
【０３３６】（ａ） ３−［３−［Ｎ−エチル−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩
酸塩 参考例１５３で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−エチルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペ
ニル］ベンゾニトリル（７７０ｍｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温
で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水
溶液（１７８ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アン
モニア水（０．４４ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間
放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物５７０ｍｇ（収率７０％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.07 (3H, t, J=7.
0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.95-3.25 (4H, m),
3.60 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.69 (1H, m),6.48 (1
H, dt, J=16.0, 7.0), 6.72 (1H, d, J=16.0), 7.15 (2
H, d, J=8.5),7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=
7.5), 7.70-8.00 (4H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０３３７】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−エチルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］
ベンズアミジン ３塩酸塩 製造例１２０（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−エチル
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジ
ン ３塩酸塩（４２０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩
（３１９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍｌ）
を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２８７ｍｇ（収
率６３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.09 (3H, t, J=7.
0), 1.71 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.50
-3.95 (6H, m), 4.30 (2H, m), 4.75 (1H, m),6.49 (1
H, dt, J=16.0, 6.5), 6.73 (1H, d, J=16.0), 7.00-7.
30 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.67 (1H, d, J=7.
5), 7.75-7.90 (4H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1673, 1623.
【０３３８】製造例１２１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピロリジン−３−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩
【０３３９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−（ピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル２塩酸塩 参考例１６０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル（２３４９ｍｇ）を
ジクロロメタン（６０ｍｌ）及びエタノール（３０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた
後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（４４０ｍｇを水５０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．８３ｍｌ）を加
えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１８％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物２７
２ｍｇ（収率１２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.05-2.25 (2H, m), 3.15-3.50 (4H, m), 4.20 (2
H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.5),
5.12 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1
H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d, J
=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.75 (2H, m), 7.9
0 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３４０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１２１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル ２塩酸塩（４００ｍｇ）をメタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミデー
ト 塩酸塩（３５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．
５０ｍｌ）を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応
液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２５
５ｍｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 2.10-2.30 (2H, m), 2.26及び2.29 (計3H, 各s),
3.40-4.05 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H,
s), 4.45 (2H, d, J=5.5), 5.10-5.30 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0,5.5), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.01及
び7.02 (計2H, 各d, J=9.0), 7.42及び7.43 (計2H, 各
d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m),
7.91 (1H,s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1629.
【０３４１】製造例１２２ ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］プロ
ピオン酸エチル ３塩酸塩
【０３４２】（ａ） ２−［Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］プ
ロピオン酸エチル ３塩酸塩 参考例１５９で得られた２−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］アミノ］プロピオン酸エチル（８８２ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（１７７ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．４３ｍｌ）を加
えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物３８
４ｍｇ及び純度の低い標記化合物２００ｍｇ（収率４１
％以上）をそれぞれ褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16 (3H, t, J=7.
0), 1.44 (3H, d, J=7.0), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H,
m), 3.01 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.
0), 3.96-4.15 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.55 (1H, q,
J=7.0), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.64 (1H, d, J
=16.0), 6.72 (2H, d, J=8.5), 6.86 (2H,d, J=8.5),
7.54 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1
H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1745, 1681.
【０３４３】（ｂ） ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］アミノ］プロピオン酸エチル ３塩酸塩 製造例１２２（ａ）で得られた２−［Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミ
ノ］プロピオン酸エチル ３塩酸塩を含む混合物（５４
４ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で、
エチルアセトイミデート 塩酸塩（３６０ｍｇ）及びト
リエチルアミン（０．８１ｍｌ）を加えた後、同温で１
２時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキ
サン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固
させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことに
より、標記化合物４６８ｍｇ（収率２行程４７％）を淡
褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
0), 1.45 (3H, d, J=7.0), 1.68 (2H, m), 1.98 (2H,
m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.65-3.85 (2
H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0), 3.95-4.20 (2H, m), 4.4
9 (1H, m), 4.56(1H, q, J=7.0), 6.56 (1H, dt, J=16.
0, 4.5), 6.64 (1H, d, J=16.0), 6.76 (2H, d, J=9.
0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s)
; IR (KBr, cm-1) : 1745, 1673, 1623.
【０３４４】製造例１２３ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン３塩酸
塩
【０３４５】（ａ） ３−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミ
ノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩
酸塩 参考例１５２で得られた３−［３−［Ｎ−４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−メチルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニ
ル］ベンゾニトリル（７６１ｍｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温
で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水
溶液（１８１ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アン
モニア水（０．４４ｍｌ）を加えた後、室温で１２時間
放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：８％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．５０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物４０１ｍｇ（収率５０％）を黄色
無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.83 (2H, m), 2.0
8 (2H, m), 2.95-3.25(7H, m), 4.22 (2H, m), 4.60 (1
H, m), 6.49 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.71 (1H, d, J=
16.0), 6.90-7.90 (8H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1675.
【０３４６】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］
ベンズアミジン ３塩酸塩 製造例１２３（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−メチル
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジ
ン ３塩酸塩（３６８ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩
（２９０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）
を加えた後、同温で１２時間撹拌した。反応液に４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、
溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製した。得
られた無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、
凍結乾燥に付すことにより、標記化合物２８８ｍｇ（収
率７２％）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.71 (2H, m), 2.0
2(2H, m), 2.31 (3H,s), 3.13 (3H, s), 3.40-3.70 (4
H, m), 4.29 (2H, d, J=7.0), 4.75 (1H, m),6.50 (1H,
dt, J=16.0, 7.0), 6.76 (1H, d, J=16.0), 7.15 (2H,
d, J=9.0), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=7.
5), 7.70-7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1625.
【０３４７】製造例１２４ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベン
ズアミジン ３塩酸塩
【０３４８】（ａ） ３−［３−［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベ
ンズアミジン ３塩酸塩 参考例１６１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−
１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニトリル（１０９８ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１
５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じ
た後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、塩化アンモニウム水溶液（２４６ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．６０ｍｌ）を加
えた後、室温で１２時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１２％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物５５５ｍｇ（収率
４８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82 (2H, m), 2.0
7 (2H, m), 3.03 (2H,m), 3.18 (2H, m), 3.54 (2H,
m), 3.60 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.48
(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.69 (1H, d, J=16.0), 7.08
(2H, m), 7.50(2H, m), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.70
(1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0),7.86 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1676.
【０３４９】（ｂ） ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ア
セトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−
（Ｅ）−プロペニル］ベンズアミジン ３塩酸塩 製造例１２４（ａ）で得られた３−［３−［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニ
ル］ベンズアミジン ３塩酸塩（２９５ｍｇ）をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミ
デート 塩酸塩（３６２ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．４１ｍｌ）を加えた後、同温で２時間撹拌した。
反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：１６％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５
０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水
に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物
１７５ｍｇ（収率５５％）を薄黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.71 (2H, m), 2.0
3 (2H, m), 2.31 (3H,s), 3.40-4.00 (8H, m), 4.32 (2
H, m), 4.67 (1H, m), 6.50 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.70 (1H, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m),
7.58 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1
H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1673, 1626.
【０３５０】製造例１２５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−エトキシカルボニルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３５１】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−エトキシ
カルボニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１６４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキ
シカルボニルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル（２．４５ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及
びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４．５時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．４４ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（１．００ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した
後、１５時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２２％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化
水素酢酸エチル溶液（１．９０ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物１．４１ｇ
（収率５８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-
2.15 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, m), 4.19 (2H,q, J=7.
0), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H,
d, J=6.0), 4.86(1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.
0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m),7.55 (1H,
m), 7.61 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 1729, 1676.
【０３５２】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカルボ
ニルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例１２５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
エトキシカルボニル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（１．２４ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、エチルアセトイミデート 塩酸塩（０．７２ｇ）
及びトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加え、室温で
３０分間撹拌した後、１５時間放置した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（１．３０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化
合物１．０１ｇ（収率７６％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-
2.10 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.60-3.70 (3H,m), 3.70
-3.80 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.26 (2H, q, J
=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.90 (1
H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=
16.0), 7.32 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m),
7.65-7.70(3H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1730, 1673, 1624.
【０３５３】製造例１２６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルボキシフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１２５（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキ
シカルボニルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩（０．３０ｇ）を３Ｎ 塩酸（６ｍ
ｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリ
ル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（１．１０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物０．２２ｇ（収率７９％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-1.90 (2H,
m), 1.90-2.10 (2H, m),2.29 (3H, s), 3.55-3.75 (4H,
m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H,
m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.
0), 7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (3
H, m), 7.86 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1726, 1673, 1627.
【０３５４】製造例１２７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−ブロモフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３５５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−ブロモ−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１６８で得られたＮ−［３−ブロモ−４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（２．
２０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びエタノール
（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で５時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．４０ｇを水５ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．９０ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した後、１５時間放置した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液
（１．７０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物１．３４ｇ（収率６１％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.2
0 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H,s), 4.47
(2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.58(1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45
(1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.90 (1
H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675.
【０３５６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ブロモフェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１２７（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１．１７
ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（０．６７ｇ）及びトリエ
チルアミン（１．５０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌
した後、１４時間放置した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２２％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（１．２０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
９７ｇ（収率７７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.4
2 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.44
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29
(1H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m),7.65-7.80 (3
H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1625.
【０３５７】製造例１２８ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−ブロモフェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１２７（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ブロモ
フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩（０．８０ｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶解
し、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：２２％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．５
０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることによ
り、標記化合物０．３７ｇ（収率４８％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.85 (2H,
m), 1.95-2.10 (2H, m),2.30 (3H, s), 3.55-3.75 (4H,
m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H,
m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.
0), 7.29 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65
-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1672, 1626.
【０３５８】製造例１２９ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３５９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−イソプロ
ピル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１７３で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプ
ロピルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．８２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタ
ノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で２時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３５ｇを
水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．８０ｍ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、１３時間放置
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶
液（１．４０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物０．９２ｇ（収率５１％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.15 (6H, d, J=7.
0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-
2.20 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.21 (1H,m), 4.21
(2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.
0), 4.68 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55
(1H, d, J=16.0), 7.04 (1H, d, J=9.0),7.23 (1H, d
d, J=9.0, 3.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.54 (1H, m),
7.65-7.75(2H, m), 7.89 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０３６０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１２９（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
イソプロピル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．７
８ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エ
チルアセトイミデート 塩酸塩（０．５０ｇ）及びトリ
エチルアミン（１．１０ｍｌ）を加え、室温で７時間撹
拌した後、１２時間放置した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（０．９０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
６７ｇ（収率８０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.14 (6H, d, J=7.
0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-
2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.50-3.6
0 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m),
4.21 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=
6.0), 4.74 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.
55 (1H, d, J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H,
dd, J=9.0, 3.0), 7.28 (1H, d, J=3.0), 7.55 (1H,
m), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1673, 1623.
【０３６１】製造例１３０ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１２９（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプ
ロピルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（０．５１ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸（１．７０ｍｌ）に溶解し、これを減圧下濃縮乾固さ
せることにより、標記化合物０．３３ｇ（収率６６％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.14 (6H, d, J=7.
0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 3.21 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70
(2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.44 (2
H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H,d, J=9.0), 7.
24 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.54
(1H, m),7.71 (2H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1625.
【０３６２】製造例１３１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３６３】
【化２２】 製造例７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．４４
ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（０．２７ｇ）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹
拌した後、１４時間放置した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（０．５０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
３７ｇ（収率７８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.29 (3
H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.86 (1H, m),6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.28 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.
70 (2H, m), 7.78 (1H, m),7.88 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
【０３６４】製造例１３２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３６５】
【化２３】 製造例１３１で得られたＮ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩（０．２０ｇ）を１．５Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に
溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pa
ck ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（０．７５ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固させること
により、標記化合物０．１４ｇ（収率７１％）を無色無
定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-1.95 (2H,
m), 2.00-2.15 (2H, m),2.29 (3H, s), 3.45-3.65 (2H,
m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.47(2H, d,
J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45-7.60 (2H,
m), 7.70 (2H, m), 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1729, 1672.
【０３６６】製造例１３３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ’−メチルカルバモイル）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩
【０３６７】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−
メチルカルバモイル）−４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１７７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’
−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．５０ｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で
３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム
水溶液（０．２９ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アン
モニア水（０．６６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌し
た後、１５時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（１．５５ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１．１４
ｇ（収率７３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.79 (3
H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0),
4.79 (1H, m),6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.24 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.54 (1
H, m), 7.62 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.92 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676, 1641.
【０３６８】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’−メチル
カルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１３３（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
（Ｎ’−メチルカルバモイル）−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩（１．００ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、エチルアセトイミデート塩酸塩（０．６
０ｇ）及びトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を加えた
後、室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（１．００ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
７９ｇ（収率７４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 2.78 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.20 (2H,
q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84
(1H, m), 6.44(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d,
J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.50 (1H, m),7.55 (1H, m),
7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1633.
【０３６９】製造例１３４ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ’−メチルカルバモイル）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１３３（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’
−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５３ｇ）を１．５
Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）に溶解し、６０℃で８時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（２．２０ｍｌ）に溶解し、減圧下濃
縮乾固させることにより、標記化合物０．４２ｇ（収率
８２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-1.90 (2H,
m), 1.95-2.10 (2H, m),2.30 (3H, s), 2.78 (3H, s),
3.50-3.85 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.47 (2H,d, J=6.
0), 4.84 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57
(1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m),
7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1732, 1673, 1628.
【０３７０】製造例１３５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイ
ル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩
【０３７１】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’，
Ｎ’−ジメチルカルバモイル）−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 参考例１８１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（１．７０ｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓
をして室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩化
アンモニウム水溶液（０．３０ｇを水５ｍｌに溶解）及
び２８％アンモニア水（０．７０ｍｌ）を加え、室温で
５時間撹拌した後、１３時間放置した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（１．００ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化
合物０．７５ｇ（収率４４％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.69 (3
H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.19 (2H,
q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 4.75
(1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d,
J=16.0), 7.22 (1H, d, J=9.0), 7.30 (1H, d, J=3.0),
7.45 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, t, J=8.0),
7.70 (2H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676, 1618.
【０３７２】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−
ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１３５（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイル）−４−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩（０．６０ｇ）をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、エチルアセトイミデート 塩酸
塩（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、１２時間放置
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶
液（０．６０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させる
ことにより、標記化合物０．４７ｇ（収率７３％）を無
色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.60-1.85 (2H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.29 (3
H, s), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50-3.70 (4H,
m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35-4.55 (2H, m), 4.39
(2H, s), 4.79 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.55 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 7.29
(1H, d, J=3.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1
H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1618.
【０３７３】製造例１３６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイ
ル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 製造例１３５（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．３
０ｇ）を１．５Ｎ 塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃
で９．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２０ｍｌ）
に溶解し、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物０．２４ｇ（収率８３％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.65-1.85 (2H,
m), 1.90-2.10 (2H, m),2.28 (3H, s), 2.69 (3H, s),
2.95 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 4.25 (2H,s), 4.35
-4.55 (2H, m), 4.78 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1H, d, J=9.0),
7.29 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.
54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1614.
【０３７４】製造例１３７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（５−
アミジノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３７５】（ａ） Ｎ−［３−（５−アミジノ−２−
ヒドロキシフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ
−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１８５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ
フェニル］−Ｎ−［３−（５−シアノ−２−メトキシメ
トキシフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．４ｇ）をジクロロメタン（２０
ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で２
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（４０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．２ｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（０．５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、
１２時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５
％アセトニトリル／水）で精製し、これを減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物０．１ｇ（収率４％）
を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.1
5 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.40 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.78 (1H, m),
6.38 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.66 (1H, d, J=16.0),
7.04 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1
H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, d, J=3.0), 7.62 (1H,
dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1H, d, J=2.0).
【０３７６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］−Ｎ−［３−（５−アミジノ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例１３７（ａ）で得られたＮ−［３−（５−アミジ
ノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（０．０
５ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エ
チルアセトイミデート 塩酸塩（０．０４ｇ）及びトリ
エチルアミン（０．０８ｍｌ）を加え、室温で５時間撹
拌した後、１３時間放置した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られ
た無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素酢酸エチル溶液（０．０５ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
０４ｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.4
1 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.39
(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.65 (1H, d, J=16.0), 7.08
(1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, d, J=9.0),7.38 (1H, dd,
J=9.0, 2.0), 7.56 (1H, d, J=2.0), 7.63 (1H, dd, J
=9.0, 2.0), 7.95 (1H, d, J=2.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671.
【０３７７】製造例１３８ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３７８】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［５−カルバモ
イル−３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例１９３で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバ
モイル−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．２６ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（０．６０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した後、
１２時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０
％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固
体を１Ｎ 塩酸に溶解し、減圧下濃縮乾固させることに
より、標記化合物０．５５ｇ（収率３７％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.95-3.0
5 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q,J=7.0),
4.35 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0),
7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.88 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
【０３７９】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル−
３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例１３８（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［５−
カルバモイル−３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（０．５１ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、エチルアセトイミデート 塩酸塩（０．３
０ｇ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した後、１２時間放置した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．５０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．３６ｇ（収率６６％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.29 (3
H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.52
(2H, d, J=6.0),6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1
H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H,
m), 7.89 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1671, 1622.
【０３８０】製造例１３９ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１３８（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバ
モイル−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩（０．２０ｇ）を３Ｎ 塩酸
（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で１．５時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（０．８０ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物０．１６ｇ（収率８３
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-1.90 (2H,
m), 1.90-2.05 (2H, m),2.28 (3H, s), 3.40-3.55 (2H,
m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.42(1H, m),
4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.61 (1H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80
(3H, m), 7.87 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1730, 1671, 1628.
【０３８１】製造例１４０ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３８２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２００で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイル−５−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（３．２０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で２．５
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．５９ｇを水８ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（１．３４ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した
後、１５時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：
２０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定
形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化
水素ジオキサン溶液（３．００ｍｌ）を加えた後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物２．８５ｇ
（収率９０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3
H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.15-
4.20 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s),
4.47 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.60 (1H, d, J=16.0), 7.54 (2H, m), 7.57 (1H, m),
7.68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7.87 (1H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672.
【０３８３】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル−
５−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例１４０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（２．６８ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、エチルアセトイミデート 塩酸塩（１．５
８ｇ）及びトリエチルアミン（３．５５ｍｌ）を加え、
室温で１時間撹拌した後、１３時間放置した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．４４ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．３８ｇ（収率１３％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.27 (3
H, s), 2.29 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.95
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (1H, m), 4.40
(2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55
(1H, m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H, m)
; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1625.
【０３８４】製造例１４１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１４０（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイル−５−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩（０．２４ｇ）を３Ｎ 塩酸
（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で２．５時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％
アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体
を１Ｎ 塩酸（１．００ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物０．１８ｇ（収率７８
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.85 (2H,
m), 1.90-2.00 (2H, m),2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s),
3.30-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.25(1H, m),
4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt,
J=16.0, 6.0),6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m),
7.55 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.86 (1
H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1731, 1672.
【０３８５】製造例１４２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３８６】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，５−ジフ
ルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２０５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
フルオロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル（１８２３ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及
びエタノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で５．５時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（３
１５ｍｇを水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（０．５９ｍｌ）を加えた後、室温で１５時間放置し
た。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（２ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１２１４
ｍｇ（収率６８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.21 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.91 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.99-3.0
5 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.18 (2H, q,J=7.0),
4.37 (1H, m), 4.50 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0),
6.42 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0),
7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０３８７】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ
フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩 製造例１４２（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，
５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１０
２０ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、エチル
アセトイミデート 塩酸塩（６２０ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（１．１７ｍｌ）を加えた後、室温で１５時間
撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２２％ア
セトニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を
エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に
溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物を
８５１ｍｇ（収率７８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.76-1.83 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 3.52 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=
7.0), 4.46 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=
6.0), 6.43 (1H,dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=1
6.0), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H,
d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1673, 1624.
【０３８８】製造例１４３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３８９】
【化２４】 製造例１４２（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
フルオロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩 （４１５ｍｇ）を２Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、６
０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を１５％アセトニトリル／水
（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した
後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物３１９ｍｇ
（収率８０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.70-1.90 (2H,
m), 1.95-2.10 (2H, m),2.29 (3H, s), 3.40-3.60 (2H,
m), 3.78 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.46 (1H,m), 4.52
(2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62
(1H, d, J=16.0), 7.38 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.
0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d,J=8.0), 7.89
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3123, 1733, 1674, 1626.
【０３９０】製造例１４４ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０３９１】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，５−ジク
ロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２０９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（２０５７ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエ
タノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩
化水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（３３７ｍｇを
水２０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．６３
ｍｌ）を加えた後、室温で１５時間放置した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-
A; YMC、溶出溶媒：２３％アセトニトリル／水）で精製
した。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下
濃縮乾固させることにより、標記化合物１００２ｍｇ
（収率４９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.21 (3H, t, J=7.
0), 1.95-2.15 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.20-3.3
5 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H,m), 4.53
(4H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d,
J=16.0), 7.55(1H, t, J=7.5), 7.67 (2H, s), 7.68 (1
H, d, J=7.5), 7.74 (1H, d, J=7.5),7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０３９２】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１４４（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，
５−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（８００
ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で、エ
チルアセトイミデート 塩酸塩（４６２ｍｇ）及びトリ
エチルアミン（０．８７ｍｌ）を加えた後、同温で１５
時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をエタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物７２
２ｍｇ（収率８５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.22 (3H, t, J=7.
0), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.29 (3
H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.18
(2H, q, J=7.0), 4.53 (5H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.63 (1H, d, J=16.0), 7.56 (1H, t, J=8.
0), 7.67 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H,
d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1739, 1674, 1624.
【０３９３】製造例１４５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１４４（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル ２塩酸塩（３００ｍｇ）を２Ｎ 塩酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１８％ア
セトニトリル／水（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸
（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物２３３ｍｇ（収率８１％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-2.00 (2H,
m), 2.00-2.10 (2H, m),2.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H,
m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.53(2H, d,
J=6.0), 4.53 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0),
6.62 (1H, d, J=16.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.67 (2
H, s), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0),
7.90 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3127, 1733, 1673, 1625.
【０３９４】製造例１４６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸メチル ２塩酸塩
【０３９５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，５−ジメ
チル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２１３で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．７５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタ
ノール（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で６時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３１ｇを
水１５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．５７
ｍｌ）を加えた後、室温で１４時間放置した。反応液に
４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、１Ｎ 塩酸（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾
固させることにより、標記化合物１．２１ｇ（収率７０
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.23 (3H, t, J=7.
0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22 (6
H, s), 2.94 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.12 (1H, m),
4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=
6.0), 6.43 (1H,dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=1
6.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H,
d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676.
【０３９６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチルフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸メチル ２塩
酸塩 製造例１４６（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，
５−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（１．０
０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で、エ
チルアセトイミデート 塩酸塩（０．６２ｇ）及びトリ
エチルアミン（１．１６ｍｌ）を加えた後、同温で１４
時間撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶
解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物０．
８１ｇ（収率７８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75 (2H, m), 1.9
8 (2H, m), 2.23 (6H,s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (2
H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m),
4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0),
6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
7.16 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1743, 1673, 1626.
【０３９７】製造例１４７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０３９８】
【化２５】 製造例１４６（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸メ
チル ２塩酸塩（６２０ｍｇ）を２Ｎ 塩酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１８％ア
セトニトリル／水（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸
（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物２２０ｍｇ（収率５７％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75 (2H, m), 1.9
8 (2H, m), 2.23 (6H,s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.40 (2
H, m), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.17 (1H, m),
4.22 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J
=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.17 (2H, s),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1
H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3131, 1733, 1673, 1626.
【０３９９】製造例１４８ ４−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］酪酸
エチル ３塩酸塩
【０４００】（ａ） ４−［Ｎ−［３−（３−アミジノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−［Ｎ−［４−
（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］酪
酸エチル ３塩酸塩 参考例２１４で得られた４−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペニル］アミノ］酪酸エチル（２．１９ｇ）をジ
クロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（１５ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密
栓をして室温で５．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、塩
化アンモニウム水溶液（０．４３ｇを水１０ｍｌに溶
解）及び２８％アンモニア水（１．０４ｍｌ）を加えた
後、室温で１４時間放置した。反応液に４Ｎ 塩化水素
ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：２５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ
塩酸（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物１．５２ｇ（収率６６％）を淡黄色無定
形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.19 (3H, t, J=7.
0), 1.70-1.95 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.39 (2
H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.30-
3.40 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0), 4.00-4.20 (2H,
m), 4.43 (1H, m), 6.52 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55
-7.00 (5H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H,
m), 7.88 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1728, 1674.
【０４０１】（ｂ） ４−［Ｎ−［４−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］アミノ］酪酸エチル ３塩酸塩 製造例１４８（ａ）で得られた４−［Ｎ−［３−（３−
アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−［Ｎ
−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］ア
ミノ］酪酸エチル ３塩酸塩（１３７８ｍｇ）をエタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチルアセトイミ
デート 塩酸塩（８９０ｍｇ）及びトリエチルアミン
（２．０１ｍｌ）を加えた後、同温で４時間撹拌した。
反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ 塩酸（１．０ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾
燥に付すことにより、標記化合物１０７２ｍｇ（収率７
３％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.16 (3H, t, J=7.
0), 1.60-1.90 (4H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3
H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-
3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.
0), 4.00-4.10 (2H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 6.49 (1
H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55-6.95 (5H, m), 7.57 (1H,
t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1727, 1673, 1624.
【０４０２】製造例１４９ ４−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］酪酸
３塩酸塩 製造例１４８（ｂ）で得られた４−［Ｎ−［４−（１−
アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］アミノ］酪酸エチル ３塩酸塩
（５７２ｍｇ）を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、室温
で２時間攪拌した後、５０℃で２時間撹拌した。反応液
を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰ
ＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセト
ニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１８
％アセトニトリル／水（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 塩
酸（１．０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。
これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標
記化合物３３３ｍｇ（収率６１％）を淡褐色無定形固体
として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.40-1.95 (4H,
m), 1.95-2.10 (2H, m),2.30 (3H, s), 2.25-2.35 (2H,
m), 3.45-4.40 (8H, m), 4.65-4.80 (1H, m),6.50 (1
H, dt, J=15.5, 6.5), 6.55-7.30 (5H, m), 7.58 (1H,
t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3119, 1726, 1673, 1625.
【０４０３】製造例１５０ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４０４】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２１６で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２
−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．４１ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及びエタ
ノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化
水素を通じた後、密栓をして室温で１０時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２５ｇを
水１０ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４７
ｍｌ）を加えた後、室温で８時間放置した。反応液に４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をメタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．５０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化
合物１．００ｇ（収率７５％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.81 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.22
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.56
(2H, d, J=16.5), 4.65 (1H, m), 5.94 (1H, d, J=39.
0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.40 (2H, d, J=9.5), 7.56
(1H, d, J=8.0), 7.74 (2H, m), 7.81 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3061, 2985, 1737, 1676, 1507.
【０４０５】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩 製造例１５０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（８００ｍ
ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、エチ
ルアセトイミデート 塩酸塩（５１５ｍｇ）及びトリエ
チルアミン（０．９７ｍｌ）を加えた後、同温で４時間
撹拌した。反応液に４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２
ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：２５％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノー
ル（１５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶
液（０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物４５８ｍｇ（収率５４％）を淡黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.52
(2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.20(2H, q,
J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=15.5), 4.71
(1H, m), 5.96(1H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d, J=9.5),
7.41 (2H, d, J=9.5), 7.59 (1H, t,J=7.5), 7.67 (1
H, d, J=7.5), 7.76 (1H, d, J=7.5), 7.80 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 3103, 1738, 1673, 1627, 1606.
【０４０６】製造例１５１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スル
ファモイル酢酸 ２塩酸塩
【０４０７】
【化２６】 製造例１５０（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩（２６５ｍｇ）を３Ｎ 塩酸（１５ｍｌ）に溶
解し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（０．２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。こ
れを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記
化合物２１８ｍｇ（収率８６％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.74 (2H, m), 2.0
5 (2H, m), 2.29 (3H,s), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H,
m), 3.82 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=15.
5), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=38.0), 7.06 (2H,
d, J=9.0), 7.42(2H, d, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.
0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d,J=8.0), 7.81
(1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1734, 1673, 1627.
【０４０８】製造例１５２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジカルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４０９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，５−ジカ
ルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２２５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル（０．８４ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）及
びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷
下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール
（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．
１５ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水
（０．３５ｍｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した
後、１２時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
７．５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無
定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．２０ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．１７ｇ
（収率２０％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.85-2.00 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.20-3.3
0 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.35(1H, m),
4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1H, dt, J
=16.0, 6.0),6.61 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=
8.0), 7.61 (2H, s), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H,
d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; MS (FAB, m/z) : 587 (M+H-2HCl)+.
【０４１０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジカルバモ
イルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例１５２（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３，
５−ジカルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
（０．１７ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室
温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩（１．６７ｇ）
及びトリエチルアミン（１．６８ｍｌ）を加えた後、同
温で５．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１７．５％アセトニトリル／水）で精製した。得ら
れた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（０．１０ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．
０８ｇ（収率４３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.75-2.00 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.45-3.55 (2
H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.3
0-4.40 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0),
6.44 (1H, dt,J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0),
7.55 (1H, t, J=8.0), 7.64 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=
8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s) ; MS (FAB, m/z) : 628 (M+H-2HCl)+.
【０４１１】製造例１５３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジカルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１５２（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジ
カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩（０．０７ｇ）を３Ｎ 塩酸（１０
ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室
温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ
（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニト
リル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩
酸（０．３０ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物０．０５ｇ（収率６９％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-2.00 (4H,
m), 2.27 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2
H, m), 4.32 (2H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.51(2H,
d, J=6.0), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H,
d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.63 (2H, s), 7.6
7 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1729, 1668.
【０４１２】製造例１５４ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４１３】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［５−カルバモ
イル−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２３２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバ
モイル−２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（２．１０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノー
ル（２５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．５９ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（１．３４ｍｌ）を加え、室温で７時間撹拌した後、
１２時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
７．５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無
定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（１．４０ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物１．１８ｇ
（収率５７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.33 (3
H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.21
(2H, q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=
14.0), 4.45-4.50 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=14.0), 4.
80 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 6.48 (1H, s), 7.55
(1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d,
J=8.0), 7,77 (1H, s), 7.83 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1673, 1657.
【０４１４】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル−
２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例１５４（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［５−
カルバモイル−２−メチル−４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩
酸塩（１．００ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、室温で、エチルアセトイミデート 塩酸塩（０．５
９ｇ）及びトリエチルアミン（１．３３ｍｌ）を加え、
同温で１時間撹拌した後、１４時間放置した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．００ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物０．９８ｇ（収率９２％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.75-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3
H, s), 2.34 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70-3.80
(1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0),
4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=14.0), 4.45-4.50
(1H, m), 4.51 (1H, d, J=14.0), 4.87 (1H, m), 6.40
-6.55 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.56 (1H, t, J=8.0),
7.70 (1H,d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7,82 (1H,
s), 7.84 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672, 1622.
【０４１５】製造例１５５ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１５４（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバ
モイル−２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミ
ジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル２塩酸塩（０．８０ｇ）を３Ｎ 塩酸
（４０ｍｌ）に溶解し、７０℃で１．５時間撹拌した。
反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、残渣を分
取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１２．
５％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（３．００ｍｌ）に溶解し、減圧下濃
縮乾固させることにより、標記化合物０．７１ｇ（収率
９２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.75-1.90 (2H,
m), 2.00-2.15 (2H, m),2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s),
3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.80 (1
H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.22
(1H, d, J=15.0), 4.41 (1H, d, J=15.0), 4.45-4.55
(1H, m), 4.86 (1H, m), 6.40-6.55 (2H,m), 7.18 (1H,
s), 7.55 (1H, t, J=7.0), 7.70 (1H, d, J=7.0), 7.7
2 (1H, d,J=7.0), 7,83 (1H, s), 7.84 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1730, 1672.
【０４１６】製造例１５６ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４１７】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル 参考例２３７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（４．
９２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で７時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（６０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．７９ｇを水２０ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（１．６５ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出
溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し、標記化合
物３．５２ｇ（収率８３％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.78-1.92 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.05-2.16 (2
H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 4.20
(2H, q, J=7.0), 4.32 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.66
(1H, m), 6.34 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.40
(2H, d, J=9.0), 7.48 (1H, d, J=8.0), 7.52-7.59 (2
H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0).
【０４１８】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１５６（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（２．４８ｇ）をエタノ
ール（４５ｍｌ）に溶解し、エチルアセトイミデート
塩酸塩（１．３１ｇ）及びトリエチルアミン（２．２２
ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製する
ことにより、無定形固体２．５５ｇを得た。この固体
０．２０ｇをエタノール（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（０．２８ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍結乾燥
に付すことにより、標記化合物０．２０ｇ（収率８０
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.64-1.81 (2H, m), 1.87 (3H, s), 1.98-2.11 (2
H, m), 2.30 (3H, s), 3.47-3.62 (2H, m), 3.66-3.89
(2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.37
(2H, s), 4.71 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.05 (2H, d,
J=9.0), 7.40 (2H, d, J=9.0), 7.48 (1H,d, J=8.0),
7.52-7.58 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1349, 1158.
【０４１９】製造例１５７ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１５６（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．９７ｇ）を３Ｎ 塩酸（３５ｍｌ）に溶解し、６
０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：１１％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体を水（３０ｍｌ）に溶解し、４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２．５９ｍｌ）を加えた
後、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解した後、凍
結乾燥に付すことにより、標記化合物１．８６ｇ（収率
８７％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.64-1.82 (2H,
m), 1.88 (3H, s), 1.98-2.11 (2H, m), 2.30 (3H, s),
3.46-3.90 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.37 (2H,s), 4.7
1 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.41
(2H, d, J=9.0), 7.48 (1H, d, J=8.0), 7.52-7.58 (2
H, m), 7.67 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1345, 1156.
【０４２０】製造例１５８ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−エチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４２１】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−エチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 参考例２４０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−エチル−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（２．
０４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びエタノール
（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素を
通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、塩化アンモニウム水溶液（０．３６ｇを水５ｍｌ
に溶解）及び２８％アンモニア水（０．６１ｍｌ）を加
えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩
化水素ジオキサン溶液（８ｍｌ）を加えた。これを再び
減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（２０ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（８ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物
１．４９ｇ（収率７４％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.17 (3H, t, J=7.
0), 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.79-1.88 (2H, m), 2.08-
2.13 (2H, m), 2.22 (2H, q, J=7.0), 3.01-3.09 (2H,
m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.31
(2H, s), 4.41 (2H, s), 4.66 (1H, m), 6.32 (1H, s),
7.05 (2H, d, J=8.5), 7.38-7.43 (3H, m), 7.47 (1H,
s), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.65 (1H, d, J=7.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1740, 1674, 1350, 1157.
【０４２２】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−アミジノフェニル）−２−エチル−２−（Ｅ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１５８（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−エチル−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２．５３
ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、エチルアセト
イミデート 塩酸塩（１．３０ｇ）及びトリエチルアミ
ン（２．９０ｍｌ）を加え、室温で２．５日放置した。
反応液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（３ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標
記化合物２．１３ｇ（収率７９％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.
5), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.65-1.82 (2H, m), 1.99-
2.11 (2H, m), 2.22 (2H, q, J=7.5), 2.31 (3H, s),
3.48-3.61 (2H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 4.20 (2H, q,
J=7.0), 4.32 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.72 (1H, m),
6.31 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=9.0), 7.38-7.44 (3H,
m), 7.46 (1H, s), 7.56 (1H, t, J=8.0),7.66 (1H,
d, J=8.0); IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1345, 1156.
【０４２３】製造例１５９ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−エチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１５８（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−
Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−エチル−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２
塩酸塩（１．７２ｇ）を３Ｎ 塩酸（４０ｍｌ）に溶解
し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
た後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack O
DS-A; YMC、溶出溶媒：１３％アセトニトリル／水）で
精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（１０ｍ
ｌ）に溶解し、減圧下濃縮乾固させた。これを水に溶解
した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合物１．３
４ｇ（収率８１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.06 (3H, t, J=7.
5), 1.68-1.80 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.23 (2
H, q, J=7.5), 2.31 (3H, s), 3.49-3.78 (4H,m), 4.19
(2H, s), 4.41 (2H, s), 4.71 (1H, m), 6.31 (1H,
s), 7.05 (2H, d,J=9.0), 7.37-7.43 (3H, m), 7.47 (1
H, s), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.66 (1H,d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1733, 1672, 1345, 1156.
【０４２４】製造例１６０ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４２５】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２４１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル（４．３０ｇ）をジクロロメタン（３５
ｍｌ）及びエタノール（３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で３
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタ
ノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液
（０．８０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア
水（１．８０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／水）
で精製することにより、標記化合物２．２０ｇ（収率５
８％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.88-1.96 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 3.02-3.0
9 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q,J=7.0),
4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.81 (1H, m),
5.98 (1H, d,J=38.0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.51 (1
H, dd, J=9.0, 3.0), 7.57-7.71 (2H,m), 7.73-7.78 (2
H, m), 7.81 (1H, s).
【０４２６】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル ２塩酸塩 製造例１６０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．２０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、エ
チルアセトイミデート 塩酸塩（１．００ｇ）及びトリ
エチルアミン（２．２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した後、一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１
８％アセトニトリル／水）で精製した。得られた無定形
固体を１Ｎ 塩酸（５．６０ｍｌ）に溶解した後、減圧
下濃縮乾固させることにより、標記化合物２．２０ｇ
（収率９３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6+D2O)δppm : 1.24 (3H, t,
J=7.0), 1.79-1.92 (2H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.30
(3H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 3.
78-3.85 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H,
s), 4.62 (2H, d,J=16.0), 4.88 (1H, m), 5.98 (1H,
d, J=38.5), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.53(1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0),
7.76 (1H, d, J=8.0), 7.79-7.82 (2H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1353, 1157.
【０４２７】製造例１６１ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）
−プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１６０（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩（２．２０ｇ）を３Ｎ
塩酸（４０ｍｌ）に溶解し、７０℃で３時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack
ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）
で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（７．０
ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることによ
り、標記化合物１．７０ｇ（収率７２％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.80-1.92 (2H,
m), 2.02-2.12 (2H, m),2.30 (3H, s), 3.49-3.64 (2H,
m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m),4.27 (2
H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.87 (1H, m), 5.98 (1
H, d, J=39.0),7.30 (1H, d, J=9.0), 7.51-7.71 (3H,
m), 7.73-7.83 (3H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1352, 1158.
【０４２８】製造例１６２ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩
【０４２９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２４２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（３．２０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、塩化水素を通じた後、密栓をして室温で０．７
５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエ
タノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶
液（０．６０ｇを水５ｍｌに溶解）及び２８％アンモニ
ア水（１．４０ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／
水）で精製することにより、標記化合物０．８７ｇ（収
率３１％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.87 (3H, s),1.87-1.96 (2H, m), 2.08-2.16 (2H,
m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m),4.21 (2
H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.81 (1
H, m), 6.37 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=9.0), 7.47-7.5
9 (3H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=3.0).
【０４３０】（ｂ） Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−
メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル ２塩酸塩 製造例１６２（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（０．
８７ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、エチルア
セトイミデート 塩酸塩（０．３９ｇ）及びトリエチル
アミン（０．８７ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１８％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（４．７ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物０．７９ｇ（収率７５％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6+D2O)δppm : 1.24 (3H, t,
J=7.0), 1.80-1.92 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.02-2.13
(2H, m), 2.29 (3H, s), 3.50-3.62 (2H, m),3.70-3.8
2 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.39
(2H, s), 4.87 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.29 (1H, d,
J=9.0), 7.48-7.58 (4H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0),
7.80 (1H, d, J=3.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1349, 1156.
【０４３１】製造例１６３ Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−
プロペニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸塩 製造例１６２（ｂ）で得られたＮ−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル２塩酸塩（０．６４ｇ）を３Ｎ 塩酸
（２０ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS
-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸（３．０ｍ
ｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させることにより、
標記化合物０．２８ｇ（収率４６％）を無色無定形固体
として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79-1.92 (2H,
m), 1.87 (3H, s), 2.02-2.12 (2H, m), 2.30 (3H, s),
3.50-3.63 (2H, m), 3.68-3.77 (1H, m), 3.79-3.86
(1H, m), 4.23 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.86 (1H, m),
6.36 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=9.0), 7.49 (1H, d, J
=8.0), 7.52-7.68 (4H, m), 7.79 (1H, d,J=2.5) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1348, 1156.
【０４３２】製造例１６４ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例１５６（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］
−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．１５ｇ）をエタノ
ール（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、オーガニック・プ
レパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インター
ナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Or
g. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法
に従い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．６７ｇ）及び
トリエチルアミン（１．９０ｍｌ）を加え、室温で４時
間攪拌した後、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロール（０．６７ｇ）及びトリエチルアミン（１．
９０ｍｌ）を加え、さらに一晩放置した。反応液を減圧
下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YM
C、溶出溶媒：２０〜２２％アセトニトリル／水）で精
製した。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に
溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化
合物０．７２ｇ（収率４９％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.81 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.01-2.14 (4
H, m), 2.97 (2H, t, J=8.0), 3.44-3.52 (1H,m), 3.57
-3.62 (3H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 3.82-3.90 (1H,
m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.32 (2H, s), 4.37 (2H,
s), 4.71 (1H, m), 6.34 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=9.
0), 7.40 (2H, d, J=9.0), 7.48 (1H, d, J=8.0), 7.53
-7.58 (2H,m), 7.66 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1350, 1158.
【０４３３】製造例１６５ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−２
−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩酸
塩 製造例１６４で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−
［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２
−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．５９ｇ）を３Ｎ
塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で３時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ 塩酸
（２．７ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させるこ
とにより、標記化合物０．５１ｇ（収率９０％）を無色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.80 (2H,
m), 1.88 (3H, s), 2.01-2.13 (4H, m), 2.97 (2H, t,
J=8.0), 3.47-3.89 (6H, m), 4.19 (2H, s), 4.37 (2H,
s), 4.70 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=9.
0), 7.41 (2H, d,J=9.0), 7.48 (1H, d, J=8.0), 7.52-
7.58 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.0) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1347, 1156.
【０４３４】製造例１６６ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−
４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル
２塩酸塩 製造例１５０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（１．２７ｇ）をエタ
ノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温でオーガニック・プ
レパレーション・アンド・プロシージャ−ズ・インター
ナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９９２年）[Or
g. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]に記載の方法
に従い２−ピロリジノンより合成された５−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．７３ｇ）及び
トリエチルアミン（２．１０ｍｌ）を加え、同温で４時
間攪拌した後、５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロール（０．７３ｇ）及びトリエチルアミン（２．
１０ｍｌ）を加え、さらに一晩放置した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A;
YMC、溶出溶媒：２０％アセトニトリル／水）で精製し
た。得られた無定形固体をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（０．８０ｍｌ）を
加えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合
物０．６０ｇ（収率３７％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.68-1.82 (2H, m), 2.02-2.13 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=8.0), 3.47-3.53 (1H, m), 3.58-3.73(4H, m),
3.85-3.92 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H,
s), 4.60 (2H,d, J=16.0), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H,
d, J=39.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.41 (2H, d, J=9.
0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.76
(1H, d, J=8.0), 7.82 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1354, 1161.
【０４３５】製造例１６７ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［４−［１−（４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−
４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸 ２塩
酸塩 製造例１６６で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ
−［４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−
２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル ２塩酸塩（０．４７ｇ）を３
Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で２．５時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬ
Ｃ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニ
トリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１Ｎ
塩酸（２．５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
ることにより、標記化合物０．３９ｇ（収率８６％）を
無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.68-1.81 (2H,
m), 2.02-2.14 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.44-3.
74 (6H, m), 4.23 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=16.0), 4.
71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=39.0), 7.06 (2H, d, J=
9.0), 7.42 (2H,d, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.6
8 (1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H,
s) ; IR (KBr, cm-1) : 1672, 1352, 1158.
【０４３６】製造例１６８ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル ２塩酸塩 製造例１６０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニ
ル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．２０ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室
温でオーガニック・プレパレーション・アンド・プロシ
ージャ−ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７
頁（１９９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147
(1992)]に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成
された５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロー
ル（０．６４ｇ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍ
ｌ）を加え、同温で１時間攪拌した後、一晩放置した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-
Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１５％アセトニトリル／
水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１．
６０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させることによ
り、標記化合物０．４０ｇ（収率２６％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.81-1.92 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=8.0), 3.48-3.88 (6H, m), 4.21 (2H,q, J=7.
0), 4.40 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=16.0), 4.87 (1H,
m), 5.98 (1H, d, J=39.0), 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.4
9-7.63 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0),7.74-7.82 (3H,
m) ; IR (KBr, cm-1) : 1669, 1354, 1156.
【０４３７】製造例１６９ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−
２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−
４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−
イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルフ
ァモイル酢酸２塩酸塩 製造例１６８で得られたＮ−［３−（３−アミジノフェ
ニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］−Ｎ
−［３−カルバモイル−４−［１−（４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペリジン−４−イルオ
キシ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（０．２７
ｇ）を３Ｎ 塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃で２．
５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固
させることにより、標記化合物０．２０ｇ（収率７７
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H,
m), 2.02-2.15 (4H, m),2.96 (2H, t, J=8.0), 3.48-3.
73 (5H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.62
(2H, d, J=16.0), 4.87 (1H, m), 5.98 (1H, d, J=39.
0), 7.30 (1H, d,J=9.0), 7.49-7.71 (3H, m), 7.73-7.
83 (3H, m) ; IR (KBr, cm-1) : 1670, 1352, 1156.
【０４３８】製造例１７０ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンア
ミド ２塩酸塩
【０４３９】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
メタンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例２４４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］メタンスルホンアミド
（１．０１ｇ）をジクロロメタン（７．５ｍｌ）及びエ
タノール（７．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、
塩化水素を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１
５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２４
ｇを水３ｍｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４
３ｍｌ）を加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え
た。これを再び減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YM
C-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル
／水）で精製した。得られた無定形固体をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮乾固させた。これを
水に溶解した後、凍結乾燥に付すことにより、標記化合
物０．９５ｇ（収率９８％）を淡黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.87-1.97 (2H,
m), 2.08-2.18 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.14-3.25 (2H,
m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.80
(1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d,
J=16.0), 7.23 (1H, d, J=9.0), 7.48-7.59 (2H, m),
7.68-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, s) ;
【０４４０】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
メタンスルホンアミド ２塩酸塩 製造例１７０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．９５
ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オー
ガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−
ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９
９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]
に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．
５２ｇ）及びトリエチルアミン（１．２０ｍｌ）を加
え、同温で一晩放置した後、５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１７ｇ）及びトリエチル
アミン（０．２４ｍｌ）を加え、さらに６時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４
ｍｌ）を加えた。これを再び減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（５ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．６７ｇ（収率６３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.79-1.92 (2H,
m), 2.02-2.14 (4H, m),2.99 (2H, t, J=8.0), 3.37 (3
H, s), 3.41-3.58 (4H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.46
(2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.
0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, d, J=9.
0), 7.49-7.58 (2H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.91 (1
H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1669, 1334, 1151.
【０４４１】製造例１７１ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］エタンスルホンア
ミド ２塩酸塩
【０４４２】（ａ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩 参考例２４５で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバ
モイルフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）
−２−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホンアミド
（１．０８ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）及びエタノ
ール（８ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化水素
を通じた後、密栓をして室温で４時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１６ｍｌ）に
溶解し、塩化アンモニウム水溶液（０．２６ｇを水３ｍ
ｌに溶解）及び２８％アンモニア水（０．４６ｍｌ）を
加えた後、室温で一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。これを再
び減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-
A; YMC、溶出溶媒：１０％アセトニトリル／水）で精製
した。得られた無定形固体をエタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加
えた後、減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物
０．６８ｇ（収率６４％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.
5), 1.86-1.94 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 3.01-3.0
9 (2H, m), 3.13-3.23 (4H, m), 4.45 (2H, d,J=6.0),
4.77 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1
H, d, J=16.0),7.20 (1H, d, J=9.0), 7.46-7.75 (5H,
m), 7.87 (1H, s).
【０４４３】（ｂ） Ｎ−［３−（３−アミジノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−カルバモ
イル−４−［１−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール
−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］
エタンスルホンアミド ２塩酸塩 製造例１７１（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］エタンスルホンアミド ２塩酸塩（０．６８
ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、オー
ガニック・プレパレーション・アンド・プロシージャ−
ズ・インターナショナル、第２４巻、第１４７頁（１９
９２年）[Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992)]
に記載の方法に従い２−ピロリジノンより合成された５
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．
３６ｇ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍｌ）を加
え、同温で一晩放置した後、５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．１９ｇ）及びトリエチル
アミン（０．３４ｍｌ）を加え、さらに５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（４
ｍｌ）を加えた。これを再び減圧下濃縮し、残渣を分取
ＨＰＬＣ（YMC-PackODS-A; YMC、溶出溶媒：１０％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（８ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固させ
た。これを水に溶解した後、凍結乾燥に付すことによ
り、標記化合物０．５６ｇ（収率７３％）を淡茶色無定
形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.27 (3H, t, J=7.
5), 1.79-1.91 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.97 (2
H, t, J=7.0), 3.21 (2H, q, J=7.5), 3.47-3.73 (5H,
m), 3.90 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H,
m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.
0), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.49-7.58 (2H, m), 7.69-
7.76 (3H, m), 7.92 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1671, 1331, 1146.
【０４４４】製造例１７２ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミ
ド ２塩酸塩 製造例１７０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をメタノ
ール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で、ヨーロピアン・ジ
ャーナル．オブ・オーガニック・ケミストリー、第１０
巻、第２６４５頁（１９９９年）[Eur. J. Org. Chem.,
10, 2645 (1999)]に記載の方法に従い２−オキサゾリ
ドンより合成された２−エトキシ−４，５−ジヒドロ−
オキサゾール（０．２１ｇ）及びトリエチルアミン
（０．５６ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した後、一
晩放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取Ｈ
ＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶媒：１２％アセ
トニトリル／水）で精製した。得られた無定形固体を１
Ｎ 塩酸（２．０ｍｌ）に溶解した後、減圧下濃縮乾固
させることにより、標記化合物０．１１ｇ（収率２６
％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.78-1.92 (2H,
m), 1.98-2.11 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.47-3.88 (6H,
m), 4.45 (2H, d, J=5.5), 4.76-4.85 (3H, m), 6.47
(1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.25
(1H, d, J=9.0),7.49-7.58 (2H, m), 7.67-7.76 (3H,
m), 7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1686, 1334, 1151.
【０４４５】製造例１７３ Ｎ−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］−Ｎ−［３−カルバモイル−４−［１−
（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルオキシ］フェニル］メタンスルホンアミド
２塩酸塩 製造例１７０（ａ）で得られたＮ−［３−（３−アミジ
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−［３−
カルバモイル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（０．３２ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍ
ｌ）及び水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、２
−クロロイソチオシアネート（０．０５ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（０．０７ｍｌ）を加え、室温で１．５時
間攪拌した後、一晩放置した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC-Pack ODS-A; YMC、溶出溶
媒：１２％アセトニトリル／水）で精製した。得られた
無定形固体を１Ｎ 塩酸（１．２ｍｌ）に溶解した後、
減圧下濃縮乾固させることにより、標記化合物０．１５
ｇ（収率５９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.82-1.93 (2H,
m), 2.02-2.12 (2H, m),3.06 (3H, s), 3.52-3.63 (3H,
m), 3.68-3.82 (2H, m), 3.91-4.02 (3H, m),4.45 (2
H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.59 (1H,d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 7.
49-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (3H, m),7.91 (1H, s) ; IR (KBr, cm-1) : 1673, 1632, 1333, 1151.
【０４４６】参考例１ ３−シアノ桂皮アルデヒド ３−シアノベンズアルデヒド（４．５ｇ）をトルエン
（２００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスホラニリデ
ンアセトアルデヒド（１３．６ｇ）を加えた後、７０℃
で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロ
メタン）で精製した後、さらにトルエン及びヘキサンか
ら再結晶化させることにより、標記化合物３．０９ｇ
（収率５７％）を淡黄色針状結晶として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 6.76 (1H, dd, J=16.
0, 7.5), 7.46 (1H, d,J=16.0), 7.58 (1H, t, J=8.0),
7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, d, J=8.0),7.84 (1
H, s), 9.75 (1H, d, J=7.5).
【０４４７】参考例２ ３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−
１−オール 参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（３．０
０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール
（７０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム（１．３２ｇ）及び塩化セリウム（２．４
９ｇ）を加えた後、同温で１．５時間撹拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメ
タンで３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精
製することにより、標記化合物３．２７ｇ（収率定量
的）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 4.37 (2H, m), 6.43
(1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.43
(1H, t, J=8.0), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, d,
J=8.0), 7.65 (1H, s).
【０４４８】参考例３ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．３２ｇ）、２−クロロ−４−ニトロフェノール
（２．３６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．１１
ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（３．１０ｍｌ）を滴下した
後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製すること
により、標記化合物３．９０ｇ（収率７６％）を淡黄色
固体として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84-
1.98 (4H, m) 3.54 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.73 (1H,
m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.14 (1H, dd, J=9.0, 3.
0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４４９】参考例４ ３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオ
キシ）ニトロベンゼン参考例３で得られた４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−
３−クロロニトロベンゼン（１．５０ｇ）を９０％ギ酸
（４．００ｇ）に懸濁し、３７％ホルマリン（２．５０
ｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、標記化合物１．１２ｇ（収率９８
％）を黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.10 (4H, m),
2.33 (3H, s), 2.35-2.45 (2H, m), 2.60-2.70 (2H,
m), 4.58 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13(1H, d
d, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0).
【０４５０】参考例５ ３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオ
キシ）アニリン 参考例４で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（８．４８
ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１８．５９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウ
ム水溶液で中和した後、酢酸エチルで５回抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１）
で精製することにより、標記化合物６．９５ｇ（収率９
２％）を赤褐色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.82-2.02 (4H, m),
2.20-2.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.68-2.78 (2H,
m), 4.12 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0),6.72
(1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=8.5).
【０４５１】参考例６ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例５で得られた３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）アニリン（６．９５ｇ）をジ
クロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（３．８８ｍｌ）及びピリジン
（４．６７ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／１
〜１／１）で精製することにより、標記化合物９．１２
ｇ（収率８１％）を褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.00 (2H, m),2.00-2.10 (2H, m), 2.37 (3H,
s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m),3.92 (2
H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J=9.0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H,
d, J=2.5).
【０４５２】参考例７ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３．３０ｇ）、参考例
６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メチルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸エチル（７．３７ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（５．９３ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．４９ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜２
／１）で精製することにより、標記化合物７．２９ｇ
（収率７３％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H,
s), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m),3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2
H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1
H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.46-7.58 (4H,
m).
【０４５３】参考例８ ３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニト
ロベンゼン 参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベン
ゼン（７．９１ｇ）をジオキサン（８０ｍｌ）に溶解
し、室温で４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（７０ｍｌ）
を加えた後、同温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加え
て中和した後、析出した結晶をろ取することにより、標
記化合物８．０６ｇ（収率定量的）を淡黄色針状結晶と
して得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.50-1.60 (2H,
m), 1.90-2.00 (2H, m),2.57-2.68 (2H, m), 2.90-3.00
(2H, m), 3.96 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0), 8.18
(1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４５４】参考例９ ４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をピリジ
ン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（０．５５
ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去
することにより、標記化合物１．０５ｇ（収率９０％）
を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.88-2.03 (4H, m),
2.14 (3H, s), 3.50-3.63 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.9
4 (1H, m), 4.81 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=9.0), 8.15
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.32 (1H, d, J=2.5).
【０４５５】参考例１０ ４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン 参考例９で得られた４−（１−アセチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．０５
ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（２．０９ｇ）を加え、同温で１０時間撹拌した。反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで５回抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１５／１）で精
製することにより、標記化合物０．８２ｇ（収率８６
％）を橙色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.78-1.94 (4H, m),
2.11 (3H, s), 3.33-3.43 (1H, m), 3.60-3.70 (1H,
m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.53 (1H, dd,
J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d, J=
8.5).
【０４５６】参考例１１ ３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−イルオ
キシ）アニリン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、参考例１０で得られた４−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンのテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した後、３．５時間
加熱還流した。反応の進行が遅いため、水素化リチウム
アルミニウム（１１５ｍｇ）を加え、さらに２時間加熱
還流した。反応液を冷却した後、硫酸ナトリウム・１０
水和物を加え、さらに室温で一晩攪拌した。不溶物をろ
去した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝
３／１〜１／２）で精製することにより、標記化合物４
４８ｍｇ（収率５８％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.
0), 1.82-1.93 (2H, m),1.93-2.04 (2H, m), 2.29 (2H,
m), 2.45 (2H, q, J=7.0), 2.78 (2H, m), 4.15 (1H,
m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.
0), 6.81 (1H, d,J=8.5).
【０４５７】参考例１２ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１１で得られた３−クロロ−４−（１−エチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）アニリン（８５３ｍｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びピリジン
（０．５４ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１
〜１／１）で精製することにより、標記化合物１１１３
ｍｇ（収率８２％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
0), 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.87-2.00 (2H, m), 2.00-
2.13 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.70-2.83 (2H,
m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H,
m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.40 (1H, d, J=2.5).
【０４５８】参考例１３ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−エチルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４８ｇ）、参考例
１２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−エチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル
酢酸エチル（１．１１ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５１ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／３〜１
／１）で精製することにより、標記化合物１．２４ｇ
（収率８３％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.12 (3H, t, J=7.
0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.86-1.98 (2H, m), 1.98-
2.10 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.48 (2H, q,J=7.
0), 2.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.43 (1H, m),4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, d
t, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H,
d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t,
J=7.5), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４５９】参考例１４ ３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．５０ｇ）をアセト
ン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、酢酸（０．３３ｍ
ｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）
を加えた後、室温で４．５時間撹拌した。反応の進行が
遅いため、シアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８
ｇ）を加え、３時間攪拌した後、酢酸（０．３３ｍｌ）
及びシアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１８ｇ）を加
えた後、さらに室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物
１．３６ｇ（収率７８％）を黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.09 (6H, d, J=6.
5), 1.90-2.00 (2H, m),2.00-2.15 (2H, m), 2.45-2.60
(2H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 4.59 (1H, m),6.98 (1
H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H,
d, J=3.0).
【０４６０】参考例１５ ３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−
イルオキシ）アニリン参考例１４で得られた３−クロロ
−４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキ
シ）ニトロベンゼン（１．３６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）
に溶解し、室温ですず粉末（２．７０ｇ）を加え、同温
で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝５／１〜１／１）で精製することにより、
標記化合物０．９９ｇ（収率８１％）を褐色油状物質と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (6H, d, J=6.
5), 1.80-2.20 (4H, m),2.66 (2H, m), 2.97 (2H, m),
3.03 (1H, m), 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5,
3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5).
【０４６１】参考例１６ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例１５で得られた３−クロロ−４−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（９８５ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４９ｍｌ）及びピリ
ジン（０．５９ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１〜３／１）で精製することにより、標記化合物１０９
４ｍｇ（収率７１％）を橙色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.10 (6H, d, J=6.
5), 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.98 (2H, m), 1.98-
2.12 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.9
2 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.93
(1H, d, J=9.0),7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.39 (1
H, d, J=2.5).
【０４６２】参考例１７ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−イソプロピルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４６ｇ）、参考例
１６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−イソプロ
ピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．０９ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（０．８２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４８
ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２〜
１／１）で精製することにより、標記化合物１．１７ｇ
（収率８０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.08 (6H, d, J=6.
5), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.84-1.95 (2H, m), 1.95-
2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.72-2.88 (3H, m), 3.9
9 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 4.4
6 (2H, d, J=6.5),6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41
(1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, d, J=9.0),7.31 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H,
m).
【０４６３】参考例１８ ４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロニトロベンゼン参考例８で得られた３−クロロ−
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（１．５０ｇ）及びブチルアルデヒド（１．０４ｍｌ）
をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、酢酸
（０．３３ｍｌ）及びシアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１８ｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反
応の進行が遅いため、シアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１８ｇ）を加えた後、さらに室温で一晩攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し
た後、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロ
メタン＝１／２０）で精製することにより、標記化合物
０．８８ｇ（収率４８％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 0.94 (3H, t, J=7.
5), 1.35 (2H, m), 1.53(2H, m), 1.92-2.04 (2H, m),
2.04-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.53 (2H,m), 2.75
(2H, m), 4.62 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 8.13
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30 (1H, d, J=2.5).
【０４６４】参考例１９ ４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
クロロアニリン 参考例１８で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．４８
ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（２．８１ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１
〜３／１）で精製することにより、標記化合物１．０９
ｇ（収率８２％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.
5), 1.34 (2H, m), 1.60(2H, m), 1.92-2.02 (2H, m),
2.08-2.18 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.79 (2H,m), 2.94
(2H, m), 4.31 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0),
6.73 (1H, d,J=3.0), 6.79 (1H, d, J=8.5).
【０４６５】参考例２０ Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１９で得られた４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１．０９ｇ）を
ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロ
スルホニル酢酸エチル（０．５２ｍｌ）及びピリジン
（０．６２ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜９／１）で精
製することにより、標記化合物１．４１ｇ（収率８４
％）を褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.
5), 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.28-1.38 (2H, m), 1.54
(2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.4
0-2.60 (4H, m), 2.79 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30
(2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0),
7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d,J=2.5).
【０４６６】参考例２１ Ｎ−［４−（１−ブチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェ
ニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５７ｇ）、参考例
２０で得られたＮ−［４−（１−ブチルピペリジン−４
−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル
酢酸エチル（１．４１ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１．０２ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６０ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝１／２０〜
１／１０）で精製することにより、標記化合物１．１７
ｇ（収率６３％）を黄褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 0.93 (3H, t, J=7.
5), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.28-1.40 (2H, m), 1.48-
1.60 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (2H,
m), 2.38-2.58 (4H, m), 2.77 (2H, m), 3.99 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.38-4.52 (1H, m), 4.46 (2H,
d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H,
d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, dd, J=
9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H, m).
【０４６７】参考例２２ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ベンジルブロマミド（０．５６ｍｌ）及び炭酸カリ
ウム（０．８１ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／５
〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物
１．０２ｇ（収率７５％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m),
1.98-2.08 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.5
5 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.23
-7.37 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30 (1
H, d, J=2.5).
【０４６８】参考例２３ ４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３
−クロロアニリン 参考例２２で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（１．０
２ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１．７５ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物
０．７８ｇ（収率８４％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.5
2 (2H, s), 4.12 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=8.5, 3.
0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.25
(1H, m), 7.28-7.36 (4H, m).
【０４６９】参考例２４ Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２３で得られた４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（７８０ｍｇ）
をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（０．３５ｍｌ）及びピリジン
（０．４０ｍｌ）を滴下した後、室温で２．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５／
２）で精製することにより、標記化合物１０１８ｍｇ
（収率８９％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H,
m), 2.73 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.91 (2H,s), 4.29
(2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.
0), 7.19 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.29-
7.37 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.5).
【０４７０】参考例２５ Ｎ−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３６ｇ）、参考例
２４で得られたＮ−［４−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．０２ｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（０．６９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することによ
り、標記化合物１．５３ｇ（収率定量的）を黄褐色油状
物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.36 (2H,
m), 2.71 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H,s), 4.30
(2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.23-7.37 (6H, m), 7.40
(1H, t, J=8.0), 7.44-7.58 (4H, m).
【０４７１】参考例２６ ３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（９５７ｍｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、フェネチルブロミド（０．６１ｍｌ）及び炭酸カリ
ウム（７７０ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５〜
酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合物９
３６ｍｇ（収率７０％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.03 (2H, m),
2.03-2.13 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.61-2.71 (2
H, m), 2.73-2.88 (4H, m), 4.61 (1H, m), 6.99 (1H,
d, J=9.0), 7.17-7.24 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m),
8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４７２】参考例２７ ３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン 参考例２６で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（９３
６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（１５４０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタ
ノール＝１０／１）で精製することにより、標記化合物
７２０ｍｇ（収率８４％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m),
1.95-2.06 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.58-2.67 (2H,
m), 2.77-2.91 (4H, m), 4.16 (1H, m), 6.52 (1H, dd,
J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.82 (1H, d, J=
8.5), 7.17-7.24(3H, m), 7.24-7.32 (2H, m).
【０４７３】参考例２８ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２７で得られた３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（７２０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．３１ｍｌ）及びピリ
ジン（０．３５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した
後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝２５
／２）で精製することにより、標記化合物９３６ｍｇ
（収率８９％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 2.48 (2H,
m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.76-2.89 (4H, m),3.92 (2
H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J=9.0), 7.18-7.24 (4H, m), 7.24-7.33 (2H,
m), 7.39 (1H, d, J=2.5).
【０４７４】参考例２９ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェネチルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２５ｍｇ）、参考例
２８で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェネチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル（９３６ｍｇ）及びトリフェニルホスフ
ィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／
２〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、標記化合
物１０１３ｍｇ（収率８４％）を淡黄色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.87-1.98 (2H, m),1.98-2.09 (2H, m), 2.47 (2H,
m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.76-2.87 (4H, m),3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2
H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1
H, d, J=16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.17-7.23 (3H,
m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.48-
7.58 (4H, m).
【０４７５】参考例３０ ３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．６８ｇ）、ブロモ
ベンゼン（１．９７ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフ
ィノ）ビフェニル（０．６２ｇ）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（０．９５ｇ）、及びｔ−
ブトキシナトリウム（１．２０ｇ）をトルエン（３０ｍ
ｌ）に懸濁した後、８０℃で２時間撹拌した。反応液を
室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、標
記化合物１．８６ｇ（収率５４％）を黄色固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 2.00-2.10 (2H, m),
2.11-2.21 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.7
3 (1H, m), 6.88 (1H, t, J=7.5), 6.95-7.00(2H, m),
7.03 (1H, d, J=9.0), 7.25-7.32 (2H, m), 8.15 (1H,
dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
【０４７６】参考例３１ ３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４−イル
オキシ）アニリン 参考例３０で得られた３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．８
６ｇ）を酢酸（３５ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末
（３．３２ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル
で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物
１．６９ｇ（収率定量的）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.01 (2H, m),
2.03-2.12 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.2
7 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74(1H, d,
J=3.0), 6.81-6.87 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.5), 6.
96 (2H, d, J=8.0) 7.23-7.29 (2H, m).
【０４７７】参考例３２ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例３１で得られた３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．６９ｇ）
をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（１．１５ｇ）のジクロロメタ
ン（５ｍｌ）溶液及びピリジン（０．５０ｍｌ）を滴下
した後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナト
リウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝２／３）で精製することにより、標記化合物
２．２３ｇ（収率８８％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.95-2.05 (2H, m),2.06-2.15 (2H, m), 3.17 (2H,
m), 3.50 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H,q, J=7.
0), 4.52 (1H, m), 6.86 (1H, t, J=7.5), 6.94-7.00
(2H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, d,J=2.5).
【０４７８】参考例３３ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−フェニルピペリジン−４
−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフ
ェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４１ｇ）、参考例
３２で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−フェニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（１．１６ｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（０．８７ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５２ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／
１２）で精製することにより、標記化合物１．４５ｇ
（収率９５％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.95-2.05 (2H, m),2.06-2.16 (2H, m), 3.18 (2H,
m), 3.49 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H,q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.86 (1H,
t, J=7.5), 6.93-6.99 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0),
7.24-7.30 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.4
1 (1H, t,J=7.5), 7.49-7.58 (4H, m).
【０４７９】参考例３４ ３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、ブロモ酢酸メチル（０．４３ｍｌ）及び炭酸カリウ
ム（０．８１ｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、
標記化合物１．１６ｇ（収率９０％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.04 (2H, m),
2.04-2.15 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.73-2.83 (2
H, m), 3.29 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.62 (1H, m),
6.98 (1H, d, J=9.0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.
31 (1H, d, J=2.5).
【０４８０】参考例３５ ３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチルピペ
リジン−４−イルオキシ）アニリン 参考例３４で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（１．１６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、
室温ですず粉末（２．０９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エ
チル／メタノール＝２５／１）で精製することにより、
標記化合物０．７９ｇ（収率７５％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.87-1.95 (2H, m),
1.95-2.03 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.77-2.86 (2
H, m), 3.25 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.17 (1H, m),
6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.
80 (1H, d, J=8.5).
【０４８１】参考例３６ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例３５で得られた３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリ
ン（０．７９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３７ｍ
ｌ）及びピリジン（０．４３ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで
希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、
標記化合物１．０６ｇ（収率８９％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.90-1.99 (2H, m),1.99-2.08 (2H, m), 2.53-2.62
(2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.74 (3
H, s), 3.91 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1
H, m), 6.92 (1H,d, J=9.0), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.
5), 7.39 (1H, d, J=2.5).
【０４８２】参考例３７ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メトキシカルボニルメチ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３９ｇ）、参考例
３６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メトキシ
カルボニルメチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．０６ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（０．７４ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．４４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製
することにより、標記化合物１．７０ｇ（収率定量的）
を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.90-1.99 (2H, m),1.99-2.08 (2H, m), 2.54-2.63
(2H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.73 (3
H, s), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.45 (1
H, m), 4.46 (2H,d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0,
6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H,d, J=9.0), 7.
31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.44
-7.58 (4H, m).
【０４８３】参考例３８ Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１０で得られた４−（１−アセチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（６５０ｍｇ）
をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及びピリジン
（０．３９ｍｌ）を滴下した後、室温で３．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エ
チル／メタノール＝１０／１）で精製することにより、
標記化合物７７３ｍｇ（収率７６％）を橙色油状物質と
して得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.82-1.98 (4H, m),2.13 (3H, s), 3.47 (1H, m),
3.63 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.92 (2
H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.60 (1H, m), 6.94 (1
H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H,
d, J=2.5).
【０４８４】参考例３９ Ｎ−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキ
シ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２３ｍｇ）、参考例
３８で得られたＮ−［４−（１−アセチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル（７７３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィ
ン（５８１ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３４ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチルのみ〜酢酸エチル／メタノ
ール＝９／１）で精製することにより、標記化合物７３
３ｍｇ（収率７１％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.82-1.98 (4H, m),2.12 (3H, s), 3.48 (1H, m),
3.61 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.99 (2
H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5),
4.63 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1
H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.34(1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.48-7.58 (4H,
m).
【０４８５】参考例４０ ４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、シアン酸カリウム（７９０ｍｇ）を加え、室温で一
晩撹拌した。反応の進行が遅いため、シアン酸カリウム
（７９０ｍｇ）を加え、４０℃で一晩撹拌した後、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、さらに
室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
た後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物５
２３ｍｇ（収率８８％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.53-1.67 (2H, m),
1.86-2.00 (2H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.51-3.64 (2
H, m), 4.92 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=9.0),8.20 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
【０４８６】参考例４１ ４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−クロロアニリン参考例４０で得られた４−（１−
カルバモイルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロニトロベンゼン（１．２５ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に
溶解し、室温ですず粉末（２．４７ｇ）を加え、同温で
一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝２０／１）で精製することにより、標記化
合物０．９１ｇ（収率８１％）を淡橙色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.96 (4H, m),
3.30-3.40 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 4.33 (1H,
m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d,J=3.0),
6.81 (1H, d, J=8.5).
【０４８７】参考例４２ Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例４１で得られた４−（１−カルバモイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９０７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４５ｍｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（０．８８ｍｌ）を滴下した
後、室温で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、クロ
ロスルホニル酢酸エチル（０．０５ｍｌ）を加え、さら
に室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール
＝３０／１〜２０／１）で精製することにより、標記化
合物８０９ｍｇ（収率５７％）を淡黄色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.83-1.99 (4H, m),3.47 (2H, m), 3.61 (2H, m),
3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.58 (1H, m),
6.94 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
41 (1H, d, J=2.5).
【０４８８】参考例４３ Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２２ｍｇ）、参考例
４２で得られたＮ−［４−（１−カルバモイルピペリジ
ン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（８０９ｍｇ）及びトリフェニルホス
フィン（６１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３６
ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１）で精製することにより、標記化合物１０１５ｍｇ
（収率９４％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.84-1.99 (4H, m),3.48 (2H, m), 3.59 (2H, m),
3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J
=6.5), 4.62 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.41 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1
H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.57
(4H, m).
【０４８９】参考例４４ ３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド（０．３３ｍｌ）及びトリエチルアミン
（１．０９ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
で精製することにより、標記化合物０．９６ｇ（収率７
３％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 2.06-2.14 (4H, m),
2.84 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.82 (1
H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.16 (1H, dd,J=9.0, 2.
5), 8.33 (1H, d, J=2.5).
【０４９０】参考例４５ ３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリジン−
４−イルオキシ）アニリン 参考例４４で得られた３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（９５５ｍｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（１６９０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／３）
で精製することにより、標記化合物７３７ｍｇ（収率８
５％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.08 (4H, m),
2.81 (3H, s), 3.33-3.45 (4H, m), 4.38 (1H, m), 6.5
4 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.80
(1H, d, J=8.5).
【０４９１】参考例４６ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−メタンスルホニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例４５で得られた３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（７３
７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３３ｍｌ）及び
ピリジン（０．３９ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で精製
することにより、標記化合物８０５ｍｇ（収率７３％）
を桃色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.10 (4H, m),2.82 (3H, s), 3.31 (2H, m),
3.47 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0),
4.62 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J
=9.0, 2.5), 7.42(1H, d, J=2.5).
【０４９２】参考例４７ Ｎ−［４−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２９６ｍｇ）、参考例
４６で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−メタンス
ルホニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８０５ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（５６０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３３ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢
酸エチル＝２０／１〜１０／１）で精製することによ
り、標記化合物８３５ｍｇ（収率７９％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.96-2.09 (4H, m),2.82 (3H, s), 3.30 (2H, m),
3.48 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.47 (2H, d, J=6.5), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J
=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=
9.0), 7.35 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41(1H, t, J=7.
5), 7.50-7.55 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, d,
J=2.5).
【０４９３】参考例４８ ３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（３．００ｇ）をピリジ
ン（３０ｍｌ）に懸濁し、室温で２−ブロモピリジン
（１．２５ｍｌ）を加えた後、１５０℃で１６時間撹拌
した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／２）で精製することにより、標記化合
物０．８０ｇ（収率２０％）を黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.93-2.06 (2H, m),
2.06-2.17 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.79-3.90 (2
H, m), 4.79 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=7.0,5.0), 6.7
1 (1H, d, J=8.5), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H,
m), 8.16 (1H,dd, J=9.0, 3.0), 8.20 (1H, dd, J=5.0,
2.0), 8.32 (1H, d, J=3.0).
【０４９４】参考例４９ ３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例４８で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（７９６ｍｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（１４２０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
で精製することにより、標記化合物６８０ｍｇ（収率９
４％）を淡赤紫色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.83-1.95 (2H, m),
1.97-2.07 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.3
4 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.59(1H, dd,
J=7.0, 5.5), 6.69 (1H, d, J=8.5), 6.74 (1H, d, J=
3.0), 6.85 (1H, d, J=8.5), 7.47 (1H, m), 8.19 (1H,
m).
【０４９５】参考例５０ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例４９で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（６８
０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３２ｍｌ）及び
ピリジン（０．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製す
ることにより、標記化合物８５８ｍｇ（収率８５％）を
淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 3.56 (2H,
m), 3.86 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H,q, J=7.
0), 4.58 (1H, m), 6.61 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8.
5), 6.97 (1H, d,J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 2.5),
7.40 (1H, d, J=2.5), 7.48 (1H, m), 8.19 (1H, m).
【０４９６】参考例５１ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３１６ｍｇ）、参考例
５０で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８５８ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（５９０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝１０／１）で精製することにより、標記化合物１
１００ｍｇ（収率９８％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.88-1.98 (2H, m),1.98-2.08 (2H, m), 3.57 (2H,
m), 3.84 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H,q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.61 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.61 (1H, d
d, J=7.0, 5.0), 6.69 (1H, d, J=8.5),6.97 (1H, d, J
=9.0), 7.33 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=
8.0), 7.48 (1H, m), 7.50-7.58 (4H, m), 8.19 (1H,
m).
【０４９７】参考例５２ ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．７２ｇ）、３−ブ
ロモピリジン（２．０１ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホ
スフィノ）ビフェニル（０．３２ｇ）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４９ｇ）、及び
ｔ−ブトキシナトリウム（１．２２ｇ）をトルエン（３
０ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で２時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒
を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製すること
により、標記化合物１．５６ｇ（収率４４％）を黄色固
体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 2.03-2.22 (4H, m),
3.31 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.03 (1
H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.24 (1H,
m), 8.12 (1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.16 (1H, dd, J=9.
0, 3.0), 8.32 (1H, d, J=3.0), 8.36 (1H, d, J=3.0).
【０４９８】参考例５３ ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例５２で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（１．５４ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．７４ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸
エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメ
タン／メタノール＝９／１）で精製することにより、標
記化合物１．３９ｇ（収率９９％）を黄色油状物質とし
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.92-2.11 (4H, m),
3.14 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.31 (1H, m), 6.53 (1
H, dd, J=9.0, 2.0), 6.74 (1H, d, J=2.0), 6.84 (1H,
d, J=9.0), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 4.5), 7.21 (1H,
m), 8.08 (1H, d,J=4.5), 8.34 (1H, d, J=2.5).
【０４９９】参考例５４ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例５３で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（１．
３８ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９３ｇ）のジク
ロロメタン（５ｍｌ）溶液及びピリジン（０．３７ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／
１）で精製することにより、標記化合物１．６１ｇ（収
率７８％）を淡茶色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.97-2.15 (4H, m),3.24 (2H, m), 3.51 (2H, m),
3.93 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.56 (1H, m),
6.97 (1H, d, J=9.0), 7.18 (1H, dd, J=8.5, 4.0), 7.
21-7.28 (2H, m),7.42 (1H, d, J=2.5), 8.10 (1H, d,
J=4.0), 8.35 (1H,s).
【０５００】参考例５５ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２９４ｍｇ）、参考例
５４で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８４０ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（６３０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３８ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝９７／３）で精製することにより、標記化合物２
０６０ｍｇ（収率定量的）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.97-2.16 (4H, m),3.25 (2H, m), 3.49 (2H, m),
4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=
6.5), 4.60 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.
42 (1H, d, J=16.0), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0) , 7.44-7.71 (6H, m), 8.10 (1H, m), 8.35 (1H, m).
【０５０１】参考例５６ ３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（３．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温で
４−ブロモピリジン（２．５０ｇ）及びＮ−メチルモル
ホリン（５．１４ｍｌ）を加えた後、１５０℃で７時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜
１０／１）で精製することにより、標記化合物１．２７
ｇ（収率３３％）を濃黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.98-2.14 (4H, m),
3.46-3.55 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.83 (1H,
m), 6.72 (2H, d, J=6.5), 7.03 (1H, d, J=9.0), 8.16
(1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.28 (2H, d, J=6.5), 8.32
(1H, d, J=3.0).
【０５０２】参考例５７ ３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イルオキシ］アニリン 参考例５６で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン
（１．２６ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（２．２４ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カ
リウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０
／１〜１／１）で精製することにより、標記化合物０．
８５ｇ（収率７４％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.85-2.05 (4H, m),
3.30-3.38 (2H, m), 3.65-3.73 (2H, m), 4.37 (1H,
m), 6.54 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.69 (2H, dd,J=5.0,
1.5), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.83 (1H, d, J=8.5),
8.25 (2H, dd, J=5.0, 1.5).
【０５０３】参考例５８ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢酸
エチル 参考例５７で得られた３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン（８５
４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４０ｍｌ）及び
ピリジン（０．４５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜２／１）
で精製することにより、標記化合物８８８ｍｇ（収率７
０％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.94-2.07 (4H, m),3.47 (2H, m), 3.65 (2H, m),
3.93 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H, m),
6.72 (2H, dd, J=5.0, 1.5), 6.96 (1H, d, J=9.0), 7.
25 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.43 (1H, d, J=2.5), 8.26
(2H, dd, J=5.0, 1.5).
【０５０４】参考例５９ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２７ｍｇ）、参考例
５８で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル（８８７ｍｇ）及びトリフェニル
ホスフィン（６２０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝２０／１〜１０／１）で精製することにより、標
記化合物６３７ｍｇ（収率５５％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.97-2.07 (4H, m),3.45 (2H, m), 3.62 (2H, m),
4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=
6.0), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.
42 (1H, d, J=16.0), 6.70 (2H, d, J=6.5), 6.96 (1H,
d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H,
t, J=7.5), 7.53 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H,
d, J=2.5),8.27 (2H, d, J=6.5).
【０５０５】参考例６０ ３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（２．５０ｇ）をエタノ
ール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で２−クロロピリミジ
ン（１．１２ｇ）を加えた後、３０℃で８時間撹拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取
することにより、標記化合物及び２−クロロピリミジン
の混合物を得た。これにジクロロメタンを加え、不溶物
をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標記
化合物１．２９ｇ（収率３９％）を淡黄色固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.90-2.00 (2H, m),
2.00-2.10 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.00-4.08 (2
H, m), 4.82 (1H, m), 6.51 (1H, t, J=5.0),7.04 (1H,
d, J=9.0), 8.16 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.32 (1H,
d, J=3.0), 8.33 (2H, d, J=5.0).
【０５０６】参考例６１ ３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペリジン
−４−イルオキシ］アニリン 参考例６０で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼ
ン（１．２９ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、室温で
すず粉末（２．２８ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．０１ｇ（収率８６％）を
褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.92-2.02 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.20 (2H, m), 4.3
7 (1H, m), 6.46 (1H, t, J=4.5), 6.53 (1H,dd, J=8.
5, 3.0), 6.74 (1H, d, J=3.0), 6.85 (1H, d, J=8.5),
8.30 (2H, d,J=4.5).
【０５０７】参考例６２ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例６１で得られた３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン
（１．０１ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．４７ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５３ｍｌ）を滴下した後、室温
で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．２９ｇ（収率８５％）を
淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 3.85 (2H,
m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, m), 4.30 (2H,q, J=7.
0), 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, t, J=4.5), 6.98 (1H,
d, J=9.0), 7.23(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.41 (1H, d,
J=2.5), 8.32 (2H, d, J=4.5).
【０５０８】参考例６３ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピリミジル）ピペ
リジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−（３
−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４７ｇ）、参考例
６２で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（２−ピ
リミジル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］ス
ルファモイル酢酸エチル（１．２９ｇ）及びトリフェニ
ルホスフィン（０．８９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．５２ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝９／１）で精製することにより、標記化合物１．
５９ｇ（収率９４％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.85-1.95 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 3.87 (2H,
m), 4.00 (2H, s), 4.06 (2H, m), 4.31 (2H,q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.64 (1H, m), 6.23 (1H, d
t, J=16.0, 6.5), 6.43 (1H, d, J=16.0), 6.48 (1H,
t, J=4.5), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.50-7.55 (2H, m),
7.55 (1H, d, J=2.5), 7.57 (1H, s), 8.31 (2H, d, J=
4.5).
【０５０９】参考例６４ ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、室温で
３−（ブロモメチル）ピリジン 臭化水素酸塩（１．０
８ｇ）及び炭酸カリウム（１．０８ｇ）を加えた後、同
温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノー
ル＝２５／１）で精製することにより、標記化合物０．
９８ｇ（収率７２％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.88-1.98 (2H, m),
1.98-2.08 (2H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.65-2.75 (2
H, m), 3.56 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=
9.0), 7.27 (1H, dd, J=8.0, 5.0), 7.68 (1H, d, J=8.
0), 8.12 (1H,dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0),
8.52 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.56 (1H, d, J=1.5).
【０５１０】参考例６５ ３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン−４−イルオキシ］アニリン 参考例６４で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベ
ンゼン（９８０ｍｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室
温ですず粉末（１６７０ｍｇ）を加え、同温で一晩撹拌
した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１
０／１〜５／１）で精製することにより、標記化合物８
７４ｍｇ（収率９８％）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.80-1.90 (2H, m),
1.90-2.00 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.5
5 (2H, s), 4.16 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.5, 3.
0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=8.5), 7.27
(1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.5), 8.51 (1H, d, J=6.
5), 8.55 (1H, s).
【０５１１】参考例６６ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例６５で得られた３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン
（８７４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．３９ｍ
ｌ）及びピリジン（０．４４ｍｌ）を滴下した後、室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１〜１０／
１）で精製することにより、標記化合物７７０ｍｇ（収
率６０％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.72 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.91 (2H,s), 4.29
(2H, q, J=7.0), 4.39 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.
0), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.27 (1H, m), 7.39
(1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=7.5), 8.51 (1H, d,
J=3.5), 8.56 (1H, s).
【０５１２】参考例６７ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（２７５ｍｇ）、参考例
６６で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−（３−ピ
リジルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（７７０ｍｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（５２０ｍｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．３０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノ
ール＝１０／１〜５／１）で精製することにより、標記
化合物９４９ｍｇ（収率９５％）を淡黄色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.84-1.93 (2H, m),1.93-2.02 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.70 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.98 (2H,s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.26 (1H, dd,J=7.5, 5.0),
7.30 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=7.5),
7.48-7.54(3H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.
5), 8.51 (1H, dd, J=5.0, 1.5), 8.55 (1H, d, J=1.
5).
【０５１３】参考例６８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロアニリン 参考例３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベン
ゼン（２．４０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温
で亜鉛粉末（５．６０ｇ）を４回に分けて加え、同温で
２時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製するこ
とにより、標記化合物１．９９ｇ（収率８７％）を橙色
油状物質として得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.77
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.72 (2H, m),
4.26 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.73 (1
H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=9.0).
【０５１４】参考例６９ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例６８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン
（１．５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７４ｍ
ｌ）及びピリジン（０．５６ｍｌ）を滴下した後、室温
で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標記化
合物１．１９ｇ（収率５４％）を淡赤色油状物質として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.
64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.5
2 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.
0, 2.5), 7.40(1H, d, J=2.5).
【０５１５】参考例７０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４０ｇ）、参考例
６９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．１９ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（０．７９ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５０ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢
酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標記化合
物１．２０ｇ（収率７８％）を淡赤色無定形固体として
得た。1 H NMR (500MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.0),
1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.
62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.4
7 (2H, d, J=6.5), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=1
6.0, 6.5), 6.41(1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.
0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (1H, t, J=7.
5), 7.50-7.58 (4H, m).
【０５１６】参考例７１ Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロ
ロフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例７０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロフ
ェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
２５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、室温で４
Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を加えた後、
同温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、
標記化合物１．１０ｇ（収率定量的）を淡黄色油状物質
として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.76-1.88 (2H, m),2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H,
m), 3.20 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H,q, J=7.
0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1H, m), 6.22 (1H, d
t, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.93 (1H,
d, J=9.0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 2.5),7.40 (1H, t,
J=8.0), 7.49-7.59 (4H, m).
【０５１７】参考例７２ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−（４−ピリジルメチル）
ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例７１で得られたＮ−［４−（ピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファ
モイル酢酸エチル（１．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温で４−（ブロモ
メチル）ピリジン 臭化水素酸塩（０．５９ｇ）及び炭
酸カリウム（０．５９ｇ）を加えた後、同温で一晩撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１
０／１）で精製することにより、標記化合物０．９７ｇ
（収率７５％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.86-1.95 (2H, m),1.95-2.04 (2H, m), 2.38 (2H,
m), 2.70 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.98 (2H,s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.
5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.
0), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d,J=6.0), 7.31
(1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.
54 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, s), 8.5
4 (2H, d, J=6.0).
【０５１８】参考例７３ ２−（２−ブロモエチル）ピリジン ２−ピリジンエタノール（１．００ｍｌ）をテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、トリフェニル
ホスフィン（３．５１ｇ）及び四臭化炭素（４．４４
ｇ）を加えた後、同温で一晩攪拌した。反応液にエーテ
ルを加えて不溶物をろ去した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製することに
より、標記化合物１．３０ｇ（収率７８％）を黄色油状
物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 3.34 (2H, t, J=7.
0), 3.78 (2H, t, J=7.0), 7.15-7.23 (2H, m), 7.64
(1H, m), 8.57 (1H, m).
【０５１９】参考例７４ ３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（１．５０ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、室温
で、参考例７３で得られた２−（２−ブロモエチル）ピ
リジン（１．３０ｇ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ）
を加えた後、同温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精
製することにより、標記化合物１．５７ｇ（収率７４
％）を黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.89-2.00 (2H, m),
2.00-2.11 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.75-2.85 (2H,
m), 2.83 (2H, m), 3.01 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.99
(1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, dd, J=7.5, 5.0), 7.20
(1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=9.0,
3.0), 8.30 (1H, d, J=3.0), 8.53 (1H, d, J=5.0).
【０５２０】参考例７５ ３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］ピペリジン−４−イルオキシ］アニリン 参考例７４で得られた３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］ニトロベンゼン（１．５７ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）
に溶解し、室温ですず粉末（２．５８ｇ）を加え、同温
で一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタ
ノール＝５／１〜１／１）で精製することにより、標記
化合物１．２６ｇ（収率８７％）を淡黄色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.82-1.94 (2H, m),
1.94-2.06 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.8
9 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.51 (1H, d
d, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.81 (1H, d,
J=8.5), 7.12 (1H, dd, J=7.5, 5.0), 7.20 (1H, d, J=
8.0), 7.60 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=5.0).
【０５２１】参考例７６ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）
エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］スル
ファモイル酢酸エチル 参考例７５で得られた３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］アニリン（１．２６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（０．５４ｍｌ）及びピリジン（０．６１ｍｌ）を滴下
した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
後、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．５０ｇ（収率８２％）を淡
黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.86-1.97 (2H, m),1.97-2.08 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.77-2.92 (4H, m), 3.03 (2H, m), 3.92(2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J
=9.0), 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.
17-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.5), 7.61 (1H,
m), 8.53 (1H, d, J=5.0).
【０５２２】参考例７７ Ｎ−［３−クロロ−４−［１−［２−（２−ピリジル）
エチル］ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５２ｇ）、参考例
７６で得られたＮ−［３−クロロ−４−［１−［２−
（２−ピリジル）エチル］ピペリジン−４−イルオキ
シ］フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５０
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ）をジク
ロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．５７ｍｌ）を滴下した後、室温で
一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロ
メタン／メタノール＝３０／１〜１０／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．７３ｇ（収率８９％）を淡
黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.86-1.98 (2H, m),1.98-2.10 (2H, m), 2.51 (2H,
m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.03 (2H, m), 3.99(2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.46 (2H, d, J
=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=
16.0), 6.93 (1H, d, J=9.0), 7.12 (1H, m), 7.20 (1
H, d, J=8.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H,
t, J=8.0), 7.49-7.55 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.60
(1H, m), 8.53 (1H, d, J=4.5).
【０５２３】参考例７８ ３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８で得られた３−クロロ−４−（ピペリジン−４
−イルオキシ）ニトロベンゼン（４．００ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、室温
で、シクロペンチルブロミド（１．９６ｍｌ）及び炭酸
カリウム（３．２３ｇ）を加えた後、１００℃で７時間
撹拌した。反応の進行が遅いため、シクロペンチルブロ
ミド（０．７０ｍｌ）を加えた後、さらに１００℃で２
時間、１２０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３０／
１〜１０／１）で精製することにより、標記化合物２．
３５ｇ（収率４６％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.37-1.48 (2H, m),
1.50-1.61 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.85-2.00 (4
H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.57 (1H,
m), 2.75 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.
0), 8.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.30 (1H, d, J=3.
0).
【０５２４】参考例７９ ３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジン−４
−イルオキシ）アニリン 参考例７８で得られた３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン
（２．３５ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温です
ず粉末（４．２９ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反
応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで５回
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝５／１〜１／
１）で精製することにより、標記化合物１．９７ｇ（収
率９２％）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48-1.61 (2H, m),
1.61-1.78 (4H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.06-2.19 (2
H, m), 2.76 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.94 (2H, m),
4.29 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 6.73 (1H,
d, J=2.5), 6.79 (1H, d, J=8.5).
【０５２５】参考例８０ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エ
チル 参考例７９で得られた３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．９
７ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９４ｍｌ）及び
ピリジン（１．０８ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタ
ノール＝２５／１〜１０／１）で精製することにより、
標記化合物１．０９ｇ（収率３７％）を淡褐色無定形固
体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.38-1.62 (4H, m),1.62-1.77 (2H, m), 1.80-1.9
6 (4H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.47 (2H, m),2.59 (1
H, m), 2.79 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=
7.0), 4.39 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=9.0), 7.20 (1H,
dd, J=9.0, 2.5), 7.39 (1H, d, J=2.5).
【０５２６】参考例８１ Ｎ−［３−クロロ−４−（１−シクロペンチルピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シ
アノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．３９ｇ）、参考例
８０で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１−シクロペ
ンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル（１．０９ｇ）及びトリフェニルホ
スフィン（０．７７ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４
５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／
１〜５／１）で精製することにより、標記化合物１．３
０ｇ（収率９１％）を黄褐色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.40-1.61 (4H, m),1.64-1.80 (2H, m), 1.83-1.99
(4H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.40-2.68 (3H,m), 2.6
8-2.87 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.46 (1H, m),4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J
=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0),6.92 (1H, d, J=
9.0), 7.31 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, t, J=8.
0), 7.48-7.55 (3H, m), 7.56 (1H, s).
【０５２７】参考例８２ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ピペリ
ドン エチレン ケタール ４−ピペリドン エチレン ケタール（９．６ｇ）をアセ
トン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジ ｔ−ブチル
ジカーボネート（１６．０ｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエーテルで
希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去す
ることにより、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペ
リドンエチレン ケタール（１７．４ｇ）を淡黄色固体
として得た。次いで、これをエーテル（２００ｍｌ）に
溶解し、−７８℃で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン（１３．０ｍｌ）及び１Ｎ ｓ−ブ
チルリチウム（シクロヘキサン及びヘキサン混合溶液）
（８８．０ｍｌ）を滴下した後、−３０℃で３０分間撹
拌した。反応液を再び−７８℃まで冷却した後、ヨウ化
メチルを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を注
いだ後、エーテルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝９／１）で精製することにより、標記化合物６．０ｇ
（収率３４％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.23 (3H, d, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 1.85-1.90 (1
H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m),4.47
(1H, m).
【０５２８】参考例８３ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ピペリ
ドン 参考例８２で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−メチル−４−ピペリドン エチレン ケタール（６．０
０ｇ）をアセトン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ
−トルエンスルホン酸 １水和物（４．４０ｇ）を加
え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物
２．４０ｇ（収率４８％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, d, J=7.
0), 1.49 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.30-2.40 (1
H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m),3.25-
3.35 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.20-4.30 (1H,
m).
【０５２９】参考例８４ １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メ
チルピペリジン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．３０
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、参考例８３で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチル−４−ピペリドン（２．４０ｇ）を滴下し
た後、室温で１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム
・１０水和物を加え、さらに室温で１時間攪拌した。不
溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製することにより、標記化合物の低極
性化合物０．９５ｇ（収率３９％）及び高極性化合物
１．０２ｇ（収率４２％）をそれぞれ黄色油状物質とし
て得た。 高極性化合物の1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.14
(3H, d, J=7.0), 1.30-1.40 (1H, m), 1.45-1.55 (1H,
m), 1.46 (9H, s), 1.80-1.85 (1H, m), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.00-
4.10 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m). 低極性化合物の1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33
(3H, d, J=7.0), 1.46(9H, s), 1.60-1.75 (3H, m), 1.
80-1.90 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.80-3.85 (1H,
m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m).
【０５３０】参考例８５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペリ
ジン−４−イルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン 参考例８４で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−２−メチルピペリジンの高極性化合物
（１．０２ｇ）、２−クロロ−４−ニトロフェノール
（０．８３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．６２
ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（０．９７ｍｌ）を滴下した
後、室温で８時間撹拌した。反応の進行が遅いため、ト
リフェニルホスフィン（１．６２ｇ）及びアゾジカルボ
ン酸ジエチル（０．９７ｍｌ）を加え、さらに室温で一
晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、標記化合
物１．１５ｇ（収率７６％）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, d, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (3
H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m),4.35-
4.45 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0),
8.15 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.32 (1H, d, J=2.5).
【０５３１】参考例８６ ３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−
イルオキシ）ニトロベンゼン 参考例８５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−ク
ロロニトロベンゼン（１．１５ｇ）を９０％ギ酸（３．
１０ｇ）に懸濁し、３７％ホルマリン（２．５０ｇ）を
加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷
却し、炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製する
ことにより、標記化合物０．８０ｇ（収率９０％）を黄
色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, d, J=6.
0), 1.64 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.05-2.25 (4
H, m), 2.32 (3H, s), 3.00 (1H, m), 4.39 (1H,m), 6.
99 (1H, d, J=9.0), 8.12 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.30
(1H, d, J=2.5).
【０５３２】参考例８７ ３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−
イルオキシ）アニリン参考例８６で得られた３−クロロ
−４−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イルオキ
シ）ニトロベンゼン（８００ｍｇ）を酢酸（２０ｍｌ）
に溶解し、室温ですず粉末（１７００ｍｇ）を加え、同
温で４時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧
下濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加えた後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去することにより、標記化合物６９０ｍｇ（収率
９６％）を赤褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.13 (3H, d, J=6.
0), 1.52 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.90-2.15 (4
H, m), 2.27 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.95 (1H,m), 6.
50 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.72 (1H, d, J=3.0), 6.83
(1H, d, J=8.5).
【０５３３】参考例８８ Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル 参考例８７で得られた３−クロロ−４−（１，２−ジメ
チルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（６９０ｍ
ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（０．４０ｍｌ）及びピリ
ジン（０．２５ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝９／１〜３／１）で精製することにより、
標記化合物８００ｍｇ（収率７３％）を黄色無定形固体
として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (3H, t, J=7.
0), 1.26 (3H, m), 1.55-1.70 (1H, m), 1.75-1.90 (1
H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.55-2.75 (3H, m),2.80-
3.30 (3H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.20 (2H, s),
4.45-4.55 (1H, m),7.17 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.27
(1H, d, J=9.0), 7.29 (1H, d, J=2.5).
【０５３４】参考例８９ Ｎ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメチルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シア
ノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３２０ｍｇ）、参考例
８８で得られたＮ−［３−クロロ−４−（１，２−ジメ
チルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（８００ｍｇ）及びトリフェニルホス
フィン（６８０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０
ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝４
／１〜ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１１００ｍｇ（収率定量的）
を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.14 (3H, d, J=6.
0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.50-1.65 (1H, m), 1.75-
1.90 (1H, m), 1.95-2.20 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.9
5 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.21 (1H, m), 4.31 (2H,
q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=1
6.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, m), 7.3
1 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.50-
7.60 (2H, m),7.65-7.70 (1H, m).
【０５３５】参考例９０ インドリジン−７−オール 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２．３０
ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷
下、ヘテロサイクルズ，第４３巻，第１３９１頁（１９
９６年）［Heterocycles, 43, 1391 (1996)］に記載の
方法に従い４，４−ジエトキシブチルアミン及びジエチ
ル １，３−アセトンジカルボキシレートより合成され
たインドリジン−７−オン（２．８０ｇ）を滴下した
後、同温で１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・
１０水和物を加え、さらに室温で１時間攪拌した。不溶
物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール＝４／１）で精製することにより、標記化合物１．
７０ｇ（収率５９％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.24 (1H, m), 1.40-
1.50 (1H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (4H,
m), 2.00-2.15 (3H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.65 (1
H, m).
【０５３６】参考例９１ ３−クロロ−４−メトキシメトキシアニリン ２−クロロ−４−ニトロフェノール（５．２ｇ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアムド（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、メトキシメトキシクロリド（２．７ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（５．０ｍｌ）を滴下した後、室温で１時
間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、３−クロロ−４−メトキシメトキシ
ニトロベンゼン（８．１ｇ）を黄色油状物質として得
た。次いで、これをアセトン（１００ｍｌ）及び水（１
００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で、亜鉛紛末
（９．８ｇ）及び塩化アンモニウム（８．０ｇ）を加え
た後、６０℃で４０分間攪拌した。反応液をろ過した
後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標
記化合物５．４ｇ（収率９６％）を黄色油状物質として
得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 3.53 (3H, s), 5.11
(2H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.73 (1H, d, J
=3.0), 6.98 (1H, d, J=8.5).
【０５３７】参考例９２ Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル）ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例９１で得られた３−クロロ−４−メトキシメトキ
シアニリン（５．４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（４．
７ｍｌ）及びピリジン（２．９ｍｌ）を滴下した後、室
温で３０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１
９／１）で精製することにより、標記化合物８．０ｇ
（収率８２％）を赤褐色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 3.52 (3H, s), 3.92(2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.
0), 5.24 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.41 (1H, m).
【０５３８】参考例９３ Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシメトキシフェニル］−
Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．６ｇ）、参考例９
２で得られたＮ−（３−クロロ−４−メトキシメトキシ
フェニル）スルファモイル酢酸エチル（３．４ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（１．９ｍｌ）を滴下した後、室温で４０分間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより、標記化
合物３．９ｇ（収率８１％）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 3.51 (3H, s), 3.99(2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.
0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 5.25 (2H, s), 6.22 (1H, d
t, J=15.5, 6.5), 6.42 (1H, d, J=15.5), 7.20 (1H,
m), 7.34 (1H, m),7.41 (1H, m), 7.50-7.60 (4H, m).
【０５３９】参考例９４ Ｎ−［３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９３で得られたＮ−［３−クロロ−４−メトキシ
メトキシフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル（３．９ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びジオキ
サン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、４Ｎ
塩化水素ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を加えた後、室温
で一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記
化合物３．６ｇ（収率定量的）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 3.98 (2H, s), 4.31(2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d,
J=6.5), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.40 (1H, d,
J=16.0), 7.03 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.41 (1H, m),
7.50-7.60 (4H,m).
【０５４０】参考例９５ Ｎ−［３−クロロ−４−（インドリジン−７−イルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９４で得られたＮ−［３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２
−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．０ｇ）、参考例９０で得られたインドリジン−７
−オール（１．７ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（３．２ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．９ｍｌ）を滴
下した後、室温で６時間撹拌した。反応の進行が遅いた
め、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ）及びアゾジカ
ルボン酸ジエチル（１．９ｍｌ）を加えた後、さらに同
温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝２／１）で精製することにより、
標記化合物０．６ｇを橙色油状物質の不純物混入物とし
て得た。
【０５４１】参考例９６ Ｎ−（４−メトキシメトキシフェニル）スルファモイル
酢酸エチル ４−メトキシメトキシアニリン（２０．９ｇ）をジクロ
ロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスル
ホニル酢酸エチル（１８．０ｍｌ）及びピリジン（３３
ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／
２）で精製することにより、標記化合物２８．０ｇ（収
率６７％）を褐色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 3.48 (3H, s), 3.90(2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.
0), 5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H,
d, J=9.0).
【０５４２】参考例９７ Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−（４−メトキシメトキシフェニル）スル
ファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５３ｇ）、参考例
９６で得られたＮ−（４−メトキシメトキシフェニル）
スルファモイル酢酸エチル（１．００ｇ）及びトリフェ
ニルホスフィン（１．１２ｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．６６ｍｌ）を滴下した後、室温で３．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／２）で精製することにより、標記化合物１．
３８ｇ（収率９４％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 3.48 (3H, s), 3.99(2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.
0), 4.49 (2H, d, J=6.0), 5.18 (2H, s), 6.25 (1H, d
t, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H,
d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.0), 7.41 (2H, d, J=9.
0), 7.52 (1H, d, J=7.0), 7.54 (1H, d, J=7.0), 7.56
(1H, s).
【０５４３】参考例９８ Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）スルファモ
イル酢酸エチル 参考例９７で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−（４−メトキシ
メトキシフェニル）スルファモイル酢酸エチル（１０．
７ｇ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
４Ｎ 塩化水素酢酸エチル溶液（８０ｍｌ）を加えた
後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢
酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
で精製することにより、標記化合物９．１ｇ（収率９５
％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 3.98 (2H, s), 4.30(2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d,
J=6.0), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.39 (1H, d,
J=16.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.34 (2H, d, J=9.0),
7.39 (1H, t, J=7.5), 7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s).
【０５４４】参考例９９ Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例９８で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）スルファモイル酢酸エチル（７００ｍ
ｇ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（４１０
ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９２０ｍｇ）をジ
クロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（０．５５ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応の進行が遅いため、４−ヒドロキ
シ−１−メチルピペリジン（４１０ｍｇ）、トリフェニ
ルホスフィン（９２０ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５５ｍｌ）を加えた後、さらに同温で４時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
メタノール＝２／１〜１／１）で精製することにより、
標記化合物６９０ｍｇ（収率７９％）を黄色油状物質と
して得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.70-1.90 (2H, m),1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H,
s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m),3.98 (2
H, s), 4.25-4.35 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.4
7 (2H, d, J=6.5), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.40
(1H, d, J=16.0), 6.90 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.45
(1H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.45-7.55 (3H, m).
【０５４５】参考例１００ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（１．４５ｇ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー，第６３巻，第４１９９頁（１９９８年）
[J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)]に記載の方法に従い
３−トリフルオロメチルニトロベンゼンより合成された
２−トリフルオロメチル−４−ニトロフェノール（１．
３８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ）を
ジクロロメタン（６５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジ
カルボン酸ジエチル（１．４ｍｌ）を滴下した後、室温
で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン）で精製することにより、標記化合物２．２８
ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.49 (9H, s), 1.88-
1.99 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.83 (1
H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.41 (1H, dd, J=9.0,
3.0), 8.53 (1H, d, J=3.0).
【０５４６】参考例１０１ ４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチルニトロベンゼン 参考例１００で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルニトロベンゼン（２．４５ｇ）を９０％ギ酸
（８．８０ｇ）に懸濁し、３７％ホルマリン（５．５０
ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／
１）で精製することにより、標記化合物１．８２ｇ（収
率９５％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.94-2.02 (2H, m),
2.02-2.10 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.53 (2H,
m), 2.53-2.65 (2H, m), 4.68 (1H, m), 7.07 (1H, d,
J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.51 (1H, d, J=
3.0).
【０５４７】参考例１０２ ４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−
トリフルオロメチルアニリン 参考例１０１で得られた４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルニトロベン
ゼン（１．８２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、パラジウム−炭素触媒（０．１８ｇ）を加えた後、
水素雰囲気下、室温で４．５時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１０／１〜１／１）で精製することにより、
標記化合物１．５５ｇ（収率９５％）を淡褐色固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.85-2.00 (4H, m),
2.29 (3H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.55-2.70 (2H,
m), 4.31 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=8.5, 3.0),6.83
(1H, d, J=8.5), 6.91 (1H, d, J=3.0).
【０５４８】参考例１０３ Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−トリフルオロメチルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル 参考例１０２で得られた４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン
（１．５５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７６ｍ
ｌ）及びピリジン（０．９１ｍｌ）を滴下した後、室温
で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３
回抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１〜５／
１）で精製することにより、標記化合物２．３９ｇ（収
率定量的）を淡褐色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 2.00-2.15 (2H, m),2.35-2.50 (2H, m), 2.62 (3H,
s), 2.80-3.15 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.30(2H, q,
J=7.0), 4.72 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1
H, dd, J=9.0,2.5), 7.62 (1H, d, J=2.5).
【０５４９】参考例１０４ Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（５００ｍｇ）、参考例
１０３で得られたＮ−［４−（１−メチルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル（１３３３ｍｇ）及びトリフ
ェニルホスフィン（９９０ｍｇ）をジクロロメタン（３
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．５８ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１５／１）で精製することにより、標記化合
物７５５ｍｇ（収率４３％）を淡黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.90-2.10 (4H, m),2.33 (3H, m), 2.40-2.50 (2H,
m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31(2H, q,
J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.53 (1H, m), 6.23
(1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98
(1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, t, J=7.5),7.50-7.60 (4H,
m), 7.71 (1H, d, J=2.5).
【０５５０】参考例１０５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）ニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（５０．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５
５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１
０．５ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、４−フ
ルオロニトロベンゼン（４２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（１００ｍｌ）溶液を滴下し、さらに室
温で一晩撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１３／７）で精製するこ
とにより、標記化合物７５．１ｇ（収率９３％）を淡黄
色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.43 (9H, s), 1.76
(2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m),
4.56 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0), 8.15 (2H, d, J
=9.0).
【０５５１】参考例１０６ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）アニリン参考例１０５で得られた４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
ニトロベンゼン（１１．９ｇ）をメタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（１．９ｇ）を加
えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液
をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１／１）で精製することにより、標記化合物１
０．７ｇ（収率９９％）を淡赤色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.71
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m),
4.26 (1H, m), 6.63 (2H, d, J=8.5), 6.76 (2H, d, J
=8.5).
【０５５２】参考例１０７ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１０６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（４．３９
ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
クロロスルホニル酢酸エチル（２．４ｍｌ）及びピリジ
ン（２．４ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製することにより、標記化合物４．９６ｇ
（収率７５％）を淡赤色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34
(2H, m), 3.69 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, q,
J=7.0), 4.44 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5), 7.27 (2
H, d, J=8.5).
【０５５３】参考例１０８ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．８０ｇ）、参考例
１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファ
モイル酢酸エチル（２．２１ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（１．７０ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０ｍ
ｌ）を滴下した後、同温で２時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０
／１）で精製することにより、標記化合物２．１５ｇ
（収率７４％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34
(2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q,
J=7.0), 4.45 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.24 (1
H, dt, J=15.5,6.0), 6.40 (1H, d, J=15.5), 6.90 (2
H, d, J=8.5), 7.39 (3H, m), 7.51 (2H,m), 7.55 (1H,
s).
【０５５４】参考例１０９ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．６２ｇ）、２−メチル−４−ニトロフェノール
（２．５５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．２５
ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．２ｍｌ）を滴下し
た後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン）で精製することにより、標記化
合物４．０７ｇを淡黄色油状物質の不純物混入物として
得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84
(2H, m), 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.49 (2H, m),
3.62 (2H, m), 4.66 (1H, m), 6.86 (1H, d,J=8.5),
8.07 (2H, m).
【０５５５】参考例１１０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メチルアニリン 参考例１０９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルニトロ
ベンゼン（４．０７ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶
解し、パラジウム−炭素触媒（０．４１ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／２）で精製することにより、標記化合物２．７
３ｇ（収率参考例１０９より２工程で５３％）を淡赤色
油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.74
(2H, m), 1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.30 (2H, m),
3.68 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.47 (1H, dd,J=8.5,
2.5), 6.53 (1H, d, J=2.5), 6.68 (1H, d, J=8.5).
【０５５６】参考例１１１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例１１０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルアニリ
ン（１．６３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．８６ｍ
ｌ）及びピリジン（０．８１ｍｌ）を滴下した後、室温
で５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標
記化合物１．８４ｇ（収率７６％）を淡褐色無定形固体
として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.78(2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22
(3H, s), 3.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.79 (1H, d, J
=8.0), 7.12 (2H, m).
【０５５７】参考例１１２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．６４ｇ）、参考例
１１１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．８４ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（１．２６ｇ）をジクロロメタン
（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．７６ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１２／１）で精製することにより、標記化
合物１．９０ｇ（収率７９％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.78(2H, m), 1.89 (2H, m), 2.21
(3H, s), 3.44 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.99 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1
H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=
16.0), 6.80 (1H, d, J=8.0), 7.24 (2H,m), 7.40 (1H,
t, J=8.0), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.52 (1H, d, J=8.
0), 7.56(1H, s).
【０５５８】参考例１１３ ５−ニトロサリチル酸エチル ５−ニトロサリチル酸（１０．８ｇ）をエタノール（１
００ｍｌ）に溶解し、室温で濃硫酸（９２．０ｇ）加え
た後、７．５時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷
却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、
０．５Ｎ 塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
去することにより、標記化合物１０．７ｇ（収率８５
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (3H, t, J=7.
0), 4.49 (2H, q, J=7.0), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.33
(1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.79 (1H, d, J=3.0).
【０５５９】参考例１１４ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−エトキシカルボニルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（１０．２ｇ）、参考例１１３で得られた５−ニトロ
サリチル酸エチル（１０．７ｇ）及びトリフェニルホス
フィン（１７．３ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１０．
４ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）で精製し、得られた黄色固体にヘキサンを加えてろ
取することにより、標記化合物１２．３ｇ（収率６１
％）を白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.40 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.91(4H, m), 3.58 (4H, m), 4.39
(2H, q, J=7.0), 4.79 (1H, m), 7.04 (1H, d,J=9.0),
8.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
【０５６０】参考例１１５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルボキシニトロベンゼン 参考例１１４で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカル
ボニルニトロベンゼン（１．０ｇ）をエタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、室温で、水酸化カリウム水溶液（０．
２ｇを水０．５ｍｌに溶解）を加えた後、２時間加熱還
流させた。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ 塩酸を加え
中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合
物０．９ｇ（収率９６％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.85-
1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.45-3.55 (2H,
m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.13 (1H, d,
J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.93 (1H, d, J=
3.0).
【０５６１】参考例１１６ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルニトロベンゼン 参考例１１５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルボキシニ
トロベンゼン（０．９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（０．３
ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加え、同
温で１時間撹拌した後、２８％アンモニア水（０．２ｍ
ｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９
／１）で精製することにより、標記化合物０．９ｇ（収
率９８％）を淡黄色無定形固体として得た。 1H NMR
(500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2
H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-
3.90 (2H, m), 4.81 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=9.0),
8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.09 (1H, d, J=3.0).
【０５６２】参考例１１７ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイルアニリン 参考例１１６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
ニトロベンゼン（５．７ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）
に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．６ｇ）を加え、
水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１９／１）で精製することにより、標記化合
物４．８ｇ（収率９１％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.65-
1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.7
5-3.85 (2H, m), 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0,
3.0), 6.84 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0).
【０５６３】参考例１１８ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例１１７で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
アニリン（４．８ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（２．５
ｍｌ）及びピリジン（２．３ｍｌ）を滴下した後、室温
で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製し、得られ
た橙色固体にエーテルを加えてろ取することにより、標
記化合物３．７ｇ（収率５３％）を淡黄色固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2
H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94(2H,
s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1H, m), 7.02 (1H,
d, J=9.0), 7.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d,
J=3.0).
【０５６４】参考例１１９ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．７ｇ）、参考例１
１８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（２．０ｇ）及びト
リフェニルホスフィン（１．５ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．９ｍｌ）を滴下した後、室温で８時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／２）で精製することにより、標記化合物２．５
ｇ（収率９４％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2
H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.99(2H,
s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.66
(1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d,
J=16.0), 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.45-7.60 (2
H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.32 (1H, m).
【０５６５】参考例１２０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン 参考例１００で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルニトロベンゼン（２．２８ｇ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．２０
ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌し
た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標
記化合物１．６９ｇ（収率８０％）を淡赤色油状物質と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.76-
1.88 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.46 (1
H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1H,d, J=9.
0), 6.91 (1H, d, J=3.0).
【０５６６】参考例１２１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例１２０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルアニリン（１．６９ｇ）をジクロロメタン（２０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（０．７６ｍｌ）及びピリジン（０．４９ｍｌ）を滴下
した後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製するこ
とにより、標記化合物１．７４ｇ（収率７３％）を淡赤
色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.83-1.94 (4H, m), 3.48-3.60 (4
H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1
H, m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0,
2.5), 7.56 (1H, d,J=2.5).
【０５６７】参考例１２２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５７ｇ）、参考例
１２１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．７４
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）をジク
ロロメタン（２７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．６５ｍｌ）を滴下した後、室温で
３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル＝１２／１）で精製することによ
り、標記化合物２．０６ｇ（収率９３％）を無色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 3.46-3.62 (4
H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2
H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0,
6.5), 6.41 (1H, d,J=16.0), 6.98 (1H, d, J=7.5), 7.
41 (1H, dd, J=8.0, 7.5), 7.52 (2H, m),7.57 (1H,
s), 7.58 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1H, d, J=2.
0).
【０５６８】参考例１２３ ３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン ３−トロパノール（６．７ｇ）、２−クロロ−４−ニト
ロフェノール（８．２ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１６．１ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）及びテ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷
冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（９．７ｍｌ）を滴下
した後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製
することにより、標記化合物８．５ｇ（収率６０％）を
淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.65-1.75 (2H, m),
2.00-2.10 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.46 (3H,
s), 3.35-3.45 (2H, m), 4.68 (1H, m), 6.98 (1H, d,
J=9.0), 8.11 (1H, dd, J=3.0, 9.0), 8.28 (1H, d, J=
3.0).
【０５６９】参考例１２４ ３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）アニリ
ン 参考例１２３で得られた３−クロロ−４−（トロパン−
３−イルオキシ）ニトロベンゼン（８．５ｇ）を酢酸
（５００ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末（１７．０
ｇ）を加え、同温で一晩撹拌した。反応液をろ過した
後、ろ液を炭酸カリウム水溶液で中和した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝３／１）で
精製することにより、標記化合物２．５ｇ（収率３２
％）を無色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.50-1.60 (2H, m),
1.85-1.95 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.38 (3H,
s), 3.20-3.30 (2H, m), 4.23 (1H, m), 6.49 (1H, dd,
J=3.0, 8.5), 6.71 (1H, d, J=3.0) 6.81 (1H, d, J=
8.5).
【０５７０】参考例１２５ Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１２４で得られた３−クロロ−４−（トロパン−
３−イルオキシ）アニリン（２．５ｇ）をジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢
酸エチル（１．５ｍｌ）及びピリジン（０．９ｍｌ）を
滴下した後、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／
１）で精製することにより、標記化合物３．５ｇ（収率
８９％）を淡茶色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.
0), 1.95-2.05 (2H, m),2.20-2.25 (2H, m), 2.30-2.75
(4H, m), 2.84 (3H, s), 3.89 (2H, m), 3.98(2H, s),
4.28 (2H, q, J=7.0), 4.49 (1H, m), 6.95 (1H, d, J
=8.5), 7.25 (1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.45 (1H, d, J=
2.5).
【０５７１】参考例１２６ Ｎ−［３−クロロ−４−（トロパン−３−イルオキシ）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．４ｇ）、参考例１
２５で得られたＮ−［３−クロロ−４−（トロパン−３
−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（３．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．９ｇ）
をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾ
ジカルボン酸ジエチル（１．８ｍｌ）を滴下した後、室
温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／メタノール＝１９／１〜９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．３ｇ（収率２７％）を黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.55-1.65 (2H, m),1.90-2.00 (4H, m), 2.05-2.15
(2H, m), 2.37 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.98(2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1
H, m), 6.21 (1H, dt, J=6.5, 16.0), 6.41 (1H, d, J=
16.0), 6.94 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.40 (1H, m),
7.50-7.60 (4H, m).
【０５７２】参考例１２７ 炭酸［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロ
ペニル］エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（４０３ｍｇ）をジクロ
ロメタン（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチ
ル（０．３８ｍｌ）及びピリジン（１．００ｍｌ）を滴
下した後、同温で２時間撹拌した。反応液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することによ
り、標記化合物４９２ｍｇ（収率８４％）を無色油状物
質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 4.24 (2H, q, J=7.0), 4.80 (2H, d, J=5.5), 6.36
(1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.67 (1H, d, J=16.0), 7.44
(1H, t, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, d,
J=8.0), 7.66 (1H, s).
【０５７３】参考例１２８ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］エタンスルホンアミド 参考例１０６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１０．６
ｇ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
エタンスルホニルクロリド（４．１ｍｌ）及びピリジン
（８ｍｌ）を滴下した後、室温で５時間撹拌した。反応
液にメタノール（１ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製することに
より、標記化合物１１．７ｇ（収率８４％）を淡桃色固
体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.38 (3H, t, J=8.
0), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.07
(2H, q, J=8.0), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m),4.42 (1
H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.17 (2H, d, J=9.0).
【０５７４】参考例１２９ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］エタンスルホン
アミド 参考例１２７で得られた炭酸［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］エチル（１．０４ｇ）
及び参考例１２８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］エタンスルホンアミド（１．１５ｇ）をテトラヒド
ロフラン（９ｍｌ）に懸濁し、トリス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウムクロロホルム錯体（０．０８ｇ）
及びトリフェニルホスフィン（０．０４ｇ）を加えた
後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．５７ｇ（収率定量的）を
淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.42 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06
(2H, q, J=7.0), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m),4.42 (2
H, d, J=7.0), 4.44 (1H, m), 6.28 (1H, dt, J=15.5,
7.0), 6.42 (1H, d, J=15.5), 6.89 (2H, d, J=9.0),
7.26 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.52 (2
H, m), 7.56 (1H, s).
【０５７５】参考例１３０ ３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）
−プロペナール ３−シアノベンズアルデヒド（２．６２ｇ）をトルエン
（９０ｍｌ）に溶解し、２−トリフェニルホスホラニリ
デンプロピオンアルデヒド（８．２８ｇ）を加えた後、
７０℃で１１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン）で精製することにより、標記化
合物２．６１ｇ（収率７６％）を淡黄色針状晶として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 2.07 (3H, s), 7.25
(1H, bs), 7.59 (1H,t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0),
7.74 (1H, d, J=8.0), 7.79 (1H, s), 9.63(1H, s).
【０５７６】参考例１３１ ３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）
−プロペン−１−オール 参考例１３０で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−メチル−２−（Ｅ）−プロペナール（２．００ｇ）
をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びエタノール（６０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリ
ウム（０．８３ｇ）及び塩化セリウム（１．３０ｇ）を
加えた後、同温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで３回抽
出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製す
ることにより、標記化合物２．０５ｇ（収率定量的）を
淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.87 (3H, s), 4.22
(2H, m), 6.52 (1H, bs), 7.42 - 7.52 (3H, m), 7.55
(1H, s).
【０５７７】参考例１３２ 炭酸［３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−
（Ｅ）−プロペニル］エチル 参考例１３１で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−メチル−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（２．
００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロギ酸エチル（１．３０ｍｌ）及びピリジン
（３．００ｍｌ）を滴下した後、室温で１２時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）で精製することにより、標記化合物２．４
６ｇ（収率８７％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.90 (3H, s), 4.25(2H, q, J=7.0), 4.70 (2H,
s), 6.53 (1H, bs), 7.43 - 7.55 (4H, m).
【０５７８】参考例１３３ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］エ
タンスルホンアミド 参考例１３２で得られた炭酸［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］エチル
（１１００ｍｇ）及び参考例１２８で得られたＮ−［４
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］エタンスルホンアミド（１１５０ｍ
ｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に懸濁し、トリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム錯
体（７８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３９ｍ
ｇ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１２
／１）で精製することにより、標記化合物０．５８ｇ
（収率３６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.42 (3H, t, J=7.
5), 1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.89 (3H, s), 1.91
(2H, m), 3.07 (2H, q, J=7.5), 3.34 (2H, m),3.69 (2
H, m), 4.37 (2H, s), 4.45 (1H, m), 6.21 (1H, s),
6.89 (2H, d, J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.32 (1
H, d, J=8.0), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H,t, J=8.0), 7.
48 (1H, d, J=8.0).
【０５７９】参考例１３４ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−２−メチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（６．０４ｇ）、３−メチル−４−ニトロフェノール
（４．５９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１０．２
０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（６．１ｍｌ）を滴下し
た後、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すること
により、標記化合物６．０４ｇ（収率６０％）を淡黄色
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.78
(2H, m), 1.94 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.38 (2H, m),
3.69 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.80 (2H, m),8.08 (1
H, d, J=9.5).
【０５８０】参考例１３５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−２−メチルアニリン 参考例１３４で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルニトロ
ベンゼン（３．２３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、パラジウム−炭素触媒（０．２１ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製することにより、標記化合物３．０
２ｇ（収率９９％）を淡赤色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.70
(2H, m), 1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.27 (2H, m),
3.71 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.59-6.69 (3H, m).
【０５８１】参考例１３６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］スルファモイ
ル酢酸エチル 参考例１３５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルアニリ
ン（３．００ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（１．６ｍ
ｌ）及びピリジン（１．６ｍｌ）を滴下した後、室温で
１３時間撹拌した。反応液にメタノール（１．０ｍｌ）
を加えた後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製することにより、標記化合物２．３５ｇ
（収率５３％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 2.38
(3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.01 (2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 6.73 (1H, dd,
J=8.5, 3.0), 6.80 (1H, d, J=3.0), 7.34 (1H, d, J=
8.0).
【０５８２】参考例１３７ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４８ｇ）、参考例
１３６で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（１．３７ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（０．９４ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５７ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１１／１）で精製することにより、標記化
合物１．８０ｇ（収率定量的）を淡黄色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 2.35
(3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.99 (1H, d,
J=15.0), 4.12 (1H, d, J=15.0), 4.27 (1H, dd, J=15.
0, 6.0), 4.31 (2H, m), 4.44 (1H, m), 4.50 (1H, dd,
J=15.0, 6.0), 6.28 (1H, dt, J=16.5,6.0), 6.32 (1
H, d, J=16.5), 6.76 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.79 (1
H, d, J=3.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d, J=
7.5), 7.52 (3H, m).
【０５８３】参考例１３８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メトキシニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．０２ｇ）、２−メトキシ−４−ニトロフェノー
ル（２．５４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１０．
２０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．１ｍｌ）を滴下し
た後、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製するこ
とにより、標記化合物４．３６ｇ（収率８２％）を淡黄
色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.83
(2H, m), 1.96 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.77 (2H, m),
3.94 (3H, s), 4.61 (1H, m), 6.94 (1H, d,J=9.0),
7.76 (1H, d, J=2.0), 7.87 (1H, dd, J=9.0, 2.0).
【０５８４】参考例１３９ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メトキシアニリン 参考例１３８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシニト
ロベンゼン（４．３６ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に
溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．２５ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で６５時間撹拌した。反応液を
ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１）で精製することにより、標記化合物２．
０３ｇ（収率５１％）を淡赤色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.71
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.78 (2H, m),
3.80 (3H, s), 4.15 (1H, m), 6.19 (1H, dd,J=8.5,
3.0), 6.29 (1H, d, J=3.0), 6.76 (1H, d, J=8.5).
【０５８５】参考例１４０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メトキシフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例１３９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシアニ
リン（２．００ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（１．０ｍ
ｌ）及びピリジン（１．０ｍｌ）を滴下した後、同温で
２時間、続いて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製
することにより、標記化合物２．５６ｇ（収率８７％）
を淡赤色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.76(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.25
(2H, m), 3.78 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s),
4.29 (2H, q, J=7.0), 4.36 (1H, m), 6.82 (1H, dd,
J=9.0, 2.5), 6.88 (1H, d, J=9.0), 6.96 (1H, d, J=
2.5).
【０５８６】参考例１４１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（３３８ｍｇ）、参考例
１４０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（８２３ｍｇ）及びト
リフェニルホスフィン（１０００ｍｇ）をジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチル（０．４３ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン
／酢酸エチル＝１２／１）で精製することにより、標記
化合物９８５ｍｇ（収率７６％）を無色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.78(2H, m), 1.93 (2H, m), 3.27
(2H, m), 3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.02 (2H, s),
4.32 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.50 (2H, d, J
=7.0), 6.27 (1H, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H, d, J=
15.5), 6.92 (1H, d, J=8.0), 7.03 (1H,dd, J=8.0, 3.
0), 7.05 (1H, d, J=3.0), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.53
(2H, m), 7.58 (1H, s).
【０５８７】参考例１４２ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−フルオロニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（３．０２ｇ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノー
ル（２．３６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．１
１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（３．１ｍｌ）を滴下し
た後、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製するこ
とにより、標記化合物３．７１ｇ（収率７３％）を淡黄
色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.84
(2H, m), 1.97 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.71 (2H, m),
4.66 (1H, m), 7.05 (1H, m), 8.04 (2H, m).
【０５８８】参考例１４３ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−フルオロアニリン 参考例１４２で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロニト
ロベンゼン（３．７１ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に
溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．３０ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製することにより、標記化合物３．２
７ｇ（収率９７％）を淡赤色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.72
(2H, m), 1.86 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.75 (2H, m),
4.17 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J=8.5, 3.0),6.44 (1H,
dd, J=12.5, 3.0), 6.82 (1H, dd, J=9.0, 8.5).
【０５８９】参考例１４４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］スルファモ
イル酢酸エチル 参考例１４３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニ
リン（１．４９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．７７
ｍｌ）及びピリジン（０．７７ｍｌ）を滴下した後、室
温で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、
標記化合物１．５８ｇ（収率７１％）を淡赤色油状物質
として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.77(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.32
(2H, m), 3.72 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q,
J=7.0), 4.42 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=9.0, 8.5),
7.04 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H, dd, J=11.5,
3.0).
【０５９０】参考例１４５ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−［３
−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４０ｇ）、参考例
１４４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル（１．１５ｇ）及びト
リフェニルホスフィン（０．８５ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．５１ｍｌ）を滴下した後、同温で３時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標記化
合物１．２１ｇ（収率８１％）を淡黄色無定形固体とし
て得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.77(2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34
(2H, m), 3.70 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q,
J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1
H, dt, J=16.0,7.0), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1
H, dd, J=9.0, 8.5), 7.20 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.2
7 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.0, 7.0), 7.52 (1H, d,
J=7.0),7.53 (1H, d, J=8.0), 7.56 (1H, s).
【０５９１】参考例１４６ ３−ブロモ−５−シアノトルエン ３，５−ジブロモトルエン（１０．００ｇ）を１−メチ
ル−２−ピロリドン（７０ｍｌ）に溶解し、シアン化銅
（Ｉ）（５．２０ｇ）を加えた後、２００℃で１．５時
間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ 塩酸、水、飽和食
塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をヘキサン
及び酢酸エチルの混合溶媒（９／１）に懸濁させた後、
不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、標記
化合物１．７０ｇ（収率２１％）を得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 2.39 (3H, s), 7.40
(1H, s), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, s).
【０５９２】参考例１４７ ３−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペン−１−オール １−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロピン（１．
７０ｇ）にカテコールボラン（１．０７ｍｌ）を加え、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、参考例１４６で得
られた３−ブロモ−５−シアノトルエン（１．４０
ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム錯体（０．４２ｇ）及びナトリウムエトキシド２０％
エタノール溶液（３．４０ｍｌ）を加えた後、１００℃
で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、エーテルで
抽出し、抽出液を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水及
び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより、シ
リルエーテル体１．５０ｇを得た。次いで、得られたシ
リルエーテル体をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、１Ｎ フッ化テトラブチルアンモニウム
／テトラヒドロフラン溶液（７ｍｌ）を加えた後、同温
で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製
することにより、標記化合物０．５４ｇ（収率２工程４
３％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 2.38 (3H, s), 4.35
(2H, d, J=5.0), 6.40(1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.58 (1
H, d, J=16.0), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1
H, s).
【０５９３】参考例１４８ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
−５−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例１４７で得られた３−（３−シアノ−５−メチル
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．
５４ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５０ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチル（０．６６ｍｌ）を滴下した後、室温で４．５時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメ
タン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより、
標記化合物１．７０ｇ（収率９１％）を無定形固体とし
て得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (2
H, m), 2.36 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75
(2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-
4.50 (3H, m), 6.21(1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.36 (1H,
d, J=16.0), 6.90 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m).
【０５９４】参考例１４９ ３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール １−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロピン（１．
７０ｇ）にカテコールボラン（１．０７ｍｌ）を加え、
６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、５−ブロモ−２−
フルオロベンゾニトリル（１．４３ｇ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体（０．４２
ｇ）及びナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液
（３．４ｍｌ）を加えた後、１００℃で４時間撹拌し
た。反応液に水を加えた後、エーテルで抽出し、抽出液
を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で
順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝１９／１）で精製することにより、シリルエーテル体
１．３３ｇを得た。次いで、得られたシリルエーテル体
をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
１Ｎ フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロ
フラン溶液（６ｍｌ）を加えた後、同温で１時間撹拌し
た。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１）で精製するこ
とにより、標記化合物０．４８ｇ（収率２工程３７％）
を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 4.30-4.40 (2H, m),
6.35 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.59 (1H, d, J=16.0),
7.18 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m).
【０５９５】参考例１５０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
−４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例１４９で得られた３−（３−シアノ−４−フルオ
ロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール
（０．４８ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．３０
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．００ｇ）をジク
ロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．６０ｍｌ）を滴下した後、室温で
１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することによ
り、標記化合物１．５３ｇ（収率９３％）を無定形固体
として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2
H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m),3.97
(2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m),
6.16 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.37 (1H, d, J=16.0),
6.91 (2H, d, J=9.0), 7.14 (1H, m), 7.38(2H, d, J=
9.0), 7.45-7.55 (2H, m).
【０５９６】参考例１５１ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ］−１
−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニトリル 参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（６．０
ｇ）、参考例１０６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリン（１
１．３ｇ）及び粉末モレキュラーシーブス５Ａ（１５．
０ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁し、２時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトを用い
てろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をジクロロメ
タン及びエーテルを用いて再結晶化させることによりイ
ミン体（１２．９ｇ）を得た。次いで、得られたイミン
体をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）及び触媒量の塩化セリ
ウムを加え、同温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、得られた黄色固体
をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記
化合物１０．０ｇ（収率６０％）を淡黄色結晶として得
た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.60
- 1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.20 - 3.35 (2
H, m), 3.65 - 3.80 (2H, m), 3.93 (2H, dd, J=5.5,
1.0), 4.28 (1H, m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.
61 (1H, d, J=16.0), 6.61 (2H, d, J=9.0), 6.81 (2H,
d, J=9.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.51(1H, d, J=7.
5), 7.57 (1H, d, J=7.5), 7.63 (1H, s).
【０５９７】参考例１５２ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル
アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニトリル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１０００ｍｇ）及びパラホルムアルデヒド
（１３８ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁
し、氷冷下、酢酸（０．２６ｍｌ）及びシアン化３水素
化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ）を加えた後、室温で
一晩撹拌した。反応液にメタノール（２０ｍｌ）を加え
た後、さらに３０℃で５時間撹拌した。これに水を加え
た後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）
で精製することにより、標記化合物７６１ｍｇ（収率７
４％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.72
(2H, m), 1.87 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.28 (2H, m),
3.71 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.29 (1H, m),
6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (1H, d, J=16.0),
6.72 (2H, d, J=9.0), 6.86 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1
H, t, J=7.5), 7.49 (1H, d, J=7.5), 7.56 (1H, d, J=
7.5), 7.62 (1H, s).
【０５９８】参考例１５３ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル
アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニトリル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１０００ｍｇ）及びアセトアルデヒド（０．
５２ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノー
ル（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、酢酸
（０．２６ｍｌ）及びシアン化３水素化ホウ素ナトリウ
ム（１４４ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した後、室
温で一晩撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製
することにより、標記化合物６６１ｍｇ（収率６２％）
を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.16 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.72(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.25
(2H, m), 3.36 (2H, q, J=7.0), 3.71 (2H, m),4.01 (2
H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0,
5.0), 6.50 (1H, d, J=16.0), 6.69 (2H, d, J=9.0),
6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.49 (1
H, d, J=7.5), 7.55 (1H, d, J=7.5), 7.61 (1H, s).
【０５９９】参考例１５４ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプ
ロピルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニト
リル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１５００ｍｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、酢酸（０．２０ｍｌ）及びシアン化３水
素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ）を加え、室温で一
晩撹拌した後、８時間加熱還流させた。反応液に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）
で精製することにより、標記化合物５８３ｍｇ（収率３
５％）を淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (6H, d, J=6.
5), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2
H, m), 3.26 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.91 (2H,d, J=
4.5), 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.33 (1H, dt, J=
16.0, 4.5), 6.53(1H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.
0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.38 (1H, t,J=7.5), 7.47
(1H, d, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.60 (1H, s).
【０６００】参考例１５５ ３−［３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニトリ
ル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１０００ｍｇ）及びベンズアルデヒド（０．
５２ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノー
ル（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、酢酸
（０．２６ｍｌ）及びシアン化３水素化ホウ素ナトリウ
ム（１４４ｍｇ）を加えた後、１０時間加熱還流した。
反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１〜２／１）で精製することにより、標記
化合物９２４ｍｇ（収率７６％）を黄色油状物質として
得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.70
(2H, m), 1.87 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.69 (2H, m),
4.11 (2H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 4.52 (2H, s),
6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.48 (1H, d, J=16.0),
6.71 (2H, d, J=9.0), 6.81 (2H, d, J=9.0), 7.20 -
7.60 (9H, m).
【０６０１】参考例１５６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アセトアミド 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（５０３ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、無水酢酸（０．１３ｍｌ）及びピリ
ジン（０．１４ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌し
た。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製し、得られた
黄色結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することによ
り、標記化合物４０３ｍｇ（収率５０％）を淡黄色結晶
として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.88
(3H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 3.33 (2H, m), 3.70 (2
H, m), 4.41 (2H, d, J=5.5), 4.47 (1H, m), 6.32 (1
H, dt, J=16.0, 5.5), 6.38 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2
H, d, J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=
8.0), 7.51 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.
58 (1H, s).
【０６０２】参考例１５７ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−２−ヒドロキ
シアセトアミド 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１０００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、アセトキシアセチルクロリド
（０．２７ｍｌ）及びピリジン（０．２８ｍｌ）を加え
た後、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製
することにより、中間体化合物１２３２ｍｇを無色無定
形固体として得た。次いで、得られた中間体化合物をメ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６４０
ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１
／２）で精製することにより、標記化合物９７７ｍｇ
（収率８６％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.76
(2H, m), 1.93 (2H, m), 3.28 - 3.40 (2H, m), 3.60 -
3.80 (2H, m), 3.81 (2H, d, J=4.5), 4.46 (2H, d, J
=6.5), 4.47 (1H, m), 6.30 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.44 (1H, d, J=16.0), 6.93 (2H, d, J=9.0), 7.07 (2
H, d, J=9.0), 7.42 (1H, t, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=
7.5), 7.56 (1H, d, J=7.5), 7.59 (1H, s).
【０６０３】参考例１５８ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］
酢酸エチル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（０．６２
ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．９６ｇ）を加えた後、７
０℃で９時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．３１ｇ（収率定量的）を
黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.71(2H, m), 1.88 (2H, m), 3.27
(2H, m), 3.71 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.15-4.35 (5
H, m), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.57 (1H, d, J=
16.0), 6.65 (2H,d, J=9.0), 6.83 (2H, d, J=9.0), 7.
40 (1H, t, J=7.5), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1H,
d, J=7.5), 7.63 (1H, s).
【０６０４】参考例１５９ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］
プロピオン酸エチル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）に溶解し、２−ブロモプロピオン酸エ
チル（１．５ｍｌ）及び炭酸カリウム（１７１０ｍｇ）
を加えた後、１００℃で１２時間撹拌した。反応液に水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）で精製することにより、標記化合物８８２ｍ
ｇ（収率６０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.24 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.50(3H, d, J=7.0), 1.71 (2H,
m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.70 (2H, m),4.17
(2H, q, J=7.0), 4.01-4.32 (3H, m), 4.38 (1H, q, J=
7.0), 6.36 (1H,dt, J=16.0, 4.5), 6.57 (1H, d, J=1
6.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.
39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H,
d, J=8.0),7.61 (1H, s).
【０６０５】参考例１６０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル
酢酸エチル 参考例９８で得られたＮ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）スルファモイル酢酸エチル（８００ｍ
ｇ）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピ
ロリジン（４５０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン
（６８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６８ｍ
ｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下
濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／
１）で精製することにより、標記化合物９００ｍｇ（収
率７９％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (270 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, m), 3.40-3.70 (4
H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2
H, d, J=6.5), 4.85 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0,
6.5), 6.41 (1H, d,J=16.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.
35-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
【０６０６】参考例１６１ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニ
ル］ベンゾニトリル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾ
ニトリル（１０００ｍｇ）及びグリコールアルデヒド２
量体（２７７ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、酢酸（０．１３ｍｌ）及びシアン化３水
素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ）を加え、同温で５時
間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加
えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／３）で精製することにより、標記化合物１１００ｍｇ
（収率５０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.72
(2H, m), 1.89 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.45 (2H, t,
J=5.5), 3.71 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.07 (2H, m),
4.30 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.48 (1
H, d, J=16.0),6.80 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=
9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H,d, J=8.0), 7.5
4 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, s).
【０６０７】参考例１６２ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−エトキシカルボニルアニリン 参考例１１４で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカル
ボニルニトロベンゼン（５．０ｇ）をメタノール（７５
ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．５ｇ）を
加えた後、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。
反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することによ
り、標記化合物４．６ｇ（収率９９％）を灰色油状物質
として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 3.25-3.40 (2
H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m),4.34
(2H, q, J=7.0), 6.77 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1
H, d, J=9.0), 7.12 (1H, d, J=3.0).
【０６０８】参考例１６３ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−エトキシカルボニルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例１６２で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカル
ボニルアニリン（４．６ｇ）をジクロロメタン（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（２．５ｍｌ）及びピリジン（２．０ｍｌ）を滴下した
後、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、不
溶物をろ過（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）した後、
ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することに
より、標記化合物５．９ｇ（収率９０％）を橙色無定形
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95
(4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.9
1 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.
0), 4.59 (1H, m),6.97 (1H, d, J=9.0), 7.47 (1H, d
d, J=9.0, 3.0), 7.70 (1H, d, J=3.0).
【０６０９】参考例１６４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−エトキシカルボニルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．７ｇ）、参考例１
６３で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−エトキシカルボ
ニルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（５．９ｇ）
及びトリフェニルホスフィン（４．５ｇ）をジクロロメ
タン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン
酸ジエチル（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１）で精製することにより、標記化合物
５．７ｇ（収率８１％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.75-1.95
(4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2
H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H, d, J=
7.0), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.
41 (1H, d, J=16.0), 6.97 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.
45-7.60 (4H, m), 7.89 (1H, m).
【０６１０】参考例１６５ ３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（２．７ｇ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー．，第６３巻，第４１９９頁（１９９８年）
[J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)]に記載の方法に従い
３−ブロモニトロベンゼンより合成された３−ブロモ−
４−ヒドロキシニトロベンゼン（１．９ｇ）及びトリフ
ェニルホスフィン（４．４ｇ）をジクロロメタン（５０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で１１．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製することにより、標記化合物３．
１ｇ（収率９１％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.91
(4H, m), 3.59 (4H, m), 4.75 (1H, m), 6.96 (1H, d,
J=9.0), 8.19 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.48 (1H, d, J=
3.0).
【０６１１】参考例１６６ ３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）アニリン 参考例１６５で得られた３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）ニトロ
ベンゼン（３．１ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、亜
鉛粉末（１０．０ｇ）を１０回に分けて加えた後、室温
で５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル
で希釈した後、飽和炭酸カリウム水溶液、水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１）で精製することにより、標記化合物２．
０ｇ（収率６９％）を茶色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.70-
1.90 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H,
m), 4.30 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 3.0),6.78
(1H, d, J=9.0), 6.91 (1H, d, J=3.0).
【０６１２】参考例１６７Ｎ−［３−ブロモ−４−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１６６で得られた３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）アニリ
ン（２．０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．９ｍ
ｌ）及びピリジン（０．９ｍｌ）を滴下した後、室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、標記
化合物２．１ｇ（収率７４％）を黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.55 (2
H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29(2H,
q, J=7.0), 4.55 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.56
(1H, m).
【０６１３】参考例１６８ Ｎ−［３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−
（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．７ｇ）、参考例１
６７で得られたＮ−［３−ブロモ−４−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニ
ル］スルファモイル酢酸エチル（２．１ｇ）及びトリフ
ェニルホスフィン（１．４ｇ）をジクロロメタン（３０
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（０．９ｍｌ）を滴下した後、室温で６時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝１９／１）で精製することにより、標記化合物
２．２ｇ（収率８２％）を無色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.65 (4
H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2
H, d, J=6.0), 4.58 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0,
6.0), 6.42 (1H, d,J=16.0), 6.90 (1H, m), 7.37 (1H,
m), 7.42 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.71 (1H,
m).
【０６１４】参考例１６９ ２−イソプロピル−４−ニトロフェノール ２−イソプロピルフェノール（４．１ｍｌ）を酢酸（３
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、６９％硝酸（４ｍｌ）を加
えた後、同温で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注い
だ後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、抽出液を水
及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、標
記化合物２．６６ｇ（収率４９％）を黄色固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.30 (6H, d, J=7.
0), 3.25 (1H, m), 6.82(1H, d, J=9.0), 8.01 (1H, d
d, J=9.0, 2.5), 8.13 (1H, d, J=2.5).
【０６１５】参考例１７０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（２．９６ｇ）、参考例１６９で得られた２−イソプ
ロピル−４−ニトロフェノール（２．６６ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（５．００ｇ）をジクロロメタン
（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（３．０ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）で
精製することにより、標記化合物４．０７ｇ（収率７６
％）を茶色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (6H, d, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2
H, m), 3.33 (1H, m), 352 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.
67 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=9.0), 8.08 (1H, dd, J=
9.0, 3.0), 8.12 (1H, d, J=3.0).
【０６１６】参考例１７１ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアニリン 参考例１７０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル
ニトロベンゼン（４．１ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）
に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．４ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３／２）で精製することにより、標記化合物２．８
ｇ（収率７４％）を赤色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (6H, d, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2
H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.60-3.75 (2H, m),4.29
(1H, m), 6.47 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.60 (1H, d, J
=3.0), 6.68 (1H,d, J=9.0).
【０６１７】参考例１７２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例１７１で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル
アニリン（２．８ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（１．５
ｍｌ）及びピリジン（１．４ｍｌ）を滴下した後、室温
で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することに
より、標記化合物３．３ｇ（収率８０％）を黄色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.20 (6H, d, J=7.
0), 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85
(2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.40-3.5
0 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.30
(2H, q, J=7.0), 4.50 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=9.0),
7.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H, d,J=3.0).
【０６１８】参考例１７３ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５ｇ）、参考例１
７２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルフ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５ｇ）及びト
リフェニルホスフィン（１．１ｇ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（０．７ｍｌ）を滴下した後、室温で４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢
酸エチル＝１９／１）で精製することにより、標記化合
物１．８ｇ（収率９６％）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.18 (6H, d, J=7.
0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85
(2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.40-3.5
0 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31
(2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.52 (1H, m),
6.25 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.40 (1H, d, J=16.0),
6.81 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 3.0),
7.31 (1H, d,J=3.0), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (3H,
m).
【０６１９】参考例１７４ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ニトロベ
ンゼン 参考例１１５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルボキシニ
トロベンゼン（３．３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（１．４
ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加え、同
温で３０分間撹拌した後、４０％メチルアミン水溶液
（１．１ｍｌ）を加え、さらに室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝１９／１）で精製することにより、標記化合物
３．５ｇ（収率定量的）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.80-
1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.3
0-3.40 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.79 (1H, m),
7.08 (1H, d, J=9.0), 8.29 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.
07 (1H, d, J=3.0).
【０６２０】参考例１７５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）アニリン 参考例１７４で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）ニトロベンゼン（３．５ｇ）をメタノー
ル（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．
４ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し
た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジク
ロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製することに
より、標記化合物２．９ｇ（収率９２％）を黄色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.65-
1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.99 (3H, m), 3.2
0 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.40 (1H, m), 6.74
(1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.81 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1
H, d, J=3.0).
【０６２１】参考例１７６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−（Ｎ’−メチルカルバモイル）
フェニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１７５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）アニリン（２．９ｇ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸
エチル（１．３ｍｌ）及びピリジン（０．８ｍｌ）を滴
下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１）で
精製することにより、標記化合物３．０ｇ（収率７２
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.28 (3H, t, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2
H, m), 3.05 (3H, m), 3.29 (2H, m), 3.70-3.85(2H,
m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H,
m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 7.61 (1H, dd, J=9.0, 3.
0), 8.27 (1H, d, J=3.0).
【０６２２】参考例１７７ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−（Ｎ’−メチルカルバモイル）
フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５ｇ）、参考例１
７６で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’−メチル
カルバモイル）フェニル］スルファモイル酢酸エチル
（１．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．０ｇ）
をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．６ｍｌ）を滴下した後、室
温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、
標記化合物１．５ｇ（収率７７％）を無色無定形固体と
して得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2
H, m), 3.01 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.70-3.80(2H,
m), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H,
d, J=7.0), 4.64 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.
0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1H, m), 7.35-7.45
(1H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, m).
【０６２３】参考例１７８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ニ
トロベンゼン 参考例１１５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルボキシニ
トロベンゼン（３．４ｇ）をジクロロメタン（６０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（１．４
ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた
後、同温で３０分間撹拌した後、５０％ジメチルアミン
水溶液（１．１ｍｌ）を加え、さらに室温で２時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝１９／１）で精製することにより、標記化
合物３．１ｇ（収率８３％）を淡黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.75-
2.10 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.35-3.6
5 (4H, m), 4.69 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.20
(1H, d, J=3.0), 8.25 (1H, dd, J=9.0, 3.0).
【０６２４】参考例１７９ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ア
ニリン 参考例１７８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）ニトロベンゼン（３．１ｇ）をメ
タノール（３０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒
（０．３ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間
撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１）で精製す
ることにより、標記化合物２．８ｇ（収率９９％）を黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.45 (9H, s), 1.55-
1.95 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.25-3.4
0 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m),
6.61 (1H, d, J=3.0), 6.64 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.
76 (1H, d, J=9.0).
【０６２５】参考例１８０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバ
モイル）フェニル］スルファモイル酢酸エチル参考例１
７９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペ
リジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）アニリン（２．８ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸
エチル（１．２ｍｌ）及びピリジン（０．７ｍｌ）を滴
下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１）で
精製することにより、標記化合物３．３ｇ（収率７９
％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.32 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 2.87 (3H, s),
3.10 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.50-3.60(2H,
m), 3.93 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H,
m), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, d, J=3.0), 7.34
(1H, dd, J=9.0, 3.0).
【０６２６】参考例１８１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバ
モイル）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニ
ル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エ
チル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５ｇ）、参考例１
８０で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（Ｎ’，Ｎ’−
ジメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル酢酸
エチル（１．５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．
０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６ｍｌ）を滴下し
た後、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製すること
により、標記化合物１．７ｇ（収率８８％）を無色無定
形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.75-2.00 (4H, m), 2.83 (3H, s),
3.10 (3H, s), 3.30-3.60 (4H, m), 3.95-4.05(2H,
m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=7.0), 4.52
(1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d,
J=16.0), 6.92 (1H, m), 7.35-7.55 (6H,m).
【０６２７】参考例１８２ ５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド ４−シアノフェノール（２５．０ｇ）をトリフルオロ酢
酸（１５０ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン
（５０．０ｇ）を加えた後、１００℃で９時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却した後、硫酸（５０ｍｌ）及
び水（３００ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌し
た。反応液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び
飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ジクロロメタン＝１／１９）で精製することにより、標
記化合物４．３ｇ（収率１３％）を無色固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 7.11 (1H, d, J=9.
0), 7.78 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1H, d, J=2.
0), 9.93 (1H, s).
【０６２８】参考例１８３ ５−シアノ−２−ヒドロキシ桂皮アルデヒド 参考例１８２で得られた５−シアノ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（４．３ｇ）及びトリフェニルホスホラ
ニリデンアセトアルデヒド（９．４ｇ）をトルエン（１
５０ｍｌ）に溶解し、７０℃で２時間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ジクロロメタン＝
１／３）で精製することにより、標記化合物２．３ｇ
（収率４４％）を無色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 6.98 (1H, dd, J=16.
0, 8.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.73 (1H, d, J=9.0),
7.83 (1H, d, J=16.0), 8.22 (1H, s), 9.67(1H, d, J
=8.0).
【０６２９】参考例１８４ ５−シアノ−２−メトキシメトキシ桂皮アルデヒド 参考例１８３で得られた５−シアノ−２−ヒドロキシ桂
皮アルデヒド（２．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メトキシメトキシ
クロリド（１．５ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．８
ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去す
ることにより、標記化合物（２．８ｇ）（収率９８％）
を無色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 3.52 (3H, s), 5.36
(2H, s), 6.80 (1H, dd, J=16.0, 8.0), 7.30 (1H, d,
J=9.0), 7.66 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.75 (1H, d, J=
16.0), 7.84 (1H, d, J=2.0), 9.74 (1H, d, J=8.0).
【０６３０】参考例１８５ ３−（５―シアノ−２−メトキシメトキシフェニル）−
２−（Ｅ）−プロペン−１−オール 参考例１８４で得られた５−シアノ−２−メトキシメト
キシ桂皮アルデヒド（２．８ｇ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下、塩化セリウム（１．７ｇ）を加え、同温で
０．５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．
９ｇ）を加え、さらに同温で２時間撹拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で
精製することにより、標記化合物２．６ｇ（収率９３
％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 3.49 (3H, s), 4.37
(2H, d, J=5.0), 5.27(2H, s), 6.41 (1H, dt, J=16.0,
5.0), 6.90 (1H, d, J=16.0), 7.18 (1H, d,J=9.0),
7.49 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1H, d, J=2.0).
【０６３１】参考例１８６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−
（５−シアノ−２−メトキシメトキシフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１８５で得られた３−（５−シアノ−２−メトキ
シメトキシフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オ
ール（０．６ｇ）、参考例６９で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチ
ル（１．３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．９
ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（０．６ｍｌ）を加えた後、
室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．４ｇ（収率７４％）を黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2
H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.55-3.65
(2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48
(2H, d, J=7.0), 4.55 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.17
(1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.94
(1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd,
J=9.0, 3.0),7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.55 (1H,
d, J=3.0), 7.61 (1H, d, J=2.0).
【０６３２】参考例１８７ ３−クロロ−５−ニトロサリチル酸メチル ３−クロロサリチル酸（４．５ｇ）をメタノール（１０
ｍｌ）及びベンゼン（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、２Ｎ トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサ
ン溶液（２０ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を６９％硝酸（１
５ｍｌ）及び濃硫酸（１５ｍｌ）の混合液に加え、室温
で３０分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した後、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、得られた黄色固体にヘキサンを加えた
後、これをろ取することにより、標記化合物２．４ｇ
（収率３９％）を黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 4.07 (3H, s), 8.47
(1H, d, J=3.0), 8.72(1H, d, J=3.0).
【０６３３】参考例１８８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−クロロ−５−メトキシカルボニルニト
ロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（６．３ｇ）、参考例１８７で得られた３−クロロ−
５−ニトロサリチル酸メチル（２．４ｇ）及びトリフェ
ニルホスフィン（１０．８ｇ）をジクロロメタン（１０
０ｍｌ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（６．６
ｍｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で
精製することにより、標記化合物３．４ｇ（収率７９
％）を桃色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.75-
1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.8
5-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.44 (1H, m), 8.43
(1H, d, J=3.0), 8.56 (1H, d, J=3.0).
【０６３４】参考例１８９ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルボキシ−３−クロロニトロベンゼ
ン 参考例１８８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−５−
メトキシカルボニルニトロベンゼン（３．４ｇ）を濃塩
酸（３０ｍｌ）に溶解し、７５℃で１６時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水（１５ｍｌ）及び
アセトン（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジ
−ｔ−ブチルジカーボネート（２．２ｇ）及び炭酸水素
ナトリウム（１．６ｇ）を加えた後、４０℃で１時間撹
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を０．５
Ｎ 塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた淡黄色固体にヘキサンを加えた後、これを
ろ取することにより、標記化合物２．６ｇ（収率７９
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.85-
1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.9
0-4.00 (2H, m), 4.54 (1H, m), 8.45 (1H, d,J=3.0),
8.70 (1H, d, J=3.0).
【０６３５】参考例１９０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロニトロベン
ゼン 参考例１８９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルボキシ−
３−クロロニトロベンゼン（２．６ｇ）をジクロロメタ
ン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチ
ル（１．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ）
を加え、同温で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア
水（０．５ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メ
タノール＝１９／１）で精製することにより、標記化合
物２．２ｇ（収率８４％）を淡黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.75-
1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H, m), 4.0
5-4.15 (2H, m), 4.51 (1H, m), 8.42 (1H, d,J=3.0),
8.79 (1H, d, J=3.0).
【０６３６】参考例１９１ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロアニリン 参考例１９０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル
−３−クロロニトロベンゼン（２．２ｇ）を酢酸（１０
０ｍｌ）に溶解し、室温ですず粉末（９．９ｇ）を加え
た後、同温で１１時間撹拌した。反応液をろ過した後、
ろ液を減圧下濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合
物１．７ｇ（収率８３％）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.65-
1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.7
0-3.80 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.84 (1H, d,J=3.0),
7.19 (1H, d, J=3.0).
【０６３７】参考例１９２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１９１で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル
−３−クロロアニリン（１．７ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸
エチル（０．７ｍｌ）及びピリジン（０．７ｍｌ）を滴
下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１／１）で
精製することにより、標記化合物１．２ｇ（収率４８
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.17 (3H, t, J=7.
0), 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.90 (2
H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10
(2H, q, J=7.0), 4.21 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.28
(1H, d, J=3.0),7.36 (1H, d, J=3.0).
【０６３８】参考例１９３ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−５−カルバモイル−３−クロロフェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．４ｇ）、参考例１
９２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル−
３−クロロフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．
２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８ｇ）をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸
ジエチル（０．５ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、標記化合
物１．５ｇ（収率定量的）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2
H, m), 2.79 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.00-4.15(2H,
m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.38 (1H, m), 4.53 (2H,
d, J=7.0), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1H,
d, J=16.0), 7.23 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.50-7.60
(3H, m), 8.03 (1H, m).
【０６３９】参考例１９４ ３−メチル−５−ニトロサリチル酸メチル ３−メチルサリチル酸（５．１ｇ）をメタノール（１０
ｍｌ）及びベンゼン（４０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
氷冷下、２Ｎ トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサ
ン溶液（２５ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を６９％硝酸（１
５ｍｌ）及び濃硫酸（１５ｍｌ）の混合液に加え、室温
で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精
製し、得られた黄色固体にヘキサンを加えた後、これを
ろ取することにより、標記化合物１．８ｇ（収率２５
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 2.35 (3H, s), 4.03
(3H, s), 8.21 (1H, d, J=3.0), 8.66 (1H, d, J=3.0).
【０６４０】参考例１９５ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−メトキシカルボニル−５−メチルニト
ロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（４．２ｇ）、参考例１９４で得られた３−メチル−
５−ニトロサリチル酸メチル（１．８ｇ）及びトリフェ
ニルホスフィン（６．８ｇ）をジクロロメタン（１００
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（４．１ｍｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）で精製することにより、標記化合物３．１ｇ（収
率９１％）を桃色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.65-
1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.9
7 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.16
(1H, m), 8.22 (1H, d, J=3.0), 8.52 (1H, d, J=3.0).
【０６４１】参考例１９６ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルボキシ−５−メチルニトロベンゼ
ン 参考例１９５で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシカル
ボニル−５−メチルニトロベンゼン（４．０ｇ）を濃塩
酸（４０ｍｌ）に溶解し、７５℃で７時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣を水（２０ｍｌ）及びア
セトン（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（２．７ｇ）及び炭酸水素ナ
トリウム（１．９ｇ）を加えた後、さらに４０℃で２時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
０．５Ｎ 塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、得られた淡黄色固体にヘキサンを加えた後、
これをろ取することにより、標記化合物３．６ｇ（収率
７９％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.70-
1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.9
5 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.26 (1H, m), 8.26
(1H, d, J=3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
【０６４２】参考例１９７ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルニトロベン
ゼン 参考例１９６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルボキシ−
５−メチルニトロベンゼン（３．６ｇ）をジクロロメタ
ン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチ
ル（１．４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．６ｍｌ）
を加え、同温で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア
水（０．７ｍｌ）を加え、さらに室温で１．５時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
メタノール＝１９／１）で精製することにより、標記化
合物３．９ｇ（収率定量的）を黄色油状物質として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.70-
1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.7
9 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, m), 8.20
(1H, d, J=3.0), 8.66 (1H, d, J=3.0).
【０６４３】参考例１９８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルアニリン 参考例１９７で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
−５−メチルニトロベンゼン（３．９ｇ）をメタノール
（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．
５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹
拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮するこ
とにより、標記化合物３．５ｇ（収率９７％）を黒緑色
無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.60-
1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.7
1 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 6.65
(1H, d, J=3.0), 7.11 (1H, d, J=3.0).
【０６４４】参考例１９９ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１９８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル
−５−メチルアニリン（３．５ｇ）をジクロロメタン
（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸
エチル（１．６ｍｌ）及びピリジン（１．０ｍｌ）を滴
下した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１）
で精製することにより、標記化合物２．６ｇ（収率５１
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.31 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2
H, m), 2.33 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.90-4.00(1H,
m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.27 (2H, q,
J=7.0), 7.44 (1H,d, J=3.0), 7.72 (1H, d, J=3.0).
【０６４５】参考例２００ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイル−５−メチルフェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．８ｇ）、参考例１
９９で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイル−
５−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（２．
６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．７ｇ）をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸
ジエチル（１．０ｍｌ）を加えた後、室温で１．５時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝１／２）で精製することにより、標記化合物
３．２ｇ（収率９６％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2
H, m), 2.32 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.95-4.05(1H,
m), 4.00 (2H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q,
J=7.0), 4.52 (2H,d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0,
7.0), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.22 (1H,m), 7.40 (1H,
m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.91 (1H, m).
【０６４６】参考例２０１ ２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノール ２，６−ジフルオロフェノール（２．００ｇ）を酢酸
（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、６０％硝酸（１．２０
ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液を
氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１〜２／１）で精製することにより、標記
化合物１．３７ｇ（収率５１％）を淡黄色固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 7.95 (2H, m).
【０６４７】参考例２０２ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジフルオロニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（１．７３ｇ）、参考例２０１で得られた２，６−ジ
フルオロ−４−ニトロフェノール（１．３７ｇ）及びト
リフェニルホスフィン（２．６７ｇ）をジクロロメタン
（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエ
チル（１．５７ｍｌ）を滴下した後、室温で９時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝６／１）で精製することにより、標記化合物２．
１３ｇ（収率７６％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.77-
1.85 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.7
2 (2H, m), 4.62 (1H, m), 7.87 (2H, m).
【０６４８】参考例２０３ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジフルオロアニリン 参考例２０２で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオ
ロニトロベンゼン（２．１３ｇ）をエタノール（４０ｍ
ｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．２０ｇ）を
加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝２／１）で精製することにより、標記化合物
１．７０ｇ（収率８７％）を無色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.72-
1.78 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.7
7 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.21 (2H, m).
【０６４９】参考例２０４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］スル
ファモイル酢酸エチル 参考例２０３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオ
ロアニリン（１．７０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（０．７６ｍｌ）及びピリジン（０．８４ｍｌ）を滴下
した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムをで乾燥した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製することにより、標記化合物２．４８ｇ（定
量的）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2
H, m), 3.28 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.95 (2H,s), 4.
30 (2H, q, J=7.0), 4.31 (1H, m), 6.95 (2H, m).
【０６５０】参考例２０５ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ
−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５２ｇ）、参考例
２０４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオ
ロフェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５５ｇ）
及びトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン
酸ジエチル（０．６０ｍｌ）を滴下した後、同温で１時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、標記化合
物１．８２ｇ（収率９１％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2
H, m), 3.29 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H,s), 4.
31 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.
5), 6.20 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.43 (1H, d, J=16.
0), 7.12 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=7.5),7.53 (1H, d,
J=7.5), 7.54 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1H, s).
【０６５１】参考例２０６ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジクロロニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（６７７ｍｇ）、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェ
ノール（７００ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１
１５０ｍｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６７ｍｌ）を
滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製す
ることにより、標記化合物９５０ｍｇ（収率７２％）を
無色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.85-
2.00 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.59 (1
H, m), 8.23 (2H, s).
【０６５２】参考例２０７ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジクロロアニリン 参考例２０６で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロ
ニトロベンゼン（１．９５ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶
解し、室温で亜鉛粉末（１１．１０ｇ）を５回に分けて
加えた後、５０℃で６時間撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加
えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製す
ることにより、標記化合物１．４０ｇ（収率７８％）を
無色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.80-
1.95 (4H, m), 3.09 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.22 (1
H, m), 6.61 (2H, s).
【０６５３】参考例２０８ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン―
４−イルオキシ）−３，５−ジクロロフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２０７で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロ
アニリン（１．４０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．
５７ｍｌ）及びピリジン（０．６３ｍｌ）を滴下した
後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及
び水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
で精製することにより、標記化合物１．８９ｇ（収率９
５％）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.34 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.14 (2H, m),
3.92 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0),
4.37 (1H, m), 7.33 (2H, s).
【０６５４】参考例２０９ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５９ｇ）、参考例
２０８で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジクロロ
フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．８９ｇ）及
びトリフェニルホスフィン（１．１６ｇ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸
ジエチル（０．６８ｍｌ）を滴下した後、同温で４時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝３／１）で精製することにより、標記化合物
２．０６ｇ（収率８６％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.15 (2H, m),
3.90 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.41 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H, dt, J
=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.42 (1H, t, J=
8.0), 7.47 (2H, s), 7.53 (2H, m), 7.58(1H, s).
【０６５５】参考例２１０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジメチルニトロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（２．４０ｇ）、２，６−ジメチル−４−ニトロフェ
ノール（１．５０ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（３．０６ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８０ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で１９時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
で精製することにより、標記化合物２．２５ｇ（収率７
１％）を無色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.73
(2H, m), 1.93 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.93 (2H, m),
4.00-4.10 (3H, m), 7.92 (2H, s).
【０６５６】参考例２１１ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジメチルアニリン 参考例２１０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル
ニトロベンゼン（２．２４ｇ）をエタノール（３０ｍ
ｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．２０ｇ）を加えた
後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をろ
過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１）で精製することにより、標記化合物１．９
４ｇ（収率９５％）を淡桃色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.66
(2H, m), 1.92 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.86 (2H, m),
3.79 (1H, m), 4.02 (2H, m), 6.36 (2H, s).
【０６５７】参考例２１２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル］スルフ
ァモイル酢酸エチル 参考例２１１で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル
アニリン（１．９４ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル（０．
９７ｍｌ）及びピリジン（０．９８ｍｌ）を滴下した
後、室温で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び
水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精
製することにより、標記化合物２．００ｇ（収率７０
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.33 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.69(2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26
(6H, s), 2.89 (2H, m), 3.90 (1H, m), 3.93 (2H, s),
4.03 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.0), 6.98 (2H, s).
【０６５８】参考例２１３ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．５５ｇ）、参考例
２１２で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル
フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．５０ｇ）及
びトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ）をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸
ジエチル（０．６３ｍｌ）を滴下した後、同温で１．５
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、標記化
合物１．７５ｇ（収率９０％）を無色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.70(2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26
(6H, s), 2.90 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.99 (2H, s),
4.00 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J
=6.5), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=
16.0), 7.11 (2H, s), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.52 (2
H, m), 7.56 (1H, s).
【０６５９】参考例２１４ ４−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−
シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］アミノ］
酪酸エチル 参考例１５１で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
フェニルアミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニ
トリル（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）に溶解し、室温でブロモ酪酸エチル（５．
００ｍｌ）及び炭酸カリウム（６．５０ｇ）を５回に分
けて加え、１４０℃で１６時間撹拌した。反応液に水を
加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝２／１）で精製することにより、標記化合物１．２０
ｇ（収率４８％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.25 (3H, t, J=7.
0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.80-2.00 (4
H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0), 3.20-3.35 (4H, m), 3.6
5-3.75 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.13 (2H, q,
J=7.0), 4.27 (1H,m), 6.29 (1H, dt, J=16.0, 5.0),
6.47 (1H, d, J=16.0), 6.70 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2
H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=
8.0), 7.54(1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, s).
【０６６０】参考例２１５ ３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペン−１−オール ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリ
ー，第３３２巻，第１頁（１９８７）[J. Organomet. C
hem., 332, 1 (1987)]に記載の方法に従い合成された２
−ジエチルホスホノ−２−フルオロ酢酸（４．３５ｇ）
をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）に溶解し、−７８℃
で１．６Ｎ ブチルリチウムヘキサン溶液（２８ｍｌ）
を滴下し、同温で１時間撹拌した後、３−シアノベンズ
アルデヒド（２．６６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、さらに同温で３時
間撹拌した。反応液を０℃に昇温した後、水を加えて水
層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
２回抽出した。全ての水層を合わせた後、濃塩酸で溶液
のｐＨを４に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで５回
抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去することにより、中間体化合物（３．
４７ｇ）を白色固体として得た。次いで、得られた中間
体化合物（１．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．９
２ｍｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、クロロ炭酸エチル（０．６３ｍｌ）を加えた後、室
温で１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残
渣に酢酸エチルを加え不溶物をろ去した。ろ液を減圧下
濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（０．
４５ｇを水５ｍｌに溶解）を加えた後、室温で１８時間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た後、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製すること
により、標記化合物０．３３ｇ（収率３１％）を無色固
体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 4.32 (2H, dd, J=12.
5, 5.5), 5.82 (1H, d, J=37.5), 7.45 (1H, t, J=8.
0), 7.53 (1H, d, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.81
(1H, s).
【０６６１】参考例２１６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２１５で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペン−１−オール
（０．４５ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．１２
ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．８０ｇ）をジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカル
ボン酸ジエチル（０．４８ｍｌ）を滴下した後、同温で
２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル＝１５／１）で精製することによ
り、標記化合物１．４０ｇ（収率９２％）を無色油状物
質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34
(2H, m), 3.68 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, q,
J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.54 (2H, d, J=15.0), 5.62
(1H, d, J=36.5),6.92 (2H, d, J=9.5), 7.42 (3H, m),
7.51 (1H, d, J=7.0), 7.63 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1
H, s).
【０６６２】参考例２１７ ２−ヒドロキシイソフタル酸 ２−メトキシイソフタル酸（１．０ｇ）を５５％ヨウ化
水素酸（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃で１時間撹拌し
た。反応液を氷水に加え、析出した沈殿物をろ取するこ
とにより、標記化合物０．９ｇ（収率９５％）を淡黄色
固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm :
6.93 (1H, t, J=8.0), 7.96 (2H, d, J=8.0).
【０６６３】参考例２１８ ２−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル 参考例２１７で得られた２−ヒドロキシイソフタル酸
（１．９ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、塩化チオニル（１．５ｍｌ）を加えた後、７０℃で
４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、
標記化合物１．５ｇ（６８％）を白色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 3.96 (6H, s), 6.94
(1H, t, J=8.0), 8.06(2H, d, J=8.0).
【０６６４】参考例２１９ ２−ヒドロキシ−５−ニトロイソフタル酸ジメチル 参考例２１８で得られた２−ヒドロキシイソフタル酸ジ
メチル（１．５ｇ）を６９％硝酸（５ｍｌ）及び濃硫酸
（５ｍｌ）の混合溶媒に加え、氷冷下、３０分間撹拌し
た。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
得られた黄色固体をヘキサンを加えた後、これをろ取す
ることにより、標記化合物１．６ｇ（収率８９％）を黄
色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 4.03 (6H, s), 8.94
(2H, s).
【０６６５】参考例２２０ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−ニトロイソフタル酸ジメチル １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（２．６ｇ）、参考例２１９で得られた２−ヒドロキ
シ−５−ニトロイソフタル酸ジメチル（１．６ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（４．４ｇ）をジクロロメタン
（４０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（２．６ｍｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝１９／１）で精製し、得られた黄色固体をヘキサン
及び酢酸エチル（４／１）を加えた後、これをろ取する
ことにより、標記化合物２．２ｇ（収率７８％）を白色
固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.46 (9H, s), 1.70-
1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.8
0-3.95 (2H, m), 3.97 (6H, s), 4.29 (1H, m), 8.74
(2H, s).
【０６６６】参考例２２１ ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−ニトロイソフタル酸 参考例２２０で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロイソフ
タル酸ジメチル（１０．７ｇ）を濃塩酸（１００ｍｌ）
に溶解し、８０℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮し、残渣にヘキサンを加えた後、白色固体をろ取し
た。次いで、得られた固体を水（５０ｍｌ）及びアセト
ン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温でジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート（５．９ｇ）及び炭酸水素ナトリウ
ム（４．６ｇ）を加えた後、４０℃で１時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えた後、これ
をろ取することにより、標記化合物４．１ｇ（収率４０
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.40 (9H, s), 1.5
5-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H,
m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.40 (1H, m), 8.54(2H, s).
【０６６７】参考例２２２ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジカルバモイルニトロベンゼン 参考例２２１で得られた２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−ニトロイソフ
タル酸（４．６ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブチル（４．３ｍｌ）
及びトリエチルアミン（４．８ｍｌ）を加えた後、同温
で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア水（１．９ｍ
ｌ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。析出した沈
殿物をろ取することにより、標記化合物３．０ｇ（収率
６４％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.40 (9H, s), 1.6
0-1.70 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H,
m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.48 (1H, m), 8.31(2H, s).
【０６６８】参考例２２３ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−３，５−ジカルバモイルアニリン 参考例２２２で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジカルバ
モイルニトロベンゼン（３．０ｇ）をメタノール（６０
ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．３ｇ）を
加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応
液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、標
記化合物２．８ｇ（収率定量的）を黄色固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.45 (9H, s), 1.55-
1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.8
0-3.90 (2H, m), 4.02 (1H, m), 7.34 (2H, s).
【０６６９】参考例２２４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジカルバモイルフェニル］
スルファモイル酢酸エチル 参考例２２３で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジカルバ
モイルアニリン（２．８ｇ）をジクロロメタン（８０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸エチル
（２．４ｍｌ）及びピリジン（１．４ｍｌ）を滴下した
後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝４／１）で精製す
ることにより、標記化合物０．９ｇ（収率２３％）を淡
黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.18 (3H, t, J=7.
0), 1.40 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2
H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.65-3.75
(2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.20 (1H, m),
7.43 (2H, s).
【０６７０】参考例２２５ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３，５−ジカルバモイルフェニル］
−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プ
ロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．９ｇ）、参考例２
２４で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジカルバモ
イルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（０．９ｇ）
及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ）をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
の混合溶媒に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（１．１ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エ
チル＝１／２）で精製することにより、標記化合物０．
８ｇ（収率７３％）を黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.26 (3H, t, J=7.
0), 1.45 (9H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-2.00 (2
H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m),4.03
(2H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0),
4.55 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0),
6.46 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m),7.50-7.60
(3H, m), 8.16 (1H, m).
【０６７１】参考例２２６ ４−メチル−５−ニトロサリチル酸メチル ４−メチルサリチル酸（３．５ｇ）をメタノール（８ｍ
ｌ）及びベンゼン（３２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷
冷下、２．０Ｎ トリメチルシリルジアゾメタンヘキサ
ン溶液（１５ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、得られた黄色油状物質
を、氷冷下、６９％硝酸（２０ｍｌ）に加え、同温で２
時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精
製することにより、標記化合物１．３ｇ（収率２１％）
を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 2.66 (3H, s), 4.01
(3H, s), 6.92 (1H, s), 8.66 (1H, s).
【０６７２】参考例２２７ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−メトキシカルボニル−２−メチルニト
ロベンゼン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ン（５．４ｇ）、参考例２２６で得られた４−メチル−
５−ニトロサリチル酸メチル（２．８ｇ）及びトリフェ
ニルホスフィン（９．０ｇ）をジクロロメタン（１００
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル
（５．４ｍｌ）を加えた後、室温で９時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）で精製することにより、標記化合物４．９ｇ（収
率９３％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.85-
1.95 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.9
1 (3H, s), 4.78 (1H, m), 6.84 (1H, s), 8.63 (1H,
s).
【０６７３】参考例２２８ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルボキシ−２−メチルニトロベンゼ
ン 参考例２２７で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−メトキシカル
ボニル−２−メチルニトロベンゼン（４．９ｇ）を濃塩
酸（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で５時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、得られた白色固体を水（３
０ｍｌ）及びアセトン（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解
し、室温でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３ｇ）
及び炭酸水素ナトリウム（２．３ｇ）を加えた後、さら
に４０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すること
により、標記化合物４．８ｇ（収率定量的）を黄色無定
形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.85-
1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.3
5-3.45 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.85 (1H, m),
6.93 (1H, s), 8.84 (1H, s).
【０６７４】参考例２２９ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルニトロベン
ゼン 参考例２２８で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルボキシ−
２−メチルニトロベンゼン（４．８ｇ）をジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸イソブ
チル（１．７ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍ
ｌ）を加え、同温で１時間撹拌した後、２８％アンモニ
ア水（０．８ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反
応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノー
ル＝１９／１）で精製することにより、標記化合物４．
７ｇ（収率９７％）を白色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm : 1.41 (9H, s), 1.7
5-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.61 (3H, s),
3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.93(1H, m),
7.35 (1H, s), 8.42 (1H, s).
【０６７５】参考例２３０ ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルアニリン 参考例２２９で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル
−２−メチルニトロベンゼン（４．７ｇ）をメタノール
（１２０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素触媒（０．
５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し
た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することに
より、標記化合物４．０ｇ（収率９３％）を黄色無定形
固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.65-
1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.1
8 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.45 (1H, m), 6.74
(1H, s), 7.47 (1H, s).
【０６７６】参考例２３１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルフェ
ニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２３０で得られた４−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル
−２−メチルアニリン（４．０ｇ）をジクロロメタン
（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、クロロスルホニル酢酸
エチル（１．９ｍｌ）及びピリジン（１．２ｍｌ）を滴
下した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１９／１）
で精製することにより、標記化合物２．８ｇ（収率４８
％）を淡黄色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.35 (3H, t, J=7.
0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2
H, m), 2.49 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.75-3.85(2H,
m), 4.06 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0), 4.66 (1H,
m), 6.90 (1H, s),8.16 (1H, s).
【０６７７】参考例２３２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−５−カルバモイル−２−メチルフェ
ニル］−Ｎ−［３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２で得られた３−（３−シアノフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．９ｇ）、参考例２
３１で得られたＮ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルオキシ）−５−カルバモイル−
２−メチルフェニル］スルファモイル酢酸エチル（２．
８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．０ｇ）をジク
ロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（１．２ｍｌ）を加えた後、室温で３
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝１／４）で精製することにより、標記化
合物２．１ｇ（収率５８％）を黄色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2
H, m), 2.41 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.75-3.85
(2H, m), 4.02 (1H, d, J=14.0), 4.16 (1H, d, J=14.
0), 4.20-4.25 (1H,m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.65-4.75
(2H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.35 (1H,d, J=16.0),
6.88 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 8.3
0 (1H, s).
【０６７８】参考例２３３ ３−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−２−（Ｅ）
−プロペン−１−オール １−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロピン（２．
４５ｇ）にカテコールボラン（１．５ｍｌ）を加え、６
０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、
トルエン（４０ｍｌ）で希釈し、３−ブロモ−４−メチ
ルベンゾニトリル（２．０２ｇ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム錯体（０．５８ｇ）及び
ナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液（５．０ｍ
ｌ）を加えた後、９０℃で４時間撹拌した。反応液に水
を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で
精製することにより、シリルエーテル体２．２３ｇを得
た。次いで、得られたシリルエーテル体をテトラヒドロ
フラン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１Ｎ フッ化テ
トラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１
２ｍｌ）を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に
水を加えた後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、抽
出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製すること
により、標記化合物０．６４ｇ（収率２工程３６％）を
無色固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 2.41 (3H, s), 4.39
(2H, bs), 6.30 (1H,dt, J=16.0, 5.5), 6.80 (1H, d,
J=16.0), 7.25 (1H, d, J=8.0), 7.43 (1H, dd, J=8.0,
2.0), 7.70 (1H, d, J=2.0).
【０６７９】参考例２３４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（５−シアノ
−２−メチルフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２３３で得られた３−（５−シアノ−２−メチル
フェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．
６４ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．６２ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチル（０．７０ｍｌ）を滴下した後、同温で２時間撹
拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸
エチル＝１２／１）で精製することにより、標記化合物
２．０３ｇ（収率９２％）を無色無定形固体として得
た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75(2H, m), 1.91 (2H, m), 2.25
(3H, s), 3.43 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.98 (2H, s),
4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (1H, m), 4.49 (2H, d, J
=6.5), 6.05 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.56 (1H, d, J=
15.5), 6.92 (2H, d, J=10.0), 7.19 (1H, d, J=7.5),
7.40 (3H, m), 7.55 (1H, s).
【０６８０】参考例２３５ ３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−
（Ｅ）−プロペン−１−オール １−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−プロピン（１．
７０ｇ）にカテコールボラン（１．０７ｍｌ）を加え、
６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、３−ブロモ−４−
フルオロベンゾニトリル（１．４０ｇ）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体（０．４１
ｇ）及びナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液
（３．４ｍｌ）を加えた後、１００℃で６時間撹拌し
た。反応液に１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた
後、エーテル抽出し、抽出液を１Ｎ 水酸化ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製するこ
とにより、シリルエーテル体１．２９ｇを得た。次い
で、得られたシリルエーテル体をテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１Ｎ フッ化テトラブ
チルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（５．３ｍ
ｌ）を加えた後、同温で１．５時間撹拌した。反応液に
水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び食
塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝１／１）で精製することにより、標記化合物
０．４６ｇ（収率２工程３７％）を無色固体として得
た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 4.40 (2H, m),
6.52 (1H, dt, J=16.5, 5.0), 6.75 (1H, d, J=16.5),
7.16 (1H, dd, J=10.0, 8.5), 7.53 (1H, ddd, J=8.5,
5.0, 2.0), 7.70 (1H, dd, J=7.0, 2.0).
【０６８１】参考例２３６ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（５−シアノ
−２−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
エタンスルホンアミド 参考例２３５で得られた３−（５−シアノ−２−フルオ
ロフェニル）−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール
（０．７２ｇ）、参考例１２８で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］エタンスルホンアミド（１．６３ｇ）
及びトリフェニルホスフィン（１．３７ｇ）をジクロロ
メタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン
酸ジエチル（０．８３ｍｌ）を滴下した後、室温で２時
間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、標記化
合物２．００ｇ（収率９１％）を無色油状物質として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.42 (3H, t, J=7.
5), 1.47 (9H, s), 1.74(2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06
(2H, q, J=7.5), 3.33 (2H, m), 3.68 (2H, m),4.45 (3
H, m), 6.34 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (1H, d, J=
16.0), 6.90 (2H, d, J=9.0), 7.12 (1H, dd, J=10.5,
9.0), 7.27 (2H, d, J=9.0), 7.51 (1H,ddd, J=9.0, 5.
0, 2.0), 7.68 (1H, dd, J=6.5, 2.0).
【０６８２】参考例２３７ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例１３１で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−メチル−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（１．
５０ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（３．８３ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（２．９５ｇ）をジクロロメタ
ン（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチル（１．７７ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／
酢酸エチル＝１／１０）で精製することにより、標記化
合物４．９８ｇ（収率９６％）を黄色無定形固体として
得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.69-1.79 (2H, m), 1.84-1.96 (2
H, m), 1.88 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H,m), 3.
98 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.4
6 (1H, m), 6.20(1H, s), 6.91 (2H, d, J=9.0), 7.28-
7.34 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=7.5).
【０６８３】参考例２３８ ３−（３−シアノフェニル）−２−エチル−２−（Ｅ）
−プロペナール ３−シアノベンズアルデヒド（３．７１ｇ）をトルエン
（１００ｍｌ）に溶解し、２−（トリフェニルホスホラ
ニリデン）ブチルアルデヒド（１０．０６ｇ）を加えた
後、６０℃で７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜４／１）で精
製することにより、標記化合物１．８６ｇ（収率３５
％）を白色固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.15 (3H, t, J=7.
5), 2.53 (2H, q, J=7.5), 7.18 (1H, s), 7.59 (1H,
t, J=8.0), 7.66-7.77 (3H, m), 9.59 (1H, s).
【０６８４】参考例２３９ ３−（３−シアノフェニル）−２−エチル−２−（Ｅ）
−プロペン−１−オール 参考例２３８で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−エチル−２−（Ｅ）−プロペナール（１．８６ｇ）
をジクロロメタン（１７ｍｌ）及びエタノール（３３ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下、塩化セリウム（１．
３０ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ）を
加えた後、同温で２５分間撹拌した。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えた後、水を加えてジクロロメ
タンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝９／１〜３／２）で精製することにより、標記化合
物１．７５ｇ（収率９４％）を無色油状物質として得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.11 (3H, t, J=7.
5), 2.28 (2H, q, J=7.5), 4.27 (2H, d, J=4.5), 6.50
(1H, s), 7.49-7.53 (4H, m).
【０６８５】参考例２４０ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−シアノ
フェニル）−２−エチル−２−（Ｅ）−プロペニル］ス
ルファモイル酢酸エチル 参考例２３９で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−エチル−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．
６９ｇ）、参考例１０７で得られたＮ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］スルファモイル酢酸エチル（１．６３ｇ）及び
トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジ
エチル（０．７０ｍｌ）を滴下した後、同温で１時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン
／酢酸エチル＝１０／０〜９／１）で精製することによ
り、標記化合物２．０４ｇ（９１％）を無色油状物とし
て得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.10 (3H, t, J=7.
5), 1.38 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.72-1.81
(2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.22 (2H, q, J=7.5),
3.31-3.39 (2H, m), 3.67-3.75 (2H, m), 3.99 (2H,
s), 4.24 (2H, q, J=7.0), 4.43-4.51 (3H, m), 6.18
(1H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0), 7.25-7.31 (2H, m),
7.36-7.51 (4H, m).
【０６８６】参考例２４１ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−２−
（Ｚ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例２１５で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペン−１−オール
（０．８０ｇ）、参考例１１８で得られたＮ−［４−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−カルバモイルフェニル］スルファモイル酢
酸エチル（２．２０ｇ）及びトリフェニルホスフィン
（１．５０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８６ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で２．５時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４
〜１／２）で精製することにより、標記化合物３．４０
ｇ（収量定量的）を淡黄色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.36 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 2.02-2.10 (2
H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m),4.01
(2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.57-4.70 (3H, m),
5.65 (1H, d, J=36.5), 7.03 (1H, d, J=9.0), 7.38-7.
74 (5H, m), 8.35 (1H, d, J=3.0).
【０６８７】参考例２４２ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２−
（Ｅ）−プロペニル］スルファモイル酢酸エチル 参考例１３１で得られた３−（３−シアノフェニル）−
２−メチル−２−（Ｅ）−プロペン−１−オール（０．
８８ｇ）、参考例１１８で得られたＮ−［４−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−
３−カルバモイルフェニル］スルファモイル酢酸エチル
（２．５０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．６０
ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
アゾジカルボン酸ジエチル（１．００ｍｌ）を滴下した
後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１）で精製する
ことにより、標記化合物４．５０ｇ（収量定量的）を黄
色無定形固体として得た。1 H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm : 1.37 (3H, t, J=7.
0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.88 (3H, s),
2.03-2.11 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.76-3.85
(2H, m), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.46
(2H, s), 4.68 (1H,m), 6.24 (1H, s), 7.01 (1H, d, J
=9.0), 7.32-7.71 (5H, m), 8.34 (1H, d,J=3.0).
【０６８８】参考例２４３ ３−［３−［Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェ
ニル］アミノ］−１−（Ｅ）−プロペニル］ベンゾニト
リル 参考例１で得られた３−シアノ桂皮アルデヒド（０．６
４ｇ）、参考例１１７で得られた４−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）−３−カル
バモイルアニリン（１．３６ｇ）及び粉末モレキュラー
シーブス５Ａ（５．０６ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に
懸濁し、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷
却した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮
することによりイミン体を得た。次いで、得られたイミ
ン体をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）及び塩化セリウム
（０．３２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した後、水素化
ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、さらに室温で
３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水で洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜０
／１０）で精製することにより、標記化合物１．７７ｇ
（収率９２％）を無色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.47 (9H, s), 1.68-
1.79 (2H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 3.14-3.22 (2H,
m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=5.5),4.45 (1
H, m), 6.38 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.60 (1H, d, J=
16.0), 6.75 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.89 (1H, d, J=
9.0), 7.41 (1H, t, J=8.0), 7.49-7.53 (2H, m), 7.58
(1H, d, J=8.0), 7.63 (1H, s).
【０６８９】参考例２４４ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］メタンスルホンアミド 参考例２４３で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−カルバモイルフェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−
プロペニル］ベンゾニトリル（０．８５ｇ）をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニ
ルクロリド（０．１７ｍｌ）及びピリジン（０．２９ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した。反応液にメタ
ノール（３ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール＝１０／０〜９／１）で精製する
ことにより、標記化合物１．０１ｇ（収量定量的）を無
色油状物として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.48 (9H, s), 1.74-
1.85 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.2
3-3.32 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.46 (2H, d, J
= 6.5), 4.68 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5),
6.48 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1
H, t, J=7.5), 7.49-7.57 (4H, m), 8.18 (1H, d, J=3.
0).
【０６９０】参考例２４５ Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−
［３−（３−シアノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニ
ル］エタンスルホンアミド 参考例２４３で得られた３−［３−［Ｎ−［４−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）
−３−カルバモイルフェニル］アミノ］−１−（Ｅ）−
プロペニル］ベンゾニトリル（０．９２ｇ）をジクロロ
メタン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、エタンスルホニ
ルクロリド（０．２２ｍｌ）及びピリジン（０．３１ｍ
ｌ）を滴下した後、室温で一晩撹拌した後、氷冷下、エ
タンスルホニルクロリド（０．０４ｍｌ）及びピリジン
（０．１６ｍｌ）を滴下した後、室温でさらに５時間撹
拌した。反応液にメタノール（３ｍｌ）を加えた後、減
圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／０
〜９／１）で精製することにより、標記化合物１．０８
ｇ（９０％）を黄色油状物質として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm : 1.42 (3H, t ,J=7.
5), 1.47 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 2.03-2.10 (2
H, m), 3.08 (2H, q, J=7.5), 3.22-3.31 (2H, m), 3.7
4-3.83 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.5), 4.66 (1H,
m), 6.24 (1H, dt,J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.
0), 7.00 (1H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.48
-7.55 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=3.0).
【０６９１】
【発明の効果】本発明者のイオントフォレーシス用組成
物は、イオントフォレーシス製剤とすることにより、皮
膚から効率よく吸収されるので、血栓又は塞栓の治療又
は予防剤として有用な血液凝固第Ｘ因子阻害剤の経皮吸
収製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 経皮投与液剤からのイオントフォレーシス皮
膚透過性を評価するための実験装置。
【図２】 製造例９８の5 mg/ml液剤からのヘアレスラ
ット皮膚におけるイオントホレシス皮膚透過プロファイ
ル（電流密度 131μA/cm2）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 ４Ｃ０８６ 31/4545 31/4545 31/506 31/506 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/46 211/46 211/72 211/72 401/04 401/04 401/06 401/06 403/04 403/04 413/04 413/04 417/04 417/04 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 471/08 471/08 // Ａ６１Ｎ 1/30 Ａ６１Ｎ 1/30 Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 藤本 光一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 田中 直樹 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 島田 郁子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 浅井 史敏 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C053 HH04 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF25 4C063 AA01 BB01 CC12 CC31 CC52 CC62 CC64 DD10 EE01 4C065 AA03 BB04 CC01 DD01 EE02 HH01 JJ03 KK01 LL01 PP03 4C069 AA11 AA23 BC05 BC34 4C086 AA01 AA02 BC21 BC31 BC33 BC42 BC69 BC88 CB05 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA54

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 R1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のア
    ルキル基又は水酸基を示し、 R2は、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１乃至６個の
    アルキル基を示し、 R3は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
    数１乃至６個の水酸基置換アルキル基、炭素数２乃至７
    個のカルボキシアルキル基、炭素数３乃至１３個のアル
    コキシカルボニルアルキル基、炭素数７乃至１６個のア
    ラルキル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素
    数２乃至７個の水酸基置換脂肪族アシル基、炭素数１乃
    至６個のアルキルスルホニル基、炭素数３乃至１３個の
    アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、炭素数２
    乃至７個のカルボキシアルキルスルホニル基又は炭素数
    ３乃至８個のカルボキシアルキルカルボニル基を示し、 R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原
    子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数１乃至６個
    のハロゲン置換アルキル基、炭素数１乃至６個のアルコ
    キシ基、カルボキシル基、炭素数２乃至７個のアルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２乃至７個の
    モノアルキルカルバモイル基又は炭素数３乃至１３個の
    ジアルキルカルバモイル基を示し、 R6は、水素原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素
    数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６個の
    アラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至６個
    のアルキル基、炭素数２乃至７個のカルボキシアルキル
    基、炭素数３乃至１３個のアルコキシカルボニルアルキ
    ル基、炭素数２乃至７個の脂肪族アシル基、炭素数７乃
    至１１個の芳香族アシル基、カルバモイル基、炭素数１
    乃至６個のアルキルスルホニル基、炭素数６乃至１０個
    のアリール基、ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数
    ２乃至７個の１−イミノアルキル基、炭素数２乃至７個
    のＮ−アルキルホルムイミドイル基又は炭素数７乃至１
    １個のイミノアリールメチル基を示し、 R7及びR8は、水素原子又は炭素数１乃至６個のアルキル
    基を示し、 あるいは、R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が一緒
    になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基を示し、 nは、０、１又は２を示す。］で表されるベンズアミジ
    ン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、イオ
    ントフォレーシス用組成物。
  2. 【請求項２】R1が、水素原子又は水酸基であるベンズア
    ミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、
    請求項１に記載のイオントフォレーシス用組成物。
  3. 【請求項３】R1が、水素原子であるベンズアミジン誘導
    体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１に
    記載のイオントフォレーシス用組成物。
  4. 【請求項４】R2が、水素原子、臭素原子、弗素原子、塩
    素原子、メチル基又はエチル基であるベンズアミジン誘
    導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１
    乃至３より選択される一の請求項に記載のイオントフォ
    レーシス用組成物。
  5. 【請求項５】R2が、水素原子、弗素原子又はメチル基で
    あるベンズアミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩
    を含有する、請求項１乃至３より選択される一の請求項
    に記載のイオントフォレーシス用組成物。
  6. 【請求項６】R2が、水素原子であるベンズアミジン誘導
    体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃
    至３より選択される一の請求項に記載のイオントフォレ
    ーシス用組成物。
  7. 【請求項７】R2が、弗素原子又はメチル基であるベンズ
    アミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有す
    る、請求項１乃至３より選択される一の請求項に記載の
    イオントフォレーシス用組成物。
  8. 【請求項８】R2が、弗素原子であるベンズアミジン誘導
    体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃
    至３より選択される一の請求項に記載のイオントフォレ
    ーシス用組成物。
  9. 【請求項９】R3が、炭素数３乃至１３個のアルコキシカ
    ルボニルアルキルスルホニル基又は炭素数２乃至７個の
    カルボキシアルキルスルホニル基であるベンズアミジン
    誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項
    １乃至８より選択される一の請求項に記載のイオントフ
    ォレーシス用組成物。
  10. 【請求項１０】R3が、エトキシカルボニルメタンスルホ
    ニル基又はカルボキシメタンスルホニル基であるベンズ
    アミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有す
    る、請求項１乃至８より選択される一の請求項に記載の
    イオントフォレーシス用組成物。
  11. 【請求項１１】R4及びR5が、同一又は異なって、水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１乃至６個のアルキル基、炭
    素数１乃至６個のハロゲン置換アルキル基又はカルバモ
    イル基であるベンズアミジン誘導体又はその薬理上許容
    し得る塩を含有する、請求項１乃至１０より選択される
    一の請求項に記載のイオントフォレーシス用組成物。
  12. 【請求項１２】R4及びR5が、同一又は異なって、水素原
    子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はカ
    ルバモイル基であるベンズアミジン誘導体又はその薬理
    上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至１０より選択
    される一の請求項に記載のイオントフォレーシス用組成
    物。
  13. 【請求項１３】R4が、水素原子であり、R5が、水素原
    子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はカ
    ルバモイル基であるベンズアミジン誘導体又はその薬理
    上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至１０より選択
    される一の請求項に記載のイオントフォレーシス用組成
    物。
  14. 【請求項１４】R4が、水素原子であり、R5が、水素原子
    又はカルバモイル基であるベンズアミジン誘導体又はそ
    の薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至１０よ
    り選択される一の請求項に記載のイオントフォレーシス
    用組成物。
  15. 【請求項１５】R6が、炭素数１乃至６個のアルキル基、
    炭素数３乃至８個の環状アルキル基、炭素数７乃至１６
    個のアラルキル基、ヘテロ環で置換された炭素数１乃至
    ６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基、
    ヘテロ環、ホルムイミドイル基、炭素数２乃至７個の１
    −イミノアルキル基、炭素数７乃至１１個のイミノアリ
    ールメチル基又は炭素数２乃至７個のＮ−アルキルホル
    ムイミドイル基であるベンズアミジン誘導体又はその薬
    理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至１４より選
    択される一の請求項に記載のイオントフォレーシス用組
    成物。
  16. 【請求項１６】R6が、メチル、エチル又はイソプロピル
    基、シクロペンチル基、ベンジル又はフェネチル基、２
    −ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
    メチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリ
    ジル）エチル又は２−（４−ピリジル）エチル基、フェ
    ニル基、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イ
    ル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イ
    ル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、５，６
    −ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル又は
    ４−ピリジル基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイ
    ル基、１−イミノプロピル基、イミノフェニルメチル基
    又はＮ−エチルホルムイミドイル基であるベンズアミジ
    ン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求
    項１乃至１４より選択される一の請求項に記載のイオン
    トフォレーシス用組成物。
  17. 【請求項１７】R6が、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロー
    ル−２−イル又はアセトイミドイル基であるベンズアミ
    ジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請
    求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載のイオ
    ントフォレーシス用組成物。
  18. 【請求項１８】R6が、アセトイミドイル基であるベンズ
    アミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有す
    る、請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載
    のイオントフォレーシス用組成物。
  19. 【請求項１９】R7及びR8が、同一又は異なって、水素原
    子又は炭素数１乃至６個のアルキル基であるベンズアミ
    ジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請
    求項１乃至１８より選択される一の請求項に記載のイオ
    ントフォレーシス用組成物。
  20. 【請求項２０】R7及びR8が、同一又は異なって、水素原
    子又はメチル基であるベンズアミジン誘導体又はその薬
    理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至１８より選
    択される一の請求項に記載のイオントフォレーシス用組
    成物。
  21. 【請求項２１】R7及びR8が、水素原子であるベンズアミ
    ジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有する、請
    求項１乃至１８より選択される一の請求項に記載のイオ
    ントフォレーシス用組成物。
  22. 【請求項２２】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が
    一緒になって、炭素数２乃至５個のアルキレン基である
    ベンズアミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含
    有する、請求項１乃至１４より選択される一の請求項に
    記載のイオントフォレーシス用組成物。
  23. 【請求項２３】R6とR7が一緒になって、又は、R7とR8が
    一緒になって、エチレン又はトリメチレン基であるベン
    ズアミジン誘導体又はその薬理上許容し得る塩を含有す
    る、請求項１乃至１４より選択される一の請求項に記載
    のイオントフォレーシス用組成物。
  24. 【請求項２４】nが、１であるベンズアミジン誘導体又
    はその薬理上許容し得る塩を含有する、請求項１乃至２
    ３より選択される一の請求項に記載のイオントフォレー
    シス用組成物。
  25. 【請求項２５】Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペ
    リジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３
    −アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スル
    ファモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）−３−クロロフェニル］−Ｎ−［３−（３−
    アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
    ァモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）−３−メチルフェニル］−Ｎ−［３−（３−
    アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
    ァモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ−
    ［３−（３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペ
    ニル］スルファモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
    （３−アミジノフェニル）−２−（Ｅ）−プロペニル］
    スルファモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
    ニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）−プロペニル］スル
    ファモイル酢酸、 Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（３−アミジノフェ
    ニル）−２−メチル−２−（Ｅ）−プロペニル］スルフ
    ァモイル酢酸、又は Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
    ルオキシ）−３−カルバモイルフェニル］−Ｎ−［３−
    （３−アミジノフェニル）−２−フルオロ−２−（Ｚ）
    −プロペニル］スルファモイル酢酸、或いはそれらの薬
    理上許容し得る塩を含有する、請求項１に記載のイオン
    トフォレーシス用組成物。
  26. 【請求項２６】請求項１乃至２５より選択される一の請
    求項に記載のイオントフォレーシス用組成物を含有す
    る、血栓の治療薬又は予防薬。
  27. 【請求項２７】請求項１乃至２５より選択される一の請
    求項に記載のイオントフォレーシス用組成物を含有す
    る、塞栓の治療薬又は予防薬。
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