JP2003012542A - 発毛促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 脱毛症の治療および薄毛の改善に有効性を発
揮する治療剤を提供する。 【解決手段】 インターフェロンを有効成分とする発毛
促進剤。インビトロおよびインビボにおける使用によ
り、発毛および毛髪の成長を促進する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、発毛促進剤に関す
る。本発明は、ヒトを始めとする動物（種々のペット動
物、ミンク等）におけるインビボ（in vivo）、ないし
インビトロ（in vitro）での発毛ないし毛母細胞活性化
（毛母細胞の分裂促進）に適用可能である。

【０００２】

【従来の技術】インビボにおける毛母細胞活性化（ない
し発毛・育毛）に関しては、従来より数多くの育毛剤、
養毛剤（多くは組成物）が提案されている。これらの従
来の育毛剤ないし養毛剤においては、脱毛防止や育毛促
進にある程度の効果を発揮するものも見られるが、その
効果の程度は必ずしも満足できるものではなかった。こ
れは、例えば男性型脱毛症の原因としては、性ホルモン
のアンバランス、血行の不全、毛母細胞活性の低下等の
種々の要因が複雑に絡み合っているためと考えられてい
る。したがって、より効果的な育毛・発毛治療剤が望ま
れているのが現状である。

【０００３】また、従来の育毛・養毛剤においては、ヘ
アサイクルの休止期を成長期に転換させる作用（休止期
打破）、すなわち発毛促進効果を証明した例は稀であっ
た。我が国で、脱毛・薄毛に悩む人は約１０００万人と
いわれており、治療薬・治療法の開発に大きな期待が寄
せられている。ヒトの毛髪は約１０万本あり、１日に約
０．３５ｍｍ、１ヶ月に約１ｃｍ成長するといわれてい
る。毛髪には一定の寿命があり、成長したあと自然に抜
け、再び新しい毛が生えてくる。これをヘアサイクル
（毛周期）といい、このヘアサイクルは成長期、退行
期、休止期の３つに分かれている。

【０００４】脱毛症は、遺伝的背景と男性ホルモンの作
用による壮年性脱毛症（男性ホルモン依存性脱毛症）と
自己免疫疾患である円形脱毛症との、２つのタイプに大
きく分けることができる。これらは、ともに可逆的なヘ
アサイクルの異常を伴う疾患であり、ヘアサイクルを正
常にすることができれば、いずれも発毛が期待できる。

【０００５】壮年性脱毛症では、遺伝的背景と男性ホル
モンの効果で硬毛の軟毛化が起こり、成長期における毛
髪の割合が減少し、抜け毛が増える。また、成長期にあ
る毛胞が充分に成長しないため、早く退行期または休止
期に移行するという現象がみられ、毛胞のミニチュア化
が起こる。たとえ成長期に移行したとしても、成長期が
短いため毛胞は小さく、頭皮全体を覆うには至らず、短
くて細い毛髪にしか成長しない。壮年性脱毛症は、男女
ともにみられ、１２歳から４０歳の間で、毛髪が細くな
る現象がみられはじめ、５０歳までにはある程度の脱毛
症状を示すことが多い。

【０００６】壮年性脱毛症の治療剤としては、５α−リ
ダクターゼ阻害剤であるフィナステリド（finasterid
e）、毛髪の成長を促進するミノキシジル（minoxidil）
が使用されており、両剤ともに比較的に良好な治療成績
をあげている。しかしながら、副作用として、フィナス
テリドの場合には、前立腺過形成、勃起障害、射精障害
などが、ミノキシジルの場合には、薬剤性接触性皮膚
炎、毛髪過形成、血圧低下、心拍数減少などが知られて
いる。これらは、いずれも頻度の高い副作用ではない
が、これらの副作用がない治療剤が更に望ましいこと
は、言うまでもない。

【０００７】一方、円形脱毛症は、自己免疫疾患の一つ
であり、人口１０万人に対して約２０人が罹患している
といわれている。症状は、１カ所だけに発症し、自然に
治るものから全身の毛が抜けるものまで種々のものがあ
り、重症度によって、以下のように分類されている。 通常型：単発または多発 蛇行状脱毛症：耳後部から後頭部にかけて生え際が帯状
に抜ける。小児に多く難治。

【０００８】全頭脱毛症：ほとんど頭髪全体が抜ける 汎発性脱毛症：頭髪だけでなく全身の毛が抜ける。 その他：しばしば爪甲の陥凹を伴う。アトピー素因の合
併。 円形脱毛症は、男女ともすべての年代においてみられる
が、小児や若い人に多く、特に小児においては精神的な
問題が大きい。円形脱毛症患者は、通常健康には問題な
いが、非罹患者よりもアトピー性皮膚炎、甲状腺疾患、
白斑を呈す、または、抗マイクロゾーム抗体、抗サイロ
グロブリン抗体などの自己抗体を持つことが多い。

【０００９】その毛器官における病的変化は、成長期毛
根部に対する多数のヘルパーＴ優位のリンパ球浸潤であ
り、その部位にはランゲルハンス細胞も混在し、毛球上
皮細胞はＭＨＣclassＩおよびＩＩ抗原やＩＣＡＭ−１
を発現する。すなわち、成長期毛器官における何らかの
自己抗原に対して免疫反応が惹起され脱毛し、さらにそ
の反応が長期に持続または起きやすい状態が続くことに
より脱毛状態が遷延化すると考えられている。

【００１０】現在、円形脱毛症の治療剤としては、塩化
カルプロニウム、副腎皮質ホルモン、グリチルリチン、
セファランチン、アントラリン、ミノキシジルなどが使
用され、治療法としてはＰＵＶＡ療法、局所免疫療法、
雪状炭酸圧抵療法などが行われている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】症状が軽いまたは病巣
が比較的小さい場合には、上記した従来の治療法または
治療剤が奏功する場合もあるが、脱毛斑が数個以上で繰
り返し生じ長期間におよぶ場合や病巣が比較的大きい場
合には、従来の治療薬および治療法はほとんど効果を期
待することができないのが現状である。しかしながら、
全頭脱毛、汎発性脱毛であったとしても毛胞がすべて破
壊されているわけではなく、毛髪が再成長する能力は常
に存在しているので、治療法が確立されていない重度の
円形脱毛症においては、よりよい治療法・治療剤が望ま
れている。

【００１２】本発明の目的は、上記した従来技術の問題
点を解消した発毛促進剤を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、インターフェロンを有効成分とする発毛促進剤が、
上記目的達成のために極めて効果的であることを見出し
た。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、必要に応じて図面を参照し
つつ本発明を更に具体的に説明する。以下の記載におい
て量比を表す「部」および「％」は、特に断らない限り
質量基準とする。 （インターフェロン）本発明に使用可能なインターフェ
ロンは、特に制限されない。すなわち、本発明において
は、インターフェロンα、β、γ（これらの天然型イン
ターフェロンの定義・アミノ酸配列等の詳細について
は、例えば、文献「インターフェロンその研究の歩みと
臨床応用への可能性」総監修／岸田綱太郎、編集／今西
二郎、ライフ・サイエンスを参照することができる）、
コンセンサスまたはハイブリッド型のいずれでも使用で
きる。該インターフェロンの由来も、天然型、遺伝子組
換え型または化学合成型（または、これらの組合せ）の
いずれでも良い。

【００１５】本発明においては、上記した天然型インタ
ーフェロンα、β、またはγ、またはそれらのいずれか
と一定程度以上の相同性を有するインターフェロンが好
適に使用可能である。この相同性に関しては、全体的相
同性は、３０％以上、更には５０％以上であることが好
ましい。（これらの全体的相同性および局所的相同性の
定義等の詳細については、例えば、文献「インターフェ
ロン その研究の歩みと臨床応用への可能性」総監修／
岸田綱太郎、編集／今西二郎、ライフ・サイエンスを参
照することができる）。したがって、本発明において使
用可能なインターフェロンであるか否かは、例えば、少
なくともＮ末端から２０アミノ酸残基までの配列を分析
（更には、必要に応じて、分析対象の全アミノ酸配列を
分析）することによって判断できる（これらのアミノ酸
配列分析の詳細については、例えば、文献「新生化学実
験講座１ タンパク質Ｉ 分離・精製・性質」日本生化
学会編、東京化学同人を参照することができる）。

【００１６】本発明においては、遺伝子組換え型インタ
ーフェロンγおよび天然型インターフェロンγを用いる
ことが好ましく、特に遺伝子組み換え型インターフェロ
ンγが最も好ましく用いられる。 （遺伝子組換え型インターフェロン）遺伝子組換え型技
術を利用してインターフェロンを調製する場合には、宿
主細胞として、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）
細胞、マウスＣ１２７細胞などの哺乳動物細胞、カイ
コ、夜盗蛾などの昆虫細胞、大腸菌、枯草菌、酵母など
の微生物などを用いることができる。さらに、マウス、
ラット、ハムスター、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウ
シなどを用いることができる。

【００１７】このようにして調製されたインターフェロ
ンは、原料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出
液、生体抽出液から種々のクロマトグラフィーにより、
精製分離することができる。用いるクロマトグラフィー
はインターフェロンに親和性を有するものであればいず
れでも良いが、例えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン
酸カルシウム、金属キレートカラム、イオン交換カラ
ム、ゲル濾過カラムなどである（これらのインターフェ
ロン調製法の詳細については、例えば、文献「インター
フェロンの科学」小林茂保／編 講談社サイエンティフ
ィックを参照することができる）。 （天然型インターフェロン）一方、天然型インターフェ
ロン、例えばインターフェロンγを調製する場合には、
通常ガラスもしくはプラスチックなどの表面、またはＤ
ＥＡＥ化デキストランのマイクロキャリアー表面上など
で培養されたインターフェロンγ産生細胞を、例えば、
Ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃのような合成二本鎖ＲＮＡによる誘発
処理と、続いて行う超誘発処理（例えばシクロヘキシミ
ドとアクチノマイシンＤの組合せによる代謝阻害法また
は紫外線照射法など）に付した後、細胞を培養液中に２
０〜４８時間培養することにより、この培養液中に産生
され、インターフェロンγを含有する産生液として取得
される。

【００１８】このようにして得られた産生液中のインタ
ーフェロンγは、一般的に低濃度であり、この産生液に
はインターフェロンγの他に細胞由来または添加物由来
の多くの夾雑物を含んでいるため、医療等に用いる際に
は、通常はインターフェロンγを濃縮精製することが好
ましい。インターフェロンγの濃縮精製法としては、特
に限定されないが、ブルー色素を結合させた不溶性担体
および金属キレート基結合担体を用いるクロマトグラフ
ィーによる方法が好ましい。すなわち、粗インターフェ
ロンγ含有液を、ブルー色素を結合させた不溶性担体と
接触させた後、溶出液を用いて該インターフェロンγを
溶液として回収し、ついでこのインターフェロンγ溶液
を亜鉛などの金属をキレート化させたキレート基結合担
体に接触させた後、溶出液を用いて回収し、濃縮精製さ
れたインターフェロンγを得るという方法である（これ
らのインターフェロン調製法の詳細については、例え
ば、文献「インターフェロンの科学」小林茂保／編 講
談社サイエンティフィックを参照することができる）。 （投与のための剤形）本発明に用いるインターフェロン
は、そのまま、または必要に応じて、それら自体公知の
薬理学に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組
成物として、経口または非経口的に投与することができ
る。

【００１９】経口投与のための剤型としては、具体的に
は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤型は、自体公知
の方法によって製造され、製剤分野において通常用いら
れる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例え
ば、錠剤用の担体、賦形剤としては、ラクトース、マル
トース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ムなどが挙げられる。

【００２０】非経口投与のための剤形としては、例え
ば、点眼剤、軟膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、坐薬、
経鼻吸収剤、経肺吸収剤、経皮吸収剤、局所徐放剤など
が挙げられる。溶液製剤は自体公知の方法、例えば、イ
ンターフェロンを通常、注射剤に用いられた無菌の水溶
液に溶解、または抽出液に懸濁、さらには乳化してリポ
ソームに包埋させた状態で調製され得る。

【００２１】固体製剤としては、それら自体は公知の方
法、例えば、インターフェロンにマンニトール、トレハ
ロース、ソルビトール、ラクトース、グルコースなどを
賦形剤として加え、凍結乾燥物として調製され得る。さ
らにこれを粉体化して用いることもできる。また、これ
ら粉体をポリ乳酸やグリコール酸などと混ぜ個体化して
用いることもできる。ゲル化剤としては、それら自体は
公知の方法、例えば、インターフェロンをグリセリン、
ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸などの増粘剤や多糖に溶解した状態で調製され得る。

【００２２】上記したいずれの製剤においても、必要に
応じて、安定化剤としてヒト血清アルブミン、ヒト免疫
グロブリン、α２マクログロブリン、アミノ酸などを添
加することができ、また分散剤または吸収促進剤として
インターフェロンの生理活性を損なわない範囲でアルコ
ール、糖アルコール、イオン性界面活性剤、非イオン性
界面活性剤などを添加することができる。また、微量金
属や有機酸塩も必要に応じて加えることができる。 （投与法）本発明において、インターフェロン（例え
ば、精製インターフェロンγ標品）は、必要に応じて上
述した剤形に製剤化した後、対象にインビトロまたはイ
ンビボ投与することができる。本発明の発毛促進剤は、
未だ充分な治療法および薬物療法が確立されていない脱
毛症（例えば、円形脱毛症）の患者に有用な治療剤とし
ても用いることができる。

【００２３】投与量は、患者の年齢、体重、投与対象疾
患、症状、投与形態、投与ルートなどに応じて適宜決定
されるが、一般的には（インターフェロンとして）１〜
１０００万単位／日、好ましくは１０〜１００万単位／
日の範囲で投与されることが望ましい。本発明におい
て、「毛母細胞に適用する」とは、上記したインターフ
ェロン製剤を、インビボないしインビトロの毛母細胞に
物理的に接触させることをいう。この物理的接触のため
の手段は特に制限されない。すなわち、直接塗布、散
布、注射ないし噴霧または、皮膚（表皮、真皮）、皮下
組織等の他の部位を介しての浸透ないし拡散に基づく物
理的接触等の、公知の手段を用いることが可能である。

【００２４】本発明において、「毛母細胞の活性化」と
は、毛母細胞の細胞分裂を促進すること（ないしは該細
胞分裂促進に基づく発毛・育毛）をいう。この活性化
は、毛母細胞への本発明発毛促進剤の適用により毛母細
胞に直接的に生ずるものであってもよく、また毛母細胞
に隣接する毛細血管（例えば、毛乳頭に分布する毛細血
管）の拡張に基づく血行の促進等によって間接的に生ず
るもの、またはこれらの組合せのいずれであってもよ
い。 （併用等）本発明の発毛促進剤は、主に、ヘアサイクル
の休止期が成長期に転換される作用、つまり休止期打破
作用を有する。すなわち、本発明の発毛促進剤は、主
に、ヘアサイクルが休止期にある毛胞の活動を高め、ヘ
アサイクルを成長期に転換させる作用を有する。従来報
告されている発毛活性のある高分子類と併用しても良
い。また従来より発毛促進成分または育毛成分として公
知の化合物と併用しても良い。

【００２５】また、発毛促進効果を減じない範囲で、必
要に応じて、その他の公知の成分、例えば、抗酸化剤、
防腐剤、着色剤、安定化剤、溶解補助剤、粘度調整剤、
清涼化剤、香料等を加えてもよい。本発明によれば、イ
ンターフェロンを毛母細胞に適用することにより、休止
期打破作用に基づく毛母細胞活性化（発毛ないし育毛）
が可能となる。

【００２６】本発明の毛母細胞活性化剤ないし毛母細胞
活性化法は、インビトロないしインビボのいずれにおい
ても使用可能である。インビボにおいては、ヒトを始め
とする動物（例えば、ミンク等の毛皮用動物の発毛・育
毛、ペット動物の脱毛予防等）の毛母細胞活性化に使用
可能である。次に実施例を上げて本発明をさらに具体的
に説明する。

【００２７】

【実施例】実施例１ 発毛促進効果確認試験：前記した
本発明について発毛促進効果を試験した。発毛促進効果
の試験は、発毛効果を実証するために広く一般に採用さ
れている基礎評価系、即ち、Ｃ３Ｈマウスを用いる発毛
実験によって評価した。発毛試験法の内容は、次の通り
である。

【００２８】マウスとして、生後７週令、体重２２〜２
６ｇの雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊマウスを日本チャール
ス・リバーより購入し、８週齢より使用した。なお、８
週令のマウスは、発毛休止期に入っている。前記マウス
の背部の毛をバリカン（ＴＨＲＩＶＥ、ｍｏｄｅｌ６０
０１、ＤＡＩＴＯ ＥＬＥＣＴＯ−ＭＡＣＨ−ＩＮＤ−
ＣＯ、ＬＴＤ）で１ｍｍ程度までに刈り込み、脱毛クリ
ーム（エバクレーム、三菱東京製薬）を塗布し、脱毛処
理を行った（ｄａｙ１）。前記発毛剤（ＭｕＩＦＮ−
γ）の投与液は、２ＭＵ／ｍｌのＭｕＩＦＮ−γ（東レ
（株）、Ｌｏｔ．４２９６−５）を生理食塩水（大塚製
薬）で所定の濃度に用時希釈し、作製した。ｄａｙ１よ
り前記除毛部に対し、前記発毛剤（ＭｕＩＦＮ−γ）を
０．０１、１、１００、１０，０００Ｕ／ｂｏｄｙずつ
１０日間連日背部皮下注射した。また、対照群には、生
理食塩水を１０日間連日背部皮下投与した。

【００２９】ｄａｙ１５に、発毛部分の面積を測定し、
除毛面積に対する発毛面積を発毛面積率として計算し、
対照群（生理食塩水を使用したもの）と比較した。これ
らの実験結果を、図１および図２の写真に示す。前記マ
ウスにおける発毛効果の試験結果を、図３のグラフに示
す。この図３のグラフに示されるように、１００Ｕ／ｂ
ｏｄｙのＭｕＩＦＮ−γ投与群において、発毛面積率に
対してＭｕＩＦＮ−γは有意な効果を示した。以上の結
果は、ＭｕＩＦＮ−γが休止期にある毛母細胞の活動を
高め、ヘアサイクルを促進的に成長期に転換させたこと
を示唆すると考えられる。

【００３０】

【発明の効果】本発明のインターフェロンを有効成分と
する治療剤は、脱毛症等に有効な効果を発揮する治療剤
として用いることができる。この治療剤は、未だ充分な
治療法および薬物療法が確立されていない脱毛症に有効
な効果を発揮する治療剤としても用いることができる。

【００３１】より具体的には、本発明の治療剤は、発毛
および毛髪の成長を促進し、脱毛症の治療および薄毛の
改善に有効な効果を発揮する治療剤として用いることが
できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例において、対照群マウスに生理食塩水を
背部皮下投与した場合の発毛効果を示す写真である。

【図２】実施例において、マウスに本発明のインターフ
ェロンを有効成分とする治療剤を背部皮下投与した場合
の発毛効果を示す写真である。

【図３】実施例において得られたマウスにおける発毛効
果の試験結果を示すグラフである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インターフェロンを有効成分とすること
   を特徴とする発毛促進剤。
2. 【請求項２】 前記インターフェロンが遺伝子組み換え
   型である請求項１に記載の発毛促進剤。
3. 【請求項３】 前記インターフェロンがγ型インターフ
   ェロンである請求項１または２に記載の発毛促進剤。
4. 【請求項４】 脱毛症として壮年性脱毛症および円形脱
   毛症、または薄毛に用いられる請求項１乃至３のいずれ
   かに記載の発毛促進剤。
5. 【請求項５】 脱毛症として、重度の円形脱毛症に用い
   られる請求項１乃至３のいずれかに記載の発毛促進剤。