JP2002544237A - 望ましい活性を有するプロテインａに基づく結合ドメイン - Google Patents
望ましい活性を有するプロテインａに基づく結合ドメインInfo
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Abstract
(57)【要約】
免疫グロブリン（Ｉｇ）への結合に関するブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）変種が提供される。該変種は，１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡの天然の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域（“結合領域”）のアミノ酸配列と異なるポリペプチドを含み，ここで，ポリペプチドは，Ｉｇ−Ｆａｂに対してＳｐＡとは異なる結合特異性を示すか，または非−Ｉｇ標的分子に対してＳｐＡとは異なる結合特異性を示す。さらに，変種を製造する方法およびＩｇの精製ならびに診断および治療的介入のために変種を使用する方法が提供される。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は，炎症性，免疫性および新生物性疾病の診断および治療，およびこれ
らの疾病の診断的および治療的介入のためのブドウ球菌プロテインＡに由来する
ドメイン変種の製造，および他の望ましい活性を有する変種の生成に関する。
らの疾病の診断的および治療的介入のためのブドウ球菌プロテインＡに由来する
ドメイン変種の製造，および他の望ましい活性を有する変種の生成に関する。
【０００２】発明の背景 ある種の炎症性，血液性および免疫性疾患の診断および治療において重要なこ
とは，免疫系中の限定された分子標的に対する結合特異性を示す試薬を調製する
ことである。そのような試薬を治療的に用いる場合，現在の多くの化学療法また
は"免疫調節性"の治療薬に付随する有害な非特異的毒性効果を回避することが最
も重要である。
とは，免疫系中の限定された分子標的に対する結合特異性を示す試薬を調製する
ことである。そのような試薬を治療的に用いる場合，現在の多くの化学療法また
は"免疫調節性"の治療薬に付随する有害な非特異的毒性効果を回避することが最
も重要である。
【０００３】 抗体薬剤は，免疫疾患の診断および治療に広く用いられてきた。免疫Ｂ細胞お
よびＢ細胞由来白血病の場合，Ｂ細胞の表面上に表示される免疫グロブリン（Ｉ
ｇ）分子は，特異的試薬により検出するための魅力的な標的を提供する。
よびＢ細胞由来白血病の場合，Ｂ細胞の表面上に表示される免疫グロブリン（Ｉ
ｇ）分子は，特異的試薬により検出するための魅力的な標的を提供する。
【０００４】 すなわち，β−細胞癌を含む免疫細胞をよりよく標的とするように改変されて
おり，微生物発現系で経済的に発現させることができる試薬を製造する方法が必
要とされている。
おり，微生物発現系で経済的に発現させることができる試薬を製造する方法が必
要とされている。
【０００５】発明の概要 したがって，細胞表面上で発現される免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆａｂドメイン
に結合する改良されたターゲティング試薬を製造することにより，免疫疾患また
は免疫細胞癌を診断および治療するためのより効果的な方法を提供することが本
発明の目的である。ＩｇＦａｂドメインに対して新たなかつ改良された結合特異
性を示す，ブドウ球菌プロテインＡの変種を製造することもまた本発明の目的で
ある。
に結合する改良されたターゲティング試薬を製造することにより，免疫疾患また
は免疫細胞癌を診断および治療するためのより効果的な方法を提供することが本
発明の目的である。ＩｇＦａｂドメインに対して新たなかつ改良された結合特異
性を示す，ブドウ球菌プロテインＡの変種を製造することもまた本発明の目的で
ある。
【０００６】 これらのおよび他の目的を達成するために，本発明の１つの観点にしたがって
，免疫グロブリン（Ｉｇ）への結合についてのブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ
）変種が提供される。該変種は，１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡの
天然の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域（“結合領域”）の
アミノ酸配列と異なるポリペプチドを含み，ここで，ポリペプチドはＩｇ−Ｆａ
ｂに対してＳｐＡと異なる結合特異性を示す。ＳｐＡ変種ポリペプチドは，例え
ば，以下の工程からなる方法により製造される： ａ）１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域
とアミノ酸配列が異なるポリペプチドのライブラリを調製し；そして ｂ）Ｉｇ−Ｆａｂをライブラリと接触させ，前記ポリペプチドが前記Ｉｇ−Ｆａ
ｂに対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定することにより，ラ
イブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する。
，免疫グロブリン（Ｉｇ）への結合についてのブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ
）変種が提供される。該変種は，１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡの
天然の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域（“結合領域”）の
アミノ酸配列と異なるポリペプチドを含み，ここで，ポリペプチドはＩｇ−Ｆａ
ｂに対してＳｐＡと異なる結合特異性を示す。ＳｐＡ変種ポリペプチドは，例え
ば，以下の工程からなる方法により製造される： ａ）１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域
とアミノ酸配列が異なるポリペプチドのライブラリを調製し；そして ｂ）Ｉｇ−Ｆａｂをライブラリと接触させ，前記ポリペプチドが前記Ｉｇ−Ｆａ
ｂに対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定することにより，ラ
イブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する。
【０００７】 別の態様においては，本発明は，１またはそれ以上のアミノ酸においてブドウ
球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合
領域（“結合領域”）のアミノ酸配列と異なるポリペプチドを含み，ここでポリ
ペプチドは非−Ｉｇ標的分子に対してＳｐＡと異なる結合特異性を示すことを特
徴とするＳｐＡ変種を提供する。このＳｐＡ変種ポリペプチドは，例えば，以下
の工程からなる方法により製造することができる： ｃ）アミノ酸配列がＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域と１またはそれ以上の
アミノ酸において異なるポリペプチドのライブラリを調製し；そして ｄ）標的分子をライブラリと接触させ，前記１またはそれ以上のポリペプチドが
前記標的分子に対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定すること
により，ライブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する。
球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合
領域（“結合領域”）のアミノ酸配列と異なるポリペプチドを含み，ここでポリ
ペプチドは非−Ｉｇ標的分子に対してＳｐＡと異なる結合特異性を示すことを特
徴とするＳｐＡ変種を提供する。このＳｐＡ変種ポリペプチドは，例えば，以下
の工程からなる方法により製造することができる： ｃ）アミノ酸配列がＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域と１またはそれ以上の
アミノ酸において異なるポリペプチドのライブラリを調製し；そして ｄ）標的分子をライブラリと接触させ，前記１またはそれ以上のポリペプチドが
前記標的分子に対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定すること
により，ライブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する。
【０００８】 さらに，リンパ球の試料においてＩｇ−Ｆａｂ発現リンパ球サブセットの存在
を検出する方法，およびＳｐＡ変種組成物を用いることにより細胞の試料におい
て生物学的細胞サブセットを発現する標的分子の存在を検出する方法が提供され
る。
を検出する方法，およびＳｐＡ変種組成物を用いることにより細胞の試料におい
て生物学的細胞サブセットを発現する標的分子の存在を検出する方法が提供され
る。
【０００９】 さらに別の態様においては，本発明は，特定のサブセットに属するリンパ球の
数が異常に上昇している個体において該リンパ球サブセットに属するＩｇ−Ｆａ
ｂ発現リンパ球の数を減少させる方法を提供する。該方法は，ＳｐＡ変種を個体
に投与することを含み，ここで，ＳｐＡ変種の投与は個体において標的とされて
いる数を減少させ，かつ前記減少は個体の健康に有益な治療効果を有することを
特徴とする。
数が異常に上昇している個体において該リンパ球サブセットに属するＩｇ−Ｆａ
ｂ発現リンパ球の数を減少させる方法を提供する。該方法は，ＳｐＡ変種を個体
に投与することを含み，ここで，ＳｐＡ変種の投与は個体において標的とされて
いる数を減少させ，かつ前記減少は個体の健康に有益な治療効果を有することを
特徴とする。
【００１０】発明の詳細な説明 本明細書に開示される，免疫グロブリンＦａｂ（Ｉｇ−Ｆａｂ）ドメインに対
して新たなまたは改良された結合特異性を示すスーパー抗原ＳｐＡの変種を製造
し選択する方法は，本発明者らが，ＳｐＡドメインＤ中に存在する，Ｉｇ−Ｆａ
ｂと相互作用してＳｐＡ中のＩｇ−Ｆａｂ結合部位を媒介する必須の残基を発見
したことに基づく。これらの変種スーパー抗原は，例えば，ファージディスプレ
イ技術を用いて発現されるライブラリとして製造することができる。適切な特異
性を有するＳｐＡ変種を選択し，さらにＦａｂの詳細な特異性および親和性を決
定するために評価することができる。変種ドメインのモノマーまたはマルチマー
は，例えば，分子生物学的手法および細菌発現系を用いて作成することができる
。
して新たなまたは改良された結合特異性を示すスーパー抗原ＳｐＡの変種を製造
し選択する方法は，本発明者らが，ＳｐＡドメインＤ中に存在する，Ｉｇ−Ｆａ
ｂと相互作用してＳｐＡ中のＩｇ−Ｆａｂ結合部位を媒介する必須の残基を発見
したことに基づく。これらの変種スーパー抗原は，例えば，ファージディスプレ
イ技術を用いて発現されるライブラリとして製造することができる。適切な特異
性を有するＳｐＡ変種を選択し，さらにＦａｂの詳細な特異性および親和性を決
定するために評価することができる。変種ドメインのモノマーまたはマルチマー
は，例えば，分子生物学的手法および細菌発現系を用いて作成することができる
。
【００１１】ＳｐＡ構造およびＩｇ結合部位 ＳｐＡは，一般的な細菌病原体であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒ
ｅｕｓにより天然に産生される毒性因子であり，高度に相同性の細胞外免疫グロ
ブリン（Ｉｇ）−結合ドメイン（Ｅ，Ｄ，Ａ，ＢおよびＣと称される）が５つ縦
につながった４２−ｋＤａ蛋白質として，分泌された形および膜付随形の両方で
存在する。ＳｐＡの各細胞外ドメインは，別個のＩｇ−結合部位を有する。一方
の部位は，Ｆｃγ（ＩｇのＩｇＧクラスの定常領域）用であり，他方はある種の
Ｉｇ分子のＦａｂ部分用である（抗原認識を担うＩｇの部位）（１）。Ｆｃγ結
合部位は，ほとんどのＩｇＧサブクラスのＣＨ２およびＣＨ３の接点のエルボー
領域に位置することが明らかにされており，この結合特性は抗体の標識および精
製に広く用いられている（２，３）。
ｅｕｓにより天然に産生される毒性因子であり，高度に相同性の細胞外免疫グロ
ブリン（Ｉｇ）−結合ドメイン（Ｅ，Ｄ，Ａ，ＢおよびＣと称される）が５つ縦
につながった４２−ｋＤａ蛋白質として，分泌された形および膜付随形の両方で
存在する。ＳｐＡの各細胞外ドメインは，別個のＩｇ−結合部位を有する。一方
の部位は，Ｆｃγ（ＩｇのＩｇＧクラスの定常領域）用であり，他方はある種の
Ｉｇ分子のＦａｂ部分用である（抗原認識を担うＩｇの部位）（１）。Ｆｃγ結
合部位は，ほとんどのＩｇＧサブクラスのＣＨ２およびＣＨ３の接点のエルボー
領域に位置することが明らかにされており，この結合特性は抗体の標識および精
製に広く用いられている（２，３）。
【００１２】 ＳｐＡにおけるＦａｂ結合部位は，これまであまりよく特徴づけられていない
が，Ｉｇ重鎖の可変領域上の部位を含むことが示されている（４）。ＳｐＡの５
つの膜外ドメインはそれぞれ別々にＦａｂ−結合部位を含む。
が，Ｉｇ重鎖の可変領域上の部位を含むことが示されている（４）。ＳｐＡの５
つの膜外ドメインはそれぞれ別々にＦａｂ−結合部位を含む。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
【表３】
【００１６】
【表４】
【００１７】
【表５】
【００１８】
【表６】
【００１９】 参考文献 1. Allman, D.M., Ferguson, S.E., and Cancro, M.P. 1992. Peripheral B ce
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【図１】 図１は，ＭＳ（ＦｃＩｇＧ結合特性を欠失したＳｐＡ−ＭＳＰＡ
−の変異体型）に新生児暴露した後の，ＭＳ−結合Ｂ細胞の周辺部および中心部
における欠失を示す。
−の変異体型）に新生児暴露した後の，ＭＳ−結合Ｂ細胞の周辺部および中心部
における欠失を示す。
【図２】 図２は，ＳｐＡによる処置が骨髄および脾臓においてＦａｂ−結
合親和性と直接比例する表面抗原（ＳＡｇ）−特異的ＩｇＭ分泌細胞の持続的喪
失を誘導することを示す。
合親和性と直接比例する表面抗原（ＳＡｇ）−特異的ＩｇＭ分泌細胞の持続的喪
失を誘導することを示す。
【図３】 図３は，ＳｐＡまたはＭＳＰＡがＳ１０７ファミリーに由来する
天然のＩｇＭ抗−ＰＣ抗体の持続的喪失を誘導することを示す。
天然のＩｇＭ抗−ＰＣ抗体の持続的喪失を誘導することを示す。
【図４】 図４は，ＳｐＡまたはＭＳＰＡが脾臓Ｓ１０７−ｍｕ ｍＲＮＡ
発現の持続的喪失を誘導することを示す。
発現の持続的喪失を誘導することを示す。
【図５】 図５は，ＳｐＡによる新生児処置が成人マウスにおいてＰＣ−特
異的ワクチンによるチャレンジに対する持続的耐性を引き起こすことを示す。
異的ワクチンによるチャレンジに対する持続的耐性を引き起こすことを示す。
【図６】 図６は，ＶH３Ｆａｂ（２Ａ２，左上パネル）およびＶH４／クラ
ンＩＩＦａｂ（７ＦＡＢ，右上パネル；１ＢＶＬ，左下パネル；および１ＪＲＨ
，右下パネル）抗体上へのドメインＤの重層を示す分子のグラフである。
ンＩＩＦａｂ（７ＦＡＢ，右上パネル；１ＢＶＬ，左下パネル；および１ＪＲＨ
，右下パネル）抗体上へのドメインＤの重層を示す分子のグラフである。
【図７】 図７は，Ｍ１３ファージで発現させた変異ドメインＤライブラリ
のＦａｂに対する結合を示す。
のＦａｂに対する結合を示す。
【図８】 図８は，ＰＣＲオーバーラップによるライブラリ合成およびファ
ージディスプレイのための合成ＳｐＡドメインＤ変種の変種ライブラリの製造に
用いた最終プライマーの概略図である。
ージディスプレイのための合成ＳｐＡドメインＤ変種の変種ライブラリの製造に
用いた最終プライマーの概略図である。
【図９】 図９は，変種ＳｐＡドメインＤライブラリの合成を示すアガロー
スゲル電気泳動分析である。
スゲル電気泳動分析である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 37/00 37/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/48 Ｍ 33/48 33/50 Ｚ 33/50 33/53 Ｄ 33/53 Ｙ 33/566 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA29 CA17 CB26 DA12 DA13 DA14 DA36 FB03 FB05 4C084 AA02 CA04 CA59 DA32 NA14 ZA512 ZB072 ZB112 4C085 AA02 BA13 BB11 BB41 BB42 CC22 EE01 GG01 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA11 DA86 EA31 EA54 FA74
Claims (30)
- 【請求項１】 ＳｐＡの天然の可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ
結合領域（“結合領域”）のアミノ酸配列と１またはそれ以上のアミノ酸におい
て異なるポリペプチドを含む，免疫グロブリン（Ｉｇ）への結合についてのブド
ウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）変種であって，ポリペプチドはＩｇ−Ｆａｂに対
してＳｐＡとは異なる結合特異性を示すことを特徴とするＳｐＡ変種。 - 【請求項２】 ポリペプチドが，１またはそれ以上のアミノ酸において，ド
メインＥ，Ｄ，Ａ，ＢおよびＣからなる群より選択されるＳｐＡのＶH３Ｉｇ−
Ｆａｂ結合領域のアミノ酸配列と異なる，請求項１記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項３】 ポリペプチドが，１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐ
ＡのドメインＤのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域のアミノ酸配列と異なり，前記結
合領域がＳｐＡの残基１−６１からなる，請求項２記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項４】 ポリペプチドがＩｇ−Ｆｃに対する結合特異性をさらに有す
る，請求項１記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項５】 ポリペプチドがＩｇ−Ｆｃに対してＳｐＡと異なる結合特異
性を有する，請求項４記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項６】 ポリペプチドのアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ２５
，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ３０，Ｓｅｒ３３，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶａｌ
４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群と異なる，請求項３記載の
ＳｐＡ変種。 - 【請求項７】 ポリペプチドが， ａ）アミノ酸配列が１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡのＶH３Ｉｇ−
Ｆａｂ結合領域と異なるポリペプチドのライブラリを調製し；そして， ｂ）Ｉｇ−Ｆａｂをライブラリと接触させ，前記ポリペプチドが前記Ｉｇ−Ｆａ
ｂに対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定することにより，ラ
イブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する， の工程からなる方法により製造される，請求項１記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項８】 ＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域がドメインＤであり，
かつ工程（ｂ）において選択されるポリペプチドが前記Ｉｇ−Ｆａｂに対してＳ
ｐＡのドメインＤと異なる結合特異性を有する，請求項７記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項９】 ポリペプチド中のアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ２
５，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ３０，Ｓｅｒ３３，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶａ
ｌ４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群とは異なる，請求項８記
載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１０】 ポリペプチドが蛋白質合成により製造される，請求項１記
載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１１】 ＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域がドメインＤであり
，かつ合成されるポリペプチドが前記Ｉｇ−Ｆａｂに対してＳｐＡのドメインＤ
とは異なる結合特異性を有するものである，請求項１０記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１２】 ポリペプチド中のアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ
２５，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ３０，Ｓｅｒ３３，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶ
ａｌ４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群と異なる，請求項１１
記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１３】 ライブラリが， （ａ’）ＳｐＡ結合領域変種をコードする核酸のライブラリを調製し；次に （ｂ’）ライブラリを選択する前に核酸を適当な宿主中で発現させる， の工程により調製される，請求項７記載のＳｐＡ変種。
- 【請求項１４】 ライブラリが，それぞれその表面においてＳｐＡ結合領域
変種を表示する糸状バクテリオファージのライブラリであり，および各糸状バク
テリオファージがバクテリオファージの表面において表示されるＳｐＡ結合領域
変種をコードする核酸を含む，請求項７記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１５】 ポリペプチドがＶH３Ｉｇ−Ｆａｂに対する結合特異性を
有する，請求項１記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１６】 ポリペプチドがＶH３以外の可変重鎖領域クランのＩｇ−
Ｆａｂに対する結合特異性を有する，請求項１記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１７】 ＳｐＡの可変重鎖ＩＩＩ（“ＶH３”）Ｉｇ−Ｆａｂ結合
領域（“結合領域”）のアミノ酸配列と１またはそれ以上のアミノ酸において異
なるポリペプチドを含むブドウ球菌プロテインＡ（“ＳｐＡ”）変種であって，
ポリペプチドは非−Ｉｇ標的分子に対してＳｐＡとは異なる結合特異性を示すこ
とを特徴とするＳｐＡ変種。 - 【請求項１８】 ポリペプチドが，１またはそれ以上のアミノ酸においてド
メインＥ，Ｄ，Ａ，ＢおよびＣからなる群より選択されるＳｐＡのＶH３Ｉｇ−
Ｆａｂ結合領域のアミノ酸配列と異なる，請求項１７記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項１９】 ポリペプチドが，１またはそれ以上のアミノ酸においてＳ
ｐＡのドメインＤのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域のアミノ酸配列と異なり，前記
結合領域がＳｐＡの残基１−６１からなる，請求項１８記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２０】 ポリペプチドのアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ２
５，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ３０，Ｓｅｒ３３，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶａ
ｌ４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群と異なる，請求項１９記
載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２１】 ポリペプチドが， ｃ）１またはそれ以上のアミノ酸においてＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域
とアミノ酸配列が異なるポリペプチドのライブラリを製造し；そして ｄ）標的分子をライブラリと接触させ，前記１またはそれ以上のポリペプチドが
前記標的分子に対してＳｐＡと異なる結合特異性を有するか否かを判定すること
により，ライブラリから１またはそれ以上のポリペプチドを選択する， の工程からなる方法により製造される，請求項１７記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２２】 ＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域がドメインＤであり
，および工程（ｂ）において選択されるポリペプチドが標的分子に対してＳｐＡ
のドメインＤとは異なる結合特異性を有するものである，請求項２１記載のＳｐ
Ａ変種。 - 【請求項２３】 ポリペプチド中のアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ
２５，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ２９，Ｓｅｒ３０，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶ
ａｌ４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群と異なる，請求項２２
記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２４】 ポリペプチドが蛋白質合成により製造される，請求項１７
記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２５】 ＳｐＡのＶH３Ｉｇ−Ｆａｂ結合領域がドメインＤであり
，かつ合成されるポリペプチドが標的分子に対してＳｐＡのドメインＤと異なる
結合特異性を有するものである，請求項２４記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２６】 ポリペプチド中のアミノ酸の１またはそれ以上が，Ａｌａ
２５，Ｇｌｙ２９，Ｐｈｅ３０，Ｓｅｒ３３，Ａｓｐ３６，Ａｓｐ３７およびＶ
ａｌ４４からなるＳｐＡドメインＤ結合領域アミノ酸の群と異なる，請求項２５
記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２７】 ライブラリがそれぞれその表面でＳｐＡ結合領域変種を表
示する糸状バクテリオファージのライブラリであり，かつ各糸状バクテリオファ
ージがバクテリオファージの表面上で表示されるＳｐＡ結合領域変種をコードす
る核酸を含む，請求項２５記載のＳｐＡ変種。 - 【請求項２８】 リンパ球の試料においてＩｇ−Ｆａｂ発現リンパ球サブセ
ットの存在を検出する方法であって，請求項１記載のＳｐＡ変種を用いて試料を
アッセイすることを含む方法。 - 【請求項２９】 細胞の試料において生物学的細胞サブセットを発現する標
的分子の存在を検出する方法であって，請求項１７記載のＳｐＡ変種を用いて試
料をアッセイすることを含む方法。 - 【請求項３０】 特定のサブセットに属するリンパ球の数が異常に上昇して
いる個体において該リンパ球サブセットに属するＩｇ−Ｆａｂ発現リンパ球の数
を減少させる方法であって，請求項１記載のＳｐＡ変種を個体に投与することを
含み，ここで，ＳｐＡ変種の投与は個体において標的とされている数を減少させ
，かつ前記減少は個体の健康に有益な治療効果を有することを特徴とする方法。
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2006
- 2006-02-16 US US11/357,443 patent/US20060205016A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
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