JP2002542153A - ニトロアルコールジアステレオマーの合成 - Google Patents

ニトロアルコールジアステレオマーの合成

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ガブリエル，リチャード，エル．
ムーサ，アデル，エム．
フィッツヘンリー，シャロン
リウ，チャンフア
スワンソン，デービッド，エイ．
ラー，ブリタニー
ザール，サラー
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ファーム−エコ ラボラトリーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式（Ｉ）： 【化１】 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの製造方法に関する。構造式（Ｉ）において、Ｒはアミン保護基、およびＲ 1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基である。本方法は、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの混合物を形成する工程を含む。１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーは、次いで擬似移動床式クロマトグラフィーによって分離され、１種以上の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、１９９９年２月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／１２１
，３１２号の恩典を主張するものであり、その全教示は参照により本明細書に取
り込まれる。
【０００２】 発明の背景 多くの場合、立体化学的に純粋な形態の分子を得ることが望ましい。例えば、
特定の標的と相互作用する医薬品は、立体化学的に純粋な形態で投与されると、
多くの場合、より有効であり、および／または有害副作用がより少ない。
【０００３】 ジアステレオマーは、不斉合成技術を用いて合成することができる。しかしな
がら、不斉合成は、高価な試薬を必要とし得、または具体的な分子に基づく他の
制限（例えば、生成物の再結晶の困難性）を有しうる。
【０００４】 ジアステレオマーとして純粋な化合物を得る別の方法は、その所望のジアステ
レオマーまたは合成前駆体を選択的に再結晶することである。しかしながら、１
−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーなどのジ
アステレオマーを結晶化によって分離することは、不可能ではないとしても、困
難である。たとえ結晶化が可能な場合でも、さらなる処理工程なしでは１種のジ
アステレオマーの回収しか許容されず、所望のジアステレオマーの回収は、多く
の場合、少量であり、純度を制御することは困難である。
【０００５】 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより分離しうる。残念ながら、従
来の分離用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）クロマトグラフィーは、大量の溶媒を必
要とし、臨床試験量の生成物を製造するには非実用的な方法でありうる。さらに
、擬似移動床式分離は、従来の分離用クロマトグラフィーよりも処理量が高く、
コスト効率がよい。
【０００６】 擬似する（ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ）移動床式クロマトグラフィーは、Ｃ８炭化
水素の分離（Broughton, Chem. Eng. Prog. (1968),64:60参照のこと）、ゼオラ
イト固相上での吸着によるフルクトースとグルコースの分離（Kieprathipanja、
米国特許第５，０００，７９４号明細書参照のこと）；およびキラル固体保持体
を用いるエナンチオマーの分離（Gattuso ら、Chemistry Today (1996), p.17お
よび Gattuso、米国特許第５，８８９，１８６号明細書参照のこと）に適用され
ている。しかしながら、化合物の任意の特定の基への擬似移動床技術の適用は予
測不可能である。
【０００７】 有用な、ジアステレオマーとして純粋な合成中間体を作製する改良法は、医薬
品業界および他の産業界において立体化学的に純粋な化合物に対する要求を満た
すのに役立つであろう。
【０００８】 発明の概要 本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化６】
【００１０】 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの製造方法に関する。構造式Ｉにおいて、Ｒはアミン保護基であり、Ｒ1 は
アミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基、置換
もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換もしく
は非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基である。
好ましくは、Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖または芳香族基であ
る。より好ましくは、Ｒ1 はアミノ酸側鎖または保護されたアミノ酸側鎖である
。該方法は、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを還元剤と接
触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマ
ーの混合物を形成する工程を含む。次いで、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
−２−プロパノールジアステレオマーを擬似移動床式クロマトグラフィーによっ
て分離し、１種以上の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジ
アステレオマーを得る。
【００１１】 別の態様では、構造式Ｉで表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−
プロパノールジアステレオマーの製造方法は、保護されたアミン基を有するアミ
ノ酸をカルボン酸活性化剤と接触させ、活性化されたアミノ酸を形成する工程を
含む。活性化されたアミノ酸を、ニトロメタンアニオン溶液と接触させ、反応混
合物を形成する。反応混合物に酸を添加し、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
−２−プロパノンを形成する。１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパ
ノンを還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノー
ルジアステレオマーの混合物を形成し、擬似移動床式クロマトグラフィーによっ
て分離し、１種以上の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジ
アステレオマーを得る。
【００１２】 本発明の別の態様は、構造式ＩＩ：
【００１３】
【化７】
【００１４】 で表される１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノールジアステ
レオマーの製造方法である。構造式ＩＩにおいて、Ｒはアミン保護基である。該
方法は、保護されたアミン基を有するフェニルアラニンをカルボン酸活性化剤と
接触させ、活性化されたフェニルアラニンを形成する工程を含む。活性化された
フェニルアラニンを、ニトロメタンアニオン溶液と接触させ、反応混合物を形成
する。反応混合物に酸を添加し、１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−
プロパノンを形成する。１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノ
ンを還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノ
ールジアステレオマーの混合物を形成し、擬似移動床式クロマトグラフィーによ
って分離し、１種以上の１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノ
ールジアステレオマーを得る。
【００１５】 本発明の別の態様は、構造式ＩＩＩ：
【００１６】
【化８】
【００１７】 で表される３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩のジアステレオ
マーの製造方法である。構造式ＩＩＩにおいて、Ｒ1 は構造式Ｉで定義した通り
である。Ｘ- はＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ- 、- ＨＳＯ4 または- Ｈ2 ＰＯ4 で
ある。該方法は、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアス
テレオマーの混合物を酸と接触させ、３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｉｃ ａｃｉｄ）ジアステレオマーの塩
の混合物を形成する工程を含む。次いで、３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロパン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｉｃ ａｃｉｄ）ジアステレオマー
の塩を擬似移動床式クロマトグラフィーによって分離し、１種以上の３−置換−
３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸ジアステレオマーの塩を得る。
【００１８】 本発明の方法により、１種以上の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマーまたは３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
パン酸の塩が高いジアステレオマー過剰率で得られる。本発明の方法は、高価な
キラル試薬の使用を避け、キラル試薬の使用または選択的再結晶化とは対照的に
１種より多いジアステレオマーを、さらなる処理工程なしで高いジアステレオマ
ー過剰率で回収することができる。また、擬似移動床式分離により得られたジア
ステレオマーは、標準的なクロマトグラフィー技術を用いて得られるものよりも
高濃度である。
【００１９】 発明の詳細な説明 本発明に係る方法の特徴および他の詳細をより具体的に記載し、請求の範囲に
示す。本発明の具体的な態様は、説明のために示すのであって、本発明を限定す
るものとして示すのではないことを理解されたい。本発明の主な特徴は、本発明
の趣旨を逸脱せずに種々の態様において使用され得る。全ての部およびパーセン
トは、特に記載のない限り重量基準である。
【００２０】 「脂肪族基」としては、完全に飽和しているか、または１個以上の不飽和単位
を含む、直鎖、分枝Ｃ１〜Ｃ８または環状Ｃ３〜Ｃ８の炭化水素が挙げられる。
一例では、脂肪族基はＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００２１】 「芳香族基」としては、炭素環式環系（例えば、ベンジル）および縮合多環式
炭素環式環系（例えば、ナフチル、アントラセニルおよび１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチル）が挙げられる。
【００２２】 本明細書でいう「ヘテロ芳香族基」としては、ヘテロアリール環系（例えば、
チエニル、ピリジル、ピラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサ
ジアゾリル、インダソリル、フラン類、ピロール類、イミダゾール類、ピラゾー
ル類、トリアゾール類、ピリミジン類、ピラジン類、チアゾール類、イソオキサ
ゾール類、イソチアゾール類、テトラゾール類またはオキサジアゾール類）、お
よび炭素環式芳香族環、炭素環式非芳香族環またはヘテロアリール環が１種以上
の他のヘテロアリール環に縮合しているヘテロアリール環系（例えば、ベンゾ（
ｂ）チエニル、ベンズイミダゾール、インドール、テトラヒドロインドール、ア
ザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾピリジン、プリン、ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジンおよびピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）が挙げられ
る。
【００２３】 本明細書でいう「アラルキル基」は、炭素数が１〜約６の脂肪族基により化合
物に連結した芳香族基である。
【００２４】 本明細書でいう「ヘテロアラルキル基」は、炭素数が１〜約６の脂肪族基によ
り化合物に連結したヘテロ芳香族基である。
【００２５】 脂肪族基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、アラルキル基およびヘテロアラルキル
基に好適な置換基は、開示された反応に適合するもの、すなわち、反応の収率を
有意に低下させないもの、および有意な量の副反応を引き起こさないものである
。好適な置換基としては、一般に、脂肪族基、置換された脂肪族基、アリール基
、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基（例えば、トリハロメチル）、ニトロ、ニト
リル、−ＣＯＮＨＲ2 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＯＲ2 、−ＳＲ2 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ 2 、−Ｓ（Ｏ）2 Ｒ2 （式中、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ、独立して、脂肪族基
またはアリール基である）が挙げられる。ある特定の官能基は、開示された反応
の１またはそれ以上に適合しないこともありうるが、これらの官能基は保護され
た形態で存在しうる。次いで、保護基を除去し、元の官能基を再生しうる。当業
者であれば、日常的な実験手法を用いるだけで、開示された反応に適合する保護
基を選択できる。
【００２６】 「アミノ酸」は、ＮＨ2 −ＣＨＲ4 −ＣＯＯＨ（式中、Ｒ4 はアミノ酸側鎖ま
たは保護されたアミノ酸側鎖である）で表される化合物である。アミノ酸側鎖は
、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基または置換された芳香族基でありう
る。「天然アミノ酸」は、自然界に見出されるアミノ酸である。天然アミノ酸で
は、Ｒ4 は−Ｈでもありうる。Ｒ4 が−Ｈである場合、それは、本明細書でいう
アミノ酸側鎖ではない。天然アミノ酸の例としては、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、グル
タミン、アスパラギン、アルギニン、リジン、オルニチン、プロリン、ヒドロキ
シプロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチ
オニンおよびヒスチジンが挙げられる。天然アミノ酸側鎖の例としては、メチル
（アラニン）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ−ブチル（イソロイシン）、−
ＣＨ2 ＣＨ（−ＣＨ3 ）2 （ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−
ヒドロキシベンジル（チロシン）、−ＣＨ2 ＯＨ（セリン）、−ＣＨＯＨＣＨ3 （トレオニン）、−ＣＨ2 −３−インドイル（indoyl）（トリプトファン）、−
ＣＨ2 ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＨ（グルタミン酸）
、−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 （アスパラギン）、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 （
グルタミン）、−ＣＨS ＳＨ（システイン）、−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＨ3 （メチオ
ニン）、−（ＣＨ2 ）4 ＮＨ2 （リジン）、−（ＣＨ2 ）3 ＮＨ2 （オルニチン
）、−［（ＣＨ）2 ］4 ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 （アルギニン）および−ＣＨ2 −３−イミダゾイル（imidazoyl ）（ヒスチジン）が挙げられる。
【００２７】 アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンの側鎖は脂肪族であり、すな
わち、それらは炭素と水素のみを含み、それぞれ、本明細書では「天然アミノ酸
の脂肪族側鎖」と称する。
【００２８】 他の天然アミノ酸の側鎖には、ヘテロ原子を含有する官能基、例えば、アルコ
ール（セリン、チロシン、ヒドロキシプロリンおよびトレオニン）、アミン（リ
ジン、オルニチン、ヒスチジンおよびアルギニン）、チオール（システイン）ま
たはカルボン酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸）が含まれる。ヘテロ原子
を含有する官能基が修飾されて保護基を含む場合、側鎖をアミノ酸の「保護され
た側鎖」と称する。
【００２９】 適切な保護基の選択は、保護される官能基、ならびに保護基が曝露される条件
および分子内に存在しうる他の官能基が曝露される条件に依存する。上記の官能
基に好適な保護基は、Greene & Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesi
s," John Wiley & Sons (1991)に記載されており、その全教示は、参照により本
出願に取り込まれる。当業者であれば、日常的な実験手法を用いるだけで、開示
された合成に使用するのに適切な保護基（以下に記載するもの以外の保護基を含
む）および保護基を適用および除去する条件を選択できる。
【００３０】 好適なアルコール保護基の例としては、ベンジル、アリル、トリメチルシリル
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、酢酸塩などが挙げられる。ベンジルは好ま
しいアルコール保護基である。
【００３１】 好適なアミン保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび
エチルオキシカルボニルなどのカルバミン酸（ｃａｒｂａｍａｔｅ）保護基は好
ましいアミン保護基である。
【００３２】 好適なカルボン酸保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆｍｏｃ、メチル
、メトキシルメチル、トリメチルシリル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルなどが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチルは好ましいカルボン酸
保護基である。
【００３３】 好適なチオール保護基の例としては、Ｓ−ベンジル、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、
Ｓ−アセチル、Ｓ−メトキシメチルなどが挙げられる。
【００３４】 リジン、アスパラギンおよびトレオニンは、保護されるのが好ましいアミノ酸
側鎖の例である。以下の構造は、それぞれ、保護されたリジン側鎖、保護された
アスパラギン側鎖および保護されたトレオニン側鎖の例である。
【００３５】
【化９】
【００３６】 本明細書において使用するように、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プ
ロパノール、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−プロパノンまたは１，３−ジ
アミノ−３−置換−２−プロパノールという化合物名称（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｎ
ａｍｅ）において、３−アミノ基は保護されたアミン基または保護されていない
アミン基でありうる。
【００３７】 本発明の一態様において、構造式Ｉで表される１−ニトロ−３−置換−３−ア
ミノ−２−プロパノールの２種以上のジアステレオマーが、溶液中で１−ニトロ
−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンをカルボニル還元剤と接触させること
により形成される。１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンは、構
造式ＩＶ：
【００３８】
【化１０】
【００３９】 で表すことができる。構造式ＩＶにおいて、ＲおよびＲ1 は、構造式Ｉで定義し
た通りである。カルボニル還元剤の使用量は、１−ニトロ−３−置換−３−アミ
ノ−２−プロパノンの少なくとも部分を還元および水素化する量である。典型的
には、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノン１モルあたり約０．
１モル〜約１００モルのカルボニル還元剤が使用される。
【００４０】 本発明の方法に好適なカルボニル還元剤は、１−ニトロ−３−置換−３−アミ
ノ−２−プロパノンと反応してカルボニル基を還元および水素化するが、通常、
ニトロ基に影響しない化学物質または化学物質の組み合わせである。好適なカル
ボニル還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、ボラン、ジシアミルボラン（disiamylborane）、９−ボラ−ビシクロ［３．
３．１］ノナン、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−水素化アルミニウムリチウム、ト
リエチル水素化ホウ素リチウムおよびトリ（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リチ
ウムが挙げられる。
【００４１】 溶液に好適な溶媒としては、アルコール類、エステル類、テトラヒドロフラン
などの環状エーテルを含むエーテル類などの有機溶媒が挙げられる。
【００４２】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノン、カルボニル還元剤およ
び溶媒は、同時に、逐次的に、あるいは任意の順序または組み合わせで合わせう
ることが理解される。また、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
ンは、固体として、または溶液で添加し得ること、およびカルボニル還元剤は固
体、液体として、溶液で、または任意のその組み合わせで添加し得ることが理解
される。
【００４３】 還元を約０. ５時間〜約２４時間進行させた後、反応混合物を適切な水性の酸
で酸性化させる。好適な酸は、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパ
ノール化合物の塩を酸性化するが、アミン保護基を開裂しない酸である。好適な
酸としては、例えば、ＫＨＳＯ4 、塩化アンモニウムおよびクエン酸が挙げられ
る。
【００４４】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンにおいて、プロパノン骨
格の第３炭素はキラル中心である。したがって、還元剤と接触させる１−ニトロ
−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンは、３Ｓエナンチオマーもしくは３Ｒ
エナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物でありうる。１−ニトロ−３−置
換−３−アミノ−２−プロパノンが、２Ｓエナンチオマーまたは２Ｒエナンチオ
マーのいずれかである場合、カルボニルを還元すると、２種のジアステレオマー
が形成される。
【００４５】 いったん形成されると、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノー
ルのジアステレオマーは擬似移動床式クロマトグラフィーにより分離される。擬
似移動床式クロマトグラフィーは、原理的に、向流クロマトグラフィーと類似す
る。固体固定相および液体移動相を用いる従来の一次元クロマトグラフィーでは
、２種の化合物を固相に対する親和性の違いに基づいて分離する。固定相固体に
対してより高い親和性を有する化合物は吸収された状態であり、したがって、固
定相に対してより低い親和性を有する化合物よりも長く留まる。固定相に対して
より低い親和性を有する化合物は、液体移動相においてより長い時間を費やすた
め、カラムを流下し、他の化合物から分離される。向流クロマトグラフィーでは
、固相は固定されていない。それは、移動相と反対方向に移動する。したがって
、固相および液相の流速は、分離される２種の化合物が反対方向に移動するよう
に設定されうる。２種の化合物の混合物を、カラム中央の供給口（ｆｅｅｄ）か
らカラムに入れ、分離した化合物を、カラムの両端で、それぞれ抽出物ライン（
吸収性の低い方の化合物を含む）およびラフィネートライン（吸収性の高い方の
化合物を含む）を介して回収しうる。向流クロマトグラフィーでは、分離対象の
試料を、標準的なクロマトグラフィーよりも多くロードすることができる。した
がって、それは大規模な分離に有用である。しかしながら、固相の実際の移動は
、分離される化合物の混合なしでは達成困難である。
【００４６】 擬似移動床式クロマトグラフィーでは、いくつかのカラム（１０）を的に直列
に連結する（図１参照）。固相フローは、溶離剤ライン（２０）、抽出物ライン
（３０）、フィードライン（４０）およびラフィネートライン（５０）を、液体
フロー（６０）の方向に１カラム前方に一定間隔で移動させることにより擬似（
ｓｉｍｕｌａｔｅ）される。このシステムは分離対象の化合物の混合物の供給お
よび分離された生成物の溶出を可能にする。擬似移動床式クロマトグラフィーは
また、２種より多い化合物を分離するのに使用しうる。擬似床式クロマトグラフ
ィーは、米国特許第２，９８５，５８９号明細書に、より詳細に記載されており
、その教示はそのまま本明細書に取り込まれる。
【００４７】 本発明の特徴は、少なくとも１種の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−
プロパノールジアステレオマーを９５％のジアステレオマー過剰率で得るための
擬似移動床式分離条件の調節である。一対のジアステレオマーについて、ジアス
テレオマーＤ１のジアステレオマーＤ２に対するジアステレオマー過剰率は、等
式（１）：
【００４８】
【数１】
【００４９】 を用いて算出しうる。等式（１）において、Ｄ１およびＤ２は、各ジアステレオ
マーの相対量である。各ジアステレオマーの相対量は、ＨＰＬＣまたは当業者に
公知の他の技術により測定しうる。
【００５０】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを擬
似移動床式クロマトグラフィーにより分離した後、１種以上のジアステレオマー
が少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で回収される。２種のジアステレ
オマーを分離する場合、両者を９５％のジアステレオマー過剰率で回収しうる。
【００５１】 少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で回収された１−ニトロ−３−置
換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーをニトロ還元剤と、ジアス
テレオマーの該ジアステレオマー過剰率を維持する条件下で接触させ、約９０％
〜約９５％のジアステレオマー過剰率で１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロ
パノールジアステレオマーを形成することができる。
【００５２】 １，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールジアステレオマーは構造式Ｖ
：
【００５３】
【化１１】
【００５４】 で表すことができる。構造式Ｖにおいて、ＲおよびＲ1 は、構造式Ｉで定義した
通りである。
【００５５】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを溶
媒中のニトロ還元剤と合わせ、反応混合物を形成する。１−ニトロ−３−置換−
３−アミノ−２−プロパノールのジアステレオマー過剰率は、典型的には、以下
に記載する条件下で維持する。
【００５６】 好ましい態様において、ニトロ還元剤は、水素化触媒の存在下の水素源を包含
する。好適な水素源には、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの可溶性のギ酸
塩、テトラヒドロナフタレンおよび水素が挙げられる。水素源の使用量は、１−
ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの少なくと
も一部を還元および水素化する量である。典型的には、水素源の使用量は、１−
ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマー１モルあた
り約０．１モル当量〜約１００モル当量である。
【００５７】 ニトロ基を還元するのに好適な水素化触媒には、例えば、パラジウム／木炭、
水酸化パラジウム、白金黒、酸化白金、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル
の組み合わせ、ラニーニッケルまたは水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルトの
組み合わせが挙げられる。触媒の使用量は、典型的には、１−ニトロ−３−置換
−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマー１モルあたり約０．０５モル
当量〜約１０モル当量である。
【００５８】 ニトロ還元が行なわれる好適な溶媒には、アルコール類、アルカン類、ベンゼ
ン、エーテル類、トルエン、テトラヒドロフランまたはその任意の組み合わせな
どの有機溶媒が挙げられる。反応混合物は、約−４０℃と溶媒の還流温度との間
に維持される。好ましくは、反応温度は約２０℃〜約３０℃である。
【００５９】 別の態様において、本発明の方法に好適なニトロ還元剤は、ニトロ基と反応し
、還元および水素化してアミノ基を形成する化学物質または化学物質の組み合わ
せである。このタイプの好適なニトロ還元剤には、例えば、水素化アルミニウム
リチウムが挙げられる。ニトロ還元剤の使用量は、１−ニトロ−３−置換−３−
アミノ−２−プロパノールの少なくとも一部を還元および水素化する量である。
典型的には、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノール１モルあた
り約０．１モル〜約１００モルのニトロ還元剤が使用される。
【００６０】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノール、ニトロ還元剤および
溶媒は、同時に、逐次的に、あるいは任意の順序または組み合わせで合わせうる
ことが理解される。また、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノー
ルは、固体として、または溶液で添加し得ることが理解される。また、ニトロ還
元剤は固体、液体、気体、スラリー、溶液またはその組み合わせとして添加され
得る。
【００６１】 １種のみのジアステレオマーが所望の生成物である場合、所望のジアステレオ
マー（第１のジアステレオマーと呼ぶ）を９５％のジアステレオマー過剰率で回
収することができ、第２のジアステレオマーまたは第１の１−ニトロ−３−置換
−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーと第２の１−ニトロ−３−置
換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーとの混合物を回収し、所望
の生成物に変換することができる。回収された第２のジアステレオマーまたは第
２のジアステレオマーと第１のジアステレオマーとの混合物を酸化剤と接触させ
、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを形成することができる
。１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールの任意の他の一部と反
応することなく第２級アルコールをケトンに酸化する任意の酸化剤を使用するこ
とができる。ＣｒＯ3 、ＫＭｎＯ4 、Ｂｒ2 、ＭｎＯ2 、四酸化ルテニウムなど
の強力な酸化剤を使用しうる。ジョン（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬（クロム酸と硫酸と
の溶液）を用いて、酸敏感でない１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロ
パノールを酸化させることができる。低酸性条件が必要な場合、Ｃｏｌｌｉｎ試
薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）酸化物（dipyridine Cr(IV) oxide ））、Ｃｏｒｅ
ｙ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、または重クロム酸ピリジニウムを使用
しうる。酸敏感化合物には、ヘキサメチルリン三アミド（hexamethylphosphorou
s triamide）中のＣｒＯ3 を用いて酸化を行ない得る。あるいはまた、Ｎ−ハロ
スクシンイミドなどの化学選択的（chemoselective）酸化剤を使用しうる。
【００６２】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを還元剤と接触させ、酸
化工程前に存在したのよりも高いジアステレオマー過剰率の第１ジアステレオマ
ーを含む、第１および第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
ールジアステレオマーの混合物を形成する。次いで、この混合物を擬似移動床式
クロマトグラフィーにより分離し、所望の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−
２−プロパノールジアステレオマーを少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率
で得ることができる。この酸化、還元および分離のサイクルを、所望の１−ニト
ロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーが収率約８５％
、好ましくは収率約９０％で得られるまで繰り返しうる。あるいはまた、酸化、
還元および分離のサイクルを、所望のジアステレオマーに変換されずに残留する
望ましくないジアステレオマーが１０％未満、好ましくは５％未満となるまで繰
り返しうる。
【００６３】 本発明の別の態様は、構造式Ｉで表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
−２−プロパノールを、アミノ酸出発物質から調製する方法である。アミノ酸出
発物質のアミン基は、典型的には、好ましくない副反応に関与しないように保護
する。アミノ酸は、Ｄ−異性体もしくはＬ−異性体または両者の混合物でありう
る。好ましくは、アミノ酸はＤ−異性体またはＬ−異性体である。
【００６４】 保護されたアミノ酸を、アミノ酸を活性化されたアミノ酸に変換するカルボン
酸活性化剤と接触させる。典型的には、活性化されたアミノ酸を形成するための
反応は、非プロトン性溶媒中にて無水条件下で行なう。カルボン酸活性化剤は、
カルボン酸と反応し、カルボン酸の水酸基を、カルボン酸基のカルボニル炭素が
求核性付加を起こしやすいようにするのに好適なラジカルで置き換える化合物で
ある。好適なカルボン酸活性化剤の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ
−ニトロフェノール、１，１’−カルボニルジイミダゾール、イソブチルクロロ
ホルメート、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
が挙げられる。
【００６５】 該反応に好適な溶媒には、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジクロロエタンおよびジエチルエーテルが挙げられる。
【００６６】 アミノ酸、カルボン酸活性化剤および溶媒は、同時に、逐次的に、あるいは任
意の順序または組み合わせで合わせうることが理解される。また、アミノ酸は、
固体として、または溶液で添加し得ることが理解される。さらに、カルボン酸活
性化剤は固体、液体として、または溶液で添加し得ることが理解される。
【００６７】 一般に、アミノ酸１モルあたり約０．１モル〜約１０モルのカルボン酸活性化
剤が使用される。好ましい範囲は、アミノ酸１モルあたり約１モル〜約１．５モ
ルのカルボン酸活性化剤である。
【００６８】 一態様では、アミノ酸およびカルボン酸活性化剤は、還流して反応を終了させ
る。典型的には、還流は、約０．５時間〜約４時間、または気体の蒸発が収まる
まで行なう。
【００６９】 活性化されたアミノ酸を、次いで、ニトロメタンアニオン溶液と無水条件下で
接触させ、反応混合物を形成し、続いて反応混合物を酸性化して１−ニトロ−３
−置換−３−アミノ−２−プロパノンを形成する。
【００７０】 ニトロメタンアニオン溶液は、無水条件下で、無水塩基をニトロメタン、任意
でテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒と混合することにより形成される
。ニトロメタンアニオン溶液の形成は典型的には発熱反応であるため、また、ニ
トロメタンの塩は不安定でおそらく高温では爆発性であるため、ニトロメタンア
ニオン溶液の温度は、典型的には、約５℃以下などの低温に維持される。
【００７１】 好適な塩基は、ニトロメタン化合物を脱プロトン化してニトロメタンアニオン
を形成するものである。好適な無水塩基の例には、カリウムｔ−ブトキシドおよ
びナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシド、水素化ナトリウム、重炭酸ナ
トリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。無水塩基の使用量
は、ニトロメタン分子の少なくとも一部を脱プロトン化してニトロメタンアニオ
ンを形成する量である。典型的には、ニトロメタン化合物１モルあたり約０．１
モル〜約１０００モルの無水塩基が使用される。
【００７２】 反応混合物を酸性化して１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノン
を形成するのに好適な酸は、有意なエノラート形成を抑制し、かつ任意の残留ニ
トロメタンアニオンと反応するが、通常、アミンまたはアミノ酸の側鎖から保護
基を開裂しないために充分低い値までｐＨを低下させる酸からなる。典型的には
、ｐＨは約５以下まで低下され、ｐＨ２〜５が好ましい。好適な酸には、例えば
、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＣｌ、ＨＢｒ、 Ｈ3 ＰＯ4 、ＫＨＳＯ4 、クエン酸、酢酸およ
びその組み合わせが挙げられる。保護基がエチルオキシカルボニルまたはｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルである場合、ｐＨは好ましくは３より大きい。したがっ
て、ＫＨＳＯ4 などの温和（mild）酸が好ましい。
【００７３】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを、次いで、カルボニル
還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジア
ステレオマーの混合物を形成し、擬似移動床式クロマトグラフィーにより分離す
る。
【００７４】 本発明の別の態様は、構造式ＩＩで表される１−ニトロ−３−ベンジル−３−
アミノ−２−プロパノールの製造方法である。該方法は、保護されたアミン基を
有するフェニルアラニンをカルボン酸活性化剤と接触させ、活性化されたアミノ
酸を形成する工程を含む。活性化されたアミノ酸をニトロメタンアニオン溶液と
接触させて反応混合物を形成し、これを酸性化して１−ニトロ−３−ベンジル−
３−アミノ−２−プロパノンを形成する。１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミ
ノ−２−プロパノンを還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミ
ノ−２−プロパノールジアステレオマーの混合物を形成し、擬似移動床式クロマ
トグラフィーによって分離し得る。
【００７５】 本発明のさらなる態様では、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパ
ノールジアステレオマーの混合物は、構造式ＩＩＩで表される３−置換−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロパン酸ジアステレオマーの塩の混合物に変換される。
次いで、３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸ジアステレオマーの
塩を擬似移動床式クロマトグラフィーにより分離する。１−ニトロ−３−置換−
３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの３−アミン基は、カルバミン
酸保護基などの酸不安定性保護基で保護してもよく、保護しなくてもよい。加水
分解は、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマ
ーの混合物を、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ、Ｈ3 ＰＯ4 またはＨ2 ＳＯ4 など
の強酸とともに、約１０時間〜約３０時間加熱する工程を含む。反応温度は典型
的には約８０℃〜約１２０℃である。
【００７６】 実施例 実施例１：１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ
−２−プロパノンの合成 カリウムｔ−ブトキシドを、オーバーヘッドスターラーを備えた２５０ｍｌ容
丸底中の４０ｍｌ無水ＴＨＦに添加した。固体を溶液に溶かした後に、溶液を氷
冷鹹水浴で１．７℃に冷却した。ニトロメタンをこの混合物に添加し、白色の沈
殿物を形成させた。温度を１０℃未満に維持した。
【００７７】 アルゴンでフラッシュした別のフラスコ（ｆｌａｓｈ）において、Ｎ−（エト
キシカルボニル）フェニルアラニンを撹拌しながら４０ｍｌ無水ＴＨＦに溶解さ
せた。この淡黄色の溶液に、３．７６ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール
を３回に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。１，１' −カルボニルジイミダゾ
ールを添加するたびに、起泡を添加後数分間観察した。最後の添加の後に、溶液
を３０分間撹拌した。
【００７８】 活性化したＮ−（エトキシカルボニル）フェニルアラニンの溶液を白色のニト
ロメタン／カリウムｔ−ブトキシドスラリーに滴下した。温度を１０℃未満に維
持した。添加時間は約１０分であった。
【００７９】 シリカ固相および塩化メチレン中の１０％メタノール（容積／容積）からなる
移動相を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応の進行を追跡した
。２．５時間後、反応混合物を３０ｍＬの１０％水性ＨＣｌでクエンチし、ｐＨ
を３にした。混合物をｐＨ３で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮
後、残渣を１０ｍＬの水で希釈し、次いで４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。水
層を２×２５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせた有機層を２×１０
ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 にて乾燥し、濃縮し、黄白色の固体として５．０
ｇの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−
プロパノンを得た。
【００８０】 実施例２：１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ
−２−プロパノールジアステレオマーの合成 ５．７５ｇの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）ア
ミノ−２−プロパノンを７４ｇのメタノールに溶解させ、次いで０〜５℃に冷却
した。水素化ホウ素ナトリウム（１〜２ｇ）を２．８ｇの水でスラリー状にし、
次いで１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２
−プロパノン溶液に、分割して２５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物の
温度を、添加の間５℃未満に維持した。混合物を、０〜５℃で３０分間、次いで
室温で４５分間撹拌した。１４ｇの１０％ＨＣｌを混合物に添加し、ｐＨを３に
し、次いでさらに３０分間撹拌した。
【００８１】 メタノールを、減圧下で蒸発させ、溶液を４０ｇの水で希釈し、３５ｇの酢酸
エチルで抽出した。水層を２×２０ｇの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせ
た有機層を４×２０ｇの水性飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄し、酢酸エチル層を減
圧下で濃縮し、黄色の固体として４．６ｇの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（
Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを生産し
た。
【００８２】 実施例３：１−ニトロ−３−ベンジル−３−（保護）アミノ−２−プロパノール
の分離のための擬似移動床式分離条件の決定 Ａ．１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−
プロパノールジアステレオマーの溶解性 擬似移動床式分離システムに負荷するための濃縮サンプルを得るために、分離
に使用する移動相において高い溶解度が望ましい。それゆえ、数種の溶媒系中の
１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロ
パノールジアステレオマーの溶解度を測定した。結果を表Ｉに示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】 Ｂ．通常の１次元高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる、１−ニト
ロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−保護）アミノ−２−プロパノールジアステレオマ
ーの分離 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマーの分離を、数種の移動相系および数種の逆相カラム
、順相カラムおよびキラルカラムを用いて行った。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
（登録商標）およびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（登録商標）カラムをＣｈｉｒａ
ｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐ．Ａ．から購入した
。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（登録商標）およびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（登
録商標）は、キラルアミロース誘導体を有する固体保持体を有する。ＣＨＩＲＥ
Ｘ（登録商標）３００１、ＣＨＩＲＥＸ（登録商標）３０１４、ＣＨＩＲＥＸ（
登録商標）３０２２およびＮＵＣＬＥＯＳＩＬ（登録商標）カラムをＰｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡから購入した。
【００８５】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマー、１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアステレオマー、および１
−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル）アミノ−２
−プロパノールジアステレオマーに関する結果を、それぞれ表ＩＩ、表ＩＩＩお
よび表ＩＶに要約する。
【００８６】 溶媒前端（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ）を、標準クロマトグラフィー技術を
用いて空隙時間（ｖｏｉｄ ｔｉｍｅ）を測定することにより決定した。例えば
、分離が逆相Ｃ１８カラムを用いて行われた場合、溶媒前端で溶出する追跡化合
物（ｔｒａｃｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としてウラシルを用いた。２つのジアス
テレオマーの各々に対するキャパシティーファクター（ｃａｐａｃｉｔｙ ｆａ
ｃｔｏｒ）ｋ1 ’およびｋ2 ’を等式（２）を用いて各カラムおよび移動相系に
ついて決定した：
【００８７】
【数２】
【００８８】 系に関する選択性定数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ）αを、
ｋ1 ’に対するｋ2 ’の比をとる（ｔａｋｅ）ことにより計算した。１．１５以
上の値のαが擬似移動床式クロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離を
可能にするために必要である。
【００８９】
【表２】
【００９０】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−２−プロパノールジアステレオマーの分離の結果を表ＩＩＩに示す。
【００９１】
【表３】
【００９２】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−フェニルメトキシカルボニル）アミノ
−２−プロパノールジアステレオマーの分離の結果を表ＩＶに示す。
【００９３】
【表４】
【００９４】 実施例４：３−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩の合成 ３−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ニト
ロ−２−プロパノールを２．８Ｌのトルエン／メタノール（１０：１）中に溶解
させた。５００ｍｌの６ＭのＨＣｌ溶液を混合物中に添加した。混合物を室温で
一晩撹拌した。層を分離し、水層を乾燥するまで濃縮した。１５０ｍＬの１２Ｍ
のＨＣｌ溶液を濃縮物に添加し、混合物を密閉した容器中で１００℃に加熱した
。圧力をＨＣｌガスで４０ｐｓｉに調節し、温度および圧力を２０時間維持した
。混合物を３５℃に冷却し、Ｈ2 Ｏで希釈し、濾過した。３−ベンジル−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロパン酸の生産のために、濾液をイオン交換カラムに通
し、溶出物を濃縮することにより遊離塩基を形成させた。適切な酸の添加により
所望の塩を形成させた。
【００９５】 実施例５：通常のＨＰＬＣデータからの３−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパン酸ジアステレオマーのＨＣｌ塩の分離のための擬似移動床式分離条
件の決定 ３−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸ジアステレオマーのＨ
Ｃｌ塩の分離を、数種の移動相系および数種の逆相カラムを用いて行った。結果
を表Ｖに要約する。
【００９６】
【表５】
【００９７】 実施例６：逆相擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた１−ニトロ−３−ベン
ジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの分離 実施例３の方法開発データから、１．１５以上のα値を有するカラムと移動相
との組み合わせを、１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル
）アミノ−２−プロパノールジアステレオマーまたは１−ニトロ−３−ベンジル
−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアス
テレオマーの擬似移動床式分離に適すると決定した。一般に、移動相中のジアス
テレオマーはより大きな溶解度が望ましい。なぜならば、それにより、ジアステ
レオマーが濃縮溶液中のフィードラインを介して擬似移動床式カラムにフィード
することを可能にするからである。さらに、αが１．１５以上である場合、ジア
ステレオマーに関して、より短い保持時間（すなわち、より小さなｋ’）が好ま
しい。なぜなら、これは、分離のサイクル時間を短縮するからである。
【００９８】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマーを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬＬＣ，ＳＭＢ−Ｌ Ｖ．４において分離した。ＳＭＢ−Ｌ
は８つのカラムで構成されていた（内径２．１２ｃｍ、長さ６．５ｃｍ）。各カ
ラムを、Ｊｏｒｄｉ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）に
より供給されたジビニルベンゼン（粒子サイズ２０μｍ）固定層でスラリーパッ
ク（slurry pack ）した。移動相を、ＡＣＳグレードイソプロパノールおよび試
薬グレードヘプタンを用いて調製した。移動相を、ステンレススチール容器にプ
レ混合し、次いでＳＭＢ−Ｌ移動相タンクに入れた。
【００９９】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマーをプレ混合した移動相に溶解させることにより、フ
ィードを調製した。溶液を、全てのジアステレオマーが溶解するまで４０〜５０
℃に加熱した。次いで、フィードを分離前に室温まで冷却した。
【０１００】 流速を、較正したバランスを用いて時間当たりの量で測定した。ＮＩＳＴ追跡
可能標準を用いて較正したＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＰＢ３００１バラン
スを、移動相および抽出流速をモニターするために使用した。
【０１０１】 生成物を、ジビニルベンゼンカラム（長さ１０ｃｍ、直径１．０ｃｍ、粒子サ
イズ１０μｍ）を用いて通常のＨＰＬＣにより分析した。ジアステレオマーを、
２２０ｎＭでＰＤＡディテクターセットを用いて検出した。より高い吸収性のジ
アステレオマーを、９９％より高い純度でラフィネートから回収した（図５Ａを
参照のこと）。より低い吸収性のジアステレオマーを９８％の純度で抽出物から
回収した（図５Ｂを参照のこと）
【０１０２】 １−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プ
ロパノールジアステレオマーを分離するために使用した擬似移動床式法の詳細を
表ＶＩに要約する。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】 実施例７：順相擬似移動床式クロマトグラフィーを用いた１−ニトロ−３−ベン
ジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの分離 ＳＭＢ−Ｌ系を、１６カラム構成を用いて１−ニトロ−３−ベンジル−３−
（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを分離
するために使用する。使用するカラムは、順相Ｋｒｏｍｓｉｌ Ｓｉｌｉｃａカ
ラム（長さ６．５ｃｍ、直径２．１ｃｍ、粒子サイズ５μｍ）である。使用した
移動相は、８０％ヘキサン／２０％エタノールである。ジアステレオマーの溶液
（２４．１５ｍｇ／ｍＬ）を、７．５ｍＬ／ｍｉｎ．の速度で擬似移動床式カラ
ムにフィードする。抽出速度は、１１．１８ｍＬ／ｍｉｎ．であり、総移動相速
度は、５７．２２ｍＬ／ｍｉｎ．であり、新移動相（fresh mobile phase）速度
は１３．８７ｍＬ／ｍｉｎ．であり、ラフィネート流速は１０．２０ｍＬ／ｍｉ
ｎ．であり、リサイクル流速は４３．３５ｍＬ／ｍｉｎ．である。サイクル時間
は１０分であった。１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル
）アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの分離のための擬似移動床式分離
条件を表ＶＩＩに要約する。
【０１０５】
【表７】
【０１０６】 均等物 本発明を、その好ましい態様に関して詳細に示し、記載したが、特許請求の範
囲により規定される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細において種
々の変更がなされうることを当業者は理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、１２個のカラムを有する擬似移動床式クロマトグラフィーシステムの
概略図である。
【図２Ａ】 図２Ａは、６０％メタノール／４０％水（容積／容積）移動相を用いる逆相Ｃ
−１８カラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）
アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマトグラ
ムである。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、４０％アセトニトリル／６０％水（容積／容積）移動相を用いる逆
相Ｃ−１８カラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル）アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマト
グラムである。
【図３Ａ】 図３Ａは、６０％ヘプタン／４０％エタノール（容積／容積）移動相、７０％
ヘプタン／３０％エタノール（容積／容積）移動相および８０％ヘプタン／２０
％エタノール（容積／容積）移動相を用いる順相シリカカラムでの１−ニトロ−
３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールの２
種のジアステレオマーの分離を示す一連の３個のクロマトグラムである。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、６０％ヘプタン／４０％イソプロパノール（容積／容積）移動相お
よび７０％ヘプタン／３０％イソプロパノール（容積／容積）移動相を用いる順
相シリカカラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル
）アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示す一連の２個
のクロマトグラムである。
【図３Ｃ】 図３Ｃは、６０％ヘプタン／４０％テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（容積／容
積）移動相を用いる順相シリカカラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ
−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの
分離を示すクロマトグラムである。
【図３Ｄ】 図３Ｄは、７０％ヘプタン／３０％ＴＨＦ（容積／容積）移動相を用いる順相
シリカカラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）
アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマトグラ
ムである。
【図３Ｅ】 図３Ｅは、６０％ヘプタン／４０％ＴＨＦ（容積／容積）移動相を用いる順相
シリカカラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）
アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマトグラ
ムである。
【図４Ａ】 図４Ａは、１００％メタノールを移動相として用いるジビニルベンゼンカラム
での１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−
プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマトグラムである。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、９０％メタノール／１０％水（容積／容積）移動相を用いるジビニ
ルベンゼンカラムでの１−ニトロ−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル）アミノ−２−プロパノールの２種のジアステレオマーの分離を示すクロマト
グラムである。
【図５Ａ】 図５Ａは、擬似移動床式クロマトグラフィーにより分離した後の、１−ニトロ
−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールの
吸収性が高い方のジアステレオマーの純度を示すクロマトグラムである。
【図５Ｂ】 図５Ｂは、擬似移動床式クロマトグラフィーにより分離した後の、１−ニトロ
−３−ベンジル−３−（Ｎ−エトキシカルボニル）アミノ−２−プロパノールの
吸収性が低い方のジアステレオマーの純度を示すクロマトグラムである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１７日（２００１．５．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの製造方法。
【化２】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの製造方法。
【化３】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの製造方法。
【化４】 で表される１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノールである請
求項１６記載の方法。
【化５】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
マーの製造方法。
【化６】 式中、 Ｘ- はＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ- 、- ＨＳＯ4 または- Ｈ2 ＰＯ4 ； Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩のジアステレオ
マーの製造方法。
【化７】 式中、 Ｘ- はＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ- 、- ＨＳＯ4 または- Ｈ2 ＰＯ4 ； Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
ある、 で表される３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩のジアステレオ
マーの製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより分離しうる。残念ながら、従
来の分離用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）クロマトグラフィーは、大量の溶媒を必
要とし、臨床試験量の生成物を製造するには非実用的な方法でありうる。さらに
、擬似移動床式分離は、従来の分離用クロマトグラフィーよりも処理量が高く、
コスト効率がよい。 国際公開第９６／０１７８８号パンフレットは、１，３−ジアミノ−３−置換
−２−プロパノールジアステレオマーおよび１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
−２−プロパノールジアステレオマーの製造を開示している。しかしながら、ジ
アステレオマーの分離方法は開示されていない。 特許公報概要０２０５９５４５は、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸を製造する
ための３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−ニトロブタン誘導体の使用を開示して
いる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】 実施例４：３−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩の合成 ３−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−ニト
ロ−２−プロパノールを２．８Ｌのトルエン／メタノール（１０：１）中に溶解
させた。５００ｍｌの６ＭのＨＣｌ溶液を混合物中に添加した。混合物を室温で
一晩撹拌した。層を分離し、水層を乾燥するまで濃縮した。１５０ｍＬの１２Ｍ
のＨＣｌ溶液を濃縮物に添加し、混合物を密閉した容器中で１００℃に加熱した
。圧力をＨＣｌガスで４０ｐｓｉ（２．７２ａｔｍ）に調節し、温度および圧力
を２０時間維持した。混合物を３５℃に冷却し、Ｈ2 Ｏで希釈し、濾過した。３
−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸の生産のために、濾液をイ
オン交換カラムに通し、溶出物を濃縮することにより遊離塩基を形成させた。適
切な酸の添加により所望の塩を形成させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 227/02 Ｃ０７Ｃ 227/02 227/34 227/34 229/34 229/34 271/16 271/16 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｌ Ｍ Ｗ 30/88 30/88 Ｃ Ｗ // Ｇ０１Ｎ 30/26 30/26 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ムーサ，アデル，エム． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01803 バーリントン，ニューブリッジ アベニュー 34 (72)発明者 フィッツヘンリー，シャロン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01945 マーブルヘッド，ローランド ス トリート 45 (72)発明者 リウ，チャンフア アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01741 カーライル，ウォルフ ロック ロード 136 (72)発明者 スワンソン，デービッド，エイ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02420 レキシントン，エマーソン ガー デンズ ロード 86 (72)発明者 ラー，ブリタニー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01843 ローレンス，エクセター ストリ ート 61 (72)発明者 ザール，サラー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01720 アクトン，ナイランダー ウェイ 37 Ｆターム(参考） 4D017 AA08 BA04 CA05 CA11 CA17 DA02 DA03 EA10 4H006 AA02 AB84 AC41 AC47 AC83 AD17 BD10 BE23 BJ50 BN10 BS10 BU30 RA06 RB34

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ） １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノン
    をカルボニル還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロ
    パノールジアステレオマーの混合物を形成する工程；および ｂ） 擬似移動床式クロマトグラフィーによって１−ニトロ−３−置換−３−ア
    ミノ−２−プロパノールジアステレオマーを分離し、１種以上の１−ニトロ−３
    −置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを得る工程 を含む、 以下の構造式： 【化１】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
    、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
    もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
    ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
    マーの製造方法。
  2. 【請求項２】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンが３Ｓ
    または３Ｒエナンチオマーであり、２種の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−
    ２−プロパノールジアステレオマーの混合物が形成される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がフェニルアラニンアミノ酸側鎖である請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 Ｒがカルバミン酸保護基である請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 カルバミン酸保護基がエチルオキシカルボニルである請求項
    ４記載の方法。
  6. 【請求項６】 カルバミン酸保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである
    請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 擬似移動床が逆相固体保持体を有する請求項２記載の方法。
  8. 【請求項８】 逆相固体保持体がＣ１８固体保持体である請求項７記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 擬似移動床が順相固体保持体を有する請求項２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 擬似する（ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ）移動床がキラル固体保
    持体を有する請求項２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 擬似する移動床がイオン交換固体保持体を有する請求項２
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 第１および第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２
    −プロパノールジアステレオマーのそれぞれが少なくとも９５％のジアステレオ
    マー過剰率で回収される請求項２記載の方法。
  13. 【請求項１３】 少なくとも１種の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２
    −プロパノールジアステレオマーをニトロ還元剤と、ジアステレオマーの該ジア
    ステレオマー過剰率を維持する条件下で接触させ、それにより少なくとも約９５
    ％のジアステレオマー過剰率を有する１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパ
    ノールジアステレオマーを形成する工程をさらに含む請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
    ールジアステレオマーが少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率で回収され
    、第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマ
    ー、または第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアス
    テレオマーと第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジア
    ステレオマーとの混合物が回収される請求項２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
    ールジアステレオマーをニトロ還元剤と、ジアステレオマーの該ジアステレオマ
    ー純度を維持する条件下で接触させ、それにより少なくとも約９５％のジアステ
    レオマー過剰率を有する１，３−ジアミノ−３−置換−２−プロパノールジアス
    テレオマーを形成する工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ａ） 第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プ
    ロパノールジアステレオマー、または第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
    −２−プロパノールジアステレオマーと第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミ
    ノ−２−プロパノールジアステレオマーとの混合物を酸化剤と接触させ、１−ニ
    トロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンを再形成する工程； ｂ） 再形成した１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンをカルボ
    ニル還元剤と接触させ、第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパ
    ノールジアステレオマーのジアステレオマー過剰が酸化前よりも高い、１−ニト
    ロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーの第２混合物を
    形成する工程；および ｃ） 擬似移動床式クロマトグラフィーによって１−ニトロ−３−置換−３−ア
    ミノ−２−プロパノールジアステレオマーの第２混合物を分離し、第１の１−ニ
    トロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを９５％のジ
    アステレオマー過剰率で得、第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プ
    ロパノールジアステレオマーまたは第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−
    ２−プロパノールジアステレオマーと第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
    −２−プロパノールジアステレオマーとの混合物を回収する工程 をさらに含む請求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 回収された第２の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２
    −プロパノールジアステレオマーまたは第１の１−ニトロ−３−置換−３−アミ
    ノ−２−プロパノールジアステレオマーと第２の１−ニトロ−３−置換−３−ア
    ミノ−２−プロパノールジアステレオマーとの混合物を、酸化、還元および擬似
    移動床式クロマトグラフィーによる分離を、第１の１−ニトロ−３−置換−３−
    アミノ−２−プロパノールジアステレオマーが少なくとも約９０％の収率で回収
    されるまでサイクルで行なう請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ａ） 保護されたアミン基を有するアミノ酸をカルボン酸
    活性化剤と接触させ、それにより活性化されたアミノ酸を形成する工程； ｂ） 活性化されたアミノ酸をニトロメタンアニオン溶液と接触させ、反応混合
    物を形成する工程； ｃ） 反応混合物に酸を添加し、それにより１−ニトロ−３−置換−３−アミノ
    −２−プロパノンを形成する工程； ｄ） １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンをカルボニル還元剤
    と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレ
    オマーの混合物を形成する工程；および ｅ） 擬似移動床式クロマトグラフィーによって１−ニトロ−３−置換−３−ア
    ミノ−２−プロパノールジアステレオマーを分離し、１種以上の１−ニトロ−３
    −置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを得る工程 を含む、 以下の構造式： 【化２】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ4 はアミノ酸側鎖または保護されたアミノ酸側鎖である、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
    マーの製造方法。
  19. 【請求項１９】 保護されたアミノ酸がＬ−異性体またはＤ−異性体であり
    、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンをカルボニル還元剤と接
    触させると、２種の１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジア
    ステレオマーの混合物が形成される請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ａ） 保護されたアミン基を有するフェニルアラニンをカ
    ルボン酸活性化剤と接触させ、それにより活性化されたフェニルアラニンを形成
    する工程； ｂ） 活性化されたフェニルアラニンをニトロメタンアニオン溶液と接触させ、
    反応混合物を形成する工程； ｃ） 反応混合物に酸を添加し、それにより１−ニトロ−３−ベンジル−３−ア
    ミノ−２−プロパノンを形成する工程； ｄ） １−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノンをカルボニル還
    元剤と接触させ、１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノールジ
    アステレオマーの混合物を形成する工程；および ｅ） 擬似移動床式クロマトグラフィーによって１−ニトロ−３−ベンジル−３
    −アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを分離し、１種以上の１−ニトロ
    −３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを得る工程 を含む、 以下の構造式： 【化３】 式中、 Ｒはアミン保護基である、 で表される１−ニトロ−３−ベンジル−３−アミノ−２−プロパノールジアステ
    レオマーの製造方法。
  21. 【請求項２１】 １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノンをカ
    ルボニル還元剤と接触させ、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
    ールジアステレオマーの混合物を形成することにより、以下の構造式： 【化４】 式中、 Ｒはアミン保護基；および Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
    、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
    もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
    ある、 で表される１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオ
    マーを製造する方法において、擬似移動床式クロマトグラフィーによって１−ニ
    トロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアステレオマーを分離するこ
    とを特徴とする、１−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノールジアス
    テレオマーの製造方法。
  22. 【請求項２２】 ａ） １−ニトロ−３−置換−３−アミノ−２−プロパノ
    ールジアステレオマーの混合物を酸と接触させ、３−置換−３−アミノ−２−ヒ
    ドロキシプロパン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｉｃ ａｃｉｄ）ジアステレ
    オマーの塩の混合物を形成する工程；および ｂ） 擬似移動床式クロマトグラフィーによって３−置換−３−アミノ−２−ヒ
    ドロキシプロパン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｉｃ ａｃｉｄ）ジアステレ
    オマーの塩を分離し、１種以上の３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ
    ン酸ジアステレオマーの塩を得る工程 を含む、 以下の構造式： 【化５】 式中、 Ｘ- はＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ- 、- ＨＳＯ4 または- Ｈ2 ＰＯ4 ； Ｒ1 はアミノ酸側鎖、保護されたアミノ酸側鎖、置換もしくは非置換の脂肪族基
    、置換もしくは非置換の芳香族基、置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基、置換
    もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキル基で
    ある、 で表される３−置換−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩のジアステレオ
    マーの製造方法。
  23. 【請求項２３】 擬似移動床が逆相固体保持体を有する請求項２２記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】 逆相固体保持体がＣ１８固体保持体である請求項２３記載
    の方法。
  25. 【請求項２５】 擬似移動床が順相固体保持体を有する請求項２２記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 擬似する移動床がキラル固体保持体を有する請求項２２記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】 擬似する移動床がイオン交換固体保持体を有する請求項２
    ２記載の方法。
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