JP2002539267A - 瘢痕および癒着形成を制限するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アンギオテンシノゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体、および／またはＡＩフラグメントおよびその類似体、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体、ＡＣＥ反応抑制剤、ＡＩＩ ＡＴ_２タイプ２受容体アゴニストを単体でまたは他の化合物と組み合わせて投与することにより傷跡または癒着の形成を制限するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （クロス・リファレンス） 本明細書は、両方ともそのすべてが参考文献にて本明細書に組み込まれている
、米国暫定特許明細書番号第６０／１２５，７０７号（１９９９年３月２３日提
出）および第６０／１３９，５４１号（１９９９年６月１６日提出）に対する優
先権を主張する。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は瘢痕および癒着形成を制限するための方法に関する。

【０００３】 （発明の背景） 哺乳動物組織での傷は、結果として傷表面における組織崩壊および微小血管の
凝固をおこす。そのような組織の修復は、傷に対する規則的に制御された細胞応
答を示す。細胞形態は、３つの異なった領域からなる。中央無血管傷空間は、酸
素不足、アシドーシスおよび高炭酸ガス症であり、高乳酸濃度である。傷空間隣
接部は、繊維芽細胞を分割することによって場所を占有した局所貧血（虚血）の
勾配領域である。主要領域の裏は、成熟繊維芽細胞および多くの新規に形成され
た毛細血管（すなわち新生血管形成）によって特徴づけられる活性コラーゲンお
よび細胞外マトリックスタンパク合成の領域である。

【０００４】 裂傷、穿刺またはやけどによる皮膚への傷のような組織傷害は、結果として、
組織内または組織を通して広がりうる傷となる。傷がほとんど小さく、局在して
いる場合、通常の治癒工程が傷をふさぎ、組織に正常の機能を復旧させることが
可能である。（Ｉｄ）。しかしながら、いくつかの場合、傷害は深い傷または大
きな領域に影響を与える傷になる。そのような傷は、治癒をおこすために臨床的
仲介が必要であり得る。傷封鎖は、傷部位へのケラチノサイト移動および傷部位
直下の組織での特定繊維芽細胞の収縮の複合活性によって行われ、これは互いに
傷の末端を近くに引き寄せる。傷床の効果のないリモデリングは瘢痕を残し、重
度の場合、傷部位での組織機能の欠損を導きうる。

【０００５】 瘢痕は、いくつかの種類の傷による、しばしば皮膚連結組織およびその関連細
胞の異常な組織化による皮膚の外観での肉眼的な変化として定義される（Ｃｈａ
ｍｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎａｔ．１８６：８７−９６（１９９５
））。栄養および酸素の拡散バリアとして役立ち、より低い破壊強度を持ち、し
ばしば変形、機能減少および本来の組織の増殖の欠陥をおこすので、瘢痕は本来
の組織の不完全な代用物である。瘢痕により提供される唯一の利点は、それによ
って構造完全性が確立される素早さである。したがって、傷を治癒することに関
する皮膚構造の理想的状況は、傷の素早い密封と、瘢痕の形成および増殖、機能
および外観におけるその結果としての有害な効果のない皮膚構造の再生成であり
得る（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＮａｔ．１８６：８７−９
６（１９９５））。

【０００６】 成人でのものと違って胎児傷は、瘢痕形成なしに、そして増殖因子プロフィー
ルの減少および炎症反応を伴って治癒する（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ａｎａｔ．１８６：８７−９６（１９９５））。また、よく特性化され
た加齢マウスコロニーにおいて、瘢痕速度が歳と共に減少し、一方治癒が再上皮
化、および基底膜およびマトリックス沈着に関して遅延することも示唆された（
Ａｓｈｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎａｔ．１９０：３５１−３６５（１
９９７））。したがって、傷治癒および瘢痕形成の工程は分離することが可能で
ある。

【０００７】 先行研究により、治癒大人ネズミ皮膚傷における形質転換増殖因子β−１およ
びβ−２（ＴＧＦβ−１およびＴＧＦβ−２）が傷の治癒の速さまたは強度に有
害な影響を与えず、瘢痕の減少をおこしたことが示唆された（Ｃｈａｍｂｅｒｌ
ｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎａｔ．１８６：８７−９６（１９９５））。ＴＧ
Ｆ−β１に対する中和抗体で処置した傷は、より炎症反応が少なく、早期細胞外
マトリックス（ＥＣＭ）沈降が減少し、後期皮膚瘢痕化が増加した（Ｓｈａｈ
ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４：１１１５−１１２４（１９９
９））。反対にＴＧＦ−β１の局所組織濃度の増加は、早期ＥＣＭ沈着を増加さ
せるが、しかし瘢痕形成を変化させなかった。したがって、傷治癒を促進する因
子は、瘢痕形成を十分には制限しない。

【０００８】 瘢痕は多くの臨床的な問題の主要な原因である。やけど後の拘縮、腸閉塞を引
き起こす手術後の癒着および狭窄、口蓋裂手術の後の顔中央拘縮および痛みを伴
う神経腫が瘢痕によって引き起こされる問題の２、３の例である。瘢痕組織は増
殖を干渉し、変形を引き起こし、機能を減じ、そして美的に見苦しくなる（Ｓｈ
ａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０７：１１３７−１１
５７（１９９４））。

【０００９】 同様に、手術後癒着形成も、腹部、骨盤、胸部および他の外科的処置を含む多
くの外科的処置後の手術後病的状態および死亡の主要な供給源である。癒着形成
の病因は複雑であり、完全には理解されていない。第一段階は、足場を形成する
ための過剰な繊維の沈着が含まれることが考えられる。次いで繊維芽細胞および
中皮細胞を含む細胞要素による繊維足場の組織化が続く。癒着形成を防止するた
めのさまざまなアプローチが活発に探求されてきた（たとえば、そのすべてが本
明細書に参考文献として組み込まれている、米国特許第５，８９１，４６０号、
第５，６３９，４６８号、第５，６２９，２９４号、第５，６１４，５１５号、
第５，５３４，２６１号、第５，４９８，６１３号および第５，４７８，８３７
号を参照のこと）。しかしながら、どの単一の治療的アプローチも手術後の癒着
形成を防止し、または他の型の傷で一般的に効果的であることは証明されていな
い。

【００１０】 したがって、瘢痕および癒着形成を制限するのに安全で、効果的に使用できう
る組成物および方法に対する必要性が存在する。

【００１１】 （発明の概要） 本発明は、瘢痕および癒着形成を制限するのに効果的な量のアンジオテンシノ
ーゲン、アンジオテンシン（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、
アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）類似体、ＡＩＩ断片およびその類似体、ＡＣＥ
阻害剤またはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型レセプターアンタゴニストを単独で、または
他の化合物との組合せで、これらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、
瘢痕および癒着形成を制限するための薬理学的組成物、方法およびキットを提供
する。

【００１２】 （好ましい実施様態の詳細な記述） すべての引用した特許、特許明細書および参考文献は、そのすべてを本明細書
で参考文献として組み入れる。

【００１３】 本明細書で使用するところの、語句「瘢痕（ｓｃａｒ）」は、いくつかの型の
傷による皮膚の外観の肉眼的な変化を表す。

【００１４】 本明細書で使用するところの、語句「癒着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）」は、器官と
組織層の間に形成する瘢痕組織を表す。

【００１５】 本明細書で使用するところの、語句「瘢痕形成を制限すること（ｌｉｍｉｔｉ
ｎｇ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」は、予防的に、初期瘢痕形成を制限す
ること、そして治療的に存在している瘢痕を減少させること両方によって皮膚の
外観での肉眼的変化を減少させることを表す。

【００１６】 本明細書で使用するところの語句「癒着形成を制限すること（ｌｉｍｉｔｉｎ
ｇ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」は、器官と組織層の間で形成す
る瘢痕組織を減少させることを表す。

【００１７】 他に言及しない限り、本明細書で使用するところの語句「活性薬剤（ａｃｔｉ
ｖｅ ａｇｅｎｔｓ）」は、瘢痕形成を制限するために、単独、組み合わせて、
またはさらに他の化合物と組み合わせての、アンジオテンシノーゲン、アンジオ
テンシン（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断片およびその類似体、アンジオテンシン
ＩＩ（ＡＩＩ）類似体、ＡＩＩ断片およびその類似体、ＡＣＥ阻害剤またはＡＩ
Ｉ ＡＴ_２ ２型レセプターアンタゴニストを含む化合物群を表す。

【００１８】 他に示唆しない限り、語句「アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ａｎｇｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」
または「ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」には、デカペプチドで
あるアンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの変換を阻害する任意の化合
物が含まれ、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、ア
ンコベニン、ベナセプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンザゼプ
リル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カ
プトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラ
ザプリル、シラザプリラット、コンバースタリン、デラプリル、デラプリル−ジ
アシッド、エナラプリル、エナラプリラット、エナキレン、エナプリル、エピカ
プトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリル
ナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット、ホシ
ノプリリン酸、グリコプリル、へモルフィン−４、イダプリル、イミダプリル、
インドラプリル、インドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル、リシウ
ミンＡ、リシウミンＢ、ミキシアンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラッ
ト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリ
ル、ペリンドプリル、ペリンドピリラット、ピバロプリル、ピボプリル、キナプ
リル、塩酸キナピリル、キナプリラット、ラムプリル、ラミプリラット、スピラ
プリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピロプリ
ル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トラン
ドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾフェノプ
リルおよびゾフェノプリラットを限定しないが含む（たとえば、Ｊａｃｋｓｏｎ
，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｎｉｎ ａｎｄ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｉｎ Ｇｏｏ
ｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｈａ
ｒｄｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９９６）、および米国
特許第５，９７７，１５９号を参照のこと）。

【００１９】 本明細書内で、特に言及しない限り、使用した技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏ
ｋ，ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８５、Ｄ
．Ｇｏｅｄｄｅｌ編集、１９９１．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄ
ｉｅｇｏ，ＣＡ）、「タンパク質精製へのガイド（Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ
ｏｇｙ（Ｍ．Ｐ． Ｄｅｕｔｓｈｃｅｒ，ｅｄ．，（１９９０）Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓ，ｅｔ
ａｌ．，１９９０．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃ
Ａ）、Ｃｕｌｕｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ： Ａ Ｍａｎｕａ
ｌ ｏｆ ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，２^ｎｄ Ｅｄ．（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅ
ｓｈｍｅｙ，１９８７，Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ＮＹ、Ｇｅｎｅ
Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ
．１０９−１２８，ｅｄ．Ｅ．Ｊ．Ｍｕｒｒａｙ，Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅ
ｓｓ Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびＡｍｂｉｏｎ １９９８
カタログ（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）のような任意のいくつかのよく
公知の参考文献で見つけてよい。

【００２０】 （そのすべての開示が本明細書で参考文献として組み込まれている）ＤｉＺｅ
ｒｅｇａに付与された米国特許第５，０１５，６２９号は、傷組織の治癒率の増
加に十分である量でアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）を組織に適用することを含
む、前記傷組織の治癒率を増加させるための方法を記述している。ＡＩＩの傷組
織への適用は、明らかに傷組織治癒率を増加させ、より素早い再上皮化および組
織修復を導く。語句ＡＩＩは、配列Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１］を持つ、ヒトおよび他の種
に存在するオクトペプチドを意味する。アンジオテンシンの生物学的形成は、血
漿基質アンジオテンシノーゲン上のレジンの活性によって開始される（すべてそ
のすべてを参考文献として本明細書に組み込んだ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ６０：７８６−７９０（１９８７）、Ｃｌｏｕｓｔｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２：２４０−２４８（１９８８）、Ｋａｇｅｙａ
ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：３６０３−３６０９、
Ｏｈｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８０：
２１９６−２２００（１９８３））。そのようにして形成された基質が、アンジ
オテンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれるデカペピチド、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙ
ｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ［ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．
３７］であり、このＡＩは、ＡＩよりＣ末端Ｈｉｓ−Ｌｅｕ残基を取り除く変換
酵素アンジオテンシナーゼによりＡＩＩに変換される。ＡＩＩは公知の血圧亢進
剤であり、商業的に入手可能である。

【００２１】 研究により、ＡＩＩは創傷治癒に関与する細胞培養における有糸分裂誘発およ
び走化性を増加させ、また、その成長因子および細胞外基質の放出も増加させる
ことが示された（ｄｉＺｅｒｅｇａ、米国特許第５，０１５，６２９号；Ｄｚａ
ｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２１：Ｓ７（補刊ＩＩＩ）１９
８９；Ｂｅｒｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １３：３０５−１４（１９８９
）；Ｋａｗａｈａｒａら、ＢＢＲＣ １５０：５２−９（１９８８）；Ｎａｆｔ
ｉｌａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１４１９−２３（１９８９）
；Ｔａｕｂｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６４：５２６−５３０（１９
８９）；Ｎａｋａｈａｒａら、ＢＢＲＣ １８４：８１１−８（１９９２）；Ｓ
ｔｏｕｆｆｅｒとＯｗｅｎｓ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７０：８２０（１９９２）；
Ｗｏｌｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０：９５−１０７（１９９２）；Ｂ
ｅｌｌとＭａｄｒｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３７：７−１２（１９９０）
）。さらに、ＡＩＩは、ウサギ角膜眼およびヒヨコ絨毛尿膜モデルにおいて血管
形成性であることが示された（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．
Ｍｅｄ．１０５：１４１（１９８５）；ＬｅＮｏｂｌｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１９５：３０５−６（１９９１）。

【００２２】 ある細胞型に対するＡＩＩの効果は、一部、細胞が発現するＡＩＩ受容体サブ
タイプに依存すると仮定されている（Ｓｈａｎｕｇａｍら， Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．２６８：Ｆ９２２−Ｆ９３０（１９９５）；Ｈｅｌｉｎら、Ａｎｎｌ
ｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２９：２３−２９（１９９７）；Ｂｅｄｅｃｓら
、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．３２５：４４９−４５４（１９９７））。これらの研究
により、ＡＩＩ受容体サブタイプ発現は、発達中、少なくともある細胞型におい
て調節するダイナミックなプロセスであることが示されている。ＡＩＩ活性は典
型的には、ＡＴ１およびＡＴ２受容体のいずれか一方または両方により調製せれ
ている。しかし、ＡＩＩは、非ＡＴ１，非ＡＴ２受容体を介して、初期ヒトケラ
チノサイトの増殖を刺激することが示されている（Ｓｔｅｃｋｅｈｎｇｓら、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ２２９：３２９−３３３
（１９９６））。これらの結果より、ＡＩＩ活性の細胞型の（即ち、受容体発現
に基づく）特異的性質が強調される。

【００２３】 ＡＩＩ受容体およびＡＩＩ受容体アゴニストの効果は、血管損傷および修復の
２つのモデルで調べられ、これにより、両方のＡＩＩ受容体サブタイプ（ＡＴ１
とＡＴ２）が創傷治癒に役割を果たしていることが示唆される（Ｊａｎｉａｋら
、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０：７３７−４５（１９９２）；Ｐｒｅｓｃｏ
ｔｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３９：１２９１−１２９６（１９９１）；
Ｋａｕｆｆｍａｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４９：２２３−２２８（１９９１）；
Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １３：７８３−７８６（１９９
２）；Ｋｉｍｕｒａら、ＢＢＲＣ １８７：１０８３−１０９０（１９９２））
。

【００２４】 多くの研究は、ＡＩＩ（１−７）（ＡＩＩ残基１−７）またはＡＩＩの他の断
片にその活性を評価するために焦点を当てた。ＡＩＩ（１−７）は、ＡＩＩに顕
現される効果の全範囲ではなく、いくらかを顕現する。Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔ
ｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：５７−６２（１９９２）；
Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９（補刊ＩＩ）：ＩＩ−４９
−ＩＩ−５５（１９９２）；ＥｄｗａｒｄｓとＳｔａｃｋ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６６：５０６−５１０（１９９３）；Ｊａｉｓ
ｗａｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６５：６６４−
６７３（１９９１）；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １７：１
１１５−１１２０（１９９１）；Ｐｏｒｔｓｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１１１．６５２−６５４（１９９４）。

【００２５】 他のデータより、ＡＩＩ断片（１―７）は、ＡＩＩ活性を調節するＡＴ１およ
びＡＴ２受容体とは異なる受容体（群）を通して作用することが示唆される（Ｆ
ｅｒｒａｒｉｏら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏ１．９：１７１６−１７２
２（１９９８）；Ｉｙｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３１：６９９−７０
５（１９９８）；Ｆｒｅｅｍａｎ ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２８：１０
４（１９９６）；Ａｍｂｕｈｌら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．３５：２８
９（１９９４））。従って、特定の細胞型に対するＡＩＩ（１−７）活性は、同
細胞型に対するＡＩＩ効果のみに基づいて、予測することができない。事実、証
拠としてＡＩＩ（１−７）がしばしばＡＩＩの活性に対抗する証拠がいくつかあ
る（Ｆｅｒｒａｒｉｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３０：５３５−５４１（
１９９７）参照）。

【００２６】 アンギノテンシノーゲン、アンギノテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩ断
片およびその類似体、アンギノテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ
断片またはそれらの類似体；ＡＩＩ ＡＴ_２タイプ２受容体作用物質（本明細書
において、「有効成分」）は、創傷治癒並びに細胞およびケラチン生細胞に関す
るある種の細胞型の増殖を加速するのに効果的である。対応する米国特許出願番
号第０９／０１２，４００号（１月２３日，１９９８出願）；同第０９／１９８
，８０６号（１１月２４日、１９９８出願）；同第０９／２６４，５６３号（３
月８日、１９９９出願）；同第０９／２８７，６７４号（４月１７日、１９９９
出願）；同第０９／３０７，９４０号（５月１０日、１９９９出願）；同第０９
／２４６，１６２号（２月８日、１９９９出願）；同第０９／２５５，１３６号
（２月１９日、１９９９出願）；同第０９／２４５，６８０号（２月８日、１９
９９出願）；同第０９／２５０，７０３号（２月１５日、１９９９出願）；同第
０９／２４６，５２５号（２月８日、１９９９出願）；同第０９／２６６，２９
３号（３月ｌｌ日、１９９９出願）；同第０９／３３２，５８２号（６月１４日
、１９９９出願）；同第０９／３７３，９６２号（８月１３日、１９９９出願）
；および同第０９／３５２，１９１号（３月１１日、１９９９出願）；並びに米
国特許第５，０１５，６２９号；同第５，６２９，２９２号；同第５，７１６，
９３５号；同第５，８３４，４３２号；および同第５，９５５，４３０号。すべ
ての文献は、全体を参照として本出願に組み込む。

【００２７】 しかしながら、傷痕を形成することなく、胎児の創傷治癒すること、および老
化したマウスのコロニーが創傷治癒後に傷痕の減少が示されることが以前の研究
により明らかになった（Ａｓｈｃｒｏｆｔら、Ｊ．Ａｎａｔ．１９０：３５１−
３６５（１９９７））。従って、創傷治癒および傷痕の形成は分離しうる。さら
に、皮膚の怪我がある成熟したネズミに対するＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２
の抗体の適用により、傷痕の減少はみられなかった（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎら、
Ｊ．Ａｎａｔ．１８６：８７−９６（１９９５））。従って、創傷治癒を促進す
る要因は、傷痕を必要に制限することはない。

【００２８】 上記のすべてに基づくと、アンギオテンシノーゲン、ＡＩ，ＡＩ類似体、およ
び／もしくはＡＩ断片またはそれらの類似体、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片または
それらの類似体、ＡＣＥ抑制剤、および／またはＡＩＩ、ＡＴ２タイプ２受容体
作用物質は傷痕の形成および接着形成を制限することはない。

【００２９】 ＡＴ２受容体に選択的なペプチドアゴニスト（ＡＩＩはＡＴ１よりもＡＴ２に
１００倍高い親和性を有する）は、ｐ−アミノフェニルアラニン６−ＡＩＩ［“
（ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）６−ＡＩＩ”］、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉ
ｌｅ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［配列番号３６］であり、ここでＸａａはｐ−Ｎ
Ｈ_２−Ｐｈｅである（ＳｐｅｔｈとＫｉｍ、ＢＢＲＣ １６９：９９７−１００
６（１９９０））。このペプチドは、試験した実験モデルでＡＴ２アンタゴニス
トと同等な結合特徴を与えた（Ｃａｔａｌｉｏｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２５６：９３−９７（１９９４）；Ｂｒｙｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：１１９−１２７（１９９２）。

【００３０】 ＡＩＩ受容体およびＡＩＩ受容体アンタゴニストの効果は、血管欠損および修
復の２つの実験モデルで調べられ、これにより、両方のＡＩＩ受容体サブタイプ
（ＡＴ１およびＡＴ２）が、創傷治癒に役割を果たしていることが示唆される（
Ｊａｎｉａｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０：７３７−４５（１９９２）
；Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３９：１２９１−１２９６
（１９９１）；Ｋａｕｆｆｍａｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４９：２２３−２２８
（１９９１）；Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １３：７８３−
７８６（１９９２）；Ｋｉｍｕｒａら、ＢＢＲＣ １８７：１０８３−１０９０
（１９９２））。

【００３１】 多くの研究は、ＡＩＩ（１−７）（ＡＩＩ残基１−７）またはＡＩＩの他の断
片にその活性を評価するために焦点を当てた。ＡＩＩ（１−７）は、ＡＩＩに顕
現される効果の全範囲ではなく、いくらかを顕現する。Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔ
ｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２５：５７−６２（１９９２）；
Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９（補刊ＩＩ）：ＩＩ−４９
−ＩＩ−５５（１９９２）；ＥｄｗａｒｄｓとＳｔａｃｋ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６６：５０６−５１０（１９９３）；Ｊａｉｓ
ｗａｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２６５：６６４−
６７３（１９９１）；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １７：１
１１５−１１２０（１９９１）；Ｐｏｒｔｓｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１１１．６５２−６５４（１９９４）。

【００３２】 本発明において使用されるＡＴ２作用物質の好ましいクラスは、ＡＩＩ、ＡＩ
Ｉ類似体またはＡＩＩの６位に相当する位置にｐ−ＮＨ−Ｐｈｅを有するそれら
の活性断片であると定義される。さらにペプチド剤、活性に対して必須のＡＴ２
作用物質活性を有する種々の非ペプチド剤（例えば、ペプチドミメチックス）が
本発明において使用されることがさらに期待される。

【００３３】 本発明において特に関心のある活性ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片およびその類似
体は、一般式Ｉの配列におけるＲ^１−Ｒ^８の少なくとも３つの隣接アミノ酸から
構成される１つの配列からなる。

【００３４】 Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、 Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｎ，Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタンカ
ルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇｌ
ｙ、ＡＳｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃからなる群から好適に選択され； Ｒ^２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒ
ｇ、およびＤ−Ｌｙｓからなる群から好適に選択され； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉ
ｂ、Ａｃｐｃ、およびＴｙｒからなる群から選択され；ここでＬｙｓはこの残基
に効果的であることが見出されている、 Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ホモＳｅｒ、およびア
ザＴｙｒからなる群から選択され； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｖａｌ、およびＧｌｙからなる
群から選択され； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、または６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、Ｐｒｏ、またはＡｌａであり；および Ｒ^８は、不存在かまたはＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｉｌｅ、およびＴｙｒからな
る群から選択される］ で示される化合物である。

【００３５】 化合物のこのクラスの特に好ましい具体例は、配列番号：２、配列番号：４、
配列番号：１３、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２６、配列番号
：３１、配列番号：３４及び配列番号：３８である。

【００３６】 本発明の実施において有用なAT2アゴニストのカテゴリー内にある化合物は、R ^６ がp-NH₂-Pheであると限定した上記題目に述べられたAIIアナログを含む。

【００３７】 Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂの特に好ましい組み合わせは、Asp-Arg, Asp-Lys, Glu-Arg 及び
Glu-Lysである。このクラスの特に好ましい具体例は： AIII 又は AII (2-8),
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [配列番号：２]； AII (3-8), 既知のdesl-AIII
又はAIV, Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [配列番号：３];AII (1-7),Asp-Arg-Val-Ty
r-Ile-His-Pro [配列番号：４]; AII (2-7), Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro [配列番
号：５]; AII (3-7), Val-Tyr-Ile-His-Pro [配列番号：６]; AII (5-8), Ile-H
is-Pro-Phe [配列番号：７]； AII (1-6), Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His [配列番号
：８]; AII (1-5),Asp-Arg-Val-Tyr-Ile [配列番号：９]; AII (1-4), Asp-Arg-
Val-Tyr [配列番号：１０];及びAII (1-3), Asp-Arg-Val[配列番号：１１]を含
む。他の好ましい具体例は:Arg-norLeu-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [配列番号：１２]
及びArg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-Phe [配列番号：１３]を含む。本発明の範囲
内に包含されるさらに好ましい具体例は、配列Asp-Arg-Pro-Tyr-Ile-His-Pro-Ph
e [配列番号：３１]を有するペプチドである。 AII (6-8), His-Pro-Phe [配列
番号：１４]及び AII (4-8), Tyr-Ile-His-Pro-Phe [配列番号：１５]はテスト
され、有効ではないことがわかった。

【００３８】 本発明の特に好ましい化合物の別のクラスは、次の一般的な構造で構成されて
いる： Asp-Arg-Ｒ１-Tyr-Ile-His-Pro （式中、Ｒ１はLys, Leu, norLeu, Val, Ile,及びAlaからなる群から選択される
。） さらに好ましい具体例は、配列番号４、配列番号４０及び最も好ましい具体例
である配列番号４１含む。

【００３９】 本発明の特に興味のある化合物の別のクラスは、一般式II Ｒ^２-Ｒ^３-Ｒ^４-Ｒ^５-Ｒ^６-Ｒ^７-Ｒ^８ （式中、Ｒ^２は、H、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D-Arg及びD-Lysから
成る群から選択され; Ｒ^３は、Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc及び Tyrから成る
群から選択され; Ｒ^４は、Tyr, Tyr(P0₃)₂, Thr, Ser, homoSer, azaTyr, 及びAlaから成る群から
選択され; Ｒ^５は、Ile, Ala, Leu, norLeu, Val及び Glyから成る群から選択され; Ｒ^６は、His, Arg または 6-NH₂-Pheであり； Ｒ^７は、Pro または Alaであり;及び Ｒ^８は、Phe, Phe(Br), Ile 及び Tyrから成る群から選択される。） で表される。

【００４０】 一般式IIの化合物の特に好ましいサブクラスは、式 Ｒ^２-Ｒ^３-Tyr-Ｒ^５-His-Pro-Phe [配列番号：１６] （式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、前記定義の通りである。） を有する。特に好ましくは、式Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [配列番号：２]の
アンギオテンシンIIIである。他の好ましい化合物は、構造Arg-Val-Tyr-Gly-His
-Pro-Phe [配列番号:１７]及びArg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Phe [配列番号:１８]
を有するペプチドを含む。断片AII(4-8)は繰り返されたテストにおいて有効では
なかった。これはＮ-終点上に暴露されたチロシンによると考えられる。

【００４１】 他の特に好ましい具体例は、

【表１】 1GD Ala4-AII (1-7) DRVAIHP 配列番号:３８ 2GD Pro3-AII (1-7) DRPYIHP 配列番号:３９ 5GD Lys3-AII (1-7) DRKYIHP 配列番号:４０ 9GD NorLeu-AII (1-7) DR(nor)YIHP 配列番号:４１ GSD 28 Ile⁸-AII DRVYIHPI 配列番号:４２ Ala3アミノPhe6 AII: DRAYIF*PF 配列番号:４３ Ala3-AIII RVAIHPF 配列番号:４４ Gly¹-AII GRVYIHPF 配列番号:４５ NorLeu⁴-AIII --RVYnLHPF 配列番号:４６ Acpc³-AII DR(Acpc)YIHPF 配列番号:４７ GSD37B Orn²-AII D(Orn)VYIHPF 配列番号:４８ GSD38B Citron²-AII D(Citron)VYIHPF 配列番号:４９ 3GD Pro³Ala⁴-AII (1-7) DRPAIHP 配列番号:５０ を含む。

【００４２】 上記式中では、標準の3文字の略語がアミノ酸残基として使用される。それと
反対の表示がない場合、アミノ酸のＬ型を意図する。他の残基は以下のように短
縮される:

【表２】 AIIおよびそのアナログは、ガンマあるいはベータ回転のどちらかを選択する
ことが示唆されている(Regoli, et al., Pharmacological Reviews 26: 69 (197
4))。一般に、位置Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^７の中立側鎖は、レセプターおよび／また
は固有の活動に結合する原因となる位置Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^８の活発なグループ間
の適切な距離を維持することに関係するかもしれないと信じられている。位置Ｒ ^３ 、Ｒ^５及びＲ^８の疎水性側鎖は、さらにペプチドの全体の構成に重要な役割を
果たし、かつ／または仮説の疎水性ポケットの構成に寄与しうる。

【００４３】 位置Ｒ^２中のアミノ酸上の適切な側鎖は、目標レセプターとの化合物の相性に
寄与し、かつ／またはペプチドの構成に重要な役割を果たしうる。この理由のた
めに、ArgとLysは、Ｒ^２として特に好ましい。

【００４４】 本発明の目的において、Ｒ^３は、Ｒ^５（γターンモデルにおいて）またはＲ^６ （βターンモデルにおいて）との線形または非線形水素結合の形成に関与し得る
。Ｒ^３はまた、β逆平行構造（これも可能な構造として提唱されている）の最初
のターンに関与する。一般式Ｉの他の位置とは対照的に、βおよびγ分枝は、こ
の位置で等しく効果的であるようである。さらに、比較的安定なコンフォメーシ
ョンを維持するには１つの水素結合で十分であり得る。したがって、Ｒ^３は、Ｖ
ａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃｐ
ｃ、およびＴｙｒから適切に選択され得る。

【００４５】 Ｒ^４に関して、コンフォメーション解析により、この位置（並びにＲ^３および
Ｒ^５）の側鎖は、受容体の占有および刺激に不可欠であると信じられている疎水
性クラスターに寄与することが示唆された。したがって、Ｒ^４は、好ましくは、
Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、ホモＳｅｒ、Ｓｅｒ、およびアザＴｙｒ
から選択される。フェノール性ヒドロキシルからの水素を受用できる受容体部位
と水素結合を形成し得るため、この位置にはＴｙｒが特に好ましい（Ｒｅｇｏｌ
ｉら、（１９７４）、上記）。Ｒ^４がＡｌａでありうることも同様に知られてい
る。

【００４６】 Ｒ^５位には、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に好ましい。それ
ゆえ、ＧｌｙがＲ^５位に適切であるが、この位置のアミノ酸は、Ｉｌｅ、Ａｌａ
、Ｌｅｕ、ノルＬｅｕ、Ｇｌｙ、およびＶａｌから選択することが好ましい。

【００４７】 本発明の特に目的であるアンギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体、ＡＩ断
片、およびその類似体、ＡＩＩ類似体、断片、および断片の類似体において、Ｒ ^６ は、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、または６−ＨＮ_２−Ｐｈｅである。ヒスチジンのイミダ
ゾール環の独特な特性（例えば、生理学的ｐＨでのイオン化、プロトンドナーま
たはアクセプターとして作用可能であること、芳香族的特徴）は、Ｒ^６としての
その特定の有用性に寄与すると信じられている。例えば、コンフォメーションモ
デルにより、Ｈｉｓは、Ｒ^７の配向に影響を与えることにより、水素結合形成（
βモデルにおいて）または逆平行構造の第２ターンに関与し得ることが示唆され
る。同様に、Ｒ^７は、Ｒ^８の最も好ましい配向を提供するためにＰｒｏであるべ
きと現在考えられている。Ｒ^８位において、疎水性環およびアニオン性カルボキ
シル末端は両方とも、目的の類似体の受容体への結合に特に有用であるようであ
り；それゆえ、Ｔｙｒおよび特にＰｈｅが本発明の目的に好ましい。

【００４８】 特に目的である類似体は以下を含む：

【表３】 本発明のポリペプチドは、これらに限定されないが、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ
とＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、固相ペプチド合成、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ．Ｃｏ．、ロックフォード、イリノイ（１９８４）、および固相合成のた
めのＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、ホルモン性タンパク質とペプチド、第２巻、Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、（１９７３）、および溶液合成の
ためのＥ．ＳｃｈｒｏｄｅｒとＫ．Ｌｕｂｋｅ、ペプチド、第１巻、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、（１９６５）に述べられた方法を含む、従
来の方法により合成され得る。先の論文の開示は、ここに参照することによって
組込まれる。

【００４９】 一般に、これらの方法は、成長ペプチド鎖への保護アミノ酸の連続的添加を含
む（米国特許第５，６９３，６１６号、そのまま参考として本明細書に組込む）
。普通、最初のアミノ酸のアミノまたはカルボキシル基および任意の反応性側鎖
基を保護する。この保護されたアミノ酸を、次いで、不活性固体支持体に付着さ
せるか、または溶液中で使用し、配列における次のアミノ酸（これも適切に保護
する）を、アミド連鎖の形成を受けやすい条件下で加える。すべての所望のアミ
ノ酸を適切な配列で連結させた後、保護基および任意の固体支持体を除去すると
、粗ポリペプチド鎖が得られる。ポリペプチドを脱塩し、好ましくはクロマトグ
ラフィーにより精製すると、最終生成物が得られる。

【００５０】 好ましくは、ペプチドは、製造業者の指示によって、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａのペプチド・シンセサイザー（Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ市、カリフォルニア）において実行され得
るように、標準的な固相方法によって合成される。ペプチドまたはペプチド類似
物を固形相法によって合成する他の方法は、当業者によく知られている。

【００５１】 １つの態様では、本発明は、有効な量のアンギオテンシノーゲン、ＡＩ、ＡＩ
類似体、および／またはＡＩ断片およびその類似体、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ断片
およびその類似体、ＡＣＥ反応抑制剤、および／またはＡＩＩ ＡＴ_２ ２型受
容体アゴニスト（「活性薬剤」）を、単独で、あるいは傷跡あるいは癒着の形成
を制限する役目をする他の合成物と結合して、必要とする哺乳動物に与えること
により傷跡の形成を制限する方法を提供する。１つの好適な実施態様では、活性
薬剤は、配列識別番号：４、配列識別番号：４０、および配列識別番号：４１か
ら構成されるグループから選択される。最も好適な実施態様では、活性薬剤は配
列識別番号：４１を含む。傷跡の形成を制限する付加的な合成物は、限定されな
いが、ＴＧＦ−β１およびのＴＧＦ−β２の反応抑制剤を含む。

【００５２】 もう１つの態様では、本発明は、有効な量のアンギオテンシノーゲン、ＡＩ、
ＡＩ類似体、および／またはＡＩ断片およびその類似体、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩ
断片およびその類似体、ＡＣＥ反応抑制剤、および／またはＡＩＩ ＡＴ_２ ２
型受容体アゴニスト（「活性薬剤」）を、単独で、あるいは傷跡あるいは癒着の
形成を制限する役目をする他の合成物と結合して、必要とする哺乳動物に与える
ことにより癒着の形成を制限する方法を提供する。１つの好適な実施態様では、
活性薬剤は、配列識別番号：４、配列識別番号：４０、および配列識別番号：４
１から構成されるグループから選択される。最も好適な実施態様では、活性薬剤
は配列識別番号：４１を含む。癒着の形成を制限する付加的な合成物は、限定さ
れないが、ラザロイド（ｌａｚａｒｏｉｄｓ）（米国特許第５，６１４，５１５
号）、キナクリン（米国特許第５，４７８，８３７号）、レチノイド（米国特許
第５，５３４、２６１号）、ジピリダモール（米国特許第５，４９８，６１３号
）、マノアライド（ｍａｎｏａｌｉｄｅｓ）（米国特許第５，８９１，４６０号
）、ケトチフェン（米国特許第５，８９１，４６０号）、組織プラスミノーゲン
・アクチベーター（ＴＰＡ）（米国特許第４，８８９，７２２号）、ＲＧＤ含有
ペプチド（Ｒｏｄｇｅｒｓら、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔ
ｙ、７０：１１３１−１１３８（１９９８）；米国特許第５，６２９，２９４号
）、組換えヒルジン（Ｒｏｄｇｅｒｓら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｓｕｒｇ．９：３
８５−３９１（１９９６））、抗炎症ペプチド２（Ｒｏｄｇｅｒｓら、Ｊ．Ｉｎ
ｖｅｓｔｉｇ．Ｓｕｒｇ．１０：３１−３６（１９９７））、トルメチンおよび
イブプロフェン（Ｌｅｇｒａｎｄら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｓｕｒｇ．８：１８７
−１９４（１９９５））のような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；お
よび、ベタメタゾンおよびデキサメサゾンのような抗炎症コルチコステロイドを
含む。

【００５３】 瘢痕もしくは癒着形成を制限するために、活性薬剤を、従来の薬学的に許容で
きるキャリアー、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位で、経口、非経
口、吸入、スプレー、経直腸、経皮、もしくは局所投与を含むいずれかの適切な
ルートで投与することができる。ここで用いる非経口という用語は、皮下、静脈
内、筋肉内、胸骨内、腱質内、脊髄内、頭蓋内、胸部内、輸液、もしくは腹膜内
を含む。

【００５４】 活性薬剤は固形の形態（顆粒、粉末あるいは座薬を含めて）、または液体の形
態（例えば、溶液、懸濁液あるいは乳剤）で調製できるし、滅菌のような従来の
薬学的操作がなされてもよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、緩衝剤などのような従来のアジュバントを含むこともできる。

【００５５】 活性薬剤は、薬学的に活性な薬剤単独で投与することもできるが、一種あるい
はそれ以上の他の化合物と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとし
て投与するときは、活性薬剤および他の化合物は、同時にまたは異なる時期に与
えられる個々の組成物として処方できるし、あるいは活性薬剤と他の化合物を一
つの組成物として与えることもできる。

【００５６】 投与のため、活性薬剤は通常投与ルートで示されるのに適切な一つあるいはそ
れ以上のアジュバントを組み合わされる。化合物は、ラクトース、ショ糖、スタ
ーチ粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸または硫酸のナトリウムおよびカル
シウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム,、ポリビニルピロ
リジン、および／またはポリビニルアルコール、と混合され、そして、従来の投
与法のために錠剤化あるいはカプセル化される。また、活性薬剤は生理食塩水、
水、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フィブリン糊、Derm
abond（登録商標）または他のシアノアクリル、トロンボゲン、カルボキシメチ
ルセルロースコロイド溶液、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴ
マ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝剤に溶解することができる
。他のアジュバントおよび投与の様式は製薬技術において公知である。キャリア
ーまたは希釈剤は、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレート単
独か、これらと共に用いるワックス、あるいは業界で公知な他の物質などのよう
な時間遅延物質を含んでいてもよい。

【００５７】 瘢痕や癒着を制限するための活性薬剤の投与計画は、傷のタイプ、年齢、体重
、性、個人の医療状況、症状の重篤度、投与ルート、および用いる特定の化合物
を含む種々のファクターに基づいて変化する。体重あたり活性薬剤が０．１ｎｇ
／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間のオーダーの投与レベルがここに開示されたすべ
ての使用方法に有効である。

【００５８】 本発明の好ましい態様では、活性薬剤は経皮または局所的に投与される。適切
な活性薬剤の活性成分の経皮または局所的な投与量は約一日に２度、約０．１ｎ
ｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの投与が好ましい。経皮投与のためには、活性成
分は０．００１％から１０％ｗ／ｗの量、例えば、処方剤の重量で１から２％で
あり、１０％ｗ／ｗを超えることはないが、５％ｗ／ｗ以上でないことが好まし
く、より好ましくは処方剤の０．１％から１％である。

【００５９】 局所投与の適切な処方は、皮膚を通過するのに適切な液体または半液体の調製
物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および
目、耳、または鼻に投与するのに適する液滴を含む。

【００６０】 経皮用パッチ、これに限定されないが、を含む経皮投与手段は、治療部位に活
性薬剤を送達するのに有用である。経皮的な処方剤は、例えば、メチルセルロー
スやヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース媒体、これに限定はされな
いが、を含むチキソトロピー性あるいはゲル状のキャリヤー中に活性薬剤を含ま
せることによって調製することができ、得られる処方剤は、利用者の皮膚と表皮
接触を確かにするように適応した経皮投与用デバイス中に充填される。

【００６１】 別の態様では、本発明は、瘢痕や癒着形成を制限するためのキットを提供し、
このキットは、有効量の本発明の活性薬剤と、瘢痕や癒着形成を制限するための
有効量の活性薬剤を使用するための解説書とを含んでいる。

【００６２】 さらに別の態様では、本発明は瘢痕や癒着形成を制限する有効量の活性薬剤を
含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様では、活性薬剤は、配列番号４、
配列番号４０および配列番号４１からなる群から選択されるものである。もっと
も好ましい実施態様では、活性薬剤は配列番号４１のものを含んでいる。

【００６３】 さらなる態様では、医薬組成物は瘢痕や癒着形成に対して有用な他の化合物と
組み合わされる。このような瘢痕形成を防止するのに有効な他の化合物としては
、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２のインヒビターが含まれるが、これらには限
定されない。このような癒着形成を防止するのに有用な他の化合物としては、ラ
ザロイド（lazaroid）、キナクリン（quinacrine）、レチノイド（retinoid）、
ジピリダモール（dipyridamole）、マノアリド（manoalide）、ケトチフェン（k
etotifen）、ＲＧＤペプチド、組換えヒルジン（recombinant hirudin）抗炎症
性ペプチド２、組織プラスミノーゲンアクチベーター、トルメチン（Tolmetin）
やイブプロフェン（Ibuprofen）のような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ
Ｓ）、およびベタメタゾン（Betamethasone）やデキサメタゾン（Dwxamethasone
）のような抗炎症性コルチコステロイドなどが含まれるが、これらには限定され
ない。

【００６４】 本発明は、瘢痕の形成を制限するための方法およびキットを提供することによ
り、初期の瘢痕形成を制限するためと、残存ずる瘢痕を治療（すなわち、瘢痕の
形成後に瘢痕の切除し、瘢痕を本発明の化合物で処置し、瘢痕の治癒をより穏や
かにする）するためとの両者を含めてすべてのタイプの傷を治療するための臨床
的に有効のものとなる。このような傷は、裂傷、火傷、刺傷、外傷、潰瘍、歯周
症、開腹傷、切り傷、肥大化瘢痕の整形、遺伝性肥大化瘢痕、ケロイド、火傷後
の拘攣、美容整形術法を含むが、これらには限定されない。

【００６５】 本発明は、癒着形成を制限するための方法およびキットを提供することにより
、すべてのタイプの外科的な手法に使用するのに臨床的に有用であり、この外科
的な手法には、癒着形成を防止することが望まれるか、または前もって形成され
た癒着の量を減少することが望まれている。このように癒着形成を併発するすべ
てのタイプの外科的手術に広く有用である。本発明の化合物による予防および／
または治療の処置が有効であることを示している本発明の限定されない実施例に
は、腱、靱帯、腹部、骨盤、心膜／心外膜、神経学的なもの（硬膜および神経周
膜の癒着を含む）、胸骨後方の癒着、脊髄周囲繊維症（perospinal fibrosis）
を含んでいる。本方法は、腹部手術、美容整形、婦人科の手術、胸部手術、腱や
靱帯などに影響する整形外科的手術、硬膜や脊髄周囲および神経周膜の癒着に影
響を与える神経学的な手術、腸閉塞、妊娠を希望する不妊の婦人、椎弓切開、椎
間板切除、腱修復、関節鏡検査術、および、さらにこのような治療が必要と予想
される心臓手術を受けてる患者に対するものを含む特異的な治療に有効であるが
、これらには限定されない。

【００６６】 本発明は、説明の目的のためだけであることを意図し、発明の範囲を限定する
こととはなるべきではない、以下に記載の実施例を参照することによって、さら
に良く理解できるであろう。

【００６７】 実施例1 ＡＩＩ（１−７）類似化合物の傷跡を残さない効果 各々体重が１７５〜２２５グラムの雌のSprague Dawleyラットを本試験に使
用した。ラットは手術の少なくとも２日前に検疫した。ラットを南カリフォルニ
ア大学の飼育器内で１２：１２時間の光／暗闇周期で飼育した。食物及び水は手
術直後期間を除き自由に得ることが出来た。 ラットに標準的な開腹術法を施した（動物ハサミで剃り、ベータダイン消毒、
アルコール消毒してケタミン／ロンパムを用いて筋肉内麻酔）その後、正中線上
に２ｃｍの切開を行った。二重壁ゼラチンカプセルを、切開を通って腹部の右側
に置いた。動物にペプチドを手術前３日間、そして剖検迄の１１日間、皮下より
注射した（詳細は以下）（１００μｇ／ｋｇ／日）。そして、腹壁及び皮膚を、
２層の４−０エチロン縫合糸を用いて縫合閉鎖した。手術後、３日間、ラットに
鎮痛薬を投与し、罹患率及び死亡率の兆候について１日２回観察した。 手術後１１日間の観察期間の大まかな観察によると、以下のペプチドで処理し
た動物は傷の閉鎖が完全で、傷跡がはっきりしていなかった。

【表４】 5ＧＤ：Ｌｙｓ３−ＡＩＩ（１−７） ＤＲＫＹＩＨＰ 9ＧＤ：ＮｏｒＬｅｕ３−ＡＩＩ(１−７) ＤＲ（ｎｏｒ）ＹＩＨＰ これらの結果により、これらペプチドは傷が閉鎖する期間において傷跡を残す
ことを制限する効果があることが実証される。

【００６８】 実施例２ 十分な厚さに切開したラットモデルにおけるＡＩＩ(１−７)及び９Ｇ
Ｄの評価 この試験は、ラットモデルにおける十分な厚さに切開した傷を治すことに対し
て、ＡＩＩ(１−７)及び９ＧＤを毎日の投与する効果を比較するために設計され
た。局所的な投与の為に、粘性のある賦形剤を、ｐＨ７.２、０.０５Ｍリン酸緩
衝液中に１０％低粘度のＣＭＣを含有するカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ
ナトリウム塩、低粘度、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣＯ．，Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ，ＭＯ（ロット番号３４Ｈ０３１０））から調製し、次いでオートクレーブ
で滅菌し、続いて滅菌したペプチド溶液又はＤｅｒｍａＢｏｎｄ^ＴＭ（Ｅｔｈｉ
ｃｏｎ， Ｉｎｃ.より提供される）と共に混合し、ＡＩＩ(１−７)及び９ＧＤ
をＧＭＰ状態下でＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，ＣＡ）により調製した。 実験の期間中、Sprague Dawleyラット（５／群）を本試験で使用した。ラット
を南カリフォルニア大学の飼育器内でケージあたり1匹、１２：１２時間の光／
暗闇周期で飼育した。食物及び水は自由に得ることが出来た。 ラットの背中の表面上に、２つの十分な厚さの切開（およそ長さ3ｃｍ）を無
菌状態で準備された表面に作った。傷をつけた後、プラシーボ又はＡＩＩ(１−７
)（１００μｇ／傷［局所］、又は１００μｇ／ｋｇ体重［全身］）又は９ＧＤ
（１０，１００，５００μｇ／傷［局所］、又は１０，１００，５００μｇ／ｋ
ｇ体重［全身］）を投与した。傷を縫合閉鎖するか（ペプチドを粘着性のある基
材中に与えていなかった場合）、プラシーボを用いて閉鎖した（シアノアクリレ
ート（ＤｅｒｍａＢｏｎｄ^ＴＭ）と共にペプチドを投与した群）。 含まれる処置群： 手術のみ CMC対照標準 ＤｅｒｍａＢｏｎｄ^ＴＭ対照標準 前もって処置した全身のＡＩＩ(１−７) 手術日に着手した全身のＡＩＩ(１−７) １回投与のみの全身のＡＩＩ(１−７) CMC中のＡＩＩ(１−７)の1回投与 ＡＩＩ(１−７)の粉末 ＤｅｒｍａＢｏｎｄ^ＴＭで被覆されたＡＩＩ(１−７)の粉末 前もって処置した全身の９ＧＤ １０，１００，５００μｇ／ｋｇ体重 手術日に着手した全身の９ＧＤ １０，１００，５００μｇ／ｋｇ体重 １回投与のみの全身の９ＧＤ １０，１００，５００μｇ／ｋｇ体重 CMC中の９ＧＤの１回投与 １０，１００，５００μｇ／傷 ９ＧＤの粉末 ＤｅｒｍａＢｏｎｄ^ＴＭで被覆された９ＧＤ 手術後の期間において、動物を呼吸、排尿、動作について監視した。手術後の
鎮痛薬は、手術後３日間は1日２回のバプロネックスの投与を含んでいた。手術後
、さまざまな時に（何日間にもわたって）、ラットを、損傷箇所の傷組織の形成
について観察した。２１日目、ラットを二酸化炭素よって窒息死させ、組織を組
織学上の操作により採取した。

【００６９】 傷跡の形成について、炎症、縫合の披裂、かさぶたの形成、傷の治り（治癒し
た切開の％として定義した。）及び傷跡の残りに関する評価を含んだ大まかな評
価を行った。炎症、縫合の披裂、かさぶたの形成、傷の治り及び傷跡の残りにつ
いて、各々、無し、軽い、並み、重いの４点段階（０,１,２,３）で評価した。傷
のひどさを、破裂の様子、治癒した箇所の外形、治癒した範囲の盛り上がり、及
び作られた傷を大まかな観察することによって気づいた能力によって定義した。 これらの実験のデータを図１−１１に示す。これらのデータは、ＤｅｒｍａＢ
ｏｎｄ^ＴＭを用いて閉鎖するより前に、皮下の空間へのＡＩＩ(１−７)及び９Ｇ
Ｄの投与は、初期の炎症及び傷の披裂を減少させたことを示している（図1）。さ
らに、治癒した後の時点において、これらのペプチドの投与は傷跡（図2）及び
全体的な傷の形成（図3）のない切開の数を増やしたことを示している。さらに
繰り返されたペプチドの全身投与（特に前もって処置した９ＧＤの１００μｇ／
ｋｇ体重／日）は治癒の時期を早め（それらが傷跡の形成を制限したよりも小さ
な範囲において）（図4−６）、そして、おおまかな観察によって傷跡のない切
開の数を増やしたことを示している（図７−９）。ペプチドの1回投与量は治癒の
時期を早めないが、傷跡の形成は減少させた。皮下の空間へのＣＭＣ中のペプチ
ド1回投与量は、又、治癒の時期を早め（図１０）、傷跡の形成を減少させた（
図１１）。

【００７０】 実施例３ 癒着形成の阻害 腹膜手術後の癒着形成の減少について活性剤単独または反癒着化合物との組合
せの有効性を確認するための複数の研究が行われている。２つのモデルシステム
、側壁癒着モデルと子宮角モデルが用いられている。これらのモデルの両者を用
いて得られた結果と癒着防止における有用性との間の明確な相関関係がＩＮＴＥ
ＲＣＥＥＤ（ＴＣ７）で示され、そこで明確な臨床効果が示され、婦人科手術に
おける癒着防止のためのＦＤＡ承認が得られた。

【００７１】 腹膜側壁モデルにおいて、ウサギを１．２ｍｇ／ｋｇのアセチルプロマジンで
予備麻酔し、５５ｍｇ／ｋｇのケタミン・塩酸基と５ｍｇ／ｋｇのキシラジンの
混合物で筋肉内的に麻酔した。不妊手術の準備後、中線開腹が行われた。右腹横
壁で３ｘ５ｃｍの面積の腹膜および腹横筋を除去した。盲腸が露出され、すべて
の盲腸表面にしょう膜下出血をつくり出すためにデジタル圧力が励起された。そ
の後盲腸はその通常の解剖学的位置に戻された。試験すべき活性剤またはその化
合物がＡｌｚｅｔミニ浸透ポンプ（アメリカ合衆国、カリフォルニア州、パロア
ルト、Ａｌｚａ社）に置かれ、術後インターバルを通じて分子の連続解放を可能
にした。Ａｌｚｅｔミニ浸透ポンプは皮下のスペースに置かれ、配送チューブが
ポンプを側壁で損傷部位と連結した。対照ウサギのポンプにビヒクルが置かれた
。腹壁および皮膚が標準的な方法で閉じられた。

【００７２】 ７日後、ウサギを犠牲にして、癒着に関連する側壁損傷の面積のパーセンテー
ジを決定した。さらに、形成された癒着の粘着性を以下のシステムを用いてスコ
ア化した。

【００７３】 ０＝癒着なし １＝緩やかな、容易に開きうる癒着 ２＝中位の癒着、開き得ず、器官を破けない ３＝密な癒着、開き得ず、除去する際に裂ける 癒着の面積の減少または粘着性は有効と認められよう。

【００７４】 追加の実験において、ウサギ子宮角モデルが用いられた。このモデルは手術後
ウサギにおける厳しい癒着を引き起こすことが以前に示されている［ケイ．ニシ
ムラ等、「ウサギにおける術後癒着の防止のためのイブプロフェンの使用」Ａｍ
．Ｊ．Ｍｅｄ．、第７７巻、１０２−１０６頁（１９８４年）］。ウサギは（筋
肉内的に１３０ｍｇ／ｋｇのケタミン及び２０ｍｇ／ｋｇのアセチルプロマジン
）で麻酔し、不妊手術の準備をした。中線開腹が行われ、両子宮角は点状の出血
が発現するまでゲージでしょう膜表面を擦過することにより手術的に外傷を付け
た。両子宮角の虚血が副行の血液供給の除去により引き起こされた。いくつかの
研究では、上記の通りＡｌｚｅｔミニ浸透ポンプとチューブを介して物質が損傷
部位に配送された。他の研究では、試験化合物の一部が手術の最後に損傷部位に
適用され、残りの物質が閉鎖前に切開部位に適用された。対照は手術及びビヒク
ル対照を含む。腹壁及び皮膚は標準的な方法で閉じられた。

【００７５】 ７日後、ウサギを犠牲にして、癒着に関連する子宮角損傷の面積のパーセンテ
ージを決定した。癒着の全体的な範囲を表示する初期のスコアが与えられた（０
〜４＋）。その後、いろいろな器官への癒着に関連した角の表面のパーセンテー
ジが決定された。

【００７６】 ここに報告した実施例で用いられたモデルシステムにおいて、本発明の活性剤
からなる化合物は腹膜癒着の発生を減少させるであろう。

【００７７】 本発明は上述の特に好ましい実施形態によって限定されない。この分野におけ
る通常の知識を有する者にとって本発明の概念から逸脱することなく開示された
好ましい実施形態にいろいろな改変をなしえるであろう。そのようなすべての改
変は本発明の範囲内に属するものと意図される。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１はラット皮膚切断モデルでの、５日目の披裂および炎症を伴
う切断割合でのＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの効果を示しているグラフである
。

【図２】 第１４、１９および２１日での瘢痕形成におけるＡＩＩ（１−７
）および９ＧＤの効果を示しているグラフである。

【図３】 第１４、１９日での瘢痕スコアランクにおけるＡＩＩ（１−７）
および９ＧＤの効果を示しているグラフである。

【図４】 第３〜５および７日での切断治癒における、前処理して全身性投
与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの効果を示しているグラフである。

【図５】 第３〜５および７日での切断治癒における、手術日から始めて全
身性投与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの効果を示しているグラフである。

【図６】 第３〜５および７日での切断治癒における、全身性投与したＡＩ
Ｉ（１−７）および９ＧＤの単一投与の効果を示しているグラフである。

【図７】 第１４および２１日での瘢痕のない傷の割合における、前処理し
て全身性投与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの単一投与の効果を示している
グラフである。

【図８】 第１４および２１日での瘢痕のない傷の割合における、手術日に
開始した全身性投与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの単一投与の効果を示し
ているグラフである。

【図９】 第１４および２１日での瘢痕のない傷の割合における、全身性投
与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの単一投与の効果を示しているグラフであ
る。

【図１０】 第３および７日で治癒した切断の割合における、ＣＭＣ内に前
処理で投与したＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの効果を示している図である。

【図１１】 第１４および２１日での瘢痕形成におけるＣＭＣ内に投与した
ＡＩＩ（１−７）および９ＧＤの効果を示している図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｋ 7/14 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディゼレガ、 ギーア アメリカ合衆国 91106 カリフォルニア 州 パサデナ ヒルクレスト アヴェニュ ー 1270 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA17 BA18 BA23 BA24 CA59 DB01 NA14 ZA89 ZB21 ZC03 4C086 AA01 AA02 CB10 DA12 MA02 MA04 NA05 ZA89 ZB21 ZC03 4H045 AA30 BA10 EA20

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 痕跡または癒着の形成を制限する方法であって、 一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロ
   ペンタンカルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ _２ ）、Ｇｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）及びＳｕｃから適当に選ばれ、 Ｒ^２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、
   Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒｇ及びＤ−Ｌｙｓから適当に選ばれ； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
   Ａｉｂ、Ａｃｐｃ及びＴｙｒからなる群から選ばれ； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳ
   ｅｒ及びａｚａＴｙｒからなる群から選ばれ； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙからなる
   群から選ばれ； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；及び Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｉｌｅ及びＴｙｒからなる群から選ばれ、
   末端のＴｙｒ基のようにＲ^４を含む配列を除くか、または欠落している］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３つの近接するアミノ酸からなる配
   列を含む、少なくとも一つの活性剤の、痕跡または癒着の形成を制限する有効量
   を必要に応じて哺乳類へ投与することを含む、上記方法。
2. 【請求項２】 活性剤が、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、配列番号
   ２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号
   ８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、
   配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配
   列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列
   番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番
   号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号
   ３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４
   １、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６
   、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０からなる群から選
   択される請求項１の方法。
3. 【請求項３】 痕跡または癒着の形成を制限する方法であって、 一般式 Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｒ１−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｒ２ ［式中、Ｒ１は、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ及びＡｌａ
   からなる群から選ばれ；及び Ｒ２は、欠落かまたはＰｈｅである］ からなる配列を含む、少なくとも一つの活性剤の、痕跡または癒着の形成を制限
   する有効量を必要に応じて哺乳類へ投与することを含む、上記方法。
4. 【請求項４】 化合物が配列番号４、配列番号４０及び配列番号４１からな
   る群から選ばれる化合物を含む請求項３の方法。
5. 【請求項５】 化合物が配列番号４１を含む請求項３の方法。
6. 【請求項６】 さらに、少なくとも一つの他の抗痕跡または抗癒着化合物の
   、痕跡または癒着の形成を制限する有効量の投与を含む請求項１−５のうちいず
   れか一つの方法。
7. 【請求項７】 痕跡または癒着の形成を制限するための用具であって、 （ａ） 一般式Ｉ Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロ
   ペンタンカルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ _２ ）、Ｇｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）及びＳｕｃから適当に選ばれ、 Ｒ^２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、
   Ｓａｒ、Ｄ−Ａｒｇ及びＤ−Ｌｙｓから適当に選ばれ； Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
   Ａｉｂ、Ａｃｐｃ及びＴｙｒからなる群から選ばれ； Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳ
   ｅｒ及びａｚａＴｙｒからなる群から選ばれ； Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｖａｌ及びＧｌｙからなる
   群から選ばれ； Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり； Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；及び Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｉｌｅ及びＴｙｒからなる群から選ばれ、
   末端のＴｙｒ基のようにＲ^４を含む配列を除くか、または欠落している］ で示される配列のＲ^１−Ｒ^８基の少なくとも３つの近接するアミノ酸からなる配
   列を含む、少なくとも一つの活性剤の、痕跡または癒着の形成を制限する有効量
   ；及び （ｂ） 筋細胞の増殖または分化を促進する活性剤を使用するための説明書を含
   む、上記用具。
8. 【請求項８】 活性剤が、アンギオテンシノーゲン、配列番号１、配列番号
   ２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号
   ８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、
   配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配
   列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列
   番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番
   号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号
   ３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４
   １、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６
   、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０からなる群から選
   択される請求項７の用具。
9. 【請求項９】 化合物が配列番号４、配列番号４０及び配列番号４１からな
   る群から選ばれる化合物を含む請求項７の用具。
10. 【請求項１０】 化合物が配列番号４１を含む請求項７の用具。
11. 【請求項１１】 (ａ)傷跡または癒着の形成を制限するのに有効な量の、一
    般式Ｉ： Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８ ［式中、Ｒ^１はＨ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペン
    タンカルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）
    、Ｇｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから適宜選択され、 Ｒ^２はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓ
    ａｒ、Ｄ−ＡｒｇおよびＤ−Ｌｙｓから適宜選択され、 Ｒ^３はＶａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａ
    ｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^４はＴｙｒ、Ｔｙｒ（ＰＯ_３）_２、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅ
    ｒおよびａｚａＴｙｒからなる群より選択され、 Ｒ^５はＩｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙからなる
    群より選択され、 Ｒ^６はＨｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり、 Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａであり、 Ｒ^８はＰｈｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、ＩｌｅおよびＴｙｒからなる群より選択され
    る] の配列中のＲ^１〜Ｒ^８基のうちの少なくとも３つの連続するアミノ酸で構成され
    る配列からなる（ただし末端Ｔｙｒ基としてＲ^４を含むか、または存在しない配
    列は除く）少なくとも一つの活性剤と、 （ｂ）薬学的に許容できる担体と、 からなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 上記活性剤がアンギオテンシノゲン、配列番号１、配列番
    号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番
    号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３
    、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、
    配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配
    列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列
    番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番
    号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号
    ４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４
    ６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９および配列番号５０からなる群
    より選択される請求項１１の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 上記化合物は配列番号４、配列番号４０および配列番号４
    １からなる群より選択される化合物からなる請求項１１の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 上記化合物は配列番号４１からなる請求項１１の医薬組成
    物。
15. 【請求項１５】 さらに、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ラザロイド、キナ
    クリン、レチノイド、ジピリダモール、マノアリド、ケトチフェン、組織プラス
    ミノゲン活性剤、ＲＧＤペプチド、組換えヒルジン、抗炎症ペプチド２、非ステ
    ロイド抗炎症剤および抗炎症コルチコステロイドの反応抑制剤からなる群より選
    択される傷跡または癒着の形成を制限するのに有効な量の化合物からなる請求項
    １１の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 傷跡または癒着の形成を制限するのに有効な量の配列番号
    ４１をそれを必要とする哺乳動物に投与することからなる、傷跡または癒着の形
    成を制限するための方法。
17. 【請求項１７】 （ａ）傷跡または癒着の形成を制限するのに有効な量の配
    列番号４１と、 （ｂ）傷跡または癒着の形成を制限するために有効な量の配列番号４１を使
    用するための使用説明書と、からなる傷跡または癒着の形成を制限するためのキ
    ット。
18. 【請求項１８】 （ａ）傷跡または癒着の形成を制限するのに有効な量の配
    列番号４１と、 （ｂ）薬学的に許容できる担体と、 からなる医薬組成物。