JP2002538108A - ブドウ球菌感染症の治療のための組成物および方法 - Google Patents

ブドウ球菌感染症の治療のための組成物および方法

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マーフィ，エレン
アーチャー，ゴードン
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Abstract

(57)【要約】 リソスタフィンまたはリソスタフィンのようなブドウ球菌細胞壁のペプチドグリカン架橋を開裂させる他の抗ブドウ球菌剤、および細胞壁活性によって介在される抗生物質活性によりブドウ球菌に対し有効な抗生物質の併用投与は、ブドウ球菌感染症に有効であり、たとえリソスタフィンまたは細胞壁活性化抗生物質の一方または他方に耐性のブドウ球菌であっても有効である。併用投与は、同時に抗生物質耐性突然変異株の生成を抑制する。有効な細胞壁活性化抗生物質には、β-ラクタムおよびグリコペプチドが含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるブドウ球菌感染症を治療する方法に関す
る。本発明の方法は、リソスタフィンまたはブドウ球菌に認められる細胞壁ペプ
チドグリカンのグリシン含有ペプチド架橋を攻撃する他の薬剤、および抗生物質
の同時投与に関するものであり、その抗生物質の特性は、標的ブドウ球菌の細胞
壁への作用能によって介在される。この併用投与は、ブドウ球菌感染症の治療に
有効であり、同時に、リソスタフィンまたは他のペプチドグリカン活性化剤に耐
性の菌株の形成を抑制する。
【０００２】 先行技術の背景 リソスタフィンは、単離され当初スタフィロコッカス−スタフィロリティカス
（Staphylococcus staphylolyticus）と称した(現在、Ｓ．シミュランス)ブド
ウ球菌株が分泌するバクテリオシンである。リソスタフィンの製造は、米国特許
第３,２７８,３７８号に説明されている。リソスタフィンは、ブドウ球菌の細胞
壁に認められるペプチドグリカンのポリグリシン架橋を開裂するエンドペプチダ
ーゼである。米国特許第３,３９８,０５６号および３,５９４,２８４号は、リソ
スタフィン製造のための培地および接種技術の改良を記述している。
【０００３】 Ｓ．シミュランス由来のリソスタフィンの遺伝子は、米国特許第４,９３１,３
９０号において配列決定され、クローン化されている。実験試薬として使用され
るリソスタフィンは、B. sphaericusの非病原性組換え株の発酵によって製造さ
れており、この菌株から容易に精製される。リソスタフィン遺伝子のクローン化
および配列決定によって、野生型リソスタフィンと同様のまたは異なる特性を有
する変異体酵素の単離が可能である。単一アミノ酸変化を有するこのような変異
体酵素の１つが特徴付けられており、インビトロでも動物感染症モデルでも強力
な抗ブドウ球菌活性を有することが示されている。１９９８年７月２１日に出願
された米国特許出願第０９／１２０,０３０号を本明細書中に援用する。この種
の自然発生酵素を含む他のリソスタフィン類似体は、ブドウ球菌感染によって引
き起こされる細菌性疾患を治療する困難に取り組むことが可能な強力な薬剤とし
て確立している。関連する活性を有する他のペプチダーゼが知られている。例え
ば、Kessler et al.、J. Biol. Chem. ２６８巻：７５０３〜０８頁（１９９３
年）およびLi et al.、J. Biochem. １２２巻：７７２〜７７８頁（１９９７年
）にそれぞれ報告されているｌａｓＡプロテアーゼおよびアクロモペプチダーゼ
は、ペプチドグリカン細胞壁成分中のグリシン含有架橋の消化に基づく抗ブドウ
球菌活性を有する。これらの薬剤をリソスタフィンの代わりに本発明に使用する
ことができる。
【０００４】 しかしながら、ブドウ球菌感染症を治療する有効な抗生物質としてのリソスタ
フィンの開発は、変異ブドウ球菌の抗生物質耐性株の発生増加という、抗生物質
投与につきものの問題に悩まされてきた。すでに、メチシリン耐性株（メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌はＭＲＳＡと称する）およびバンコマイシン耐性株（ＶＩ
ＳＡと称する）を含め、これまで治療の選択肢であった各種抗生物質に耐性の多
様なブドウ球菌感染症が同定されている。感受性ブドウ球菌は示さない他の多様
な抗生物質への耐性も同様に注目されている。ＭＲＳＡは、他の抗生物質耐性株
と共に、Stranden et al.、J. Bacteriology １７９巻（１）：９〜１６頁（１
９９７年）に詳細に論じられている。ＭＲＳＡは他の多様な耐性も同様に蓄積す
る傾向があるという更なる困難に直面している。多剤耐性ＭＲＳＡは、バンコマ
イシンで治療するのが典型的である（The Staphylococci In Human Diseases、
１５８〜１７４頁（Grossley et al.編、１９９７年））。バンコマイシン自体
が毒性であるかもしれない。さらに、近年、ブドウ球菌感染症においてバンコマ
イシン耐性が検出されている。
【０００５】 ブドウ球菌などの抗生物質耐性感染因子の持続的発生が提起する問題は、個々
の患者の治療にかかわる困難どころではない。科学雑誌だけでなく一般紙も、一
部抗生物質の無計画な使用または過剰使用による耐性株の驚異的な発生増加に注
目した。不必要であろうと妥当であろうと個人が抗生物質で治療されるたびに、
その特定の治療に耐性の菌株が生じる機会が高まる。多くの病院でブドウ球菌の
耐性株が定着し、他の疾患ですでに衰弱した患者でそれらの病院に入院後に感染
したものを生命にかかわる危険に曝す。
【０００６】 多数の記事が、リソスタフィン、またはメチシリンなどのβ-ラクタムへの耐
性発生およびそれらの関係を記述している。例えば、DeHart et al.、Applied E
nvironmental Microbiology ６１巻、１４７５〜１４７９頁（１９９５年）は、
リソスタフィンには耐性であるが、メチシリンには感受性を示す変異体黄色ブド
ウ球菌組換え細胞の開発を記述した。同様の現象は、Zygmunt et al.、Can. J.
Microbio. １３巻：８４５〜８５２頁（１９６６年）； Polak et al.、Diagn.
Microbiol. Infet. Dis. １７巻：２６５〜２７０頁（１９９３年）およびDicks
on et al.、Yale J. Bio. Med. ４１巻：６２〜６７頁（１９６８年）に報告さ
れている。これらの各文献は、Ehlert, J.Bacteriology, １７９巻：７５７３〜
７５７６頁（１９９７年）などの後の報告と共に、自然発生的にまたは導入され
た遺伝子組換えによってリソスタフィンに対する耐性を発達させたブドウ球菌が
メチシリン治療に感受性を示すようになり、またその逆もあると記述している。
これらの参考文献はいずれも、１コースのリソスタフィン投与後に、たとえ短期
間であってもメチシリン投与を行うことを一様に提言している。
【０００７】 ここで米国特許第５,７６０,０２６号を一般的に特定するが、これはリソスタ
フィンの乳腺内注入による乳腺炎の治療に特異的な方法を採用している。上記特
許は表ＩＤおよび他の場所において、乳腺炎の治療にリソスタフィンおよびβ‐
ラクタムを併用する場合にインビトロアッセイに基づき相乗作用が予測されると
報告している。ウシ乳腺炎モデルは抗生物質のインビボ投与の予測とはならず、
米国特許第５,７６０,０２６号に報告された相乗効果は、ヒトなどの哺乳類への
インビボ投与を反映すると思われる環境やモデルにおいては立証されていない。
【０００８】 当該技術分野に熟練した者は、様々なブドウ球菌株が存在することを承知して
いるであろう。多くは感受性株とは異なり従来の抗生物質に耐性である。黄色ブ
ドウ球菌株は高度に毒性があり、重篤な全身性感染症の最も一般的な唯一の原因
であると認識されている。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種は一般に黄色ブドウ球
菌よりも侵入性が低いが、現在は特に衰弱患者または免疫無防備状態の患者の間
で有意な感染症の発生原因となっている。このような感染症の例として、心臓弁
置換術の結果起こる心内膜炎を指摘することができる。しかし、これは、抗生物
質汎用のために増加している多様な難治性ブドウ球菌感染症のほんの１例である
。
【０００９】 従って、ヒトを含む哺乳類において耐性ブドウ球菌感染症でさえも抗生物質投
与で有効に治療することができる方法を開発することが、依然として当該技術分
野における通常の知識を有する者の目的である。所望により、この方法は、使用
する抗生物質に耐性な菌株の形成を抑制するように開発される。
【００１０】 発明の概要 上記目的、および以下の考察によって明らかにされる他の目的は、リソスタフ
ィンなどの抗ブドウ球菌剤またはその活性がブドウ球菌細胞壁のペプチドグリカ
ンのグリシン含有架橋の開裂によって介在される他の薬剤、およびその活性がブ
ドウ球菌の細胞壁への作用能によって介在される抗生物質または抗菌剤の同時投
与によって達成される。これらの細胞壁活性化剤には、β‐ラクタムおよびグリ
コペプチドが含まれる。好ましくは、細胞壁活性化抗生物質はβ‐ラクタムであ
る。
【００１１】 哺乳類における抗生物質のインビボ投与の有益性を予測するインビトロまたは
インビボのモデルにおいて、その活性がグリシン含有架橋の開裂によって介在さ
れる抗ブドウ球菌剤および細胞壁活性化抗生物質の同時投与によって達成される
相乗作用についての証拠はない。実際、当該技術分野における通常の知識を有す
る者は、ＭＲＳＡなどの耐性ブドウ球菌に対し、メチシリンの投与が、いかなる
量であっても治療上有効ではないと認識するであろう。驚くべきことに、出願人
は、その活性がグリシン含有架橋の開裂によって介在されるリソスタフィンなど
の抗ブドウ球菌剤、および細胞壁活性化抗生物質の併用投与が、感染症を有効に
治療するだけでなく、その活性がグリシン含有架橋の開裂によって介在される抗
ブドウ球菌剤に耐性を示すブドウ球菌の形成をも抑制することを発見した。
【００１２】 出願人は、この説明に縛られることを望まないが、ブドウ球菌にリソスタフィ
ン耐性を付与する上で通常有効な自然発生の突然変異が、ブドウ球菌をメチシリ
ンなどの細胞壁活性化抗生物質に対して高度に感受性にするように思われる。こ
れは、微生物がメチシリン耐性となる場合においても当てはまる。両剤の同時投
与は、感染症を根絶すると同時に新規な耐性株生成を抑制することに同様に有効
であるように思われる。具体的には、リソスタフィンなどの抗ブドウ球菌剤が、
グリシン含有架橋を開裂させる。この攻撃に耐性を与える突然変異は、これまで
耐性であった菌株を細胞壁活性化抗生物質に対して感受性にする。
【００１３】 発明の詳細な説明 本発明は、ブドウ球菌感染症の治療に有効な医薬組成物の投与に関するもので
あり、この組成物は、少なくとも２種類の活性化剤を含み、一方はブドウ球菌の
細胞壁ペプチドグリカンのグリシン含有架橋を開裂させるリソスタフィンなどの
薬剤であり、他方は細胞活性化抗生物質である。本明細書においては、リソスタ
フィンによって、野生型リソスタフィン、突然変異株（mutant）もしくは変異株
（variant）、またはブドウ球菌の細胞壁ペプチドグリカンのグリシン含有架橋
に対してタンパク質分解活性を保持するいかなる組換え体もしくは関連酵素をも
含むあらゆる酵素に言及するものとする。変異体は、タンパク質の翻訳後修飾に
よって（産生株中に存在する酵素によって、またはいずれかの修飾段階において
導入される酵素もしくは試薬によって）、または構造遺伝子の突然変異によって
生成することができる。突然変異は、部位欠失、挿入、ドメイン除去、置換突然
変異を含んでいてもよい。これらは、組換えまたは他の方法で発現させることが
できる。グリシン含有ペプチドグリカン架橋の開裂によって作用する他の抗ブド
ウ球菌活性化剤には、ｌａｓＡプロテアーゼおよびアクロモペプチダーゼが含ま
れる。ペプチドグリカン架橋に作用するこのような抗ブドウ球菌剤は、本発明に
包含されるが、ここでは、リソスタフィンを参考にして例証する。
【００１４】 細胞壁活性化抗生物質には、β‐ラクタムおよびグリコペプチドが含まれる。
β‐ラクタムが好ましい。好適なβ‐ラクタムには、ペニシリン、ナフシリン、
オキサシリン、メチシリン、アモキシシリンおよびクロキサシリンなどのペニシ
リン系が含まれるが、これらに限定されるものではない。他のβ‐ラクタムには
、セファロスポリンおよびカルバペネムが含まれる。代表的なセファロスポリン
には、セファロチン、セファゾリン、セファマンドール、セフタジジムなどが含
まれる。好適なカルバペネムには、イメペネムおよびメロペネムが含まれる。
【００１５】 好適なグリコペプチドには、バンコマイシン、テイコプラニンおよびラモプラ
ニンが含まれる。 これら２種の薬剤は、他の薬剤、アジュバントなどと併用することができるが
、医薬的に認容可能な担体と投与すると有効である。投与は、典型的には全身に
行い、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）腹腔内（ＩＰ）、髄腔内
または局所であってもよい。哺乳類のインビボ投与を予測するモデルにおいて、
リソスタフィンおよびβ‐ラクタムまたはグリコペプチドまたは細胞壁活性化抗
生物質の併用による相乗作用は認められていない。従って、有効な配合の各薬剤
を治療上有効な量で投与する必要がある。これに関し、投与すべき量は、リソス
タフィンと細胞壁活性化剤とを合わせて投与する場合に治療上有効なものである
ことに注目しなければならない。もちろん、当該技術分野に熟練した者は、ブド
ウ球菌感染症がＭＲＳＡ感染症である場合、例えばメチシリンの治療有効量は存
在しないということを認識するであろう。それにもかかわらず、非ＭＲＳＡに対
して決定した治療量のメチシリンの投与は、リソスタフィン耐性でないブドウ球
菌に対して有効な量のリソスタフィンを併用すると、ブドウ球菌感染症が一方ま
たは他方の抗生物質に耐性な場合でさえ、その感染症を有効に治療する。従って
、出願人は、本明細書において「治療有効量」とは、感受性黄色ブドウ球菌感染症
を治療するための有効量を意味するものとした。この同時投与は、先行技術に代
表される連続投与とは対照的に、驚くべきことに、いずれかの抗生物質またはそ
れらの併用に耐性な菌株を抑制する。
【００１６】 医薬的に認容可能な様々な担体および典型的には緩衝化された希釈液は、いず
れも使用することができる。適切な製剤担体は、当該技術分野に熟練した者には
公知である。本発明の処方は、治療量のリソスタフィンおよび治療量の細胞壁活
性化抗生物質を含み、同時投与した場合、黄色ブドウ球菌またはコアグラーゼ陰
性ブドウ球菌のいずれかのブドウ球菌感染症を治療し、一方、耐性株の生成を抑
制する。２種の抗生物質の活性を妨害しない他の活性化剤を同時投与することも
できる。
【００１７】 治療量は、ブドウ球菌感染症の性質、個人、およびリソスタフィンと併わせて
使用する抗生物質によって実質的に与えられた範囲である。リソスタフィンなど
の抗ブドウ球菌活性化剤の代表的な量は、ヒトへの投与に対して約１５〜１５０
ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、好ましくは２５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲である。ナフシリンに基づいたβ−ラクタムの量は５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲であり、好ましくは１００〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。バン
コマイシンなどのグリコペプチドは、１０〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与さ
れ、好ましくは１５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００１８】 投与日数は、単一抗生物質処置において現在投与されているものと実質的に差
はなく、７〜２８日の範囲とすることができるが、典型的には７〜２１日のコー
スが採用され、多様なブドウ球菌感染症の治療に有効である。
【００１９】 実施例 耐性株の発生を比較するため、ミューラーヒントンブロス中のインビトロ増殖
について、３種類のメチシリン耐性ブドウ球菌株の成長曲線を得た。
【００２０】 成長曲線は、ガラス三角フラスコ内のミューラーヒントンブロス（５０ｍｌ）
中で作成した。フラスコに、一晩増殖させ、マックファーランドＮｏ. ０．５に
調製したもの１００μｌを接種し、開始濃度を約１０5〜１０6ＣＦＵ／ｍｌとし
た。リソスタフィンの存在下、リソスタフィンおよびオキサシリン（１μｇ／ｍ
ｌ）の存在下、または抗生物質なし（対照）で成長曲線を作成した。０、２、４
、６および２４時間後にＯＤ６００における吸光度を記録した。２４時間後、耐
性変異株をスクリーニングするために、フラスコ内容物を、ＭＨＡ、リソスタフ
ィン（６μｇ／ｍｌ）を添加したＭＨＡ、並びにオキサシリン（６μｇ／ｍｌ）
を添加したＭＨＡ上に平板培養した。３種類のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株
を試験した：２７２８５５、４５０Ｍ、Ｍｕ３。
【００２１】 リソスタフィン（０．０６２５μｇ／ｍｌ）添加、リソスタフィン（０．０６
２５μｇ／ｍｌ）およびオキサシリン（１μｇ／ｍｌ）添加、並びに抗生物質な
しで２４時間インキュベーション後の増殖を記録した。
【００２２】 得られたデータから、以下の結論に達した： １． オキサシリンをリソスタフィンに添加すると３株全ての増殖を有意に抑
制した。
【００２３】 ２． オキサシリンの存在は３株全ての中でリソスタフィン耐性の発現を抑制
した。 請求の範囲に記載されている発明の有効性を実証するため、いくつかの実験を
実施した。チェッカーボード感受性試験を実施し、リソスタフィンおよびオキサ
シリン（β‐ラクタム）の同時投与が耐性発生の抑制に有効であるか否かを決定
した。オキサシリン濃度は、０．０１５６μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの範囲で変
動させた。リソスタフィン濃度は、０．０００４８μｇ／ｍｌ〜０．９μｇ／ｍ
ｌの範囲で変動させた。リソスタフィンおよびオキサシリンの相乗作用の証拠に
ついて、４種の菌株を試験した；２７６１９、Ｃｏｌ、２７２２７およびＶＡ３
４８。試験した濃度範囲にわたって、相乗作用または拮抗作用の証拠はなかった
。リソスタフィンのＭＩＣは、全被験株において、濃度１μｇ／ｍｌまでのオキ
サシリンの存在下で不変であった。リソスタフィンおよびオキサシリンの存在下
で一晩菌株の増殖を試験した。４株を、薬剤無添加培地（ＭＨＢ）、０．１μｇ
／ｍｌリソスタフィンを添加したＭＨＢ、０．１μｇ／ｍｌリソスタフィンおよ
び１μｇ／ｍｌオキサシリンを添加したＭＨＢ、並びに１μｇ／ｍｌオキサシリ
ンを添加したＭＨＢ中で一晩増殖させた。試験した４株は、４５０Ｍ、Ｃｏｌ、
並びにそれらのリソスタフィン耐性変異体である４５０Ｍ ｌｙｓｏおよびＣｏ
ｌ ｌｙｓｏである。結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】 広く許容された大動脈弁心内膜炎のウサギモデルに基づいたインビボ実験から
、ヒトへのインビボ投与を予測する同様の予想外の結果が実証された。グリシン
含有架橋の開裂によって作用する抗ブドウ球菌剤の代表として、低用量のリソス
タフィン（１ｍｇ／ｋｇで１日２回、滅菌用の最小値５ｍｇ／ｋｇで１日３回と
比較）をブドウ球菌感染ウサギに投与した場合、多数の耐性コロニーの回復をも
たらし、疣腫や腎臓に高コロニー数を示したが、一方、ナフシリン（β−ラクタ
ム）と併用して同用量を投与した場合には、腎臓を無菌にし、無菌の疣腫もあり
、耐性株は回復しなかった。耐性株形成の抑制を伴うブドウ球菌感染症に対する
同時処置は、先行技術のどこからも予測されない刺激的で広く有用な発明である
。本発明は、ブドウ球菌感染症の治療の可能性を提供する一方、投与した活性化
剤のいずれかまたは全てに耐性の菌株の生成を抑制する。
【００２６】 本出願の発明の組成物および方法は、包括的におよび特定例を参照することに
よって開示されており、指示がない限り実施例によって限定されるものでない。
当該技術分野における通常の知識を有する者は、発明能力を発揮することなく変
法を思いつくであろう。特に、グリシン含有架橋の開裂により作用する抗ブドウ
球菌剤と併用投与すべき細胞壁活性化抗生物質の同等物、並びに多様な組換え体
およびその突然変異株、担体および濃度についての変法は、当該技術分野に熟練
した者にとって発明能力を発揮することなく思いつものであり、特許請求の範囲
によって特に除外されない限り本発明の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーチャー，ゴードン アメリカ合衆国ヴァージニア州23233，リ ッチモンド，ハースグロウ・レーン 1504 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA02 MA56 MA65 MA66 NA05 NA06 ZB35 ZC75 4C086 AA01 AA02 CC01 CC08 CC09 MA02 MA04 MA56 MA65 MA66 NA05 NA06 ZB35 ZC75

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類に抗菌剤を投与し、一方で該抗菌剤に耐性のブドウ球
    菌突然変異株の形成を抑制することを含むブドウ球菌感染症の治療を必要とする
    哺乳類におけるその治療方法であって、該方法は、その活性がブドウ球菌細胞壁
    のペプチドグリカンのグリシン含有架橋の開裂によって介在されるある量の抗ブ
    ドウ球菌剤（ペプチドグリカン活性化薬）および感受性ブドウ球菌に有効なある
    量の他の抗生物質を同時に投与することを含み、その際、該抗生物質の活性が細
    胞壁活性によって介在され（細胞壁活性化抗生物質）、それによって、該ペプチ
    ドグリカン活性化剤に耐性なブドウ球菌突然変異株の形成を抑制し、ここで、該
    量のペプチドグリカン活性化剤および該量の該細胞壁活性化抗生物質が、併用投
    与した場合に、感受性ブドウ球菌に対して個々に治療上十分有効である方法。
  2. 【請求項２】 該ペプチドグリカン活性化剤がリソスタフィンである請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 該投与が、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）
    、腹腔内（ＩＰ）、髄腔内または局所投与のいずれか１つまたはそれ以上で達成
    される請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 該投与がＳＣ、ＩＰ、髄腔内または局所投与である請求項３
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 該投与がＩＶまたはＩＭのいずれかである請求項３に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 該細胞壁活性化抗生物質がβ-ラクタムまたはグリコペプチ
    ドである請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 該細胞壁活性化抗生物質がβ-ラクタムである請求項６に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 該β-ラクタムが、ペニシリン、セファロスポリンおよびカ
    ルバペネムから成る群から選択される請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 該β-ラクタムがペニシリンである請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該ブドウ球菌感染症が少なくとも１種類の黄色ブドウ球菌
    によって介在される請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該ブドウ球菌感染症が少なくとも１種類のコアグラーゼ陰
    性ブドウ球菌によって介在される請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳類におけるブドウ球菌感染症の治療に有効な組成物で
    あって、活性化剤として、その活性がブドウ球菌細胞壁のペプチドグリカンのグ
    リシン含有架橋の開裂によって介在される抗ブドウ球菌剤（ペプチドグリカン活
    性化剤）および感受性ブドウ球菌に有効なある量の他の抗生物質を含み、その際
    、該抗生物質活性が細胞壁活性によって介在され（細胞壁活性化抗生物質）、さ
    らに、医薬的に認容可能な担体を含み、ここで、該ペプチドグリカン活性化剤お
    よび細胞壁活性化抗生物質が、感受性ブドウ球菌感染症の処置に治療上有効な量
    で個々に存在する組成物。
  13. 【請求項１３】 該抗ブドウ球菌ペプチドグリカン活性化剤がリソスタフィ
    ンである請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 該細胞壁活性化抗生物質がβ-ラクタムまたはグリコペプ
    チドである請求項１２に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 該細胞壁活性化抗生物質がβ-ラクタムである請求項１４
    に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 該β-ラクタムが、ペニシリン、セファロスポリンおよび
    カルバペネムから成る群から選択される請求項１５に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 該β-ラクタムがペニシリンである請求項１６に記載の組
    成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015536949A (ja) * 2012-11-01 2015-12-24 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 細菌感染症のための抗生物質を用いる方法および組成物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569830B1 (en) 1999-03-05 2003-05-27 Ambi, Inc. Compositions and methods for treatment of staphylococcal infection while suppressing formation of antibiotic-resistant strains
GB0212622D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Natural Technologies Group Ltd Bacterial transforming agent
AU2003298770A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-23 Biosynexus Inc Wall teichoic acid as a target for anti-staphylococcal therapies and vaccines
BRPI0506535A (pt) * 2004-01-23 2007-02-27 Nereus Pharmaceuticals Inc pirroles bis-indole úteis como agentes anti-microbiais
US7522663B2 (en) * 2005-03-10 2009-04-21 Stmicroelectronics, Inc. Burst error limiting feedback equalizer system and method for multidimensional modulation systems
WO2007008618A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 University Of South Carolina Sterilization using high-pressure carbon dioxide
GB0600928D0 (en) * 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
US20080015787A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for treating disease
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
GB0714029D0 (en) * 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714030D0 (en) * 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
US20110044968A1 (en) * 2008-03-10 2011-02-24 Pharmal N Corporation Compositions for treatment with metallopeptidases, methods of making and using the same
WO2009152298A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Zeus Scientific, Inc. Methods, compositions and and diagnostic kits for the detection and treatment for staphylococcal nasal decolonization using achromopeptidase
JP5719312B2 (ja) 2009-01-14 2015-05-13 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド デオキシアクタガルジン誘導体
CA2750883A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Novacta Biosystems Limited Actagardine derivatives
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
WO2015100447A2 (en) * 2013-12-28 2015-07-02 StaphRx, LLC Ultra-low dose lysostaphin for treating mrsa
EP3143137A4 (en) 2014-05-14 2017-11-15 Trustees of Dartmouth College Deimmunized lysostaphin and methods of use
IL271777B1 (en) 2017-07-07 2024-05-01 Epicentrx Inc Preparations for intravenous administration of medical substances

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0283336A (ja) * 1988-09-19 1990-03-23 Public Health Res Inst Of The City Of New York:The 乳房炎およびその他のブドウ球菌感染症の治療法並びに同治療用組成物
US5760026A (en) * 1987-05-11 1998-06-02 Ambi Inc. Method for treating mastitis and other staphylococcal infections
WO1999004809A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Ambi Inc. Pharmaceutical compositions containing lysostaphin alone or in combination with an antibiotic for the treatment of staphylococcal infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3278378A (en) 1962-04-19 1966-10-11 Schindler Charles Alvin Staphylococcus-derived antibiotic
US3398056A (en) 1964-07-10 1968-08-20 Mead Johnson & Co Process for producing lysostaphin by fermentation
US3594284A (en) 1968-06-04 1971-07-20 Mead Johnson & Co Lysostaphin fermentation with accelerated time cycle
US4931390A (en) 1986-04-16 1990-06-05 Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. Expression of the cloned lysostaphin gene
US5304540A (en) * 1988-06-22 1994-04-19 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
AU623864B2 (en) 1988-08-29 1992-05-28 Applied Microbiology, Inc Method of treating mastitis and other staphylococcal infections
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
US6028051A (en) 1997-07-23 2000-02-22 Ambi Inc. Method for the treatment of staphylococcal disease
US6569830B1 (en) 1999-03-05 2003-05-27 Ambi, Inc. Compositions and methods for treatment of staphylococcal infection while suppressing formation of antibiotic-resistant strains

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760026A (en) * 1987-05-11 1998-06-02 Ambi Inc. Method for treating mastitis and other staphylococcal infections
US5858962A (en) * 1987-05-11 1999-01-12 Ambi Inc. Composition for treating mastitis and other staphylococcal infections
JPH0283336A (ja) * 1988-09-19 1990-03-23 Public Health Res Inst Of The City Of New York:The 乳房炎およびその他のブドウ球菌感染症の治療法並びに同治療用組成物
WO1999004809A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Ambi Inc. Pharmaceutical compositions containing lysostaphin alone or in combination with an antibiotic for the treatment of staphylococcal infections

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015536949A (ja) * 2012-11-01 2015-12-24 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 細菌感染症のための抗生物質を用いる方法および組成物

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US6569830B1 (en) 2003-05-27
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