JP2002536437A - ＦＸａのラクタム抑制剤および方法 - Google Patents

ＦＸａのラクタム抑制剤および方法

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JP2002536437A JP2000598484A JP2000598484A JP2002536437A JP 2002536437 A JP2002536437 A JP 2002536437A JP 2000598484 A JP2000598484 A JP 2000598484A JP 2000598484 A JP2000598484 A JP 2000598484A JP 2002536437 A JP2002536437 A JP 2002536437A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化７３】 ［式中、Ｘは 【化７４】 ＹはＯまたはＳ；Ｒ４は 【化７５】 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は明細書の記載と同意義である］で示されるラクタム抑制剤を提供する。これらの化合物は、Ｘａ因子の抑制剤であって、抗凝固藥として有用である。血栓症に関連する心臓血管病の治療法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、血栓症に関連する心臓血管病の処置での抗凝固藥として有用な、酵
素Ｘａ因子（ＦＸａ）のラクタム抑制剤に関する。
【０００２】 （発明の簡単な説明） 本発明によれば、新規な置換ラクタム誘導体が提供され、該化合物は酵素Ｘａ
因子の抑制剤であって、かつ下記Ｉで示され、その医薬的に許容しうる塩並びに
その全ての立体異性体およびプロドラッグエステルも包含する。
【化２１】
【０００３】 上記式Ｉ中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、かつそれぞれ独立して、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポ
リシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘ
テロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニルもしくはポリ
シクロアルケニルアルキルから選ばれ、またはＲ１とＲ２はそれらが結合する窒
素と共に合してシクロヘテロアルキル環を形成することができ、Ｒ１およびＲ２ は必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ア
リールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオア
ルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル
、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニ
ルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールス
ルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテ
ロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまた
はアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてい
てもよい； Ｘは
【化２２】 ＹはＯまたはＳ； Ｒ４は
【化２３】 である。
【０００４】 Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル
、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニルま
たはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれ、必要に応じて、有効炭素原子を
介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘ
テロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
リールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアル
キニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリ
ールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリー
ルチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、ア
リールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケ
ニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニ
ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル
、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたはアルキ
ルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてもよい
。
【０００５】 Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、かつそれぞれ独立して、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアル
キル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル
、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルア
ルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アリールスルホニルもしくはアルキルスルホニルから
選ばれ、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に合してシクロヘテ
ロアルキル環を形成することができ、Ｒ５およびＲ６は必要に応じて、有効炭素
原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコ
キシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリー
ルアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ
、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ
、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、
アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
オキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスル
フィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロ
アリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたは
アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていて
もよい。
【０００６】 Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキル
アルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキ
ル、ポリシクロアルケニルまたはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれ、必
要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル
、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ
ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカル
ボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリ
ールスルホニルまたはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個
の基で置換されていてもよく、但し、 Ｘが
【化２４】 で、かつ （１）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、フェニル、ベンジル、シアノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
、またはモノもしくはジ置換フェニル（置換基として低級アルキル、シアノ、ヒ
ドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、
アルコキシカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、１個以上の弗素で
置換されたアルキルである）の場合、ＹはＳ； （２）Ｒ１およびＲ２がアルキルの場合、ＹはＳ；および （３）Ｒ１とＲ２の一方がアルキルで、ＹがＯの場合、他方はアルキニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアル
キル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニ
ル、ポリシクロアルケニルアルキル、またはＲ１とＲ２はそれらが結合する窒素
と共に合してシクロヘテロアルキル環を形成することができ、Ｒ１およびＲ２は
必要に応じて、有効炭素原子を介して、Ｒ１およびＲ２の場合に定義した１、２
、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】 このように、式Ｉの本発明化合物は、式：
【化２５】 の化学構造を有することができる。
【０００８】 上記式中、ＹはＳが好ましい。 Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素と共に合してシクロヘテロアルキル環、好
ましくはピロリジニル環を形成し、Ｒ５とＲ６の一方が水素で、他方がアリール
、アルキルアリールまたはアルコキシアルキル、たとえばフェニル、３−メチル
フェニルもしくは３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフ
ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３
−クロロ−４−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヨードフェニ
ル、３，５−ジメチルフェニルまたはナフチルである式ＩＢの化合物が好ましい
。
【０００９】 さらに、本発明によれば、血栓症に関連する心臓血管病の予防、抑制または治
療法が提供され、該方法において、式Ｉの化合物を、Ｘａ因子を抑制する治療上
有効量で投与する。
【００１０】 （発明の詳細な説明） 以下に示す定義は、特別な場合に特に他に限定がない限り、本明細書を通じて
用いられる語句に適用される。 本明細書で単独または他の基の一部として用いられる語句“低級アルキル”、
“アルキル”または“ａｌｋ”としては、特に他の指示がない限り、ノルマル鎖
の炭素数１〜４０（アルキルまたはａｌｋの場合）、好ましくは１〜２０、より
好ましくは１〜１２（低級アルキルの場合）の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方
を包含し、たとえばメチル、エチル、フロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジ
メチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基にあっ
て、Ｒ１または本明細書記載のＲ１置換基のいずれかであってよい１〜４個の置
換基を有するものが挙げられる。
【００１１】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”とし
ては、特に他の指示がない限り、環形成炭素の総数３〜２０、好ましくは４〜１
２でかつ後記アリールの場合の記載と同様に１つの芳香族環に縮合しうる、モノ
環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む、１〜３つの環含
有の飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）環式炭化水素基を
包含し、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シ
クロヘキセニル、
【化２６】 が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、Ｒ１基または本明細書記載の
Ｒ１置換基のいずれであってもよい１〜４個の置換基で置換されてよい。
【００１２】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”と
は、５〜２０個の炭素、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの二重
結合を含有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては
、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル
、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要
に応じて、シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
【００１３】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部
の炭素数６〜１０のモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニルまたは１
−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、必要に応じて炭素環式環
または複素環式環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは
シクロヘテロアルキル環）に縮合する１〜３つの追加の環を含有してよく、また
必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロ
アルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、
アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケ
ニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは、アルキル、アリールま
たは定義中に記載した他のアリール化合物のいずれかである１または２個の置換
基を含有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ
、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリ
ールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
ルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリ
ールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ
もしくはアリールスルホンアミノカルボニルまたはＲ１基あるいは本明細書記載
のＲ１置換基のいずれかから選ばれる１、２または３個の基で置換されていても
よい。
【００１４】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アラルキル”、“アリ
ール−アルキル”または“アリール低級アルキル”とは、アリール置換基を有す
る上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチルまたはナフ
チルプロピルが挙げられる。 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“
アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アル
キル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものを包含する。
【００１５】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アミノ”は、必要に応
じ独立して１または２個の置換基で置換されてよく、該置換基は同一もしくは異
なって、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい。これらの置換基はさ
らに、カルボン酸またはＲ１基あるいはその上記Ｒ１置換基のいずれかで置換さ
れてもよい。加えて、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して
、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、
４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、
４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペ
ラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ト
リフルオロメチルあるいはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００１６】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、
“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記
アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものを包含する。 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”
、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”
としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合
したものを包含する。 本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有
機基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したものを指称し、アシル基の具体例とし
ては、Ｒ１基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、
アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイ
ル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、
アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００１７】 本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”
または“アルケニル”とは、特に他の指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜
２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜８で、ノルマル鎖に１〜６つの
二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニ
ル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、
３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセ
ニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じ
て、１〜４個の置換基、すなわちハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアリール、アルカノイルア
ミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール
、アルキルチオもしくはＲ１基のいずれか、または本明細書記載のＲ１置換基で
置換されてよい。
【００１８】 本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”
または“アルキニル”とは、特に他の指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜
２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、ノルマル鎖に１つの三重
結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチ
ニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−
ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニ
ル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げ
られ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロア
ルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ
、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、またはＲ１基のい
ずれか、もしくは本明細書記載のＲ１置換基で置換されてよい。
【００１９】 上述のアルキル基が、他の基に結合するための単結合を２つの異なる炭素原子
に有する場合、“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて“アルキル”の
場合の記載と同様に置換されていてもよい。 上述のアルケニル基および上述のアルキニル基がそれぞれ、結合するための単
結合を２つの異なる炭素原子に有する場合、それぞれ“アルケニレン基”および
“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて“アルケニル”および“アル
キニル”の場合の記載と同様に置換されていてもよい。 本明細書記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基，（Ｃ
Ｈ２）ｐ（ｐは１〜８、好ましくは１〜５）（アルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレン基を包含しうる）は、必要に応じて、Ｒ１基のいずれかまたは本明
細書記載のＲ１置換基を包含する１、２または３個の置換基を有していてもよい
。
【００２０】 アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化２７】
【化２８】 が挙げられる。
【００２１】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハ
ロ”とは、塩素、臭素、弗素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素または弗素
が好ましい。 語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカ
リ金属イオンおよびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、
並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００２２】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル
”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子を有し、炭
素原子もしくはヘテロ原子により、可能ならば、必要に応じて上記のリンカー（
ＣＨ２）ｐを介して結合する、５、６または７員飽和または部分不飽和環を指称
し、たとえば
【化２９】
【化３０】 等が挙げられる。かかる基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オ
キソおよび／またはＲ１基のいずれか、または本明細書記載のＲ１置換基を有し
うる。さらに、上記環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００２３】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは
、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５ま
たは６員芳香族環およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール
またはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、
インドリル）を指称し、可能なＮ−オキシド体をも包含する。ヘテロアリール基
は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえばＲ１基または上記Ｒ１置換基のい
ずれかを有してもよい。
【００２４】 ヘテロアリール基の具体例としては、下記のものなどが挙げられる。
【化３１】
【化３２】
【００２５】 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル
アルキル”とは、上述のシクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介
して(ＣＨ２)p鎖に結合したものを指称する。 本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキ
ル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上述のヘテロアリール基がＣ原
子またはヘテロ原子を介して上記の−(ＣＨ２)p−鎖、アルキレンまたはアルケ
ニレンに結合したものを指称する。
【００２６】 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜
５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上述の“ア
ルキル”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２ が挙げられる。 本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましく
は２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上述
の“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ３ＣＨ２ Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００２７】 式Ｉの化合物は、塩、特に医薬的に許容しうる塩で存在しうる。式Ｉの化合物
が、たとえば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、該化合物は酸付加塩を
形成しうる。これらの塩はたとえば、鉱酸たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン
化水素酸などの強無機酸；非置換またはたとえばハロゲンで置換された炭素数１
〜４のアルカンカルボン酸、たとえば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、た
とえばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸または
テレフタル酸、ヒドロキシカルボン酸、たとえばアスコルビン酸、グリコール酸
、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸（たとえばアスパラギン酸
またはリシンまたはアルギニン）もしくは安息香酸などの強有機カルボン酸；ま
たは非置換またはハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−またはアリ
ール−スルホン酸、たとえばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの有機ス
ルホン酸によって形成される。また対応する酸付加塩は、要すれば、さらに塩基
性中心を有するように形成することもできる。
【００２８】 少なくとも１つの酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は、塩基に
よっても塩を形成しうる。塩基による適当な塩はたとえば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの
金属塩；またはアンモニアまたは有機アミン、たとえばモルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン（たと
えばエチル−、ｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、
トリブチル−またはジメチル−プロピルアミン）またはモノ、ジまたはトリヒド
ロキシ低級アルキルアミン、たとえばモノ、ジまたはトリエタノールアミンによ
る塩である。
【００２９】 さらに、対応する内部塩も形成しうる。医薬用途には不適であるが、たとえば
遊離の化合物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩の単離または精製のために使用
できる塩も包含される。 式Ｉの化合物の好ましい塩としては、モノ塩酸塩、酸性硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００３０】 本発明化合物の立体異性体は、混合または純粋もしくは実質的純粋形状のいず
れかの全てが意図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素
原子のいずれかに不斉中心を有しうる。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマー
もしくはジアステレオマー形状またはその混合物で存在することができる。製造
方法には、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを
利用できる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物を製造するとき、通
常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶でそれらを分離すること
ができる。
【００３１】 本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグ体、たとえば酸のアルキルエステルまた
はラクタム誘導体への公知プロドラッグを包含することを理解すべきである。 本発明化合物は、例えば遊離または水和形状であってよく、かつ以下に記載の
例示の方法で得ることができる。 式Ｉの化合物は、以下に示す反応式に記載の実例方法によって製造されうる。
これらの反応における実例となる試薬や手順（操作）については、以下の説明お
よび後記実施例によって明らかとなる。
【００３２】 式Ｉの本発明化合物は、下記反応式Ｉに概要の反応工程を用いることにより、
対応するアミン１から製造することができる。 反応式Ｉ
【化３３】
【化３４】
【００３３】 アミン１をジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの不
活性有機溶媒中、必要に応じて酸掃去剤、たとえばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンまたはポリビニルピリジンの存在下、各反応体、
すなわち酸クロリド２、スルホニルクロリド３、クロロホルメート４またはカル
バモイルクロリド５と、該反応体とアミン１のモル比が約５：１〜１：５となる
ように反応させて、本発明の化合物ＩＤ、ＩＡ、ＩＣまたはＩＢを形成する。
【００３４】 出発化合物１は、下記反応式ＩＡに概要の公知方法によって製造することがで
きる。 反応式ＩＡ
【化３５】
【化３６】
【００３５】 化合物１は新規な化合物、但し、Ｒ１およびＲ２は本明細書規定の通りである
が、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまた
はポリシクロアルキルを除く。 Ｘが
【化３７】 、ＹがＯおよびＲ４が
【化３８】 、すなわちＸが
【化３９】 である式Ｉの本発明化合物は、下記反応式ＩＩに概要の反応工程（操作Ａおよび
Ｂ）を用い、対応する酸６から製造することができる。
【００３６】 反応式ＩＩ
【化４０】 操作Ａ：Ｒ１および／またはＲ２が付加的な塩基性窒素を含有するアミンの場
合 操作Ｂ：Ｒ１および／またはＲ２が付加的な塩基性窒素を含有しないアミンの
場合
【００３７】 操作Ａ（Ｒ１および／またはＲ２が付加的な塩基性窒素を含有するアミンの場
合）において、アミン２１／不活性有機溶媒（たとえばＴＨＦ、メチレンクロリ
ドまたはクロロホルム）の溶液、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など
のカルボジイミドおよび７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡ
t）の混合物を、酸２０と、アミン２１と酸２０のモル比が約５：１〜１：５の
範囲内、好ましくは約１：１.１となるように反応させて、反応混合物を形成し
、これをＳＣＸカラムを介して精製することにより、本発明化合物ＩＢを分離す
る。
【００３８】 ＤＩＣは、酸２０とのモル比が約５：１〜１：５の範囲内、好ましくは約１.
６：１となるように使用し、またＨＯＡtは、酸２０とのモル比が約５：１〜１
：５の範囲内、好ましくは約１.６：１となるように使用する。 操作Ｂ（Ｒ１および／またはＲ２が付加的な塩基性窒素を含有しないアミンの
場合）において、アミン２１／不活性有機溶媒（たとえばＴＨＦ、メチレンクロ
リドまたはクロロホルム）の溶液、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド（ＥＤＡＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合物を、酸２０
と、アミン２１と酸２０のモル比が約５：１〜１：５の範囲内、好ましくは約１
.５：１となるように反応させて、反応混合物を形成し、これをＳＣＸカラムを
介して精製することにより、本発明化合物ＩＢを分離する。
【００３９】 ＥＤＡＣは、酸２０とのモル比が約５：１〜１：５の範囲内、好ましくは約１
.５：１となるように使用し、またＤＭＡＰは、酸２０とのモル比が約５：１〜
１：５の範囲内、好ましくは約１.５：１となるように使用する。 出発化合物２０は、反応式ＩＩＡに概要の公知方法によって製造することがで
きる。
【００４０】 反応式ＩＩＡ
【化４１】
【００４１】 Ｘが
【化４２】 、ＹがＯまたはＳおよびＲ４が
【化４３】 、すなわちＸが
【化４４】 である式Ｉの本発明化合物は、下記反応式ＩＩＩに概要の反応工程を用い、対応
するアミン１から製造することができる。
【００４２】 反応式ＩＩＩ
【化４５】 アミン１（ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの不
活性有機溶媒中）を反応体３０または３１と、反応体３０または３１とアミン１
のモル比が約５：１〜１：５の範囲内となるように反応させた後、アミノメチル
ポリスチレン（３２）で処理して、本発明化合物ＩＢ’またはＩＢ”を得る。
【００４３】 本発明化合物は、Ｘa因子として公知の賦活凝固セリンプロテアーゼの抑制剤
であって、このため、Ｘa因子の産生および／または作用を必然的に伴う経過（
プロセス）の治療または予防に有用である。すなわち、本発明化合物は冠動脈疾
患および脳血管病に関連する血栓症状の治療または予防に有用である。これには
、凝固カスケードが賦活される多数の血栓および前血栓状態が含まれ、たとえば
これらに限定されるものではないが、アテローム硬化プラグの形成、静脈または
動脈血栓症、凝固症候群、虚血および狭心症（安定および不安定）、深静脈血栓
症（ＤＶＴ）、散在性脈管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症
、心筋梗塞、脳梗塞、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症、手術（たとえば股関節部
交換、人工心臓弁の導入および動脈内膜切除）の血栓塞栓合併症および末梢動脈
閉塞が挙げられる。また本発明化合物は、たとえば全血の調製、貯蔵および分別
中の血液凝固の抑制剤としても有用である。
【００４４】 また本発明化合物は、たとえば分析および生理学的テストに必要な、流体相に
全および分別血を維持するのにも使用しうる。具体例としては、これらに限定さ
れるものでないが、エクスビボ（ex vivo）の血小板および他の細胞機能研究、
生体分析処置および血液含有成分の定量が挙げられる。 さらに、本発明化合物は、内因性事態（アテローム硬化プラグの破裂）または
外因性事態（侵襲性心臓病学処置、たとえば血管形成によって生じる血管壁損傷
）によって誘発する動脈損傷の後に起こる再狭窄を予防するのに使用しうる。
【００４５】 また本発明化合物は、体外血液循環における抗凝固薬、たとえば透析や手術（
冠動脈バイパス手術など）で必要な抗凝固薬としても使用しうる。 加えて、本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミィー（athe
rectomy）、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラント
およびトランスプラント（移植）を含む血管手術と共に、血管開存を維持するの
に使用しうる。
【００４６】 本発明化合物は、ヘパリン−不耐性患者、たとえば先天性および後天性抗トロ
ンビンＩＩＩ欠乏症、ヘパリン−誘発血小板減少症の患者、および高レベルの多
形核顆粒球エラスターゼの患者の処置に使用しうる。 また本発明は、炎症性疾患の処置や、バクテリヤおよび／またはウイルス感染
に基づく敗血症性ショックおよび血管損傷の予防にも使用しうる。
【００４７】 また本発明化合物は、悪性疾患の処置、転移の予防、癌の前血栓合併症の予防
に、および化学療法への添加物として使用しうる。 また本発明化合物は、前血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン賦活物質（
天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、リテプラーゼ（reteplase）、アク
チベース（activase）、ラノテプラーゼ（lanoteplase）、ウロキナーゼ、プロ
ウロキナーゼ、アニソル化ストレプトキナーゼ・プラスミノゲン賦活物質複合体
（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノゲン賦活物質等と組合せて使用しうる。
本発明化合物は、うまくいった血栓崩壊療法に続く再閉塞を防止および／または
再潅流への時間を縮小するため、上記作用物質の１種以上と共に、相乗的に作用
しうる。また本発明化合物は、使用する血栓崩壊剤の量を下げることができ、従
って、潜在的な出血副作用を最小化する。
【００４８】 また本発明化合物は、他のセリンプロテアーゼ、たとえばトロンビン、ＶＩＩ
a因子、ウロキナーゼ型プラスミノゲン賦活物質（ウロキナーゼ）、トリプター
ゼおよび／またはトリプシンを抑制しうる。この結果、これらの化合物は付加的
に、癌の処置の脈管形成インヒビターとして、特に慢性ぜん息の処置や、アレル
ギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬および結膜炎の治療または
予防、および膵炎の治療または予防の抗炎症性作用物質として使用しうる。
【００４９】 また本発明化合物は、他の抗血栓または抗凝固薬、たとえばトロンビン抑制剤
、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）などの血小板
凝集抑制剤、ＸＲ−３３０およびＴ−６８６などのＰＡＩ−１抑制剤、抗α−２
−抗プラスミン抗体およびトロンボキサン・レセプタ拮抗剤（たとえばイフェト
ロバン（ifetroban））などのα−２−抗プラスミンの抑制剤、ジピリダモール
またはシロスタゾール（cilostazol）などのプロスタサイクリン模擬のホスホジ
エステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤、トロンボキサン・レセプタ拮抗剤／トロンボキ
サンＡシンセターゼ抑制剤（たとえばピコタミド（picotamide））と組合せるＰ
ＤＥ抑制剤、セロトニン−２−レセプタ拮抗剤（たとえばケタンセリン）、フィ
ブリノゲン・レセプタ拮抗剤、アスピリン、低脂質血症剤（たとえばプラバスタ
チンもしくはシンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣoＡリダクターゼ抑制剤、または
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に開示さ
れるようなミクロソームトリグリセリド・移送たん白抑制剤）、抗高血圧剤（た
とえばカプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリルなどのアンギオテンシン
変換酵素抑制剤、アーベサータン（irbesartan）、ロサータンまたはバルサータ
ンなどのアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗剤、およびオマパトリラット（omap
atrilat）などのＡＣＥ／ＮＥＰ抑制剤）、アスピリン、イフェトロバン、ピコ
タミド、ケタンセリンまたはクロピドグレル等と組合せるＰＤＥ抑制剤といっし
ょに使用することができる。
【００５０】 上述の疾病にかかりやすいことが知られている各種の哺乳動物種、たとえばヒ
ト、ネコ、イヌ等に対して、本発明化合物を生活規制上、１日１回または２〜４
回の分割用量にて、約０.１〜１００mg／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、
より好ましくは約０.５〜２５mg／kg（または約１〜２５００mg、好ましくは約
５〜２０００mg）の用量範囲内の有効量で、経口または非経口、たとえば皮下も
しくは静脈内投与、並びに鼻適用、直腸または舌下投与することができる。
【００５１】 活性物質は、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物（製剤）に、
あるいは他種の担体物質、たとえば経皮装置、イオン導入装置、直腸坐剤、吸入
装置等に利用することができる。かかる組成物あるいは担体は、投与単位当り約
５〜５００mgの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物の１種または２種以
上の混合物を含有するだろう。これらの化合物は、承認医薬実務に要求される、
生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、フレーバー等と共に、通常の方法で配合されてよい。
【００５２】 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。 実施例１
【化４６】 Ａ．
【化４７】 式：
【化４８】 の化合物８．３ｇ（３６ミリモル、１当量）／４０ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液に、
リチウム・ヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）／ＴＨＦの１Ｍ溶液７２ｍｌ
（７２ミリモル、２当量）を１ｈ（時間）にわたって滴下する。１０分後、１０
ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の４．４ｍｌ（４０ミリモル、１．１当量）のブロモエチル
アセテートの溶液を１０分にわたって滴下し、得られる反応混合物をＲＴ（室温
）で１７ｈ攪拌する。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、５
％水性ＫＨＳＯ４で２回洗った後、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗う。有機溶
液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して１１．３ｇ（９９％）の標記化合物を粘稠
黄褐色油状物で得る。１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは所望生成物に一致
し、これは少量のヘキサメチルジシラザンを除けば、該物質の純粋を示す。物質
を精製せずに使用する。 Ｂ．
【化４９】 １０ｍｌのジエチルエーテル中の７．８ｇ（２５ミリモル、１当量）の上記Ａ
化合物の溶液に、塩化水素酸／ジエチルエーテルの１Ｍ溶液５０ｍｌ（５０ミリ
モル、２当量）を加える。反応混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。得られる不均質
反応混合物を濃縮し、油状残渣をエーテルと共にトリチュレートし、メタノール
に溶解し、濃縮して５．１ｇ（８１％）の標記化合物を黄色固体で得る。１Ｈお
よび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、所望生成物に一致する。
【００５３】 Ｃ．
【化５０】 １２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の５．１ｇ（２０ミリモル、１当量）の上記Ｂ化合
物の溶液に、５．７ｍｌ（４１ミリモル、３当量）のトリエチルアミンおよび３
．９ｍｌ（３０ミリモル、１．５当量）のｍ−トリルイソシアネートを加える。
反応混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに
溶解する。不溶不純物を濾去し、粗生成物を再度濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行
って、３．３ｇ（４８％）の標記化合物を明褐色固体で得る。１Ｈおよび１３Ｃ
−ＮＭＲスペクトルは、所望生成物に一致する。
【００５４】 Ｄ．
【化５１】 ３０ｍｌのＴＨＦおよび３０ｍｌのＥｔＯＨ中の２．３ｇ（７ミリモル、１当
量）の上記Ｃ化合物の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム／水８．３ｍｌ（１７ミリ
モル、２．５当量）を加える。反応混合物をＲＴで１８ｈ攪拌する。反応混合物
を濃縮し、残渣を２０ｍｌの水に溶解し、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨを３に調整する。
得られる沈澱物を濾取し、水（１０ｍｌ）、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗い、乾燥
して１．７ｇ（８２％）の標記化合物を明黄色固体で得る。１Ｈおよび１３Ｃ−
ＮＭＲスペクトルは、所望生成物に一致する。
【００５５】 Ｅ．
【化５２】 以下に示す操作に従って、試薬や出発物質の添加用の液体ハンドラー（handle
r）［ハミルトン・ミクロラブ（Ｈamilton Ｍicrolab）（登録商標）２２００
］を用い、製造自動化溶液相流れ（solution phase run）の一部として、標記
化合物を製造する。
【００５６】 １６ｍｍ×１００ｍｍの反応チューブに、液体ハンドラーを介して、１００μ
ｌ（３．９ｍｇ、０．０３６ミリモル、１当量）の４−［２−（メチルアミノ）
エチル］ピリジン／ＴＨＦのストック溶液、３００μｌ（７ｍｇ、０．０５７ミ
リモル、１．６当量）のジイソプロピルカルボジイミド／ＣＨ２Ｃｌ２のストッ
ク溶液、３００μｌ（８ｍｇ、０．０５７ミリモル、１．６当量）の７−アザ−
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／ＤＭＦのストック溶液および３００μｌ（
１２ｍｇ、０．０３８ミリモル、１．０５当量）の上記Ｄ化合物／ＣＨ２Ｃｌ２ のストック溶液を加える。チューブを取出し、オービタル振とう器にて７２ｈ混
合する。
【００５７】 生成物を下記概要の手順に従い、Ｖarian ＳＣＸカチオン交換カラム（カラ
ム６ｍｌ中１ｇの収着剤）を用いて固相抽出により精製する。 １）カラムを２×７．５ｍｌのメタノールで状態調整する（１０ｍｌ／分） ２）反応混合物（１ｍｌ）をＳＣＸカラムに装填する（３ｍｌ／分） ３）カラムを２０ｍｌのＭｅＯＨでリンスする（６ｍｌ／分） ４）カラムを１０ｍｌの０．１Ｎアンモニア／ＭｅＯＨでリンスする（６ｍｌ ／分） ５）風袋をはかった１６×１００チューブの中へ、生成物を８ｍｌの２Ｎアン モニア／ＭｅＯＨで溶離する（６ｍｌ／分）
【００５８】 生成物溶液を高速減圧下で１４ｈ濃縮して、１７ｍｇの標記化合物を油状物で
得る（１０９％）。逆相分析のＨＰＬＣ分析により、純度９６％が認められる。 ＭＳ（電気噴霧）：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】 実施例２〜４ 実施例１の手順に従って、以下に示す本発明化合物を製造する。
【化５３】
【００６０】 実施例５
【化５４】 以下に示す操作に従って、試薬や出発物質の添加用の液体ハンドラー［Ｈamil
ton Ｍicrolab（登録商標）２２００］を用い、製造自動化溶液相流れの一部と
して、実施例５化合物を製造する。 １６ｍｍ×１００ｍｍの反応チューブに、液体ハンドラーを介して、１００μ
ｌ（０．０５７ミリモル、１．５当量）の１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン／ＴＨＦのストック溶液、ＣＨ２Ｃｌ２中にエチルジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミド・塩酸塩（０．０５７ｍｌ、１．５当量）およびジメチルアミノピ
リジン（０．０５７ミリモル、１．５当量）の両方を含有する３００μｌのスト
ック溶液および６００μｌ（０．０３８ミリモル、１．０当量）の実施例１／Ｄ
化合物／ＣＨ２Ｃｌ２のストック溶液を加える。チューブを取出し、オービタル
振とう器にて７２ｈ混合する。
【００６１】 生成物を下記概要の手順に従い、Ｖarian ＳＣＸカチオン交換カラム（カラ
ム６ｍｌ中１ｇの収着剤）を用いて固相抽出により精製する。 １）カラムを１５ｍｌのＭｅＯＨで状態調整する（１０ｍｌ／分） ２）反応混合物（１ｍｌ）をＳＣＸカラムに装填し（３ｍｌ／分）、流出液を 風袋をはかった１６ｍｍ×１００ｍｍチューブに集める ３）カラムを６ｍｌのＭｅＯＨでリンスし、風袋をはかったチューブに集める （６ｍｌ／分）
【００６２】 生成物溶液を高速減圧下で１４ｈ濃縮して、１４ｍｇの実施例５化合物を油状
物で得る（９４％）。逆相分析のＨＰＬＣ分析により、純度９７％が認められる
。 ＭＳ（電気噴霧）：ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】 実施例６〜１０ 実施例５の手順に従って、以下に示す実施例番号、構造式およびマススペクト
ルの本発明化合物を製造する。
【化５５】
【００６４】 実施例１１
【化５６】 Ａ．
【化５７】 ４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＣｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｂｒ（５５ｇ、０．３５
モル）の溶液に、アルゴン下０℃にて、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のピロリジ
ン（２５ｇ、０．３５モル）およびトリエチルアミン（４２．４ｇ、０．４２モ
ル）の溶液を５ｈにわたって滴下する。さらに１４ｈ攪拌しながら、反応混合物
を室温までゆっくりと加温せしめる。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ×３）、
０．５Ｎ−ＨＣｌ（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（３００ｍｌ×３）で洗い、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、標記化合物をくす
んだ茶色の固体で得る（４６．１ｇ、６８．６％）。 ＭＨ＋（実測値）：１９１．７
【００６５】 Ｂ．
【化５８】 ６００ｍｌのＴＨＦ中の
【化５９】 （８．０ｇ、３５．１ミリモル）の溶液に、アルゴン下室温にて、７０．２ｍｌ
のＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を３ｈにわたって滴下した後、１００ｍｌの
ＴＨＦ中の上記Ｂ化合物（７．４ｇ、３８．６ミリモル）の溶液を２ｈにわたっ
て滴下する。反応混合物をさらに室温で１４ｈ攪拌する。反応混合物を５％ＫＨ
ＳＯ４（３００ｍｌ）に注ぎ、これに酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（３００ｍｌ）
を加える。有機層を５％ＫＨＳＯ４（３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００
ｍｌ×２）、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ×３）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮
して標記化合物を黄色油状物で得る（１１．１ｇ、９３．２％）。 ＭＨ＋（実測値）：３４０．１
【００６６】 Ｃ．
【化６０】 １００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｂ化合物（４．１ｇ、１２．１ミリモル）
の溶液に、室温で１００ｍｌのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．０Ｍ）を加える。混合物
を１４ｈ攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をイオン交換樹脂カラムク
ロマトグラフィー（２％アンモニア／ＭｅＯＨで溶離）で精製して、標記化合物
を黄色油状物で得る（１．９１ｇ、６６．０％）。 ＭＨ＋（実測値）：２４０．２
【００６７】 Ｄ．
【化６１】 ３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｃ化合物（９０．８ｍｇ、０．３８ミリモル）
の溶液に、室温で２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−トリルイソチオシアネート（５
１．５ｍｇ、０．３４５ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を０．５ｈ攪拌
し、減圧濃縮する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１
３０ｍｇ、９７．０％）。 ＭＨ＋（実測値）：３８９．１
【００６８】 実施例１２〜１６ 実施例１１に記載の手順を用いて、以下に示す実施例番号、構造式およびマス
スペクトルの本発明化合物を製造する。
【化６２】
【００６９】 実施例１７
【化６３】 １３．９ｍｇのポリビニルピリジン（９．０ミリモル／ｇ）に、実施例１３／
Ｃ化合物／ジクロロメタンの溶液（０．１５８ミリモル／ｍｌ）０．４００ｍｌ
と、ｏ−トルオイルクロリド／ジクロロメタンの溶液（０．１７３ミリモル／ｍ
ｌ）０．４００ｍｌを加える。混合物を室温で４ｈ振とうする。次いで反応混合
物を、３１．４ｍｇのアミノメチルポリスチレン（１．０ミリモル／ｇ）および
０．２００ｍｌのジクロロメタンに加える。混合物を室温で１４ｈ振とうする。
反応溶液を集め、残留樹脂をジクロロメタン（０．４００ｍｌ）で洗う。コンバ
インした反応溶液を高速減圧で乾燥して、標記化合物を得る（１７．１ｍｇ、６
９％）。 ＭＨ＋（実測値）：３５８．１
【００７０】 実施例１８，１９ 実施例１７に記載の手順を用いて、以下に示す実施例番号、構造式およびマス
スペクトルの化合物を製造する。
【化６４】
【００７１】 実施例２０〜５９ 前記実施例に記載の手順を用いて、以下に示す実施例番号、構造式およびマス
スペクトルの化合物を製造する。
【化６５】
【００７２】
【化６６】
【００７３】
【化６７】
【００７４】
【化６８】
【００７５】
【化６９】
【００７６】
【化７０】
【００７７】
【化７１】
【００７８】
【化７２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・エム・サイラー アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、ノース・メイン・ストリート 101番 (72)発明者 アール・マイケル・ローレンス アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、ウエスト・クラウン・テラス48 番 Ｆターム(参考） 4C050 AA02 AA07 BB09 CC10 EE02 FF01 GG01 HH04 4C084 AA01 AA02 AA07 BA01 BA08 BA14 CA59 DC50 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA36 ZA54 ZC41 4C086 AA01 AA03 BC31 BC50 CB11 GA02 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA60 MA66 ZA36 ZA54 ZC41 ZC54 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、かつそれぞれ独立して、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
    、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシ
    クロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロ
    アルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニルもしくはポリシク
    ロアルケニルアルキルから選ばれ、またはＲ１とＲ２はそれらが結合する窒素と
    共に合してシクロヘテロアルキル環を形成することができ、Ｒ１およびＲ２は必
    要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ア
    ルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリー
    ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル
    、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニ
    トロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ
    ール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキ
    ル、アルキルカルボニル、アリールアルボニル、アリールアミノカルボニル、ア
    ミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
    ルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
    キシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフ
    ィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホ
    ニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロア
    リールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたはア
    ルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていても
    よい； Ｘは 【化２】 ＹはＯまたはＳ； Ｒ４は 【化３】 Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル
    、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニルま
    たはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれ、必要に応じて、有効炭素原子を
    介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘ
    テロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
    リールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアル
    キニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリ
    ールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールア
    ルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリー
    ルチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、ア
    リールアルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ
    カルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケ
    ニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
    、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニ
    ル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル
    、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリー
    ルスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたはアルキ
    ルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてもよい
    ； Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なり、かつそれぞれ独立して、アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロ
    アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアル
    キル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル
    、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルア
    ルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、アリールスルホニルもしくはアルキルスルホニルから
    選ばれ、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に合してシクロヘテ
    ロアルキル環を形成することができ、Ｒ５およびＲ６は必要に応じて、有効炭素
    原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコ
    キシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シ
    クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリー
    ルアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ
    、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
    ールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ
    、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、
    アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニ
    ル、アリールアルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
    アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル
    オキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスル
    フィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスル
    ホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロ
    アリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたは
    アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていて
    もよい； Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキル
    アルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキ
    ル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキルから選ばれ、必要に
    応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコ
    キシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールア
    ルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ア
    リールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアル
    キル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ
    、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール
    、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、
    アルキルカルボニル、アリールアルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルア
    ミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
    リールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
    ノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニ
    ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニ
    ルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール
    スルホニルまたはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基
    で置換されていてもよく、但し、 Ｘが 【化４】 で、かつ （１）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、シクロアルキル、アルケニル、フ
    ェニル、ベンジル、シアノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはモ
    ノもしくはジ置換フェニル（置換基として低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、
    ジアルキルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシ
    カルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、１個以上の弗素で置換された
    アルキルである）の場合、ＹはＳ； （２）Ｒ１およびＲ２がアルキルの場合、ＹはＳ；および （３）Ｒ１とＲ２の一方がアルキルで、ＹがＯの場合、他方はアルキニル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアル
    キル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニ
    ル、ポリシクロアルケニルアルキル、またはＲ１とＲ２はそれらが結合する窒素
    と共に合してシクロヘテロアルキル環を形成することができ、Ｒ１およびＲ２は
    必要に応じて、有効炭素原子を介して、Ｒ１およびＲ２の場合に定義した１、２
    、３または４個の置換基で置換されていてもよい］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩あるいは立体異性体もしく
    はプロドラッグエステル。
  2. 【請求項２】 式： 【化５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが 【化９】 で、ＹがＳである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＹがＳである請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素と共に合してシクロヘテ
    ロアルキル環を形成し、ＹがＳ、Ｒ５とＲ６の一方が水素で、他方がアリール、
    アルキルアリールまたはアルコキシアリールである請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１とＲ２がそれらが結合する窒素と共に合してピロリジニ
    ル環を形成し、ＹがＳ、Ｒ５とＲ６の一方が水素で、他方がフェニル、３−メチ
    ルフェニル、３−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニ
    ル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−ク
    ロロ−４−メチルフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−ヨードフェニル、
    ３,５−ジメチルフェニルまたはナフチルである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 で示される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１６】 【化１７】 【化１８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なり、かつそれぞれ独立して、アル
    キニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロ
    ヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシク
    ロアルケニルもしくはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれ、またはＲ１と
    Ｒ２はそれらが結合する窒素と共に合してシクロヘテロアルキル環を形成するこ
    とができ、Ｒ１およびＲ２は必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ
    、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シク
    ロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ア
    リールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオ
    キシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロア
    リールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロア
    リールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ
    ールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールアルボニル、
    アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
    ニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニ
    ル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニ
    ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフ
    ィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘ
    テロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニルまたはアルキルスルフィニルから
    選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてもよい］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 式： 【化２０】 で示される請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる
    担体から成る医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 血栓症に関連する心臓血管病の予防または治療法であって
    、かかる処置を必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項１に記載の
    化合物を投与することから成る方法。
  16. 【請求項１６】 血栓症、冠動脈疾患または脳血管病の予防または治療法で
    あった、かかる処置を必要とする哺乳動物種に対し、治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することから成る方法。
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