JP2002536407A - 肝炎ウィルス感染の治療のための置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用 - Google Patents

肝炎ウィルス感染の治療のための置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−ｄ−グルシトール化合物の使用

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JP2002536407A JP2000598151A JP2000598151A JP2002536407A JP 2002536407 A JP2002536407 A JP 2002536407A JP 2000598151 A JP2000598151 A JP 2000598151A JP 2000598151 A JP2000598151 A JP 2000598151A JP 2002536407 A JP2002536407 A JP 2002536407A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物は、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む感染肝炎症の治療に有効である。感染肝炎症を治療するにあたり、式（Ｉ）の化合物は単独で使用できるし、またはヌクレオシド、ヌクレオチド、免疫調節剤、免疫刺激剤またはそのような薬剤のさまざまな組み合わせから選ばれたもう一つの抗ウィルス剤と併用して用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の属する分野） 本発明は、哺乳類、特に人における、肝炎ウィルス感染、特にＢ型およびＣ型
肝炎を治療するための方法および組成物に関する。
【０００２】 本方法は、置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合
物を単独で、またはヌクレオシド抗ウィルス剤、ヌクレオチド抗ウィルス剤また
はそれらの混合物との組み合わせで、または代わりに免疫調節剤／免疫刺激剤と
の組み合わせで、投与することから成る。
【０００３】 置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物を、ヌク
レオシドおよび／またはヌクレオチド型抗ウィルス剤および免疫調整／免疫刺激
剤の両方と組み合わせて投与することも、企図されている。抗肝炎ウィルス剤の
組み合わせは、ウィルスに感染した哺乳類の細胞における肝炎ウィルスの複製と
分泌を抑制する点で予想外の効力を示す。
【０００４】 （発明の背景） 生物学的に重要な蛋白質の半分以上は糖化されており、その糖化は病気により
変わるであろう。この情報に基ずき、糖化パターンすなわちグリコフォーム（gl
ycoform）を、変化または変化率を調節する薬物の使用は、生化学的効果を与え
るし、有益な治療上の結果を提供するであろう。
【０００５】 糖脂質および糖蛋白の糖パターン、並びにそれらの合成及び分解をコントロール
することは、人や農業用動物やペットを含む哺乳類に基本的な生理学的影響を与
えることに通じる。多分、これは、例えばＮ−結合グリカン、Ｏ−結合グリカン
、グルコソアミノグリカン、グリコスフィンゴリピド、グリコホスホリピド、レ
クチン、免疫グロブリン、抗体、糖蛋白およびそれらの生化学的中間体または転
化生成物を通して起こる。
【０００６】 糖化部位占有率の改変は、受容体や酵素の結合部位の特異性、選択性、容量、蛋
白質の折りたたみ、酵素活性、速度論およびエネルギー論に影響を与える。グリ
コシダーゼおよびグリコシルトランスフェラーゼ系は、そのようなシステムに影
響すると示唆される、二つの生化学的メカニズムである（Dwek, Raymond A., Gl
ycobiology: Toward Understanding the Function of Sugars, Chemical Review
s, 96, 683-720 （1996）。
【０００７】 人の病気の作用因子として重要な他の肝炎ウィルスには、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、
Ｃ型肝炎、デルタ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎およびＧ型肝炎ウィルスが含まれ
る（Coats, J.A.V., et al., Exp. Opin. Ther. Patents （1995）5（8）：747-
756）。Ｃ型肝炎感染はまた増勢にあり、効果的な治療方法が必要とされる。更
には、種特異性ではあるが、人の病気のために優れたモデルとして役立つ、動物
肝炎ウィルスが在る。これらには、例えば、アヒル、ウッドチャック、牛馬及び
ハツカネズミを感染するものが含まれる。
【０００８】１、５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物 １、５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（１−デオキシノジ
リミシン、ＤＮＪとしても知られている）およびそのＮ−アルキル誘導体（両者
一緒に、以後「イミノ糖」という）は、Ｎ−結合オリゴ糖処理酵素、α−グルコ
シダーゼＩ及びIIの公知の抑制剤である（Saunier et al., J. Biol. Chem. （1
982） 257:14155-14161 （1982）；Elbein, Ann. Rev. Biochem. （1987） 56：
497-534）。
【０００９】 グルコース同族体として、それらはまたグルコース輸送、グルコシル転移、およ
び／またはグリコリピッド合成を抑制する潜在力をもつ（Newbrun et al.、Arch
. Oral Biol. （1983） 28：516-536；Wang et al., Tetrahedron Lett. （1993
） 34：403-406）。
【００１０】 それらのグルコシダーゼに対する抑制的活性が、これらの化合物の抗高血糖症剤
および抗ウィルス剤としての開発に繋がった。例えば、PCT International Publ
ication WO 87/03903 及びU.S. Patents 4,065,562；4,182,767；4,533,668；4
,639,436；4,849,430；4,957,926；5,011,829；および5,030,638を参照されたい
。
【００１１】 グルコシダーゼ抑制剤、例えばアルキル基が３から６個の間の炭素原子をもつ
Ｎ−アルキル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物
は、Ｂ型感染肝炎の治療に効果的であることが示されている（PCT Internationa
l Publication WO 95/19172）。例えば、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１−５−ジデオ
キシノジリミシン（Ｎ−ブチル−ＤＮＪ；Ｎ−（ｎ−ブチル）−１−５−ジデオ
キシー１、５−イミノ−Ｄ−グルシトール）は、この目的のために効果的である
（Block, T. M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91:2235-2239;Ganem, B.
Chemtracts: Organic Chemistry (1994) 7(2), 106-107）。
【００１２】 Ｎ−ブチル−ＤＮＪはまたＨＩＶ感染患者における抗ＨＩＶ−１剤として試験
され、耐性が良いことが知られている。もう一つのアルファグルコシダーゼ抑制
剤、デオキシノジリミシン（ＤＮＪ）、はＮ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アス
パラギン酸（ＰＡＬＡ）との組み合わせで使用する抗ウィルス剤として、示唆さ
れている（ＷＯ 93/18763）。
【００１３】 しかしながら、ウィルス感染肝炎治療のためのＮ−置換−イミノ−Ｄ−グルシ
トール誘導体と他の抗ウィルス剤の組み合わせは、以前に開示されなかったし、
示唆されなかった。ウィルス感染肝炎のウッドチャック動物モデルから得られた
結果から、ブロックらは（Block et al. (1998) Nature Medicine 4(5):610-614
）、Ｎ−ノニルＤＮＪのようなグルコシダーゼ抑制剤は、肝炎ウィルス糖蛋白の
Ｎ−結合糖化経路において特定の段階に干渉するが、Ｂ型肝炎ウィルスに対する
治療的介入として糖化プロセスを標的にするさいに有益であろうと示唆した。
【００１４】 Ｎ−ブチルーＤＮＪ（Ｎ−ブチルーデオキシノジリミシン）やＮ−ブチルーＤ
ＧＮＪ（Ｎ−ブチルーデスオキシノガラクトノジリミシン）ような化合物は、Ta
y-Sachs病、Gaucher病および関連の病気のようなリソソーム貯蔵病の治療物とし
て報告されている。更に、糖脂質の合成抑制を介してのコレラの治療（US 5,399
,567）が報告されている（US 5,472,969）。グリコシルトランスフェラーゼまた
はグリコシダーゼ酵素の抑制は、哺乳類細胞内のリン脂質、スフィンゴリピッド
、セレブロシド、ガングリオシドの物質代謝および異化作用に影響し、または細
胞への付着、細胞の浸透および／または細胞からの放出などの生化学的プロセス
に干渉する。
【００１５】 いずれにしても、「希な例外はあるが、これらの度々致命的な病気の治療は今
日まで不可能である」のだから、これら病気の治療はすごく必要とされている（
Kolter, T and Sandhoff, K, Inhibitors of Glysphingolipid Biosynthesis, C
hemical Society Reviews, 371-381, (1996), WO 98/02161）。
【００１６】 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ），肝炎ウ
ィルス、呼吸性シンシチウムウィルス（ＲＳＶ）およびヘルペスウィルス感染に
よって惹起されるまたは誘発される病気の治療のために、Ｎ−ブチル−１，５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルコースを使用することが報告された。
【００１７】ヌクレオシドおよびヌクオレチド抗ウィルス剤 ヌクレオシドおよびヌクオレチド同族体のクラスを含む転写酵素が、ＡＩＤＳ
の原因因子であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のようなレトロウィルスの治
療のための薬剤として、最初に開発された。これら化合物はウィルススクリーニ
ングや化学的改質作戦を経て、ますますＲＮＡやＤＮＡウィルスをふくむ他のウ
ィルスに対し、使用されている。ヌクレオシドおよびヌクオレチド同族体は、ウ
ィルス性ＤＮＡやＲＮＡの合成に責任がある対応するＤＮＡポリメラーゼやＲＮ
Ａポリメラーゼをそれぞれ抑制することにより、それらの抗ウィルス活動を行う
。
【００１８】 ウィルスは異なった形態のポリメラーゼを含有しているが故に、同じヌクレオ
シド／ヌクレオチド化合物が異なったウィルスに対して劇的に異なった効果を与
えることができる。例えば、ラミブジン（３ＴＣ）はＨＢＶ感染に対して有益で
あるように思われ、一方ジドブジン（ＡＺＴ）は同じウィルスに対してほとんど
使用されないようである（Gish, R.G., et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (19
95) 4(2):95-115）。
【００１９】 ＡＺＴは、ＤＮＡ複製または蛋白合成に干渉するよりはむしろ臨床的に達成さ
れる濃度における糖化プロセスを実行することができる、ヌクレオシド／ヌクレ
オチド同族体の例である（Yan, J., et al., J. Biol. Chem., 270, 22836 (199
5）。
【００２０】 ヌクレオシド同族体抗ウィルス剤のいくつかに関しては、毒性が重要であった
。例えば、慢性Ｂ型肝炎の治療のためヌクレオシド同族体、フィアルリジン（Ｆ
ＩＡＵ）を使用することに関する臨床テストは、数人の患者を死に至らしめる薬
剤関連の肝不全のため、最近中断された。従って、Ｂ型感染肝炎や肝炎の治療の
ためのより安全な薬剤処方に対するニーズは依然ある（Mutchnick, M.G., et al
., Antiviral Research (1994) 24:245-257）。
【００２１】免疫調節剤および免疫刺激剤 インターフェロンアルファおよび他のサイトカインのような免疫調節剤/免疫
刺激剤は、有望な結果でＨＢＶ感染の治療に用いられている。残念なことに応答
速度が望ましい速度より低い。インターフェロン治療はＢ型肝炎の治療のために
現在ＦＤＡにより承認されている。免疫システムに影響を及ぼす他の薬剤の候補
は、現在研究されている。これらには慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）の治療に使用され
る胸腺ペプチド、イソプリノシン、ステロイド、ツカレゾールやレバミゾールの
ようなシッフ塩を形成するサリチルアルデヒド誘導体がある（Gish, R.G., et a
l., Exp. Opin. Invest. Drugs (1995) 4(2):95-115; Coates, J.A.V., et al.,
Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(8):747-765）。
【００２２】発明の概要 前述のように、ここに開示されている置換−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物
およびその誘導体を単独でまたは他の抗肝炎ウィルス化合物との組み合わせで使
用することは、発明者がこれまで知るところ、示唆されていなかったし、開示さ
れていなかった。Ｂ型肝炎ウィルスおよびＣ型肝炎ウィルス感染の治療のため改
善された治療法を提供すべく、二以上の抗ウィルス剤を使用することは、この病
気の罹病率や死亡率からみて望ましい。併用療法がまた望ましい、なぜなら 医師が一つまたはそれ以上の薬剤の低用量を患者に投与でき、患者における毒性
を減少できるからである。併用療法はまた患者における薬剤耐性の発現を防ぐこ
とを助ける（Wiltink, E.H.H., Pharmaceutish Weekblads Scientific Edition
(1992) 14(4A):268-274）。
【００２３】 改善された効能と毒性および耐性の発現が比較的無いことが結びついた結果は
、一層改善された薬剤治療の一側面を提供するであろう。
【００２４】 ここで開示された置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシト
ール化合物は、肝炎ウィルス感染を治療する際に有効である。これらの化合物と
、ヌクレオシドまたはヌクレオチド抗ウィルス化合物またはそれらの混合物、あ
るいは／または免疫調節剤／免疫刺激剤との組み合わせによる使用は、特に肝炎
ウィルスに対して有効である。
【００２５】 したがって、第一の側面において、本発明は、少なくとも一種の 式（Ｉ）の
置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬
学的に許容しうるその塩の肝炎ウィルスに対する有効量を哺乳類に投与すること
から成る、哺乳類における肝炎ウィルス感染を治療する方法を提供する。
【００２６】
【化１７】
【００２７】 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ア
リールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキ
ルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ
アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル、アルカノイルオキシアルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アロイ
ルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノ
アルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノス
ルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、
アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 − 式中： Ｒ1は、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキル
； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２、または３であり； ｍ+ｎ＋ｐ≦３であり； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。
【００２８】 第二の側面において、本発明は、少なくとも一種の 上記の式（Ｉ）の置換−
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に
許容しうるその塩の抗ウィルス有効量から本質的に成る抗ウィルス組成物を哺乳
類に投与することを含む、哺乳類における肝炎ウィルス感染を治療する方法を提
供する。
【００２９】 第三の側面において、本発明は、少なくとも一種の上記の式（Ｉ）の置換−１
，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または上記の薬学
的に許容しうるその塩の抗ウィルス有効量を含有する抗ウィルス組成物を、ヌク
レオシド、ヌクレオチド、免疫調節剤または免疫刺激剤から成るいかなる抗ウィ
ルス剤の投与を実質的に排除して、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけ
る肝炎ウィルス感染を治療する方法を提供する。
【００３０】 第四の側面において、本発明は、少なくとも一種の 上記の式（Ｉ）の置換−
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または上記の薬
学的に許容しうるその塩の抗ウィルス有効量から成る抗ウィルス組成物を哺乳類
に投与することから本質的になる、哺乳類における肝炎ウィルス感染を治療する
方法を提供する。この方法において、抗ウィルス組成物は、式（Ｉ）の置換−１
，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許
容しうるその塩の抗ウィルス有効量から本質的に成ることができる。
【００３１】 第五の側面において、本発明は、少なくとも一種の 上記の式（Ｉ）の置換−
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に
許容しうるその塩の第一の量と、ヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド
抗ウィルス化合物、免疫調節剤、免疫刺激剤およびそれらの混合物からなる群か
ら選ばれた抗ウイルス化合物の第二の量とを哺乳類に投与することからなり、こ
こで前記化合物の前記第一の量と第二の量は互いで前記化合物の肝炎ウィルスに
対する有効量を成す、哺乳類における肝炎ウィルス感染を治療する方法を提供す
る。
【００３２】 第六の側面において、本発明は、少なくとも一種の 式（Ｉ）のＮ−置換−１
，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許
容しうるその塩から本質的になる抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに対する有効
量を、哺乳類に投与することから本質的になる、哺乳類における肝炎ウィルス感
染を治療する方法を指向する。
【００３３】 第七の側面において、本発明は、少なくとも一種の 式（Ｉ）のＮ−置換−１
，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許
容しうるその塩から本質的になる抗ウィルス剤で、該抗ウィルス剤を含有する組
成物の肝炎ウィルスに対する有効量を、哺乳類に投与することから本質的になる
方法を指向する。
【００３４】 もう一つの側面において、本発明は、少なくとも１種の上記の式（Ｉ）の置換
−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物を約０．１mg
/kg/日から約１００mg/kg/日、およびヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオ
チド抗ウィルス化合物およびそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を約
０．１mg/人/日から約５００mg/人/日で前記哺乳類に投与すること含む、哺乳類
における肝炎ウィルス感染を治療する方法を提供する。
【００３５】 もう一つの側面において、本発明は、少なくとも一種の、上記の式（Ｉ）のＮ
−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または
上記の薬学的に許容しうるその塩および薬学的に許容しうる担体，賦形剤または
希釈剤の抗ウィルス有効量から本質的に成る薬学的組成物を提供する。
【００３６】 もう一つの側面において、本発明は、少なくとも一種の 上記の式（Ｉ）の置
換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学
的に許容しうるその塩の抗ウィルス有効量を含有し、ヌクレオシド、ヌクレオチ
ド、免疫調節剤または免疫刺激剤からなるいかなる抗ウィルスおよび薬学的に許
容しうる担体、希釈剤または賦形剤を実質的に排除する、薬学的組成物を提供す
る。
【００３７】 もう一つの側面において、本発明は、少なくとも一種の上記の式（Ｉ）の置換
−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物と、ヌクレオ
シド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス化合物、免疫調節剤、免疫刺激
剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた抗ウィルス化合物とからなる薬
学的組成物を提供する。
【００３８】 もう一つの側面において、本発明は、少なくとも一種の上記の式（Ｉ）の置換
−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の第一の量と
、ヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス化合物、免疫調節剤
、免疫刺激剤およびそれらの混合物からなる群から選ばれた抗ウイルス化合物の
第二の量と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とから成り、ここで
前記化合物の前記第一の量と第二の量は互いで前記化合物の抗ウィルス有効量を
なす、薬学的組成物を提供する。
【００３９】 さらなる側面において、本発明は、少なくとも１種の上記の式（Ｉ）の置換−
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物を約０．１mgか
ら約１００mg、およびヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス
化合物およびそれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を約０．１mgから約
５００mg、および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる、哺乳
類におけるＢ型ウィルス感染肝炎を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００４０】 更にまた、（ｎ−ノネニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グ
ルシトール化合物を約０．１mgから約１００mg、（−）−２′−デオキシ−３′
−チオシチジン−５′−トリホスフェートを約０．１mgから約５００mg、および
薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる、人患者におけるウィル
ス感染肝炎を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００４１】 もう一つの側面において、ＤＮＡまたはＲＮＡとの干渉に付け加え、または代
りに糖プロセスを抑制するＡＺＴのようなヌクレオシドやヌクレオチドや同族体
は、本発明のイミノ糖との併用療法での使用のために、並びにここに開示されて
いるイミノ糖との薬学的処方での使用のために、特別に興味がある。ＡＺＴのよ
うな化合物は、本発明のさまざまな側面に関して述べられている病気の治療に対
して、ここで開示されているイミノ糖との組み合わせで、有益であると我々は言
おうとしている。
【００４２】 前述の本発明の方法の各々は、感染性肝炎のさまざまな形態を治療するのに有
効である。上述のイミノ糖の投与によって治療できる肝炎の形態には、Ｂ型肝炎
、Ｃ型肝炎、デルタ型肝炎、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎およびＧ型肝炎がある。本発明
の方法は、下記に詳述するように、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎の治療のために特に
適しておりまた好ましい。
【００４３】 もう一つの側面において、本発明は、Ｂ型肝炎感染の治療において単独でまた
は組み合わせで使用される、置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−
グルシトール化合物又はその塩の調製に有用な中間体を提供する。
【００４４】 上述の式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グル
シトール化合物の抗肝炎有効量および酸性残基をもつヌクレオシドまたはヌクレ
オチドから成る塩もまた提供される。
【００４５】 下記から選ばれるＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グル
シトール化合物からなる化合物もまた提供される。
【００４６】
【化１８】
【００４７】 Ｒは、アリルオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロアルキルオキシアルキ
ル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、
アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリルアルキルカルボニル、ア
リルアルキルオキシカルボニル、アリルオキシアルキルカルボニル、ハロアルキ
ルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカ
ルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカル
ボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり、 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキル
； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧３及び Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が酸素であるとき、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のすべてがアルキレンではない； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子をふくむ）、
【００４８】
【化１９】
【００４９】 アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリルアルキルカルボニル、
アリルオキシアルキル、アリルオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボ
ニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル
、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、
シクロアルキルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニ
ル、アリルオキシアルコキシアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシア
ルキルカルボニル、アリルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキ
ルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリルカルボニ
ルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル
、アミノカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノア
ルキルカルボニル、アリルアルケニルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカル
ボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホンアルキルカ
ルボニル、アリルアルキニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘ
テロアリルアルキルカルボニル、ヘテロアリルオキシアルキルカルボニル、ヘテ
ロアリルチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオキシアルキルカルボニル、ヘ
テロシクロチアアルキルカルボニル、アリルチアアルキルカルボニル、モノハロ
アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
アルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ5カルボニル から成る群から選ばれる化学薬剤中間体も提供される。
【００５０】 本発明の範囲は、発明の詳細な説明および下記に提示される図面からあきらか
になるであろう。しかし、以下の詳細説明および実施例は、発明の好ましい実施
態様を示しているが、本発明の精神や範囲内でのさまざまな変更や修正はこの詳
細説明より当業者にとって明らかとなるから、例示のためだけに与えられている
ことは理解されるべきである。
【００５１】発明の詳細な記述 以下の詳細な記述は、本発明の実施において当業者を補助すべく提供される。
そうではあるが、ここにおいて検討される実施態様における修正及び変更は、本
発明の開示の精神又は範囲から離れることなく当業者によりなされうるものであ
るから、この詳細な記述は、本発明を不当に限定すべく解釈されるべきではない
。
【００５２】 ここにおいて引用される特許文献及び他の引用物のそれぞれの内容は、これら
の一義的引用文献において引用される文献の内容も含めて、それらの全体におい
て参考としてここに取り入れられる。
【００５３】 置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の使用
が、このような化合物を肝炎ウイルスの感染の処置に単独で使用した場合に有効
であることが見出された。本発明に従って、置換−１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の、抗−肝炎ウイルスヌクレオシド又はヌク
レオチド、及び／または免疫調節剤／免疫刺激剤との組み合わせもまた、この目
的に有効であることが更に見出された。
【００５４】 而して、本発明は、置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシ
トール化合物を単独、又は抗ウイルス性ヌクレオシド、抗ウイルス性ヌクレオチ
ド、それらの混合物、及び／又は免疫調節剤もしくは免疫刺激剤との混合物にお
いて使用する、ヒト、他の動物及び細胞の肝炎ウイルス感染、特にはＢ及びＣ型
肝炎ウイルス感染の処置のための医薬組成物および方法を提供する。該置換−１
，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物は、塩基性窒素を
有していてもよく、従って、医薬的に許容される塩の形態で使用されてよい。本
発明において有用なヌクレオシド類及びヌクレオチド類は、プリン類の場合には
式II−VIの９位においてＲ1により、またピリミジン類の場合には１位において
Ｒ1により更に置換される、置換プリン又はピリミジンである。本発明において
有用な免疫調節及び免疫刺激剤は、ウイルス又は他の感染物質の抑制又は除去に
有効な免疫応答を刺激するものを含む。そのような免疫調節及び免疫刺激剤の制
限的ではない例としては、サイトカイン、ペプチド作動薬、ステロイド類、テト
ラミゾール（レバミゾール）等の古典的薬剤を含む。本発明の薬剤の組み合わせ
は、同時又は順次に投与される個別の医薬的に許容される剤形、１種以上の治療
剤を含有する剤形、又は単一薬剤及び複数薬剤剤形の寄せ集めの何れによって、
細胞もしくは細胞類に対し、あるいはヒト又は他の動物に対して与えられてもよ
い。しかしながら、投与された場合にこれらの薬剤の組み合わせは、成分の抗−
肝炎ウイルス有効量を形成する。
【００５５】 ここにおいて使用されるように、“抗−肝炎ウイルス有効量”又は“肝炎ウイ
ルスに対する有効量”なる用語は、肝炎ウイルス感染の処置において単独で使用
された場合に有効なＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グル
シトール化合物の量、あるいはこのような処置において有効なＮ−置換−１，５
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物及び他の抗ウイルス剤
の合わせた量を指す。抗ウイルス剤の合わせた量は、（１）Ｎ−置換−１，５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物と、抗ウイルス性ヌクレ
オシド、抗ウイルス性ヌクレオチド、又は抗ウイルス性ヌクレオシド及び抗ウイ
ルス性ヌクレオチドの混合物の何れか；（２）Ｎ−置換−１，５−ジデオキシ−
１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物と、免疫調節／免疫刺激剤（又はそれ
らの混合物）、あるいは（３）Ｎ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ
−Ｄ−グルシトール化合物と、抗ウイルス性ヌクレオシド、抗ウイルス性ヌクレ
オチド、又はそれらの混合物に加えて、免疫調節／免疫刺激剤（又はそれらの混
合物）の組み合わせにより与えられ得る。前述した組み合わせの抗ウイルス的有
効性は、ウイルス複写及び組立に関連する異なった種々の現象を含みうる。これ
らは、例えば、肝炎ウイルスＤＮＡ合成の妨害；ウイルス転写の妨害；ビリオン
組立の妨害；ビリオン放出又は感染細胞からの分泌の妨害；ウイルスエンベロー
プタンパク質の機能を含むウイルス性タンパク質機能の妨害又は改変；及び／又
は未成熟もしくはさもなければ非機能的ビリオンの産生を含みうる。全体として
の効果は、ウイルス複写及び更なる細胞への感染の阻害であり、従って、患者に
おける感染の進行の阻害である。
【００５６】置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物 本発明において有用な置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グル
シトール化合物は、下記構造Ｉ又はその塩により表される：
【００５７】
【化２０】
【００５８】 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ−
ル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニ
ルアルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、
テトラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロ
アルケノキシアルキル、テトラシクロアルケノキシアルキル、シクロアルキルア
ルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換アラ
ルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアルキ
ニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシク
ロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリー
ルオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニ
ル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシアル
キル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、シ
クロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルキルカ
ルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル
アルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、置換
アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオ
キシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボ
ニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキル
カルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アル
カノイルオキシアルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アリールオキシ
アルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキ
シスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキ
ル、アロイルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキ
シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はＲ5であり、ここにおいて、
【００５９】 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）pＲ6−であり、ここで、 Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ルであり； Ｒ2は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はハロアルキレンであ
り； Ｒ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はハロアルキレンであ
り； Ｒ4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はハロアルキレンであ
り； Ｒ6は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はハロアルキレンであ
り； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； ｍ、ｎ及びｐは、独立して０、１、２又は３であり；かつ ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり、 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立してヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル
またはアシルであり； Ｄ及びＲは、Ｒがカルボニル又はアルキルカルボニルである場合に、一緒にな
って５又は６員環を形成してもよく； Ａ及びＢは、それらが結合する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環式
基を形成してもよく； Ｂ及びＣは、それらが結合する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環式
基を形成してもよく；ならびに Ｃ及びＤは、それらが結合する原子と一緒になって、５又は６員のヘテロ環式
基を形成してもよく；また、 ここにおいてＲにおける主鎖は、１〜２０個の原子を含み； Ｒ5の主鎖は、４〜２０個の原子を含む。
【００６０】 ここにおいて使用されるように、“アルキル”なる用語は、単独又は組み合わ
せにおいて１個から２０個以下の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意
味する。置換アルキルは、単独又は組み合わせにおいて、ここでアリール及びヘ
テロシクロに定義に関して定義されるように場合により置換されるアルキル基を
意味する。アルキレンは、メチレン（−ＣＨ2−）等の２個以上の位置で結合さ
れる飽和脂肪族炭化水素残基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノニル等を含む。
【００６１】 “低級アルキル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個から６個以
下の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【００６２】 “主鎖において”なる句は、この発明の化合物に対する基の結合点から始まる
炭素原子の最長の連続的又は隣接する鎖を意味する。
【００６３】 “原子の直鎖”なる句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される
原子の最長の直鎖を意味する。
【００６４】 “ヒドリド”なる用語は、水素置換基、即ち−Ｈを意味する。
【００６５】 “アルケニル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個以上の二重結
合を有し、２個から２０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を
意味する。置換アルケニルは、単独又は組み合わせにおいて、ここでアリール及
びヘテロシクロに定義に関して定義されるように場合により置換されるアルキル
基を意味する。アルケニレンは、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）等の２個以上の
位置で結合される炭素−炭素二重結合系を意味する。好適なアルケニレン基の例
は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等を
含む。
【００６６】 低級“アルケニル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、２個から６個
以下の炭素原子を含むアルケニルを意味する。
【００６７】 “アルキニル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個以上の三重結
合を有し、好ましくは２個から２０個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を意味する。置換アルキニルは、単独又は組み合わせにおいて、ここで
アリール及びヘテロシクロに定義に関して定義されるように場合により置換され
るアルキル基を意味する。アルキニレンは、エチニレン（−ＣＨ：：：ＣＨ−）
等の２個以上の位置で結合される炭素−炭素三重結合系を意味する。アルキニレ
ン基の例は、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニル等を含む。
【００６８】 低級“アルキニル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、２個から６個
以下の炭素原子を含むアルキニルを意味する。
【００６９】 “アルコキシ”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、アルキルなる用語
が上記に定義されるアルキルエーテル基を意味する。好適なアルキルエーテル基
の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、エトキシエトキシ、メトキ
シプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシ等を含む。
【００７０】 “シクロアルキル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、飽和又は部分
飽和のモノシクロ、ビシクロ又はトリシクロアルキル基を意味し、ここにおいて
各環式基は好ましくは３個から１０個の炭素原子の環構成原子を含み、これは場
合により、アリールの定義に関してここにおいて定義されるように場合により置
換されてもよいベンゾ融合環式系であってもよい。このようなシクロアルキル基
の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、
アダマンチル等を含む。
【００７１】 “シクロアルキルアルキル”なる用語は、上記に定義されるシクロアルキル基
により置換された上記に定義されるアルキル基を意味する。このようなシクロア
ルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シク
ロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シ
クロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等を含む
。
【００７２】 “ベンゾ”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、ベンゼンから誘導され
る２価の基、Ｃ6Ｈ4＝を意味する。
【００７３】 “アリール”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、あるいは組み合わせ
における“アラ”もしくは“アル”は、フェニル又はナフチル基を意味し、これ
は場合により、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロアルキ
ルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルカノイル、アミド、アミノカルボニル
、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシ
、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニルアミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、置換アミノカルボニル、ジ置換
アミノカルボニル、置換アミド、ジ置換アミド、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルチ
オ、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールチオ、アリ
ールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルフィニルアミノ、ハロアルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルフィニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシ
クロ、スルホネート、スルホン酸、トリ置換シリル等からなる群から選択される
１個以上の置換基により置換される。ナフチル及びβ−カルボリニル等の融合環
式系、ならびにビフェニル、フェニルピリジル、ナフチル及びジフェニルピペラ
ジニル等の置換環式系を含むことを意図するものである。アリール基の例は、フ
ェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（tert−ブトキシ）フェニル
、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェ
ニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、
４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、４−ＣＦ 3 −フェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、４−ＣＦ3Ｏ−フェニル、３−
メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメ
チル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−１−ナフチ
ル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，
６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニル等である。
【００７４】 “アラルキル”及び“アラルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせにお
いて、少なくとも1個の水素原子が上記に定義されるアリール基により置換され
た上記に定義されるアルキルまたはアルコキシ基を意味する。しかして、“アリ
ール”は、ベンジル、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェ
ニルメチル、メチルフェニルメチル、及びジフェニルメチル等の置換基を含み、
また“アリールオキシ”は、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、４−メトキ
シフェニルメトキシ等の置換基を含む。
【００７５】 “アラルコキシカルボニル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、“
アラルキル”が上記に与えられた意味を有する式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の
基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニル及
び４−メトキシフェニルメトキシカルボニルである。
【００７６】 “アリールオキシ”なる用語は、アリールなる用語が上記に与えられた意味を
有する式アリール−Ｏ−の基を意味する。
【００７７】 “アルカノイル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルカンカル
ボン酸から誘導されるアシル基を意味し、その例は、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等を含む。
【００７８】 “アルキルカルボニル”なる用語は、アルカノイルを意味する。
【００７９】 “シクロアルキルカルボニル”なる用語は、“シクロアルキル”なる用語が上
記に与えられた意味を有する式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−のアシル基を意味し
、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６−ナフトイル等である。
【００８０】 “アラルカノイル”なる用語は、アリール−置換アルカンカルボン酸から誘導
されるアシル基を意味し、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピ
オニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセ
チル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メ
トキシヒドロシンナモイル等である。“アロイル”なる用語は、“アリール”上
記に与えられる意味を有するアリールカルボン酸から誘導されるアシル基を意味
する。このようなアロイル基の例は、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナ
フトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジル
オキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、
３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−
ナフトイル等の置換又は未置換のベンゾイル又はナフトイルを含む。
【００８１】 “アリールカルボニル”なる用語は、アロイルである。
【００８２】 置換基が、置換についての条件無しに述べられる場合には、置換及び未置換形
態の両者が包含される。置換基が、“置換された”として条件付けられる場合に
は、置換形態が特に意図されている。
【００８３】 “置換された”なる用語が組み合わせにおいて使用され、この項に別途定義さ
れない場合には、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノイルアミノ、アミ
ノアルカノイル、アミド、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール、
アリールオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、置換アミノカル
ボニル、ジ置換アミノカルボニル、置換アミド、ジ置換アミド、アラルコキシカ
ルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロ、ス
ルホネート、スルホン酸及びトリ置換シリルからなる群から独立して選択される
１〜４個の置換基が結合することを意味する。前述されるようにアリール残基に
ついての種々の置換基を含めて、更に他の置換基が、“置換された”との用語に
より考慮されてよく、それらの幾つかは非芳香族炭素及び分子の他の部位におい
て好適に置換していてもよい。
【００８４】 “カルボニル”なる用語は、単独ではホルミル〔−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ〕を含み、
組み合わせにおいては−Ｃ＝Ｏ−基である。
【００８５】 “チオカルボニル”なる用語は、単独ではチオホルミル〔−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈ〕
を含み、組み合わせにおいては−Ｃ＝Ｓ−基である。
【００８６】 “オキシ”なる用語は、−Ｏ−基を意味する。
【００８７】 “カルボキシ”なる用語は、−ＣＯＯＨであり、あるいはカルボン酸塩におい
てそうであるように対応する“カルボキシレート”陰イオンである。
【００８８】 “ヘテロシクロ”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、少なくとも１個
、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の窒素、酸素又は硫黄原子の環
構成原子を含み、好ましくは各環に３〜８個の環構成原子、より好ましくは各環
に３〜７個の環構成原子、最も好ましくは各環に５〜６個の環構成原子を有する
飽和、又は部分飽和単環、二環又は三環式ヘテロシクロ基を意味する。“ヘテロ
シクロ”は、スルホン、スルホキシド、第３窒素環構成原子のＮ−オキシド、な
らびに炭素環融合及びベンゾ融合環式系を含むことを意図するものである。この
ようなヘテロシクロ基は、場合により少なくとも１個、好ましくは１〜４個、よ
り好ましくは１〜２個の炭素原子において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アテロアラルキ
ル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキル
スルホニルアミノ等により置換されてもよく、及び／又は第２窒素原子（即ち、
−ＮＨ−）において、ヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカ
ノイル、ヘテロアラルキル、フェニル又はフェニルアルキルにより、及び／又は
第３窒素原子（即ち、＝Ｎ−）においてオキシドにより置換されてもよい。
【００８９】 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、少なくとも１個の水素原子が、上記に
定義されるヘテロシクロ基により置換されたアルキル基を意味し、ピロリジニル
メチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル等である。
【００９０】 “ヘテロアリール”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、場合によりア
リール及びへテロシクロの定義に関して上記に定義されるように置換された、上
記に定義される芳香族性へテロシクロ基を意味する。このようなヘテロシクロ及
びヘテロアリールの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、チアモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール４
−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル等）、ピラゾリ
ル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジル及び２−（４−ベン
ジルピペラジン−１−イル−１−ピペリジニル等）、ピラジニル、ピリミジニル
、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル及びそのスル
ホキシド及びスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イン
ドリル（例えば、２−インドリル等）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、
３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニル等）、イソキノリニル（例えば
、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル等）、テトラヒドロキノリニル（例
えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル等）、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イ
ソキノリニル等）、キノキサリニル、β−カルボリニル、２−ベンゾフランカル
ボニル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェ
ン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ
フリル、ベンゾオキサゾリル、チオフェニル等である。
【００９１】 “シクロアルキルアルコキシカルボニル”なる用語は、シクロアルキルアルキ
ルが上記に与えられる意味を有する式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨの
シクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【００９２】 “アリールオキシアルカノイル”なる用語は、アリール及びアルカノイルが上
記に与えられた意味を有する式アリール−Ｏ−アルカノイルのアシル基を意味す
る。
【００９３】 “ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロシクロアルキ
ルが上記に定義されるヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導されるアシ
ル基を意味する。
【００９４】 “ヘテロシクロアルカノイル”なる用語は、ヘテロシクロが上記に与えられた
意味を有するヘテロシクロアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味す
る。
【００９５】 “ヘテロシクロアルカノイル”なる用語は、ヘテロシクロが上記に与えられた
意味を有するヘテロシクロアルキルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味す
る。
【００９６】 “ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロシクロが上記
に与えられた意味を有するヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導される
アシル基を意味する。
【００９７】 “ヘテロアリールオキシカルボニル”なる用語は、ヘテロアリールが上記に与
えられた意味を有するヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨにより表されるカルボン酸
から誘導されるアシル基を意味する。
【００９８】 “トリ置換シリル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、その３個の自
由原子価において、下記置換アミノの定義に列挙される基により置換されたシリ
コーン基を意味する。例は、トリメチルシリル、tert−ブチルメチルシリル、ト
リフェニルシリル等を含む。“スルホネート”、“スルホン酸”及び“スルホン
酸の”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、硫酸が塩形成に使用される様
に、−ＳＯ3Ｈ基及びその陰イオンを意味する。
【００９９】 “アミノカルボニル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、アミノ基が
アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基
等から選択される置換基を含む第１、第２又は第３アミノ基であり得るアミノ−
置換カルボニル（カルバモイル）基を意味する。
【０１００】 “アミド”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、カルボン酸と、ここに
おいて定義されるアミンとの組み合わせの生成物を意味する。
【０１０１】 “アミン”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、アミノ基がアルキル、
アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択
される置換基を含む第１、第２又は第３アミノ基であり得る−Ｎ＝基を意味する
。第１アミノは、水素として２個の自由原子価を有し、即ち−ＮＨ2である。第
２アミノは、モノ置換アミノ又はＮ−置換アミノであり、これは上記のように１
個の自由原子価を有する。第３アミノは、ジ置換アミノ又はＮ，Ｎ−ジ置換アミ
ノであり、これは上記のように置換された２個の自由原子価を有する。例えば、
−ＮＨ2は、未置換アミノであり、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ3）はモノ置換アミノ（Ｎ−
メチルアミノ）、また−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2フェニル）はジ置換アミノ（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）である。
【０１０２】 “アミノアルカノイル”なる用語は、アミノ基がアルキル、アリール、アラル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置換基を含
む第１、第２又は第３アミノ基であり得るアミノ−置換アルキルカルボン酸から
誘導されるアシル基を意味する。
【０１０３】 “ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１０４】 “ハロアルキル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個又はそれ以
上の水素がハロゲンにより置換された、上記に定義された意味を有するアルキル
基を意味する。ハロアルキレンは、２個以上の位置で結合されるハロヒドロカル
ビル基を意味する。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレ
ン（−ＣＦ2−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等を含む。このようなハロ
アルキル基の例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフル
オロデシル等を含む。
【０１０５】 “低級ハロアルキル”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個から６
個以下の炭素原子を含むハロアルキルを意味する。
【０１０６】 “チア”及び“チオ”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、−Ｓ−基、
又は酸素が硫黄に置換されたエーテルを意味する。チオ官能基の酸化誘導体は包
含される。例は、メチルチア等のアルキルチア基及び酸化生成物、スルホキシド
〔−（Ｓ−Ｏ）−〕及びスルホン〔−（Ｓ−Ｏ2）−〕等を含む。
【０１０７】 “チオール”なる用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１０８】 “離脱基”（Ｌ又はＷ）なる用語は、一般的にアミン、チオール又はアルコー
ル親核性物質等の親核性物質によって容易に移動可能な基を指す。このような脱
離基は、この技術分野で周知である。このような脱離基の例は、限定されるもの
ではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、ハライド、トリフレート、トシレート等を含む。好ましい離脱基は、ここに
おいて適切な個所にて示される。
【０１０９】 上記定義は、例外が特定される場合を除いて適用される。例えば、モノハロア
ルキルは、１個のハロゲン置換基を有するアルキルを意味する。
【０１１０】 ここにおいて開示される化合物は、ここにおいて示されるように使用するため
、あるいはここに示される物質を調製すべく使用するために十分に安定したもの
であることが期待される。このことは、化学反応における暫定的又は一時的中間
体、及びそれらの環境に依存して異なった形態で存在するであろう化合物を特定
的に含む。安定性は、用途に関連して部分的に定義されることはこの技術におい
て周知である。例として、アルデヒドは、水性系において水和しうるが、非−水
性系においては水和せず、また医薬組成物においては無水化合物以外にも種々の
溶質が使用されうる。医薬としてのクローラルは、催眠薬が水和物（抱水クロー
ラル）として都合よく投与される物質であり、一方で無水形態（トリクロロアセ
トアルデヒド）はウィッティヒ反応等の合成反応における試薬又は基質として都
合よく使用されうる（あるいはその場で調製され得る）。
【０１１１】 本発明は、式Ｉの化合物の任意の互変異性形態を含む。本発明は、また１個以
上の不斉炭素を有する式Ｉの化合物も含む。不斉炭素原子を含む本発明のイミノ
糖が、ジアステレオマー、ラセミ体又は光学活性体において存在しうることは当
業者には周知である。これらの全ての形態は、本発明の範囲内にあるものと考え
られる。より特定的には、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ
混合物、及びそれらの他の混合物を含むものである。
【０１１２】 本発明において有用な代表的Ｎ−置換−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物は、
限定されるものではないが、表中の化合物を含むものである：
【０１１３】
【表１】
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
【表５】
【０１１８】
【表６】
【０１１９】
【表７】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
【表９】
【０１２２】
【表１０】
【０１２３】
【表１１】
【０１２４】
【表１２】
【０１２５】
【表１３】
【０１２６】
【表１４】
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
【表１６】
【０１２９】
【表１７】
【０１３０】
【表１８】
【０１３１】
【表１９】
【０１３２】
【表２０】
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】 式Ｉの化合物を構成することができる置換基の内、ある種のものが好適である
。例えば、遊離塩基形態の化合物を与えるものは比較的に強いアルカリ性であり
、Ｒを下記から選択することが有利である：
【０１３５】 表２２ アリールオキシアルコキシアルキル アミノチオカルボニルアルキル アルキルカルボニルオキシアルキル アミノスルホンアルキル 置換アルキル アリールアルキニル アリールカルボニルオキシアルキル ヘテロシクロアルキル アルキルカルボニルアミノアルキル ヘテロアリールアルキル ヘテロアリールオキシアルキル アリールカルボニルアミノアルキル ヘテロアリールチアアルキル アルコキシカルボニルアミノ− ヘテロシクロオキシアルキル アルキル ヘテロシクロチアアルキル アミノチオカルボニル− アリールオキシアルキル アリールチアアルキル アミノチオカルボニル− モノハロアルキル アミノアルキル ハロアルキルオキシアルキル アルケニル シクロアルキルオキシアルキル アリールアルケニル シクロアルキルアルキルオキシアルキル カルボキシアルキル アルコキシカルボニルアルキル ペルハロアルキルアラルキル アミノカルボニルアルキル
【０１３６】 このような化合物の医薬的に許容される強酸との塩は、本発明方法において有
効な高度に分離可能な化合物を提供する。より好ましくは、Ｒは：アリール、ア
リールカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アルケニ
ル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクロオキシアルキ
ル、アリールオキシアルキル、アリールチアアルキル、ハロアルキルオキシアル
キル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル
、及びペルハロアルキルアラルキルから選択され得；これらの内、アルキル、ア
ルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、ハロアルキルオキシアルキル、及びペルハロアルキルアラルキル
が特に好ましく；また、アルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ペルハロアルキルアラルキル及びシクロアルキルオキシアルキルが最も
好ましい。
【０１３７】 しかしながら、式Ｉのアミドグルシトール化合物及びその医薬的に許容される
塩類は、肝炎感染症の処置においても、また別法としてこのような処置に有用な
式Ｉの他の化合物の合成においても有用である。而して、アミドの下記の群及び
他の置換基も、式Ｉの化合物におけるＮ−置換基（Ｒ）として有効に働くであろ
う：
【０１３８】 表２３ カルボニル アルキルカルボニルオキシアルキル− アルケニルカルボニル カルボニル アルキニルカルボニル アリールカルボニルオキシアルキル− アリールアルキルカルボニル カルボニル アリールオキシアルキルカルボニル アミノアルキルカルボニル ハロアルキルカルボニル アルキルカルボニルアミノ− ヒドロキシアルキルカルボニル アルキルカルボニル ハロアルキルオキシアルキル− アリールカルボニルアミノアルキル カルボニル カルボニル シクロアルキルオキシアルキル− カルボニル アルコキシカルボニルアミノ− アルコキシアルキルカルボニル アルキルカルボニル シクロアルキルアルキルカルボニル アミノカルボニルアミノアルキル− アルコキシカルボニル カルボニル 置換アルキル− アミノチオカルボニルアミノ− カルボニル アルキルカルボニル アリールオキシアルコキシアルキル− アリールアルケニルカルボニル カルボニル カルボキシアルキルカルボニル アルコキシカルボニルアルキル− カルボニル カルボニル アミノカルボニルアルキル− カルボニル アミノチオカルボニル− アルキルカルボニル アミノスルホンアルキル− カルボニル アリールアルキニルカルボニル ヘテロシクロアルキルカルボニル ヘテロアリールアルキルカルボニル ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル ヘテロアリールチアアルキル− カルボニル ヘテロシクロオキシアルキル− カルボニル ヘテロシクロチアアルキル− カルボニル アリールチアアルキルカルボニル モノハロアルキルカルボニル ハロアルキルオキシアルキル− カルボニル シクロアルキルアルキルオキシアルキル−
【０１３９】 より好ましくは、Ｒは、アルケニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル
、ハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロア
ルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアル
キルアルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、ア
リールアルケニルカルボニル、アミノスルホンアルキルカルボニル、アリールア
ルキニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキ
ルカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロオキシ
アルキルカルボニル、アリールチアアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルの内から選択されて
よく；これらの内、アルケニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ハロ
アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
オキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキルア
ルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アリール
アルケニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアル
キルカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル及びハロアルキルオ
キシアルキルカルボニルが特に好ましく、またアリールアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
ルアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル及びハロアルキルオキシカル
ボニルが、抗ウイルス化合物として、あるいはこのような化合物の中間体として
の何れにおいても最も好ましい。
【０１４０】 能力、有効性、製剤化能力、毒性及び／又は費用のために好適であろうＮ−置
換基は、以下を含む：
【０１４１】 表２４ アリールオキシアルコキシアルキル ヘテロシクロアルキル 置換アルキル ヘテロアリールアルキル アミノアルキル ヘテロアリールオキシアルキル アリールカルボニルアミノアルキル ヘテロアリールチアアルキル アルコキシカルボニルアミノ− ヘテロシクロオキシアルキル アルキル ヘテロシクロチアアルキル アミノカルボニルアミノ− アリールオキシアルキル アルキル アリールチアアルキル アルケニル モノハロアルキル アリールアルケニル ハロアルキルオキシアルキル アミノカルボニルアルキル シクロアルキルオキシアルキル アミノスルホンアルキル シクロアルキルアルキルオキシアルキル アリールアルキニル
【０１４２】 式Ｉの幾らかの化合物は、この発明の新規化合物である。式Ｉの新規化合物は
、Ｒが以下の内にある化合物を含む：
【０１４３】 表２５ アリールオキシアルキル アリールアルキルオキシカルボニル 置換− アリールオキシアルキルカルボニル アリールオキシアルキル 置換 アリールオキシ− モノハロアルキル アルキルカルボニル ハロアルキルオキシアルキル ハロアルキルカルボニル カルボニル ヒドロキシアルキルカルボニル シクロアルキルオキシアルキル ハロアルキルオキシアルキル− シクロアルキルアルキルオキシアルキル カルボニル アルケニルカルボニル シクロアルキルオキシアルキル− アルキニルカルボニル カルボニル アリールアルキルカルボニル アルコキシアルキルカルボニル 置換−アリールアルキルカルボニル
【０１４４】 表２５の化合物の内、置換アルキル類は、好ましくは強酸と共に安定な、水溶
性の、不揮発性の医薬的に許容される塩類を形成するために有利な塩基性化合物
である。表２５のカルボニル化合物は、表２３のものと同様に抗ウイルス性治療
用化合物として、あるいは本発明の他のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物調製の為、及び／又はその方法において有用
な中間体としての何れかに使用すべく適用される。これらの表２５の化合物の内
、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアル
キルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、及びシクロアルキル
オキシアルキルカルボニルがより好ましい。
【０１４５】 特の好ましい化合物の他に同定される種は、ＲがＲ5であるもの、特にはＲが
、アリールオキシアルキル、モノアルキル、ハロアルキルオキシアルキル、シク
ロアルキルオキシアルキル及びシクロアルキルアルキルオキシアルキルから選択
される化合物である。
【０１４６】 化合物の他の好適な群において、Ｒは、アルケニルカルボニル、アルキニルカ
ルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、
アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアル
キルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキ
シアルキルカルボニル、及びアルコキシアルキルカルボニルの内から選択される
。
【０１４７】 ＲがＲ5である化合物は極めて好ましく、特にはエーテル類（Ｘ1からＸ4まで
の何れかが、それぞれ酸素又は硫黄、好ましくは酸素である）、Ｒ1がアルキル
またはハロアルキルであり、Ｒ2からＲ4及びＲ6の何れかが、それぞれ独立して
アルキレン又はハロアルキレンである。Ｒ1がトリフルオロアルキルであるＲ5置
換基がそうであるように、ジ−及びトリエーテルは特に好ましい。
【０１４８】 Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがヒドリドである化合物は、肝炎感染症の処置において投与
するために特に好適である。しかしながら、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ置換基の他の組み
合わせ、及び配置（上述のように環構造を含む）を有する化合物は、治療剤とし
て、及び式Ｉの他の化合物の合成用中間体として有用である。治療剤として使用
される場合には、これらの置換イミノ糖の多く、特にエステル類及びエーテル類
は、プロドラッグとして機能する。
【０１４９】 Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの特に有利な組み合わせは、例えば：（ｉ）Ａ、Ｂ及びＣが
ヒドリドであり、Ｄ及びＲが一緒になって、Ｒがカルボニルである場合に５員環
、Ｒがアルキルカルボニルである場合に６員環を形成する；（ii）Ａ及びＢがそ
れらが結合する原子と一緒になって、５員又は６員のヘテロ環を形成し、Ｃ及び
Ｄがヒドリドである；（iii）Ａ及びＢはヒドリド、低級アルキル、低級ハロア
ルキル又はアシルであり、かつＣ及びＤがそれらが結合する原子と一緒になって
、５員又は６員のヘテロ環を形成する場合のものを含む。
【０１５０】 中間体、直接作用する医薬、及び／又はプロドラッグとしての有利な性質は、
上記の（ｉ）〜（iii）に列挙される組み合わせに示されるＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの
配置をそれぞれ伴って、Ｒ5及び／又は表１〜４に定義される様に、Ｒを構成す
る好ましい基のそれぞれに由来する置換基を組み合わせた化合物により与えられ
る。
【０１５１】 本発明において有用な、プロドラッグを含む置換−イミノ−Ｄ−グルシトール
化合物は、この技術で周知の方法により調製されうる。米国特許４２６０６２２
号は、多くの化合物の調製を開示し、また米国特許５４０１６４５号は、イミノ
糖のグルカミン前駆体の調製及びそれらの置換イミノ糖への変換を示す。置換−
イミノ−Ｄ−グルシトール化合物及びプロドラッグの調製に関連する更なる文献
は、米国特許４１８２７６７号、４２６０６２２号、４６１１０５８号、４６３
９４３６号、及び５００３０７２号、５４１１９７０号、５８０６６５０号及び
５１５１５１９号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１９１７２；ならびにTan et al.
（1991） Journal of Biological Chemistry 266（22）: 14504-14510；及びそ
れらに引用される文献を含む。アルキル側鎖への酸素の導入方法は、Tan et al.
（1994） Glycobiology 4（2）: 141-149に開示され、またvan den Broek et a
l. （1994） Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 113: 107-116は、エーテル酸素−含
有ＤＮＪ化合物の調製を開示している。ＤＮＪ（デオキシノジリマイシン）糖の
出発物質は、商業的にも入手可能である（Sigma Chemical Co （1989）カタログ
番号Ｄ−１２８２）。
【０１５２】 非制限的な例示的調製方法は、下記の実施例１及び２ならびにスキーム１〜ス
キーム５に表される。
【０１５３】
【化２１】
【０１５４】
【化２２】
【０１５５】
【化２３】
【０１５６】
【化２４】
【０１５７】
【化２５】
【０１５８】 手法は、本発明の化合物の調製に有用であろう例示的な化学的転換に引き続く
検討及びスキームにおいて与えられる。Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、上述に定義さ
れたとおりである。Ｐは保護基であり、またＬは脱離基であり、両者は、定義さ
れたとおりであり、また後に引用されるGreenの書籍に与えられる。これらの合
成は、ここにおいて検討される反応の全てについて、所望により窒素又はアルゴ
ン等の乾燥不活性雰囲気下にて実施されうる。当業者に既知の選択された反応は
、乾燥空気等の乾燥雰囲気下で実施され得、一方において例えば水性の酸又は塩
基エステルもしくはアミドの加水分解等の他の合成工程は、周囲空気下にて実施
されうる。
【０１５９】 一般的に、出発材料及び反応条件の選択は、当業者に周知のように変化しうる
。通常は、必要に応じ、また当業者の選択により変法が適用されうることから、
条件の単一の組み合わせに制限されることはない。条件は、小規模調製又は大規
模調製等の特定の目的に合わせるべく要求されるように選択されるであろう。何
れの場合においても、安全性の低い、又は環境的に健全ではない物質又は試薬の
使用は、通常最小限にされる。このようなより望ましからぬ物質の例は、ジアゾ
メタン、ジエチルエーテル、重金属塩、ジメチルスルフィド、ある種のハロゲン
化溶媒、ベンゼン等である。加えて、多くの出発材料は、カタログから、又は他
の手配を通じて商業的供給者から得られ得る。
【０１６０】 反応媒体は、単一溶媒、同一又は異なる種類の混合溶媒からなってよく、また
単一又は混合溶媒系における試薬として作用しうる。溶媒は、プロトン性、非プ
ロトン性又は二極性非プロトン性であり得る。プロトン性溶媒の非制限的例は、
水、メタノール（ＭｅＯＨ）、変性又は純度９５％又は無水エタノール、イソプ
ロパノール等を含む。
【０１６１】 典型的非プロトン性溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエ
ン又はベンゼン等の芳香族、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、トリクロロ
エタン、メチレンクロライド、エチレンジクロライド（ＥＤＣ）、ヘキサン、ヘ
プタン、イソオクタン、シクロヘキサン等を含む。
【０１６２】 二極性非プロトン溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチルウレア、Ｎ
−メチルピロリジン等を含む。
【０１６３】 溶媒として、又は混合溶媒系の一部として使用されうる試薬の非制限的例は、
塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジ
ン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の有機又は無機の一又は多プロトン酸
もしくは塩基、エステル又はアミドを形成するためのアルコール類又はアミン類
、又は本発明の生成物を形成するためのチオール類等を含む。
【０１６４】 室温又はそれ未満、あるいは穏やかな加温（−１０℃〜６０℃）は、この発明
の化合物の合成及び／又は転換の好ましい温度である。所望により、反応温度は
約−７８℃〜反応溶媒の還流温度の範囲であり得る。液体窒素温度等のより低い
温度は、特に改善された選択性が必要とされる場合等、必要とされる場合もある
。より高温度も、好ましくは圧力容器系、即ち圧力ボンベにおいて使用されても
よい。
【０１６５】 使用されうる塩基の例は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネ
シウム水酸化物等の金属水酸化物、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム又はマグネシウム等の酸化物、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム
又はマグネシウム等の金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム等の金
属重炭酸塩、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、アルキルアリールアル
キルアミン、ヘテロシクロアミン、又はヘテロアリールアミン等の第１（Ｉ°）
、第２（II°）又は第３（III°）有機アミン類、水酸化アンモニウム又は第４
水酸化アンモニウム等を含む。非制限的例として、このようなアミンは、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピル
アミン、ジアザビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン
、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルピペラジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、１，１，５，５−テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミン等を含みうる。
【０１６６】 通常、アミン及び水から調製される水酸化アンモニウムの非制限的例は、水酸
化アンモニウム、トリエチルアンモニウム水酸化物、トリメチルアンモニウム水
酸化物、メチルジイソプロピルアンモニウム水酸化物、トリベンジルアンモニウ
ム水酸化物、ジメチルベンジルアンモニウム水酸化物、モルホリニウム水酸化物
、Ｎ−メチルモルホリニウム水酸化物、Ｎ，Ｎ′−エチルピペリジニウム水酸化
物等を含みうる。非制限的例として、第４アンモニウム水酸化物は、テトラエチ
ルアンモニウム水酸化物、テトラメチルアンモニウム水酸化物、ジメチルジイソ
プロピルアンモニウム水酸化物、ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウム水
酸化物、メチルジアザビシクロノニルアンモニウム水酸化物、メチルトリベンジ
ルアンモニウム水酸化物、Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリニウム水酸化物、Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルピペラゼニウム水酸化物、及びＮ−エチル−Ｎ′−ヘ
キシルピペリジニウム水酸化物等を含みうる。水素化カルシウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert
−ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムア
ミド、カリウムジイソプロピルアミド等の金属水素化物、アミド又はアルコラー
トも、適当な試薬であり得る。メチル、フェニル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチルもしくはtert−ブチルリチウム等のアルキルまたはアリールリチウム試薬
、ジメチルスルホキシドのナトリウム又はカリウム塩、メチルマグネシウムブロ
マイド又はメチルマグネシウムクロライド等のグリニヤール試薬、ジメチルカジ
ウム等の有機カジウム試薬等、有機金属脱プロトン試薬も、塩形成又は反応触媒
を起こすための塩基として作用しうる。第４アンモニウム水酸化物又は塩混合物
も、相移動カップリングの為、又は相移動試薬として作用するために有用である
。アルキル化反応において使用するために好ましい塩基は、上記のようにリチウ
ムジイソプロピルアミドである。
【０１６７】 塩基の更なる用途は、ここに検討される医薬的に許容される塩類の調製である
。これらは上に列記したものを含み、金属炭酸塩、重炭酸塩、アミン、第４アミ
ン、水酸化物及び種々の高分子塩基が好ましい。
【０１６８】 酸は、種々の合成の間の多くの反応において、また医薬的塩の調製のために使
用される。この検討に加えてスキームは、ＴＨＰ保護基の除去、tert−ブトキシ
カルボニル基の除去、アミン／エステル交換等の為の酸の使用を例示する。カル
ボン酸保護基又は誘導体の酸加水分解は、この技術で周知である。これらの方法
は、この技術で周知であるように、酸又は酸性触媒を使用しうる。酸は、モノ−
、ジ−又はトリ−プロトン性有機又は無機酸であり得る。酸の例は、塩酸、リン
酸、硫酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸
、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、ジ
ニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸等を含む。それらは、塩化アルミニウム、
三フッ化ホウ素、五フッ化アンチモン等のルイス酸であってもよい。
【０１６９】 この発明の化合物又は中間体の塩は、通常の方法において調製され、ここにお
いて酸性化合物は上記に検討したような塩基との反応に付され、金属又は窒素含
有陽イオン塩を生成する。アミン類等の塩基性化合物は、酸を用いて処理され得
、アミン塩を形成する。塩の酸成分が、より弱い酸である場合、塩基成分はより
強塩基であることが好ましい。塩の塩基成分がより弱い塩基を持つ場合、酸成分
はより強酸であることが好ましい。従って、塩は、比較的に低いpKa、好ましく
は約４．５未満を有する酸から調製されることが好ましい。最も好ましくは、比
較的に強塩基のイミノ糖と、強酸との塩類である。塩を形成するための医薬的に
許容される酸及び塩基はこの技術分野で周知である。この発明のイミノ糖と、抗
ウイルス性及び抗腫瘍性ヌクレオシド／ヌクレオチドとの塩類は、医薬的に許容
される塩類である。
【０１７０】 アミン基質１，６，１１又は１６等（前述の反応スキーム参照）の、アルデヒ
ド又はケトンを用いた還元条件下での処理は、２等の本発明の第３アミンを生成
するであろう。好適な溶媒は、還元剤に依存して、アルコール類又はテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）を含む。不活性雰囲気又は乾燥雰囲気は、やはり還元剤の反
応性に依存して使用される。水素ガスは、接触還元のための通常の雰囲気である
。これらの還元剤は、この技術で周知である。
【０１７１】 還元的アルキル化は、Ｒ−ＣＨＯ又はケトンをＤＮＪ等のアミンに添加し、ナ
トリウムシアノボロヒドリド等の還元剤により処理するか、又は例えば金属触媒
及び水素ガスを用いた接触還元を実施することにより行われる。このような還元
剤は、この技術において周知であり、ボレーン、ボレーン：ＴＨＦ、ボレーン：
ピリジン、リチウムアルミニウムヒドリド、アルミニウムヒドリド、リチウムボ
ロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムトリアセチルボロヒドリド等を
含む。別法として、還元的アルキル化は、金属触媒の存在下での水素添加条件下
にて実施されうる。触媒、水素圧及び温度は、検討され、またこの技術において
周知である。望ましい“ヒドリド型”還元的アルキル化触媒は、ボレーン：ピリ
ジン複合体である。還元的アルキル化又は水素添加は、大気圧において実施され
得、また所望により高圧も使用しうる。触媒は、例えばＰｄ、炭素上Ｐｄ、Ｐｔ
、ＰｔＯ2等を含む。選択性が要求される場合において、ＢａＣＯ3上Ｐｄ、キノ
リン及び／又は硫黄を用いるＰｄを含む、より不活性な（不活性化された）触媒
が使用されうる。
【０１７２】 基質１，６，１１又は１６のアシル化は、上記反応スキームに示されるように
、標準的様式にて実施され得、ここにおいてアミンが、有機化学の教科書に検討
されているように離脱基が結合したカルボニル化合物を用いて処理される。離脱
基はスキーム中に“Ｌ”として示され、また、例えばカルボン酸誘導体、ＳＮ2
基質及びＳＮ1基質ならびにカルボニル型化合物を用いる付加除去工程の場合で
異なりうる。離脱基を伴うものを含む周知のアシル化基は、ハロゲン化物、無水
物、混合無水物、ケテン類ならびにエステル等の交換可能な基を含む。その場で
合成される活性化エステルを用いるカップリングは、アミド調製のためにも有用
な方法であり、後に検討される。例えば、化合物１，６，１１及び１６は、好ま
しくは第３アミン塩基の存在下、不活性雰囲気下で、約−１０℃と０℃の間にて
酸塩化物により処理される。この反応の生成物は、この発明のアミド３又は８で
ある。好ましい酸活性化基（Ｌ）は、例えば酸とオキサルクロライド、三塩化リ
ン等の反応により調製される塩化物である。これらのカルボン酸は、保護基を用
いて誘導されるか、あるいは必要な酸に加水分解される。
【０１７３】 化合物３又は８は、本発明の化合物として４又は９をそれぞれ生成すべく還元
される。還元は、先に検討された方法及び試薬、及び示される他の方法を用いて
実施される。アミドの還元は、この技術で周知である。
【０１７４】 ３，８，１３又は１８等のアミドは、所望により加水分解されうる。塩基加水
分解又は酸加水分解は、周知であり、また系の選択は化学者に決定される因子に
依存するであろう。例えば、塩基に不安定な置換基の存在は、科学者に酸加水分
解を選択させるであろう。使用されうる塩基はここに列挙されている。酸もまた
上記に検討されており、塩化水素、トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸
が好ましい。酸触媒交換工程も、化合物３又は８を他の類似体又は１に変換する
ために有用である。
【０１７５】 化合物１，６，１１又は１６は、５，１０，１５及び２０の調製により示され
るようにして保護されうる。例えば５，１０，１５及び２０における基Ｐは、Ｒ
が疾患処置に有用であり得、またこの発明の他の化合物の調製のためにも有用で
ある特殊な場合である。保護基Ｐは、保護／脱保護工程について、有機化学にお
いて周知である。それらは、反応部位、反応の選択性の調節、光学分割等の分割
の補助、精製工程のため、及び調製工程における過剰反応の防止等のために頻繁
に使用される。窒素以外の基の保護は、この技術において一般的であり、非制限
的例には水酸基、チオール基、カルボニル基、リン基、シリコン基等があり、ま
たＰはこれらの場合の保護基を表すためにも使用されることに注意しなければな
らない。保護基及び保護／脱保護反応の順序は、糖化学及びアミノ酸／ペプチド
化学を含む天然物化学の技術において周知であることにも注意しなければならな
い。Teodra Greenの書籍、例えばGreen, T., Protecting Groups in Organic Ch
imistry, 第２版、John Willey & Sons, New York (1991)は、この関連で有用で
あり、ここに参考として取り入れる。
【０１７６】 上述したように、考慮される化合物は、アミンの窒素がアシル化されて例えば
アミノ酸カルバメートを与える化合物を含みうる。これらのカルバメートの非限
定的例は、カルボベンズオキシカルボニル（Ｚ、ＣＢＺ、ベンジルオキシカルボ
ニル）、イソ−ブトキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、ｔ
−ＢＯＣ）化合物である。該材料は、この技術で周知の方法を使用する、当業者
の要請又は決定に基づく合成において、種々の段階で調製され得る。
【０１７７】 本発明の化合物の調製のために有用な合成技術及び試薬は、タンパク質、ペプ
チド及びアミノ酸合成、カップリング及び転換化学において使用されるものを含
む。tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｚ）
の使用、ならびにそれらの合成と除去は、このような保護又は合成スキームの例
である。これは、例えば活性エステル又は混合無水物カップリングを含み、ここ
において必要な場合に、好ましい塩基はＮ−メチルモルホリン等の第３アミン類
である。保護アミノ酸のアミノ基の保護用試薬は、カルボベンズオキシクロライ
ド、イソブチルクロロホルメート、tert−ブトキシカルボニルクロライド、ジ−
tert−ブチルジカルボネート等を含み、これはＤＭＦ又はＴＨＦ又は溶媒の混合
物等の非プロトン性又は二極性非プロトン性溶媒中にて、アミンと反応される。
【０１７８】 カルバメート、シリル基、ＴＨＰエーテル、エノールエーテル、ケタール、ア
セタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、メトキシメチルエーテル、ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、又は他の置換ベンジル基、アシルもしくはアロイル基
又はジフェニルメチル（ベンズヒドリル）又はトリフェニルメチル（トリチル）
等の窒素、酸素、硫黄又は他の基上の保護基の除去は、当業者により選択される
方法の要求に従って、この発明の化合物の合成における異なる段階において実施
されうる。これらの方法は、アミノ酸、アミノ酸カップリング、ペプチド合成、
ペプチド類似物合成技術を含む技術において周知である。除去方法は、接触水素
添加、塩基加水分解、カルボニル付加反応、酸加水分解、交換等を含む。例えば
カルバメート、トリフルオロアセテート基、ベンジル基、及び／又は置換アリー
ルアルキル基等の保護基の調製及び除去の両者は、上述したようにGreen, T., P
rotecting Groups in Organic Chimistry, 第２版、John Willey & Sons, New Y
ork （1991）に検討されている。ＢＯＣ基の除去の好ましい方法は、メチレンク
ロライド中のＨＣｌガスであり、これは通常の仕上げに続いて、この発明のアミ
ンのＨＣｌ塩、即ちアンモニウム塩を直接に与える。Ｚ基除去の好ましい方法は
、接触還元である。
【０１７９】 １，６，１１又は１６等のアミンのアルキル化は、この技術で周知の方法によ
りなされ、有機化学の教科書に検討されている。該方法は、アミンによる基質上
の脱離基ＬのＳＮ2又はＳＮ1転位を介する。アミンは、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタ
ノール、エタノールＴＨＦ、アセトン等の上記に検討されたような溶媒中におい
て処理される。脱離基は、ハロゲン化物、トシレート等のスルホン酸エステル、
メシレート、トリフレート、トリフルオロアセテート等を含みうる。該反応は、
不活性雰囲気下、又は乾燥非酸化的条件下で実施されうる。不活性雰囲気が好ま
しい。
【０１８０】 スキーム２は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが水素である場合の化合物の調製について検
討される方法の適用を例示する。合成が、ヒドロキシル基の存在下で進行し、而
して化学者は、合成されるべき化合物に加えて、化合物に至る合成経路の選択に
おいて、選択肢を有していることが注意されるべきである。
【０１８１】 スキーム３及びスキーム４は、アミン１２，１４，１７及び１９、アミド１３
及び１８又は保護アミン１５及び２０を含む開放鎖の糖の調製を例示する。還元
的アルキル化、加水分解、還元、保護、脱保護、及びアルキル化工程は、先に検
討した。これらの開放鎖の化合物は、スキーム５の方法による２及びその類似体
の調製のための中間体として有用である。１１及び１６を生成する１５又は２０
の誘導は、保護アミンが、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが上記に定義される化合物に変換及
び相互変換されうることを例示している。例えば、ヒドロキシル基は、上記に検
討され、またこの技術で周知の方法によりアルキル化、アシル化されうる。アル
デヒド、アルジミン、ケトン又はケチミンを用いる、例えば非プロトン性又は二
極性非プロトン溶媒中での酸性条件下での処理は、上述したようなヘテロシクロ
を生成する。
【０１８２】 スキーム５は、２の調製におけるグルコース、ソルボース、他の開放鎖の糖及
びそれらの誘導体の使用を例示している。例えば、グルコースは、第１アミンＲ
−ＮＨ2又はＲ−ＮＨ2におけるＲ基の誘導体との反応に付され、推定されるイミ
ン誘導体２２を生成する。Ｒは、上記に定義されるとおりであるが、好ましくは
カルボニル炭素を介して結合されるものではない。反応は、加熱を伴い、又は伴
わずに、また酸触媒等の触媒を用いるか又は用いずともよい。イミン形成の間の
推定される開放鎖アルデヒド中間体からの水の除去は、所望により可能である。
金属触媒水素添加を含む上記に検討された方法を使用する還元は、開放鎖化合物
２３を生成する。５−ヒドロキシ化合物（糖命名法）の微生物的発酵は、カルビ
ノールアミン２５と平衡するケトン２４を導く。２４−２５の化合物は、新規中
間体であり得る。２４−２５環−鎖互変異性体対の還元は、２を生成する。
【０１８３】 本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、而してエナンチオマー
、ラセミ体、ジアステレオマー等の光学異性体の形態、ならびにそのラセミ又は
非ラセミ混合物の形態で存在しうる。光学異性体は、例えば光学的に活性な酸又
は塩基を用いた処理によるジアステレオ異性体塩の形成による等の、この技術で
周知の慣用方法に従って、ラセミ混合物を分割することにより得られ得る。
【０１８４】 適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオ
イル酒石酸、天然アミノ酸及びカンフォスルホン酸であり、次いでジアステレオ
異性体の混合物の結晶化による分離、及び引き続き、これらの塩からの光学的活
性塩基の遊離である。光学異性体分離の異なる方法は、エナンチオマーの分離を
最大化すべく至適に選択されたカイラルクロマトグラフィーカラムの使用に関連
する。
【０１８５】 更に他の利用可能な方法は、式Ｉの化合物を活性形態における光学活性の酸、
光学活性ジオール、又は光学活性イソシアネートと反応させることによる共有結
合的ジアステレオ異性体分子、例えばエステル、アミド、アセタール、ケタール
等の合成に関連する。合成されたジアステレオ異性体はクロマトグラフィー、蒸
留、結晶化又は昇華等の慣用手段により分離され、次いで加水分解されてエナン
チオマー的に純粋な化合物を解放する。ある場合には、化合物がプロドラッグと
して振る舞うため、患者への投与に先行して親としての光学活性医薬を加水分解
する必要がない。式Ｉの光学活性化合物は、同様に光学活性出発物質を使用して
得ることもできる。
【０１８６】 上記に検討された光学異性体又は可能性を持つ光学異性体に加え、他の型の異
性体がこの検討及びこの発明に含まれることが特に意図される。例は、ｃｉｓ異
性体、trans異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、syn−異性体、anti−異性体、互変異
性体、回転異性体等を含む。アリール、ヘテロシクロ又はヘテロアリール互変異
性体、ヘテロ原子異性体、ヘテロシクロ又はヘテロアリールヘテロ原子異性体、
及びオルト、メタ又はパラ置換異性体も、フェナントレン／アントラセン型及び
多環式飽和又は部分不飽和型等の様な多環式異性体と同様に異性体として含まれ
る。後者の型の異性体は、一般的にビシクロ〔２，２，２〕オクタン及びビシク
ロ〔３，２，１〕オクタンにより例示される。水和物又はアルコール和物等の溶
媒和物又は溶媒付加化合物は、本発明の化学品として、及び例えば薬剤送達のた
めの剤形又は医薬組成物において、両者ともに特に包含される。
【０１８７】 置換基が水素を意味する又は水素であり得る場合、その位置において水素以外
である置換基、例えばヒドロカルビル基、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及
び同様な官能基等の正確な化学的性質は、それが全体の活性及び／又は合成手法
に不利に影響しない限り重要ではない。例えば、同一炭素上の２個のヒドロキシ
ル基、２個のアミノ基、２個のチオール基又は２個の水素−ヘテロ原子基混合物
は、保護無しには安定でない、又は誘導体として安定でないことが知られている
。
【０１８８】 上述した化学反応は、本発明化合物の調製に対して広く適用されるために開示
される。場合により、反応は開示された範囲に含まれるこの化合物に対して記述
されるようには適用できない。このことが起こる化合物は、当業者には容易に認
識されるであろう。そのような全ての場合において、該反応は、例えば妨害基の
適切な保護、別の慣用試薬への変更、反応条件の慣用的修正等により当業者に既
知の慣用的修正によって成功裏実施可能であるか、あるいはここに開示されるか
さもなければ慣用的な他の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能で
あるかの何れかである。全ての調整法において、全ての出発物質は既知であるか
、又は既知の出発物質から容易に調製可能である。
【０１８９】 酸である本発明の他の化合物は、塩も形成しうる。例は、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩
、又は有機塩基もしくは塩基性第４アンモニウム塩との塩を含む。
【０１９０】 ある場合には、塩類は本発明の化合物の単離、精製、又は分割のためにも使用
されうる。
【０１９１】 プロドラッグは、インビボ又はインビトロで生物学的系により活性薬剤に化学
的に変換されうる薬剤であり、即ち、それは所望の医薬の医薬的に許容される生
物的前駆体である。プロドラッグは、活性化合物とは異なる構造式を有する化合
物であり得るが、哺乳動物に投与された際、又はインビトロの系でこの発明の化
合物に変換される。このようなプロドラッグも、ヒト、農業及び一般の動物疾患
の処置に有用な本発明の化合物である。
【０１９２】 Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス感染の処置において、本置換−１，５
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の単独、又は組み合わ
せを、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。これら
の塩は、限定されるものではないが以下を含む：アセテート、アジペート、アル
ギネート、サイトレート、ホスフェート、アスパルテート、ベンゾエート、ベン
ゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフォス
ルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフ
ェート、エタンスルホネート、グルコペンタノエート、グリセロホスフェート、
ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロ
ライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスル
ホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−
ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペルスルフェート、３
−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシ
ネート、タートレート、チオシアネート、トシレート、メシレート、及びウンデ
カノエート。
【０１９３】 塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロ
マイド、及びアイオダイド等の低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジ
ブチル及びジアミルスルフェート等のジアルキルスルフェート；デシル、ラウリ
ル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイド等の長
鎖ハライド；ベンジル及びフェネチルブロマイド等のアラルキルハライド；及び
他の試薬等、試薬を使用して第４級化されうる。水もしくは油溶性又は分散性生
成物は、これにより所望のものとして得られる。塩類は、塩基性化合物と、所望
の酸とを組み合わせて形成される。
【０１９４】 ヌクレオシド及びヌクレオシド 本発明において有用なヌクレオシド及びヌクレオチドは、プリン（II）塩基化
合物又はピリミジン（III）塩基化合物、あるいは化合物IV、Ｖ又はVI等の類似
体である。
【０１９５】
【化２６】
【０１９６】 プリン及びピリミジンについての位置番号は、構造II及びIIIに示されている
。Ｒ1は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルキル、
カルボキシアルケニル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアル
キル、アルコキシアルケニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロ−アルキルヒドロキ
シアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキルアルコキシアルキル、及び
シクロアルキルアルキルから選択されうる。プリン化合物は、プリンへテロシク
ロの１，２，３，６，７又は８位において、更に置換され得、またピリミジン化
合物は、ピリミジンへテロシクロの２，３，４，５又は６位において置換されう
る。このような置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、チオール、アミノ、
カルボキシ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ及びアルキルから選択されうる。
【０１９７】 下記の定義は、この発明の式II、III、IV、Ｖ及びVIの構造にのみ適用可能で
ある。本発明に有用なプリン又はピリミジンを引用する際に、他の基との組み合
わせにおいて使用する場合に、“アルキル”なる用語は、１〜８個の炭素原子、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。他
の基との組み合わせにおいて使用する場合に、“アルケニル”なる用語は、１又
はそれ以上の二重結合を有し、２〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素
原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。本発明に有用なプリン又はピ
リミジンを引用する際に、単独で使用する場合に、“アルキル”なる用語は、６
〜１４個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子、最も好ましくは８〜１
１個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。“アリール”なる
用語は、単独又は他の基との組み合わせにおいて、場合によりアルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロから選択される１個以上の置換基によ
り置換される、フェニル、ナフチル、又はインデニル環を意味する。“アルカノ
イル”は、Ｃ1からＣ20、好ましくはＣ2からＣ14、より好ましくはＣ4からＣ10
の鎖長を有する分枝鎖又は直鎖アルカンカルボニルを意味し；“アロイル”は、
アリールカルボニルを意味し；“トリフルオロアルカノイル”は、３個のフルオ
ロ置換基を含むアルキルを意味する。“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する。“チオール”は、水素により置換された硫黄（−ＳＨ）を意
味する。“アミノ”は、２個の水素原子を伴う窒素を意味し；“モノ置換アミノ
”及び“ジ置換アミノ”は、更に独立して１個以上のアルキルまたはアリールア
ルキル基により置換されたアミノ基を意味する。“ヒドロキシアルキル”は、１
個以上のヒドロキシル基により置換されたアルキル基を意味し；“ヒドロキシア
ルケニル”は、１個以上のヒドロキシル基により置換されたアルケニル基を意味
し；“チオアルキル”は、１個以上のチオール基（−ＳＨ）により置換されたア
ルキル基を意味し；“アルコキシアルキル”は、１個以上のアルキルエーテル基
により置換されたアルキルを意味し；“アルコキシアルケニル”は、１個以上の
アルキルエーテル基により置換されたアルケニル基を意味し；“ヒドロキシアル
キルアルコキシアルキル”は、ヒドロキシアルキル基により置換されたアルコキ
シアルキル基を意味し；“アルコキシアルキル−アルコキシアルキル”は、アル
コキシアルキル基により置換されたアルコキシアルキル基を意味し；“シクロア
ルキルアルキル”は、シクロアルキル基により置換されたアルキル基を意味する
。“ヘテロシクロ”なる用語は、単独又は組み合わせにおいて、１個以上の酸素
、窒素及び／又は硫黄ヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和の５又は６員環を
意味する。前記へテロシクロは、更に、独立してヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、チオール、アルコキシ、アジド、ニトロ、ハロゲン原子、アミノ、モノ置換
アミノ、又はジ置換アミノであり得る１〜４個の置換基により置換されうる。ヘ
テロシクロアルキルは、１個以上の水素原子が置換又は未置換のヘテロ環式基に
より置換されるアルキル基を意味する。
【０１９８】 やはり包含されるものは、本発明の化合物上の置換基の互変異性体である。互
変異性体の非限定的例は、ケトン／エノール互変異性体、イミノ／アミノ互変異
性体、Ｎ−置換イミノ／Ｎ−置換アミノ互変異性体、チオール／チアカルボニル
互変異性体、及び５員又は６員環の酸素、窒素、硫黄、又はヘテロ原子に対する
置換基アルファも含む酸素−及び硫黄−含有ヘテロシクロ等の環−鎖互変異性体
である。また、本発明に特に包含されるものは、ここに議論される化合物のラセ
ミ及び異性体混合物に加え、エナンチオマー及びジアステレオマーである。
【０１９９】 本発明において有用な代表的ヌクレオシド及びヌクレオチドは限定されるもの
ではないが以下を含む：
【０２００】 （＋）−cis−５−フルオロ−１−〔２−（ヒドロキシ−メチル）−〔１，３
−オキサチオラン−５−イル〕シトシン； （−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−トリホスフェート（３
ＴＣ） （−）−cis−５−フルオロ−１−〔２−（ヒドロキシ−メチル）−〔１，３
−オキサチオラン−５−イル〕シトシン（ＦＴＣ）； （−）２′，３′−ジデオキシ−３′−チアシチジン〔（−）−ＳｄｄＣ〕； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−アヨードシトシン（ＦＩＡＣ）； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−アヨードシトシン トリホスフェート（ＦＩＡＣＴＰ）； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−メチルウラシル（ＦＭＡＵ）； １−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキ
サミド； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチル−デキソシチジン（Ｆ
ｄｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（Ｃｌ
ｄｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノ−５−メチル−デキソシチジン（Ａｄ
ｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチル−シチジン（ＦｄｄＭ
ｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−クロロ−５−メチル−シチジン（ＣｌｄｄＭ
ｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノ−５−メチル−シチジン（ＡｄｄＭｅ
Ｃｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（ＦｄｄＴｈｄ）； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−フルオロシチジン（ベータ−Ｌ−
ＦｄｄＣ）； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−チアシチジン； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−シチジン（ベータ−Ｌ−ｄｄＣ）
； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン； ２′−デオキシ−３′−チア−５−フルオロシトシン； ３′−アミノ−５−メチル−デキソシチジン（ＡｄｄＭｅＣｙｔ）； ２−アミノ−１，９−〔（２−ヒドロキシメチル−１−（ヒドロキシメチル）
エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）； ２−〔２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル〕−１，３−プロ
パンジルジアセテート（ファムシクロビル）； ２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル
〕−６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）； ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）グアニン（
ペンシクロビル）； ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）−６−デオ
キシ−グアニンジアセテート； ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）； ３′−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）； ９−（２−ホスホニル−メトキシエチル）−２′，６′−ジアミノプリン−２
′，３′−ジデオキシリボシド； ９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）； アシクロビル トリホスフェート（ＡＣＶＴＰ）； Ｄ−カルボサイクリック−２′−デオキシグアノシン（ＣｄＧ）； ジデオキシ−シチジン； ジデオキシ−シトシン（ｄｄＣ）； ジデオキシ−グアニン（ｄｄＣ）； ジデオキシ−イノシン（ｄｄＩ）； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジントリフォスフェート
； フルオロ−アラビノフラノシル−アヨードウラシル； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−アヨードウラシル（ＦＩＡＵ）； スタブジン； ９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミノモノハイド
レート（Ａｒａ−Ａ）； ９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミノ−５′−モ
ノフォスフェート モノハイドレート（Ａｒａ−ＡＭＰ）； ２−デオキシ−３′−チア−５−フルオロシチジン； ２′，３′−ジデオキシ−グアニン；及び ２′，３′−ジデオキシ−グアノシン。
【０２０１】 本発明において有用なヌクレオシドおよびヌクレオチドの合成方法は、Acta.
Pol.,43, 25-36 (1996); Swed. Nucleosides Nculeotides 15, 361-378 (1996)
, Synthesis 12, 1465-1479 (1995), Carbohyd. Chem. 27,242-276 (1995), Che
m. Nucleosides Nucleotides 3, 421-535 (1994), Ann. Reports in Med. Chem.
, Academic Press; and Exp. Opin. Invest. Drugs 4, 95-115 (1995）に開示さ
れているような当該技術において周知な方法と同様である。
【０２０２】 上記に引用した文献に記述される化学反応は、本発明の化合物の調製に広く適
用すべく一般的に開示される。場合により、該反応は、記述される通りではここ
に開示される化合物の範囲に含まれる個々の化合物に対して適用されないことも
ある。このようなことが起こる化合物は、当業者には容易に認識されるであろう
。このような全ての場合において、反応は当業者に知られた慣用の変法、例えば
妨害する基の適当な保護、別の慣用の試薬への変更、反応条件の常法としての修
正等によって成功裏に実施可能であるか、あるいはここに開示されるか、さもな
ければ慣用の別の反応が、この発明の対応する化合物の調製に適用可能であるか
のいずれかである。全ての調製方法において、全ての出発物質は既知であるか、
あるいは既知の出発物質から容易に調製可能である。
【０２０３】 ヌクレオシド類似体は、そのままで抗ウイルス剤として一般的に使用されるが
、ルクレオチド類（ヌクレオシド・ホスフェート）は、それらの細胞膜を通して
の移動を容易にするために、時にはヌクレオシドに変換されなければならない。
細胞に侵入可能な化学的に修飾されたヌクレオシドの例は、Ｓ−１−３−ヒドロ
キシ−２−ホスホニルメトキシプロピルシトシン（ＨＰＭＰＣ，Gilead Science
s）である。
【０２０４】 酸である本発明のヌクレオシド及びヌクレオチド化合物は塩を形成しうる。例
は、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属との塩類、あるいは有機塩基との塩類または塩基性第４ア
ンモニウム塩を含む。
【０２０５】 免疫調節剤及び免疫刺激剤 本発明の方法において使用し得る免疫調節剤および免疫刺激剤は、多数のもの
が現在入手可能である。それらの化合物の一覧表を、以下の表１に提示する。
【０２０６】 表１ ＡＡ−２Ｇ アダマンチルアミド・ジペプチド アデノシン・デアミナーゼ、Enzon アジュバント、Alliance アジュバント類、Ribi アジュバント類、Vaxcel Adjuvax アガラスフィン−１１ ＡＩＤＳセラピー、Chiron アルガル・グルカン、ＳＲＩ アルガンムリン、Anutech Anginlyc アンチセルラー・ファクター、Yeda Anticort アンチガストリン−１７ イミュノゲン、Ａｐ アンチゲン・デリバリー・システム、Ｖａｃ アンチゲン・フォーミュレーション、ＩＤＢＣ アンチＧｎＲＨ・イミュノゲン、Aphton Antiherpin Arbidol アザロール Bay-q-8939 Bay-r-1005 BCH-1393 Betafectin Biostim BL-001 BL-009 Broncostat Cantastim CDRI-84-246 セフォジジム ケモカイン・インヒビター、ＩＣＯＳ ＣＭＶペプチド、City of Hope CN-5888 サイトカイン−リリーシング・アージェント、 Ｓｔ DHEAS、Paradigm DISC TA-HSV J07B I01A I01Z ジチオカルブ・ナトリウム ECA-10-142 ELS-1 エンドトキシン、Novartis FCE-20696 FCE-24089 FCE-24578 ＦＬＴ−３リガンド、Immunex FR-900483 FR-900494 FR-901235 FTS-Zn Ｇ−プロテイン、Cadus グルダプシン グルタウリン グリコホスホペプチカル ＧＭ−２ ＧＭ−５３ ＧＭＤＰ 生長因子ワクチン、EntreM H-BIG、NABI H-CIG、NABI HAB-439 ヘリコバクター・ピロリ・ワクチン ヘルペス特異性免疫因子 HIV therapy、United Biomed HyperGAM+CF ImmuMax Immun ＢＣＧ イミュン・セラピー、Connective イミュノモジュレーター、Evans イミュノモジュレーター、Novacell イムレグ−１ イムレグ−２ Indomune イノシン・プラノベクス インターフェロン、Dong-A（アルファ−２） インターフェロン、Genentech（ガンマ） インターフェロン、Novartis（アルファ） インターロイキン−１２、Genetics Ins インターロイキン−１５、Immunex インターロイキン−１６、Research Cor ISCAR-1 J005X L-644257 リコマラスミニン酸 LipoTher LK-409 LK-410 LP-2307 LT（R1926） LW-50020 MAF、塩野義 MDP derivatives、Merck met−エンケファリン、TNI メチルフリルブチロラクトン MIMP ミリモスチム 混合バクテリアワクチン、Tem MM-1 モニリアスタット MPLA、Ribi MS-705 ムラブチド ムラブチド、Vacsyn ムラミル・ジペプチド誘導体 ムラミル・ジペプチド誘導体類 ミエロピッド -563 NACOS-6 NH-765 NISV、Proteus NPT-16416 NT-002 PA-485 PEFA-814 ペプチド、Scios ペプチドグリカン、Pliva Perthon、Advanced Plant PGM誘導体、Pliva Pharmaprojects No.1099 Pharmaprojects No.1426 Pharmaprojects No.1549 Pharmaprojects No.1585 Pharmaprojects No.1607 Pharmaprojects No.1710 Pharmaprojects No.1779 Pharmaprojects No.2002 Pharmaprojects No.2060 Pharmaprojects No.2795 Pharmaprojects No.3088 Pharmaprojects No.3111 Pharmaprojects No.3345 Pharmaprojects No.3467 Pharmaprojects No.3668 Pharmaprojects No.3998 Pharmaprojects No.3999 Pharmaprojects No.4089 Pharmaprojects No.4188 Pharmaprojects No.4451 Pharmaprojects No.4500 Pharmaprojects No.4689 Pharmaprojects No.4833 Pharmaprojects No.494 Pharmaprojects No.5217 Pharmaprojects No.530 ピドチモド ピメラウチド ピナフィド PMD-589 ポドフィロトキシン、Conpharm POL-509 ポリICLC ポリICLC、ヤマサ醤油 PolyA-PolyU ポリサッカライドＡ プロテインＡ、Berlox Bioscience PS34WO シュードモナスMAbs、帝人 Psomaglobin PTL-78419 Pyrexol ピリフェロン Retrogen Retropep RG-003 Rhinostat リファマキシル RM-06 Rollin ロムルチド RU-40555 RU-41821 ルベラ抗体、ResCo S-27609 SB-73 SDZ-280-636 SDZ-MRL-953 SK&F-107647 SL04 SL05 SM-4333 Solutein SRI-62-834 SRL-172 ST-570 ST-789 スタファージ・ライセート Stimulon サプレシン T-150R1 T-LCEF タビラウチド テムルチド Theradigm-HBV Theradigm-HPV Theradigm-HSV THF、Pharm & Upjohn THF、家田 チマルファシン 胸腺ホルモン画分 チモカルチン チモリンフォトロピン チモペンチン チモペンチン類縁体 チモペンチン、Peptech チモシン画分５、Alpha チモスチミュリン チモトリナン TMD-232 TO-115 伝達因子、Viragen タフトシン、Salevo ユベニメックス Ulsastat ANGG- CD-4+ Collag+ COLSF+ COM+ DA-A+ GAST- GF-TH+ GP-120- IF+ IF-A+ IF-A-2+ IF-B+ IF-G+ IF-G-1B+ IL-2+ IL-12+ IL-15+ IM+ LHRH- LIPCOR+ LYM-B+ LYM-NK+ LYM-T+ OPI+ PEP+ PHG-MA+ RNA-SYN- SY-CW- TH-A-1+ TH-5+ TNF+ UN
【０２０７】 投与量 本発明において有用とされる、置換１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ
−グルシトール化合物を、ヒトに対して投与できる量の範囲は、およそ０．１mg
/kg/日からおよそ１００mg/kg/日の範囲、より好ましくはおよそ１mg/kg/日から
およそ７５mg/kg/日の範囲、最も好ましくはおよそ５mg/kg/日からおよそ５０mg
/kg/日の範囲、である。
【０２０８】 抗ウイルス性のヌクレオシドまたはヌクレオチド化合物、もしくはその両者の
混合物を、ヒトに対して投与できる量の範囲は，およそ０．１mg/人/日からおよ
そ５００mg/人/日の範囲、好ましくはおよそ１０mg/人/日からおよそ３００mg/
人/日の範囲、より好ましくはおよそ２５mg/人/日からおよそ２００mg/人/日の
範囲、よりさらに好ましくはおよそ５０mg/人/日からおよそ１５０mg/人/日の範
囲、最も好ましくはおよそ１mg/人/日からおよそ５０mg/人/日の量の範囲である
。
【０２０９】 本発明において有用とされる、免疫調節剤と免疫刺激剤は、当該技術において
通常用いられるよりも低い用量で投与され得る。例えば、チモシン・アルファ１
およびチモシン・フラクション５は、ＨｅｐＢ感染の処置として、ヒトに対し、
典型的には、およそ９００g/m2の量を週に２回投与される（Hepatology(1988)8:
1270; Hepatology(1989)10: 575; Hepatology(1991)14: 409; Gastroenterolog
y(1995)108; A11 27）。本発明における方法と組成物においては、この用量は、
およそ１０g/m2を週に２回から、およそ７５０g/m2を週に２回の範囲、より好ま
しくは、およそ１００g/m2を週に２回から、およそ６００g/m2を週に２回の範囲
、最も好ましくは、およそ２００g/m2を週に２回から、およそ４００g/m2を週に
２回の範囲、に納まる。インターフェロン・アルファは、ＨｅｐＣ感染の処置と
して、ヒトに対し、典型的には、およそ１×１０6単位／人を週３回から、およ
そ１０×１０6単位／人を週３回、の量で投与される。（Simon et al; （1997）
Hepatology 25: 445-448）。本発明における方法と組成物においては、この用量
は、およそ０．１×１０6単位／人を週３回から、およそ７．５×１０6単位／人
を週３回、より好ましくは、およそ０．５×１０6単位／人を週３回から、およ
そ５×１０6単位／人を週３回の範囲に、最も好ましくは、およそ１×１０6単位
／人を週３回から、およそ３×１０6単位／人を週３回の範囲に、納まり得る。
【０２１０】 本発明において有用とされたＮ−置換１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトール化合物の存在下において、上記の免疫調節剤および免疫刺激剤
の肝炎ウイルスに対する抗ウイルス効果が増強されるため、ここにおいて開示さ
れた方法及び組成物においては、他の免疫調節剤／免疫刺激剤の量を削減して用
いることができる。用量をどの程度削減することができるかは、加療下の感染患
者中の肝炎ウイルスを定期的にモニターすることで定められる。実施方法として
は，例えば，患者の血清中の肝炎ウイルスＤＮＡ量を、スロット−ブロット法、
ドット−ブロット法、もしくはＰＣＲ法によってモニターするか、血清中の肝炎
表面抗原、ないしｅ抗原のようなその他の抗原を測定すればよい。しかるべき方
法については、Hoofnagle et al., (1997) New Engl. Jour. Med. 336(5): 347-
356、及び、F. B. Hollinger in Fields Virology, Third Ed., Vol.2(1996), B
ernard N. Fields et al., Eds., Chapter 86,“Hepatitis B Virus,”pp.2738-
2807, Lippincott-Raven, Philadelphia, PA、及びそれらで引用された文献で議
論されている。５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールＮ置換体化
合物と、ヌクレオシド及び／もしくはヌクレオチド抗ウイルス剤とを併用する併
用療法下の患者については、同様にモニターすることにより、それぞれの最低有
効用量を定めることができる。
【０２１１】 上記の用量は、単回投与で、もしくは複数回に按分した多回投与で投与するこ
とができる。後者のケースでは、投与の配合単位は，一日投与量をしかるべく分
割した量となる。一日に複数回投与する場合には、薬物の処方者が望むならば、
一日の全投与量を増加させることもできる。
【０２１２】 医薬組成物 本発明における化合物は、医薬組成物として処方することができる。その組成
物は、通常用いられる無害で薬学的に認容できるキャリアーやアジュバントやビ
ヒクルを必要に応じて含む投与単位製剤の形で、経口、非経口、吸入スプレー、
座剤，皮内、経皮、もしくはその他の局所投与で投与することができる。局所投
与には、経皮吸収用の貼付パッチや、イオン泳動装置による経皮投与法も含まれ
る。ここでいう非経口投与は、皮下、静脈内，筋肉内，胸腔内への注射もしくは
注入を含む。薬物の剤形化を論じた文献には、例えば、Hoover、John E., Remin
gton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvani
a (1975)、及び、Liberman、H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dos
age Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.(1980)、がある。
【０２１３】 注射可能な製剤は、例えば、無菌で注射可能な水性もしくは油性の懸濁液は、
既知の技術に従い、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて剤形化する
ことができる。当該の無菌で注射可能な製剤は、毒性を示さず非経口的に受容可
能な希釈媒もしくは溶媒を用いた、無菌で注射可能な溶液または懸濁液、例えば
、１，３−ブタンジオール溶液、であってもよい。用いてよい認容可能なビヒク
ルおよび溶媒には、水，リンガー液，等張食塩溶液がある。さらにまた、無菌の
不揮発性油が、溶媒もしくは懸濁媒として通常用いられる。この目的には、不活
性な不揮発性油なら、合成したモノ−もしくはジグリセライドを含めて、何を用
いてもよい。さらにまた、オレイン酸などの脂肪酸類も，注射剤の剤形化には有
用である。ジメチルアセトアミド、イオン性もしくは非イオン性のデタージェン
トを含む界面活性剤、およびポリエチレングリコールは使用可能である。先に論
じたような溶媒と湿潤剤の混合物も、有用であろう。
【０２１４】 本化合物の直腸からの投与を目指す座薬は、ここで論じるが、活性剤を、適当
な非刺激性の賦形剤と混和して調製することができる。適当な賦形剤とは、例え
ば、ココアバター、合成モノ、ジ、トリグリセライド類、脂肪酸類、もしくはポ
リエチレングリコール類のように、常温において固体で、直腸の温度では液体に
なり、そしてそれゆえ直腸内で溶けて薬物を放出するものである。
【０２１５】 経口投与のための固体の投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および
顆粒がある。このような固体の投与形態においては、本発明の化合物類は、通常
、指示された投与経路に適合したアジュバントの１種またはそれ以上と併せて用
いられる。経口で投与される場合には、本化合物は、ラクトース、蔗糖、デンプ
ン末、アルカノイック酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩、リン酸および硫酸のナ
トリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、及び／もしくはポリビニルアルコール、と混和され、打
錠もしくはカプセルに充填されて、投与に適合した形態になる。そのようなカプ
セルや錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に薬効物質を分散させる
ことなどにより、放出制御を目指した剤形を具備することができる。カプセル、
錠剤、丸薬の場合には、投与形態に、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは
重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムのような緩衝剤を含めることができる。
錠剤及び丸薬には、さらに、腸溶性のコーティングを装備して調製することもで
きる。
【０２１６】 治療の目的には、非経口的投与のための製剤は、水溶性もしくは非水溶性の等
張無菌の注射用溶液もしくは懸濁液の形であってよい。これらの溶液および懸濁
液は、経口投与用の処方に使用を指定された１種または数種のキャリアーもしく
は希釈液を含んでいる無菌の粉末、または顆粒から調製される。本化合物は、水
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル
、綿実油、ピーナツオイル、胡麻油、ベンジルアルコール、食塩水、及び／もし
くは各種の緩衝液に溶解させられる。他のアジュバント及び投与方法は、薬学的
技術において精細かつ広範に知られている。
【０２１７】 経口投与のための液体の投与形態は、水のような、当該技術で普通に用いられ
る不活性の希釈媒を含有する、薬学的に認容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロ
ップ、およびエリキシルを含む。そのような組成物としては、また、湿潤剤、乳
化および懸濁剤、および甘味・風味・および芳香剤などのようなアジュバントも
含まれる。
【０２１８】 キャリアー成分に配合して単一の投与形態を作り出す活性成分の量は、患者と
、投与の特定の方式とによって、いろいろに変動する。
【０２１９】 本発明における薬物化合物のうち、本発明の方法に則って投与されたある種の
ものは、本発明に含まれる他の化合物のプロドラッグとしての役を果たし得る。
プロドラッグとは、インビボであれインビトロであれ、生体系により活性のある
誘導体（類）に化学的に変換させられ得る薬物を言う。プロドラッグ類は、本発
明における他の薬物成分と、基本的に同一のやり方で投与される。限定性を有し
ない実例は、本発明における１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシ
トールＮ置換体化合物のエステル類である。
【０２２０】 本発明において組合せる化合物類、例えば、Ｎ−（ｎ−ノネニル）−１，５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールおよび各種のヌクレオシドとヌ
クレオチドは、酸でもあり得るし、塩基でもあり得る。それ故、互いに塩を形成
するために用い得る。ヌクレオシドは、プリンもしくはピリミジン化合物で、リ
ン酸エステルを欠落している。式II、III、IV、Ｖ、またはVIの化合物は、リン
酸エステルを有しないが、カルボン酸残基を含むため、本発明にいう１，５−ジ
デオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールＮ置換体化合物と塩を形成し得る
。ヌクレオチドは、プリンもしくはピリミジン化合物で、リン酸のモノ、ジ、も
しくはトリエステル体である。これらのリン酸エステルはフリーの水酸基を含む
が、この基は酸性であって、無機のもしくは有機の塩基と塩を形成する。有機性
の塩基との塩形成は、当該の酸と塩基のpKaに依存する。１，５−ジデオキシ−
１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールＮ置換体化合物のあるものは、塩基性で、薬
物学的に認容できるアンモニウムもしくは四級アンモニウム塩を形成する。有用
な塩が形成されるのは、薬物学的に認容できる酸とばかりではなく、本明細書に
開示されたヌクレオシドおよびヌクレオチドなどの生物学的に活性を有する酸と
でも、形成され得る。これらの塩は、当該分野でよく知られているような通常の
塩調製のやり方で調製できる。例えば、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトールＮ置換体化合物の遊離塩基を、式II、III、IV、Ｖ、またはVI
のヌクレオチド・アナログ化合物と処理することで、塩を形成させられる。これ
は、単独の化学反応として遂行させ得るし、剤形化過程の一部分として行なうこ
ともできる。塩形成反応における限定因子は、酸か塩基のいずれかであり、適当
な生物学的結果をもたらすために、技術者がどちらかを選択する。製剤には、異
なる塩、酸、または遊離塩基の混合物を望み通りに含有させられる。例えば、（
−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−三リン酸は、Ｎ−（ｎ−ノ
ネニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールの塩基型と
、もしくはＮ−（ｎ−ノネニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−
グルシトールのテトラブチレートと、塩を形成するであろう。このタイプの塩は
、純粋な単独の塩としてでも、混合物の一部としてでも、薬物学的に認容できる
製剤として処方で患者に提供できる。これらの酸及び塩基は、独立に剤形化され
得るし、もし望むなら、同一の製剤の内部で異なる部位に配置しておくこともで
きる。
【０２２１】 場合によっては、当該の塩類は、本発明の化合物の単離、精製、分割に対する
補助剤として用いることもできる。
【０２２２】 処置のレジメン 肝炎ウイルス感染に苦しんでいる患者を、本発明の化合物及び／もしくは配合
物で処置する際のレジメンは、様々な要因を勘案して選定する。様々な要因とは
、年齢、体重、性別、食餌、および患者の医学的条件、感染の重篤度、投与経路
、薬理活性・有効度・動態・毒性プロフィルのような使用薬物に対する薬理学的
配慮、そして利用可能な薬物伝達システム、などである。
【０２２３】 本明細書で開示した薬物複合体の投与は、一般に、数週間から数ヶ月、ないし
数年の期間にわたって、ウイルスのタイターが認容できるレベルにまで下降し、
感染が制圧されたか絶滅したことを示すまで、継続されなければならない。先に
記した通り、本明細書で開示した薬物複合体の処置を受ける患者は、定期的に血
清中の肝炎ウイルスＤＮＡ量を、スロット−ブロット法、ドット−ブロット法、
もしくはＰＣＲ法により測定するか、Ｂ型肝炎の表面抗原（ＨＢｓＡｇ）および
Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）のような肝炎抗原類を定量して、治療の効果を計
るべくモニターしてもらうことができる。例えば慢性のＢ型肝炎では、緩解の徴
候は、血清からＢ型肝炎ウイルスＤＮＡが消失すること、つまり、血清１ミリリ
ットル当り１０5個のゲノムを検出できるハイブリダイゼーションテストにおい
て検出限界以下に減少すること、および、ＨＢｅＡｇが、ＨＢｓＡｇは依然存在
するにも拘らず消失すること、である。これらの血清学的な状況には、生化学的
・組織学的な面における病態の改善が続くものである。抗ウイルス治療が成功す
る症例の判定点は、多くの場合、ＨＢｅＡｇおよびウイルスＤＮＡが血清から消
失することである。ｅ抗原が消失した患者においては、緩解は通常継続し、不活
性なＨＢｓＡｇを保持する状況になって落ち着くという結果になる。最終的には
ＨＢｓＡｇ陰性になる患者も多い（概観したければ、Hoofnagle et al., (1997)
New Engl. Jour. Med. 336(5): 347-356、を参照）。
【０２２４】 これらの方法によって得られたデータを継続的に解析すると、処置レジメンを
治療期間中に修正して、併用する各成分の最適な量が投与されるようにし、処置
の継続期間をも決定できるになる。かくて、治療レジメンと投与スケジュールが
、治療の進行と共に合理的に修正され、併用により満足すべき抗肝炎ウイルスの
効力を示す抗ウイルス化合物の各々についての最少量が投与されるようになり、
また、そのような抗ウイルス性化合物の並行投与が継続するのは、感染を成功裏
に処置し得るに必要な限りの期間においてだけで済むことになる。 以下に挙げるのは、本発明の種々の側面を明示するのに役立つ実施例のいくつ
かであり、限定的な意味を持つものではない。
【０２２５】 実施例１． １，５−（ブチルイミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−グルシトールの調製 １，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール（５．１４ｇ、０．
０３１５モル）、ブチルアルデヒド（３．３５ml、０．０３８０モル）および白
金黒（１ｇ）を、２００mlのメタノールに溶かして水素化した（６０psi／２９
℃／２１時間）。得られた混液を濾別し、濾液を真空下で濃縮し油状にする。題
記の化合物はアセトンから晶出され、メタノール／アセトンから再結晶化された
。融点はおよそ１３２℃。推定構造は、ＮＭＲ、赤外線スペクトル、元素分析の
結果により支持された。 Ｃ10Ｈ21ＮＯ4の分析結果；計算値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、９．６５；Ｎ、６
．３９。測定値：Ｃ、５４．４６；Ｈ、９．３３；Ｎ、６．４６。
【０２２６】 実施例２．１，５−（ブチルイミノ）−１，５−ジデオキシ−Ｄ−グルシトール
、テトラアセテートの調製。 無水酢酸（１．０８ｇ、０．０１０６モル）を、実施例１．の題記化合物（０
．５０ｇ、０．００２３モル）をピリジン５mlに溶かしたものに加え、室温で１
７日間撹拌した。生成物を窒素ガス下で蒸発させた。得られた題記化合物をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。推定構造は、ＮＭＲ、赤外線スペクトル
、元素分析の結果により支持された。 Ｃ18Ｈ29ＮＯ8の分析結果；計算値：Ｃ、５５．８０；Ｈ、７．５４；Ｎ、３
．６２。測定値：Ｃ、５５．４２；Ｈ、７．５０；Ｎ、３．７２。
【０２２７】 実施例３． 種々のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化
合物の、インビトロにおける抗Ｂ型肝炎ウイルス活性
【０２２８】 多数の１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールＮ置換体化合
物の示す、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性および細胞生存度への効果を、慢性的にＢ型
肝炎ウイルスを分泌するＨｅｐＧ２．２．１５細胞を用いて評価した。用いた方
法は、基本的に、Block et al. （1994） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 223
5-2239．に記載されたものである。結果を表２および表３に示す。
【０２２９】
【表２２】
【０２３０】 注１ 慢性的にＢ型肝炎ウイルスを分泌する２．２．１５細胞（各ウェルにほぼ
５０万個）を表記化合物の存在下で３日間インキュベート。 注２ 化合物の存在下もしくは不存在下で３日間培養した後、トリプシン処理で
細胞を剥離し、トリパンブルーとインキュベートし、色素の排除を鏡検する。数
値は、被検細胞数に対するトリパンブルー排除細胞数のパーセントである（トリ
パンブルーの排除は生存と同義とみなした）。 注３ 化合物の存在下もしくは不存在下で３日間培養した後、分泌されたウイル
ス粒子を培地からモノクローナル抗体を用いて免疫沈降させた。用いた抗体は、
ｐｒｅＳ１抗原に特異的なモノクローナル抗体であった（Meisel et al.(1995)
Intervirology 37: 330-339; Lu et al.(1995) Virology 213: 660-665）。免疫
沈降物中に存在するウイルスＤＮＡは、ポリメラーゼ・チェーン・リアクション
の反応生成物からしかるべきサイズのＤＮＡ断片を比色法で定量して検出した。
対照群（化合物を加えていない細胞）において増幅されたＤＮＡ量は、１００％
とみなした。 ＮＢＤＮＪ：Ｎ−（ｎ−ブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−
グルシトール；Ｎ−ブチルＤＨＪ。 注４ トリパンブルーによる生存度染色は行なわなかったが、顕微鏡による大略
の検査では、目につく異変は認められなかった（健康な細胞であった）。 注５ Ｓ．Ｄ． 標準偏差。 化合物 １：Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ
−グルシトール ２：Ｎ−（ｎ−ブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシト
ール、テトラブチレート ３：Ｎ−（２−エチルブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グ
ルシトール ４：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−
イミノ−Ｄ−グルシトール ５：Ｎ−（８，８，８−トリフルオロオクチル）−１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール ６：Ｎ−（６，６，６−トリフルオロヘキシル）−１，５−ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｄ−グルシトール
【０２３１】
【表２３】
【０２３２】 注１ 単位はμg/mlで、ＰＣＲを２回反復した結果に基づく。 注２ 単位はμg/ml。ＭＴＴ。 注３ 測定せず。 ＊ 検査した最低濃度。 ＊＊ 使用した最高濃度（２００μg/ml）でも阻害は見られなかった。 化合物 １：Ｎ−（ｎ−ノニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシト
ール ２：Ｎ−（ｎ−ブチル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシト
ール、ジアセテート ３：１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラアセテー
ト ４：Ｎ，Ｏ−（１，６−カルボニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｄ−グルシトール ５：Ｎ−（ｎ−ブチル）−２，３−ジメトキシ−１，５−ジデオキシ−１，５−
イミノ−Ｄ−グルシトール ６：Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−４，６−ベンジリジン−１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール ７：Ｎ−（ｎ−ブチル）−３−メトキシ−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ
−Ｄ−グルシトール ８：Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３−ジメトキシ−１，５−
ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール、テトラアセテート ９：Ｎ，Ｏ−（１，６−メチレンカルボニル）−１，５−ジデオキシ−１，５−
イミノ−Ｄ−グルシトール １０：Ｎ−（８，８，８−トリフルオロオクチル）−１，５−ジデオキシ−１，
５−イミノ−Ｄ−グルシトール
【０２３３】 ＭＭＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル
テトラゾリウムブロマイド ＭＴＴに基づく比色定量は、細胞生存度の測定である（Heo et al.(1990) Can
cer Research 50: 3681-3690）。
【０２３４】 実施例４． 単独，及びＮ−ノニル−ＤＮＪと併用における（−）−２′−デオキシ−３′−
チオシチジン−５′−三リン酸（３ＴＣ）のＢ型肝炎ウイルスに抗する活性 （−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−三リン酸（３ＴＣ）を
単独で、及びＮ−ノニル−ＤＮＪと併用した際の抗Ｂ型肝炎ウイルス効果は、Ko
rba（(1996)Antiviral Research 29(1): 49-51）に従い、「コンボスタット」方
式（Comstat Program, Combostat Corp., Duluth, MN）を用いて測定した。コン
ボスタット方式では、各化合物のＩＣ−９０を順次希釈していく。Ｎ−ノニル−
ＤＮＪのＩＣ−９０は、４から１０g/mlの間だと測定されている（T.Block及びG
.Jacob、未発表の知見）。３ＴＣのＨｅｐＧ２．２．１５（２．２．１５と略記
）細胞に対するＩＣ−９０は、３００nMから５００nMの値が受け入れられている
（Doong et al.（1991） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 8495-8499）。 ２．２．１５細胞は、Sells et al.(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:1
005-1009、によって記載されており、これをＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco BRL,
#31800-022）に１０％ウシ胎児血清、２００g/mlＧ４１８（Gibco BRL 066-181
1）を補充したものの中に保持した。細胞は２５cm2のフラスコ中に、凝集率８０
％で植え込まれた。５日後、フラスコには、３本単位で、化合物添加なし、３Ｔ
Ｃのみの希釈系列、３ＴＣプラスＮ−ノニル−ＤＮＪの希釈系列、を添加した。
添加して２日、４日、６日後に、培地を置換し、培養培地中のＢ型肝炎ウイルス
（ＨＢＶ）ＤＮＡを、ポリエチレングリコールで沈降させた沈降物にＰＣＲ分析
を行なって定量した。であるから、この実験では、エンベロプ粒子とヌクレオキ
ャプシドとを区別していない。ＰＣＲの増幅産生物は、アガロース電気泳動（１
．５％アガロース）にかけて解析し、５３８個のヌクレオチド断片がバンドスキ
ャンにより定量された（HP Jet Imager）。無処置の細胞から回収したＨＢＶの
量は１００％であると見なした。６日の時点で得られたデータは、フラスコ少な
くとも３本の値の平均として、図１に示した。標準誤差は２０％を上回らず、誤
差の平均は１２％であった。 テストした３時点の系列のいずれについても、３ＴＣプラスＮ−ノニル−ＤＮ
Ｊの組み合わせが、ＨＢＶの分泌を阻害するのに、単独の化合物のいずれよりも
有意に効力を示した。ＰＣＲ分析の結果のみからでは、ＩＣ−５０値を精確に推
定することは難しかった。例えば、３ＴＣ単独では、３００nMの濃度ですらも９
０％を越すＨＢＶ阻害を示していないが、これは、ＰＣＲの非常な鋭敏さと扱い
にくさに一因であるかも知れない。どの実験においても、対照群を置いて、反応
がサンプル中のＤＮＡ量に比例した結果を与えるＤＮＡ濃度の範囲内で行なわれ
るように保証した。分解能は約３倍であった、つまり、ＤＮＡ濃度に３倍の違い
があれば検出可能であった。３倍以下の濃度の違いを常に検出できなかったこと
が、３ＴＣのみでは９０％の阻害を示せなかった理由の説明になると思われる。
ＰＣＲで阻害を検出するには、非常に高い阻害基準を満たさなければならないこ
とになる。 結果として、別々の３時点にまたがる全体の傾向は明らかである。３ＴＣプラ
スＮ−ノニル−ＤＮＪの併用効果は、どちらの化合物単独よりも大きく、また個
々の化合物の効果を合算したよりも大きかった。このデータは、３ＴＣのＩＣ−
５０が、約６０nMから、０．０１６g/mlのＮ−ノニル−ＤＮＪの共存で約０．４
８nMに動くことを示唆する。
【０２３５】 実施例５． ウッドチャックを用いたモデルにおけるＮ−ノニル−ＤＮＪ単独の抗Ｂ型肝炎ウ
イルス効果 Ｎ−ノニル−ＤＮＪが３ＴＣ（または他のヌクレオシドもしくはヌクレオチド
・アナログ）と共同でＢ型肝炎ウイルスに対して示す効果を、ウッドチャックを
用いた動物モデルで評価すべく、まず、単独のＮ−ノニル−ＤＮＪを用いた実験
を行なった。この実験は、Ｎ−ノニル−ＤＮＪがなんらかの抗Ｂ型肝炎ウイルス
効果をウッドチャックで示すか否かを知るため、もし有用な効果を示せば、この
薬物のみの用量反応連関に基づいた併用実験を計画するために必要であった。 それゆえ、１群各４匹（各群は両方の性を含み、対照群以外は雌雄２匹ずつ）
の５群を設置し、０、１２．５、２５、５０、１００mg/kg/日の用量を、経口で
日に２回に分けて投与するように計画した。この動物は、野生であるが実験室で
育てた。動物には全てウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）が新生児時点から
感染しており、ＷＨＶ表面抗原に対する血清学的検査はいずれも陽性であった。
血液標本は、投与の１週間前（−１週）、投与開始直前（０週）、投与期間中毎
週（１、２、３、４週）、投与終了後（５、６、８、１０週）、に採血した。 薬物の有効度を測る基準は２つ設けた：全ＨＢＶＤＮＡの減少（定量的ＰＣＲ
で測定）、及び、無傷な表面グリコプロテインを有するキャプシド由来のＨＢＶ
ＤＮＡの減少である。無傷な表面グリコプロテインを有するキャプシド（ＥＬＩ
ＳＡの類いの免疫沈降と引き続く定量的ＰＣＲで測定する）は、活性状態のウイ
ルスに他ならない。Ｎ−ノニル−ＤＮＪを用いた細胞培養実験では、この物質は
、全ＨＢＶ ＤＮＡに、ほとんど、もしくは全く影響しないが、免疫沈降性のＤ
ＮＡ（ＩＰＤＮＡ）には顕著に影響した。驚くようなことではないが、ＩＰＤＮ
Ａの測定は非常にばらつきやすい。それを多少とも補うべく、測定の実施は４回
行なわれた。毎回、全ての動物から得たサンプルを含めたが、実験週において異
なるサブセットを用いた。 結果を要約すると、Ｎ−ノニル−ＤＮＪは全ＨＢＶＤＮＡ定量値には影響しな
かった。この値は、全ての用量レベルにわたり、投与前から投与期間を通じて基
本的に一定であった。これに引き換え、ＩＰＤＮＡレベルは、研究期間中一定で
はなかった。容量の低い動物では、投与期間（０−４週）にわたりＩＰＤＮＡレ
ベルが上昇する傾向を示し、一方高用量の動物は、同一の期間でＩＰＤＮＡのレ
ベルが減少する傾向を示した。各個体の週別反応値に直線を当てはめると、その
直線の傾斜は、薬物の用量もしくは血漿中レベルにより、有意な差が見られた。
薬物の血漿中レベルは、これまた大きなバラツキを示した：同一用量群で血中レ
ベルの最も低いものは、その下の用量群で最高の血漿中レベルのものと較べて、
より低いレベルを示した。各種の測定のいずれにおいても、雌雄間の反応の差は
認められなかった。
【０２３６】 血漿中レベル Ｎ−ノニル−ＤＮＪの血中レベルの変化には、投与の週、もしくは前の投与か
らの時間経過に関係付けられるはっきりとしたパターンは無かった。同一個体で
の血漿中レベルは、投与期間中比較的安定していたので、モデルの構築には、各
個体の血中レベルの中央値を用いた。投与期間中の各週における血漿中レベルを
、各個体につき、用量に対してプロットした（点が重なり合ってしまうので、区
別できるようにずらしてあり、正しい用量とは多少の違いがある）（図２）。
【０２３７】 ＨＢＶＤＮＡ 全ＨＢＶＤＮＡレベルは、時間の経過によらず各動物において基本的に一定で
あった（データ開示せず）。薬物レベルの上昇につれウイルスレベルの降下があ
り、用量反応連関のかすかなヒントが窺えたが、最高用量の３例に非常に高いウ
イルスレベルが認められる例外があった。Ｎ−ノニル−ＤＮＪの用量と、全ＨＢ
ＶＤＮＡとの間になんらかの関連があると結論することは出来なかった。動物に
感受性群（個体ｒのような）と非感受性群（個体ｉ、ｍ、ｄ、のような）の２種
類の集団がある、と考えることは可能だが、この点に関して明確な結論を得るに
は、より多くのデータが必要である。
【０２３８】 免疫沈降させたＨＢＶＤＮＡ ＩＰＤＮＡ測定においては、実質的なバラツキが、同一測定作業内においても
、測定作業間においても、存在した（データ開示せず）。そうではあっても、第
０週から第４週にわたって傾斜を認めまた仮想することは可能であった。その傾
斜は、低用量の動物においてはおおむね上昇、高用量の動物においてはおおむね
下降であった。この傾斜の変化は、統計的に有意であった（ｐ＜０．００５）。
【０２３９】 このデータにモデルを当てはめる前に、対数変換を行なった。その根拠は：１
）ＩＰＤＮＡのバラツキは、ＩＰＤＮＡ値が増加するにつれ増加した。対数変換
により、バラツキの数値はほぼ一定になった。そして、２）薬物の効果は、ＩＰ
ＤＮＡレベルの一定の倍数として発現すると予想される。ＩＰＤＮＡの値がゼロ
のこともあるので、小さな値（ゼロでない最小値の約半分）をすべての数値に加
えてから対数変換を行なった。
【０２４０】 週に対する傾斜の変化をＮ−ノニル−ＤＮＪの用量と関連させるモデルを組む
ために、２種類のアプローチを行なった。リニアーなモデルと、ノンリニアーな
モデルである。どちらのアプローチにおいても、log（ＩＰＤＮＡ）の変化を投
与期間に関して追うことが、薬物のウイルスに対する効果を反映させる「正しい
」方法である、と前提している。いずれのアプローチも段階を追って当てはめを
行なう；第一の段階は両アプローチに共通である。まず、０から４週の値を用い
て、単純な直線回帰モデルを当てはめ、log（ＩＰＤＮＡ＋１０）の値を、試行
の組み合わせに基づき、個々の動物についてそれぞれ予測する。第２段階におい
ては、応答変数は第１段階で当てはめた傾斜である。
【０２４１】 リニアーなアプローチでは、各試行を集塊とみなし、用量は有意な効果を示し
（この効果の大部分は用量に対する傾斜に基づく）、そして用量の効果のテスト
に対する相対的な誤差は、同様に処置された動物間のバラツキである（試行の集
塊扱いに対する修正を加えた後）として、週に対する傾斜を応答としたモデルを
当てはめる。これは、試行毎の算出値を用いて、試行毎のデータを、まず、共通
のウイルスＤＮＡ濃度に適合させるのと同じである。違うところは、ここではウ
ッドチャックからの数値を、数値の算出だけでなく、試行の調整に当てることで
ある。
【０２４２】 ノンリニアーなアプローチでは、パラメータ４個のロジスティックモデルを、
週に対する傾斜を応答とし、用量を予測量として当てはめる。ここに於いても、
試行は集塊と見なすが、すべての週に亙る試行はないから、集塊化を完全に反映
することは出来ない。ではあっても、ノンリニアーモデルでは、ＥＣ５０の値が
７．８８mg/kg/BIDと算出できる。観察された最大傾斜の平均は、２．７１ 増
分log（ＩＰＤＮＡg/ml）／週で、すなわち週に１５０％ほどの増大であり、最
小傾斜の平均はＮ−ノニル−ＤＮＪの０．３１ 減分log（ＩＰＤＮＡg/ml）／
週、すなわち週に２５％ほどの減少である。傾斜値、当てはめモデル、モデルか
らの推定パラメータ、そしてこれらパラメータに対する概算の標準誤差、はすべ
て図３に示した。このデータは、ウッドチャックにおけるＮ−ノニル−ＤＮＪ単
独療法の有効用量は、およそ１６mg/ka/日である、と示している。ウッドチャッ
クであろうとヒトであろうと、Ｎ−アルキル−ＤＮＪ、及び、それと併用で投与
されるヌクレオシドもしくはヌクレオチド抗ウイルス作用薬において、有効用量
は、均等に２分割して一日２回投与され得る（つまりＢ．Ｉ．Ｄ．）。
【０２４３】 図２及び３は、動物を示すのに文字を用いている。表４は、動物コードのうち
２つ、性別、および用量を示す。
【０２４４】
【表２４】
【０２４５】 実施例６． ３ＴＣと併用したＮ−ノニル−ＤＮＪの活性を、Ｂ型肝炎ウイルス感染のウッ
ドチャックモデルでテストする抗ウイルス試験 Ｎ−ノニル−ＤＮＪ及びヌクレオシド・アナログ３ＴＣの複合活性は、Ｂ型肝
炎ウイルス感染のウッドチャックモデルを用いて評価することができる。ウッド
チャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）を保菌するウッドチャック２８匹を使用できる
。ウッドチャックの群は、経口で、３ＴＣのみ（ｓ．ｉ．ｄ．）、Ｎ−ノニル−
ＤＮＪのみ（ｂ．ｉ．ｄ．）、もしくはこの両薬物を併用して処置され得る。個
々の薬物及び複合体の抗ウイルス活性は、血清中のＷＨＶＤＮＡを処置中に測定
し、処置群の結果をプラセボで処置した対照群と比較することで評価し得る。 ＷＨＶの保菌感染が確認されたウッドチャック２８匹が使用可能であり、これ
らはすべて誕生後の第１週に実験的にＷＨＶを感染させられた。すべての動物が
、研究開始時には、ＷＨｓＡｇ陽性になり得る。
【０２４６】 全部で８つの実験群が使用し得る。各群のウッドチャックは、性別、体重、お
よび年齢に基づいて層化し得る。３ＴＣは、エピヴィール（グラクソ−ウェルカ
ム社）錠の水性懸濁液として、１日１度、経口投与し得る。Ｎ−ノニル−ＤＮＪ
もまた、水溶液として、用量を二分割して経口的に投与し得る。両薬物の処置に
続いて、４から５mlのウッドチャック用半合成水性食餌を与えることにより、薬
物を完全に摂取させることができる。 実験の群分けは、下記のようなものであり得る。
【０２４７】
【表２５】
【０２４８】 ウッドチャックは、麻酔（５０mg/kgのケタミン、５mg/kgのジラジン）し、体
重を量り、血液サンプルを採取し得る（最初の処置の前、６週間の処置中は毎週
、及び処置が終了して１，２，４週後に）。血清を取り出し、何本かのアリコッ
トに分割する。１本はドットブロットハイブリダイゼーションによるＷＨＶＤＮ
Ａの分析、及びＥＬＩＳＡによるＷＨｓＡｇ分析に。ＣＢＣ、及び臨床生化学的
プロファイルは、処置前、及び処置終了時に取得し得る。第２のアリコットは、
保管用サンプルとして保存し得る。その他は、薬物の分析、及びＷＨＶＤＮＡの
特殊な分析に用い得る。
【０２４９】 実施例７． Ｎ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の
、インビトロにおける抗Ｂ型肝炎ウイルス活性
【０２５０】 多くの異なる１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールＮ置換
体化合物類の、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性、及び細胞の生存度に及ぼす効果を、Ｂ
型肝炎ウイルスを慢性的に分泌するＨｅｐＧ２．２．１５細胞を利用したインビ
トロ測定系を用いて評価した。使用した方法は、基本的に、Block et al.（1994
）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2235-2239.に記載されたものである。化合
物類は、式ＩにおいてＲが下記の場合である。
【０２５１】 ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブチル、４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−ブタン−１−カルボニル、４−（４−トリフルオロメチロキシ
フェニル）−ブチル、４−（４−トリフルオロメチロキシフェニル）−ブタン−
１−カルボニル、２−シクロヘキシルエチル、２−（４−チアピラン）−エチル
、５−（モルフォリニル−ペンチル、４−（４−ピリジンオキシ）−ブチル、３
−（３−ピリジル）−プロピル、４−（４−トリフルオロメチルチアフェニル）
−ブチル、７−（トリフルオロメチルスルフォニル）−ヘプチル、４−（４−ト
リフルオロメチルチアフェニル）−ブチル、８−（トリフルオロメチルスルフォ
ニルアミノ）−オクチル、１２，１２，１２−トリフルオロ−６，８−ジオキサ
−ドデシル、１０，１０，１０−トリフルオロ−５−オキサ−デシル、１２，１
２，１２，１１，１１−ペンタフルオロ−６−オキサ−ドデシル、９，９，９−
トリフルオロ−２−オキサ−ノニル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−４−オキサ−ブチル、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキサ
−プロピル、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキサ−プロパノ
イル、５−シクロヘキシル−４−オキサブチル、５−（４−トリフルオロメトキ
シフェニル）−４−オキサ−ブチル、及び、５−（４−トリフルオロメチルチア
フェニル）−４−オキサ−ブチル。
【０２５２】 本発明をこのように記載したが、同一内容を多くのやり方で変化させうるのは
自明のことである。そのような変化をもって本発明の精神及び視野からの決別と
目することは不可であり、当分野に精通した者にとって明白に認識し得るそのよ
うな修正乃至等価物は、下記の請求の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
本発明の上述のおよび他の目的、特徴および利点は、以下の詳細説明から付随
する図面との関連でよりよく理解されるであろう。これらのすべては、例示のた
めのみに与えられており、本発明を制限するものでない。
【図１】 図１は、（−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−トリホスフェ
ート（３ＴＣ）の単独およびＮ−ノニル−ＤＮＪとの併用での、in vitroにおけ
る抗Ｂ型肝炎ウィルス活動を示す。
【図２】 図２は、実施例５における各動物のＮ−ノニル−ＤＮＪの用量に対するＮ−ノ
ニル−ＤＮＪの血漿濃度（サンプルは投薬中に採取された）を示す。動物は独特
な文字で示され、少量の無作為のノイズを用量値に加え、重なり合う値が区別で
きるようにした。
【図３】 図３は、用量に対する週に及ぶLog（IPDNA+10）のスロープを示す。各動物に
は区別のできる文字を使用する。線（fitted line）は４パラメーター論理計算
モデルからのものである。この線のパラメーターおよび概略の標準的誤差を、図
上に示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月２日（２００１．５．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホン
アルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイ
ルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル
、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であ
り、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 −であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びp は 独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり、 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子をふくむ） のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物ま
たは薬学的に許容しうるその塩の肝炎ウィルスに対する有効量を前記哺乳類に投
与することを含む方法。
【化２】 （式中、 Ｒはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シクロアルケニルア
ルキル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テトラ
シクロアルケニルオキシアルキル、アラルケニル、アラルキニル、置換アラルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチア
アルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルアルキニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキルオキシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シ
クロアルキルアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボ
ニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アリールアルキル
カルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカル
ボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキ
ルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アル
コキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシア
ルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノ
アルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、アミノカルボ
ニルアルキル、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノ
カルボニルアミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミ
ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロア
ルキルアラルキル、又はＲ5であり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 -であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子をふくむ） のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物ま
たは薬学的に許容しうるその塩からなる抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに対す
る有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【化３】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロアルキルオキシアルキ
ル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、
アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、
アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロ
アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアル
キルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキ
ルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり、 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンであり； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；ま
たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）。
【化４】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル
、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルア
ミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラル
キル、又はＲ5であり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）。
【化５】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホン
アルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイ
アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル、
アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり
、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり、 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）。
【化６】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロアルキルオキシアルキ
ル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、
アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、
アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロ
アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアル
キルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキ
ルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３及び （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；ま
たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む） および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる薬学的組成物。
【化７】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホン
アルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイ
アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル、
アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり
、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 -であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３であり、 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む） のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物ま
たは薬学的に許容しうるその塩；および ヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス化合物、免疫調節剤
、免疫刺激剤およびそれらの混合物から成る群から選ばれた第二の量の抗ウィル
ス化合物を、哺乳類に投与することからなる哺乳類における肝炎ウィルス感染の
治療方法であって、 前記化合物の第一の量および第二の量が一緒になって該化合物の肝炎ウィルス
に対する有効量を成している方法。
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル
、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルア
ミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラル
キル、又はＲ5であり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6-であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む）、 および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤から成る薬学的組成物。
【化１３】 （式中、 Ｒは、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボ
ニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアル
キルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキル
カルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカ
ルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキ
ルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アルキルカルボ
ニルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシアルキルカルボニル
、アミノアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、
アリールカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノア
ルキルカルボニル、アミノカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノチオカ
ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、カルボキ
シアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカル
ボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
スルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシクロア
ルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシ
アルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオ
キシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリールチア
アルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキ
ルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ5カ
ルボニルであり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 -であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み；そして、 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；Ｒ1は水素または非置換アルキルでなく；又はＲ2 、Ｒ3及びＲ4基のすべてが非置換アルキレンでない。）。
【化１４】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニルから成る
群から選ばれるか、又はＲ5カルボニルであり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み；そして Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）。
【化１５】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニルからなる
群から選ばれ、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み；そして Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）。
【化１６】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニルからなる
群から選ばれるか、又はＲ5カルボニルであり、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - であり、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み；そして Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パーティス，リチャード・エー アメリカ合衆国、イリノイ 60201、エバ ンストン、ノイス・ストリート 2221 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB03 CC03 DD12 EE24 FF24 FF25 4C084 AA24 MA02 NA05 ZA751 ZB072 ZB092 ZB331 ZB332 4C086 AA01 AA02 AA03 EA05 EA07 EA17 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA75 ZB33

Claims (90)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類における肝炎ウィルス感染の治療方法であって、少な
    くとも１種の式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
    、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
    アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
    トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
    ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
    アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
    ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
    キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
    ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
    ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
    シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
    キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
    ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
    、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ア
    リールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキ
    ルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ
    アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
    ル、アルカノイルオキシアルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アロイ
    ルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノ
    アルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノス
    ルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、
    アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 − 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びp は 独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子をふくむ） であるＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまた
    は薬学的に許容しうるその塩の肝炎ウィルスに対する有効量を前記哺乳類に投与
    することを含む方法。
  2. 【請求項２】 Ｒをから成る置換基の前記アリール、ヘテロアリールまたは
    ヘテロシクロ部分が、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、アルキ
    ルカルボニル、アルカノイルオキシ、スルホ、アルコキシ、アルキルチオ、メチ
    レンジオキシ、アルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノ、アリール、ヘ
    テロシクロアルキル、シリル及び置換シリル から成る群から選ばれる置換基で置換されている、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記薬学的に許容しうる塩が、アセタート、アジパート、ア
    ルジナート、シトラート、ホスファート、アスパルタート、ベンゾアート、ベン
    ゼンスルホナート、ビスルフェート、ブチラート、樟脳酸塩、カンホスルホナー
    ト、ジグルコナート、シクロペンタンプロピオナート、ドデシルスルフェート、
    エタンスルホナート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、ヘミスル
    フェート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、ヒドロクロリド、ヒ
    ドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ-エタンスルホナート、ラクタ
    ート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホ
    ナート、オキサラート、パルモアート、ペクチナート、ペルスルフェート、３−
    フェニルプロピオナート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、スクシナ
    ート、タルトラート、チオシアナート、トシラート、メシラート、及びウンデカ
    ノアート から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロア
    ルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキ
    ルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールア
    ルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキ
    ルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロ
    アルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル
    、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ+
    ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、またはＲ2 、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項４に記載の方法
    。
  6. 【請求項６】 ＲがＲ5である請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｒが、アルケニル、アルキニル、置換アリールアルキル、ア
    リールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキ
    シアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニル
    カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル
    、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシア
    ルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオ
    キシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカル
    ボニル又はＲ5である、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＲがＲ5である、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれがヒドリドである、請求項１
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれが低級アルキル、低級ハロ
    アルキルまたはアシルである、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒが、アリールオキシアルコキシアルキル、アルキルカル
    ボニルオキシアルキル、アルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアル
    キル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル
    、アミノチオカルボニルアミノアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、カ
    ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル
    、アミノチオカルボニルアルキル、アミノスルホンアルキル、アリールアルキニ
    ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシア
    ルキル、ヘテロアリールチアアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシ
    クロチアアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチアアルキル、モノハロ
    アルキル、ハロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シク
    ロアルキルアルキルオキシアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、及びＲ5 である、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のすべてが酸素のとき、（ｍ＋ｎ
    ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、またはＲ2、
    Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項１１に記載の方法
    。
  13. 【請求項１３】 Ｒが、カルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカ
    ルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキル、アリールオ
    キシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボ
    ニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキル
    カルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニ
    ル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシア
    ルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリールカ
    ルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカル
    ボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニ
    ル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミノ
    アルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリー
    ルアルケニルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
    ルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカル
    ボニルアルキルカルボニル、アミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアル
    キニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキル
    、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘ
    テロシクロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、
    アリールチアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキル
    オキシアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル 及びＲ5である、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4のすべてが酸素のとき、（ｍ＋ｎ
    ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、またはＲ2、
    Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項１３に記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 ＲはＲ5であり、ＡおよびＢはヒドリドであり、Ｃおよび
    Ｄはそれらが結合している元素と一緒に５または６員環を形成してもよい、請求
    項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノアルキル、ハロアル
    キルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル
    オキシアルキル、及びＲ5 から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｒが、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ア
    リールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキ
    シアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニ
    ル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカ
    ルボニル、及びアルコキシアルキルカルボニル から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記哺乳類に投与される式（Ｉ）の化合物が、また式（Ｉ
    ）に対応する中間体から製造され、前記中間体におけるＲが、アルケニルカルボ
    ニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシア
    ルキル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロ
    キシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアル
    キルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
    ルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリール
    オキシアルコキシアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカル
    ボニル、アリールカルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボ
    ニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミ
    ノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミ
    ノカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキル
    カルボニル、アリールアルケニルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、
    アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカルボニ
    ル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホンアルキルカルボ
    ニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテ
    ロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル、ヘ
    テロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオキシアルキルカルボニル
    、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリールチアアルキルカルボニル、モ
    ノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロア
    ルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ5カルボニル である、請求項１に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記哺乳類に投与される式（Ｉ）の化合物が、また式（Ｉ
    ）に対応する中間体から製造され、前記中間体におけるＲが、アリールオキシア
    ルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、
    ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、ア
    リールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシアルキ
    ルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキル
    カルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
    ニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミノアルキルカルボニル、
    アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカル
    ボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホンアルキルカ
    ルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、
    ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル
    、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオキシアルキルカルボ
    ニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリールチアアルキルカルボニル
    、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シク
    ロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ5 カルボニル である、請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記哺乳類に投与される式（Ｉ）の化合物が、また式（Ｉ
    ）に対応する中間体から製造され、前記中間体におけるＲがＲ5カルボニルであ
    る、請求項１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記哺乳類に投与される式（Ｉ）の化合物が、また式（Ｉ
    ）に対応する中間体から製造され、前記中間体におけるＲが、アリールオキシア
    ルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、
    ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、ア
    リールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシアルキ
    ルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキル
    カルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボ
    ニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミノアルキルカルボニル、
    アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカルボニルアルキルカル
    ボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノスルホンアルキルカ
    ルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、
    ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシアルキルカルボニル
    、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオキシアルキルカルボ
    ニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリールチアアルキルカルボニル
    、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、又は
    シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル である、請求項１に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒが、アリールオキシアルコキシアルキル、アルキル、ア
    ミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アルケニル、アリールアルケニ
    ル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホンアルキル、アリールアルキニル
    、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアル
    キル、ヘテロアリールチアアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシク
    ロチアアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチアアルキル、モノハロア
    ルキル、ハロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロ
    アルキルアルキルオキシアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 である、請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置
    換アルキルでなく、またはＲ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが非置換アルキレンでな
    い、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒが、アリールオキシアルコキシアルキル、アルキル、ア
    ミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アルケニル、アリールアルケニ
    ル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホンアルキル、アリールアルキニル
    、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアル
    キル、ヘテロアリールチアアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、 ヘテロシ
    クロチアアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチアアルキル、モノハロ
    アルキル、ハロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シク
    ロアルキルアルキルオキシアルキル又はペルハロアルキルアラルキル である、請求項１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒがトリフリオロメチルアラルキルである、請求項２４に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 哺乳類における肝炎ウィルス感染の治療方法であって、少
    なくとも１種の式（Ｉ）の化合物 【化２】 （式中、 Ｒはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シクロアルケニルア
    ルキル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テトラ
    シクロアルケニルオキシアルキル、アラルケニル、アラルキニル、置換アラルキ
    ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチア
    アルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
    ルアルキニル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    ハロアルキルオキシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シ
    クロアルキルアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボ
    ニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニルアルキル、アリールアルキル
    カルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカル
    ボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキ
    ルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アル
    コキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシア
    ルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルカノイルアルキル、アミノカルボ
    ニルアルキル、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノ
    カルボニルアミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロア
    ルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子をふくむ） であるＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合
    物または薬学的に許容しうるその塩からなる抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに
    対する有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素であり、（ｍ
    ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、または
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のすべてが非置換アルキレンでない、請求項２７に記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 ＲがＲ5である、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒが、アルケニル、アルキニル、置換アリールアルキル、
    アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオ
    キシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルア
    ルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニ
    ルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
    ル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシ
    アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    オキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカ
    ルボニル、ペルハロアルキルアラルキル又はＲ5 である、請求項２６に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 ＲがＲ5である、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩の肝炎ウィルスに対する有効量を前記哺乳類に投与することから本質的に
    なる、請求項２６に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒが、アリールオキシアルキル、ヒドロハロアルキル、ハ
    ロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルア
    ルキルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリー
    ルアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシア
    ルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、
    ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボ
    ニル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5
    から成る群から選ばれる、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ
    +ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、またはＲ 2 、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項３３に記載の
    方法。
  35. 【請求項３５】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩から本質的に成る抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに対する有効量を前記
    哺乳類に投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロ
    アルキルアルキルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニ
    ル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリー
    ルオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカ
    ルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアル
    キルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル
    、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ
    ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、または
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項３６に記載
    の方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩から本質的に成る抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに対する有効量を、前
    記哺乳類に投与することから本質的に成る、請求項３に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ
    ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、または
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項３９に記載
    の方法。
  41. 【請求項４１】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩を含有する抗ウィルス組成物の肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳
    類に投与することから成り、前記投与がヌクレオシド、ヌクレオチド、免疫調節
    剤もしくは免疫刺激剤からなるいかなる抗ウィルス剤の投与を実質的に排除して
    開始される請求項２６に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ヒド
    ロオキシアルキル、ハロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキ
    ル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニ
    ルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
    ル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシ
    アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    オキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカ
    ルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ
    +ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、またはＲ 2 、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項４１に記載の
    方法。
  44. 【請求項４４】 前記投与が式（Ｉ）の薬剤または対応する薬剤以外の抗ウ
    ィルス剤の投与を実質的に排除する、請求項４１に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＢ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＢ型ウィルス感染肝炎を治療することを含む、請求項４１に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＣ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＣ型ウィルス感染肝炎を治療することを含む、請求項４１に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩から本質的に成る抗ウィルス剤を含有する組成物の肝炎ウィルスに対する
    有効量を、前記哺乳類に投与することから本質的に成る、請求項４１に記載の方
    法。
  48. 【請求項４８】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＢ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＢ型ウィルス感染肝炎治療を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＣ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＣ型ウィルス感染肝炎治療を含む、請求項４７に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニル
    カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル
    、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシア
    ルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオ
    キシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルア
    ラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項４７に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、（ｍ
    ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、または
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項５０に記載
    の方法。
  52. 【請求項５２】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＢ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＢ型ウィルス感染肝炎の治療を含む、請求項４１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＣ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＣ型ウィルス感染肝炎の治療を含む、請求項４１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩 【化３】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロアルキルオキシアルキ
    ル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、
    アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、
    アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロ
    アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアル
    キルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキ
    ルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5であり、 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３ （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１ Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）
  55. 【請求項５５】 Ｒがモノハロアルキル、Ｒ5に対応する置換基およびハロ
    アルコキシアルキルから成る群から選ばれる、請求項５４に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒがトリフルオロアルコキシアルキルである、請求項５５
    の化合物。
  57. 【請求項５７】 ＲがＲ5である、請求項５５の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｎ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グ
    ルシトールまたは薬学的に許容しうるその塩からなる抗ウィルス化合物、および
    ヌクレオシド、ヌクレオチド、免疫調節剤、免疫刺激剤およびそれらの混合物か
    らなる群から選ばれたもう一つの抗ウィルス化合物を含んでなり、前記Ｎ−置換
    −１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物が式（Ｉ）に
    対応する薬学的組成物： 【化４】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
    、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
    アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
    トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
    ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
    アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
    ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
    キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
    ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
    ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
    シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
    キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
    ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
    、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
    キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
    リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
    アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル
    、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルア
    ミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、
    カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラル
    キル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）。
  59. 【請求項５９】 式（Ｉ）の前記化合物の第一の量と、ヌクレオシド抗ウィ
    ルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス化合物、免疫調節剤、免疫刺激剤およびそ
    れらの混合物から成る群から選ばれた抗ウィルス化合物の第二の量からなり、前
    記化合物の第一および第二の量が一緒に肝炎ウィルスに対する有効量を成す、請
    求項５８に記載の組成物。
  60. 【請求項６０】 薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤をさらに含
    む請求項５８に記載の組成物。
  61. 【請求項６１】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項５８に記載の薬学的組成物。
  62. 【請求項６２】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項６１に
    記載の薬学的組成物。
  63. 【請求項６３】 式（Ｉ）に対応するＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，
    ５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物と、酸残基をもつヌクレオシドおよびヌク
    レオチドからなる群から選ばれた抗ウィルス化合物との塩。 【化５】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
    、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
    アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
    トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
    ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
    アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
    ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
    キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
    ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
    ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
    シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
    キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
    ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
    、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ア
    リールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキ
    ルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ
    アルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
    ル、アルカノイルオキシアルキル、アリールオキシアルコキシアルキル、アロイ
    ルオキシアルキル、アミノアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカル
    ボニルアルキル、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミ
    ノカルボニルアミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
    ミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロ
    アルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）
  64. 【請求項６４】 請求項６３記載の塩の抗ウィルス有効量を含む薬学的組成
    物。
  65. 【請求項６５】 薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤をさらに含
    む、請求項６３記載の塩から成る薬学的組成物。
  66. 【請求項６６】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項６３に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項６６に
    記載の塩。
  68. 【請求項６８】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩、 【化６】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロアルキルオキシアルキ
    ル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、
    アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、
    アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロ
    アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアル
    キルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキ
    ルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３ （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１ Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む） および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる薬学的組成物。
  69. 【請求項６９】 哺乳類におけるウィルス感染肝炎の治療方法であり、少な
    くとも１種の式（Ｉ） 【化７】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
    、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
    アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
    トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
    ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
    アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
    ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
    キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
    ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
    ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
    シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
    キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
    ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
    、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
    キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
    リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
    アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシスルホン
    アルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルアミノアルキル、アロイ
    アミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキル、
    アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n （Ｒ4Ｘ4）PＲ6 -、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み；そして Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む） のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物ま
    たは薬学的に許容しうるその塩の第一の量；および ヌクレオシド抗ウィルス化合物、ヌクレオチド抗ウィルス化合物、免疫調節剤
    、免疫刺激剤およびそれらの混合物から成る群から選ばれた抗ウィルス化合物の
    第二の量を、 前記化合物の第一の量および第二の量が一緒になって該化合物の肝炎ウィルス
    に対する有効量を成しているものを、前記哺乳類に投与することから成る方法。
  70. 【請求項７０】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項６９に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項７０に
    記載の方法。
  72. 【請求項７２】 式（Ｉ）の化合物で、Ｒが下記の基から選ばれる、請求項
    ６９に記載の方法。 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】
  73. 【請求項７３】 前記ヌクレオシドまたはヌクレオチド抗ウィルス化合物が
    下記の化合物から選ばれる、請求項６９に記載の方法。 （＋）−シス−５−フルオロ−１−〔２−（ヒドロキシ−メチル）−〔１，３
    −オキサチオラン−５−イルシトシン； （−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−トリホスファート（３
    ＴＣ）； （−）−シス−５−フルオロ−ｌ−〔２−（ヒドロキシ−メチル）−１，３−
    オキサチオラン−５−イル〕シトシン（ＦＴＣ）； （−）２′，３′、ジデオキシ−３′−チアシチジン〔（−）−ＳｄｄＣ〕； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
    −５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
    −５−ヨードシトシン トリホスファート（ＦＩＡＣＴＰ）； １−（２′−デオキシ−２′−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）
    −５−メチルウラシル（ＦＭＡＵ）； １−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキ
    サミド； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチル−デキソシチジン（Ｆ
    ｄｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（Ｃｌ
    ｄｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノ−５−メチル−デキソシチジン（Ａｄ
    ｄＭｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロ−５−メチル−シチジン（ＦｄｄＭ
    ｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−クロロ−５−メチル−シチジン（ＣｌｄｄＭ
    ｅＣｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−アミノ−５−メチル−シチジン（ＡｄｄＭｅ
    Ｃｙｔ）； ２′，３′−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（ＦｄｄＴｈｄ）； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−フルオロシチジン（ベータ−Ｌ−
    ＦｄｄＣ）； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−チアシチジン； ２′，３′−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−シチジン（ベータ−Ｌ−ｄｄＣ）
    ； ９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン； ２′−デオキシ−３′−チア−５−フルオロシトシン； ３′−アミノ−５−メチル−デキソシチジン（ＡｄｄＭｅＣｙｔ）； ２−アミノ−１，９−〔（２−ヒドロキシメチル−ｌ−（ヒドロキシメチル）
    エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）； ２−〔２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９ｙ）エチル〕−１，３−プロパン
    ジルジアセタート（ファムシクロビル）； ２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル
    〕６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）； ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）グアニン
    （ペンシクロビル）； ９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）−６−デオ
    キシ−グアニン、ジアセタート（ファムシクロビル）； ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）； ３′−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）； ９−（２−ホスフォニル−メトキシエチル）−２′、６′−ジアミノプリン−
    ２′，３′−ジデオキシリボシド； ９−（２−ホスフォニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）； アシクロビル トリホスファート（ＡＣＶＴＰ）； Ｄ−カルボサイクリック−２′−デオキシグアノシン（ＣｄＧ）； ジデオキシ−シチジン； ジデオキシ−シトシン（ｄｄＣ）； ジデオキシ−グアニン（ｄｄＧ）； ジデオキシ−イノシン（ｄｄＩ）； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジントリホスファート； フルオロ−アラビノフラノシル−ヨードウラシル； １−（２′−デオキシ−２１−フルオロ−ｌ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシ
    ル）−５−ヨードウラシル（ＦＩＡＵ）； スタブジン； ９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン 一水和物
    （Ara-A）； ９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン−５′−モ
    ノホスファート 一水和物（Ａｒａ−ＡＭＰ）； ２−デオキシ−３′−チア−５−フルオロシチジン； ２′，３′−ジデオキシ−グアニン；及び ２′，３′−ジデオキシ−グアノシン。
  74. 【請求項７４】 少なくとも１種の式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキ
    シ−１、５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩
    を約０．１mg/kg/日から約１００mg/kg/日、およびヌクレオシド抗ウィルス化合
    物またはヌクレオチド抗ウィルス化合物およびそれらの混合物からなる群から選
    ばれる化合物を約０．１mg/人/日から約５００mg/人/日で前記哺乳類に投与する
    こと含む、請求項６９に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 （−）−２′−デオキシ−３′−チオシチジン−５′−ト
    リホスフェートを約０．１mg/人/日から約５００mg/人/日の間で投与することか
    ら成る、請求項７４に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＢ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＢ型ウィルス感染肝炎の治療を含む、請求項６９に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物であるＮ−置換−１，
    ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトールまたは薬学的に許容しうる
    その塩のＣ型肝炎ウィルスに対する有効量を、前記哺乳類に投与することから成
    るＣ型ウィルス感染肝炎の治療を含む、請求項６８に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 Ｒが、アルケニル、アルキニル、置換アリールアルキル、
    アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオ
    キシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルア
    ルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニ
    ルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
    ル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシ
    アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    オキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカ
    ルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ であり、 Ｒの主鎖が１個から２０個の間の原子を含み、Ｒ5の主鎖が４個から２０個の
    原子を含む、請求項６８に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物 【化１２】 （式中、 Ｒは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
    、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニル
    アルキニル、ビシクロアルケニルアルキル、トリシクロアルケニルアルキル、テ
    トラシクロアルケニルアルキル、ビシクロアルケノキシアルキル、トリシクロア
    ルケノキシアルキル、テトラシクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキル
    アルケニル、シクロアルキルアルキニル、アラルケニル、アラルキニル、置換ア
    ラルキル、アラルコキシアルキル、アラルコキシアルケニル、アラルコキシアル
    キニル、アラルケノキシアルキル、アラルケノキシアルケニル、ヘテロアリール
    アルキル、ヘテロシクロオキシアルキル、ヘテロシクロチアアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アリ
    ールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、
    ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケ
    ニル、ジヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキルオキシア
    ルキル、ハロアルコキシアルケニル、ハロアルコキシアルキニル、カルボニル、
    シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、アル
    キルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカル
    ボニルアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
    、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアル
    キルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルカノイルオキシアルキル、ア
    リールオキシアルコキシアルキル、アロイルオキシアルキル、アミノアルキル、
    アミノ（アルキル）、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル
    、ヒドロキシスルホンアルキル、アミノスルホンアルキル、アミノカルボニルア
    ミノアルキル、アロイアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、
    カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ペルハロアルキルアラル
    キル、又はＲ5、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6-、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎ及びｐは独立して０、１、２、又は３；及び ｍ＋ｎ＋ｐ≦３ Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む）、 の抗肝炎有効量および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤から成る薬
    学的組成物。
  80. 【請求項８０】 Ｒが、アリールオキシアルキル、モノハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルアル
    キルオキシアルキル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール
    アルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシアル
    キルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハ
    ロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニ
    ル、アルコキシアルキルカルボニル、ペルハロアルキルアラルキル、又はＲ5 から成る群から選ばれる、請求項７９に記載の薬学的組成物。
  81. 【請求項８１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき、 （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり、そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく、ま
    たはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない、請求項８０に
    記載の薬学的組成物。
  82. 【請求項８２】 Ｒが、アルケニル、アルキニル、置換アリールアルキル、
    アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオ
    キシアルキル、カルボニル、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルア
    ルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニ
    ルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニ
    ル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキシ
    アルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    オキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルキルオキシカ
    ルボニル、ペルハロアルキル又はＲ5 である、請求項７９に記載の薬学的組成物。
  83. 【請求項８３】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩 【化１３】 （式中、 Ｒは、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールアルキルカルボ
    ニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアル
    キルカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキル
    カルボニル、シクロアルキルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカ
    ルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキ
    ルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アルキルカルボ
    ニルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシアルキルカルボニル
    、アミノアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、
    アリールカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノア
    ルキルカルボニル、アミノカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノチオカ
    ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、カルボキ
    シアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノカル
    ボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
    スルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシクロア
    ルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシ
    アルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシクロオ
    キシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリールチア
    アルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキ
    ルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ5カ
    ルボニル、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 -、式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含む。）
  84. 【請求項８４】 請求項８３に記載されているＮ−置換−１，５−ジデオキ
    シ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の抗ウィルス量と薬学的に許容し
    うる担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
  85. 【請求項８５】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩 【化１４】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
    シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
    ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
    カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
    ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
    ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
    カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
    ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
    キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
    ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
    チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ 5 カルボニルから成る群から選ばれ、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）
  86. 【請求項８６】 請求項１に記載されているＮ−置換−１，５−ジデオキシ
    −１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の抗ウィルス量と薬学的に許容しう
    る担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
  87. 【請求項８７】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩 【化１５】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
    シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
    ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
    カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
    ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
    ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
    カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
    ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
    キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
    ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
    チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ 5 カルボニルからなる群から選ばれ、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1（Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）
  88. 【請求項８８】 請求項８７に記載されているＮ−置換−１，５−ジデオキ
    シ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の抗ウィルス量と薬学的に許容し
    うる担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
  89. 【請求項８９】 式（Ｉ）のＮ−置換−１，５−ジデオキシ−１，５−イミ
    ノ−Ｄ−グルシトール化合物または薬学的に許容しうるその塩 【化１６】 （式中、 Ｒは、アリールオキシアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヒドロキ
    シアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシアルキルカルボニル、シクロアルキ
    ルオキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    アルキルカルボニル、アリールオキシアルコキシアルキルカルボニル、アリール
    カルボニルオキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アルキルカ
    ルボニルアミノアルキルカルボニル、アリールカルボニルアミノアルキルカルボ
    ニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボニルアミ
    ノアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアミノアルキルカルボニル、カル
    ボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アミノ
    カルボニルアルキルカルボニル、アミノチオカルボニルアルキルカルボニル、ア
    ミノスルホンアルキルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールオ
    キシアルキルカルボニル、ヘテロアリールチアアルキルカルボニル、ヘテロシク
    ロオキシアルキルカルボニル、ヘテロシクロチアアルキルカルボニル、アリール
    チアアルキルカルボニル、モノハロアルキルカルボニル、ハロアルキルオキシア
    ルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシアルキルカルボニル、又はＲ 5 カルボニルからなる群から選ばれ、式中 Ｒ5＝Ｒ1Ｘ1 （Ｒ2Ｘ2）m（Ｒ3Ｘ3）n（Ｒ4Ｘ4）PＲ6 - 式中： Ｒ1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、水素又はハロアルキ
    ル； Ｒ2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ3は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ4は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｒ6は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はハロアルキレ
    ン； Ｘ1は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ2は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ3は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； Ｘ4は、独立して酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホン； ｍ、ｎおよびｐは独立に０、１、２または３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≦３であり； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧１であり； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでなく； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立にヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキルまた
    はアシルであり； ＤおよびＲは、Ｒがカルボニルまたはアルキルカルボニルのとき、一緒になり
    ５または６員環を形成してもよく； ＡおよびＢはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＢおよびＣはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ＣおよびＤはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の複素環
    を形成してもよく； ここで、Ｒにおける主鎖は１個から２０個の間の原子を含み； Ｒ5の主鎖は４個から２０個の間の原子を含み； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4結合のすべてが酸素のとき； （ｍ＋ｎ＋ｐ）≧２であり；そしてＲ1は水素または非置換アルキルでなく；
    またはＲ2、Ｒ3およびＲ4の基のすべてが非置換アルキレンでない。）
  90. 【請求項９０】 請求項８９に記載されているＮ−置換−１，５−ジデオキ
    シ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシトール化合物の抗ウィルス量と薬学的に許容し
    うる担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
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