JP2002536333A - Use of cholesterol-lowering drugs - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、その必要があるヒト患者において、脂質レベルまたは脂質比を有益に変化させるための、特定の経口投与量または特定範囲の投与量の化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩の使用、ならびにそのような投与量を含む経口用として適するこの化合物または塩類の医薬組成物、ならびにその調製方法に関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a specific oral dose or a specific range of doses of compound (E) -7- [4- (4-) to beneficially alter lipid levels or lipid ratios in human patients in need thereof. Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof It relates to the use of salts and pharmaceutical compositions of this compound or salts suitable for oral use, including such dosages, and methods of preparing the same.
Description
【０００１】 本発明は、コレステロール低下薬の使用、より詳細には特定の投与量または特
定の範囲の投与量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（Ｅ）−７−［４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）
アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプ
ツ−６−エン酸またはその医薬的に許容できる塩［以下において”本薬剤”と呼
び、後記の式Ｉに示す（カルシウム塩として）］の投与に関する。本発明はさら
に本薬剤の投与量範囲、開始用量および製剤に関する。[0001] The present invention relates to the use of cholesterol-lowering drugs, more particularly a specific dose or a specific range of doses of the HMG CoA reductase inhibitor (E) -7- [4- (4
-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl)
Amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof [hereinafter referred to as “drug”; (As calcium salt)]. The invention further relates to dosage ranges, starting doses and formulations of the drug.
【０００２】 本薬剤は、ＥＰ−Ａ−０５２１４７１およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）５（２）４３７−４４４
に、コレステロール生合成における主要な律速酵素である３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害薬
として開示されている。本薬剤は高コレステロール血症、高リポタンパク血症お
よびアテローム性硬化症の処置に有用であると教示されている。ＨＭＧ ＣｏＡ
レダクターゼ阻害薬は、高コレステロール血症の処置のために最も広く用いられ
ている処方薬である。多数のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、すなわちロバ
スタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ
）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａ
ｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）およびセリバ
スタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）が市販されており、’スタチン類’と総
称される。スタチン療法は有益であるにもかかわらず、現在市販されているスタ
チン類の推奨投与量で達成される効力および安全性のレベルのため、患者におい
て得られるのは最適結果に満たない。したがって、現在用いられているスタチン
類の同様な投与量より、有意に大幅に脂質レベルを有益に変化させ、かつ同様ま
たは向上した安全性プロフィルをもつ代替スタチン類の投与量を見出すことが重
要である。[0002] This drug is disclosed in EP-A-0521471 and Bioorganic and
Medicinal Chemistry (1997) 5 (2) 437-444.
In addition, 3-hydroxy-3-, a major rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis,
It has been disclosed as an inhibitor of methylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase). The drug is taught to be useful in treating hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. HMG CoA
Reductase inhibitors are the most widely used prescription drugs for the treatment of hypercholesterolemia. A number of HMG CoA reductase inhibitors, namely lovastatin, pravastatin
), Simvastatin, fluvastatin (fluvastatin)
statin, atorvastatin and cerivastatin are commercially available and are collectively referred to as 'statins'. Despite the benefits of statin therapy, less than optimal results are obtained in patients due to the level of efficacy and safety achieved with the recommended dosages of currently marketed statins. Therefore, it is important to find a dose of alternative statins that significantly alters lipid levels significantly better than similar statins currently used, and that has a similar or improved safety profile. is there.
【０００３】 意外にも、高コレステロール血症患者に特定の投与量または特定範囲の投与量
で経口投与した場合、本薬剤が総コレステロール（ＴＣ）および低密度リポタン
パク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を予想以上に低下させ、かつ著しい不都合
な副作用がないことを今回見出した。同じ投与量または同じ範囲の投与量で投与
した場合、本薬剤は他のリポタンパク質レベルも予想以上に、かつ有益な程度に
変更し（たとえば高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの
上昇、トリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下、およびアポリポタンパク質Ｂ−１
００（Ａｐｏ−Ｂ）レベルの低下）、かつ著しい不都合な副作用がない。他のＨ
ＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬については、アラニンアミノトランスフェラー
ゼ（ＡＬＴ）肝酵素レベルの上昇が報告されている。意外にも、本薬剤を本明細
書に述べる投与量または投与量範囲で経口投与した場合、これらのレベルの臨床
的に有意な上昇がみられる頻度はより低いことが今回見出された。[0003] Surprisingly, this drug predicts total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) when given orally to patients with hypercholesterolemia at a specific dose or in a specific range of doses. It has now been found that this has been reduced and that there are no significant adverse side effects. When administered at the same dose or in the same range of doses, the drug also alters other lipoprotein levels unexpectedly and to a beneficial degree (eg, increases high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, Reduction of triglyceride (TG) levels and apolipoprotein B-1
00 (Apo-B) levels) and without significant adverse side effects. Other H
For MG CoA reductase inhibitors, elevated levels of alanine aminotransferase (ALT) hepatic enzymes have been reported. Surprisingly, it has now been found that when the drug is administered orally at the doses or dose ranges described herein, clinically significant increases in these levels are less frequent.
【０００４】 したがって本発明の１態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することによ
り、その必要がある患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、お
よび／または総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはト
リグリセリドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質
Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５
％以上高める方法を含む。[0004] Accordingly, one aspect of the present invention is to administer 5-80 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by more than 40% and / or reduce total cholesterol levels in patients in need thereof. Reduce at least 30% and / or reduce triglyceride levels by at least 10% and / or reduce apolipoprotein B-100 levels by at least 30% and / or reduce HDL-C levels by 5%.
% Or more.
【０００５】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者において高コレステロール血症を処置する方法を含む。 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法を含む。Another aspect of the invention includes a method of treating hypercholesterolemia in a patient in need thereof by administering between 5 and 80 mg of the agent daily. Another aspect of the invention includes a method of lowering LDL-C levels by 40% or more in a patient in need thereof by administering 5-80 mg of the drug daily.
【０００６】 本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させる方法を含む
。Another aspect of the invention includes a method of administering 10 to 80 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by 45% or more in a patient in need thereof.
【０００７】 本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させる方法を含む
。[0007] Another aspect of the invention includes a method of reducing LDL-C levels by 50% or more in a patient in need thereof by administering 10 to 80 mg of the agent daily.
【０００８】 本発明の他の態様は、１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させる方法を含む
。[0008] Another aspect of the invention includes a method of lowering LDL-C levels by 55% or more in a patient in need thereof by administering 20 to 80 mg of the agent daily.
【０００９】 本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させる方法を含む
。[0009] Another aspect of the invention includes a method of lowering LDL-C levels by 60% or more in a patient in need thereof by administering 40-80 mg of the drug daily.
【００１０】 本発明の好ましい態様は、本薬剤で処置する前の患者のＬＤＬ−Ｃレベルが１
２時間の絶食（水は許容）後に測定して４．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、前記処
置方法を含む。[0010] In a preferred embodiment of the present invention, the patient has a LDL-C level of 1 before treatment with the agent.
Including the above treatment method, wherein the measured value is 4.1 mmol / L or more after a 2-hour fast (water is acceptable).
【００１１】 本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法
を含む。[0011] Another aspect of the invention includes a method of lowering total cholesterol levels by 30% or more in a patient in need thereof by administering 10 to 80 mg of the drug daily.
【００１２】 本発明の他の態様は、１日１０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者において総コレステロールレベルを３５％以上低下させる方法
を含む。[0012] Another aspect of the invention includes a method of reducing total cholesterol levels by 35% or more in a patient in need thereof by administering 10 to 80 mg of the agent daily.
【００１３】 本発明の他の態様は、１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、そ
の必要がある患者において総コレステロールレベルを４０％以上低下させる方法
を含む。[0013] Another aspect of the invention includes a method of lowering total cholesterol levels by 40% or more in a patient in need thereof by administering 40 to 80 mg of the drug daily.
【００１４】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、高コ
レステロール血症患者を処置してその患者を推奨ＮＣＥＰ指針（または承認され
ている他の指針）内にする方法を含む。推奨ＮＣＥＰ指針とは、Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ−Ａｄｕｌ
ｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ（ＮＣＥＰ−ＡＴＰ）ＩＩ目標ＬＤＬ−Ｃ
レベルを表し、これを参考として本明細書に援用する。これらの指針のまとめは
ＪＡＭＡ，１９９３年６月１６日，１９９３−Ｖｏｌ．６２９，Ｎｏ．２３，ｐ
．３０１５−３０２３、特に図１、ｐ．３０１８−３０１９に示されている。Ｎ
ＣＥＰ指針は、臨床顕性の冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、たとえばそこに記載のア
テローム性硬化症を伴う患者が１００ｍｇ／ｄｌ以下のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイト
レート（ｔｉｔｒａｔｅｄ）されることを推奨している。承認された他の指針に
は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｅ
ＡＳ）指針があり、これはそのような患者において目標ＬＤＬ−Ｃが１１５ｍｇ
／ｄｌという積極的な脂質管理を推奨している。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたな
いが、そのような疾患のリスク因子２つ以上を伴う場合、ＮＣＥＰ指針は患者が
１３０ｍｇ／ｄｌ未満のＬＤＬ−Ｃ濃度にタイトレートされることを推奨してい
る。患者が臨床顕性ＣＨＤをもたず、かつそのようなリスク因子１つを伴うか、
または伴わない場合、ＮＣＥＰ指針の目標は１６０ｍｇ／ｄｌ未満である。Another aspect of the present invention is to treat a patient with hypercholesterolemia and administer the drug by recommending the NCEP guidelines (or other approved guidelines) by administering 5 to 80 mg of the drug daily. Including a way to be inside. The recommended NCEP guidelines are
l Cholesterol Education Program-Adul
t Treatment Panel (NCEP-ATP) II Target LDL-C
Represents a level, which is incorporated herein by reference. A summary of these guidelines can be found in JAMA, June 16, 1993, 1993-Vol. 629, no. 23, p
. 3015-3023, especially FIG. 3018-3019. N
The CEP guidelines recommend that patients with clinically significant coronary heart disease (CHD), for example, atherosclerosis described therein, be titrated to LDL-C concentrations of 100 mg / dl or less. ing. Other guidelines that have been approved include the European Atherosclerosis Society (E
AS) There is a guideline, which indicates that the target LDL-C is 115 mg in such patients
A positive lipid management of / dl is recommended. If a patient does not have clinical overt CHD but is associated with more than one risk factor for such a disease, the NCEP guidelines recommend that the patient be titrated to an LDL-C concentration of less than 130 mg / dl. I have. Whether the patient has no clinically apparent CHD and with one such risk factor,
Or without it, the goal of the NCEP guidelines is less than 160 mg / dl.
【００１５】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより高コレ
ステロール血症を処置する方法を含む。 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者において高密度脂質（ＨＤＬ）レベルを高める方法を含む。Another aspect of the invention includes a method of treating hypercholesterolemia by administering between 5 and 80 mg of the agent daily. Another aspect of the invention includes a method of increasing high density lipid (HDL) levels in a patient in need thereof by administering between 5 and 80 mg of the drug per day.
【００１６】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを低下させながら、ＨＤＬレベルを高
めるか、または維持する方法を含む。ＨＤＬレベルを高めるか、または維持しな
がら低下させる好ましいＬＤＬ−Ｃレベルには、前記方法に挙げたＬＤＬ−Ｃ低
下レベル％が含まれる。Another aspect of the invention is a method of increasing or maintaining HDL levels while lowering LDL-C levels in a patient in need thereof by administering 5-80 mg of the agent daily. including. Preferred LDL-C levels that increase or maintain or reduce HDL levels include the% LDL-C reduction levels listed in the methods above.
【００１７】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂレベルを低下させる方法を含む。 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者において混合高脂血症を処置する方法を含む。Another aspect of the invention includes a method of reducing apolipoprotein B levels in a patient in need thereof by administering between 5 and 80 mg of the agent daily. Another aspect of the invention includes a method of treating mixed hyperlipidemia in a patient in need thereof by administering between 5 and 80 mg of the agent daily.
【００１８】 本発明の他の態様は、１日５〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その
必要がある患者においてアテローム性硬化症を処置する方法を含む。 本明細書中で投与量範囲１日５〜８０ｍｇ、１日１０〜８０ｍｇ、１日２０〜
８０ｍｇまたは１日４０〜８０ｍｇと述べた場合、さらに本発明の独立した態様
である他の具体的な投与量範囲には（適宜）、１日１０〜８０ｍｇ、１日１０〜
６０ｍｇ、１日１０〜４０ｍｇ、１日５〜４０ｍｇ、１日５〜２０ｍｇ、１日１
０〜２０ｍｇ、１日２０〜６０ｍｇ、１日２０〜４０ｍｇおよび１日４０〜６０
ｍｇが含まれる。Another aspect of the invention includes a method of treating atherosclerosis in a patient in need thereof by administering between 5 and 80 mg of the agent daily. The dosage range herein is 5-80 mg daily, 10-80 mg daily, 20-day.
When stated as 80 mg or 40-80 mg per day, further specific dosage ranges that are independent aspects of the invention include (as appropriate) 10-80 mg per day, 10-80 mg per day.
60 mg, 10 to 40 mg daily, 5 to 40 mg daily, 5 to 20 mg daily, 1 daily
0-20 mg, 20-60 mg daily, 20-40 mg daily, and 40-60 daily
mg.
【００１９】 したがって、誤解を避けるために、具体的な独立した本発明の態様は下記のも
のを含む： （１）その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを下記の量、低下させる
方法： （ｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上； （ｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与することに
より４５％以上； （ｉｉｉ）１日１０〜２０（好ましくは１０）ｍｇの本薬剤を投与すること
により５０％以上； （ｉｖ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより５５％以上；あ
るいは （ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより６０％以上； （２）その必要がある患者において総コレステロールレベルを下記の量、低下
させる方法： （ｉ）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより３０％以上； （ｉｉ）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより３５％以上； （ｉｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより４０％以上；
あるいは （ｉｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上； （３）その必要がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを下記の量、高める方法
： （ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１
日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより５％以上
； （ｉｉ）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより８％以上；あるい
は （ｉｉｉ）１日５〜１０ｍｇ（具体的には１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与す
ることにより１０％以上； （４）その必要がある患者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを下
記の量、低下させる方法： （ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１
日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３０％以
上； （ｉｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には
１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより３５％
以上； （ｉｉｉ）１日１０〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的
には１日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより４
０％以上； （ｉｖ）１日２０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより４５％以上；あ
るいは （ｖ）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより５０％以上； （５）その必要がある患者においてトリグリセリドレベルを下記の量、低下さ
せる方法： （ｉ）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１
日１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより１０％以
上；あるいは （ｉｉ）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより２０％以上。Thus, to avoid misunderstanding, specific independent aspects of the invention include the following: (1) Methods for reducing LDL-C levels in a patient in need thereof by the following amounts: i) 40% or more by administering 5 to 20 mg of the drug per day; (ii) 45% or more by administering 10 to 20 (preferably 10) mg of the drug per day; (iii) 1 day 50% or more by administering 10 to 20 (preferably 10) mg of this drug; (iv) 55% or more by administering 20 to 40 mg of this drug per day; or (v) 40 to 80 mg per day (2) a method for lowering the total cholesterol level in a patient in need thereof by the following amount: (i) administering 5 to 10 mg of the present drug daily 30% or more by a; (ii) 35% or more by administering the drug daily 10~20mg; (iii) 40% or more by administering the drug daily 20-40 mg;
Or (iv) 45% or more by administering 40 to 80 mg of the drug per day; (3) a method for increasing the HDL-C level in a patient in need thereof by the following amount: (i) 5 to 80 mg per day (Specifically, 5 to 40 mg per day, more specifically 1
5% or more by administering 10 to 20 mg of this drug per day, particularly 10 mg per day); (ii) 8% or more by administering 5 to 20 mg of this drug per day; or (iii) 5 to 5 per day 10% or more by administering 10 mg (specifically, 10 mg per day) of the drug; (4) a method for lowering apolipoprotein B-100 level in a patient in need thereof by the following amount: (i) 1 5 to 80 mg / day (specifically 5 to 40 mg / day, more specifically 1
30% or more by administration of the present drug at 10 to 20 mg / day, particularly 10 mg / day; (ii) 5 to 80 mg / day (specifically 5 to 40 mg / day, more specifically 10 to 10 / day) 20 mg, especially 10 mg per day) of the drug gives 35%
(Iii) administration of 10 to 80 mg / day (specifically, 5 to 40 mg / day, more specifically, 10 to 20 mg / day, particularly 10 mg / day) of the drug,
0% or more; (iv) 45% or more by administering 20 to 80 mg of this drug per day; or (v) 50% or more by administering 40 to 80 mg of this drug per day; Methods to reduce triglyceride levels in certain patients by the following amounts: (i) 5-80 mg / day (specifically 5-40 mg / day, more specifically 1/80 mg / day)
10% or more by administering 10 to 20 mg of the drug per day, particularly 10 mg per day); or (ii) 20% or more by administering 20 to 40 mg of the drug per day.
【００２０】 さらに、独立した本発明の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇ、より具体的には１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与す
ることにより、その必要がある患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下
させる方法； （２）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者において総コレステロールレベルを３０％以上低下させる方法； （３）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高める方法； （４）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下させる方法；
あるいは （５）１日２．５〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法。In addition, independent aspects of the invention include the following: (1) administering 1 to 5 mg per day, more specifically 2.5 to 5 mg per day, of the drug, A method for lowering LDL-C level by 30% or more in a certain patient; (2) by administering 2.5 to 5 mg of the present drug daily, lowering total cholesterol level by 30% or more in a patient in need thereof (3) A method of increasing HDL-C level by 5% or more in a patient in need thereof by administering 2.5 to 5 mg of this drug per day; (4) 2.5 to 5 mg of book each day A method of reducing apolipoprotein B-100 levels by 30% or more in a patient in need thereof by administering an agent;
Or (5) A method of reducing triglyceride levels by 10% or more in a patient in need thereof by administering 2.5 to 5 mg of the present drug per day.
【００２１】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％以
上（より具体的には８％以上）高める方法； （２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある
患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを
５％以上（より具体的には８％以上）高める方法； （３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者
においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５％
以上（より具体的には８％以上）高める方法； （４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５
％以上（より具体的には８％以上）高める方法； （５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５
％以上（より具体的には８％以上）高める方法；あるいは （６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、かつＨＤＬ−Ｃレベルを５
％以上（より具体的には８％以上）高める方法。Other aspects of the invention include the following: (1) administering 1-5 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by 30% or more in patients in need thereof; And increasing HDL-C levels by 5% or more (more specifically, 8% or more); (2) administering 2.5 to 10 mg of the drug daily to LDL-C in patients in need thereof A method of reducing the level by 40% or more and increasing the HDL-C level by 5% or more (more specifically, 8% or more); (3) It is necessary to administer 5 to 20 mg of the drug daily to administer the drug. In some patients LDL-C levels are reduced by more than 45% and HDL-C levels are reduced by 5%
(4) by administering 10 to 20 mg of this drug daily to lower the LDL-C level by 50% or more in patients in need thereof, and -C level 5
(5) by administering 20 to 40 mg of the drug daily to lower the LDL-C level by 55% or more in patients in need thereof, and HDL-C level 5
(6) reducing LDL-C levels by 60% or more in patients in need thereof by administering 40 to 80 mg of the drug daily. And the HDL-C level is 5
% Or more (more specifically, 8% or more).
【００２２】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３
０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下
させる方法； （２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与する
ことにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質
Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させる方法； （３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を５０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４０％以上
低下させる方法； （４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を５５％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを４５％以上
低下させる方法；あるいは （５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を６０％以上低下させ、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを５０％以上
低下させる方法。Other aspects of the invention include the following: (1) Administer 1-5 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by 3%.
A method of reducing 0% or more and reducing apolipoprotein B-100 level by 25% or more; (2) administering 5 to 20 mg (specifically, 5 to 10 mg per day) of the present drug to LDL. -A method for lowering the C level by 45% or more and reducing the apolipoprotein B-100 level by 35% or more; A method for lowering the apolipoprotein B-100 level by 40% or more; (4) reducing the LDL-C level by 55% or more and administering apolipoprotein B by administering 20 to 40 mg of the drug daily. A method of lowering -100 level by 45% or more; or (5) LDL-C level by administering 40 to 80 mg of the drug daily. Of reducing apolipoprotein B-100 level by 50% or more.
【００２３】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを３
０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法； （２）１日５〜２０ｍｇ（具体的には１日５〜１０ｍｇ）の本薬剤を投与する
ことにより、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベ
ルを１０％以上低下させる方法； （３）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を５０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法
； （４）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を５５％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的に
は２０％以上）低下させる方法；あるいは （５）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベル
を６０％以上低下させ、かつトリグリセリドレベルを１０％以上（より具体的に
は２０％以上）低下させる方法。Other aspects of the invention include the following: (1) Administer 1-5 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by 3%.
A method for lowering the triglyceride level by 10% or more by lowering the LDL-C level by administering 5 to 20 mg per day (specifically, 5 to 10 mg per day) of the drug; A method of lowering the triglyceride level by at least 45% and lowering the triglyceride level by 10% or more; (4) LDL-C level is reduced by 55% or more and triglyceride level is reduced by 10% or more (more specifically, 20% or more) by administering 20 to 40 mg of the present drug per day. ) A method of lowering; or (5) lowering LDL-C levels by 60% or more by administering 40 to 80 mg of this drug daily, and A method of lowering the glyceride level by 10% or more (more specifically, 20% or more).
【００２４】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０
％以上）高め、かつアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ
る方法；あるいは （２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日
１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要
がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具
体的には１０％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる
方法。[0024] Other aspects of the invention include the following: (1) Administer 1-5 mg of the drug daily to increase HDL-C levels by 5% or more in patients in need thereof. 8% or more, more specifically 10%
% Or more) and reducing apolipoprotein B-100 level by 25% or more; or (2) 5 to 80 mg / day (specifically 5 to 40 mg / day, more specifically 10 to 20 mg / day) HDL-C level is increased by 5% or more (specifically, 8% or more, more specifically, 10% or more) in a patient in need thereof by administering the drug of the present invention (especially, 10 mg per day), and A method of reducing triglyceride levels by 10% or more.
【００２５】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＬＤＬ−Ｃレベルを３０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（
より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下さ
せる方法； （２）１日２．５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある
患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％
以上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上
低下させる方法； （３）１日５〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者
においてＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上
（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低下
させる方法； （４）１日１０〜２０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以
上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低
下させる方法； （５）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを５５％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以
上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低
下させる方法；あるいは （６）１日４０〜８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃレベルを６０％以上低下させ、ＨＤＬ−Ｃレベルを５％以
上（より具体的には８％以上）高め、かつトリグリセリドレベルを１０％以上低
下させる方法。Other aspects of the invention include: (1) administering 1-5 mg of the drug daily to reduce LDL-C levels by 30% or more in patients in need thereof; HDL-C level of 5% or more (
(More specifically, 8% or more) a method of increasing and lowering the triglyceride level by 10% or more; (2) Administering 2.5 to 10 mg of the drug daily to LDL-C in patients in need thereof Reduce HDL-C level by more than 40% and HDL-C level by 5%
A method of increasing the above (more specifically, 8% or more) and lowering the level of triglyceride by 10% or more; (3) administering 5 to 20 mg of the drug daily to LDL-C in patients in need thereof A method of lowering the level by 45% or more, increasing the HDL-C level by 5% or more (more specifically, 8% or more), and reducing the triglyceride level by 10% or more; (4) 10 to 20 mg of the drug per day Reduces LDL-C levels by 50% or more, increases HDL-C levels by 5% or more (more specifically, 8% or more), and increases triglyceride levels by 10% or more in patients in need thereof. (5) by administering 20 to 40 mg of this drug daily to lower the LDL-C level by 55% or more in patients in need thereof, A method of increasing C levels by 5% or more (more specifically, 8% or more) and decreasing triglyceride levels by 10% or more; or A method for reducing LDL-C levels by 60% or more, increasing HDL-C levels by 5% or more (more specifically, 8% or more), and decreasing triglyceride levels by 10% or more in a certain patient.
【００２６】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（具体的には８％以上、より具体的には１０
％以上）高め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、か
つトリグリセリドレベルを１０％以上低下させる方法；あるいは （２）１日５〜８０ｍｇ（具体的には１日５〜４０ｍｇ、より具体的には１日
１０〜２０ｍｇ、特に１日１０ｍｇ）の本薬剤を投与することにより、その必要
がある患者においてＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上（より具体的には８％以上）高
め、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを２５％以上低下させ、かつトリグリ
セリドレベルを１０％以上低下させる方法。Other aspects of the invention include the following: (1) Administer 1-5 mg of the drug daily to increase HDL-C levels by 5% or more in patients in need thereof. 8% or more, more specifically 10%
%), Reducing apolipoprotein B-100 levels by 25% or more and reducing triglyceride levels by 10% or more; or (2) 5-80 mg / day (specifically 5-40 mg / day, more Specifically, by administering the drug of 10 to 20 mg / day, particularly 10 mg / day), the HDL-C level is increased by 5% or more (more specifically, 8% or more) in patients in need thereof, A method for reducing apolipoprotein B-100 level by 25% or more and reducing triglyceride level by 10% or more.
【００２７】 本発明の他の態様は下記のものを含む： （１）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法； （２）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者
においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法； （３）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法； （４）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者にお
いてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．２未満に低下させる方法； （５）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいて非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．６未満に低下させる方法； （６）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者
において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．２未満に低下させる方法； （７）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者において非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法； （８）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいて非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を１．５未満に低下させる方法； （９）１日１〜５ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．６未満に低下させる方法； （１０）１日５〜１０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患
者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．３未満に低下させる方法； （１１）１日２０〜４０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある
患者においてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を３．０未満に低下させる方法；あるいは （１２）１日８０ｍｇの本薬剤を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．５未満に低下させる方法。Other aspects of the invention include the following: (1) Administer 1-5 mg of the drug daily to increase the LDL-C / HDL-C lipid ratio by 2 in patients in need thereof. (2) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio to less than 2.0 in patients in need thereof by administering 5 to 10 mg of the drug daily. (3) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio to less than 1.5 in patients in need thereof by administering 20-40 mg of the drug per day; (4) 80 mg of book per day A method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio in patients in need thereof by administering the drug to less than 1.2; (5) administering 1-5 mg of the drug daily to Need a patient A method of lowering the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio to less than 2.6; (6) administering 5 to 10 mg of the drug daily to obtain non-HDL-C / HDL-C in patients in need thereof. (7) by administering 20 to 40 mg of the drug daily to reduce the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio by 2.0 in patients in need thereof. (8) a method of reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio to less than 1.5 in a patient in need thereof by administering 1 to 5 mg of the drug daily. 9) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio to less than 3.6 in patients in need thereof by administering 1-5 mg of the drug daily; (10) 5-10 mg of the drug daily By administering A method for lowering the TC / HDL-C lipid ratio to less than 3.3 in patients in need; (11) administering 20-40 mg of the drug daily to provide TC / HDL-C in patients in need. A method of lowering the lipid ratio to less than 2.5 in a patient in need thereof by administering 80 mg of the drug daily to a lipid ratio of less than 2.5; .
【００２８】 本明細書に述べる方法において、本薬剤の特に適切な出発投与量は１日５〜１
０ｍｇ、殊に１日１０ｍｇである。本薬剤の開始および／またはタイトレーショ
ン後、脂質レベルを分析し、それに従って投与量を調整してもよい。したがって
本発明の他の態様は、本薬剤を１日５または１０ｍｇの出発投与量で投与する前
記方法、たとえば１日５または１０ｍｇの本薬剤の投与により、その必要がある
患者においてＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させる方法である。本発明の他
の態様は下記の投薬方法を含む：１日５または１０ｍｇの出発投与量の本薬剤を
、その必要がある患者、たとえば慢性心臓疾患（ＣＨＤ）または末梢血管疾患（
ＰＶＤ）を伴わず、リスク因子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄ
ｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；ＣＨＤまたはＰＶＤを伴わず、そのよ
うな疾患のリスク因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレ
ベルをもつ患者；あるいは臨床顕性のＣＨＤまたはＰＶＤを伴う、１００ｍｇ／
ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者に投与することを含む。本薬剤を１日
５または１０ｍｇの出発投与量で投与することによって有益に処置される他の患
者群には、たとえばＬＤＬ−Ｃレベルが＞４ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／また
はＴＣレベルが＞５ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルが＜
１ｍｍｏｌ／Ｌであり、および／またはＴＧレベルが＞２ｍｍｏｌ／Ｌである患
者が含まれる。予想外に、１日５または１０ｍｇの本薬剤の出発投与量は優れた
効力、および他のスタチン類の出発投与量に匹敵するか、またはそれより良好な
安全性プロフィルをもち、したがって特に有利である。In the methods described herein, a particularly suitable starting dose of the agent is 5 to 1 daily.
0 mg, especially 10 mg per day. Following initiation and / or titration of the agent, lipid levels may be analyzed and dosages adjusted accordingly. Accordingly, another aspect of the present invention is directed to the above-described method of administering the drug at a starting dose of 5 or 10 mg daily, eg, administering 5 or 10 mg of the drug daily, in a patient in need thereof with LDL-C levels. Is reduced by 40% or more. Other aspects of the invention include the following dosing methods: a starting dose of 5 or 10 mg daily of the drug is administered to a patient in need thereof, such as chronic heart disease (CHD) or peripheral vascular disease (CHD).
160 mg / d without PVD), with or without one risk factor
patients with LDL-C levels higher than 130 mg / dl without CHD or PVD and with two or more risk factors for such diseases; or clinically manifest CHD Or with PVD, 100 mg /
administering to patients with LDL-C levels higher than dl. Other groups of patients who are beneficially treated by administering the drug at a starting dose of 5 or 10 mg daily include, for example, LDL-C levels> 4 mmol / L and / or TC levels> 5 mmol. / L and / or HDL-C levels are <
Patients with 1 mmol / L and / or TG levels> 2 mmol / L are included. Unexpectedly, a starting dose of the drug of 5 or 10 mg per day has excellent efficacy and a safety profile comparable to or better than the starting doses of other statins, and is therefore particularly advantageous. is there.
【００２９】 本発明方法を実施する際、本薬剤は医薬組成物の形で患者に投与されるであろ
う。したがって本発明の他の態様は、５〜８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容でき
る賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物である。それ自体が本発明の他の独
立した態様である具体的な組成物は、たとえば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４
０ｍｇおよび８０ｍｇの本薬剤を医薬的に許容できる賦形剤または希釈剤と共に
含む。医薬組成物は一般的な単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤である。
したがって、本発明の他の態様は、前記量の本薬剤を含有する錠剤またはカプセ
ル剤である。本発明の組成物は当技術分野で周知の常法により、一般的な医薬賦
形剤を用いて得ることができる。好ましくは、本薬剤は１日１回、単一用量とし
て投与される。In practicing the method of the present invention, the medicament will be administered to a patient in the form of a pharmaceutical composition. Accordingly, another aspect of the invention is a pharmaceutical composition comprising 5-80 mg of the drug together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. Particular compositions which are themselves independent aspects of the present invention include, for example, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 4 mg,
Include 0 mg and 80 mg of the drug with pharmaceutically acceptable excipients or diluents. The pharmaceutical composition is in a common unit dosage form, such as a tablet or capsule.
Thus, another aspect of the present invention is a tablet or capsule containing said amount of the drug. The composition of the present invention can be obtained using common pharmaceutical excipients by a conventional method well known in the art. Preferably, the agent is administered once a day as a single dose.
【００３０】 前記の各処置方法について、本発明の他の態様が前記処置方法に用いる医薬の
製造のための特定量の本薬剤の使用を含むことは自明であろう。 好ましくは、本薬剤はビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５
−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシ
ウム塩である。本明細書において５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは
８０ｍｇの投与量の本薬剤（またはそれらを含有する医薬組成物）と述べた場合
、これには式Ｉのカルシウム塩それぞれ５．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、２０．８ｍ
ｇ、４１．６ｍｇおよび８３．２ｍｇの投与量（またはそれらを含有する医薬組
成物）が含まれる。そのような投与量（または組成物）は、投与した際にそれぞ
れ５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇに相当する量の遊離酸
形を与えるように計算される。[0030] For each of the above methods of treatment, it will be apparent that other aspects of the invention include the use of a particular amount of the agent for the manufacture of a medicament for use in the method of treatment. Preferably, the agent is bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl)-
6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5
-Yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt. Reference herein to a dose of 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg or 80 mg of the drug (or a pharmaceutical composition containing them), includes 5.2 mg, 10.4 mg of the calcium salt of formula I, respectively. , 20.8m
g, 41.6 mg and 83.2 mg dosages (or pharmaceutical compositions containing them). Such dosages (or compositions) are calculated to give amounts of 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg of the free acid form when administered, respectively.
【００３１】 医薬組成物 以下の例は本明細書に定める使用に適した医薬製剤を説明するが、それらに限
定されない： カプセル剤 ｍｇ 本薬剤 ５．０ 乳糖 ４２．５ コーンスターチ ２０．０ 微結晶セルロース ３２．０ プレゲル化デンプン ３．３ 合成ハイドロタルサイト １．１ ステアリン酸マグネシウム １．１ １、２．５または１０ｍｇの本薬剤を含有するカプセル剤も、同様にして、全
充填量１０５ｍｇを維持するのに適した、より多量または少量の乳糖を用いて得
ることができる。 Pharmaceutical Compositions The following examples illustrate, but are not limited to, pharmaceutical formulations suitable for use herein as defined herein: capsules mg the drug 5.0 lactose 42.5 corn starch 20.0 microcrystalline cellulose 32.0 Pregelled starch 3.3 Synthetic hydrotalcite 1.1 Magnesium stearate 1.1 Similarly, capsules containing 1, 2.5 or 10 mg of the drug maintain a total filling of 105 mg. It can be obtained using higher or lower amounts of lactose, which is suitable for
【００３２】 好ましいそのような配合物は、本薬剤がビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ
］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６
−エン酸］カルシウム塩である配合物である。A preferred such formulation is that the drug is bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-5- Yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6
[Enoic acid] calcium salt.
【００３３】 本発明を説明するために、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル
）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン
−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カ
ルシウム塩（以下、ＺＤ４５２２と呼ぶ）およびアトルバスタチン（ＡＴＯＲＶ
）を用いて、原発性高コレステロール血症を伴う被験者においてランダム用量応
答並行群試験を実施した。In order to illustrate the present invention, bis [(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt (hereinafter referred to as ZD4522) and atorvastatin (ATORV)
) Was used to perform a random dose-response parallel group study in subjects with primary hypercholesterolemia.
【００３４】 第１目的 この試験の第１目的は、ＺＤ４５２２の用量と、プラシーボに関するベースラ
インからのＬＤＬ−Ｃ低下率％の用量応答関係を推定することであった。Primary Objective The primary objective of this study was to estimate the dose-response relationship between ZD4522 dose and% LDL-C reduction from baseline for placebo.
【００３５】 第２目的 この試験の第２目的には以下のものが含まれていた： １０および８０ｍｇの用量のアトルバスタチンがＬＤＬ−Ｃレベルに与える
影響を推定すること； ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンがＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポリポ
タンパク質Ａ−１、アポリポタンパク質Ｌｐ（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ−１
００およびＬＤＬ−Ｃレベルに与える影響を推定すること（間接法による）； 経口用量１、２．５、５、１０、２０および４０ｍｇのＺＤ４５２２（カプ
セル製剤）の６週間の処置期間にわたる薬物動態を評価すること；ならびに プラシーボと比較したＺＤ４５２２の耐容性および安全性を評価すること。Secondary objectives The secondary objectives of this study included the following: Estimating the effect of atorvastatin at 10 and 80 mg doses on LDL-C levels; ZD4522 and atorvastatin did not affect HDL-C , TG, TC, apolipoprotein A-1, apolipoprotein Lp (a), apolipoprotein B-1
Estimating effects on 00 and LDL-C levels (by indirect method); Pharmacokinetics of oral doses of 1, 2.5, 5, 10, 20, and 40 mg of ZD4522 (capsule formulation) over a 6 week treatment period. Assessing; and assessing the tolerability and safety of ZD4522 compared to placebo.
【００３６】 試験設計 ６週間の食事慣らし（ｄｉｅｔａｒｙ ｒｕｎ−ｉｎ）後、被験者をアトルバ
スタチン用量（１０または８０ｍｇ）（ラベルを隠さずに供給）、またはプラシ
ーボ、または６種類中の１種類のＺＤ４５２２用量（盲検として供給）にランダ
ム配分した。この試験の盲検部分が主な目的のためのものであった。公表アトル
バスタチン群を含めたのは、この患者集団において証明済みコレステロール低下
薬の出発投与量および高投与量についての追加データを得るためであった。 Study Design After six weeks of dietary run-in, subjects are dosed with atorvastatin doses (10 or 80 mg) (supplied without label obscuration), or placebo, or one of the six ZD4522 doses ( (Supplied as blind)). The blinded part of the study was for the primary purpose. The published atorvastatin group was included to provide additional data on starting and high doses of proven cholesterol-lowering drugs in this patient population.
【００３７】 試験計画 各病院を合計１０回訪問した。これらのうち３回はプラシーボ対照付きの食事
慣らし期間中（−６、−２および−１週目）、５回は処置期（０週目＝ランダム
配分のための訪問、＋１、＋２、＋４および＋６週目）に行われ、そして２回の
追跡調査のための訪問（＋８および＋１０週目）を行った。 Study Design Each hospital was visited a total of 10 times. Of these, three were during the habituation period with placebo control (weeks -6, -2 and -1) and five were during the treatment phase (week 0 = visit for random allocation, +1, +2, +4 and (+ Week 6) and two follow-up visits (weeks +8 and +10).
【００３８】 被験者数 試料数に基づく主な最終目的は、ＬＤＬ−Ｃ（ＬＤＬコレステロール）のベー
スラインからの％低下である。各群９人の試料数は、０．０５両側有意性レベル
の２群ｔ−試験を用い、共通標準偏差１５％と仮定して、２群間の平均差２５％
を検出する９０％の効力がある。少なくとも９０％の効力（シミュレーションに
基づく）を保持しながらプラシーボに対する各群の多重比較に合わせるために、
これを１２人の被験者にまで増加した。この試料数では、大部分の用量範囲につ
いて信頼バンド幅１０％未満でＬＤＬ−Ｃの低下率％に関する用量−応答曲線を
推定することもできる。The principal ultimate goal based on the number of samples subject is the reduction% from baseline LDL-C (LDL cholesterol). The number of samples for each group was 9 using a two-sided t-test with a 0.05 two-sided significance level, assuming a common standard deviation of 15% and a mean difference between the two groups of 25%
90% effective to detect To match multiple comparisons of each group to placebo while retaining at least 90% efficacy (based on simulation)
This was increased to 12 subjects. With this sample size, a dose-response curve for% reduction in LDL-C with less than 10% confidence bandwidth for most dose ranges can also be estimated.
【００３９】 採用基準 食事慣らし期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさなければ
ならなかった： （１）空腹時ＬＤＬコレステロール（＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜６．
２１ｍｍｏｌ／Ｌ）； （２）空腹時トリグリセリドレベル（＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ）； （３）男性被験者、年齢１８〜７０歳；女性被験者、年齢５０〜７０歳； （４）２年以上月経がないこと、ならびに卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体
形成ホルモン（ＬＨ）およびエストラジオールが閉経後範囲内であること（各検
査機関の基準範囲（ｌｏｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒａｎｇｅ）を採用）
； （５）肥満指数≦３０ｋｇ／ｍ2。 Employment Criteria To be employed during the break-in period, subjects had to meet all of the following criteria: (1) fasting LDL cholesterol (> 4.14 mmol / L, where <6.
(2) fasting triglyceride levels (<3.39 mmol / L); (3) male subjects, ages 18-70; female subjects, ages 50-70; (4) menstruation for more than 2 years Absent, and that follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and estradiol are within the postmenopausal range (using local laboratory range of each laboratory)
(5) Body mass index ≦ 30 kg / m 2 .
【００４０】 試験のランダム処置期に採用するには、被験者は下記のすべての基準を満たさ
なければならない： （６）空腹時ＬＤＬコレステロール＞４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ、ただし＜５．６
９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−２および−１週目に行った測定から；最低
値は最高値の１５％以内； （７）空腹時ＴＧ＜３．３９ｍｍｏｌ／Ｌ：ランダム配分前の−６、−２およ
び−１週目； （８）食物記録評価得点（Ｆｏｏｄ Ｒｅｃｏｒｄ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃｏｒ
ｅ，ＦＲＲ）≧１５：ランダム配分前の−２および−１週目；Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｅｐ−１食事によるコンプライア
ンスを証明するため。To be employed during the random treatment phase of the study, subjects must meet all of the following criteria: (6) fasting LDL cholesterol> 4.14 mmol / L, but <5.6.
9 mmol / L: from measurements taken at −2 and −1 weeks before random allocation; lowest value within 15% of highest value; (7) Fasting TG <3.39 mmol / L: −6 before random allocation , -2 and -1 weeks; (8) Food Record Rating Score
e, FRR) ≧ 15: −2 and −1 weeks before random allocation; American
Heart Association Step-1 To prove compliance with meals.
【００４１】 除外基準 下記のいずれも試験から除外するための基準とみなす： （１）コレステロール低下薬を使用している被験者（この療法は食事慣らし期
間開始の少なくとも４週間前に停止しなければならない。プロブコル（ｐｒｏｂ
ｃｏｌ）を摂取している被験者はこの試験に参加する１２カ月前に停止しなけれ
ばならない）； （２）他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に対する重篤な反応または過敏
反応の病歴； （３）進行性の動脈疾患、たとえば不安定アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性
発作（ＴＩＡ）、脳血管発作（ＣＶＡ）もしくは冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ
）を試験開始の６カ月以内、または血管形成術を３カ月以内に受けた被験者； （４）悪性疾患の病歴：唯一の悪性疾患が皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌
であった被験者を除く。子宮頚部異形成の病歴をもつ女性被験者：試験開始前に
連続３回、子宮頚部スメアが正常と記録されない場合； （５）管理されていない高血圧症（最小血圧≧９５ｍｍＨｇ）。チアジド系利
尿薬およびベータ遮断薬を摂取している被験者は、それらが試験開始の３カ月前
から試験期間中を通じて安定な用量に維持されている限り除外されない； （６）糖尿病、および／または血漿脂質レベルの変化を伴うことが分かってい
る他の代謝性内分泌疾患（−６週目のＴＳＨがＵＬＣの＞１．５倍であることに
より判定した、管理されていない甲状腺[機能]低下症、腎炎症候群患者）； （７）診断済みのホモ接合体家族性高コレステロール血症または診断済みのＩ
ＩＩ型高リポタンパク血症（家族性異常βリポタンパク血症）； （８）下記に詳述する投薬との併用： Exclusion Criteria Any of the following are considered criteria for exclusion from the study: (1) Subjects using cholesterol-lowering drugs (this therapy must be stopped at least 4 weeks before the start of the dietary period Probcol
(2) a history of severe or hypersensitivity reactions to other HMG CoA reductase inhibitors; (3) progression Arterial disease such as unstable angina, myocardial infarction, transient ischemic stroke (TIA), cerebral vascular stroke (CVA) or coronary artery bypass graft (CABG)
) Within 6 months of study initiation or within 3 months of angioplasty; (4) History of malignancy: excluding subjects whose sole malignancy was cutaneous basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma . Female subjects with a history of cervical dysplasia: 3 consecutive cervical smears not recorded as normal before the start of the study; (5) Uncontrolled hypertension (minimum blood pressure ≥ 95 mmHg). Subjects taking thiazide diuretics and beta-blockers are not excluded as long as they are maintained at a stable dose throughout the study period from 3 months prior to study initiation; (6) Diabetes, and / or plasma Other metabolic endocrine disorders known to be associated with altered lipid levels (uncontrolled hypothyroidism, as determined by TSH> 1.5 times ULC at week 6; (7) Homozygous familial hypercholesterolemia or diagnosed I
Type II hyperlipoproteinemia (familial β-lipoproteinemia); (8) Combination with the medications detailed below:
【００４２】[0042]
【表１】 [Table 1]
【００４３】[0043]
【表２】 [Table 2]
【００４４】 （９）アルコールおよび／または薬物の乱用歴； （１０）進行性の肝疾患または肝機能障害をもつ被験者：４週目のランダム配
分前のいずれかの時点で、肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、γＧＴ、ＡＬＴ）またはビ
リルビンがＵＬＣの≧１．５倍高いことにより判定； （１１）ランダム配分前の血清クレアチニン＞１８０μｍｏｌ／Ｌの被験者； （１２）食事慣らし期間に入る前３カ月以内に他の試験に参加； （１３）血清ＣＫが−６および−１週目（１回目および３回目の訪問）にＵＬ
Ｃの＞３倍； （１４）臨床的に有意な眼の異常；単純な屈折異常は許容される； （１５）ランダム投薬を受けた被験者はこの試験に再参加できない； （１６）実験者の意見で、被験者の安全性または有効な試験寄与を乱すと思わ
れる重篤または不安定な医学的または精神的状態の被験者； （１７）ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けている被験者； （１８）ジゴキシンおよび／またはクマリン系の抗凝固薬を投与されている被
験者。(9) History of alcohol and / or drug abuse; (10) Subjects with progressive liver disease or dysfunction: at any time prior to randomization at 4 weeks, liver enzymes (ALT, (AST, γGT, ALT) or bilirubin ≧ 1.5 times higher than ULC; (11) Subjects with serum creatinine> 180 μmol / L before random distribution; (12) Within 3 months before entering the break-in period Participation in other studies; (13) Serum CK was UL at -6 and -1 weeks (first and third visit)
> 14 times C; (14) clinically significant ocular abnormalities; simple refractive errors are acceptable; (15) subjects receiving random medication cannot re-enter this study; (17) Subjects undergoing hormone replacement therapy (HRT); (18) Subjects with severe or unstable medical or mental conditions that, in opinion, would disrupt the subject's safety or effective study contribution. Subjects who are receiving digoxin and / or coumarin anticoagulants.
【００４５】 試験方法 概要 被験者には試験薬を１日１回、夕食の３時間以後に摂取するように要望した。
１、２、３、４、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、被験者は２４時間
の絶食（水は許容）後に臨床医を訪れ、空腹時脂質測定のために採血された。被
験者は尿試料、ならびに血液学的評価および臨床生化学的評価のための血液試料
を提供した。脂質および臨床生化学的測定値が同訪問時に低下した場合、１試料
のみを採取した。４、６、７および８回目の訪問時には薬物動態用試料を採集し
た。すべての訪問時に体重、血圧および心拍数を測定し、記録した。１および１
０回目の訪問時にＥＣＧを実施した。 Overview of Test Method Subjects were requested to take the test drug once a day, 3 hours after dinner.
At the first, second, third, fourth, sixth, seventh, eighth, ninth and tenth visits, subjects visited the clinician after a 24-hour fast (water allowed) and blood was drawn for fasting lipid measurements. Subjects provided urine samples and blood samples for hematological and clinical biochemical evaluations. If lipid and clinical biochemical measurements declined at the same visit, only one sample was taken. Pharmacokinetic samples were collected at the fourth, sixth, seventh and eighth visits. Body weight, blood pressure and heart rate were measured and recorded at all visits. 1 and 1
An ECG was performed on the 0th visit.
【００４６】 用いた分析研究室はＣｅｎｔｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ ａｎｄ ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕ
ｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの標準化プログラムにより特定
された脂質分析の標準化について保証されている。The analytical laboratory used was Centres for Disease Contro
l and Prevention and National Heart, Lu
ng and Blood Institute's standardization program guarantees the standardization of lipid analysis specified.
【００４７】 分析 （ａ）脂質 下記の脂質の濃度を測定した：ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、アポＡ
−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、ＬＤＬ−Ｃ（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ
方程式およびβ−定量法による）。 Analysis (a) Lipid The following lipid concentrations were determined: LDL-C, HDL-C, TG, TC, Apo A
-I, Apo A-II, Lp (a), Apo B, LDL-C (Friedewald
Equation and β-quantitation method).
【００４８】 （ｂ）生化学分析 下記の濃度を測定した：ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＣＫ1、γＧＴ、ＡＬＰおよび総ビ
リルビン、ナトリウム、カリウム、カルシウム、クロリド、ホスフェート、炭酸
水素塩、クレアチニン、空腹時血糖および血清チロキシン（Ｔ4）、ならびに甲
状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。(B) Biochemical analysis The following concentrations were measured: AST, ALT, CK 1 , γGT, ALP and total bilirubin, sodium, potassium, calcium, chloride, phosphate, bicarbonate, creatinine, fasting blood glucose and Serum thyroxine (T 4 ), as well as thyroid stimulating hormone (TSH).
【００４９】 外科的不妊処置がなされない場合、女性被験者は１回目の訪問時のＦＳＨ、Ｌ
Ｈおよびエストラジオールの測定によれば閉経後状態にある。 血液学的検査 下記を含めて全血球計数を実施した：赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリッ
ト、白血球数、血小板、赤血球分布幅、分別白血球数％（大型の非染色血球％を
含む）、平均血球体積、平均血球ヘモグロビン、平均血球ヘモグロビン濃度。凝
固スクリーニングを１および１０回目の訪問時にのみ実施した。[0049] If no surgical infertility treatment is performed, the female subject will receive FSH, L
According to the measurement of H and estradiol, it is in a postmenopausal state. Hematology tests Complete blood cell counts were performed, including: red blood cell count, hemoglobin, hematocrit, white blood cell count, platelets, red blood cell distribution width, fractionated white blood cell count% (including large unstained blood cell percentage), average blood cell volume, Mean blood cell hemoglobin, mean blood cell hemoglobin concentration. Coagulation screening was performed only on the first and tenth visits.
【００５０】 尿分析 １、３、４、５、６、７、８、９および１０回目の訪問時に、１０ｍｌの中間
尿試料について尿分析を実施し、院内でｌａｂｓｔｉｘ／ｄｉｓｐｓｔｉｘを用
いて下記を検査した：ｐＨ、グルコース、血液、ケトン類、タンパク質およびビ
リルビン。 Urine analysis At the first, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth and tenth visit, a urine analysis was performed on a 10 ml intermediate urine sample and the following were examined in-hospital using labsix / dispstip: Done: pH, glucose, blood, ketones, proteins and bilirubin.
【００５１】 結果 Result
【００５２】[0052]
【表３】 [Table 3]
【００５３】 注釈：２において、プラスの数値は脂質パラメーターレベルの平均増加率％
、マイナスの数値は脂質パラメーターレベルの平均低下率％を示す。Note: In 2, the positive numbers indicate the average percent increase in lipid parameter levels
, Negative numbers indicate the average% reduction in lipid parameter levels.
【００５４】[0054]
【表４】 [Table 4]
【００５５】 ４ 各試験部門においてベースラインからの総コレステロール変化率％に及ぼ
す影響を図１に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし
後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停
止した。FIG. 1 shows the effect of each test division on the percentage change in total cholesterol from the baseline. Dosing began at baseline after 6 weeks of initial dietary acclimation as per the clinical protocol described above. Dosing was stopped 6 weeks after baseline.
【００５６】 ５ 各試験部門においてベースラインからのＬＤＬコレステロール（Ｆｒｉｅ
ｄｅｗａｌｄ方程式により計算）変化率％に及ぼす影響を図２に示す。前記の臨
床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬
を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止した。5 LDL cholesterol from baseline (Frie
The effect on the% change rate (calculated by the dewald equation) is shown in FIG. Dosing began at baseline after 6 weeks of initial dietary acclimation as per the clinical protocol described above. Dosing was stopped 6 weeks after baseline.
【００５７】 ６ 各試験部門においてベースラインからのＨＤＬコレステロール変化率％に
及ぼす影響を図３に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣
らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬
を停止した。6 FIG. 3 shows the effect on the HDL cholesterol change% from the baseline in each test division. Dosing began at baseline after 6 weeks of initial dietary acclimation as per the clinical protocol described above. Dosing was stopped 6 weeks after baseline.
【００５８】 ７ 各試験部門においてベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−１００変
化率％に及ぼす影響を図４に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初
期食事慣らし後、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間
後に投薬を停止した。7 FIG. 4 shows the effect on the percentage change of apolipoprotein B-100 from the baseline in each test division. Dosing began at baseline after 6 weeks of initial dietary acclimation as per the clinical protocol described above. Dosing was stopped 6 weeks after baseline.
【００５９】 ８ 各試験部門においてベースラインからのトリグリセリド変化率％に及ぼす
影響を図５に示す。前記の臨床プロトコルのとおり、６週間の初期食事慣らし後
、ベースラインにおいて投薬を開始した。ベースラインの６週間後に投薬を停止
した。8 FIG. 5 shows the effect on triglyceride change% from baseline in each test department. Dosing began at baseline after 6 weeks of initial dietary acclimation as per the clinical protocol described above. Dosing was stopped 6 weeks after baseline.
【００６０】 本発明を立証するために、本薬剤を用いて、これより短期間または長期間の代
替試験または追加試験を実施しうることは自明であろう。たとえば他のランダム
二重盲検法による、所望によりプラシーボ対照付きの試験：選択した用量の本薬
剤および比較としての選択した用量の市販スタチン類（たとえばアトルバスタチ
ン、プラバスタチン、シンバスタチン）を用い、ＣＨＤもしくはＰＶＤの病歴ま
たはそのリスク因子をもつか、またはもたない高コレステロール血症被験者にお
いて、ＬＤＬ−Ｃおよび他の脂質またはリポタンパク質画分の変化、およびたと
えば血清トランスアミナーゼレベルに関する本薬剤の安全性を測定する。It will be apparent that shorter or longer term alternative or additional tests can be performed with the agents to prove the invention. Tests, optionally with placebo control, eg, by other random double-blind methods: CHD or PVD using selected doses of the drug and selected doses of commercially available statins (eg, atorvastatin, pravastatin, simvastatin) The change of LDL-C and other lipid or lipoprotein fractions and the safety of the drug with respect to, for example, serum transaminase levels in hypercholesterolemic subjects with or without a history of .
【００６１】[0061]
【化１】 Embedded image
【図１】 本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからの総コレステロール変化率
％に及ぼす影響を示す。FIG. 1 shows the effect of the present drug and atorvastatin on the percentage change in total cholesterol from baseline.
【図２】 本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＬＤＬコレステロール変
化率％に及ぼす影響を示す。FIG. 2 shows the effect of the present drug and atorvastatin on the percentage change in LDL cholesterol from baseline.
【図３】 本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのＨＤＬコレステロール変
化率％に及ぼす影響を示す。FIG. 3 shows the effect of the present drug and atorvastatin on% HDL cholesterol change from baseline.
【図４】 本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのアポリポタンパク質Ｂ−
１００変化率％に及ぼす影響を示す。FIG. 4 shows that the present drug and atorvastatin are apolipoprotein B-
The effect on 100% change rate is shown.
【図５】 本薬剤およびアトルバスタチンがベースラインからのトリグリセリド変化率％
に及ぼす影響を示す。FIG. 5: Change in triglyceride% from baseline with the present drug and atorvastatin
It shows the effect on
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW
Claims (21)
ソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル
］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸またはその医薬
的に許容できる塩の、経口製剤の製造のための使用であって、 経口製剤が、化合物５〜８０ｍｇを含み、その必要があるヒト患者において、
ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレステロールレベ
ルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベルを１０％以上低
下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３０％以上低下
させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用いられ、その際
化合物が１日５〜８０ｍｇ投与される。1. Compound (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3 Use of 5,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an oral formulation, wherein the oral formulation comprises 5-80 mg of the compound and is in need thereof. At
Reduce LDL-C levels by more than 40% and / or reduce total cholesterol levels by more than 30% and / or reduce triglyceride levels by more than 10% and / or reduce apolipoprotein B-100 levels by more than 30% And / or to increase HDL-C levels by 5% or more, wherein the compound is administered at 5-80 mg daily.
患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／または総コレ
ステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリドレベル
を１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを
３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高めるのに用
いられ、その際化合物が１日５〜１０ｍｇ投与される、請求項１に記載の化合物
またはその医薬的に許容できる塩の使用。2. An oral formulation comprising 5-10 mg of the compound, which reduces LDL-C levels by more than 40% and / or lowers total cholesterol levels by more than 30% in a human patient in need thereof, and / or Alternatively, it is used to reduce triglyceride levels by 10% or more, and / or reduce apolipoprotein B-100 levels by 30% or more, and / or increase HDL-C levels by 5% or more, wherein the compound is used 5 times a day. Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is administered in an amount of from 10 to 10 mg.
患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４５％以上低下させるのに用いられる、請求
項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。3. The compound of claim 2, wherein the oral formulation comprises 5-10 mg of the compound and is used to reduce LDL-C levels by more than 45% in a human patient in need thereof. Use of acceptable salts.
患者において、総コレステロールレベルを３５％以上低下させるのに用いられる
、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。4. The compound of claim 2, wherein the oral formulation comprises 5-10 mg of the compound and is used to reduce total cholesterol levels by more than 35% in a human patient in need thereof. Use of acceptable salts.
患者において、トリグリセリドレベルを１０％以上低下させるのに用いられる、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。5. An oral formulation comprising 5-10 mg of the compound, which is used to reduce triglyceride levels by more than 10% in a human patient in need thereof.
Use of a compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
患者において、アポリポタンパク質Ｂ−１００レベルを３５％以上低下させるの
に用いられる、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用
。6. The compound of claim 2, wherein the oral formulation comprises 5-10 mg of the compound and is used to reduce apolipoprotein B-100 levels by 35% or more in a human patient in need thereof. Use of a pharmaceutically acceptable salt.
患者において、ＨＤＬ−Ｃレベルを８％以上高めるのに用いられる、請求項２に
記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。7. The compound of claim 2, wherein the oral formulation comprises 5-10 mg of the compound and is used to increase HDL-C levels by 8% or more in a human patient in need thereof. Use of acceptable salts.
のいずれか１項に記載の使用。8. The method according to claim 1, wherein the oral preparation is administered once a day as a single dose.
Use according to any one of the preceding claims.
−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−
５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸または
その医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に
含む、経口投与に適する医薬組成物。9. 5-80 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl)
-6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidine-
Pharmaceutical composition suitable for oral administration comprising 5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. object.
）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン
−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸また
はその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共
に含む、経口投与に適する医薬組成物。10. 10 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S A) Pharmaceutical composition suitable for oral administration, comprising -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
フェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピ
リミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エ
ン酸カルシウム塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、請
求項９または１０に記載の医薬組成物。11. 5.2 to 10.4 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]- The pharmaceutical composition according to claim 9 or 10, comprising (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid calcium salt together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
る希釈剤またはキャリヤーと混合することを含む、請求項９、１０または１１に
記載の医薬組成物の製造方法。12. The method of producing a pharmaceutical composition according to claim 9, 10 or 11, comprising mixing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
ロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］
ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−
エン酸またはその医薬的に許容できる塩を経口投与することにより、その必要が
あるヒト患者において、ＬＤＬ−Ｃレベルを４０％以上低下させ、および／また
は総コレステロールレベルを３０％以上低下させ、および／またはトリグリセリ
ドレベルを１０％以上低下させ、および／またはアポリポタンパク質Ｂ−１００
レベルを３０％以上低下させ、および／またはＨＤＬ−Ｃレベルを５％以上高め
る方法。13. A daily dose of 5-80 mg of the compound (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino].
Pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-
Oral administration of enic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof reduces LDL-C levels by more than 40% and / or lowers total cholesterol levels by more than 30% in human patients in need thereof; and And / or reduce triglyceride levels by 10% or more and / or apolipoprotein B-100
A method of reducing levels by 30% or more and / or increasing HDL-C levels by 5% or more.
ニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミ
ジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸
またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方
法。14. A daily dose of 5 to 10 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R 14. The method of claim 13, comprising administering, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
項１４に記載の方法。15. The method of claim 14, wherein the method reduces LDL-C levels by 45% or more.
、請求項１４に記載の方法。16. The method of claim 14, wherein the method reduces total cholesterol levels by 35% or more.
請求項１４に記載の方法。17. A method of reducing triglyceride levels by 10% or more.
The method according to claim 14.
る方法である、請求項１４に記載の方法。18. The method of claim 14, wherein the method reduces apolipoprotein B-100 levels by 35% or more.
４に記載の方法。19. The method according to claim 1, wherein the LDL-C level is increased by 10% or more.
4. The method according to 4.
ニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミ
ジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸
またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、その必要がある患者に
おいてＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ脂質比を２．０未満に低下させる方法。20. 5-10 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R , 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to reduce the LDL-C / HDL-C lipid ratio in patients in need thereof to less than 2.0. How to lower.
ニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミ
ジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸
またはその医薬的に許容できる塩を、 （ｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク因
子１つを伴うか、または伴わない、１６０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベル
をもつ患者； （ｉｉ）慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴わず、そのような疾患のリスク
因子２つ以上を伴う、１３０ｍｇ／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者；
あるいは （ｉｉｉ）臨床的顕性の慢性心臓疾患または末梢血管疾患を伴う、１００ｍｇ
／ｄｌより高いＬＤＬ−Ｃレベルをもつ患者 に投与することを含む投薬方法。21. 5-10 mg of (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl]-(3R , 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (I) One risk factor for such diseases without chronic heart disease or peripheral vascular disease. Patients with LDL-C levels higher than 160 mg / dl, with or without; (ii) 130 mg / dl without chronic heart disease or peripheral vascular disease, with two or more risk factors for such disease Patients with higher LDL-C levels;
Or (iii) 100 mg with clinically overt chronic heart disease or peripheral vascular disease
A method of administration comprising administering to a patient having an LDL-C level higher than / dl.
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