SK11112001A3 - Use of cholesterol-lowering agent - Google Patents

Use of cholesterol-lowering agent Download PDF

Info

Publication number
SK11112001A3
SK11112001A3 SK1111-2001A SK11112001A SK11112001A3 SK 11112001 A3 SK11112001 A3 SK 11112001A3 SK 11112001 A SK11112001 A SK 11112001A SK 11112001 A3 SK11112001 A3 SK 11112001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
levels
lowering
pharmaceutically acceptable
per day
compound
Prior art date
Application number
SK1111-2001A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Ali Raza
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26315084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK11112001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9902590.0A external-priority patent/GB9902590D0/en
Priority claimed from GBGB9921062.7A external-priority patent/GB9921062D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK11112001A3 publication Critical patent/SK11112001A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns the use of particular oral dosages or dosage ranges of the compound (E) -7 -[4 -(4 -fluorophenyl) -6 -isopropyl -2 -[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin -5 -yl] -(3R,5S) -3,5 -dihydr oxyhept -6 -enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to alter beneficially lipid levels or lipid ratios in a human patient in need thereof, as well as pharmaceutical compositions of said compound or salts adapted for oral administration which comprise such dosages, and methods of preparation thereof.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka prostriedku znižujúceho cholesterol, a najmä podávania konkrétnej dávky alebo rozmedzia dávkovania inhibítora reduktázy HMG CoA, (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny a jej farmaceutický prijateľných soli, ďalej uvádzané ako „prostriedok a znázornené ďalej (ako vápenatá soľ) vzorcom I. Vynález sa okrem toho týka rozmedzia dávkovania, východiskovej dávky a dávkovacích foriem prostriedku.The invention relates to a cholesterol lowering agent, and in particular to administering a specific dose or dosage range of an HMG CoA reductase inhibitor, (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine). 5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and its pharmaceutically acceptable salts, hereinafter referred to as "the composition and shown below (as the calcium salt) of Formula I. The invention furthermore relates to a dosage range , the starting dose and the dosage forms of the composition.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Prostriedok je opísaný v európskej patentovej prihláške, zverejnenie č. 0521471, a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, /1997), 5(2), 437 až 444 ako inhibítor 3-hydroxy-3-metylglukaryl CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy), čo je enzým negatívne ovplyvňujúci rýchlosť biosyntézy cholesterolu. Prostriedok sa pokladá za užitočný pri liečbe hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy. Inhibítory HMG-CoA reduktázy sú veľmi rozšírené ako lieky na liečbu hypercholesterolémie. Na trhu je rad inhibítorov reduktázy HMG-CoA, najmä lovastatín, pravastatin, simvastatín, fluvastatín, atorvastatín a cerivastatin, ktoré sa súhrnne uvádzajú ako „statíny. Napriek prednostiam statinovej liečby sa môžu u pacientov dosahovať menej ako optimálne výsledky v dôsledku úrovne účinnosti a bezpečnosti, dosahovaných pri doporučených dávkovaniach bežne podávaných statínov. Je teda dôležité nájsť dávkovanie alternatívnych statínov, ktoré priaznivo zmenia hladinu lipidov vo významne väčšom rozsahu ako podobné dávkovania bežne užívaných statínov a ktoré majú podobný alebo zlepšený profil oezpečnosti.The composition is described in European patent application publication no. 0521471, and in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 as a 3-hydroxy-3-methylglucaryl CoA reductase inhibitor (HMG-CoA reductase), an enzyme negatively affecting the rate of cholesterol biosynthesis. The composition is believed to be useful in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. HMG-CoA reductase inhibitors are widely used as medicines for the treatment of hypercholesterolemia. There are a number of HMG-CoA reductase inhibitors on the market, in particular lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin, collectively referred to as "statins." Despite the advantages of statin therapy, patients may achieve less than optimal results due to the level of efficacy and safety achieved at the recommended dosages of commonly administered statins. Thus, it is important to find dosages of alternative statins that favorably alter lipid levels to a significantly greater extent than similar dosages of commonly used statins and which have a similar or improved safety profile.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Teraz sa neočakávane zistilo, že prostriedok pri podávaní orálne pacientom s hypercholesterolémiou v určitých dávkach alebo v určitom dávkovacom rozmedzí znižuje celkový cholesterol (TC) a lipoproteínový cholesterol s nízkou denzitou (low-density lipoprotein cholesterol - LDL-C) do neočakávaného stupňa a bez významných vedľajších účinkov. Keď sa podáva pri rovnakom dávkovaní alebo v rovnakom dávkovacom rozmedzí, prostriedok taktiež modifikuje hladiny iných lipoproteinov (ako zvyšuje lipidový cholesterol s vysokou denzitou (high density lipid cholesterol - HDL-C), znižuje hladiny triglyceridov a znižuje hladiny apoproteínu B-100 (Apo-B) v neočakávanom a priaznivom rozsahu bez akýchkoľvek významných nepriaznivých vedľajších účinkov. Pre iné ihhibítory HMG CoA reduktázy sa uvádza zvýšenie hladín pečeňového enzýmu aminotransferázy alanínu (ALT). Teraz sa neočakávane zistilo, že keď sa prostriedok podáva v dávkach alebo v rozmedzí dávok tu uvádzaných, menej často sa pozorujú klinicky významné zvýšenia týchto hladín.It has now unexpectedly been found that the composition when administered orally to patients with hypercholesterolaemia at certain doses or within a dosage range reduces total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to an unexpected degree and without significant side effects. When administered at the same dosage or dosage range, the composition also modifies levels of other lipoproteins (such as high density lipid cholesterol (HDL-C), lowers triglyceride levels, and lowers apoprotein B-100 levels (Apo- B) in an unexpected and beneficial range without any significant adverse side effects.For other HMG CoA reductase inhibitors, an increase in the liver alanine aminotransferase enzyme (ALT) levels has been reported. , clinically significant increases in these levels are observed less frequently.

Predmetom vynálezu je teda spôsob znižovania hladín LDL-C o 40 % alebo viac alebo/a znižovanie hladín celkového cholesterolu o 30 % alebo viac alebo/a znižovanie hladín triglyceridov o 10 % alebo viac alebo/a znižovanie hladín lipoproteínu B-100 o 30 % alebo viac alebo/a zvyšovanie hladín HDL-C o 5 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Accordingly, the present invention provides a method for lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more, and / or lowering triglyceride levels by 10% or more, and / or lowering lipoprotein B-100 levels by 30% or more and / or increasing HDL-C levels by 5% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby hypercholesterolémie u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of treating hypercholesterolemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín LDL-C o 40 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 40% or more in a patient in need of such treatment by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín LDL-C o 45 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 45% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín LDL-C o 50 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of reducing LDL-C levels by 50% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín LDL-C o 55 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 20 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 55% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 20 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín LDL-C o 60 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 60% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Výhodným aspektom vynálezu je spôsob liečenia opísaný pred týmto, pri ktorom je hladina LDL-C pacienta pred liečbou prostriedkom, zmeraná po 12 hodinovom hladovaní (voda bola povolená), 4,1 mmol/liter alebo viac.A preferred aspect of the invention is a method of treatment as described above, wherein the LDL-C level of the patient prior to treatment with the composition, measured after 12 hours of fasting (water allowed), is 4.1 mmol / liter or more.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín celkového cholesterolu o 30 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 30% or more in a patient in need of such treatment by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín celkového cholesterolu o 35 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 35% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín celkového cholesterolu o 40 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 40% or more in a patient in need of such treatment by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby hypercholesterolemického pacienta, aby vyhovoval doporučeným smerniciam NCEP r *“ ŕ · (alebo iným uznávaným smerniciam) podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň. Doporučené smernice NCEP sa odvolávajú na National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel (NCEP-ATP)II cieľovej hladiny LDL-C. Súhrn týchto smerníc je uvedený v JAMA, jún 16, 1993 - zväzok 629, č. 23, strany 3015 až 3023, najmä obrázok 1, strana 3018 až 3019. Smernice NCEP odporúčajú, aby sa pacienti s klinicky zrejmou ischemickou chorobou srdca (CHD), ako dokumentovanou aterosklerózou, priviedli na koncentrácie LDL-C nižšie ako alebo rovné 100 mg/dl. Iná uznávaná smernica zahŕňa smernicu Európskej aterosklerózovej spoločnosti (European Atherosclerosis Society EAS), ktorá odporúča agresívne zvládnutie lipidov u takýchto pacientov s cieľom dosiahnuť hladinu LDL-C 115 mg/dl. Pokiaľ pacient nemá žiadnu zrejmú CHD, ale má 2 alebo viac rizikových faktorov pre takúto chorobu, smernica NCEP odporúča, aby sa u pacientov znížila koncentrácia LDL-C pod 130 mg/ml. Keď pacient nemá žiadnu klinicky zrejmú CHD a má jeden alebo žiadny rizikový faktor, akceptuje sa podľa smernice NCEP hladina do 160 mg/dl.Another aspect of the invention is a method of treating a hypercholesterolemic patient to meet the recommended NCEP guidelines (or other recognized guidelines) by administering 5 to 80 mg of the composition per day. The recommended NCEP guidelines refer to the National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) II target LDL-C level. A summary of these guidelines is given in JAMA, June 16, 1993 - Volume 629, no. 23, pages 3015 to 3023, especially Figure 1, pages 3018 to 3019. The NCEP guidelines recommend that patients with clinically apparent ischemic heart disease (CHD), as documented atherosclerosis, be brought to LDL-C concentrations of less than or equal to 100 mg / kg. dl. Another recognized directive includes the European Atherosclerosis Society EAS, which recommends aggressive lipid management in such patients to achieve an LDL-C level of 115 mg / dl. If the patient has no apparent CHD but has 2 or more risk factors for such disease, the NCEP recommends that patients reduce LDL-C levels below 130 mg / ml. If the patient has no clinically apparent CHD and has one or no risk factor, the NCEP level is accepted up to 160 mg / dl.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby hypertriglyceridémie u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of treating hypertriglyceridemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob zvyšovania hladín lipidov s vysokou denzitou (HDL) u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of increasing high density lipid (HDL) lipid levels in a patient in need of such treatment by administering 5-80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob zvyšovania alebo udržiavania hladín HDL za súčasného znižovania hladín LDL-C u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až mg prostriedku za deň. Výhodné znižovanie LDL-C hladín za súčasného udržiavania alebo zvyšovania hladín HDL zahŕňa percentuálne hodnoty zníženia HDL-C, uvedené v spôsoboch uvedených pred týmto.Another aspect of the invention is a method of increasing or maintaining HDL levels while decreasing LDL-C levels in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5 to mg of the composition per day. A preferred reduction in LDL-C levels while maintaining or increasing HDL levels includes the percentages of HDL-C reduction reported in the methods set forth above.

r r * ·r r * ·

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob znižovania hladín apolipoproteínu B u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 50 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of lowering apolipoprotein B levels in a patient in need of such treatment by administering 50 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby zmiešanej hyperlipidémie u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of treating mixed hyperlipidemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby aterosklerózy u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň.Another aspect of the invention is a method of treating atherosclerosis in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Pokiaľ je tu zmienka o rozmedzí dávok 5 až 80 mg za deň, 10 až 80 mg za deň, 20 až 80 mg za deň alebo 40 až 80 mg za deň, iné rozmedzia dávok, ktoré predstavujú ďalšie nezávislé aspekty vynálezu, zahŕňajú (ako vhodné) 10 až 80 mg za deň, 10 až 60 mg za deň, 10 až 40 mg za deň, 5 až 40 mg za deň, 5 až 20 mg za deň, 10 až 20 mg za deň, 20 až 60 mg za deň, 20 až 40 mg za deň a 40 až 60 mg za deň.Where reference is made to dosage ranges of 5 to 80 mg per day, 10 to 80 mg per day, 20 to 80 mg per day, or 40 to 80 mg per day, other dosage ranges that represent other independent aspects of the invention include (as appropriate) ) 10 to 80 mg per day, 10 to 60 mg per day, 10 to 40 mg per day, 5 to 40 mg per day, 5 to 20 mg per day, 10 to 20 mg per day, 20 to 60 mg per day, 20 to 40 mg per day and 40 to 60 mg per day.

Aby sa nevyskytli žiadne pochybnosti, jednotlivé nezávislé aspekty vynálezu zahŕňajú nasledujúce:For the avoidance of doubt, the various independent aspects of the invention include the following:

(1) spôsob znižovania hladín LDL-C u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o(1) a method of lowering LDL-C levels in a patient in whom such treatment is indicated, o

(i) (I) 40 40 % alebo viac podávaním % or more by administration C w/ C w / až until 20 20 mg mg prostriedku means za for deň, day, (ii) (Ii) 45 45 % alebo viac podávaním % or more by administration 10 10 až until 20 20 mg mg (s výhodou (preferably 10) 10) mg prostriedku za deň, mg of composition per day, (iii) (Iii) 50 50 % alebo viac podávaním % or more by administration 10 10 až until 20 20 mg mg (s výhodou (preferably 10) 10) mg prostriedku za deň, mg of composition per day, (iv) (Iv) 55 55 % alebo viac podávaním % or more by administration 20 20 až until 40 40 mg mg prostriedku means za for deň alebo day or (V) (IN) 60 60 % alebo viac podávaním % or more by administration 40 40 až until 80 80 mg mg prostriedku means za for deň, day,

(2)(2)

spôsob way znižovania reduction hladín celkového total levels cholesterolu cholesterol u pacienta in the patient u ktorého sa táto liečba who are receiving this treatment indikuje, indicates o about (i) (I) 30 30 % alebo viac % or more podávaním administration 5 5 až until 10 10 mg mg prostriedku means za for deň, day, (ii) (Ii) 35 35 % alebo viac % or more podávaním administration 10 10 až until 20 20 mg mg prostriedku means za for deň, day, (iii) (Iii) 40 40 % alebo viac % or more podávaním administration 20 20 až until 40 40 mg mg prostriedku means za for deň, day, (iv) (Iv) 45 45 % alebo viac % or more podávaním administration 40 40 až until 80 80 mg mg prostriedku means za for deň, day, spôsob way zvyšovania hlad: Increasing hunger: in HDL-C u in HDL-C pacienta patient , u , u ktorého sa whom táto liečba indikuje, o this treatment indicates o (i) (I) 5 5 % alebo viac % or more podávaním administration 5 5 až until 80 80 mg mg prostriedku means za for deň (najmä day (especially 5 až 40 mg 5 to 40 mg prostriedku za deň, per day,

špeciálne 10 mg deň, obzvlášť 10 až 20 mg za prostriedku za deň), (iii) % alebo viac podávaním deň aleioo až mg prostriedku za za % alebc viac podávaním deň (špeciálne 10 mg za až deň) , mg prostriedku (4) spôsob u pacienta, u ktorého sa táto liečba znižovania hladín apolipoproteínu B-100 indikuje, o (i) % alebc viac za deň (najmä obzvlášť 10 až podávaním 5 až 40 mg mg za prostriedku za deň), až 80 mg prostriedku prostriedku za deň, deň, špeciálne 10 mg (ii) 35 % alebc viac podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň (najmä 5 až 40 mg prostriedku za deň, obzvlášť 10 až 20 mg za deň, špeciálne 10 mg prostriedku za deň), (iii) 40 % alebc viac podávaním 10 až 80 mg prostriedku za deň (najmä 5 až 40 mg prostriedku za deň, obzvlášť 10 až 20 mg za deň, špeciálne 10 mg prostriedku za deň), (iv) 45 % alebo viac podávaním 20 až 80 mg prostriedku za deň, (v) 50 % alebo viac podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň, (5) spôsob znižovania hladín triglyceridov u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o (i) (ii) % alebo viac podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň (najmä 5 až 40 mg prostriedku za deň, obzvlášť 10 až 20 mg za deň, špeciálne 10 mg prostriedku za deň) alebo % alebo viac podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň.especially 10 mg per day, especially 10 to 20 mg per composition per day), (iii)% or more by administering a day aleo 0 to mg of the composition per% or more by administering a day (especially 10 mg per day), mg of composition (4) in a patient in whom this treatment for lowering apolipoprotein B-100 levels is indicated by (i)% or more per day (especially particularly 10 to administration of 5 to 40 mg mg per formulation per day), up to 80 mg formulation per day, day, especially 10 mg (ii) 35% or more by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg of the composition per day, especially 10 to 20 mg of the composition per day, especially 10 mg of the composition per day), (iii) 40 % or more by administering 10 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg of the composition per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of the composition per day), (iv) 45% or more by administering 20 to 80 mg of the composition (v) 50% or more by administering 40 to 80 mg of the composition per day, (5) sp a method of lowering triglyceride levels in a patient in whom said treatment is indicated by (i) (ii)% or more by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg of the composition per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of composition per day) or% or more by administering 20 to 40 mg of composition per day.

Ďalšie nezávislé aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other independent aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob znižovania hladín LDL-C u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 30 % alebo viac podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, najmä 2,5 až 5 mg prostriedku za deň, (2) spôsob znižovania hladín celkového cholesterolu u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 30 % alebo viac podávaním 2,5 až 5 mg prostriedku za deň, (3) spôsob zvyšovania hladín HDL-C u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 5 % alebo viac podávaním 2,5 až 5 mg prostriedku za deň, (4) spôsob znižovania hladín apolipoproteinu B-100 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 30 % alebo viac podávaním 2,5 až 5 mg prostriedku za deň, (5) spôsob znižovania hladín triglyceridov u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 10 % alebo viac r - podávaním 2,5 až 5 mg prostriedku za deň,(1) a method of lowering LDL-C levels in a patient indicated to be 30% or more by administering 1 to 5 mg of the composition per day, in particular 2.5 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of lowering the levels total cholesterol in a patient in whom this treatment is indicated by 30% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day, (3) a method of increasing HDL-C levels in a patient in which treatment is indicated by 5% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day, (4) a method of reducing apolipoprotein B-100 levels by 30% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day in a patient in whom such treatment is indicated, ( 5) a method of lowering triglyceride levels in a patient in whom this treatment is indicated by 10% or more by r - administering 2.5 to 5 mg of the composition per day,

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob znižovania hladín LDL-C o 30 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (2) spôsob znižovania hladín LDL-C o 40 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním(1) a method of decreasing LDL-C levels of 30% or more and increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more in a patient indicated to be treated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of decreasing LDL-C levels of 40% or more and increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more in a patient indicated for such treatment by administering

2,5 až 10 mg prostriedku za deň, (3) spôsob znižovania hladín LDL-C o 45 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 20 mg prostriedku za deň, (4) spôsob znižovania hladín LDL-C o 50 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najma o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 20 mg prostriedku za deň, (5) spôsob znižovania hladín LDL-C o 55 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň, (6) spôsob znižovania hladín LDL-C o 60 % alebo viac a zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň,2.5 to 10 mg of the composition per day, (3) a method of lowering LDL-C levels by 45% or more and increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more in a patient indicated for treatment (5) a method of decreasing LDL-C levels by 50% or more and increasing HDL-C levels by 5% (at least 8%) or more in a patient in whom such treatment is indicated (5) a method of decreasing LDL-C levels by 55% or more and increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more in a patient indicated for such treatment (6) a method of decreasing LDL-C levels of 60% or more and increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more in a patient indicated for such treatment by administering 40 to 80 mg of the composition per day,

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(D (D spôsob znižovania method of reduction hladín levels LDL-C LDL-C o 30 % alebo by 30% or viac more a znižovania hladín and lowering levels apolipoproteínu apolipoprotein B-100 o 25 % B-100 25% alebo or viac podávaním 1 až more by administering 1 to 5 mg prostriedku 5 mg of the composition za deň, per day, (2) (2) spôsob znižovania method of reduction hladín levels LDL-C LDL-C o 45 % alebo by 45% or viac more

a znižovania hladín apolipoproteínu B-100 o 35 % alebo viac podávaním 5 až 20 mg prostriedku za deň, (najma 5 až 10 mg za deň), (3) spôsob znižovania hladín LDL-C o 50 % alebo viac a znižovania hladín apolipoproteínu B-100 o 40 % alebo viac podávaním 10 až 20 mg prostriedku za deň, (4) spôsob znižovania hladín LDL-C o 55 % alebo viac a znižovania hladín apolipoproteínu B-100 o 45 % alebo viac podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň alebo (5) spôsob znižovania hladín LDL-C o 60 % alebo viac a znižovania hladín apolipoproteínu B-100 o 50 % alebo viac podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň.and decreasing apolipoprotein B-100 levels by 35% or more by administering 5 to 20 mg of the composition per day, (in particular 5 to 10 mg per day), (3) a method of lowering LDL-C levels by 50% or more and decreasing apolipoprotein B levels -100 by 40% or more by administering 10 to 20 mg of the composition per day, (4) a method of lowering LDL-C levels by 55% or more and reducing apolipoprotein B-100 levels by 45% or more by administering 20 to 40 mg of the composition per day or (5) a method of decreasing LDL-C levels by 60% or more and reducing apolipoprotein B-100 levels by 50% or more by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(D spôsob znižovania hlaaín LDL-C o 30 alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 alebo viac podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (2) spôsob znižovania hladín LDL-C o 45 alebo viac alebo viac podávaním 5 až 20 mg (r.ajmä 5 až 10 mg) prostriedku za deň,(D a method of lowering LDL-C levels of 30 or more and lowering triglyceride levels of 10 or more by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of lowering LDL-C levels of 45 or more or 5 to 20 mg ( especially 5 to 10 mg) of the composition per day,

(3) (3) spôsob znižovania method of reduction hladín LDL-C LDL-C levels o 50 o 50 % alebo % or viac more a znižovania hladín and lowering levels triglyceridov triglycerides o 10 o 10 % alebo % or viac more podávaním 10 až 20 mg prostriedku za by administering 10 to 20 mg of the composition per deň, day, (4) (4) spôsob znižovania method of reduction hladín LDL-C LDL-C levels o 55 o 55 % alebo % or viac more a znižovania hladín and lowering levels triglyceridov o triglycerides o 10 % 10% (najmä o (especially at 20 %) 20%)

alebo viac podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň alebo (5) spôsob znižovania hladín LDL-C o 60 % alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % (najma o 20 %) alebo viac podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň.or more by administering 20 to 40 mg of the composition per day, or (5) a method of lowering LDL-C levels by 60% or more and lowering triglyceride levels by 10% (at least 20%) or more by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 % a obzvlášť o 10 %) alebo viac a znižovania hladín apolipoproteínu B-100 o 25 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň alebo (2) spôsob zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 % a obzvlášť o 10 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň (najmä 5 až 40 mg za deň, obzvlášť 10 až 20 mg za deň, špeciálne 10 mg prostriedku za deň) .(1) a method of increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8% and especially 10%) or more and decreasing apolipoprotein B-100 levels by 25% or more in a patient indicated for such treatment by administering 1 to 5 5 mg of the composition per day, or (2) a method of increasing HDL-C levels by 5% (especially 8% and especially 10%) or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient indicated for such treatment, administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of the composition per day).

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob znižovania hladín LDL-C o 30 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (2) spôsob znižovania hladín LDL-C o 40 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním(1) a method of decreasing LDL-C levels of 30% or more, increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more, and lowering triglyceride levels of 10% or more in a patient indicated for such treatment, administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of lowering LDL-C levels by 40% or more, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in to a patient in whom such treatment is indicated by administration

2,5 až 10 mg prostriedku za deň, (3) spôsob znižovania hladín LDL-C o 45 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 20 mg prostriedku za deň, (4) spôsob znižovania hladín LDL-C o 50 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 10 až 20 mg prostriedku za deň, (5) spôsob znižovania hladín LDL-C o 55 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň, (6) spôsob znižovania hladín LDL-C o 60 % alebo viac, zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 %) alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 40 až 80 mg prostriedku za deň.2.5 to 10 mg of the composition per day, (3) a method for lowering LDL-C levels by 45% or more, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5 to 20 mg of the composition per day, (4) a method of lowering LDL-C levels by 50% or more, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient indicated for such treatment by administering 10 to 20 mg of the composition per day, (5) a method of lowering LDL-C levels by 55% or more, increasing HDL-C levels by 5 % (particularly 8%) or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient indicated to be treated by administering 20 to 40 mg of the composition per day, (6) a method of lowering LDL-C levels by 60% or increasing, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom this treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najma o 8 % a obzvlášť o 10 %) alebo viac, znižovania hladín apolipoproteinu 5-100 o 25 % alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň alebo (2) spôsob zvyšovania hladín HDL-C o 5 % (najmä o 8 % a obzvlášť o 10 *) alebo viac, znižovania hladín apolipoproteinu E-100 o 25 % alebo viac a znižovania hladín triglyceridov o 10 * alebo viac u pacienta, u ktorého sa tátc liečba indikuje, podávaním 5 až 80 mg prostriedku za deň (najmä 5 až 40 mg za deň, obzvlášť 10 až 20 mg za deň, špeciálne 10 mg prostriedku za deň).(1) a method of increasing HDL-C levels by 5% (in particular by 8% and in particular by 10%) or more, lowering apolipoprotein 5-100 levels by 25% or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient, which treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day or (2) a method of increasing HDL-C levels by 5% (especially 8% and especially 10 *) or more, reducing apolipoprotein E-100 levels by 25% or more, and lowering the triglyceride levels by 10 * or more in a patient in whom the treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of the composition) per day).

Ďalšie aspekty vynálezu sú nasledujúce:Other aspects of the invention are as follows:

(1) spôsob znižovania pomeru lipidov LDL-C/HDL-C pod 2,2 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (2) spôsob znižovania pomeru lipidov LDL-C/HDL-C pod 2,0 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 10 mg prostriedku za deň, (3) spôsob znižovania pomeru lipidov LDL-C/HDL-C pod 1,5 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním až 40 mg prostriedku za deň, (4) spôsob znižovania pomeru lipidov LDL-C/HDL-C pod 1,2 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 80 mg prostriedku za deň, (5) spôsob znižovania pomeru lipidov non-HDL-C/HDL-C pod 2,6 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (6) spôsob znižovania pomeru lipidov non-HDL-C/HDL-C pod 2,2 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 10 mg prostriedku za deň, (7) spôsob znižovania pomeru lipidov non-HDL-C/HDL-C pod 2,0 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň, (8) spôsob znižovania pomeru lipidov non-HDL-C/HDL-C pod 1,5 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (9) spôsob znižovania pomeru lipidov TC/HDL-C pod 3,6 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 1 až 5 mg prostriedku za deň, (10) spôsob znižovania pomeru lipidov TC/HDL-C pod 3,3 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 5 až 10 mg prostriedku za deň, (11) spôsob znižovania pomeru lipidov TC/HDL-C pod 3,0 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 20 až 40 mg prostriedku za deň alebo (12) spôsob znižovania pomeru lipidov TC/HDL-C pod 2,5 u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, podávaním 80 mg prostriedku za deň.(1) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.2 in a patient indicated to be treated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of lowering the LDL-C / HDL- C below 2.0 in a patient who is indicated for this treatment by administering 5 to 10 mg of the composition per day, (3) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 1.5 in the patient receiving the treatment (4) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 1.2 in a patient indicated to be treated by administering 80 mg of the composition per day; a non-HDL-C / HDL-C lipid ratio of less than 2.6 in a patient indicated to be treated with 1 to 5 mg of the composition per day, (6) a method of reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.2 in a patient indicated for this treatment by administering 5 to 10 mg of the composition per day, (7) a method of reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.0 in the patient, UK (8) a method of lowering the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio to below 1.5 in a patient in whom said treatment is administered by administering 1 to 5 mg (9) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio to below 3.6 in a patient in whom said treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day; (10) a method of lowering the TC / HDL-lipid ratio; C below 3.3 in a patient in whom this treatment is indicated by administering 5 to 10 mg of the composition per day, (11) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio below 3.0 in a patient in which treatment is indicated, administering 20 to 40 mg of the composition per day, or (12) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio below 2.5 in a patient indicated to be treated by administering 80 mg of the composition per day.

Obzvlášť vhodná počiatočná dávka prostriedku pri spôsoboch uvedených pred týmtc je 5 až 10 mg za deň, najmä 10 mg za deň.A particularly suitable initial dose of the composition in the methods mentioned above is 5 to 10 mg per day, especially 10 mg per day.

~ F~ F

Po zahájení alebo/a podaní prostriedku, sa môžu zanalyzovať hladiny lipidov a dávkovanie sa môže príslušne upraviť. Ďalším aspektom vynálezu je preto spôsob definovaný pred týmto, pri ktorom sa prostriedok podáva v počiatočnej dávke 5 alebo 10 mg za deň, napríklad spôsob znižovania hladín LDL-C u pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, o 40 % alebo viac podávaním 5 alebo 10 mg prostriedku za deň. Ďalším aspektom vynálezu je dávkovací režim spočívajúci v podávaní počiatočnej dávky 5 alebo mg prostriedku za deň pacientovi, u ktorého sa táto liečba indikuje, ako je pacient s hladinou LDL-C 160 mg/dl alebo vyššou, bez chronického srdcového ochorenia (CHD) alebo periférneho vaskulárneho ochorenia (PVD) a s jedným alebo žiadnym rizikovým faktorom, pacient s hladinou LDL-C vyššou ako 130 mg/dl, so žiadnou CHD alebo PVD a s dvomi alebo viacerými rizikovými faktormi alebo pacient s hladinou LDL-C vyššou ako 100 mg/dl, s klinicky evidentnou CHD alebo PVD. Zná skupina pacientov, ktorí sú úspešne liečení podávaním počiatočnej dávky až 10 mg prostriedku za deň, zahŕňa napríklad tých pacientov, ktorých hladina LDL-C je vyššia ako 4 mmol/liter alebo/a ktorých hladina TC je vyššia ako 5 mmol/liter alebo/a ktorých hladinaAfter initiation and / or administration of the composition, lipid levels may be analyzed and dosage adjusted accordingly. Therefore, a further aspect of the invention is a method as defined above wherein the composition is administered at an initial dose of 5 or 10 mg per day, for example a method of lowering LDL-C levels in a patient indicated by 40% or more by 5 or more. 10 mg of the composition per day. Another aspect of the invention is a dosing regimen comprising administering an initial dose of 5 or mg of the composition per day to a patient in whom said treatment is indicated, such as a patient with an LDL-C level of 160 mg / dl or more without chronic heart disease (CHD) or peripheral. vascular disease (PVD) and one or no risk factor, a patient with LDL-C levels greater than 130 mg / dl, no CHD or PVD and two or more risk factors, or a patient with LDL-C levels greater than 100 mg / dl, with clinically evident CHD or PVD. A known group of patients who are successfully treated with an initial dose of up to 10 mg of composition per day include, for example, those whose LDL-C level is greater than 4 mmol / liter or / or whose TC level is greater than 5 mmol / liter or / and whose level

HDL-C je nižšia ako 1 mmol/liter alebo/a ktorých hladina TG je vyššia ako 2 mmol/liter. Počiatočná dávka 5 alebo 10 mg prostriedku za deň má neočakávane vyššiu účinnosť a porovnateľný alebo lepší bezpečnostný profil v porovnaní s počiatočnými dávkami iných statínov a je preto obzvlášť výhodná.HDL-C is less than 1 mmol / liter or / and whose TG level is greater than 2 mmol / liter. An initial dose of 5 or 10 mg of the composition per day has an unexpectedly higher efficacy and a comparable or better safety profile compared to the initial doses of other statins and is therefore particularly advantageous.

Pri uskutočňovaní spôsobov podľa vynálezu sa prostriedok bude pacientovi podávať vo forme farmaceutických prípravkov. Ďalším aspektom vynálezu je preto farmaceutický prípravok, ktorý cosahu;e 5 až 80 mg prostriedku spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo riedidlom. Jednotlivé farmaceutické prípravky, ktoré samé o sebe predstavujú nezávislé aspekty vynálezu, obsahujú napríklad 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg prostriedku spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo riedidlom. Farmaceutické prípravky budú vo forme obvyklých dávkovacích foriem, napríklad ako tablety alebo tobolky. Ďalším aspektom vynálezu je teda tableta alebo tobolka obsahujúca prostriedok v množstvách uvedených pred týmto. Prípravky podľa vynálezu sa môžu získať obvyklými postupmi s použitím obvyklých farmaceutických pomocných látok, dobre známych v odbore. S výhodou sa prostriedok podáva ako jediná dávka jeden krát za deň.In practicing the methods of the invention, the composition will be administered to the patient in the form of pharmaceutical compositions. Therefore, a further aspect of the invention is a pharmaceutical composition which comprises 5 to 80 mg of the composition together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. The individual pharmaceutical preparations which themselves are independent aspects of the invention comprise, for example, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg of the composition together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. The pharmaceutical preparations will be in the form of conventional dosage forms, for example, as tablets or capsules. Thus, a further aspect of the invention is a tablet or capsule containing the composition in the amounts indicated above. The compositions of the invention may be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutical excipients well known in the art. Preferably, the composition is administered as a single dose once a day.

Ďalší aspekt vynálezu spočíva v tom, že sa pre každý spôsob liečby uvedený pred týmto používa prostriedok v množstve špecifikovanom na výrobu liečiva na použitie pri uvedených spôsoboch liečby.A further aspect of the invention is that, for each of the treatments mentioned above, the composition is used in an amount specified for the manufacture of a medicament for use in said treatments.

Prostriedkom je s výhodou vápenatá soľ bis((E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny. Kde je tu uvedená dávka (alebo farmaceutický prípravok obsahujúci) 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg prostriedku, zahŕňa to dávku (alebo farmaceutický prípravok obsahujúci) 5,2 mg, 10,4 mg, 20,8 mg, 41,6 mg a 83,2 mg vápenatej soli všeobecného vzorca I. Tieto dávky (alebo prípravky) sú vypočítané tak, aby poskytli pri podaní ekvivalent 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg voľnej kyseliny.Preferably, the composition is bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl)) - (3R, 5S) -3 calcium salt. 5-Dihydroxyhept-6-enoic acid, where a dosage (or pharmaceutical composition comprising) of 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg or 80 mg of the composition is disclosed herein, it includes a dose (or pharmaceutical composition containing) of 5.2 mg. , 10.4 mg, 20.8 mg, 41.6 mg, and 83.2 mg of the calcium salt of Formula I. These doses (or preparations) are calculated to provide the equivalent of 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg of free acid.

Farmaceutické prípravkyPharmaceutical preparations

Nasledujúci príklad ilustruje, avšak nijako neobmedzuje farmaceutické dávkovacie formy, ktoré sú vhodné na použitie podľa vynálezu tu definovaného:The following example illustrates but does not limit the pharmaceutical dosage forms suitable for use in the invention defined herein:

TobolkamgTobolkamg

Prostriedok5,0Prostriedok5,0

Laktóza42,5Laktóza42,5

Kukuričný škrob20,0Corn starch20,0

Mikrokryštalická celulóza32,0Microcrystalline cellulose32.0

Predželatínovaný škrob Pregelatinized starch 3, 3 3, 3 Syntetický hydrotalcit Synthetic hydrotalcite 1,1 1.1 Stearát horečnatý Magnesium stearate 1,1 1.1 Tobolky obsahujúce 1, 2,5 Capsules containing 1,2,5 alebo 10 mg prostriedku or 10 mg of the composition sa môžu can získať podobne použitím viac get similarly using more alebo menej laktózy, or less lactose, ako je such as potrebné na zachovanie celkovej necessary to maintain the overall hmotnosti 105 mg. weight 105 mg.

Výhodné sú také prípravky, v ktorých prostriedkom je vápenatá sol bis ( (E) -7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl) -(3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny.Preferred compositions are those wherein the composition is bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl)) - (3R) calcium salt. 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid.

Na objasnenie vynálezu sa uskutočnila randomizovaná štúdia odpovede na dávku v paralelnej skupine s vápenatou soľou bis ( (E) -7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl) amino)pyrimidin-5-yl)-(3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny (ďalej uvádzanou ako ZD4522) a atorvastínom (ATORV) u pacientov s primárnou hyperchclesterolémiou.To elucidate the invention, a randomized dose-response study was conducted in parallel with the calcium salt of bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5-). yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid (hereinafter referred to as ZD4522) and atorvastine (ATORV) in patients with primary hyperchclesterolemia.

Hlavné cieleMain objectives

Hlavným cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť vzťah dávka-odcoveď medzi dávkou ZD4522 a percentuálnym znížením LDL-C z hodnoty základnej línie vzhľadom na placebo.The main objective of this study was to evaluate the dose-response relationship between the dose of ZD4522 and the percentage reduction in LDL-C from baseline relative to placebo.

Vedľajšie cieleSecondary objectives

Vedľajšie ciele tejto štúdie zahŕňali:The secondary objectives of this study included:

vyhodnotiť účinok dávok 10 a 80 mg atorvastatínu na hladiny LDL-C, vyhodnotiť účinky ZD4522 a atorvastatínu na hladiny HDL-C, TG, TC, apolicroteínu A-l, apoliprcteínu Lp(a), apoliproteinu B-100 a LDL-C (nepriamou metódou) , vyhodnotiť farmakokinetiku orálnych dávok 1, 2,5, 5, 10, 20 a 40 mg ZD4522 (prípravky vo forme toboliek) počas šesťtýždňovej liečby a vyhodnotiť znášanlivosť a bezpečnosť ZD4522 v porovnaní s placebom.evaluate the effects of doses of 10 and 80 mg atorvastatin on LDL-C levels, evaluate the effects of ZD4522 and atorvastatin on HDL-C, TG, TC, apolicrotein A1, apoliprotein Lp (a), apoliprotein B-100 and LDL-C (indirect method) , evaluate the pharmacokinetics of oral doses of 1, 2.5, 5, 10, 20 and 40 mg of ZD4522 (capsule formulations) during six weeks of treatment and evaluate the tolerability and safety of ZD4522 compared to placebo.

Schéma štúdieStudy scheme

Po šesťtýždňovej diétnej prípravnej fáze boli pacienti randomizovaní buď r.a atorvastatínové dávky (10 alebo 80 mg), podávané otvorene označené, alebo na placebo alebo na 1 zo 6 dávok ZD4522 (podávané slepé). Analýza slepej časti štúdie sa týkala hlavného cieľa. Otvorené atorvastatínové skupiny sa zaradili, aby sa získali dodatočné údaje o počiatočných a vysokých dávkach overeného prostriedku znižujúceho hladinu cholesterolu v tejto populácii pacientov.After a six-week dietary preparation phase, patients were randomized to either r.a atorvastatin doses (10 or 80 mg), administered open labeled, or to placebo or to 1 of 6 doses of ZD4522 (administered blind). Analysis of the blind part of the study covered the main objective. Open atorvastatin groups were included to provide additional data on the initial and high doses of a proven cholesterol lowering agent in this patient population.

Plán štúdieStudy plan

Celkovo sa ukuoočnilo 10 návštev na každej klinike. Tri z nich sa uskutočnili počas placebom regulovanej diétnej prípravnej fázy (týždne -6, -2 a -1), päť počas liečebnej fázy (týždeň 0 = randomizačná návšteva, týždne +1, +2, +4 a +6) a dve nasledujúce návštevy (týždne +8 a +10).A total of 10 visits to each clinic were performed. Three were performed during the placebo-regulated dietary preparatory phase (weeks -6, -2 and -1), five during the treatment phase (week 0 = randomization visit, weeks +1, +2, +4 and +6) and the following two visits (weeks +8 and +10).

Počet pacientovNumber of patients

Hlavný konečný výsledok, na ktorom je založená veľkosť vzorky, }e percentuálne zníženie hodnôt LDL-C (LDL cholesterolu) od základnej línie. Veľkosť vzorky 9 v každej skupine bude mať 90 % účinnosť odhalenia rozdielu vyjadreného 25 % medzi 2 skupinami za predpokladu, že obvyklá štandardná odchýlka je 15 %, s použitím cvoj skupinového t-testu s 0,05 dvojstrannou hladinou významnosti. Ten sa zvýšil na 12 pacientov na skupinu na prispôsobenie viacnásobným porovnaniam skupín oproti placebu pri zachovaní účinnosti najmenej 90 % (na báze simulácie). Táto vzorka veľkosti vedie taktiež k vyhodnoteniu krivky závislosti • · dávka-odpoveď pre percentuálne spoľahlivosti menším ako 10 % pre zníženie LDL-C s intervalom väčšinu rozmedzí dávok.The main end result on which the sample size is based is the percentage reduction in LDL - C (LDL cholesterol) values from baseline. Sample size 9 in each group will have a 90% efficiency to detect the difference expressed by 25% between the 2 groups, assuming a standard standard deviation of 15%, using the double group t-test with a 0.05 bilateral significance level. This was increased to 12 patients per group to accommodate multiple group comparisons versus placebo while maintaining efficacy of at least 90% (based on simulation). This size sample also results in an evaluation of the dose-response curve for percent confidence less than 10% to reduce LDL-C with an interval over most dose ranges.

Kritériá na zaradenie do štúdie diétnej fázy museli pacienti splniťPatients had to meet the criteria for inclusion in the diet phase study

Na zaradenie do prípravnej všetky nasledujúce kritériá:For inclusion in the preparation all the following criteria:

(1)(1)

LDL cholesterol na lačno (> 4,14 ale < 6,21 mmol/1), (2) hladiny triglyceridov na lačno (3,39 mmol/1) (3) muži, vek 18 až 70 rokov, ženy vek 50 až 70 rokov, (4) roky a hormón absencia menštruácie po dobu viac ako dva stimulujúci štítnu žľazu (FSH), luteinizačný hormón (LH) a estradiol v postmenopauzálnom rozmedzí (použitím miestnych laboratórnych rozmedzí), (5) index telesnej hmotnosti - body mass index < 30 kg/m2.Fasting LDL cholesterol (> 4.14 but <6.21 mmol / l), (2) fasting triglyceride levels (3.39 mmol / l) (3) males, ages 18 to 70 years, females ages 50 to 70 (4) years and hormone absence of menstruation for more than two thyroid stimulating (FSH), luteinizing hormone (LH) and estradiol in the postmenopausal range (using local laboratory ranges), (5) body mass index < 30 kg / m 2 .

Na zaradenie do pacient splniť všetky randomizovanej liečebnej nasleduj úce kritériá:To be enrolled in a patient to meet all of the randomized treatment the following criteria:

(6)(6)

LDL cholesterol na lačno > 4,14 mmo1/1 fázy štúdie musí ale < 5,69 mmol/1 z meraní uskutočnených randomizáciou, s nižšouHowever, fasting LDL cholesterol> 4.14 mmo1 / 1 of the study phase must, however, be <5.69 mmol / l from randomization measurements, with a lower

-2 a -1 v týždňoch hodnotou zodpovedajúcou pred %-2 and -1 in weeks with%

vyššej hodnoty, (7)higher value, (7)

TG na lačno < 3,39 mmol/1 v týždňoch -6, -2 aFasting TG <3.39 mmol / L at weeks -6, -2 and

-1, pred radomizáciou, (8) hodnotenie Food Pecord Rating Score (FRR) < 15 v -2 a -1 pred radomizáciou na preukázanie zhody s Heart Association Step -1 diétou.-1, before radomization, (8) Food Pecord Rating Score (FRR) <15 in -2 and -1 before radomization to demonstrate compliance with the Heart Association Step -1 diet.

týždňochweeks

AmeričanAmerican

Kritériá na nezaradenieNon - inclusion criteria

Ktorékoľvek z nasledujúcich kritérií sa pokladá za kritérium na nezaradenie do štúdie:Any of the following criteria is considered as non-inclusion:

(1) pacienti užívajúci lieky znižujúce hladinu cholesterolu v krvi (táto liečba sa musela prerušiť najmenej 4 týždne pred zahájením diétneho prípravného obdobia. Pacienti užívajúci probucol musia prerušiť túto liečbu 12 mesiacov pred zaradením do tejto štúdie.);(1) patients taking blood cholesterol lowering drugs (this treatment must have been discontinued at least 4 weeks before the dietary preparation period. Patients taking probucol must discontinue this treatment 12 months before enrollment in this study.);

(2) anamnéza závažných alebo hypersenzitívnych reakcií na iné inhibítory reduktázy HMG-CoA;(2) a history of severe or hypersensitivity reactions to other HMG-CoA reductase inhibitors;

(3) pacienti s aktívnym ochorením tepien, ako nestabilnou angínou pectoris, infarktom myokardu, prechodnou ischemickou príhodou (TIA), mozgovou cievnou príhodou (CVA) alebo s aortokoronárnym bypassom (CABG) v rozmedzí 6 mesiacov alebo angioplastikou v rozmedzí 3 mesiacov pred vstupom do štúdie;(3) patients with active arterial disease such as unstable angina, myocardial infarction, transient ischemic stroke (TIA), stroke (CVA) or aortocoronary bypass graft (CABG) within 6 months or angioplasty within 3 months prior to entry studies;

(4) anamnéza malignity okrem pacientov, ktorých jediná malignita bol bazálny alebo skvamózny karcinóm kožných buniek, ženy, ktoré majú anamnézu cervikálnej dysplazie, pokiaľ neboli zaznamenané 3 nasledujúce normálne cervikálne výtery pred zaradením do štúdie;(4) a history of malignancy, except for patients whose only malignancy was basal or squamous skin cell carcinoma, women who have a history of cervical dysplasia unless 3 consecutive normal cervical swabs have been recorded prior to enrollment;

(5) nekontrolovaná hypertenzia (diastolický krvný tlak > 95 mmHg). Pacienti, ktorí užívajú tiazidové diuretiká a betablokátory, nebudú vylúčení, pokiaľ sú udržiavaní na stabilnej dávke od 3 mesiacov pred zahájením štúdie a počas štúdie;(5) uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure> 95 mmHg). Patients receiving thiazide diuretics and beta-blockers will not be excluded as long as they are maintained at a stable dose for up to 3 months before and during the study;

(6) diabetes mellitus alebo/a iná metabolická endokrinná choroba, o ktorej je známe, že má spojitosť so zmenami v hladinách lipidov v plazme (nekontrolovaný hypotyreoidizmus definovaný ako TSH >1,5 krát ULN v týždni -6, pacienti s nefrotickým syndrómom), (7) známa homozygotná familiárna hypercholesterolémia alebo známa hyperlipoproteinémia typu III (familiárna dysbetalipoproteinémia), (8) použitie sprievodných liekov špecifikovaných nasledovne:(6) diabetes mellitus and / or other metabolic endocrine disease known to be associated with changes in plasma lipid levels (uncontrolled hypothyroidism defined as TSH> 1.5 times ULN at week -6, patients with nephrotic syndrome) (7) known homozygous familial hypercholesterolaemia or known type III hyperlipoproteinemia (familial dysbetalipoproteinemia), (8) use of concomitant medicinal products specified as follows:

Nepovolené liekyUnauthorized medicines

Trieda lieku Drug class Generický názov Generic name Antibiotiká/antimykotiká Antibiotics / antifungals erythromycinum erythromycini ethylsukcinas, acetas sulfafurazolum rifampicinum fluconazolum ketaconazolum itraconazolum Erythromycin erythromycin ethyl succinate, sulfafurazole acetate rifampicinum FLUCONAZOLUM ketaconazolum itraconazolum Antiepileptiká/antidepresiva Antiepileptics / antidepressants phenytoinum phenobarbitalum fluoxetinum carbemazepinum phenytoinum phenobarbitalum fluoxetinum carbemazepine Liečba akné Acne treatment isorretinoinum isorretinoinum Antiulceróza anti-ulcer drug cimetidinum cisapridum cimetidine cisapridum Systémové steroidy Systemic steroids triamcinoloni acetonidum triamcinoloni diacetas betamethasoni natrii phosphas betamethasoni acetas hydrocortisonum hydrocortisoni acetas hydrocortisoni natrii phosphas hydrocortisoni natrii succinas cortisoni acetas dexamethasonum dexamethasoni acetas dexamethasoni natrium triamcinolone acetonide triamcinolone diacetate betamethasone sodium phosphate betamethasone acetate hydrocortisonum hydrocortisoni acetas hydrocortisoni sodium phosphate hydrocortisoni sodium succinas cortisoni acetas dexamethasone acetas dexamethasoni sodium Antiarytmiká antiarrhythmics digoxinum digoxinum Antikoagulanciá anticoagulants warfarinum warfarinum Antihistaminiká antihistamines astemizolum terfenadium astemizolum terfenadium

Systémové steroidy prednisoloni phosphas methylprednisolonum methylprednisoloni acetas methylprednisoloni natrii succinasSystemic steroids prednisolone phosphas methylprednisolone methylprednisolone acetas methylprednisolone natrii succinas

prednisoloni tebutas prednisoloni narrii phosphas methyltestostercnum fluoxymesteronum ľubovoľné terapie nahrádzajúce hormóny (HRT) prednisoloni tebutas prednisoloni narrii phosphas methyltestostercnum fluoxymesteronum any replacement therapy hormones (HRT) Orálne hypoglykemické striedky Oral hypoglycaemic agents pro- tolbutamidum pro- tolbutamide Hypolipidemiká Lipid lowering agents niacin/kyselina nikotínová probucolum prípravky psyllia clofibrate cholestyraminum colestipoli hydrochloricum gemfibrozilum lovastatinum pravastatinum r.atricum simvastatinum fluvastatinum niacin / nicotinic acid probucolum preparations psyllia clofibrate cholestyramine colestipoli hydrochloricum gemfibrozilum lovastatin pravastatin r.atricum simvastatin fluvastatin Imunosupresiva immunosuppressives immunoglobulinun antilymphccytarum immunoglobulinum humanum anti-Rho(D) azathiopanum natricum muromonabum CD3 cyclosporinum immunoglobulinun antilymphccytarum anti-Rho human immunoglobulin (D) azathiopanum natricum muromonabum CD3 cyclosporinum

(9) anamnéza alkoholu alebo/a užívania drog, (10) pacienti s akútnym ochorením pečene alebo hepatickou dysfunkciou, definovanou zvýšením pečeňových enzýmov (ALT, AST, gamaGT, ALP) alebo bilirubínu >= 1,5 krát ULN v ktoromkoľvek čase pred randomizácicu pri návšteve 4, (11) pacienti s kreatinínom v sére vyšším ako 180 pmol/l pred randomizáciou, (12) účasť v inej štúdii menej ako 3 mesiace pred zaradením do diétnej prípravnej fázy, (13) sérum CK > 3 krát ULN v týždňoch -6 a -1 (návštevy 1 a 3) , (14) klinicky významné očné abnormality, jednoduché refrakčné vady sa pripúšťajú, (15) pacienti, ktorí dostali randomizovanú medikáciu, nemôžu sa znova prijať do štúdie, (16) pacienti, ktorí majú závažné alebo nestabilné zdravotné alebo psychické stavy, ktoré by podlá názoru výskumníka ohrozili bezpečnosť alebo úspešnú účasť pacienta v štúdii, (17) pacienti ktorí dostávajú substitučnú hormonálnu liečbu (HRT), (18) pacienti, ktorí dostávajú digoxínové alebo/a kumarínové antikoagulanciá.(9) history of alcohol and / or drug use, (10) patients with acute liver disease or hepatic dysfunction, defined by elevation of liver enzymes (ALT, AST, gammaGT, ALP) or bilirubin> = 1.5 times ULN at any time prior to randomization at Visit 4, (11) patients with serum creatinine greater than 180 pmol / l prior to randomization, (12) participating in another study less than 3 months prior to inclusion in the dietary preparatory phase, (13) serum CK> 3 times ULN in weeks -6 and -1 (visits 1 and 3), (14) clinically significant eye abnormalities, simple refractive errors are admitted, (15) patients who received randomized medication cannot be re-admitted to the study, (16) patients who have severe or unstable medical or psychological conditions that, in the opinion of the researcher, would compromise the safety or successful participation of the patient in the study, (17) patients receiving hormone replacement therapy (HRT) (18) patients receiving digoxin and / or coumarin anticoagulants.

Študijné metódyStudy methods

Súhrnsum

Pacienti boli požiadaní, aby užívali študovaný liek jedenkrát denne, nie skôr ako 3 hodiny po večeri. Pri návštevách 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9 a 10 sa pacienti, zaradení do štúdie, dostavili na kliniku po 12 hodinovom hladovaní (voda je povolená) a odobrala sa im krv na stanovenie lipidov na lačno. Pacienti dodali vzorku moču a vzorky krvi na vyhodnotenie hematológie a klinickej biochémie. Pokial vyšetrenie lipidov a klinickej biochémie pripadlo do tej istej návštevy, odobrala sa iba jedna vzorka. Pri návštevách 4, 6, 7 a 8 sa odobrali farmakokinetické vzorky. Pri všetkých návštevách sa zmerala a zaznamenala hmotnosť, tlak krvi a srdcový tep. Pri 1. a 10. návšteve sa natočilo EKG.Patients were asked to take the study drug once a day, not earlier than 3 hours after dinner. At visits 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, and 10, patients enrolled in the study came to the clinic after 12 hours of fasting (water allowed) and blood was taken for fasting lipids. Patients supplied urine and blood samples to evaluate hematology and clinical biochemistry. When lipid and clinical biochemistry examinations were in the same visit, only one sample was taken. At visits 4, 6, 7 and 8, pharmacokinetic samples were taken. Weight, blood pressure and heart rate were measured and recorded at all visits. During the 1st and 10th visits ECG was filmed.

Použité analytické laboratórium je aprobované na štandardizáciu analýzy lipidov, ako je špecifikované štandardizačným programom cencier Centres for Disease Control and Prevention a ústavu National Heart, Lung and Blood Istitute.The analytical laboratory used is qualified to standardize lipid analysis as specified by the Cencier Center for Disease Control and Prevention standardization program and the National Heart, Lung and Blood Institute.

Analýza (a) LipidyAnalysis (a) Lipids

Stanovili sa koncentrácie nasledujúcich lipidov: LDL-C, HDL-C, TG, TC, apo A-I, apo-II, Lp(a), apo B, LDL-C (Friedewaldovou rovnicou a beta-kvantifikačnou metódou).The following lipid concentrations were determined: LDL-C, HDL-C, TG, TC, apo A-I, apo-II, Lp (a), apo B, LDL-C (Friedewald's equation and beta-quantification method).

(b) Biochémia(b) Biochemistry

Stanovili sa koncentrácie AST, ALT, CK1, gamaGT, ALP a celkového bilirubínu, sodíka, draslíka, vápnika, chloridov, fosfátov, bikarbonátového kreatinínu, glukózy v krvi na lačno, tyroxínu (T4) v sére a hormónu stimulujúceho štítnu žlazu (TSH).AST, ALT, CK 1 , gammaGT, ALP and total bilirubin, sodium, potassium, calcium, chloride, phosphate, bicarbonate creatinine, fasting blood glucose, serum thyroxine (T 4 ) and thyroid stimulating hormone (TSH) were determined ).

S výhradou, že chirurgicky sterilizované ženské pacientky mali postmenopauzálny stav potvrdený meraním FSH, LH a estradiolu pri 1. návšteve.Subject to surgically sterilized female patients having a postmenopausal condition confirmed by FSH, LH and estradiol measurements at Visit 1.

Hematológiahematology

Uskutočnil sa celkový rozbor krvi, ktorý zahŕňal nasledujúce: počet erytrocytov, hemoglobín, hematokryt, počet leukocytových buniek, doštičky, šírku rozdelenia červených buniek, percento diferenciálneho počtu leukocytov (zahŕňajúce percento veľkých nezafarbených buniek), stredný korpuskulárny objem, strednú koncentráciu korpuskulárneho hemoglobínu. Celkový rozbor sa uskutočnil iba pri 1. a 10. návšteve.An overall blood analysis was performed, which included the following: erythrocyte count, hemoglobin, hematocrit, leukocyte cell count, platelets, red cell distribution width, percent differential leukocyte count (including percent of large uncolored cells), mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin concentration. The overall analysis was only performed at the 1st and 10th visits.

Rozbor močuUrine analysis

Pri 1., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9. a 10. návšteve sa uskutočnil rozbor moču v 10 ml vzorkách moču stredného prúdu, ktoré sa testovali na klinike s použitím labstix/dipstix na nasledujúce: pH, glukózu, krv, ketóny, bielkovinu a bilirubín.At the 1 st, 3 rd, 4 th, 5 th, 6 th, 7 th, 8 th, 9 th and 10 th urine analysis was performed in 10 ml medium current urine samples tested in the clinic using labstix / dipstix for the following: pH, glucose, blood, ketones, protein and bilirubin.

VýsledkyThe results

Rameno štúdieStudy arm

Placeboplacebo

ZD4522 1 mgZD4522 1 mg

ZD4522 2,5 mgZD4522 2.5 mg

ZD4522 5 mgZD4522 5 mg

ZD4522 10 mgZD4522 10 mg

ZD4522 20 mgZD4522 20 mg

ZD4522 40 mgZD4522 40 mg

Atorvastatín 10 mgAtorvastatin 10 mg

Atorvastatín 80 mgAtorvastatin 80 mg

Rameno štúdieStudy arm

Stredné % zníženie LDL-C v 6.týždni (Friedewaldova metóda)Mean% LDL-C reduction at 6th week (Friedewald's method)

Lipidový parameter (stredné % zmeny od základnej línie v 6. týždni)Lipid parameter (mean% change from baseline at 6th week)

TC TC TG TG HDL-C HDL-C Apo-B Apo-B Placebo placebo -5,3 -5.3 -1,7 -1.7 +2,8 +2.8 -2,8 -2.8 ZD4522 1 mg ZD4522 1 mg -25,3 -25.3 -16, 9 -16, 9 + 8,8 + 8.8 -28,8 -28.8 ZD4522 2,5 mg ZD4522 2.5 mg -30,8 -30.8 -12, 3 -12, 3 -8,8 -8.8 -34,6 -34.6 ZD4522 5 mg ZD4522 5 mg -32, 9 -32, 9 -34,8 -34.8 +13,2 +13.2 -37,6 -37.6 ZD4522 10 mg ZD4522 10 mg -36,7 -36.7 -12,0 -12.0 + 13,7 + 13.7 -42,3 -42.3 ZD4522 20 mg ZD4522 20 mg -41,9 -41.9 -26,2 -26.2 + 9,2 + 9.2 -48,9 -48.9 ZD4522 40 mg ZD4522 40 mg -46,1 -46.1 -25, 5 -25, 5 + 9,4 + 9.4 -54,6 -54.6 Atorvastatín 10 mg Atorvastatin 10 mg -32,0 -32.0 -13, 6 -13, 6 + 6,8 + 6.8 -36,4 -36.4 Atorvastatín 80 mg Atorvastatin 80 mg -46,1 -46.1 -30, 6 -30, 6 -3,2 -3.2 -50,2 -50.2 Poznámka: V 2 poži Note: In 2 fire rívna hodnota value znamená means stredné % Medium% zvýšenie increase

a negatívna hodnota znamená stredné hladiny lipidového parametra % zníženie hladiny lipidového parametra.and negative value means mean lipid parameter levels% decrease in lipid parameter levels.

Rameno štúdieStudy arm

Pomery lipidov (stredná hodnota v 6. týždni)Lipid ratios (median at 6th week)

non HDL-C/HDL-C non HDL-C / HDL-C TC/HDL-C TC / HDL-C LDL-C/HDL-C LDL-C / HDL-C Placebo placebo 4,3 4.3 5,3 5.3 3,8 3.8 ZD4522 1 mg ZD4522 1 mg 2,5 2.5 3, 5 3, 5 2,2 2.2 ZD4522 2,5 mg ZD4522 2.5 mg 2,5 2.5 3,5 3.5 2,1 2.1

• » Ff• »Ff

ZD4522 5 mg ZD4522 5 mg 2,2 2.2 3,2 3.2 1,9 1.9 ZD4522 10 mg ZD4522 10 mg 2,2 2.2 3,2 3.2 1,8 1.8 ZD4522 20 mg ZD4522 20 mg 1,8 1.8 2,8 2.8 1,4 1.4 ZD4522 40 mg ZD4522 40 mg 1,5 1.5 2,5 2.5 1,3 1.3 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 10 mg 2,5 2.5 3,5 3.5 2,1 2.1 Atorvastatín 80 mg Atorvastatin 80 mg 2,1 2.1 3,1 3.1 1,7 1.7

4. Účinky v každom ramene štúdie na percentuálnu zmenu celkového cholesterolu od základne sú uvedené na obr. 1. Dávkovanie začalo pri základni po prípravnej diétnej fáze počas 6 týždňov, ako je uvedené v klinickom protokole uvedenom pred týmto. Dávkovanie sa ukončilo 6 týždňov po základni.The effects in each arm of the study on the percentage change in total cholesterol from baseline are shown in FIG. 1. Dosing commenced at the base after the pre-diet phase for 6 weeks, as indicated in the clinical protocol above. Dosing was completed 6 weeks post baseline.

5. Účinky v každom ramene štúdie na percentuálnu zmenu LDL cholesterolu (výpočet podlá Friedewaldovej rovnice) od základne sú uvedené na obr. 2. Dávkovanie začalo pri základni po prípravnej diétnej fáze počas 6 týždňov, ako je uvedené v klinickom protokole uvedenom pred týmto. Dávkovanie sa ukončilo 6 týždňov po základni.The effects in each arm of the study on the percentage change in LDL cholesterol (calculated according to Friedewald's equation) from baseline are shown in FIG. 2. Dosing commenced at the base after the pre-dietary phase for 6 weeks, as indicated in the clinical protocol above. Dosing was completed 6 weeks post baseline.

6. Účinky v každom ramene štúdie na percentuálnu zmenu HDL cholesterolu od základne sú uvedené na obr. 3. Dávkovanie začalo pri základni po prípravnej diétnej fáze počas 6 týždňov, ako je uvedené v klinickom protokole uvedenom pred týmto. Dávkovanie sa ukončilo 6 týždňov po základni.The effects in each arm of the study on the percentage change in HDL cholesterol from baseline are shown in FIG. 3. Dosing started at the base after the pre-diet phase for 6 weeks, as indicated in the clinical protocol above. Dosing was completed 6 weeks post baseline.

7. Účinky v každom ramene štúdie na percentuálnu zmenu apolipoproteínu B-100 od základne sú uvedené na obr. 4. Dávkovanie začalo po prípravnej diétnej fáze počas 6 týždňov od základne, ako je uvedené v klinickom protokole uvedenom pred týmto. Dávkovanie sa ukončilo 6 týždňov po základni.The effects in each arm of the study on the percent change in apolipoprotein B-100 from baseline are shown in FIG. 4. Dosing started after the dietary preparation phase within 6 weeks of baseline, as indicated in the clinical protocol presented before. Dosing was completed 6 weeks post baseline.

8. Účinky v každom ramene štúdie na percentuálnu zmenu triglyceridov od základne sú uvedené na obr. 5. Dávkovanie začalo pri základni po prípravnej diétnej fáze počas 6 týždňov, ako je uvedené v klinickom protokole uvedenom pred týmto.The effects in each arm of the study on the percentage change in triglycerides from baseline are shown in FIG. 5. Dosing started at the base after the pre-diet phase for 6 weeks, as indicated in the clinical protocol above.

Dávkovanie sa ukončilo 6 týždňov po základni.Dosing was completed 6 weeks post baseline.

Je samozrejmé, že sa môžu s prostriedkom na demonštráciu vynálezu uskutočniť alternatívne alebo dodatočné kratšie alebo dlhšie štúdie, ako aj iné randomizované dvojnásobne slepé, pripadne placebom kontrolované štúdie so zvolenými dávkami prostriedku a so zvolenými dávkami komerčne dostupných statinov (napr. atorvastatinu, pravastatínu, simvastatínu) ako porovnávacími prípravkami u pacientov s hypercholesterolémiou s alebo bez anamnézy CHD alebo PVD alebo s rizikovými faktormi pre to, s meraním zmien v LDL-C a iných lipidoch alebo lipidoproteínových frakciách a bezpečnosti prostriedku, pokiaľ sa napríklad týka hladín transaminázy v sére.Of course, alternative or additional shorter or longer studies, as well as other randomized, double-blind, or placebo-controlled studies with selected doses of the composition and with selected doses of commercially available statins (e.g., atorvastatin, pravastatin, simvastatin) may be performed with the composition to demonstrate the invention. ) as comparative agents in patients with hypercholesterolaemia with or without a history of CHD or PVD or with risk factors for measuring changes in LDL-C and other lipids or lipidoprotein fractions and the safety of the formulation, for example, in serum transaminase levels.

Claims (17)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Použitie zlúčeniny (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl (metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 80 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín LDL-C o 40 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín celkového cholesterolu o 30 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín triglyceridov o 10 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín apolipoproteínu B-100 o 30 % alebo viac a/alebo zvyšovaní hladín HDL-C o 5 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, pričom sa zlúčenina podáva v dávke 5 až 80 mg za deň.Use of compound (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept -6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an oral dosage form containing 5 to 80 mg of the compound for use in lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or lowering triglyceride levels of 10% or more and / or a decrease in apolipoprotein B-100 levels of 30% or more and / or an increase in HDL-C levels of 5% or more in a human patient indicated for the treatment, wherein the compound is administered in a 5 to 80 mg per day. 2. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín LDL-C o 40 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín celkového cholesterolu o 30 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín triglyceridov o 10 % alebo viac a/alebo znižovaní hladín apolipoproteínu B-100 o 30 % alebo viac a/alebo zvyšovaní hladín HDL/C o 5 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, pričom sa zlúčenina podáva v dávke 5 až 10 mg za deň.Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or lowering triglyceride levels by 10% or more and / or lowering apolipoprotein B-100 levels by 30% or more and / or increasing HDL / C levels by 5% or more in a human patient in whom such treatment is indicated, wherein the compound is administered at a dose of 5 to 10 mg per day. 3. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 2 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín LDL-C o 45 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje.The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in reducing LDL-C levels by 45% or more in a human patient in whom such treatment is indicated. 4. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 2 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín celkového cholesterolu o 35 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje.Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering total cholesterol levels by 35% or more in a human patient in whom such treatment is indicated. 5. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 2 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín triglyceridov o 10 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje.The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering triglyceride levels by 10% or more in a human patient in whom such treatment is indicated. 6. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 2 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri znižovaní hladín apolipoproteínu B-100 o 35 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje.The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in reducing apolipoprotein B-100 levels by 35% or more in a human patient in whom such treatment is indicated. 7. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 2 na výrobu orálnej dávkovacej formy obsahujúcej 5 až 10 mg zlúčeniny na použitie pri zvyšovaní hladín HDL-Z o 8 % alebo viac u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje.The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in increasing HDL-Z levels by 8% or more in a human patient in whom such treatment is indicated. 8. Použitie podľa nárokov 1 až 7, pri ktorom sa orálna dávkovacia forma podáva ako jediná dávka jedenkrát za deň.Use according to claims 1 to 7, wherein the oral dosage form is administered as a single dose once a day. 9. Farmaceutická kompozícia prispôsobená na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5 až 80 mg (E) - 7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfenyl)aminc)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.A pharmaceutical composition adapted for oral administration comprising 5 to 80 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfenyl) amine) pyrimidine-5). -yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 10. Farmaceutická kompozícia prispôsobená na orálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 10 mg (E) -7- (4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)aminc)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.A pharmaceutical composition adapted for oral administration comprising 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amine) pyrimidine-5). -yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5,2 až 10,4 mg vápenatej soli (£)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.Pharmaceutical composition according to claims 9 or 10, characterized in that it contains 5.2 to 10.4 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 12. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nárokov 9,A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claims 9, 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná sol s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.10 or 11, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 13. Spôsob znižovania hladín LDL-C o 40 % alebo viac a/alebo znižovania hladín celkového cholesterolu o 30 % aleboviac a/alebo znižovania hladín triglyceridov o 10 % aleboviac a/alebo znižovania hladín apolipoproteinu B-100 o 30 %alebo viac a/alebo zvyšovania hladín HDL-C o 5 % aleboviac, u ľudského pacienta, u ktorého sa táto liečba indikuje, orálnym podaním 5 až 80 mg (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3Rf5S)-3,5-dihydroxynept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli za deň.A method of lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or lowering triglyceride levels by 10% or more and / or lowering apolipoprotein B-100 levels by 30% or more; or increasing the levels of HDL-C by 5% or more, in a human patient in whom such treatment is indicated by oral administration of 5 to 80 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- ( methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxynept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day. 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa podáva 5 až 10 mg (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli za deň.A method according to claim 13, wherein 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5-) is administered. yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že je to spôsob znižovania hladín LDL-C o 45 % alebo viac.The method of claim 14, wherein the method is to reduce LDL-C levels by 45% or more. • r• r 16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci A method according to claim 14, characterized in sa t sa t ý m , ý m, že that je is a to it spôsob znižovania hladín celkového cholesterolu a method of lowering total cholesterol levels o 35 o 35 % % alebo or viac. more. 17. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci Method according to claim 14, characterized in sa t sa t ý m , ý m, že that je is a to it spôsob znižovania hladín triglyceridov o 10 a method of lowering triglyceride levels by 10 % alebo % or viac more • • 18. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci The method of claim 14, characterized by sa t sa t ý m , ý m, že that je is a to it spôsob znižovania hladín apolipoproteínu a method of reducing apolipoprotein levels B-100 B-100 o 35 o 35 al al ebo EBO viac. more. 19. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci A method according to claim 14, characterized in sa t sa t ým , ým, Že that je is a to it spôsob zvyšovania hladín HDL-C o 10 % alebo a method of increasing HDL-C levels by 10%; or viac. more.
20. Spôsob znižovania pomeru lipidov LDL-C/HDL-C pod 2,0 u pacienta, u ktorého sa indikovala táto liečba, podávaním 5 až 10 mg (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl·(metylsulfonyl)amino)pyrimidín-5-y1)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-éncvej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli za deň.A method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.0 in a patient who has been indicated to receive such treatment by administering 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) -2- (methyl · (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day. 21. Dávkovací režim, vyznačujúci sa podávaním dávky 5 až 10 mg (E)-7-(4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(metyl(metylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli za deň pacientovi, ktorý má (i) hladinu LDL-C 160 mg/dl alebo vyššiu bez chronickej kardiálnej choroby alebo periférnej vaskulárnej choroby a jeden alebo žiadny rizikový faktor pre túto chorobu, (ii) hladinu LDL-C vyššiu ako 130 mg/dl bez chronickej kardiálnej choroby alebo periférnej vaskulárnej choroby a dva alebo viaceré rizikové faktory pre túto chorobu alebo (iii) hladinu LDL-C vyššiu ako 100 mg/dl s klinicky evidentnou chronickou kardiálnou chorobou alebo periférnouA dosing regimen characterized by administering a dose of 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R) , 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day to a patient having (i) an LDL-C level of 160 mg / dl or greater without chronic cardiac disease or peripheral vascular disease and one or none (ii) a LDL-C level greater than 130 mg / dl without chronic cardiac disease or peripheral vascular disease and two or more risk factors for the disease, or (iii) an LDL-C level greater than 100 mg / dl with clinically evident chronic cardiac disease or peripheral
SK1111-2001A 1999-02-06 2000-02-01 Use of cholesterol-lowering agent SK11112001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9902590.0A GB9902590D0 (en) 1999-02-06 1999-02-06 Use of cholesterol-lowering agent
GBGB9921062.7A GB9921062D0 (en) 1999-09-08 1999-09-08 Use of cholestrol-lowering agent
PCT/GB2000/000285 WO2000045819A1 (en) 1999-02-06 2000-02-01 Use of cholesterol-lowering agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11112001A3 true SK11112001A3 (en) 2002-02-05

Family

ID=26315084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1111-2001A SK11112001A3 (en) 1999-02-06 2000-02-01 Use of cholesterol-lowering agent

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1150679A1 (en)
JP (2) JP2002536333A (en)
KR (1) KR100699287B1 (en)
CN (1) CN1347320A (en)
AR (1) AR022462A1 (en)
AU (1) AU769897B2 (en)
BR (1) BR0007991A (en)
CA (1) CA2358641A1 (en)
CZ (1) CZ20012631A3 (en)
EE (1) EE04659B1 (en)
HK (1) HK1040924A1 (en)
HU (1) HUP0105019A3 (en)
ID (1) ID30131A (en)
IL (1) IL144662A0 (en)
IS (1) IS5996A (en)
MY (1) MY136382A (en)
NO (1) NO319827B1 (en)
NZ (1) NZ512681A (en)
PL (1) PL349137A1 (en)
SK (1) SK11112001A3 (en)
TR (1) TR200102236T2 (en)
WO (1) WO2000045819A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
SE0103509D0 (en) * 2001-10-19 2001-10-19 Astrazeneca Ab Rosuvastatin in pre-demented states
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
AU2008266957A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
CA2689575A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides
JP2010530417A (en) * 2007-06-20 2010-09-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides
EP2216095A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-11 Koninklijke Philips Electronics N.V. Microfluidic device for full blood count

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260446A (en) * 1989-12-22 1993-11-09 Basf Aktiengesellschaft Aminothiazoles
JP2648897B2 (en) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ512681A (en) 2003-12-19
NO20013810D0 (en) 2001-08-03
IS5996A (en) 2001-07-10
WO2000045819A1 (en) 2000-08-10
CA2358641A1 (en) 2000-08-10
TR200102236T2 (en) 2001-12-21
MY136382A (en) 2008-09-30
IL144662A0 (en) 2002-05-23
HK1040924A1 (en) 2002-06-28
NO20013810L (en) 2001-10-03
BR0007991A (en) 2001-11-06
CZ20012631A3 (en) 2001-10-17
AR022462A1 (en) 2002-09-04
NO319827B1 (en) 2005-09-19
CN1347320A (en) 2002-05-01
EE200100404A (en) 2002-10-15
HUP0105019A2 (en) 2002-05-29
AU769897B2 (en) 2004-02-05
HUP0105019A3 (en) 2003-02-28
KR20010089631A (en) 2001-10-06
AU2305100A (en) 2000-08-25
EP1150679A1 (en) 2001-11-07
ID30131A (en) 2001-11-08
JP2011137023A (en) 2011-07-14
EE04659B1 (en) 2006-08-15
PL349137A1 (en) 2002-07-01
JP2002536333A (en) 2002-10-29
KR100699287B1 (en) 2007-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2294744C2 (en) Application of rosuvastatin (zd-4522) in treating heterozygous familial hypercholesterolemia
RU2239456C2 (en) Application of 3-hydroxy-3-methtylglutaryl-coenzyme a reductase inhibitors in producing medicinal agent for treatment of diabetic neuropathy
EP0671171A1 (en) Use of HMG COA reductase inhibitor for the manufacture of a medicament for proventing or reducing risks of onset of cardiovascular events
US20120014907A1 (en) Use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
JP2011137023A (en) Use of cholesterol-lowering agent
JP2021102615A (en) Fixed dose combinations comprising etc1002 and one or more statins for treating or reducing risk of cardiovascular disease
US6982157B1 (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3r,5s) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3A4
US20070197602A1 (en) Combined pharmaceutical composition
EP1272219B1 (en) New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent
WO1998001119A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising simvastatin
MXPA01007294A (en) Use of cholesterol-lowering agent
WO2007142581A1 (en) Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
HU226062B1 (en) Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4
ZA200105838B (en) Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4.
RU2001124663A (en) APPLICATION OF AN EFFECT TO REDUCE THE CONTENT OF CHOLESTEROL

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application