CZ20012631A3

CZ20012631A3 - Use of cholesterol level reducing preparation

Info

Publication number: CZ20012631A3
Application number: CZ20012631A
Authority: CZ
Inventors: Ali Raza
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2001-10-17
Also published as: AR022462A1; NZ512681A; KR20010089631A; NO20013810L; IL144662A0; HK1040924A1; EE04659B1; CN1347320A; HUP0105019A2; JP2002536333A; KR100699287B1; CA2358641A1; PL349137A1; NO20013810D0; AU2305100A; MY136382A; ID30131A; SK11112001A3; NO319827B1; HUP0105019A3

Abstract

The invention concerns the use of particular oral dosages or dosage ranges of the compound (E) -7 -[4 -(4 -fluorophenyl) -6 -isopropyl -2 -[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin -5 -yl] -(3R,5S) -3,5 -dihydr oxyhept -6 -enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to alter beneficially lipid levels or lipid ratios in a human patient in need thereof, as well as pharmaceutical compositions of said compound or salts adapted for oral administration which comprise such dosages, and methods of preparation thereof.

Description

Použití prostředku snižujícího cholesterolUse of a cholesterol lowering agent

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká prostředku snižujícího cholesterol a zejména podávání konkrétní dávky nebo rozmezí dávkování inhibitoru reduktázy HMG CoA, (E)-7-(4-(4-fluorfenyl)-6-isopropy1-2-(methyl(methylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)-(3R,The invention relates to a cholesterol lowering agent and in particular to the administration of a specific dose or dosage range of an HMG CoA reductase inhibitor, (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5). -yl) - (3R,

5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí, dále uváděné jako prostředek a znázorněné dále (jako vápenatá sůl) vzorcem I. Vynález se kromě toho týká rozmezí dávkování, výchozí dávky a dávkovačích forem prostředku.5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and its pharmaceutically acceptable salts, hereinafter referred to as the composition and shown below (as the calcium salt) by Formula I. The invention furthermore relates to dosage ranges, starting doses and dosage forms of the compositions.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Prostředek je popsán v evropské patentové přihlášce, zveřejnění č. 0521471, a v Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437 až 444 jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglukaryl CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy), což je enzym negativně ovlivňující rychlost biosyntézy cholesterolu. Prostředek je pokládán za užitečný při léčbě hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy. Inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou velmi rozšířené jako léky pro léčbu hypercholesterolémie. Na trhu je řada inhibitorů reduktázy HMG-CoA, zejména lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin, které jsou souhrnně uváděny jako statiny. Přes přednosti statinové léčby může být u pacientů dosahováno méně než optimálních výsledků v důsledku úrovně účinnosti a bezpečnosti, dosahovaných při doporučených dávkováních běžně prodávaných statinů. Je tedy důležité nalézt dávkování alternativních statinů, která příznivě změní hladiny lipidů ve významně větším rozsahu než podobná dávkování běžně užívaných statinů a která mají podobný nebo zlepšený profil bezpečnosti.The composition is described in European Patent Application Publication No. 0521471, and in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 as a 3-hydroxy-3-methylglucaryl CoA reductase (HMG-CoA reductase) inhibitor, an enzyme that negatively affects the rate of cholesterol biosynthesis. The composition is believed to be useful in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and atherosclerosis. HMG-CoA reductase inhibitors are widely used as medicines for the treatment of hypercholesterolemia. A number of HMG-CoA reductase inhibitors are on the market, in particular lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin, collectively referred to as statins. Despite the benefits of statin therapy, patients may achieve less than optimal results due to the level of efficacy and safety achieved at the recommended dosages of commonly marketed statins. It is therefore important to find dosages of alternative statins that favorably alter lipid levels to a significantly greater extent than similar dosages of commonly used statins and which have a similar or improved safety profile.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že prostředek při podávání orálně pacientům s hypercholesterolémii v určitých dávkách nebo v určitém dávkovač im rozmezí snižuje celkový cholesterol (TC) a 1ipoproteinový cholesterol nízké denzity (low-density lipoprotein cholesterol - LDL-C) do neočekávaného stupně a bez významných vedlejších účinků. Když se podává při stejném dávkování nebo ve stejném dávkovacím rozmezí, prostředek také modifikuje hladiny jiných lipoproteinů (jako zvyšuje lipidový cholesterol vysoké denzity (high density lipid cholesterol - HDL-C), snižuje hladiny triglyceridů a snižuje hladiny apoproteinu B-100 (Apo-B)) v neočekávaném a příznivém rozsahu bez jakýchkoliv významných nepříznivých vedlejších účinků. Pro jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy se uvádí zvýšení hladin jaterního enzymu aminotransferázy alaninu (ALT). Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že když je prostředek podáván v dávkách nebo v rozmezích dávek zde uváděných, jsou méně často pozorována klinicky významná zvýšení těchto hladin.It has now unexpectedly been found that when administered orally to patients with hypercholesterolemia at certain dosages or dosages in the im range, the composition reduces total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to an unexpected degree and without significant side effects. When administered at the same dosage or within the same dosage range, the composition also modifies levels of other lipoproteins (such as high density lipid cholesterol (HDL-C), lowers triglyceride levels, and lowers apoprotein B-100 (Apo-B) levels. )) to an unexpected and beneficial extent without any significant adverse side effects. For other HMG-CoA reductase inhibitors, an increase in liver alanine aminotransferase enzyme (ALT) levels has been reported. It has now unexpectedly been found that clinically significant increases in these levels are less frequently observed when administered in the dosages or dosage ranges disclosed herein.

Předmětem vynálezu je tedy způsob snižování hladin LDL-C o 40 % nebo více nebo/a snižování hladin celkového cholesterolu o 30 % nebo více nebo/a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více nebo/a snižování hladin lipoproteinů B-100 o 30 % nebo více nebo/a zvyšování hladin HDL-C o 5 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Accordingly, the present invention provides a method for lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or lowering triglyceride levels by 10% or more and / or lowering B-100 lipoprotein levels by 30% or more and / or increasing HDL-C levels by 5% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby hypercholesterolémie u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of treating hypercholesterolemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin LDL-C o 40 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of reducing LDL-C levels of 40% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5-80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižováním hladin LDL-C o 45 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of reducing LDL-C levels by 45% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin LDL-C o 50 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 50% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin LDL-C o 55 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of reducing LDL-C levels by 55% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 20 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin LDL-C o 60 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 40 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering LDL-C levels by 60% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Výhodným význakem vynálezu je způsob léčení popsaný shora, při kterém je hladina LDL-C pacienta před léčbou prostředkem, změřená po 12 hodinovém hladovění (voda byla povolena), 4,1 mmol/litr nebo více.A preferred aspect of the invention is a method of treatment as described above, wherein the LDL-C level of the patient prior to treatment with the composition, measured after 12 hours of fasting (water allowed), is 4.1 mmol / liter or more.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin celkového cholesterolu o 30 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 30% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin celkového cholesterolu o 35 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 35% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin celkového cholesterolu o 40 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 40 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering total cholesterol levels by 40% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby hypercholesterolemického pacienta, aby vyhovoval doporučeným směrnicím NCEP (nebo jiným uznávaným směrnicím) podáváním 5 až 80 mg prostředku za den. Doporučené směrnice NCEP se odvolávají na National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel (NCEP-ATP)II cílové hladiny LDL-C. Souhrn těchto směrnic je uveden v JAMA, červen 16, 1993 - svazek 629, č. 23, strany 3015 až 3023, zejména obrázek 1, strana 3018 až 3019. Směrnice NCEP doporučují, aby byli pacienti s klinicky zřejmou ischemickou chorobou srdeční (CHD), jako dokumentovanou aterosklerózou, byli přivedeni na koncentrace LDL-C nižší než nebo rovné 100 mg/dl. Jiná uznávaná směrnice zahrnuje směrnici Evropské aterosklerózové společnosti (European Atherosclerosis Society - EAS), která doporučuje agresivní zvládnutí lipidů u takových pacientů s cílem dosažení LDL-C 115 mg/dl. Pokud pacient nemá žádnou zřejmou CHD, ale má 2 nebo více rizikových faktorů pro takovou chorobu, směrnice NCEP doporučují, aby u pacientů byla snížena koncentrace LDL-C pod 130 mg/ml. Když pacient nemá žádnou klinicky zřejmou CHD a má jeden nebo žádný rizikový faktor, akceptuje se podle směrnice NCEP hladina do 160 mg/dl.Another aspect of the invention is a method of treating a hypercholesterolemic patient to comply with the recommended NCEP guidelines (or other recognized guidelines) by administering 5 to 80 mg of the composition per day. The recommended NCEP guidelines refer to the National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) II target LDL-C levels. A summary of these guidelines is given in JAMA, June 16, 1993 - Volume 629, No. 23, pages 3015 to 3023, in particular Figure 1, pages 3018 to 3019. The NCEP guidelines recommend that patients with clinically evident ischemic heart disease (CHD) , as documented atherosclerosis, were brought to LDL-C concentrations less than or equal to 100 mg / dl. Another recognized directive includes the directive of the European Atherosclerosis Society (EAS), which recommends aggressive lipid management in such patients with the goal of achieving LDL-C of 115 mg / dl. If the patient has no apparent CHD but has 2 or more risk factors for such a disease, the NCEP guidelines recommend that the patient's LDL-C concentration be lowered below 130 mg / ml. If the patient has no clinically apparent CHD and has one or no risk factor, the NCEP level is accepted up to 160 mg / dl.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby hypertriglyceridémie u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of treating hypertriglyceridemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob zvyšování hladin lipidů vysoké denzity (HDL) u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of increasing high density lipid (HDL) levels in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5-80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob zvyšování nebo udržování hladin HDL za současného snižování hladin LDL-C u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den. Výhodné hladiny snižování LDL-C hladin za současného udržování nebo zvyšování hladin HDL zahrnuje procentuální hodnoty snížení HDL-C, uvedené ve shora uvedených způsobech.Another aspect of the invention is a method of increasing or maintaining HDL levels while decreasing LDL-C levels in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5-80 mg of the composition per day. Preferred LDL-C lowering levels while maintaining or increasing HDL levels include the HDL-C lowering percentages reported in the above methods.

Dalším význakem vynálezu je způsob snižování hladin apolipoproteinu B u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 50 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of lowering apolipoprotein B levels in a patient in whom such treatment is indicated by administering 50 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby smíšené hyperlipidémie u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of treating mixed hyperlipidemia in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby aterosklerózy u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den.Another aspect of the invention is a method of treating atherosclerosis in a patient in whom said treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day.

Pokud je zde zmínka o rozmezí dávek 5 až 80 mg za den, 10 až 80 mg za den, 20 až 80 mg za den nebo 40 až 80 za den, jiná rozmezí dávek, která představují další nezávislé význaky vynálezu, zahrnují (jako vhodné) 10 až 80 mg za den, 10 až 60 mg za den, 10 až 40 mg za den, 5 až 40 mg za den, 5 až 20 mg za den, 10 až 20 mg za den, 20 až 60 mg za den, 20 až 40 mg za den a 40 až 60 mg za den.Where reference is made to a dosage range of 5 to 80 mg per day, 10 to 80 mg per day, 20 to 80 mg per day or 40 to 80 mg per day, other dosage ranges that represent additional independent features of the invention include (as appropriate) 10 to 80 mg per day, 10 to 60 mg per day, 10 to 40 mg per day, 5 to 40 mg per day, 5 to 20 mg per day, 10 to 20 mg per day, 20 to 60 mg per day, 20 up to 40 mg per day and 40 to 60 mg per day.

Aby nebylo žádných pochyb, tedy jednotlivé nezávislé význaky vynálezu zahrnují následující:For the avoidance of doubt, the independent features of the invention include the following:

(1) způsob tato léčba snižování hladin LDL-C indikována, o u pacienta, u kterého je(1) a method of treating LDL-C lowering levels in a patient in whom he is

(i) (and) 40 der 40 der % nebo více podáváním 5 u % or more by administration 5 at až 20 to 20 mg mg prostředku za of the device (ii) (ii) 45 45 % nebo více podáváním % or more by administration 10 až 10 to 20 20 May (s výhodou 10) (preferably 10) mg mg prostředku za den, per day, (iii) (iii) 50 50 % nebo více podáváním % or more by administration 10 až 10 to 20 20 May (s výhodou 10) (preferably 10) mg mg prostředku za den, per day, (iv) (iv) 55 55 % nebo více podáváním % or more by administration 20 až 20 to 40 40 mg prostředku mg of the composition za for den nebo day or (V) (IN) 60 60 % nebo více podáváním % or more by administration 40 až 40 to 80 80 mg prostředku mg of the composition za for den, day,

(2) způsob snižování hladin celkového cholesterolu u pacien-(2) a method of lowering total cholesterol levels in patients-

kterého je who he is tato léčba this treatment indikována, o indicated, o (i) (and) 30 % 30% nebo více : or more: podáváním 5 až administration of 5 to 10 10 mg mg prostředku za of the device den, day, (ii) (ii) 35 % 35% nebo více or more podáváním 10 by administering 10 až to 20 20 May mg mg prostředku means za den, per day, ( iii ) (iii) 40 % 40% nebo více or more podáváním 20 administration 20 až to 40 40 mg mg prostředku means za den, per day, (iv) (iv) 45 % 45% nebo více or more podáváním 40 administration 40 až to 80 80 mg mg prostředku means

za den, (3) způsob zvyšování hladin HDL-C u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o (i) 5 % nebo více podáváním 5 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg prostředku za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg prostředku za den), (ii) 8 % nebo více podáváním 5 až 20 mg prostředku za den nebo (iii) 10 % nebo více podáváním 5 až 10 mg prostředku za den (speciálně 10 mg za den), (4) způsob snižování hladin apolipoproteinu B-100 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o (i) 30 % nebo více podáváním 5 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg za den), (ii) 35 % nebo více podáváním 5 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg za den), (iii) 40 % nebo více podáváním 10 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg za den), • 9(3) a method of increasing HDL-C levels in a patient in whom said treatment is indicated by (i) 5% or more by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg of the composition per day, particularly 10 up to 20 mg per day, especially 10 mg of composition per day), (ii) 8% or more by administering 5 to 20 mg of composition per day, or (iii) 10% or more by administering 5 to 10 mg of composition per day (especially 10 mg per day) (4) a method of decreasing apolipoprotein B-100 levels in a patient in whom said treatment is indicated by (i) 30% or more by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 up to 20 mg per day, especially 10 mg per day), (ii) 35% or more by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg per day (iii) 40% or more by administering 10 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg per day), • 9

- 7 9 9 ·· ···· • · 9- 7 9 9 ·· ···· · · 9

9 9 9 · 9 99 9 9

99 99999 999

9 9 4 9 9 99 9 4

9 9 9 9 99

999 99 99 9998 99 99 9

99

(iv) (iv) 45 % 45% nebo více or more za den per day (V) (IN) 50 % 50% nebo více : or more: den day působ acts snižování hladin reducing levels tato this léčba therapy indikována indicated (i) (and) 10 % 10% nebo více or more den day (zejména 5 (especially 5 mg za den, spec mg per day, spec (ii) (ii) 20 % 20% nebo více or more

za den.per day.

Další nezávislé význaky vynálezu jsou následující:Other independent features of the invention are as follows:

(1) způsob snižování hladin LDL-C u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o 30 % nebo více podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, zejména 2,5 až 5 mg prostředku za den, (2) způsob snižování hladin celkového cholesterolu u pacienta,u kterého je tato léčba indikována, o 30 % nebo více podáváním 2,5 až 5 mg prostředku za den, (3) způsob zvyšování hladin HDL-C u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o 5 % nebo více podáváním 2,5 až 5 mg prostředku za den, (4) způsob snižování hladin apolipoproteinu B-100 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o 30 % nebo více podáváním 2,5 až 5 mg prostředku za den, (5) způsob snižování hladin triglyceridů u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o 10 % nebo více podáváním 2,5 až 5 mg prostředku za den.(1) a method of reducing LDL-C levels in a patient in whom said treatment is indicated by 30% or more by administering 1 to 5 mg of the composition per day, in particular 2.5 to 5 mg of the composition per day, (2) total cholesterol in a patient in whom this treatment is indicated by 30% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day, (3) a method of increasing HDL-C levels in the patient in which treatment is indicated by 5% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day, (4) a method of decreasing apolipoprotein B-100 levels by 30% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day in a patient in whom such treatment is indicated, ( 5) a method of lowering triglyceride levels in a patient in whom such treatment is indicated by 10% or more by administering 2.5 to 5 mg of the composition per day.

• ·· 99 9999 99• ·· 99 9900 99

9 9 · 9 9 9 9 99 9 9

99 9 9 9 9 998 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 9999 99 99 99 99 9

Další význaky vynálezu jsou následující:Further features of the invention are as follows:

(1) způsob snižování hladin LDL-C o 30 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 %) nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (2) způsob snižování hladin LDL-C o 40 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 %) nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 2,5 až 10 mg prostředku za den, (3) způsob snižování hladin LDL-C o 45 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 20 mg prostředku za den, (4) způsob snižování hladin LDL-C o 50 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 %) nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 20 mg prostředku za den, (5) způsob snižování hladin LDL-C o 55 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 %) nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 40 mg prostředku za den, (6) způsob snižování hladin LDL-C o 60 % nebo více a zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 %) nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 40 až 80 mg prostředku za den.(1) a method of decreasing LDL-C levels of 30% or more and increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of decreasing LDL-C levels of 40% or more and increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more in a patient in whom this treatment is indicated by administering 2.5 to 10 mg (3) a method of decreasing LDL-C levels by 45% or more and increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8 or more in a patient indicated for such treatment by administering 5 to 20 mg of the composition per day, (4) a method of decreasing LDL-C levels by 50% or more and increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8%) or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 10 to 20 mg of the composition per day, (5) a method of lowering LDL-C levels by 55% or more and increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more in a patient in whom (6) a method of lowering LDL-C levels by 60% or more and increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8%) or more in a patient in whom this treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

(1) (1) způsob way snižování reduction hladin levels LDL-C LDL-C o O 30 % 30% nebo více or more a snižování hladin and lowering levels apolipoproteinu apolipoprotein B-100 B-100 o 25 % ne- 25% bo více bo more podáváním administration 1 až 5 1 to 5 mg prostředku za mg of composition per den, day, (2) (2) způsob way snižování reduction hladin levels LDL-C LDL-C o O 45 % 45% nebo více or more a snižování hladin and lowering levels apolipoproteinu apolipoprotein B-100 B-100 o 35 % ne- 35% bo více bo more podáváním administration 5 až 5 to 20 mg 20 mg prostředku za den, per day, (zejména (especially 5 až 10 mg za den), 5 to 10 mg per day), (3) (3) způsob way snižování reduction hladin levels LDL-C LDL-C o O 50 % 50% nebo více or more

a snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 40 % nebo více podáváním 10 až 20 mg prostředku za den, (4) způsob snižování hladin LDL-C o 55 % nebo více a snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 45 % nebo více podáváním 20 až 40 mg prostředku za den nebo (5) způsob snižování hladin LDL-C o 60 % nebo více a snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 50 % nebo více podáváním 40 až 80 mg prostředku za den.and reducing apolipoprotein B-100 levels by 40% or more by administering 10 to 20 mg of the composition per day, (4) a method of lowering LDL-C levels by 55% or more, and 40 mg of the composition per day, or (5) a method of lowering LDL-C levels by 60% or more and reducing apolipoprotein B-100 levels by 50% or more by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

(1) (1) způsob snižování hladin LDL-C a method of lowering LDL-C levels o O 30 30 % % nebo or více more a snižování hladin triglyceridů and lowering triglyceride levels o O 10 10 % % nebo or více more podáváním 1 až 5 mg prostředku za i administering 1 to 5 mg of the composition i den, day, (2) (2) způsob snižování hladin LDL-C a method of lowering LDL-C levels o O 45 45 % % nebo or více more a snižování hladin triglyceridů and lowering triglyceride levels o O 10 10 % % nebo or více more podáváním 5 až 20 mg (zejména 5 až administration of 5 to 20 mg (especially 5 to 20 mg) 10 10 mg) prostřed- mg) ku za den, per day, (3) (3) způsob snižování hladin LDL-C a method of lowering LDL-C levels o O 50 50 % % nebo or více more a snižování hladin triglyceridů and lowering triglyceride levels o O 10 10 % % nebo or více more podáváním 10 až 20 mg prostředku by administering 10 to 20 mg of the composition za den. per day. (4) (4) způsob snižování hladin LDL-C a method of lowering LDL-C levels o O 55 55 % % nebo or více more a snižování hladin triglyceridů and lowering triglyceride levels o O 10 10 % % (zejména 20 (especially 20 %) nebo více podáváním 20 až 40 i %) or more by administration of 20 to 40 i mg mg prostředku za of the device den nebo day or (5) (5) způsob snižování hladin LDL-C a method of lowering LDL-C levels o O 60 60 % % nebo or více more a snižování hladin triglyceridů and lowering triglyceride levels o O 10 10 % % (zejména 20 (especially 20

více podáváním 40 až 80 mg prostředku zamore by administering 40 to 80 mg of the composition per

%) nebo den.%) or day.

(1) způsob zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 % a zvláště 10 %) nebo více a snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 25 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až • * ··«· ·· • · · · · · 9 9 9 9 9(1) a method of increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8% and especially 10%) or more and decreasing apolipoprotein B-100 levels by 25% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 1 to • * 9 9 9 9 9

9 9 9 99

9 99 9 mg prostředku za den nebo (2) způsob zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména % a zvláště 10 nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg prostředku za den).Or (2) a method for increasing HDL-C levels by 5% (particularly%, and especially 10 or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering from 5 to 9%). 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of the composition per day).

(1) způsob snižování hladin LDL-C o 30 % nebo více, zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 %) nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (2) způsob snižování hladin LDL-C o 40 % nebo více, zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 2,5 až 10 mg prostředku za den.(1) a method of decreasing LDL-C levels of 30% or more, increasing HDL-C levels of 5% (particularly 8%) or more, and lowering triglyceride levels of 10% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (2) a method of lowering LDL-C levels by 40% or more, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8 or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom this treatment is indicated by administering 2.5 to 10 mg of the composition per day.

(3) způsob snižování hladin LDL-C o 45 % nebo více, zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 %) nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 20 mg prostředku za den, (4) způsob snižování hladin LDL-C o 50 % nebo více, zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 %) nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 10 až 20 mg prostředku za den, (5) způsob snižování hladin LDL-C o 55 % nebo více, zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 %~) nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 40 mg prostředku za den nebo (6) způsob snižování hladin LDL-C o 60 % nebo více, • ·(3) a method of lowering LDL-C levels by 45% or more, increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8%) or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering (5) a method of lowering LDL-C levels by 50% or more, increasing HDL-C levels by 5% (especially 8%) or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient, (5) a method of lowering LDL-C levels by 55% or more, increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8% ~) or more, and lowering levels triglycerides of 10% or more in a patient for whom treatment is indicated by administering 20 to 40 mg of the composition per day, or (6) a method of lowering LDL-C levels of 60% or more;

zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména 8 %) nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 40 až 80 mg prostředku za den.increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8%) or more; and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom this treatment is indicated by administering 40 to 80 mg of the composition per day.

(1) způsob zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 % a zvláště o 10 %) nebo více, snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 25 % nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den nebo (2) způsob zvyšování hladin HDL-C o 5 % (zejména o 8 % a zvláště o 10 %) nebo více, snižování hladin apolipoproteinu B-100 o 25 % nebo více a snižování hladin triglyceridů o 10 % nebo více u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 80 mg prostředku za den (zejména 5 až 40 mg za den, zvláště 10 až 20 mg za den, speciálně 10 mg prostředku za den).(1) a method of increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8% and especially 10%) or more, reducing apolipoprotein B-100 levels by 25% or more, and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient, or (2) a method of increasing HDL-C levels by 5% (particularly 8% and especially 10%) or more, reducing apolipoprotein B-100 levels by 25% or more and lowering triglyceride levels by 10% or more in a patient in whom such treatment is indicated by administering 5 to 80 mg of the composition per day (especially 5 to 40 mg per day, especially 10 to 20 mg per day, especially 10 mg of the composition per day).

(1) způsob snižování poměru lipidů LDL-C/HDL-C pod 2,2 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (2) způsob snižování poměru lipidů LDL-C/HDL-C pod 2,0 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 10 mg prostředku za den, (3) způsob snižování poměru lipidů LDL-C/HDL-C pod 1,5 u pacienta,u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 40 mg prostředku za den, (4) způsob snižování poměru lipidů LDL-C/HDL-C pod 1,2 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 80 mg prostředku za den, (5) způsob snižování poměru lipidů non-HDL-C/HDL-C pod • · ·· »(1) a method for lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.2 in a patient in whom such treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day; C below 2.0 in a patient in whom this treatment is indicated by administering 5 to 10 mg of the composition per day, (3) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio to below 1.5 in a patient in which the treatment is (4) a method of lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 1.2 in a patient in whom said treatment is indicated by administering 80 mg of the composition per day; reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio below • · ·· »

♦ ·♦ ·

2,6 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (6) způsob snižování poměru lipidů non-HDL-C/HDL-C pod 2,2 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 10 mg prostředku za den, (7) způsob snižování poměru lipidů non-HDL-C/HDL-C pod 2,0 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 40 mg prostředku za den, (8) způsob snižování poměru lipidů non-HDL-C/HDL-C pod 1,5 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (9) způsob snižování poměru lipidů TC/HDL-C pod 3,6 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 1 až 5 mg prostředku za den, (10) způsob snižování poměru lipidů TC/HDL-C pod 3,3 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 5 až 10 mg prostředku za den, (11) způsob snižování poměru lipidů TC/HDL-C pod 3,0 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 20 až 40 mg prostředku za den nebo (12) způsob snižování poměru lipidů TC/HDL-C pod 2,5 u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, podáváním 80 mg prostředku za den.2.6 in a patient in whom this treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (6) a method of lowering the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.2 in a patient in whom the treatment is (7) a method of reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio to below 2.0 in a patient in whom said treatment is indicated by administering 20 to 40 mg of the composition per day, (8) a method of reducing the non-HDL-C / HDL-C lipid ratio below 1.5 in a patient in whom such treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day; (9) a method of reducing the lipid ratio of TC / HDL- C below 3.6 in a patient in whom this treatment is indicated by administering 1 to 5 mg of the composition per day, (10) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio below 3.3 in a patient in which treatment is indicated, administering 5 to 10 mg of the composition per day, (11) a method of lowering the TC / HDL-C lipid ratio below 3.0 in a patient in whom the treatment is or (12) a method for lowering the TC / HDL-C lipid ratio below 2.5 in a patient in whom such treatment is indicated by administering 80 mg of the composition per day.

Zvláště vhodná počáteční dávka prostředku při shora uvedených způsobech je 5 až 10 mg za den, zejména 10 mg za den. Po zahájení nebo/a po podání prostředku, mohou být zanalyzovány hladiny lipidů a dávkování může být příslušně upraveno. Dalším význakem vynálezu je proto shora definovaný způsob, při kterém je prostředek podáván v počáteční dávce 5 nebo 10 mg za den, například způsob snižování hladin LDL-C u pacienta, u kterého je tato léčba indikována, o 40 % nebo více podáváním 5 nebo 10 mg prostředku za den. Dalším význakem vynálezu je dávkovači režim spočívající v podávání počáteční dávky 5 nebo 10 mg prostředku za den pacientovi, u něhož je tato léčba indikována, jako je pacient s hladinou LDL-C 160 mg/dl nebo vyšší, bez chronického srdečního onemoc13 • 9 · · * ·· · «· nění (CHD) nebo periferního vaskulárního onemocnění (PVD) a s jedním nebo žádným rizikovým faktorem, pacient s hladinou LDL-C vyšší než 130 mg/dl, s žádnou CHD nebo PVD a se dvěma nebo více rizikovými faktory nebo pacient s hladinou LDL-C vyšší než 100 mg/dl, s klinicky evidentní CHD nebo PVD. Jiná skupina pacientů, kteří jsou s úspěchem léčeni podáváním počáteční dávky 5 nebo 10 mg prostředku za den, zahrnuje například ty pacienty, jejichž hladina LDL-C je vyšší než 4 mmol/1itr nebo/a jejichž hladina TC je vyšší než 5 mmol/litr nebo/a jejichž hladina HDL-C je nižší než 1 mmol/litr nebo/a jejichž hladina TG je vyšší než 2 mmol/litr. Počáteční dávka 5 nebo 10 mg prostředku za den má neočekávaně vyšší účinnost a srovnatelný nebo lepší bezpečnostní profil ve srovnání s počátečními dávkami jiných statinů a je proto zvláště výhodná .A particularly suitable starting dose of the composition in the above methods is 5 to 10 mg per day, especially 10 mg per day. After initiation and / or administration of the composition, lipid levels may be analyzed and the dosage adjusted accordingly. Therefore, a further feature of the invention is a method as defined above wherein the composition is administered at an initial dose of 5 or 10 mg per day, for example a method of reducing LDL-C levels by 40% or more in an indicated patient by administration of 5 or 10 mg. mg of composition per day. Another aspect of the invention is a dosing regimen comprising administering an initial dose of 5 or 10 mg of the composition per day to a patient in whom such treatment is indicated, such as a patient with an LDL-C level of 160 mg / dl or greater without chronic heart disease. • CHD or peripheral vascular disease (PVD) and one or no risk factor, a patient with an LDL-C level greater than 130 mg / dl, no CHD or PVD and two or more risk factors, or a patient with an LDL-C level greater than 100 mg / dl, with clinically evident CHD or PVD. Another group of patients who are successfully treated with an initial dose of 5 or 10 mg of the composition per day includes, for example, those whose LDL-C level is greater than 4 mmol / liter or / and whose TC level is greater than 5 mmol / liter and / or whose HDL-C level is less than 1 mmol / liter, and / or whose TG level is greater than 2 mmol / liter. An initial dose of 5 or 10 mg of the composition per day has an unexpectedly higher efficacy and a comparable or better safety profile compared to the initial doses of other statins and is therefore particularly advantageous.

Při provádění způsobů podle vynálezu se prostředek bude pacientovi podávat ve formě farmaceutického přípravku. Dalším význakem vynálezu je proto farmaceutický přípravek, který obsahuje 5 až 80 mg prostředku společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem. Jednotlivé farmaceutické přípravky, které samy o sobě představují nezávislé význaky vynálezu, obsahují například 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg prostředku společně s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem. Farmaceutické přípravky budou ve formě obvyklých dávkovačích forem, například jako tablety nebo tobolky. Dalším význakem vynálezu je tedy tableta nebo tobolka obsahující prostředek ve shora uvedených množstvích. Přípravky podle vynálezu se mohou získat obvyklými postupy za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, dobře známých v oboru. S výhodou se prostředek podává jako jediná dávka jednou za den.In practicing the methods of the invention, the composition will be administered to the patient in the form of a pharmaceutical composition. Therefore, a further aspect of the invention is a pharmaceutical composition comprising 5 to 80 mg of the composition together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. The individual pharmaceutical preparations which in themselves constitute independent features of the invention comprise, for example, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg of the composition together with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent. The pharmaceutical preparations will be in the form of conventional dosage forms, for example as tablets or capsules. Thus, a further feature of the invention is a tablet or capsule containing the composition in the above amounts. The compositions of the invention may be obtained by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art. Preferably, the composition is administered as a single dose once a day.

Další význak vynálezu spočívá v tom, že se pro každý shora uvedený způsob léčby používá prostředek v množství specifikovaném pro výrobu léčiva pro použití při uvedených způsobech léčby.A further feature of the invention is that, for each of the above treatments, the composition is used in an amount specified for the manufacture of a medicament for use in said treatments.

»· ···· ··»· ···· ··

9 9 9 9 99

9 9 9 99

9 99 99 99 9

Prostředkem je s výhodou vápenatá sůl bis((E)-7-(4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(methylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)(3R,5S)-3,5-d ihydroxyhept-6-enové kyseliny.Preferably the composition is bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl)) - (3R, 5S) -3 calcium salt, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid.

Kde je zde uvedena dávka (nebo farmaceutický přípravek obsahující) 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg prostředku, zahrnuje to dávku (nebo farmaceutický přípravek obsahující)Where a dosage (or pharmaceutical composition comprising) of 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg or 80 mg of a composition is disclosed herein, it comprises a dose (or pharmaceutical composition containing)

5,2 mg, 10,4 mg, 20,8 mg, 41,6 mg a 83,2 mg vápenaté soli obecného vzorce I. Tyto dávky (nebo- přípravky) jsou vypočteny tak, aby poskytly při podání ekvivalent 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg volné kyseliny.5.2 mg, 10.4 mg, 20.8 mg, 41.6 mg and 83.2 mg calcium salt of Formula I. These doses (or preparations) are calculated to provide an equivalent of 5 mg, 10 mg, mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg of the free acid.

Farmaceutické přípravkyPharmaceutical preparations

Následující příklad ilustruje, farmaceutické dávkovači formy, které podle vynálezu zde definovaného:The following example illustrates pharmaceutical dosage forms as defined herein:

avšak nikterak neomezuje jsou vhodné pro použitíbut not limiting, they are suitable for use

Tobolka mgCapsule mg

Prostředek 5,0 Laktosa 42,5 Kukuřičný škrob 20,0 Mikrokrystalická celulosa 32,0 Předželatinovaný škrob 3,3 Syntetický hydrotalcit 1,1 Stearát horečnatý 1,1Formulation 5.0 Lactose 42.5 Corn starch 20.0 Microcrystalline cellulose 32.0 Pregelatinized starch 3.3 Synthetic hydrotalcite 1.1 Magnesium stearate 1.1

Tobolky obsahující 1, 2,5 nebo 10 mg prostředku je možno získat podobně použitím více nebo méně laktosy, jak je zapotřebí pro zachování celkové hmotnosti 105 mg.Capsules containing 1, 2.5 or 10 mg of the composition can be similarly obtained by using more or less lactose as required to maintain a total weight of 105 mg.

Výhodné jsou takové přípravky, ve kterých prostředkem je vápenatá sůl bis((E)-7-(4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2(methyl(methylsulfonyl)amino)pyrimidin-5-yl)(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny).Preferred compositions are those wherein the composition is bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2 (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) (3R, 5S) calcium salt (-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid).

·· ··«· • «« »· · · · · · ··· • ·· » · · 9 99 9..... 9 9

IR— «·*···· 9 9 9 ···*·· · ·IR— «· * ··· 9 9 9 ··· * ·· ·

999 99 99 9 99 9999 99 99 99 99 9

Pro objasnění vynálezu byla provedena randomizovaná studie odpovědi na dávku v paralelní skupině s vápenatou solí bis((E)-7-(4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(methyl(methyl sulfonyl )amino)pyrimidin-5-yl)(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny (dále uváděnou jako ZD4522) a atorvastinem (ATORV) u pacientů s primární hypercholesterolémií.To elucidate the invention, a randomized dose response study was conducted in parallel with the calcium salt of bis ((E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5). -yl) (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid (hereinafter referred to as ZD4522) and atorvastine (ATORV) in patients with primary hypercholesterolaemia.

Hlavní cíleMain goals

Hlavním cílem této studie bylo vyhodnotit vztah dávka-odpověď mezi dávkou ZD4522 a procentuálním snížením LDL-C z hodnoty základní linie vzhledem k placebu.The main objective of this study was to evaluate the dose-response relationship between the dose of ZD4522 and the percentage reduction in LDL-C from baseline relative to placebo.

Vedlejší cíleSecondary objectives

Vedlejší cíle této studie zahrnovaly: vyhodnotit účinek dávek 10 a 80 mg atorvastatinu na hladiny LDL-C, vyhodnotit účinky ZD4522 a atorvastatinu na hladiny HDL-C, TG, TC, apoliproteinu A-l, apolipoprotein Lp(a), apoliproteinu B-100 a LDL-C (nepřímou metodou), vyhodnotit farmakokinetiku orálních dávek 1, 2,5, 5, 10, 20 a 40 mg ZD4522 (přípravky ve formě tobolek) po dobu 6-ti týdenní léčby a vyhodnotit tolerabilitu a bezpečnost ZD4522 ve srovnání s placebem.The secondary objectives of this study included: to evaluate the effect of doses of 10 and 80 mg atorvastatin on LDL-C levels, to evaluate the effects of ZD4522 and atorvastatin on HDL-C, TG, TC, apolipoprotein A1, apolipoprotein Lp (a), apoliprotein B-100 and LDL -C (indirect method), evaluate the pharmacokinetics of oral doses of 1, 2.5, 5, 10, 20 and 40 mg ZD4522 (capsule formulations) for 6 weeks of treatment and evaluate the tolerability and safety of ZD4522 compared to placebo.

Nástin studieOutline of the study

Po 6-ti týdenní dietní přípravné fázi byli pacienti randomizováni bud na atorvastatinové dávky (10 nebo 80 mg), podávané otevřeně označené, nebo na placebo nebo na 1 z 6 dávek ZD4522 (podávané oslepené). Analýza oslepené části studie se týkala hlavního cíle. Otevřené atorvastatinové skupiny byly zařazeny, aby se získaly dodatečné údaje o počátečních a vysokých dávkách ověřeného prostředku snižujícího hladinu cholesterolu v této populaci pacientů.After a 6-week dietary pre-treatment phase, patients were randomized to either atorvastatin doses (10 or 80 mg) administered open labeled or placebo or to 1 of 6 ZD4522 doses (administered blinded). The analysis of the blinded part of the study covered the main objective. Open atorvastatin groups were included to provide additional data on the initial and high doses of a proven cholesterol lowering agent in this patient population.

• ·· • · · · · · • ·· · · · • » · ♦ · « · • · · · · · «99 99 ·· « • 9 9999 • 9· · 999 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99

9 9 ♦9 9 ♦

9 99 9

99

Plán studieStudy plan

Celkem bylo uskutečněno 10 návštěv v každé klinice. Tři z nich byly uskutečněny během placehem regulované dietní přípravné fáze (týdny -6, -2 a -1), pět během léčebné fáze (týden 0 = randomizační návštěva, týdny +1, +2, +4 a +6) a dvě následující návštěvy (týdny +8 a +10).A total of 10 visits were made to each clinic. Three were performed during the placebo-regulated dietary preparatory phase (weeks -6, -2 and -1), five during the treatment phase (week 0 = randomization visit, weeks +1, +2, +4 and +6) and the following two visits (weeks +8 and +10).

Počet pacientůNumber of patients

Hlavní konečný výsledek, na kterém je založena velikost vzorku, je procentuální snížení hodnot LDL-C (LDL cholesterolu) od základní linie. Velikost vzorku 9 v každé skupině bude mít 90¾ účinnost odhalení rozdílu vyjádřeného 25 % mezi 2 skupinami za předpokladu, že obvyklá standardní odchylka činí 15 %, za použití dvouskupinového t-testu s 0,05 dvoustrannou hladinou významnosti. Ten byl zvýšen na 12 pacientů na skupinu za účelem přizpůsobení vícenásobným srovnáním skupin oproti placebu při zachování účinnosti nejméně 90 % (na bázi simulací). Tento vzorek velikosti vede také k vyhodnocení křivky závislosti dávka-odpověď pro procentuální snížení LDL-C s intervalem spolehlivosti menším než 10 % pro většinu rozmezí dávek.The main end result on which the sample size is based is the percentage reduction in LDL-C (LDL cholesterol) values from baseline. Sample 9 size in each group will have a 90¾ efficiency to detect the difference expressed by 25% between the 2 groups, assuming a standard deviation of 15%, using a two-group t-test with a 0.05 bilateral significance level. This was increased to 12 patients per group to accommodate multiple group comparisons versus placebo while maintaining efficacy of at least 90% (based on simulations). This size sample also results in an evaluation of the dose-response curve for percent LDL-C reduction with a confidence interval of less than 10% for most dose ranges.

Kritéria pro zařazení do studieCriteria for inclusion in the study

Pro zařazení do přípravné dietní fáze museli pacienti splnit všechna následující kritéria:To be included in the preparatory diet phase, patients had to meet all of the following criteria:

(1) LDL cholesterol na lačno (>4,14 ale <6,21 mmol/1, (2) hladiny triglyceridů na lačno ( 3,39 mmol/1), (3) muži, věk 18 až 70 let, ženy věk 50 až 70 let, (4) absence menstruace po dobu více než dva roky a hormon stimulující štítnou žlázu (FSH), luteinizační hormon (LH) a estradiol v postmenopauzálním rozmezí (použitím místních laboratorních rozmezí), ·· ·· ·· ····(1) fasting LDL cholesterol (> 4.14 but <6.21 mmol / l), (2) fasting triglyceride levels (3.39 mmol / l), (3) males, 18 to 70 years of age, females age 50 to 70 years, (4) absence of menstruation for more than two years and thyroid stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) and estradiol in the postmenopausal range (using local laboratory ranges), ·· ·· ·· ·· ··

AAA A AAAA A A

AA AAA AA AA A A A A AAA AA • AA AA AA · AA A (5) index tělesné hmotnosti - body mass index £30 kg/m².AA AAA AA AA AAAA AAA AA AA AA AA AA AA (5) body mass index £ 30 kg / m ² .

Pro zařazení do randomizované léčebné fáze studie musí pacienti splnit všechna následující kritéria:To be enrolled in the randomized treatment phase of the study, patients must meet all of the following criteria:

(6) LDL cholesterol na lačno > 4,14 mmol/1 ale <5,69 mmol/1 z měření provedených v týdnech -2 a -1 před randomizací, s nižší hodnotou odpovídající 15 % vyšší hodnoty , (7) TG na lačno < 3,39 mmol/1 v týdnech -6, -2 a -1, před radomizací, (8) hodnocení Food Record Rating Score (FRR) 415v týdnech -2 a -1 před randomizací k prokázání shody s American Heart Association Step -1 dietou.(6) fasting LDL cholesterol> 4.14 mmol / l but <5.69 mmol / l from measurements taken at weeks -2 and -1 before randomization, with a lower value corresponding to 15% of the higher value, (7) fasting TG <3.39 mmol / l at weeks -6, -2, and -1, prior to radomization, (8) Food Record Rating Score (FRR) 415 at weeks -2 and -1, prior to randomization to demonstrate compliance with the American Heart Association Step - 1 dietou.

Kritéria pro nezařazeníNon - inclusion criteria

Kterékoliv z následujících je pokládáno za kritérium pro nezařazení do studie:Any of the following is considered a non-inclusion criterion:

(1) pacienti užívající léky snižující hladinu cholesterolu v krvi (tato léčba musela být přerušena nejméně 4 týdny před zahájením dietního přípravného období. Pacienti užívající probucol musí přerušit tuto léčbu 12 měsíců před zařazením do této studie), (2) anamnéza závažných nebo hypersenzitivních reakcí na jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, (3) pacienti s aktivním onemocním tepen, jako nestabilní angínou pectoris, infarktem myokardu, přechodnou ischemickou příhodoum (ΤΙΆ), mozkovou cévní příhodou (CVA) nebo s aortokoronárním bypassem (CABG) v rozmezí 6 měsíců nebo angioplastikou v rozmezí 3 měsíců před vstupem do studie, (4) anamnéza malignity kromě pacientů, jejichž jediná malignita byl bazální nebo skvamózní karcinom kožních buněk, ženy, které mají anamnézu cervikální dysplazie, pokud nebyly zaznamenány 3 následující normální červi» · • · ·· · · · · · ·· · · β · · · ···**« « ♦ · 4 • · · · · ··· ·· ·· · · · · · ο kální výtěry před zařazením do studie, (5) nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak^ 95 mmHg). Pacienti, kteří užívají thiazidová diuretika a betablokátory, nebudou vyloučeni, pokud jsou udržováni na stabilní dávce od 3 měsíců před zahájením studie a v průběhu studie, (6) diabetes mellitus nebo/a jiná metabolická endokrinní choroba, o níž je známo, že má spojitost se změnami v hladinách lipidů v plasmě (nekontrolovaný hypothyroidismus definovaný jako TSH ^> 1,5 krát ULN v týdnu -6, pacienti s nefrotickým syndromem), (7) známá homozygotní familiární hypercholesterolémie nebo známá hyperlipoproteinémie typu III (familiární dysbetalipoproteinémie), (8) použití průvodních léků specifikovaných následovně:(1) patients taking blood cholesterol lowering drugs (this treatment must have been discontinued at least 4 weeks before the start of the dietary period. Patients receiving probucol must discontinue this treatment 12 months prior to enrollment in this study), (2) a history of severe or hypersensitivity reactions to other HMG-CoA reductase inhibitors, (3) patients with active arterial disease such as unstable angina, myocardial infarction, transient ischemic stroke (ΤΙΆ), stroke (CVA) or with aortocoronary bypass (CABG) within 6 months or angioplasty within 3 months prior to study entry, (4) a history of malignancy except for patients whose only malignancy was basal or squamous skin cell carcinoma, women who have a history of cervical dysplasia if 3 subsequent normal worms were not observed »· · · ·· · · · · · · Β · · · · (4) uncontrolled hypertension (diastolic blood pressure ^ 95 mmHg). Patients receiving thiazide diuretics and beta-blockers will not be excluded if they are maintained at a stable dose from 3 months before and during the study, (6) diabetes mellitus and / or other metabolic endocrine disease known to be associated with changes in plasma lipid levels (uncontrolled hypothyroidism defined as TSH ^> 1.5 times ULN at week -6, patients with nephrotic syndrome), (7) known homozygous familial hypercholesterolaemia or known type III hyperlipoproteinaemia (familial dysbetalipoproteinaemia), (8) use of concomitant medications specified as follows:

Nepovolené lékyUnauthorized medicines

Třída léku Drug class Generický název Generic name Antibiotika/antimykot ika Antibiotics / antifungal agents erythromyc inum erythromycini ethylsuk- cinas, acetas sulfafurazolum rifampicinum fluconazolum ketaconazolum itraconazolum erythromyc inum erythromycini ethylsuk- cinas, acetas sulfafurazolum rifampicinum fluconazole ketaconazole itraconazole Antiepileptika/antidepresiva Antiepileptics / antidepressants phenytoinum phenobarbitalum fluoxetinum carbemazepinum phenytoinum phenobarbitalum fluoxetinum carbemazepinum Léčba akné Acne treatment isotretinoinum isotretinoinum

• · • · · ·• • •

• 9 cimetidinum cisapridum• 9 cimetidine cisapride

AntiulcerózaAntiulcerosis

Systémové steroidy triamcinoloni acetonidum triamcinoloni diacetas betamethasoni natrii phosphas betamethasoni acetas hydrocortisonum hydrocortisoni acetas hydrocortisoni natrii phosphas hydrocortisoni natrii succ i nas cortisoni acetas dexamethasonum dexamethasoni acetas dexamethasoni natriumSystemic steroids triamcinolone acetonide triamcinolone diacetate betamethasone sodium phosphate betamethasone acetate hydrocortisone hydrocortisone acetate hydrocortisone sodium phosphate hydrocortisone sodium succ and nas cortisone acetas dexamethasone sodium dexamethasone dexamethasone

Antiarytmika Antiarrhythmics digoxinum digoxinum Antikoagulancia Anticoagulants warfarinum warfarinum Antihistaminika Antihistamines astemi zolum terfenadinum astemi zolum terfenadinum Systémové steroidy Systemic steroids prednisoloni phosphas prednisoloni phosphas

methylpredni solonum methylprednisoloni acetas methylprednisoloni nattrii succinas prednisoloni tebutas prednisoloni natrii phosphas methyltestosteronummethylprednisolone methylprednisolone methylprednisolone nattrii succinas prednisolone tebutas prednisolone sodium phosphate methyltestosterone

Systémové steroidy pokračování fluoxymesteronum libovolné terapie nahrazující hormony (HRT)Systemic Steroids Continuation of Fluoxymesterone of Any Hormone Replacement Therapy (HRT)

Orální hypoglykemické prostředky tolbutamidumOral hypoglycaemic agents tolbutamide

Hypolipidemika niacin/kyselina nikotinová probucolum přípravky psyllia clof ibrate cholestyraminum colestipoli hydrochloricum gemf ibroz ilum lovastatinum pravastatinum natricum simvastatinum fluvastatinumNiacin / nicotinic acid probucolum products psyllia clof ibrate cholestyramine colestipol hydrochloricum gemf ibroz ilum lovastatin pravastatin natricum simvastatin fluvastatin

Imunosupresiva immunoglobulinum antilymphocytarum immunoglobulinum humanum anti-Rho(D) azathiopanum natricum muromonabum CD3 ciclosporinum (9) anamnéza alkoholu nebo/a užívání drog, (10) pacienti s akutním onemocněním jater nebo hepatickou dysfunkcí, definovanou zvýšením jaterních enzymů (ALT, AST, gamaGT, ALP) nebo bilirubinu >= 1,5 krát ULN v kterékoliv době před randomizací při návštěvě 4, (11) pacienti s kreatininem v séru vyšším než 180 jumol/1 před randomizací, (12) účast v jiné studii méně než 3 měsíce před zařazením do • · · ·· ···· ·« ···· · · · ··· • · · · · · · · · 4···· *· 4 «ί · ··· do dietní přípravné fáze, (13) sérum CK>3 krát ULN v týdnech -6 a -1 (návštěvy 1 a 3), (14) klinicky významné oční ahnormality, jednoduché refrakční vady se připouštějí, (15) pacienti, kteří dostali randomizovanou medikaci, nemohou být znovu přijati do studie, (16) pacienti, kteří mají závažné nebo nestabilní zdravotní nebo psychické stavy, které by podle názoru výzkumníka ohrozily bezpečnost nebo úspěšnou účast pacienta ve studii, (17) pacienti, kteří dostávají substituční hormonální léčbu (HRT), (18) pacienti, kteří dostávají digoxinová nebo/a kumarinová antikoagulancia.Anti-Rho (D) azathiopanum natricum muromonabum CD3 ciclosporinum (9) anamnesis of alcohol and / or drug use, (10) patients with acute liver disease or hepatic dysfunction, defined by elevation of ALT, ALP) or bilirubin> = 1.5 times ULN at any time prior to randomization at Visit 4, (11) patients with serum creatinine greater than 180 µmol / L prior to randomization, (12) participation in another study less than 3 months prior to enrollment to the dietary preparation phase, to 4 the dietary preparation phase, (13) serum CK> 3 times ULN at weeks -6 and -1 (visits 1 and 3), (14) clinically significant ocular abnormalities, simple refractive errors are admitted, (15) patients who received randomized medication cannot be recreated admitted to the study, (16) patients who have eating serious or unstable medical or psychological conditions that, in the opinion of the researcher, would jeopardize the safety or successful participation of the patient in the study, (17) patients receiving HRT, (18) patients receiving digoxin and / or coumarin anticoagulants .

Studijní metodyStudy methods

SouhrnSummary

Pacienti byli požádáni, aby užívali studovaný lék jednou denně, ne dříve než 3 hodiny po večeři. Při návštěvách 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9 a 10 se pacienti, zařazení do studie, dostavil i do kliniky po 12 hodinovém hladovění (voda je povolena) a byla jim odebrána krev ke stanovení lipidů na lačno. Pacienti dodali vzorek moči a vzorky krve pro vyhodnocení hematologie a klinické biochemie. Pokud vyšetření lipidů a klinické biochemie spadalo do téže návštěvy, byl odebrán pouze jeden vzorek. Při návštěvách 4, 6, 7 a 8 byly odebrány farmakokinetické vzorky. Při všech návštěvách byla změřena a zaznamenána hmotnost, tlak krve a srdeční tep. Při 1. a 10. návštěvě bylo natočeno EKG.Patients were asked to take the study medication once a day, not earlier than 3 hours after dinner. At visits 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, and 10, patients enrolled in the study also attended the clinic after 12 hours of fasting (water is allowed) and blood was taken for fasting lipids. Patients supplied urine and blood samples to evaluate hematology and clinical biochemistry. If lipid testing and clinical biochemistry were subject to the same visit, only one sample was taken. At visits 4, 6, 7 and 8, pharmacokinetic samples were taken. Weight, blood pressure and heart rate were measured and recorded at all visits. During the 1st and 10th visit ECG was shot.

Použitá analytická laboratoř je aprobována pro standardizaci analýzy lipidů, jak je specifikováno standardizačním programem center Centres for Disease Control and Prevention a ústavu the National Heart, Lung and Blood Institute.The analytical laboratory used is qualified to standardize lipid analysis as specified by the Center for Disease Control and Prevention Center standardization program and the National Heart, Lung and Blood Institute.

• ·· ·· ···· 9 ·• ·· ·· ···· ·

9 9 9 · · 9 9999 9 9 · 9 999

99999 99 9 99 99 999999 99 99 99 99 9

Analýza (a) LipidyAnalysis (a) Lipids

Byly stanoveny koncentrace následujících lipidů: LDL-C, HDL-C, TG, TC, apo A-I, apo-II, Lp(a), apo B, LDL-C (Friedewaldovou rovnicí a beta-kvantifikační metodou).The following lipid concentrations were determined: LDL-C, HDL-C, TG, TC, Apo A-I, Apo-II, Lp (a), Apo B, LDL-C (Friedewald's equation and beta-quantification method).

(b) Biochemie(b) Biochemistry

Byly stanoveny koncentrace AST, ALT, CK¹, gamaGT, ALP a celkového bilirubinu, sodíku, draslíku, vápníku, chloridů, fosfátů, bikarbonátového kreatininu, glukosy v krvi na lačno, thyroxinu (T4) v séru a hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH).AST, ALT, CK ¹ , gammaGT, ALP and total bilirubin, sodium, potassium, calcium, chloride, phosphate, bicarbonate creatinine, fasting blood glucose, serum thyroxine (T4) and thyroid stimulating hormone (TSH) were determined .

S výhradou, že chirurgicky sterilizovaní ženští pacienti měli postmenopauzální stav potvrzen měřením FSH, LH a estradiolu při 1. návštěvě.Subject to the fact that surgically sterilized female patients had postmenopausal status confirmed by FSH, LH, and estradiol measurements at Visit 1.

HematologieHematology

Byl proveden celkový rozbor krve, který zahrnoval následující: počet erytrocytů, hemoglobin, hematokryt, počet leukocytových buněk, destičky, šíři rozdělení červených buněk, procento diferenciálního počtu leukocytů (zahrnující procento velkých neoharvených buněk), střední korpuskulárni objem, střední koncentraci korpuskulárního hemoglobinu. Celkový rozbor byl proveden pouze při 1. a 10. návštěvě.A total blood analysis was performed, which included the following: erythrocyte count, hemoglobin, hematocrit, leukocyte cell count, platelets, red cell distribution, percentage of leukocyte differential count (including percentage of large unstained cells), mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin concentration. The overall analysis was performed only at the 1st and 10th visit.

Rozbor močiUrine analysis

Při 1., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9. a 10. návštěvě byl proveden rozbor moči v 10 ml vzorcích moči středního proudu, které byly testovány v klinice za použití labstix/dipstix na následující: pH, glukosu, krev, ketony, bílkovinu a bilirubin.At the 1 st, 3 rd, 4 th, 5 th, 6 th, 7 th, 8 th, 9 th and 10 th urine were analyzed in 10 ml medium urine samples tested in the clinic using labstix / dipstix. for the following: pH, glucose, blood, ketones, protein and bilirubin.

VýsledkyResults

Rameno studie Střední % snížení LDL-C v 6. týdnu (Friedewaldova metoda)Study arm Mean% LDL-C reduction at week 6 (Friedewald's method)

Placebo 8Placebo 8

ZD4522 ZD4522 1 mg 1 mg 36 36 ZD4522 ZD4522 2,5 mg 2.5 mg 43 43 ZD4522 ZD4522 5 mg 5 mg 45 45 ZD4522 ZD4522 10 mg 10 mg 52 52 ZD4522 ZD4522 20 mg 20 mg 59 59 ZD4522 ZD4522 40 mg 40 mg 63 63 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 10 mg 44 44 Atorvastatin 80 mg Atorvastatin 80 mg 59 59

Rameno studie Study arm Lipidový základní Lipidový basic parametr linie v 6 parameter line in 6 (střední . týdnu) (medium . week) % změny od % change since Placebo Placebo TC -5,3 TC -5.3 TG -1,7 TG -1.7 HDL-C +2,8 HDL-C +2.8 Apo-B -2,8 Apo-B -2.8 ZD4522 1 mg ZD4522 1 mg -25,3 -25.3 -16,9 -16.9 + 8,8 + 8.8 -28,8 -28.8 ZD4522 2,5 mg ZD4522 2.5 mg -30,8 -30.8 -12,3 -12.3 + 8,8 + 8.8 -34,6 -34.6 ZD4522 5 mg ZD4522 5 mg -32,9 -32.9 -34,8 -34.8 + 13,2 + 13.2 -37,6 -37.6 ZD4522 10 mg ZD4522 10 mg -36,7 -36.7 -12,0 -12.0 + 13,7 + 13.7 -42,3 -42.3 ZD4522 20 mg ZD4522 20 mg -41,9 -41.9 -26,2 -26.2 + 9,2 + 9.2 -48,9 -48.9 ZD4522 40 mg ZD4522 40 mg -46,1 -46.1 -25,5 -25.5 + 9,4 + 9.4 -54,6 -54.6 Atorvastatin Atorvastatin 10 10 mg -32,0 mg -32.0 -13,6 -13.6 + 6,8 + 6.8 -36,4 -36.4 Atorvastatin Atorvastatin 80 80 mg -46,1 mg -46.1 -30,6 -30.6 -3,2 -3.2 -50,2 -50.2 Poznámka: V Note: V 2 2 pozitivní positive hodnota value znamená means střední % medium%

zvýšení hladiny lipidového parametru a negativní hodnota znamená střední % snížení hladiny lipidového parametru.increasing the lipid parameter level and a negative value means a mean% decrease in the lipid parameter level.

• « · · · · · · · · · • · · · · · « ··· • · · · · · ·· • · · ·· · · · · · »• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Rameno studie Poměry lipidů (střední hodnota v 6. týdnu) non HDL-C/HDL-C TC/HDL-C LDL-C/HDL-CStudy arm Lipid ratios (mean at 6th week) non HDL-C / HDL-C TC / HDL-C LDL-C / HDL-C

Placebo Placebo 4,3 4.3 5,3 5.3 3,8 3.8 ZD4522 1 mg ZD4522 1 mg 2,5 2.5 3,5 3.5 2,2 2.2 ZD4522 2,5 mg ZD4522 2.5 mg 2,5 2.5 3,5 3.5 2,1 2.1 ZD4522 5 mg ZD4522 5 mg 2,2 2.2 3,2 3.2 1,9 1.9 ZD4522 10 mg ZD4522 10 mg 2,2 2.2 3,2 3.2 1,8 1,8 ZD4522 20 mg ZD4522 20 mg 1,8 1,8 2,8 2.8 1,4 1.4 ZD4522 40 mg ZD4522 40 mg 1,5 1.5 2,5 2.5 1,3 1.3 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 10 mg 2,5 2.5 3,5 3.5 2,1 2.1 Atorvastatin 80 mg Atorvastatin 80 mg 2,1 2.1 3,1 3.1 1,7 1.7

Účinky v každém rameni studie na procentuální změnu celkového cholesterolu od základny jsou uvedeny na obr. 1. Dávkování začalo při základně po přípravné dietní fázi v průběhu 6 týdnů, jak je uvedeno ve shora uvedeném klinickém protokole. Dávkování bylo ukončeno 6 týdnů po základně.The effects in each arm of the study on the percentage change in total cholesterol from baseline are shown in Figure 1. Dosing started at the baseline after the preparatory diet phase over 6 weeks as indicated in the clinical protocol above. Dosing was discontinued 6 weeks post baseline.

5. Účinky v každém rameni studie na procentuální změnu LDL cholesterolu (výpočet podle Friedewaldovy rovnice) od základny jsou uvedeny na obr. 2. Dávkování začalo při základně po přípravné dietní fázi v průběhu 6 týdnů, jak je uvedeno ve shora uvedeném klinickém protokole. Dávkování bylo ukončeno 6 týdnů po základně.5. The effects in each arm of the study on the percentage change in LDL cholesterol (Friedewald's equation) from baseline are shown in Figure 2. Dosing was started at baseline after the preparatory diet phase over 6 weeks as indicated in the above clinical protocol. Dosing was discontinued 6 weeks post baseline.

6. Účinky v každém rameni studie na procentuální změnu HDL cholesterolu od základny jsou uvedeny na obr. 3. Dávkování začalo při základně po přípravném dietní fázi v průběhu 6 týdnů, jak je uvedeno ve shora uvedeném klinickém protokole. Dávkování bylo ukončeno 6 týdnů po základně.6. The effects in each arm of the study on the percentage change in HDL cholesterol from baseline are shown in Figure 3. Dosing was started at baseline after the preparatory diet phase over 6 weeks as indicated in the clinical protocol above. Dosing was discontinued 6 weeks post baseline.

7. Účinky v každém rameni studie na procentuální změnu apolipoproteinu B-100 od základny jsou uvedeny na obr. 4.The effects in each arm of the study on the percent change in apolipoprotein B-100 from baseline are shown in Figure 4.

• · · ·• · · ·

Dávkování začalo po přípravné dietní fázi v průběhu 5 týdnů od základny, jak je uvedeno ve shora uvedeném klinickém protokole. Dávkování bylo ukončeno 6 týdnů po základně.Dosing started after the preparatory diet phase within 5 weeks of baseline as indicated in the above clinical protocol. Dosing was discontinued 6 weeks post baseline.

8. Účinky v každém rameni studie na procentuální změnu triglyceridů od základny jsou uvedeny na obr. 5. Dávkování začalo při základně po přípravné dietní fázi v průběhu 6 týdnů, jak je uvedeno ve shora uvedeném klinickém protokole. Dávkování bylo ukončeno 6 týdnů po základně.The effects in each arm of the study on the percentage change in triglycerides from baseline are shown in Figure 5. Dosing started at the baseline after the preparatory diet phase over 6 weeks, as indicated in the clinical protocol above. Dosing was discontinued 6 weeks post baseline.

Je samozřejmé, že mohou být s prostředkem za účelem demonstrování vynálezu provedeny alternativní nebo dodatečné kratší nebo delší studie, jakož i jiné randomizované dvojnásobně slepé, popřípadě placebem kontrolované studie se zvolenými dávkami prostředku a se zvolenými dávkami komerčně dostupných statinů (např. atorvastatinu, pravastatinu, simvastatinu) jako srovnávacími přípravky u pacientů s hypercholesterolémií s nebo bez anamnézy CHD nebo PVD nebo s rizikovými faktory pro to, s měřením změn v LDL-C a jiných lipidech nebo 1 ipidoprotei nových frakcích a bezpečnosti prostředku, pokud se například týká hladin stransaminázy v séru.Of course, alternate or additional shorter or longer studies, as well as other randomized, double-blind or placebo-controlled studies with selected doses of the composition and with selected doses of commercially available statins (e.g., atorvastatin, pravastatin, simvastatin) as comparative agents in patients with hypercholesterolaemia with or without a history of CHD or PVD or with risk factors for measuring changes in LDL-C and other lipids or 1 ipidoprotein fractions and the safety of the device, for example, in serum stransaminase levels .

Claims

PATENT CLAIMS

Use of compound (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) 3,5-dihydroxyhept -6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 80 mg of the compound for use in lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or reducing triglyceride levels of 10% or more and / or a reduction in apolipoprotein B-100 levels of 30% or more, and / or an increase in HDL / C levels of 5% or more, in a human patient in whom this treatment is indicated, wherein the compound is administered at a dose of 5 to 80 mg per day.

Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering LDL-C levels by 40% or more or / and lowering total cholesterol levels by 30% or more; and lowering triglyceride levels by 10% or more; and / or lowering apolipoprotein B-100 levels by 30% or more; and / or increasing HDL / C levels by 5% or more in a human patient in whom said treatment is indicated; administered at a dose of 5 to 10 mg per day.

The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering LDL-C levels by 45% or more in a human patient in whom such treatment is indicated.

The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering total cholesterol levels by 35% or more in a human patient in whom such treatment is indicated.

• · · φφ · · · φ · φφφφφφ · · φφφφφφφφφφ

Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in lowering triglyceride levels by 10% or more in a human patient in whom such treatment is indicated.

The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in reducing apolipoprotein B-100 levels by 35% or more in a human patient in whom such treatment is indicated.

The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2 for the manufacture of an oral dosage form comprising 5 to 10 mg of the compound for use in increasing HDL-C levels by 8% or more in a human patient in whom such treatment is indicated.

Use according to claims 1 to 7, wherein the oral dosage form is administered as a single dose once a day.

A pharmaceutical composition adapted for oral administration comprising 5 to 80 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5). -yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

A pharmaceutical composition adapted for oral administration comprising 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5). -yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Pharmaceutical preparation according to claims 9 or 10, characterized in that it comprises 5.2 to 10.4.

99 9 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5- calcium salt dihydroxyhept-6-enoic acid together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claims 9, 10 or 11, comprising mixing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Method for lowering LDL-C levels by 40% or more and / or lowering total cholesterol levels by 30% or more and / or lowering triglyceride levels by 10% or more and / or lowering apolipoprotein B-100 levels by 30% or more and / or an increase in HDL / C levels of 5% or more in a human patient in whom such treatment is indicated by oral administration of 5 to 80 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A method according to claim 13, wherein 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidine-5-) is administered. yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day.

The method of claim 14, wherein the method is to reduce LDL-C levels by 45% or more.

16. The method of claim 14, which is a method of lowering total cholesterol levels by 35% or more.

17. The method of claim 14, wherein the method is to lower triglyceride levels by 10% or more.

18. The method of claim 14, wherein the method is to reduce apoprotein B-100 levels by 35% or more.

The method of claim 14, wherein the method is to increase HDL-C levels by 10% or more.

A method for lowering the LDL-C / HDL-C lipid ratio below 2.0 in a patient who has been indicated for this treatment by administering 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl) -2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day.

A dosage regimen characterized by administering a dose of 5 to 10 mg of (E) -7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methyl (methylsulfonyl) amino) pyrimidin-5-yl) - (3R, 5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day to a patient having (i) an LDL-C level of 160 mg / dl or greater without chronic cardiac disease or peripheral vascular disease and one or (ii) a LDL-C level greater than 130 mg / dl with a chronic cardiac disease or peripheral vascular disease and two or more risk factors for the disease; or (iii) an LDL-C level greater than 100 mg / dl with clinically evident chronic cardiac disease or peripheral vascular disease.