JP2002535246A - Ｇｉｔレセプターを標的とするペプチドに対する抗体および関連する方法 - Google Patents
Ｇｉｔレセプターを標的とするペプチドに対する抗体および関連する方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、またはＦａｂ発現ライブラリーのようなＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラグメントを提供する。特に、本発明は、ＧＩＴ標的化薬剤が、Ｚｅｌａｎ０３３（ＰＡＸ２、１５マー）、Ｚｅｌａｎ０８８（ＨＡＸ４２−２、２０マー）またはＺｅｌａｎ０５３（Ｐ３１ Ｄ型、１６マー）からなる群より選択される、抗体または抗体フラグメントを提供する。これらのＧＩＴ標的化薬剤特異的抗体を用いる数多くの方法を開示する。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は、胃腸管（ＧＩＴ）輸送レセプターを標的とする、または特異的に結
合する能力を持つランダムペプチドに対する抗体に関する。特に、本発明は、こ
れらの抗体、ならびに特定のＧＩＴランダムペプチド標的化薬剤に指向された特
異的抗体調製物の使用方法に関する。
合する能力を持つランダムペプチドに対する抗体に関する。特に、本発明は、こ
れらの抗体、ならびに特定のＧＩＴランダムペプチド標的化薬剤に指向された特
異的抗体調製物の使用方法に関する。
【０００２】 背景技術 抗体は、例えば免疫原と免疫特異的に結合する抗体を生成するための免疫原を
用いることによって生成することができる。そのような抗体には、ポリクローナ
ル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆａｂフラグメント、およびＦａｂ発現
ライブラリーが含まれ、これらの限定されるものではない。
用いることによって生成することができる。そのような抗体には、ポリクローナ
ル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆａｂフラグメント、およびＦａｂ発現
ライブラリーが含まれ、これらの限定されるものではない。
【０００３】 当該技術分野において知られた様々な方法が、免疫原に対するポリクローナル
抗体の生成に有用であろう。抗体を作成するために、様々な宿主動物、例えばウ
サギ、マウス、ラット、ニワトリ等に免疫原を注射することによって、免疫する
ことができる。様々なアジュバント、例えばフロイント（完全および不完全）、
鉱物ゲル（例えば、水酸化アルミニウム）、表面活性化物質（例えば、リゾレシ
チン）、プルロニックポリオール（pluronic polyols) 、ポリアニオン、ペプチ
ド、油脂エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン(keyhole limpet he
mocyanin) 、ジニトロフェノール、並びに潜在的に有効なヒトのアジュバント、
（例えば、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）およびコリネバクテリウム パル
バム）が宿主の種に応じて免疫応答を増加させることに使用され得る。
抗体の生成に有用であろう。抗体を作成するために、様々な宿主動物、例えばウ
サギ、マウス、ラット、ニワトリ等に免疫原を注射することによって、免疫する
ことができる。様々なアジュバント、例えばフロイント（完全および不完全）、
鉱物ゲル（例えば、水酸化アルミニウム）、表面活性化物質（例えば、リゾレシ
チン）、プルロニックポリオール（pluronic polyols) 、ポリアニオン、ペプチ
ド、油脂エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン(keyhole limpet he
mocyanin) 、ジニトロフェノール、並びに潜在的に有効なヒトのアジュバント、
（例えば、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）およびコリネバクテリウム パル
バム）が宿主の種に応じて免疫応答を増加させることに使用され得る。
【０００４】 ＷＯ９８／５１３２５（本明細書中にその全体が参照文献として採用される）
に開示し特許請求したように、Ｄ２Ｈ、ｈＳＩ、ＨＰＴ１およびｈＰＥＰＴ１レ
セプター（以後、「ＧＩＴ標的化薬剤」と呼ぶ）のようなＧＩＴ輸送レセプター
に特異的に結合する能力を持つ、ランダムペプチドおよびそれらのフラグメント
、モチーフ、誘導体、類似体またはそのペプチド疑似体が同定された。これらの
ＧＩＴ標的化薬剤は、ヒトまたは動物の胃腸組織を経由して活性薬剤の輸送を促
進することが可能であり、例えば、ＧＩＴの内腔側から門脈、肝臓または全身血
液系への活性薬剤の輸送を促進することに、および／またはＧＩＴに対して活性
薬剤を標的化することにおいて用途を有する。従って、例えば、ＧＩＴ標的化薬
剤を経口投与される活性薬剤に（共有的にまたは非共有的に）結合することによ
って、ヒトの胃腸管内で作用することが知られている特定のレセプター部位また
は輸送経路に活性薬剤を標的化することができ、従って、全身系内へのその吸収
を促進することができる。好ましくは、活性薬剤は、薬剤または薬剤含有ナノ粒
子あるいはミクロ粒子である。好ましくは、経由して輸送が促進される組織は、
十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、またはＳ状結腸組織で
ある。組織は、最も好ましくはＧＩＴの内腔側に並ぶ上皮細胞である。
に開示し特許請求したように、Ｄ２Ｈ、ｈＳＩ、ＨＰＴ１およびｈＰＥＰＴ１レ
セプター（以後、「ＧＩＴ標的化薬剤」と呼ぶ）のようなＧＩＴ輸送レセプター
に特異的に結合する能力を持つ、ランダムペプチドおよびそれらのフラグメント
、モチーフ、誘導体、類似体またはそのペプチド疑似体が同定された。これらの
ＧＩＴ標的化薬剤は、ヒトまたは動物の胃腸組織を経由して活性薬剤の輸送を促
進することが可能であり、例えば、ＧＩＴの内腔側から門脈、肝臓または全身血
液系への活性薬剤の輸送を促進することに、および／またはＧＩＴに対して活性
薬剤を標的化することにおいて用途を有する。従って、例えば、ＧＩＴ標的化薬
剤を経口投与される活性薬剤に（共有的にまたは非共有的に）結合することによ
って、ヒトの胃腸管内で作用することが知られている特定のレセプター部位また
は輸送経路に活性薬剤を標的化することができ、従って、全身系内へのその吸収
を促進することができる。好ましくは、活性薬剤は、薬剤または薬剤含有ナノ粒
子あるいはミクロ粒子である。好ましくは、経由して輸送が促進される組織は、
十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、またはＳ状結腸組織で
ある。組織は、最も好ましくはＧＩＴの内腔側に並ぶ上皮細胞である。
【０００５】 ＧＩＴ標的化薬剤を、活性薬剤を含む物質に結合させる。そのような組成物は
、ＧＩＴに活性薬剤を標的化すること、および／またはＧＩＴ内腔を経由して全
身循環への輸送を促進することによって用途を有する。活性薬剤が画像化薬剤で
ある場合、そのような組成物をインビボで投与して、ＧＩＴ（またはその特定の
輸送レセプター）を画像化することができる。その他の活性化薬剤には、任意の
薬剤若しくは抗原、または任意の薬剤若しくは抗原を充填した、または薬剤若し
くは抗原をカプセル化した、ナノ粒子、ミクロ粒子、リポソーム、または、ヒト
若しくは動物内で生物応答を引き出すことができるミセル調合物が含まれ、これ
らに限定されるものではない。薬剤若しくは抗原を充填した、または薬剤若しく
は抗原をカプセル化した調合物の例としては、活性薬剤を生体分解性のナノ又は
ミクロ粒子のような、ナノ若しくはミクロ粒子内にカプセル化した、または充填
した例、及び、ナノ若しくはミクロ粒子の表面上に、吸着した、コーティングし
た、または、直接的に連結した若しくは連結分子を介して連結したように共有結
合したＧＩＴ標的化薬剤を有する例である。さらに、ＧＩＴ標的化薬剤は、ナノ
あるいはミクロ粒子それ自身を形成することができる、あるいは、ＧＩＴ標的化
薬剤をポリマーまたは生体分解性のナノ若しくはミクロ粒子、または薬剤を充填
した又は薬剤をカプセル化したナノ若しくはミクロ粒子の作成に用いられるポリ
マー（単数若しくは複数）に共有結合させることができ、あるいはペプチドを活
性薬剤に直接的に複合させることもできる。
、ＧＩＴに活性薬剤を標的化すること、および／またはＧＩＴ内腔を経由して全
身循環への輸送を促進することによって用途を有する。活性薬剤が画像化薬剤で
ある場合、そのような組成物をインビボで投与して、ＧＩＴ（またはその特定の
輸送レセプター）を画像化することができる。その他の活性化薬剤には、任意の
薬剤若しくは抗原、または任意の薬剤若しくは抗原を充填した、または薬剤若し
くは抗原をカプセル化した、ナノ粒子、ミクロ粒子、リポソーム、または、ヒト
若しくは動物内で生物応答を引き出すことができるミセル調合物が含まれ、これ
らに限定されるものではない。薬剤若しくは抗原を充填した、または薬剤若しく
は抗原をカプセル化した調合物の例としては、活性薬剤を生体分解性のナノ又は
ミクロ粒子のような、ナノ若しくはミクロ粒子内にカプセル化した、または充填
した例、及び、ナノ若しくはミクロ粒子の表面上に、吸着した、コーティングし
た、または、直接的に連結した若しくは連結分子を介して連結したように共有結
合したＧＩＴ標的化薬剤を有する例である。さらに、ＧＩＴ標的化薬剤は、ナノ
あるいはミクロ粒子それ自身を形成することができる、あるいは、ＧＩＴ標的化
薬剤をポリマーまたは生体分解性のナノ若しくはミクロ粒子、または薬剤を充填
した又は薬剤をカプセル化したナノ若しくはミクロ粒子の作成に用いられるポリ
マー（単数若しくは複数）に共有結合させることができ、あるいはペプチドを活
性薬剤に直接的に複合させることもできる。
【０００６】 活性薬剤と結合したＧＩＴ標的化薬剤を、有効量の標的化薬剤／活性薬剤を患
者に投与することにより、治療方法（および予防）方法に用いることができる。
インビボで全身に薬剤を供給することにより、またはインビボで薬剤を（ＧＩＴ
標的化薬剤と結合させることによって）ＧＩＴに対して標的化することにより、
治療または予防に受け入れやすい関心のある任意の疾病または障害を、この投与
によって、治療または予防することができる。当該技術分野で知られた任意の投
与経路を用いることができ、経口、鼻腔、局所、静脈内、腹腔内、皮内、粘膜、
鞘内、筋肉内等を含み、これらに限定されるものではない。好ましくは、投与は
経口である。
者に投与することにより、治療方法（および予防）方法に用いることができる。
インビボで全身に薬剤を供給することにより、またはインビボで薬剤を（ＧＩＴ
標的化薬剤と結合させることによって）ＧＩＴに対して標的化することにより、
治療または予防に受け入れやすい関心のある任意の疾病または障害を、この投与
によって、治療または予防することができる。当該技術分野で知られた任意の投
与経路を用いることができ、経口、鼻腔、局所、静脈内、腹腔内、皮内、粘膜、
鞘内、筋肉内等を含み、これらに限定されるものではない。好ましくは、投与は
経口である。
【０００７】 しかしながら、組成物を十分に特徴付け、患者への投与に続いて、組成物の運
命を決定するためには、特定のＧＩＴ標的化薬剤に対する抗体が必要である。 発明の開示 本発明は、ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラ
グメント、特に、ＺＥｌａｎ０３３（ＰＡＸ２、１５マー）、ＺＥｌａｎ０８８
（ＨＡＸ４２−２、２０マー）およびＺＥｌａｎ０５３（Ｐ３１、Ｄ型、１６マ
ー）に対する抗体を提供する。
命を決定するためには、特定のＧＩＴ標的化薬剤に対する抗体が必要である。 発明の開示 本発明は、ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラ
グメント、特に、ＺＥｌａｎ０３３（ＰＡＸ２、１５マー）、ＺＥｌａｎ０８８
（ＨＡＸ４２−２、２０マー）およびＺＥｌａｎ０５３（Ｐ３１、Ｄ型、１６マ
ー）に対する抗体を提供する。
【０００８】 さらに、本発明のＧＩＴ標的化薬剤に特異的な抗体を用いる数多くの方法が以
下に提供されており、その方法には、医薬組成物に、またはヒトあるいは動物の
胃腸組織とＧＩＴ標的化薬剤を含む組成物の接触後のいずれかに、ＧＩＴ標的化
薬剤を検出し、定量しまたは存在箇所を決定する方法が含まれる。
下に提供されており、その方法には、医薬組成物に、またはヒトあるいは動物の
胃腸組織とＧＩＴ標的化薬剤を含む組成物の接触後のいずれかに、ＧＩＴ標的化
薬剤を検出し、定量しまたは存在箇所を決定する方法が含まれる。
【０００９】 発明の実施形態 本発明において、ＧＩＴ標的化薬剤を免疫原として用い、例えば免疫原と免疫
特異的に結合する抗体を生成することができる。そのような抗体には、ポリクロ
ーナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆａｂフラグメント、およびＦａｂ
発現ライブラリーが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明によ
って提供される特定の抗体には、非限定的にＧＩＴ標的化薬剤ＺＥｌａｎ０３３
（ＰＡＸ２、１５マー）、ＺＥｌａｎ０８８（ＨＡＸ４２−２、２０マー）およ
びＺＥｌａｎ０５３（Ｐ３１、Ｄ型、１６マー）のドメインに特異的な抗体また
は抗体フラグメント、好ましくはポリクローナル抗体または抗体フラグメントが
含まれる。付加的なＧＩＴ標的化薬剤は、上記で参照したＷＯ９８／５１３２５
を介して開示される。
特異的に結合する抗体を生成することができる。そのような抗体には、ポリクロ
ーナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、Ｆａｂフラグメント、およびＦａｂ
発現ライブラリーが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明によ
って提供される特定の抗体には、非限定的にＧＩＴ標的化薬剤ＺＥｌａｎ０３３
（ＰＡＸ２、１５マー）、ＺＥｌａｎ０８８（ＨＡＸ４２−２、２０マー）およ
びＺＥｌａｎ０５３（Ｐ３１、Ｄ型、１６マー）のドメインに特異的な抗体また
は抗体フラグメント、好ましくはポリクローナル抗体または抗体フラグメントが
含まれる。付加的なＧＩＴ標的化薬剤は、上記で参照したＷＯ９８／５１３２５
を介して開示される。
【００１０】 これらの抗体を、ＧＩＴ標的化薬剤配列の局在（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）
および活性に関連する方法であって、例えば、インビボ投与後にこれらのペプチ
ドを画像化するために（例えば治療効率をモニターするために）、適当な生理学
的サンプルでそのレベルを測定するために診断方法等に用いることができる。Ｇ
ＩＴ標的化薬剤の１つのドメイン、例えばペプチド内に導入されたダンシル基ま
たはある他のエピトープに特異的な抗体または抗体フラグメントは、１）ナノ粒
子またはその他の基質上のペプチドの存在を同定する；２）ナノ粒子上のペプチ
ドを定量する；３）適当な生理学的サンプル内のペプチドレベルを測定する；４
）組織サンプル上で免疫組織学を実行する；５）インビボ投与後のペプチドを画
像化する；６）イムノアフィニティーカラムを用いて混合物からペプチドを精製
する；７）ナノ粒子の表面にペプチドを結合または固定化する；あるいは、８）
タグも活性薬剤含有粒子または活性薬剤それ自身のいずれかに付加する場合でも
、それらが分離するようになるか、および／またはどこで分離するかを決定する
ように、粒子／活性薬剤およびＧＩＴ標的化薬剤の両方の運命を追跡するために
使用され得る。 上記７の使用は、薬剤を充填したナノ粒子またはその他の基質
の表面に抗体（または抗体フラグメント）を付着し、その後、この複合体をペプ
チドとともにインキュベートすること想定している。この方法は、ある一定方向
にペプチドが結合することに帰着し、ペプチドが完全に活性化しているような様
式で、抗体に結合したペプチドを含む粒子を生ずる。さらに、ＧＩＴ標的化薬剤
の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラグメントは、９）ナノまたはミ
クロ粒子の表面上のペプチドの存在箇所（ｌｏｃａｔｉｏｎ）または局在を明ら
かにする、または確認する、または同定するために、共焦点顕微鏡画像化技術、
またはその他の画像化技術に用いられ、１０）さらに蛍光剤を充填されたナノ粒
子若しくはミクロ粒子の表面上のペプチドの存在箇所または局在を明らかにする
、または確認する、または同定するために、共焦点顕微鏡画像化技術またはその
他の画像化技術に用いられ、１１）ミクロトーン（ｍｉｃｒｏｔｏｎｅ）または
その他の適当な技術によって半分にスライスされ、ペプチドでコートされたナノ
粒子若しくはミクロ粒子の場合、抗体は、ナノ粒子またはミクロ粒子の表面と、
ナノ粒子またはミクロ粒子のサブ表面内部のマトリックスの間でのペプチドとの
相対的な分布を同定または定量するために、共焦点顕微鏡画像化技術またはその
他の定量的画像化技術のような適当な定量技術に用いられ、１２）ＴＲＭＥまた
は蛍光のような蛍光剤で充填されたナノ粒子若しくはミクロ粒子の表面上のペプ
チドの存在箇所を明らかにする、または確認する、または同定するために、共焦
点顕微鏡画像化技術またはその他の画像化技術に用いられ、１３）ペプチドのど
のエピトープまたはドメインが抗体による同定の原因となるかを同定するために
用いられ；ペプチドのどのドメインまたはエピトープが抗体による認識の原因と
なるかを同定するために、環状型、または鎖内ジスルフィド結合若しくはその他
の鎖内結合を含む誘導体のようなペプチド誘導体もまたマッピング研究に用いら
れ、１４）標的レセプターへの結合の原因となるエピトープまたはドメインがジ
スルフィド結合またはその他の鎖内結合によって隣接させているペプチド誘導体
であって、前記ドメインは抗体への結合の原因ともなっているペプチド誘導体の
場合、ペプチドまたは誘導体をナノ粒子、ミクロ粒子またはその他の基質の表面
上にコートする場合、抗体を用いて、そのエピトープまたはドメインが抗体に晒
されるか、または抗体との結合に利用できるかどうかを決定することができ、１
５）ペプチド上のエピトープまたはドメインが、ヒト胃腸管内の標的レセプター
、またはＣａｃｏ−２細胞若しくは分極したＣａｃｏ−２細胞のようなモデル上
皮細胞上の標的レセプターと結合する場合であって、そして、ペプチド上のこの
エピトープまたはドメインが抗体による結合の原因ともなる場合に使用すること
ができ、前記抗体は、その標的レセプター部位へのペプチドの結合と競合するた
めの競合研究において、使用することができ、そして、１６）ペプチド上のエピ
トープまたはドメインが、ヒトの胃腸管内の標的レセプターまたはＣａｃｏ−２
細胞若しくは分極したＣａｃｏ−２細胞のようなモデル上皮細胞上の標的レセプ
ターと結合する場合であって、そして、ペプチド上のこのエピトープまたはドメ
インが抗体による結合の原因ともなる場合に、前記抗体は、ナノ粒子またはミク
ロ粒子をペプチドでコートし、細胞結合研究および／またはレセプター結合研究
に使用する競合研究において使用することができる。
および活性に関連する方法であって、例えば、インビボ投与後にこれらのペプチ
ドを画像化するために（例えば治療効率をモニターするために）、適当な生理学
的サンプルでそのレベルを測定するために診断方法等に用いることができる。Ｇ
ＩＴ標的化薬剤の１つのドメイン、例えばペプチド内に導入されたダンシル基ま
たはある他のエピトープに特異的な抗体または抗体フラグメントは、１）ナノ粒
子またはその他の基質上のペプチドの存在を同定する；２）ナノ粒子上のペプチ
ドを定量する；３）適当な生理学的サンプル内のペプチドレベルを測定する；４
）組織サンプル上で免疫組織学を実行する；５）インビボ投与後のペプチドを画
像化する；６）イムノアフィニティーカラムを用いて混合物からペプチドを精製
する；７）ナノ粒子の表面にペプチドを結合または固定化する；あるいは、８）
タグも活性薬剤含有粒子または活性薬剤それ自身のいずれかに付加する場合でも
、それらが分離するようになるか、および／またはどこで分離するかを決定する
ように、粒子／活性薬剤およびＧＩＴ標的化薬剤の両方の運命を追跡するために
使用され得る。 上記７の使用は、薬剤を充填したナノ粒子またはその他の基質
の表面に抗体（または抗体フラグメント）を付着し、その後、この複合体をペプ
チドとともにインキュベートすること想定している。この方法は、ある一定方向
にペプチドが結合することに帰着し、ペプチドが完全に活性化しているような様
式で、抗体に結合したペプチドを含む粒子を生ずる。さらに、ＧＩＴ標的化薬剤
の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラグメントは、９）ナノまたはミ
クロ粒子の表面上のペプチドの存在箇所（ｌｏｃａｔｉｏｎ）または局在を明ら
かにする、または確認する、または同定するために、共焦点顕微鏡画像化技術、
またはその他の画像化技術に用いられ、１０）さらに蛍光剤を充填されたナノ粒
子若しくはミクロ粒子の表面上のペプチドの存在箇所または局在を明らかにする
、または確認する、または同定するために、共焦点顕微鏡画像化技術またはその
他の画像化技術に用いられ、１１）ミクロトーン（ｍｉｃｒｏｔｏｎｅ）または
その他の適当な技術によって半分にスライスされ、ペプチドでコートされたナノ
粒子若しくはミクロ粒子の場合、抗体は、ナノ粒子またはミクロ粒子の表面と、
ナノ粒子またはミクロ粒子のサブ表面内部のマトリックスの間でのペプチドとの
相対的な分布を同定または定量するために、共焦点顕微鏡画像化技術またはその
他の定量的画像化技術のような適当な定量技術に用いられ、１２）ＴＲＭＥまた
は蛍光のような蛍光剤で充填されたナノ粒子若しくはミクロ粒子の表面上のペプ
チドの存在箇所を明らかにする、または確認する、または同定するために、共焦
点顕微鏡画像化技術またはその他の画像化技術に用いられ、１３）ペプチドのど
のエピトープまたはドメインが抗体による同定の原因となるかを同定するために
用いられ；ペプチドのどのドメインまたはエピトープが抗体による認識の原因と
なるかを同定するために、環状型、または鎖内ジスルフィド結合若しくはその他
の鎖内結合を含む誘導体のようなペプチド誘導体もまたマッピング研究に用いら
れ、１４）標的レセプターへの結合の原因となるエピトープまたはドメインがジ
スルフィド結合またはその他の鎖内結合によって隣接させているペプチド誘導体
であって、前記ドメインは抗体への結合の原因ともなっているペプチド誘導体の
場合、ペプチドまたは誘導体をナノ粒子、ミクロ粒子またはその他の基質の表面
上にコートする場合、抗体を用いて、そのエピトープまたはドメインが抗体に晒
されるか、または抗体との結合に利用できるかどうかを決定することができ、１
５）ペプチド上のエピトープまたはドメインが、ヒト胃腸管内の標的レセプター
、またはＣａｃｏ−２細胞若しくは分極したＣａｃｏ−２細胞のようなモデル上
皮細胞上の標的レセプターと結合する場合であって、そして、ペプチド上のこの
エピトープまたはドメインが抗体による結合の原因ともなる場合に使用すること
ができ、前記抗体は、その標的レセプター部位へのペプチドの結合と競合するた
めの競合研究において、使用することができ、そして、１６）ペプチド上のエピ
トープまたはドメインが、ヒトの胃腸管内の標的レセプターまたはＣａｃｏ−２
細胞若しくは分極したＣａｃｏ−２細胞のようなモデル上皮細胞上の標的レセプ
ターと結合する場合であって、そして、ペプチド上のこのエピトープまたはドメ
インが抗体による結合の原因ともなる場合に、前記抗体は、ナノ粒子またはミク
ロ粒子をペプチドでコートし、細胞結合研究および／またはレセプター結合研究
に使用する競合研究において使用することができる。
【００１１】 ＧＩＴ標的化薬剤であるＰＡＸ２（１５マー）、ＨＡＸ４２−２（２０マー）
およびＰ３１Ｄ型（１６マー）に対するポリクローナル抗体は、上記で議論した
ようなその他の使用のうちで、インビボモデルにおいてペプチドでコートした粒
子の運命に従うことを考慮して生成された。これらの３つのＧＩＴ標的化試薬は
、インビトロでＣａｃｏ−２ Ｐ１００フラクションに結合し、そして、インス
リンを充填したナノ粒子の表面にコートした場合、インビボでの研究（ラットモ
デル／十二指腸内）において、インスリン輸送を増強する能力に対して選択され
た。これらの３つのＧＩＴ標的化薬剤の一次配列を表１に示す。
およびＰ３１Ｄ型（１６マー）に対するポリクローナル抗体は、上記で議論した
ようなその他の使用のうちで、インビボモデルにおいてペプチドでコートした粒
子の運命に従うことを考慮して生成された。これらの３つのＧＩＴ標的化試薬は
、インビトロでＣａｃｏ−２ Ｐ１００フラクションに結合し、そして、インス
リンを充填したナノ粒子の表面にコートした場合、インビボでの研究（ラットモ
デル／十二指腸内）において、インスリン輸送を増強する能力に対して選択され
た。これらの３つのＧＩＴ標的化薬剤の一次配列を表１に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】 ペプチドを合成し（Ｇｅｎｏｓｙｓ）、調製物中のＫＬＨタンパク質に複合さ
せ、ウサギに免疫した。特異的抗体を得る確率を最大にするために、ＫＬＨタン
パク質をＮ−およびＣ−両末端で複合させた。
せ、ウサギに免疫した。特異的抗体を得る確率を最大にするために、ＫＬＨタン
パク質をＮ−およびＣ−両末端で複合させた。
【００１４】 ２匹のウサギをそれぞれのペプチドで免疫する免疫プロトコールを提供した；
ウサギ１２２および１２３をＰＡＸ２（１５マー）で免疫し、ウサギ１２０およ
び１２１をＨＡＸ４２−２（２０マー）で免疫し、そしてウサギ１４１および１
４２をＰ３１ Ｄ型（１６マー）で免疫した。一次免疫を完全フロイントアジュ
バントで与え、そして残りを不完全フロイントアジュバントで追加免疫した。免
疫する前に、免疫前サンプルをそれぞれの動物から採取した。０日、１４日およ
び２８日に、ウサギに注射し、１週間後の３５日に採血（一次採血）、１週間後
の４２日に追加免役、１週間後の４９日に採血した；注射と採血をこの順番で２
週間毎に行った。
ウサギ１２２および１２３をＰＡＸ２（１５マー）で免疫し、ウサギ１２０およ
び１２１をＨＡＸ４２−２（２０マー）で免疫し、そしてウサギ１４１および１
４２をＰ３１ Ｄ型（１６マー）で免疫した。一次免疫を完全フロイントアジュ
バントで与え、そして残りを不完全フロイントアジュバントで追加免疫した。免
疫する前に、免疫前サンプルをそれぞれの動物から採取した。０日、１４日およ
び２８日に、ウサギに注射し、１週間後の３５日に採血（一次採血）、１週間後
の４２日に追加免役、１週間後の４９日に採血した；注射と採血をこの順番で２
週間毎に行った。
【００１５】 以下の手順に従って、採血サンプルをＥＬＩＳＡによって試験した：９６穴プ
レートを０．０５Ｍ炭酸塩/重炭酸塩バッファー（ｐＨ９．６）中のペプチドを
５０μｇ／ｍｌで一晩コートした。ＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０でプレ
ートを２回洗浄し、プレートをＰＢＳ中２％乾燥スキムミルク（９９％無脂肪）
／ＰＢＳで１時間、室温でブロックした。次に、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ
２０でプレートを３回洗浄し、２％乾燥ミルク−ＰＢＳに希釈した抗血清を加え
、次に１時間、室温でインキュベートした。次に、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ２０でプレートを３回洗浄し、２％乾燥ミルク−ＰＢＳ中の二次抗体ヤギ抗ウ
サギＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ０５４５、１：２００００希釈）を加え、
次に１時間、室温でインキュベーションした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔ
ｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、ＴＭＢ基質を加え、インキュベートし、そして吸光
度６５０ｎｍで測定した。
レートを０．０５Ｍ炭酸塩/重炭酸塩バッファー（ｐＨ９．６）中のペプチドを
５０μｇ／ｍｌで一晩コートした。ＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０でプレ
ートを２回洗浄し、プレートをＰＢＳ中２％乾燥スキムミルク（９９％無脂肪）
／ＰＢＳで１時間、室温でブロックした。次に、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ
２０でプレートを３回洗浄し、２％乾燥ミルク−ＰＢＳに希釈した抗血清を加え
、次に１時間、室温でインキュベートした。次に、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ２０でプレートを３回洗浄し、２％乾燥ミルク−ＰＢＳ中の二次抗体ヤギ抗ウ
サギＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ Ａ０５４５、１：２００００希釈）を加え、
次に１時間、室温でインキュベーションした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔ
ｗｅｅｎ２０で３回洗浄し、ＴＭＢ基質を加え、インキュベートし、そして吸光
度６５０ｎｍで測定した。
【００１６】 免疫化に用いた（しかしＫＬＨに複合させていない）ペプチドおよび異なる（
ダンシル化）ペプチドバッチの両方に対して、第４採血サンプルをＥＬＩＳＡに
よって試験した。免疫前血清を負の対照としてアッセイに含み、プラスチックに
結合するバックグラウンドも試験した。図１に示すように、免疫化ウサギの抗血
清は、同一動物の免疫前血清と比較して、抗体応答を示した。各々のプロトコー
ルで免疫化した２匹のウサギの免疫応答は、ウサギ１２０がウサギ１２１に対し
てより低い抗体価を示したことを除いて同等であった。異なるペプチドに対する
各ウサギ抗血清の交差反応もまた、図２に示したように、ＥＬＩＳＡで分析し、
有意な交差反応性は検出されなかった。
ダンシル化）ペプチドバッチの両方に対して、第４採血サンプルをＥＬＩＳＡに
よって試験した。免疫前血清を負の対照としてアッセイに含み、プラスチックに
結合するバックグラウンドも試験した。図１に示すように、免疫化ウサギの抗血
清は、同一動物の免疫前血清と比較して、抗体応答を示した。各々のプロトコー
ルで免疫化した２匹のウサギの免疫応答は、ウサギ１２０がウサギ１２１に対し
てより低い抗体価を示したことを除いて同等であった。異なるペプチドに対する
各ウサギ抗血清の交差反応もまた、図２に示したように、ＥＬＩＳＡで分析し、
有意な交差反応性は検出されなかった。
【００１７】 上記のように、第５採血サンプルをＥＬＩＳＡによって試験し、得られたプロ
フィールの例を図３、４および５に示す。第４採血の結果と比較して、このより
長い免疫化期間後の各ウサギについて、より高い抗体価が検出された。
フィールの例を図３、４および５に示す。第４採血の結果と比較して、このより
長い免疫化期間後の各ウサギについて、より高い抗体価が検出された。
【００１８】 図３は、合成ペプチド（配列は図中に示している）に対する抗ＨＡＸ４２抗血
清の免疫反応を示す。パネルＡは、ウサギ＃１２０抗血清についてのＥＬＩＳＡ
の結果を示す：良好な免疫応答が抗原として用いられた非複合ペプチドに対して
得られたが、ダンシル基に複合した同一ペプチド（Ｚｅｌａｎ０８８）に対する
応答は得られなかった。分析したその他のペプチドについて免疫応答は認められ
ない。パネルＢは、ウサギ＃１２１抗血清についてのＥＬＩＳＡ結果を示す：こ
の例でもまた、抗原として用いた非複合ペプチドに対して良好な免疫応答を示し
たが、Ｚｅｌａｎ０８８ダンシル−ペプチドに対する応答は認められなかった。
ウサギ＃１２１抗血清は、Ｚｅｌａｎ０２１（ＨＡＸ４２）およびＺｅｌａｎ０
７１（ＨＡＸ４２ ２９マー誘導体）に対して陽性（それほど強くはないが）で
ある。パネルＣは、アッセイで用いられたペプチドに対する抗ダンシルＩｇＧの
応答を示す。
清の免疫反応を示す。パネルＡは、ウサギ＃１２０抗血清についてのＥＬＩＳＡ
の結果を示す：良好な免疫応答が抗原として用いられた非複合ペプチドに対して
得られたが、ダンシル基に複合した同一ペプチド（Ｚｅｌａｎ０８８）に対する
応答は得られなかった。分析したその他のペプチドについて免疫応答は認められ
ない。パネルＢは、ウサギ＃１２１抗血清についてのＥＬＩＳＡ結果を示す：こ
の例でもまた、抗原として用いた非複合ペプチドに対して良好な免疫応答を示し
たが、Ｚｅｌａｎ０８８ダンシル−ペプチドに対する応答は認められなかった。
ウサギ＃１２１抗血清は、Ｚｅｌａｎ０２１（ＨＡＸ４２）およびＺｅｌａｎ０
７１（ＨＡＸ４２ ２９マー誘導体）に対して陽性（それほど強くはないが）で
ある。パネルＣは、アッセイで用いられたペプチドに対する抗ダンシルＩｇＧの
応答を示す。
【００１９】 図４は、合成ペプチドに対する抗ＰＡＸ２抗血清の免疫反応性を示す。ウサギ
＃１２２（パネルＡ）およびウサギ＃１２３（パネルＢ）は、異なる免疫応答を
示す。抗血清は両方とも同一様式で免疫化に用いた非複合ペプチド（＝Ｚｅｌａ
ｎ０３３）に反応する。ウサギ＃１２３抗血清はまた、Ｚｅｌａｎ１０３Ａペプ
チドに対しても非常に強い反応性を有するが、これに対してウサギ＃１２２は同
一ペプチドと結合しない。また、ウサギ＃１２３抗血清はＺｅｌａｎ１０４およ
びＺｅｌａｎ０１８の両方に対して免疫応答する。パネルＣは、アッセイに用い
られたペプチドに対する抗ダンシルＩｇＧの応答を示す。
＃１２２（パネルＡ）およびウサギ＃１２３（パネルＢ）は、異なる免疫応答を
示す。抗血清は両方とも同一様式で免疫化に用いた非複合ペプチド（＝Ｚｅｌａ
ｎ０３３）に反応する。ウサギ＃１２３抗血清はまた、Ｚｅｌａｎ１０３Ａペプ
チドに対しても非常に強い反応性を有するが、これに対してウサギ＃１２２は同
一ペプチドと結合しない。また、ウサギ＃１２３抗血清はＺｅｌａｎ１０４およ
びＺｅｌａｎ０１８の両方に対して免疫応答する。パネルＣは、アッセイに用い
られたペプチドに対する抗ダンシルＩｇＧの応答を示す。
【００２０】 図５は、合成ペプチドに対する抗Ｐ３１Ｄ型抗血清の免疫反応性を示す。ウサ
ギ＃１４１および＃１４２は両方とも等しく、Ｐ３１Ｄ型非複合ペプチド（＝Ｚ
ｅｌａｎ０５３）に対して良好に反応する。試験したその他のペプチドすべてに
対しては、反応性を示さない。
ギ＃１４１および＃１４２は両方とも等しく、Ｐ３１Ｄ型非複合ペプチド（＝Ｚ
ｅｌａｎ０５３）に対して良好に反応する。試験したその他のペプチドすべてに
対しては、反応性を示さない。
【００２１】 表２に、第５採血の結果の概要を提供する。
【００２２】
【表２】
【００２３】 本発明は、本明細書中に記載した具体的な実施態様による範囲内に限定される
べきものではない。事実、本明細書中に記載されたそれらに加えて、当業者らに
は、本発明のさまざまな改良が前述の記載および添付図面から明らかになるであ
ろう。そのような改良は、添付した特許請求の範囲内に含まれるものである。
べきものではない。事実、本明細書中に記載されたそれらに加えて、当業者らに
は、本発明のさまざまな改良が前述の記載および添付図面から明らかになるであ
ろう。そのような改良は、添付した特許請求の範囲内に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、２匹のウサギの３グループの免疫応答を示し、各グルー
プは、それぞれＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０３３、ＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０８８
、およびＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０５３のうちの一つで免疫され、第４採血サン
プルを、それぞれの対応する非複合ペプチドに対して、ＥＬＩＳＡによって試験
した。
プは、それぞれＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０３３、ＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０８８
、およびＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０５３のうちの一つで免疫され、第４採血サン
プルを、それぞれの対応する非複合ペプチドに対して、ＥＬＩＳＡによって試験
した。
【図２】 図２は、２匹のウサギの３グループのウサギ抗血清の交差反応性
を示し、各グループは、それぞれＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０３３、ＫＬＨ複合化
ＺＥｌａｎ０８８およびＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０５３の一つで免疫され、第４
採血サンプルを、合成ペプチドＨＡＸ４２．２、ＰＡＸ２ １５マーおよびＰ３
１−Ｄ型の各々に対して、ＥＬＩＳＡによって試験した。
を示し、各グループは、それぞれＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０３３、ＫＬＨ複合化
ＺＥｌａｎ０８８およびＫＬＨ複合化ＺＥｌａｎ０５３の一つで免疫され、第４
採血サンプルを、合成ペプチドＨＡＸ４２．２、ＰＡＸ２ １５マーおよびＰ３
１−Ｄ型の各々に対して、ＥＬＩＳＡによって試験した。
【図３】 図３は、さまざまな合成ペプチドに対する抗ＨＡＸ４２−２抗血
清（第５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
清（第５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
【図４】 図４は、さまざまな合成ペプチドに対する抗ＰＡＸ２抗血清（第
５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
【図５】 図５は、さまざまな合成ペプチドに対する抗Ｐ３１Ｄ−型抗血清
（第５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
（第５採血サンプル）の免疫反応性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 セヴェソ，ミケラ イタリア共和国イ−35100 パドヴァ，ヴ ィア・イソンゾ 70 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 BA53 HA15 4B064 AG27 CA10 CC24 DA13 4H045 AA11 AA20 AA30 BA41 CA40 DA75 DA76 EA50 FA71 FA72
Claims (8)
- 【請求項１】 ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗
体フラグメント。 - 【請求項２】 抗体または抗体フラグメントがポリクローナル抗体、モノク
ローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体，ＦａｂフラグメントまたはＦａｂ発現
ライブラリーからなる群より選択される、請求項１記載の抗体または抗体フラグ
メント。 - 【請求項３】 ＧＩＴ標的化薬剤がＺＥｌａｎ０３３（ＰＡＸ２、１５マー
）、ＺＥｌａｎ０８８（ＨＡＸ４２−２、２０マー）またはＺＥｌａｎ０５３（
Ｐ３１ Ｄ型、１６マー）からなる群より選択される、請求項１記載の抗体また
は抗体フラグメント。 - 【請求項４】 （ａ）動物の体液中に抗体形成を誘導する条件下で、ＧＩＴ
標的化薬剤を動物の免疫系と接触させ；そして（ｂ）動物の体液から抗体または
抗体フラグメントを回収する段階を含む、請求項１記載の抗体または抗体フラグ
メントの生成方法。 - 【請求項５】 組成物中のＧＩＴ標的化薬剤の存在を同定する方法、または
、組成物中のＧＩＴ標的化薬剤を定量する方法であって、前記組成物は活性薬剤
と結合したＧＩＴ標的化薬剤を含み、（ａ）抗体または抗体フラグメントとＧＩ
Ｔ標的化薬剤との間の結合を誘導する条件下で、ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメ
インに特異的な抗体または抗体フラグメントを該組成物と接触させ；そして（ｂ
）ＧＩＴ標的化薬剤と特異的に結合する抗体または抗体フラグメントの量を検出
する段階からなる、上記の同定または定量方法。 - 【請求項６】 組成物中のＧＩＴ標的化薬剤の存在箇所（ｌｏｃａｔｉｏｎ
）を同定する方法であって、前記組成物は活性薬剤と結合したＧＩＴ標的化薬剤
を含み、（ａ）抗体または抗体フラグメントとＧＩＴ標的化薬剤との間の結合を
誘導する条件下で、ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗
体フラグメントを該組成物と接触させ；そして（ｂ）ＧＩＴ標的化薬剤に特異的
に結合する抗体または抗体フラグメントの位置を可視化する段階からなる、上記
同定方法。 - 【請求項７】 組成物が活性薬剤を充填したナノまたはミクロ粒子と結合し
たＧＩＴ標的化薬剤を含む、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 ＧＩＴ標的化薬剤含有組成物をヒトまたは動物の胃腸組織と
接触させた後にＧＩＴ標的化薬剤の存在箇所を同定する方法であって、（ａ）抗
体または抗体フラグメントとＧＩＴ標的化薬剤との間の結合を誘導する条件下で
、ＧＩＴ標的化薬剤の１つのドメインに特異的な抗体または抗体フラグメントを
該組成物と接触させ；そして（ｂ）ＧＩＴ標的化薬剤に特異的に結合する抗体ま
たは抗体フラグメントの位置を検出する段階からなる、上記同定方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10903698P | 1998-11-19 | 1998-11-19 | |
| US60/109,036 | 1998-11-19 | ||
| PCT/IE1999/000116 WO2000031546A1 (en) | 1998-11-19 | 1999-11-19 | Antibodies to peptides that target git receptors and related methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002535246A true JP2002535246A (ja) | 2002-10-22 |
| JP2002535246A5 JP2002535246A5 (ja) | 2007-01-18 |
Family
ID=22325476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000584309A Pending JP2002535246A (ja) | 1998-11-19 | 1999-11-19 | Ｇｉｔレセプターを標的とするペプチドに対する抗体および関連する方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1131636A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002535246A (ja) |
| AU (1) | AU1174300A (ja) |
| CA (1) | CA2347700A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000031546A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997017613A1 (en) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same |
| WO1998051325A2 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Cytogen Corporation | Random peptides that bind to gastro-intestinal tract (git) transport receptors and related methods |
| WO1998051825A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport of an active agent across tissues and compositions and methods of using the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6032786A (en) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | University Of Minnesota | Detection, imaging and therapy of renal cell carcinoma with monoclonal antibodies in vivo |
-
1999
- 1999-11-19 AU AU11743/00A patent/AU1174300A/en not_active Abandoned
- 1999-11-19 CA CA002347700A patent/CA2347700A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-19 EP EP99972739A patent/EP1131636A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-19 JP JP2000584309A patent/JP2002535246A/ja active Pending
- 1999-11-19 WO PCT/IE1999/000116 patent/WO2000031546A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997017613A1 (en) * | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same |
| WO1998051325A2 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Cytogen Corporation | Random peptides that bind to gastro-intestinal tract (git) transport receptors and related methods |
| WO1998051825A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Elan Corporation, Plc | Peptides which enhance transport of an active agent across tissues and compositions and methods of using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2347700A1 (en) | 2000-06-02 |
| WO2000031546A1 (en) | 2000-06-02 |
| AU1174300A (en) | 2000-06-13 |
| EP1131636A1 (en) | 2001-09-12 |
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