JP2002534396A - アンチｃｄ３８イムノトキシン細胞毒性の相乗化方法 - Google Patents

アンチｃｄ３８イムノトキシン細胞毒性の相乗化方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は同じ細胞表面分子に向けられたイムノトキシンのための標的を提供するためにその細胞表面分子を高レベルで誘発する薬剤の利用に関するものである。いくつかの骨髄腫及びリンパ腫細胞における高レベルのＣＤ３８表面抗原発現を誘発するためにオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）が使用される具体例が示されている。ＣＤ３８はその後、白血病細胞に対して植物性毒素（ゲロニン）を伝達するための標的として用いられた。白血病細胞をＲＡで処理すると、通常はＣＤ３８発現のレベルが低いこれらの細胞で高レベルのＣＤ３８が誘発された。ＲＡによって誘発された細胞はその植物性毒素ゲロニンに接合されたアンチＣＤ３８モノクローナル抗体から構成されるイムノトキシンに対して極めて影響を受けやすくなった。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は一般的には免疫学及び腫瘍生物学の分野に関するものである。より具
体的には、本発明はアンチＣＤ３８ベースイムノトキシンの細胞毒性を増強する
ための標的腫瘍細胞におけるＣＤ３８タンパク質の発現を促進させるための方法
に関するものである。
【０００２】
【関連技術の説明】
望ましくない腫瘍細胞の表面に発現されたはっきりした分子構造に対して薬品
や毒素を伝達するためにモノクローナル抗体を使用することは、魅力的で潜在的
有用性の高い戦略である。理論的に、癌治療に対するこうした標的を定めたアプ
ローチは、正常な非標的組織に対する治療上毒性を低下させつつ腫瘍細胞を選択
的に除去する上での重要な進歩をもたらすであろう。それにもかかわらず、実際
にはイムノトキシンや抗体−薬品療法がインビボで真に有効なものとなるには取
り組まねばならない多くの問題が存在している。
【０００３】 いずれの向標的治療法においても、それが成功を収めるために乗り越えなけれ
ばならない１つの制約は腫瘍細胞群内での標的抗原発現の異質性である。つまり
、腫瘍内の少数の細胞が標的抗原に対してネガティブであったり、あるいはその
抗原を非常に弱くしか発現しないような場合、これらの細胞は細胞毒性剤のそれ
ら特定の細胞に対する抗体を媒介とした細胞毒性剤の伝達の失敗によって破壊を
免れてしまう可能性があることである。この問題を克服するための１つの可能な
手段は、抗原ネガティブである標的腫瘍細胞がこれらの標的分子を多量に発現し
てくれるであろうという期待に基づいて高レベルの細胞表面標的分子を誘発する
薬剤をつきとめることであろう。
【０００４】 オール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）はいくつかの骨髄性及びリンパ性白
血病細胞における高レベルのＣＤ３８細胞表面抗原の発現を誘発する薬剤である
。これらの細胞におけるレチノイン酸によって誘発されるＣＤの発現は特異的、
迅速で、用量依存性を示すと同時に感応性が高く、１０-13Ｍというような低い
レチノイン酸の用量でも４倍の誘発量を示す。レチノイン酸によるＣＤ３８発現
の誘発にはＲＡＲαレチノイド受容体が関与していることが示されている。ＲＡ
Ｒ受容体はＲＸＲ受容体とヘテロダイマーを形成し、そしてこのＲＸＲ／ＲＡＲ
ヘテロダイマーがレチノイド誘発転写に含まれるレチノイン酸相互作用要素（Ｒ
ＡＲＥ）として知られているＤＮＡ配列と相互作用する。
【０００５】 ＣＤ３８は主に造血系の初期前駆細胞及び成熟活性化細胞によって発現される
。それは短いＮ末端細胞内領域と長いＣ末端細胞外領域を有する膜横断糖蛋白質
である。その細胞外領域は、それがＮＡＤ＋のｃＡＤＲ（サイクラーゼ）への転
化を触媒すると同時に、それをさらに加水分解してＡＤＰ−リボース（ヒドロラ
ーゼ）に転化させることができるという意味で、ＡＤＰ−リボシル・サイクラー
ゼ及びＡＤＰ−リボシル・ヒドロラーゼ活性を有する二機能性酵素であることが
示されている。ｃＡＤＰＲは細胞増殖、分化、そしてアポトーシスにとって重要
な意味を持つ第２のメッセンジャー活性である細胞内格納箇所からのカルシウム
の可動性に関与している。ＣＤ３８は未確認リガンドに対する受容体として機能
すると同時に、ＣＤ３１と相互作用して細胞接着分子としても機能していると考
えられている。ＣＤ３８機能がそれに向けられたモノクローナル抗体によって活
性化される実験では、成熟したＢリンパ細胞及び骨髄白血病細胞の増殖、アポト
ーシスからの胚中心細胞の救出、そしてＢ細胞前駆体のストローマ支持培養体の
成長抑制、そしてサイトカインＩＬ−６、ＩＧＮ−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＩＬ
−１０の誘発におけるＣＤ３８の関与を示唆している。さらに、骨髄白血病細胞
におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８転写における増加の信
号を出すことも示されている。
【０００６】 先行技術は、腫瘍及びその他の病原細胞の免疫療法のための標的分子の発現を
誘発する方法がない点で不充分である。本発明はこの技術分野における長年のニ
ーズと願望を満たすものである。
【０００７】 本発明はイムノトキシンアンチＣＤ３８ゲロニンを伝達するための標的として
機能させるためのレチノイド誘発ＣＤ３８発現の可能性を示している。得られた
結果は、白血病細胞のレチノイン酸による処理が、非常な低濃度（ナノモル単位
以下）でも、これらの細胞をイムノトキシンにより誘発される細胞致死に対して
極めて感受性を高くさせることを示唆した。
【０００８】 本発明は、病理状態の個体に細胞標的の発現を高めるように制御する薬学的に
有効な量の薬剤と発現を高めるように制御された細胞標的に対する薬学的に有効
な量のイムノトキシンを投与するステップを含む、病理状態の個体を治療する方
法を含む。
【０００９】 本発明はまた、レチノイド処理に対して感応性の病理学的状態の個体を治療す
る方法であって、前記個体に対して薬学的に有効な量のレチノイン酸代謝物質及
び薬学的に有効な量のイムノトキシンを投与するステップを含む方法である。
【００１０】 本発明の他の、そしてさらなる側面、特徴、及び利点は本発明の現段階での好
ましい実施の形態に関する以下の説明を参照することでさらに明らかになるであ
ろう。これらの実施の形態は開示の目的で与えられるものである。
【００１１】 本発明の上記の、及び以下に明らかにされる特徴、利点及び目的がさらに詳し
く理解されるように、上に要約的に述べた本発明について、以下に添付図面に示
すそのいくつかの実施の形態を参照して詳細に説明する。これらの図面は本発明
の一部を構成するものである。なお、添付図面は本発明の好ましい実施の形態を
示すものであって、従ってその範囲を限定することは意図していない。
【００１２】 図１は放射線ラベルしたヒトＣＤ３８特異的核酸プローブによるハイブリダイ
ゼーション後の種々のヒトの組織からのｍＲＮＡのドット・ブロットを示してい
る。［成人（Ｅ５）及び胎児（Ｇ６）両方からの］胸腺組織だけでやや低いレベ
ルのＣＤ３８ｍＲＮＡ発現が観察され、正常な前立腺（Ｃ７）ではそれより低い
レベルの発現が見られた。
【００１３】 図２は上記イムノトキシンの細胞毒性に対する５ｎＭのオール・トランス・レ
チノイン酸（ＲＡ）の影響と非接合アンチＣＤ３８モノクローナル抗体（ＩＢ４
）の濃度を上げて加えた場合の影響を示している。点Ｃはイムノトキシンだけの
影響を示している。＋ＩＴ（＋ＲＡ）は５ｎＭオール・トランス・レチノイン酸
（ＲＡ）の上記イムノトキシンの細胞毒性に対する影響を示している。残りのサ
ンプルにおいては、ＩＢ４の濃度を上げて、イムノトキシン及び５ｎＭオール・
トランス・レチノイン酸（ＲＡ）と共に加えた。３日間のインキュベーション後
に、細胞生存率をＭＴＳアッセイで判定した。それらの結果を生残細胞の％で示
してある。
【００１４】 図３はＨＬ−６０細胞でのアンチＣＤ３８イムノトキシンの細胞毒性に対する
レチノイン酸による処理の効果を示している。ＨＬ−６０細胞をレチノイン酸の
存在している状態としていない状態で一昼夜インキュベーションした。培養液を
取り出して、二度洗浄してから、それらの細胞を１００倍過剰の未接合抗ＣＤ３
８モノクローナル抗体ＩＢ４の存在及び不存在の条件下でイムノトキシンの濃度
（ｎｇ／ウェルと表示）を上げて再度インキュベーションした。３日後に、ＭＴ
Ｓアッセイを用いて細胞の生存率を判定した。結果を生残細胞の％で示してある
。
【００１５】 図４はＨＬ−６０細胞の生存性に対するイムノトキシン又はゲロニンの処理の
効果を示してある。ＨＬ−６０細胞を５ｎＭレチノイン酸の存在している状態と
存在していない状態でイムノトキシンかゲロニンの濃度（ｎｇ／ウェル毒素とし
て表示）を上げて３日間インキュベーションした。細胞の生存率をＭＴＳアッセ
イで判定して、細胞生残率をコントロールサンプル（毒素なし）に対する％で示
してある。
【００１６】 図５はオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）の濃度（ｎＭ）を上げた場合
の細胞生残率の影響を示している。ＨＬ−６０細胞を、イムノトキシンかあるい
は未接合アンチＣＤ３８モノクローナル抗体のいずれかを用いて、レチノイン酸
の濃度（ｎＭで図示）を上昇させた条件とレチノイン酸が存在しない条件でイン
キュベーションした。３日後、細胞生存率をＭＴＳアッセイで判定して、未処理
のコントロールサンプルに対する細胞生残の％を示してある。
【００１７】 図６は５ｎＭオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）が存在する場合と、そ
れが存在しない場合の、イムノトキシンの濃度（ｎｇ／ウェルで示す）を上げた
場合のダウジ、ＴＨＰ−１、Ｋ５６２（ＣＤ３８のＲＡ誘発発現に対して抵抗性
を示す）、及びＨＬ６０のＲＡＲα−発現性変種などを含む種々の細胞株の細胞
生残率に対する影響を示している。細胞生存率は３日後にＭＴＳアッセイで測定
し、未処理のコントロールに対する細胞生残の割合を％で示してある。
【００１８】 図７はアドリアマイシン誘発致死に対して抵抗性を示すドゾ（Ｄｏｘｏ）抵抗
性ＨＬ−６０細胞のイムノトキシン誘発致死を示している。これらの細胞を５ｎ
Ｍ ＲＡが存在している条件と存在しない条件下でイムノトキシンの濃度（ｎｇ
／ウェルで示す）を上げてインキュベーションした。細胞生残率を３日後にＭＴ
Ｓアッセイを用いて評価した。
【００１９】 図８はＣＤ３８抗原の高い基礎的発現を有する非ホジキン・リンパ腫細胞系Ｍ
Ｚ（ＮＨＬ）のイムノトキシン媒介致死を示している。これらの細胞を５ｎＭ
ＲＡが存在している条件と存在しない条件下でイムノトキシンの濃度（ｎｇ／ウ
ェルで示す）を上げてインキュベーションした。３日後に細胞生存率をＭＴＳア
ッセイで評価した。その結果を細胞生存率（％）で示す。
【００２０】 図９はＨＬ６０細胞系（ＨＬ６０Ｒ）のレチノイン酸抵抗性変異体のイムノト
キシン媒介致死を示している。これらの細胞は、レチノイン酸受容体アルファ（
ＲＡＲα）遺伝子における点突然変異の故に、レチノイン酸誘発のＣＤ３８抗原
の発現には抵抗性を示す。この細胞系を種々の条件下でイムノトキシンの濃度（
ｎｇ／ウェルで示す）を上げて培養した。３日後、細胞生存率をＭＴＳアッセイ
で評価し、その結果をＯ．Ｄ．で示してある。レチノイン酸が存在していると、
それらがレチノイン酸処理に応じてＣＤ３８抗原を発現することができないこと
からこれらの細胞のイムノトキシン誘発致死を促進することはできなかった。
【００２１】 イムノトキシンは毒素、好ましくは細胞毒素と接合された抗体などのすべての
免疫学的分子として定義されている。
【００２２】 本発明は病理状態の個体を治療する方法であって、薬学的に有効な量の細胞標
的の発現を高めるように制御する薬剤を前記個体に投与するステップを含む方法
に関するものである。この投与に続いて、上記細胞標的に対する薬学的に有効な
量のイムノトキシンが投与される。好ましくは、投与される薬剤は分化剤、サイ
トカイン、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子、インターフェロン−α、イン
ターフェロン−γ、及びペプチド・ホルモンで構成される群から選択される。
【００２３】 １つの実施の形態で、本発明は薬学的に有効な量のレチノイドを投与するステ
ップを含んでいる。好ましくは、このレチノイドは細胞でＣＤ３８抗原の発現を
誘発する。これが行われた場合、薬学的に有効な量のアンチＣＤ３８イムノトキ
シンの投与が行われる。本発明のこの実施の形態による方法を用いて治療するこ
とができる代表的な病理状態にはＲＡＲα選択性急性骨髄白血病、急性プロミエ
ロサイト白血病、リンパ腫、及び骨髄腫などである。
【００２４】 本発明の方法で使用可能な代表的レチノイン酸代謝物質としてはオール・トラ
ンス・レチノイン酸（ＲＡ）；９−シス・レチノイン酸（９−シスＲＡ）；（Ｅ
）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
ル−２−ネフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）；（Ｅ）−
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチ
ル−２−ネフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（３−ｍｅｔ ＴＩＮＰＢ
）；及びその他のＲＡＲα受容体と結合し活性化させることができるその他のレ
チノイドなどである。好ましくは、レチノイドは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ
／ｋｇの範囲の用量で投与される。
【００２５】 本発明の方法で用いられるイムノトキシンはＣＤ３８抗原を発現する細胞を特
異的に標的とする。好ましくは毒素分子と結合したＣＤ３８抗原に対するモノク
ローナル抗体を含んでいる。当業者であればいろいろな毒素を用いることが可能
であろうが、これらの方法で有益な好ましい毒素はゲロニンである。当業者であ
れば、ＣＤ３８抗原に特異的ないずれのモノクローナル抗体でも用いることがで
きるであろうが、ここでは本発明による方法を実証するためにＩＢ４またはＩＢ
６抗体が用いられた。好ましくは、このイムノトキシンは約０．０５ｍｇ／ｋｇ
から約２ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。
【００２６】 以下の実施例は本発明のいろいろな実施の形態を示す目的で開示されるもので
あって、いかなる意味でも本発明の限定は意図していない。
【００２７】 実施例１ 正常な組織におけるＣＤ３８の発現は主に胸腺に限られている ＣＤ３８の組織特異性を放射線ラベルＣＤ３８核酸プローブの市販（ＣＬＯＮ
ＴＥＣＨ）の組織特異性ｍＲＮＡドット・ブロットに対するハイブリダイゼーシ
ョンで調べた。ハイブリダイゼーションの結果を図１に示す。ＣＤ３８は主に胸
腺で発現され、前立腺での発現はずっと低いレベルだった。
【００２８】 実施例２ レチノイン酸（ＲＡ）はＣＤ３８の発現促進を通じてイムノトキシンの細胞毒
性効果を補う。 ＨＬ−６０細胞をイムノトキシンだけか、あるいは５ｎＭのレチノイン酸（Ｒ
Ａ）の存在下でインキュベーションした。イムノトキシン及びレチノイン酸とイ
ンキュベートした細胞に未接合ＩＢ４モノクローナル抗体を濃度を増加させて加
えた。３日後、これらの細胞の生存率をＭＴＳアッセイで調べた。簡単に言えば
、６．５ｍｇ／ｍｌ ＭＴＳ溶液［（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
ｙｌ）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフォフェニ
ル）−２Ｈ−テトラゾリウム）］及び０．５ｍＭ ＰＭＳ（フェナジン・メトス
ルフェート）溶液を２０：１の比率で混合した。この組み合わせられたＭＴＳ／
ＰＭＳ溶液２０μｌをテストする細胞のサンプルをそれぞれ含んだ９６ウェル・
プレートのそれぞれのウェルに入れた。プレートを５％ ＣＯ2の雰囲気下、３
７℃の温度で１−４時間インキュベーションして、その後、ＭＴＳの細胞による
還元で生きた細胞によってつくられたホルマザンの量を４９０ｎｍでの吸着を読
み取ることで測定した。図２にその結果を示す。
【００２９】 イムノトキシンだけの場合、細胞の生存率にはほとんど影響がなかった（Ｃ）
。しかしながら、５ｎＭレチノイン酸の存在下でそれらの細胞をイムノトキシン
と共にインキュベーションすると、細胞生存率がかなり減少することが観察され
た。増加させた濃度の未接合ＩＢ４モノクローナル抗体はイムノトキシン及びレ
チノイン酸の細胞毒性効果を阻止した。未接合ＩＢ４がイムノトキシンの細胞を
致死させる能力を阻止したという事実は、そのイムノトキシンがＣＤ３８表面マ
ーカーと特異的に相互作用していること、及びレチノイン酸の効果がＣＤ３８抗
原の発現を増大させることであることを示している。
【００３０】 実施例３ オール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）による予備処理はＨＬ−６０細胞の
誘発致死を促進する。 ＨＬ−６０細胞を５ｎＭオール・トランス・レチノイン酸が存在している条件
、及びそれが存在していない条件下で、一昼夜予備インキュベーションした。こ
れらの細胞を２度洗浄して、ＩＢ４未接合抗ＣＤ３８ＭｏＡｂの存在している条
件、及びそれが存在していない条件下でイムノトキシンを濃度を上げて投与して
インキュベーションした。３日後、それらの細胞の生存率を分析した。結果を図
３に示す。
【００３１】 オール・トランス・レチノイン酸による予備インキュベーションに続いてイム
ノトキシンによる処理を行ったところ、細胞死はイムノトキシンだけでの処理の
場合と比較して増大した。未接合抗ＣＤ３８モノクローナル抗体ＩＢ４を１００
倍過剰に存在させると、それらの細胞上のＣＤ３８に対するアクセスの競合から
両方のケースでイムノトキシンの毒性が阻止された。これらの結果はオール・ト
ランス・レチノイン酸（ＲＡ）がそれらの細胞で、標的細胞の死における直接的
な役割以上にそのイムノトキシンに対する影響を受けやすくさせるような一定の
変化を起こさせていることを示している。
【００３２】 実施例４ 標的細胞に対する毒性効果を発揮させるためにはゲロニンをアンチＣＤ３８抗
体に接合する必要がある。 ５ｎＭ レチノイン酸の存在している条件、及び存在していない条件の両方で
、イムノトキシンあるいはゲロニンを濃度を上げてＨＬ−６０細胞を３日間イン
キュベーションした。その後、それらの細胞の生存率についてＭＴＳアッセイで
調べた。図４に示すように、ゲロニンだけの場合は５ｎＭレチノイン酸が存在し
ていてもいなくても毒性効果を示さなかった。従って、ゲロニンの毒性効果はそ
の毒素を細胞に伝達するために、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体に接合されてい
ることに依存している。
【００３３】 実施例５ わずかなレベルのオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）でもイムノトキシ
ンの毒性の増大をもたらす。 イムノトキシンあるいはモノクローナル抗体濃度を上げた未接合ＩＢ４モノク
ローナル抗体とＨＬ−６０をインキュベーションした。図５は、最低のレベルの
オール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）（１ｎＭ）でもイムノトキシンによる
標的細胞のほとんど完全な致死を導くことを示している。この効果は未接合モノ
クローナル抗体では観察されなかった。この結果は細胞死の増大をもたらすのは
、そのイムノトキシン内のモノクローナル抗体に接合されたゲロニンであって、
抗体自体の効果というわけではないことを示している。
【００３４】 実施例６ レチノイン酸は種々の細胞系でＣＤ３８マーカーの発現を誘発することができ
る。 ５ｎＭ レチノイン酸（ＲＡ）が存在している条件、及びそれが存在していな
い条件の両方でイムノトキシンを濃度を上げてダウジ、ＴＨＰ−１、Ｋ５６２、
及びＨＬ６０−ＲＡＲα細胞系を処理した。３日後、それらの細胞の生存率をＭ
ＴＳアッセイを用いて調べた。その結果を図６に示す。ＴＨＰ−１及びＨＬ６０
−ＲＡＲα細胞系においては、オール・トランス・レチノイン酸は細胞死を誘発
したが、オール・トランス・レチノイン酸が存在していない条件下でインキュベ
ーションされた細胞はイムノトキシンによる影響をほとんど受けなかった。ＣＤ
３８の基礎的発現が高いダウジ細胞では、レチノイン酸が存在しているかどうか
には関係なく、イムノトキシンはほとんど完全な細胞死をもたらした。一方、Ｒ
Ａ誘発ＣＤ３８発現に対して抵抗性を示すＫ５６２はレチノイン酸の存在にかか
わらずイムノトキシンによる影響を受けなかった。
【００３５】 実施例７ イムノトキシンはアドリアマイシンに対して抵抗性を示すＨＬ−６０細胞にお
ける細胞死を誘発した。 アドリアマイシン誘発性致死に対して抵抗性を示すＨＬ−６０サブクローン細
胞をイムノトキシンだけ、あるいは５ｎＭオール・トランス・レチノイン酸も存
在している条件下で培養した。３日後に、細胞の生存率をテストするためにＭＴ
Ｓアッセイを行った。図７は得られた結果を示している。イムノトキシンだけが
存在している場合にはある程度の細胞死が観察されたが、５ｎＭ オール・トラ
ンス・レチノイン酸が加えられると細胞死の量はかなり増大した。
【００３６】 実施例８ ＣＤ３８の基礎的発現が高い細胞はオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）
の存在には関係なくイムノトキシンによって致死される。 ＣＤ３８の基礎的発現が高い非ホジキン・リンパ腫細胞系であるＭＺを５ｎＭ
オール・トランス・レチノイン酸の存在している条件、およびそれが存在して
いない条件の両方で異なる濃度のイムノトキシンで処理した。イムノトキシンの
添加はレチノイン酸が存在しているかどうかには関係なく、高いレベルの細胞死
をもたらした（図８）。このことはレチノイン酸がＣＤ３８の基礎的発現が高く
ない他の細胞系でのＣＤ３８のレベルを高めることによってイムノトキシンの細
胞毒性を増大させることの強力な証拠である。
【００３７】 実施例９ レチノイン酸は多数のリンパ腫細胞でＣＤ３８発現を増大させる。 表１はアンチＣＤ３８結合毒素処理の対象となるポテンシャル標的を示してい
る。多数の異なったリンパ腫細胞系を５ｎＭ オール・トランス・レチノイン酸
（ＲＡ）で処理した。その後、未処理細胞におけるＣＤ３８の発現と処理した細
胞におけるそれとをフロー・サイトメトリーによって測定した。ＣＤ３８発現の
かなりの増加が急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性プロミエロサイト白血病（ＡＰ
Ｌ）、リンパ腫、及び骨髄腫細胞で観察された。ＣＤ３８発現の増大は２．５〜
４０倍の範囲であった。従って、レチノイン酸はイムノトキシン処理に対するこ
れら腫瘍細胞の影響の受け易さを増大させるために、これらの腫瘍細胞のすべて
で用いることができる。
【００３８】
【表１】
【００３９】 実施例１０ イムノトキシンはオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）に対して抵抗性を
示す細胞には影響を及ぼさない。 レチノイン酸の影響に対して抵抗性を示すような突然変異ＲＡＲα遺伝子を有
するＨＬ−６０細胞を５ｎＭ レチノイン酸が存在している条件と存在していな
い条件の両方で、イムノトキシンで処理した。これらの細胞において、レチノイ
ン酸の添加はそのイムノトキシンの毒性にはまったく影響を及ぼさなかった。図
９に示すように、オール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）、未接合ＩＢ−４及
びゲロニン、あるいはゲロニンだけで処理した細胞では細胞死はほとんど観察さ
れなかった。このことは、レチノイドが誘発するイムノトキシンの標的であるＣ
Ｄ３８の発現の増大の故に、イムノトキシンがレチノイン酸で影響を受けた細胞
を致死させるということのさらなる証拠である。
【００４０】 本明細書中に取り上げられているすべての特許及び刊行物は本発明が関係して
いる分野の当業者のレベルに対応するものである。これらの特許及び刊行物は参
照することにより、各個別の刊行物が具体的、個別的に参照によって組み込まれ
るのと同じ程度に本明細書に組み入れられる。
【００４１】 当業者であれば、上に述べられた、あるいはそれらと本質的に付随した目的を
実行し、課題と効果を達成するのに本発明がよく適合していることは容易に理解
できるであろう。ここに示す実施例は、ここに述べられている方法、手順、処理
、分子、及び具体的な化合物と共に現段階での好ましい実施の形態を示すもので
あり、具体例であって、本発明の範囲の限定は意図してない。特許請求の範囲に
定義されるような本発明の精神内に含まれる変更や他の利用法は問う業者には容
易に想起されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 放射線ラベルしたヒトＣＤ３８特異的核酸プローブによるハイブリダイゼーシ
ョン後種々のヒトの組織からのｍＲＮＡのドット・ブロットを示す図である。
【図２】 イムノトキシンの細胞毒性に対する５ｎＭのオール・トランス・レチノイン酸
（ＲＡ）の影響と非接合アンチＣＤ３８モノクローナル抗体（ＩＢ４）の濃度を
上げて加えた場合の影響を示す図である。
【図３】 ＨＬ−６０細胞での抗ＣＤ３８イムノトキシンの細胞毒性に対するレチノイン
酸による処理の効果を示す図である。
【図４】 図４はＨＬ−６０細胞の生存率に対するイムノトキシン又はゲロニンの処理の
効果を示す図である。
【図５】 オール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）の濃度（ｎＭ）を上げた場合の細胞
生残率に対する影響を示す図である。
【図６】 ５ｎＭオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）が存在する場合と、それが存
在しない場合の、イムノトキシンの濃度（ｎｇ／ウェルで示す）の濃度を上げた
場合の種々の細胞系の細胞生残率に対する影響を示す図である。
【図７】 アドリアマイシン誘発致死に対して抵抗性を示すＤｏｘｏ抵抗性ＨＬ−６０細
胞のイムノトキシン誘発致死を示す図である。
【図８】 ＣＤ３８抗原の高い基礎的発現を有する非ホジキン・リンパ腫細胞系ＭＺ（Ｎ
ＨＬ）のイムノトキシン媒介致死を示す図である。
【図９】 ＨＬ６０細胞系（ＨＬ６０Ｒ）のレチノイン酸抵抗変種体のイムノトキシン媒
介致死を示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１０日（２００１．４．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/203 Ａ６１Ｋ 31/203 38/00 45/00 38/17 Ａ６１Ｐ 35/00 45/00 35/02 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 35/02 Ａ６１Ｋ 37/12 43/00 １２１ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メフタ，カプリ アメリカ合衆国 77401 テキサス，ベレ ール，メイプル 4505 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 DA01 DA14 DA22 DA24 DA25 DA32 DB01 NA05 NA13 ZB261 ZB271 4C085 AA13 AA14 AA27 BB01 BB11 EE03 4C206 AA01 AA02 DA05 DA17 MA01 MA04 NA05 NA13 ZB26 ZB27

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のステップを含む病理状態の個体を治療する方法、 （ａ）薬学的に有効な量の細胞標的の発現を高めるように制御する薬剤を当該
    個体に投与するステップ、及び、 （ｂ）発現を高めるように制御された細胞標的に対する薬学的に有効な量のイ
    ムノトキシンを同じ個体に投与するステップ。
  2. 【請求項２】 投与される薬剤が分化剤、サイトカイン、インターロイキン
    −２、腫瘍壊死因子、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、及びペプ
    チド・ホルモンによって構成される群から選択される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 薬剤がレチノイドであり、細胞標的がＣＤ３８抗原である請
    求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 病理状態が急性骨髄白血病、急性プロミエロサイト白血病、
    リンパ腫、及び骨髄腫で構成される群から選択される請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 レチノイドがオール・トランス・レチノイン酸（ＲＡ）；９
    −シス・レチノイン酸（９−シスＲＡ）；（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８
    −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ネフタレニル）−１−プ
    ロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）；（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ネフタレニル）−１−プ
    ロペニル］安息香酸（３−ｍｅｔ ＴＴＮＰＢ）で構成される群から選択される
    請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 レチノイドが約０．１ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲
    で投与される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 イムノトキシンがＣＤ３８抗原発現細胞を特異的に標的とす
    ることを特徴とする請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 イムノトキシンが毒素分子に接合した、ＣＤ３８抗原に対す
    るモノクローナル抗体を含んでいる請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 毒素がゲロニンである請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 モノクローナル抗体がＩＢ４又はＩＢ６で構成される群か
    ら選択されることを特徴とする請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 イムノトキシンが約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋ
    ｇの範囲の用量で投与される請求項１記載の方法。
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TW (1) TWI257868B (ja)
WO (1) WO2000040265A1 (ja)
ZA (1) ZA200105453B (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017528462A (ja) * 2014-09-09 2017-09-28 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による併用療法
US10556961B2 (en) 2014-02-28 2020-02-11 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10766965B2 (en) 2015-05-20 2020-09-08 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US10793630B2 (en) 2014-12-04 2020-10-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
US10800851B2 (en) 2014-02-28 2020-10-13 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US11021543B2 (en) 2015-06-24 2021-06-01 Janssen Biotech, Inc. Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2542840A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 University Of Rochester Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis
US9200061B2 (en) 2004-02-06 2015-12-01 Morpho Sys AG Generation and profiling of fully human HuCAL gold®-derived therapeutic antibodies specific for human CD3i
SI2511297T1 (sl) * 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
CN107033243B (zh) * 2005-03-23 2020-12-15 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
US20090123950A1 (en) * 2005-05-24 2009-05-14 Morphosys Ag Generation And Profiling Of Fully Human Hucal Gold®-Derived Therapeutic Antibodies Specific For Human CD38
EP1945671A2 (en) 2005-10-12 2008-07-23 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
PL2081595T3 (pl) 2006-09-26 2019-11-29 Genmab As Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
EP2171451A4 (en) 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
US20100068151A1 (en) * 2008-03-11 2010-03-18 Rosenblum Michael G Multimodality molecular imaging with therapeutic conjugates
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
JP6093696B2 (ja) 2010-06-09 2017-03-08 ゲンマブ エー／エス ヒトｃｄ３８に対する抗体
ES2617446T3 (es) 2010-09-27 2017-06-19 Morphosys Ag Anticuerpo anti-cd38 y lenalidomida o bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple y nhl
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
SG11201401518TA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
PT2900232T (pt) 2012-09-25 2018-02-09 Morphosys Ag Combinações e suas utilizações
PT2992013T (pt) 2013-04-29 2020-03-05 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticorpos anti-cd38 e fusões a interferão alfa-2b atenuado
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
CN105579058A (zh) * 2013-07-15 2016-05-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 Cd38激动剂的医学用途
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
WO2016011069A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Medical uses of cd38 agonists (antibodies)
CA2965414C (en) 2014-10-29 2024-01-09 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon .alpha.2.beta. variants
WO2016130816A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of myeloid leukemia cell growth and related methods
ES2890783T3 (es) 2015-06-22 2022-01-24 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-CD38 e inhibidores de survivina
CN108472369A (zh) 2015-11-03 2018-08-31 詹森生物科技公司 抗cd38抗体的皮下制剂及其用途
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
KR20220002891A (ko) 2019-03-15 2022-01-07 모르포시스 아게 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-cd38 항체 및 이의 약제학적 조성물
WO2022152823A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Morphosys Ag Anti-cd38 antibodies and their uses
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
TW202321303A (zh) 2021-07-19 2023-06-01 德商莫菲西斯公司 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010016270, ＭＥＨＴＡ Ｋ． ｅｔ．ａｌ．, "Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＣＤ３８ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉ", Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 199703, Ｖ３８, Ｐ８８の＃５８９ *
JPN6010016271, ＭＥＨＴＡ Ｋ． ｅｔ． ａｌ．, "Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ３８ ｂｙ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌｓ", Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 199403, Ｖ３５, Ｐ９２の５５２ *
JPN6010016272, Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ, 1993, Ｖｏｌ．１９５，Ｎｏ．２, Ｐ．５４５−５５０ *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10556961B2 (en) 2014-02-28 2020-02-11 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10800851B2 (en) 2014-02-28 2020-10-13 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
JP2017528462A (ja) * 2014-09-09 2017-09-28 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による併用療法
US10604580B2 (en) 2014-09-09 2020-03-31 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US10793630B2 (en) 2014-12-04 2020-10-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
US10766965B2 (en) 2015-05-20 2020-09-08 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
US11021543B2 (en) 2015-06-24 2021-06-01 Janssen Biotech, Inc. Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
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