JP2002532434A - パピローマウイルス感染の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
いぼまたは扁平いぼが生じ、いくつかの遺伝子型感染は、肛門性器がんに先立つ
原因としても受け入れられている。性器いぼに対する現在の治療様式は一般に破
壊的なものであり、外科手術、焼灼、レーザー手術、および、例えば、ボイテナ
ー(Beutner)ら、1997年、Am.J.Med.102 28〜37
に記載されているような焼灼化学物質が含まれる。外方増殖性いぼの破壊的治療
の後、30〜70%で変動する治療の高い失敗率と疾患の再発率が生じ、このこ
とがバラッソ アール(Barraso,R)、1998年、J.Obstet
.Gynocol.18 S70−S71で論じられている。バウウェス(Bo
uwes)ら、1997年、Clin.Dermatol.15 427−43
7に言及されているように、いぼは、免疫抑制した患者では長い間持続すると共
に頻繁に再発する。これは、病変の治癒における免疫系役割を示唆している。局
所免疫の役割は、インターフェロン(フレーザー アイ エイチ(Frazer
,I.H.)とマクミラン エヌ エー(McMillan,N.A.)、Cl
inical Application of the Interferon
s(スチュアート−ハリス(Stuart−Harris編、R.&Penny
、R.W.)79−91(Chapman and Hall Medical
,ロンドン,1997年)に記載)および免疫亢進薬であるイミクイモド(Im
iquimod)(ボイテナーら、1998年、Antimicrob. Ag
ents Chemother 42 789−794に記載)の局所適用の治
療の部分的有効性によってさらに支持される。主としていくつかのパピローマウ
イルス(PV)遺伝子型ががんと関係するという理由から、HPV感染に対する
免疫予防法が提唱され、ハインズ(Hines)ら、1998年、Curr.O
pin.Infect.Dis. 11 57−61、ハーゲンシー エム イ
ー(Hagensee M.E.)、1997年、Infect.Med. 1
4 555−556で議論されている。
を発現させると、同タンパク質がパピローマウイルスウイルス様粒子(VLPs
)に組み込まれる。パピローマウイルスウイルス様粒子(VLPs)については
、チョウ(Zhou)ら、1991年、Virology 185 251−2
57;カーンバウアー(Kirnbauer)ら、1992、Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA 89 12180−12184およびローゼ(
Rose)ら、1993年、J.Virol.67 1936−1944に記載
されており、天然ウイルスと形態学的および免疫学的に類似している。適切な型
を組換えVLPsにより免疫化すると、ブライトバード(Breitburd)
ら、1995年、J.Virol.69 3959−3963、カーンバウアー
ら、1996年、Virology 219 37−44およびスツィッヒ(S
uzich)ら、1995年、Proc.Natl.Acad.Sci. US
A 92 11553−11557に記載されているようにインビボでのウシ、
イヌ、ワタオウサギへのパピローマウイルスの攻撃に対する有効な予防となる。
また、保護は抗体力価と相関し、抗体によって変化し得る(ブライトバードら,
1995年、前掲)。
VLPsが伝染性乳頭腫症に対して適していることが既に知られていることを
明らかにした、米国特許第5437951号についても参照がなされ得る。上記
文献で与えられた適切な被験者の例は、(i)乳頭腫いぼに感受性のあるウシ科
動物、(ii)非性器型のHPV感染に対するすべてのヒトおよび(iii)性
器型のHPV感染に対して性的に活性なヒトである。
している生産性PV病変に対して予防的ワクチン接種が有効であることも明らか
にしている。そのような病変は咽頭乳頭腫症のいぼのような良性感染で起こり得
る。この文献では、有効量の組換えL1キャプシドタンパク質をPV感染の恐れ
のある個体に投与することにより、良性および悪性の両方のPV疾患に対する保
護免疫が誘起され得ることも立証した。キャプシドタンパク質を含むワクチンは
、従来の免疫化プロトコルに従って腸管外または局所に直接投与することが可能
である。
年,前掲、およびスツィッヒら,1995年,前掲と同様、米国特許第5437
951号は、PV VLPsを含有するワクチンを乳頭腫いぼの感染の予防に使
用することが可能であることが周知であることを示す多くの参考文献の代表であ
る。
ワクチンによる、確立したいぼを有するウシの免疫化が、そのような予防用のワ
クチンに使用するほどには有効でないことを確かめた、カーンバウアーら、19
96、前掲についても参照がなされ得る。
tl.Acad.Sci. USA 95 1800−1805に記載されてい
るように、PV VLPsはHPV感染防止用の予防ワクチンの有望な候補であ
る一方で、ビリオンキャプシドタンパク質が感染上皮または頸管癌腫の増殖中の
細胞には見られないという理由から、PV VLPsが治療効果を有する可能性
は非常に低い。この文献において、キメラHPV16L1/L2−HPV16
E7 VLPsのマウスへの注入により、マウスがアジュバントを欠いた場合で
も腫瘍の攻撃から保護されることも見出された。しかしながら、HPV16L1
/L2 VLPsはこれについては有効でなかった。これは、腫瘍がE7生成腫
瘍である、予期しない結果ではなかった。
140−157でも見出されており、HPV L1から形成し、単一HPV1
6 E7細胞毒Tリンパ球(CTL)エピトープと単一HIV gp 160
CTLエピトープとを組み込んだハイブリッドまたはキメラVLPsが、免疫化
の際に強いCTL応答を誘導した。
の研究について報告した、国際出願第WO98/28003号にも参照がなされ
得る。そのデータは、Eタンパク質が有効な治療用ワクチンの重要な成分である
という前提を支持している。
は、HPVアルヒドロゲルに吸収させたL2E7に基づくHPV6性器いぼに対
する臨床試験につながった。(トムソン(Thomson)ら、1999年、T
A−GW、つまり性器いぼの治療用の組換えHHPV5 L2E7ワクチンのフ
ェーズ1安全性および抗原性(Phase 1 safety and ant
igenicity of TA−GW, a recombinant HP
V5 L2E7 vaccine for the treatment of
genital warts)、Vaccine 1740−49)。
として組み込んでいたにもかかわらず、その重要性については決定されていない
。この問題については、シャームベック(Shirmbeck)ら,1996年
,Intervirology 39 111−119を参照するとよいが、こ
の文献は、100ng〜1μgの天然B型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)
VLPsをアジュバントなしで注入すると、MHCクラスI制限CTL応答を初
回刺激し、そのようなVLPsが免疫原となり得ることを立証することも示した
。
アジュバントを欠いたPV VLPs含有ワクチンによって達成されることを、
ここで本願の発明者は確認した。特にグリーンストーンら,1998年,前掲お
よびカーンバウワーら,1996年,前掲の上記文献で出された知見に照らすと
、これは二重に驚くべきことである。キーンバウワーら,1996年,前掲およ
びペンら、1998年、前掲も、アジュバントを伴わない予防PVワクチンの使
用が有効であり得るけれども、この結論はキメラVLPsにのみ当てはまり得る
ことを立証している。シャームベックら、1998年、前掲は、アジュバントを
欠いたHBsAgは免疫原性であるが、上述の他の文献と関連するPV VLP
sには同様な結論が当てはまらない可能性があることを立証している。
提供することにある。 それゆえ、本発明は、PV L1 VLPsおよびPV L1/L2 VLP
sから成る群より選択されたPV VLPsを、PV感染に罹患している患者に
投与する工程から成る、現存するPV感染の治療方法を提供する。
1〜55型HPVに起因する性器いぼに特に適用可能である。治療に特に適した
いぼは、HPV6およびHPV11に起因するものである。
ぼ、肛門性器いぼ、および扁平いぼ、CIN、ウマ類肉腫または複製型または増
殖型PV感染から成る群より選択された病変である。
これに関してPV型決定に対する生検が行われ得る。適切には、PV型決定は当
業者に周知の抗体または核酸に基づく技術によって行われる。好ましくはPV型
決定はPCR等の核酸増幅技術によって行われる。
、1996年、Virology 216 35〜45に報告されているような
標準的方法によって製造し得る。そのような標準的方法が、国際出願出願公開第
WO93/02184号、オーストラリア特許第683220号、ヤマダ(Ya
mada)ら、1995年12月、J. Virol. 7743〜7753、
米国特許第5437951号、米国特許第5744142号、ローゼ(Rose
)ら、1993年、前掲、カーンバウアーら、1993年、J. Virol.
67(12) 6929〜6936、サセガワ(Sasegawa)ら、19
95年、Virology 206 126〜135、ならびにシラー(Sch
iller)とローデン(Roden)、1995年、Papillomavi
rus Report 6(5)121〜126に記載されている。
よってL1(またはL1とL2)を基本的に適当なベクターに入れてクローニン
グし、該ベクターにより形質導入された真核細胞内でそのようなタンパク質に対
する高次構造的な対応コーディング配列を発現することにより生産され得ること
を明らかにしている。続いてすべてのキャプシドタンパク質コーディング配列が
発現される。従って、実質的にすべてのキャプシドコーディング配列がクローニ
ングされる。酵母細胞も必要であれば使用することができるが、昆虫細胞が好ま
しい宿主細胞である。
パク質またはL1とL2タンパク質を発現させるためにVLPs他の真核生物系
および真核生物系を使用することが可能である。
1とL2遺伝子をフランキングバキュロウイルス配列を有するバキュロウイルス
発現ベクターに挿入して遺伝子構成物を形成し、その組換えDNAは野生型バキ
ュロウイルスと共にSf9昆虫細胞に同時導入する。
験のセクションを参照する。しかしながら、国際出願出願公開第WO93/02
164号から、L1 ORFがどの公知の場合でも一様に保存されており、その
ため本発明がすべてのPV型へ広く適用されることは明らかである。この結論を
支持する論が以下の参考文献に示されている。
ence Analysis of Papillomavirus Geno
mesThe Papovaviridiae: 第2巻、the Papil
lomaviruses編集者 エヌ ピー ザルズマン(N.P. Salz
man)とおよびピー エム ハウレー(P.M. Howley)、Plen
um Press(1987年)
、1987年、Structure and Genetic Analysi
s of Expression of Papillomaviruses、
Obstetrics and Gynecology Clinics of
North America 14(2)329〜348
Olivier Danos)、1986年、Papillomavirus
genomes: from sequence data to biolo
gical properties、2 Trends Genet 2227
〜232
viruses and Human Disease、Springer V
erlag、1987年
生理学的賦形剤に溶解可能であるということは理解されるであろう。PV VL
Psの適切な濃度は0.5〜20μg、より好ましくは1〜10μgである。投
与量は、8〜16週間、より好ましくは2〜4週間の期間にわたり3〜6回であ
り得る。
うに、HPV6、詳しくはHPV6b VLPsによる免疫化が、HPV11と
は交差反応するがHPV16とは交差反応しないような免疫応答を与えることも
明らかである。従って、HPV6VLPsによる免疫化は、HPV11感染に対
する保護を提供し、その逆も同じである。すなわち、HPV11VLPsによる
免疫化はHPV6感染に対する保護を提供し得る。免疫化プロトコルにおいて、
上述したのと同様なVLPsの濃度または投与量が採用され、任意の生理学的賦
形剤の効用を利用することができる。 いかなる便利な投与経路を採用してもよいが、腸管外投与、特に筋内投与が好
ましい。
た。このような被験者は健康であり、性器いぼを有していた。被験者はまた16
歳から55歳であり、少なくとも1つの目に見える外陰部のいぼを有していた。
被験者は免疫処置前4週間いぼを治療せず、免疫療法の間、他の治療を差し控え
ることに同意した。性器いぼ疾患の期間と前治療歴を記録したが、疾患の期間と
、前局所治療の種類ついて患者らの中であいまいな点があったために、参加適性
を決定する要因として使用しなかった。この4週間のうちに、いぼを治療したこ
とがある場合、医療管理を受けている全身性疾患を有している場合、治療を必要
とする他の活動性性交渉感染症があった場合、または治療を必要とする子宮頚部
形成異常がPAPスメア上で検出された場合に、患者を除外した。内部の性器い
ぼは参加に対する禁忌ではなかった。PCRによるHPVタイピングのために、
募集時に代表的ないぼの生検材料を採取した。いぼはすべて、PCRによりHP
V6b/11陽性であった。本試験時でのセンチネル研究において5症例のHI
V感染しか検出されなかったので、本試験ではHIV−1試験を日常的に行わな
かった。最初のいぼ提示と、適当な患者への初回ワクチン投与の間の平均期間は
1週間であった。年齢が患者らと一致し、性器いぼの病歴がない関係する研究所
スタッフからも、HPV VLP抗体研究用の血液を入手した。
ogy 216 35−45に以前に記載されたHPV6bL1組換えバキュロ
ウイルス(L1rBV)を用いて生成した。SF900−II培地(Sigma
)中のSF9細胞培養物に、MOI10でL1rBVを感染させた。48時間後
、培養物を回収し、細胞ペレットをプールし、イムノブロットによりL1につい
て、電子顕微鏡によりVLPについてアッセイし、さらに使用するまで−80℃
で凍結した。融解した細胞ペレットを、不連続ショ糖勾配遠心分離および連続塩
化セシウム勾配遠心分離によりさらに精製し、キら,1996年,前掲およびパ
ークス(Park)ら,1993年,J.Viol.Methods 45 3
03−318に以前に記載されたようにVLP含有量についてアッセイした。次
いで、ゲル分析によりHPV6bL1が80%を超え、EMにおいて実質的に完
全なウイルス粒子(VLP)を含んでいた密度1.26〜1.30g/cm3の
材料を、カルシウムおよびマグネシウムを含むリン酸緩衝化0.9%NaCl(
PBS)に対して徹底的に透析し、50μgタンパク質/100μlでガラスバ
イアルにアリコートした。これらのバイアルの10%の無作為標本を、無菌性、
発熱性、およびウサギにおける異常毒性についての試験にかけた。材料は無菌で
あり、発熱物質陰性であり、毒性は観察されなかった。本試験の終わりに、生成
物安定性を確認するために、細胞溶解物プールを調製した1年後に、バイアルを
イムノブロットおよび電子顕微鏡によりVLP含有量について調べた。
した。膣および子宮頸を可視化するコルポスコピーを診察ごとに行った。0、4
、および8週目に、患者らを、アジュバントを用いずにHPV VLP(1、5
、または10μg)で筋肉内に免疫した。最初、用量の割り当ては連続的であり
、最初の5人の患者には1μgを与え、次の5人には5μgを与え、次の5人に
は10μgを与えた。その後、10μg、5μg、または1μgを交替に与える
ように、患者らを割り当てた。いぼが12週目までに消えていなかったら、さら
なるVLP免疫処置を12週目に行い、いぼが消えなかったら、さらなるVLP
免疫処置を16週目および20週目に行った。4人の被験者(2×5μg;2×
10μg)が4回の免疫処置を受け、2人の被験者(1×5μg;1×10μg
)が5回の免疫処置を受け、6人の被験者(1×1μg;2×5μg;3×10
μg)が6回の免疫処置を受けた。最初に1μgを与え、その用量で10週目ま
でに消散もVLPに対するDTHも発現しなかった1人の患者に、さらに3回の
10μgのワクチン接種を行い、この患者のデータを10μg処置群と共に分析
した。その他の場合は、与えた追加免疫処置は、最初に与えたものと同じVLP
用量の免疫処置あった。有効な被験者(n=34)を20週目での結果について
評価し、被験者が少なくとも3回の免疫処置を受け、この時点で診察された場合
に評価可能として分類した。
らびに初回免疫処置後3日、1、2、4、8、12週目に、通常の血液学(FB
E、白血球分画)試験と生化学(AST、ALT、ビリルビン、アルカリホスフ
ァターゼ、総タンパク質量、アルブミン、グロブリン、グルコース、尿素、クレ
アチニン、尿酸)試験について試験した。被験者からの試料を、12チャンネル
自動化学分析装置(Beckman CX4)および6チャンネルCoulte
r血液学(Coulter T−540)分析装置により試験した。
察との間に経験した不都合な出来事(ワクチン接種部位またはいぼ部位での局所
的な不快感と、発熱、悪寒、筋肉痛、頭痛、および皮膚障害を含む全身症状を含
む)について尋ねた。
アッセイのために血清を収集した。ELISAプレート(Flow Labor
atories)を、PBSに溶解したHPV6b、HPV11、またはHPV
16 VLP(10μg/ml)でコーティングし、一晩静置し、脱脂粉乳でブ
ロックした。試験血清および対照血清を1:100希釈で添加し、結合を、HR
P結合抗ヒトIgG(Sigma)またはHRP結合抗ヒトIgG,A,M(S
ilenius)により検出した。その都度、各血清と脱脂粉乳との平均反応性
(0.001〜0.113の範囲(平均0.032))を引いた。比較のために
、血清の完全セットを一回のアッセイで試験し、その血清セットの3回独立した
アッセイを行い、非常に相関する結果を収めた(r2>0.95)。
最初3回の免疫処置後に32人の被験者に対して行い、抗体試験プロトコールは
10〜12週目に完了した。20μl(10μg)のVLP懸濁液を、前腕の掌
側で皮内に送達した。48時間で、生検材料を、0(硬化なし)、1(1〜3m
mの硬化(duration)),2(4〜10mmの硬化)、および3(>1
0の硬化)として目視によりスコア付けした。28人の被験者に対して、DTH
部位の生検を、1%リグノカイン局所麻酔下での3mmパンチ生検を用いて行っ
た。生検材料を、中性緩衝化ホルマリンで固定し、Pettitら,1997,
J.Immunol.159 3681−3691に以前に記載されたように、
通常のH+E切片用および免疫組織化学用に処理した。
生検材料の切片を脱パラフィンし、10mM EDTA、pH7.5緩衝液を用
いて高温抗原回復(antigen retrieval)(121℃,10分
)にかけた。CD1a/HLA−DR、CD1a/CD68、CD3/CD68
、CD3/CD8、CD68/HLA−DR、CD3/HLA−DR、およびC
D3/CD20の組み合わせによる二重免疫染色を行った。TBS(pH7.6
)に溶解した10%ブタ血清/10%FBSによる1時間のブロッキングの後、
切片を、ウェットチャンバー内において室温で60分間、一次抗体:マウス抗ヒ
トCD1a(Immunotech−Coulter,クローンBL−6,前希
釈)、ウサギ抗ヒトCD3(1:250)、ならびにすべて1:50に希釈した
マウス抗ヒトCD8(クローンC8/144B)、CD68(クローンPG−M
1)、HLA−DR(クローンTAL−1B5)、およびCD20(クローンL
26)(DAKO,Denmark)とインキュベートした。切片を、ビオチン
化ウサギ抗マウス二次抗体またはビオチン化ブタ抗ウサギ(1:200)二次抗
体と、ストレプトアビジン結合西洋ワサビペルオキシダーゼ(DAKO,Den
mark)(1:300)で処理した。二重免疫染色のために、切片を、第2の
一次抗体の後に、その対応する第2のビオチン化二次抗体でさらに処理した。ス
トレプトアビジンABC/アルカリホスファターゼ結合体(DAKO,Denm
ark)を使用して、第2の抗体を標識した。その後に、DAB(茶)およびフ
ァストレッド(赤)を使用する基質色原体キット(DAKO,Denmark)
で発色させることにより、第1および第2の抗体が証明された。切片を、マイヤ
ーヘマトキシリンを用いて対比染色した。
0(Statsoft,Ok.,U.S.A)を用いて行った。 結果 ワクチン接種および有害反応 前記のように、36人の被験者を本試験に募集した。34人の被験者が、3回
以上、1、5、または10μgのHPV6bL1 VLPで免疫処置され、20
週目での評価(表1)にも参加した。被験者の大多数は2ヶ月以上いぼを有し(
表2)、以前に少なくとも1回、いぼを焼灼器で治療したことがあった。注射に
関連する直後の不快感を超える局所有害反応も損傷性全身有害反応も観察されず
、免疫処置後に(評価可能またはその他の)被験者により報告もされなかった。
生化学的分析および血液学的分析はすべて、各診察時に局所参考範囲内であり、
経時的に変化する傾向はなかった。治癒しているいぼを有する患者では、治癒し
ているいぼにおける特定の局所反応は観察も報告もされず、免疫された被験者で
は、性器いぼの自発的治癒について一般に記載されるように、いぼは局所炎症な
く治癒するように見えた。3回以上免疫され、20週目の追跡診察に参加した3
3人の被験者を、ワクチンに対する免疫応答および結果について評価可能である
とみなした。
LP皮内注射を用いて測定した。主に、DTH皮膚試験の免疫効果を避けるため
に、免疫処置を開始する前にDTHを試験しなかった。VLP用量または免疫処
置後の時間にかかわらず、患者の大多数に2+から3+の臨床DTH応答があり
、全患者に、いくらかの目に見える応答があった。28人の被験者に対して、D
TH反応物の生検を3mmパンチ生検を用いて行い、組織分析にかけた(5個の
生検材料に対する詳細な免疫組織化学的評価を含む)。リンパ球および単球の浸
潤を含む代表的なDTH反応が血管周囲および皮下に観察された(図1)。この
ように評価された5個の生検材料の浸潤物は、CD1a+veランゲルハンス細
胞、CD4およびCD8+ve T細胞、ならびにDR+veマクロファージを
含んでいた。血管周囲および皮下の炎症浸潤物の程度、関与する血管の数、なら
びに非リンパ炎症細胞(好酸球を含む)の存在に従ってDTH反応を組織学的に
評価するために、5ポイントスケールを使用した。生検材料の大多数は高いスコ
アを付け、DTHスコアは、VLPの用量または免疫処置の数と独立していた。
−DAを共発現しているCD1a+veもあった。血管周囲の単核炎症浸潤物は
主にCD3+T細胞からなり、CD68+マクロファージといくらかのCD20
+B細胞もあった。CD3+T細胞の約8〜10%はCD8+であった。非常に
多くのHLA−DR+/CD3+がT細胞を活性化し、真皮とさらに深い組織で
証明できるCD68+/DR+マクロファージもあった。
血清の平均から3S.D.を超えるOD反応性として定義された)が32人の試
験被験者のうち9人で観察され、HPV16に対する反応性が2人の被験者で観
察された(図2Aおよび2B)。対照に、HPV6bに対する血清反応性が38
人の対照被験者のうち0人で測定可能であり、HPV16 VLPに対する抗体
が38人の対照被験者のうち2人で観察された。免疫処置後のHPV6bに対す
る反応性が、試験被験者の1人だけを除く全員において増加した(図2D)。平
均増加は、0.190ODユニット+/−S.D.0.110であった。20週
目の、HPV6bL1 VLPとのVLP特異的反応性の増加は、1μg(0.
085+/−0.022)用量を与えた被験者より、5μg(0.227+/−
0.028)および10μg(0.220+/−0.035)のVLP用量を与
えた被験者で高く、3回の免疫処置を受けた被験者(0.209+/−0.02
1,n=13)より、3回を超える免疫処置を受けた被験者(0.242+/−
0.042,n=11)(5μgまたは10μgを与えた)において有意ではな
いが高かった。初回VLP免疫処置の2週間後、HPV6bL1 VLP特異的
IgG抗体力価の最も大きな増加が、最初に弱くHPV6bL1に反応する血清
を用いた被験者において観察された。このことは、これらの被験者が、既にHP
V6bに対する初回刺激を受けていたことを示唆している(図2C)。HPV6
bL1 VLPに対するIgG抗体の最終レベルが、VLP特異的抗体の初期レ
ベルにより予測された(r2=0.53;p=0.005)。しかしながら、3
回の免疫処置後に観察されたVLP反応性の増加は、初期VLP反応性と有意に
相関しなかった(図2C)。血清を、他のHPVタイプのVLPとの反応性につ
いて試験した。32の血清において、免疫処置後のHPV16bL1 VLP反
応性の増加は見られなかった(平均増加0.009+/−S.D.0.043)
。HPV11L1 VLPに対する反応性について試験した(最初にHPV6b
に反応したか、または免疫処置後にHPV6bに対する反応性を獲得した)11
人の被験者のうち、10人が、HPV11L1 VLPに対する同様の大きさの
反応性を獲得した(r2=0.75)(図2E)。
感染の経過に悪影響を及ぼすかを明らかにすることである。20週間にわたる本
試験(図3A)での目に見えるいぼ疾患の完全治癒率は、33人の評価可能な患
者のうち25人(76%)であり、結果データを、intention to
treatにより分析した場合、36人の被験者のうち25人(69%)であっ
た。20週で疾患が残っている評価可能な8人の被験者のうち5人に、実質的な
部分治癒があった(>50%のいぼ除去)。9ヶ月までのさらなる追跡試験にわ
たって、完全に除去した被験者は疾患を再発せず、さらに2人の被験者では、1
人は破壊治療後に、1人は自発的に完全な治癒があった。5μgおよび10μg
用量のワクチンを与えた評価可能な被験者での、いぼの治癒は似ていたが(図3
B)、1μgを与えた患者での治癒は、免疫処置後さらに早く起こった。
少ない被験者では共通であった(表2)。本試験中にいぼを消散した被験者には
、開始時に平均3.8個のいぼがあったが、非消散者には平均6.8個のいぼが
あった(ANOVA;消散の予測変数としての、いぼ数についてF=6.07。
1d.f.;p=0.019)。開始時のいぼ面積は25〜950mm2であっ
た。本試験中にいぼを除去しなかった被験者での開始時の平均いぼ面積は520
mm+/−120であったが、いぼを除去した被験者での平均面積は260mm
+/−47mmであった。(F=5.84;d.f.=1;p=0.02)。多
変量解析により、異なる投与量群間のいぼの数と大きさの差(表1)が、その群
間で観察された除去率の差を説明する可能性があることが分かった。開始時のい
ぼ数は、治癒までの時間の予測変数でもなく、初期VLP特異的抗体力価の予測
変数でもなかった。報告された、免疫療法開始前のいぼ期間は1〜20ヶ月であ
り、中央値は2ヶ月であった。いぼ疾患の前期間は、疾患の結果(F=0.32
;1d.f.,p=0.57)、治癒までの時間、初期VLP特異的抗体力価(
F=0.89;4d.f.;p=0.47)の予測変数でなかった。33人の被
験者のうち15人は、ジアテルミーによる前破壊治療を受けていた。前治療は、
結果、治癒までの時間、試験開始時の抗体力価を予測しなかった。患者の年齢は
18歳〜56歳(平均33歳)であり、女性は27人、男性は6人であった。年
齢も性別も、いぼの治癒も治癒までの時間も有意に予測しなかった。
異的抗体のレベルまたは存在あるいはDTH反応の大きさと、いぼの最終的な結
果または治癒までの時間とには相関がなかった(表3)。免疫処置後の抗体増加
の大きさと結果には負の相関があった。これは、いぼを消散しなかった被験者を
さらに免疫したが、与えたワクチン用量数が観察された抗体増加の大きさを予測
しなかったので、臨床試験デザインを反映しているのかもしれない。
たってHPV6b+ve性器いぼの退行を観察した。対照的に、公表されている
性器いぼ治療試験のコントロール群における同じ期間にわたる性器いぼの退行率
は0〜29%(図3A)の範囲である。従って、HPV6bL1 VLP投与は
、HPV6b関連いぼの自然な治癒プロセスに悪影響を及ぼさないだけでなく、
そのような治療が治癒を加速させ得るという良好な証拠もある。細胞炎症性浸潤
物、特に、コールマン(Coleman)ら、1994、Am.J.Clin.
Pathol.102 768−774に記載されたIL−12分泌T細胞の存
在は、性器いぼの治癒プロセスと関連し、細胞性免疫の欠如が退行の不足と関連
する。この観察は、他のウイルス感染に関するかぎりでの、いぼの退行における
細胞性免疫の重要な役割を示唆している。いぼにはL1を含むPVウイルスキャ
プシドタンパク質が発現している。検知可能なL1タンパク質はいぼの表皮のう
ちのより表面側の層に限定されてはいるが、おそらくサコロウスキー(Sako
lowski)ら、1998、721504−1515に記載されているように
mRNAが不安定である結果として、検知できないほどに少量のL1を発現して
いる細胞でもデュ ブルイン(De Bruijn)ら,1998,Virol
ogy 250 371−376に記載のL1特異的T細胞媒介性溶解を受ける
。従って、いぼの深い層の細胞に発現しているL1の量が少量であっても、複製
型のHPV感染したいぼの基底付近のケラチン生成細胞をT細胞媒介性溶解に感
作するのに十分である。アジュバントを伴わない動物へのVLPsの投与により
、ペンら,1998年,前掲、およびグリーンストーンら,1998年,前掲に
記載されているように、VLPs特異的細胞毒T細胞が誘導される。VLP免疫
治療は、ヒトいぼの持続を許容する複製型のHPV感染した基底付近のケラチン
生成細胞を溶解させる、PVタンパク質特異的CTLを誘導することにより、性
器いぼの結果を変化させ得る。
したシング(Sing)ら,1997年,Blood 89 1978〜198
6年およびウォルター(Walter)ら,1995年,N.Engl.J.M
ed.333 1038−1044に示すように、ウイルス特異的細胞毒リンパ
球(CTL)を用いたCMVおよびEBV感染の受動特異的免疫治療法は、その
ようなウイルスに対して有効な自然免疫応答を開始することができない免疫抑制
された被験者にとっての有効な免疫治療法である。細胞性免疫を誘導するための
免疫化は、単純疱疹ウイルスとヒト免疫不全ウイルスのアクティブな特異的免疫
治療法として提案されているが、フェーズ1試験は、これまで、今回の免疫治療
プログラムにより誘導された免疫応答の性質により、臨床上の恩恵を立証するの
に失敗している。自然に起こるパピローマウイルス感染は、おそらくパピローマ
ウイルスが局所的免疫化を行わずに細胞増殖を引き起こすため、免疫原性に乏し
く、フレーザー アイ エイチ(Frazer,I.H.)、1996年、Cu
rr.Opin.Immunol.8 484−491に示されているように表
面層のみに感染する。従って、VLPsを用いたPV感染に対する特異的治療法
は、本研究で明らかに示されたように、感染により誘導された免疫応答よりも良
好な臨床上の結果を与えると期待され得る。それゆえ、パピローマウイルス感染
は、ヒトでの有効な細胞性免疫両方を生成するように設計された新しいワクチン
送達システムの有効性研究の良好な候補である。
めに、いぼの免疫療法の役割に加えて、HPVタンパク質に対する細胞性免疫の
誘導は、HPV予防ワクチンにおける望ましい特徴である。本発明の性器いぼに
罹患した被験者におけるDTHのVLPsへの立証では、アジュバントなしでマ
ウスに投与したVLPsが、グリーンストーンら,1998年,前掲、ペンら,
1998年,前掲、およびデュパイ(Dupuy)ら,1997年,Micro
b.Pathog.22 219−225に記載されているように特異的CTL
を含めた細胞性免疫応答を誘導する能力を維持している。細胞性免疫を刺激する
アジュバントの選択的使用が治療用ワクチンの有効性をさらに高めるかどうかは
未だ決定されていない。DTH試験自体では免疫が誘導され、VLPsの投与は
、非免疫化マウスの耳に局所的応答を誘導していないので(データ図示せず)、
免疫前DTH試験は本研究では行われず、HPV6L1特異的DTHが免疫化の
結果であるという結論は除外される。しかしながら、少数の被験者のみがHPV
VLPsに対する既存の抗体を有しており、カーター(Carter)ら,1
996年,J.infect.Dis.174 927−936に記載のように
コーホート研究においてHPV16感染の獲得とHPV6特異的抗体の外観との
間で立証された6ヶ月の中央遅延時間を維持している。従って、本研究のDTH
反応性は、一般に免疫化の結果として獲得されたものである可能性が高い。
疫化後での免疫被験者の一部に、VLPs特異的抗体力価の有意な増大が観察さ
れた。従って、HPV感染による患者へのVLPsの投与は、自然感染の経過の
免疫原と同じエピトープに対して明らかに免疫を誘導する。アジュバントの有無
にかかわらず、1μg以下のVLPsは、ブライトバードら,1995年,前掲
、カーンバウアー,1996年,前掲およびクリステンセン(Christen
sen)ら,1994年,J.Virol.70 960−965に記載されて
いるように、マウス、ウサギ、イヌ、ウシで非常に免疫原性が高い。マウスラン
ゲルハンス細胞(LC)は、プライス(Price)ら,1997年,J.Ex
p.Med.186 1725−1735に記載され、パピローマウイルスに対
する候補レセプター分子としてエバンダー(Evander)ら、1997年,
J.Virol.71 2449−2456に最近記載されたような、α6β1
インテグリンを発現し得る。これは、LCによるPV VLPsの直接の取り込
みがアジュバントなしでの免疫原性を説明し得ることを示唆している。
差反応しない体液性免疫応答を生じた。これにより、VLPによる免疫化が、バ
ーナード(Bernard)ら,1994年,Curr.Top.Microb
iol.Immunol.186 33−54、クリステンセンら,1994年
、Virology 205 329−355およびローゼら,1994年,J
.Gen.Virol.75 2445〜2449、クリステンセンら,199
4年,Virology 205 329−355に記載されているように、自
然感染の後で説明されるような関連が近いPV型間での交差反応性を有すると共
により遠い型間の交差反応性を欠いた抗体を誘導することが確認された。この観
察はパピローマウイルス予防ワクチンにとって重要である。
良好な候補であるという考えを支持している。 本発明の別の実施形態において、PV感染に罹患している患者にPV VLP
sを投与する工程から成る現存するPV感染の治療方法が与えられる。そのよう
なVLPsには、タンパク質E成分を含むキメラVLPsが含まれ得る。
患者にPV VLPsを投与する工程から成る現存するPV感染の治療方法が与
えられ得る。この特定の実施形態において、アジュバントは好ましくは、細胞性
応答を誘導し、(1)脂質とその誘導体、(2)キラヤサポニンとその誘導体、
(3)ミコバクテリアとその構成要素または誘導体、(4)IL12、GMCS
F、他のTh1誘導サイトカイン、および(5)酸化マンナンとその類似体から
成る群から選択される。
清のODユニット
VLPの皮内注射の48時間後に1人の免疫被験者から収集した、HPV VL
Pに対するDTH反応に由来する生検材料の免疫組織化学分析。上パネル:CD
3+ve T細胞(茶)およびCD8+ev T細胞(赤)下パネル:CD3+
ve T細胞(茶)およびCD8+ev T細胞(赤)
質に対する抗体を、組換えバキュロウイルスで調製したVLPを用いたELIS
Aアッセイにより1:100血清希釈で測定した。免疫処置の直前(斜線)と2
0週目(黒)での被験者からの結果を示す。(C)HPV6b VLPで免疫さ
れた被験者の2週目でのHPV6b VLP特異的IgG反応性の増加を、初期
HPV6bL1 VLP特異的反応性の関数としてプロットした。異なる記号は
、投与したVLP用量を示す。(D)HPV6b VLPで免疫された被験者の
20週目でのHPV6b VLP特異的反応性の増加を、初期HPV6bL1
VLP特異的反応性の関数としてプロットした。異なる記号は、投与したVLP
用量を示す。白記号は、正確に3回の免疫処置を受けた被験者を示し、黒記号は
、3回を超える免疫処置を受けた被験者である。異なる記号は、免疫処置あたり
の投与した用量を示す。(E)様々な血清とHPV6bおよびHPV11との反
応性の相関。免疫前の血清を丸として示し、20週目の血清を四角として示す。
plan Meier解析。(A)すべての試験参加者。(B)投与したワクチ
ン用量で分類された試験参加者。
Claims (31)
- 【請求項1】PV L1 VLPsおよびPV L1/L2 VLPsから
成る群より選択されたPV VLPsを、PV感染に罹患している患者に投与す
る工程から成る、現存するパピローマウイルス(PV)感染の治療方法。 - 【請求項2】PV感染が上皮病変の存在によって特徴付けられる請求項1に
記載の治療方法。 - 【請求項3】上皮病変が、皮膚および粘膜表面の手掌いぼ、足底いぼ、肛門
性器いぼ、および扁平いぼ、CIN、ウマ類肉腫ならびに複製型または増殖型P
V感染から成る群より選択される請求項2に記載の治療方法。 - 【請求項4】PV感染が、HPV6,11,34,39,41〜44および
51〜55に起因する性器いぼである請求項3に記載の治療方法。 - 【請求項5】性器いぼがHPV6およびHPV11に起因するものである請
求項4に記載の治療方法。 - 【請求項6】VLPsを、PVL1遺伝子を適当なベクターにいれてクロー
ニングし、前記ベクターにより形質導入された真核細胞内でL1に対する高次構
造的な対応コーディング配列を発現することにより生産する請求項1乃至5のい
ずれかに記載の治療方法。 - 【請求項7】VLPsを、PVL1およびL2遺伝子を適当なベクターに入
れてクローニングし、ベクターにより形質導入された真核細胞内でL1およびL
2に対する高次構造的な対応コーディング配列を発現することにより生産する請
求項1〜5のいずれかに記載の治療方法。 - 【請求項8】L1遺伝子またはL1とL2遺伝子をフランキング配列を有す
る発現ベクターに挿入して遺伝子構成物を形成し、結果として得られる組換えD
NAを野生型バキュロウイルスDNAと共に許容的株化細胞中に同時導入する請
求項6または7に記載の方法。 - 【請求項9】株化細胞がSf9昆虫細胞であり、発現ベクターがバキュロウ
イルス発現ベクターである請求項6または7に記載の方法。 - 【請求項10】株化細胞が、原核細胞の株化細胞である請求項8に記載の方
法。 - 【請求項11】患者に投与するPV VLPs濃度が0.5〜20μgであ
る請求項1乃至10のいずれかに記載の治療方法。 - 【請求項12】前記濃度が1〜10μgである請求項11に記載の方法。
- 【請求項13】VLPsがアジュバントを除くものである請求項1に記載の
治療方法。 【請求項13】PV VLPsの投与量が、8〜16週間の期間にわたり3
〜6回である請求項11または12に記載の治療方法。 - 【請求項14】PV VLPsの投与量が、2〜4週間の期間にわたり3〜
6回である請求項11に記載の治療方法。 - 【請求項15】患者へのHPV6 VLPsの投与によるHPV11感染に
対する免疫化方法。 - 【請求項16】HPV6b VLPsが患者に投与される請求項15に記載
の方法。 - 【請求項17】HPV6 VLPsの濃度が0.5〜20μgである請求項
15または16に記載の方法。 - 【請求項18】HPV6 VLPsの濃度が1〜10μgである請求項17
に記載の方法。 - 【請求項19】HPV6 VLPsの投与量が、8〜16週間の期間にわた
り3〜6回である請求項17または18に記載の方法。 - 【請求項20】HPV6 VLPsの投与量が、2〜4週間の期間にわたり
3〜6回である請求項17または18に記載の方法。 - 【請求項21】患者へのHPV11 VLPsの投与によるHPV6感染に
対する免疫化方法。 - 【請求項22】HPV11 VLPsの濃度が0.5〜20μgである請求
項21に記載の免疫化方法。 - 【請求項23】HPV11 VLPsの濃度が1〜10μgである請求項2
2に記載の免疫化方法。 - 【請求項24】HPV11 VLPsの投与量が、8〜16週間の期間にわ
たり3〜6回である請求項22または23に記載の免疫化方法。 - 【請求項25】HPV11 VLPsの投与量が、2〜4週間の期間にわた
り3〜6回である請求項22または23に記載の免疫化方法。 - 【請求項26】PV感染に罹患している患者に、アジュバントなしでPV
VLPsを投与する工程から成る現存するPV感染の治療方法。 - 【請求項27】PV VLPsがキメラである請求項27に記載の治療方法
。 - 【請求項28】PV VLPsがEタンパク質から成る請求項26に記載の
治療方法。 - 【請求項29】PV VLPsがアジュバントを含む請求項1に記載の治療
方法。 - 【請求項30】アジュバントが細胞性応答を誘導するアジュバントである請
求項29に記載の治療方法。 - 【請求項31】アジュバントが、 (1)リピドAとその誘導体、 (2)キラヤサポニンとその誘導体、 (3)ミコバクテリアとその構成要素または誘導体、および (4)IL12、GMCSF、他のTh1誘導サイトカイン、ならびに (5)酸化マンナンとその類似体 から成る群より選択される請求項30に記載の治療方法。
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