JP2002526752A - 婦人科がんおよび前立腺がんの診断、モニタリング、病期分類および治療の新規方法 - Google Patents

婦人科がんおよび前立腺がんの診断、モニタリング、病期分類および治療の新規方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、前立腺がんおよび婦人科がん（乳がん、子宮内膜がん、卵巣がんおよび子宮がんなど）を検出、診断、モニタリング、病期分類、予後判定、イメージングならびに治療するための新規方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明の一部は、がん、詳細には婦人科がん（子宮がん、子宮内膜がん、乳が
んおよび卵巣がんを含む）ならびに前立腺がんを検出、診断、モニタリング、病
期分類、予後判定、イメージングおよび治療するための新規に開発されたアッセ
イに関する。 発明の背景 女性の場合、悪性疾患に占める婦人科がんの割合は、４分の１を超える。
【０００２】 例えば、子宮内膜がんは、年間約４４５００例の割合で新規に発生し、年間約
１００００例が死亡している。がんがまだ子宮内膜にとどまっている早期に診断
および治療が行われた場合、症例の約９５％は子宮摘出により治癒させることが
できる。Ｐａｐ塗抹標本により子宮内膜がんを明らかにすることができるが、そ
の有効性は症例の５０％にすぎない。残りの症例では、異常膣出血が子宮内膜が
んの最初の臨床徴候であることが多い。
【０００３】 子宮肉腫は、女性でごくまれに発生するがんであり、がん（悪性）細胞が子宮
筋または子宮の他の支持組織で増殖し始める疾患である。子宮肉腫と子宮内膜が
んとは異なるもので、子宮内膜がんはがん細胞が子宮の内膜で増殖し始める疾患
である。高線量のＸ線を用いる治療（外部ビーム照射療法［external beam radi
ation therapy］）を骨盤に受けたことがある女性は、子宮肉腫を発症するリス
クが高い。これらのＸ線は、子宮からの出血を止めるために女性に施されること
がある。大部分のがんと同様に、子宮肉腫の治療効果は、早期に発見（診断）さ
れた場合がもっとも高い。通常、子宮肉腫は閉経期後に発生する。一般に、患者
がそのようながんの徴候を示す場合は、骨盤内試験を実施して、しこり（lumps
）または骨盤臓器の形状変化を検出する。Ｐａｐ試験を実施してもよいが、子宮
肉腫は臓器内部に発生するので、このがんは通常Ｐａｐ試験では検出されない。
頚管拡張子宮そうは術（Ｄ＆Ｃ）を実施してもよく、生検材料を採取して、顕微
鏡検査を行う。
【０００４】 米国の女性の９人に１人が、寿命を８５才とした場合、その生涯のある時点で
乳がんを発症すると概算されている。合衆国では例年、１８００００人を超える
女性が乳がんと診断され、約４６０００人がこの疾患で死亡している。女性はみ
な、乳がんのリスクにさらされている。しかし、女性が乳がんを発症する可能性
は、高齢になる高くなる；がん全体の８０％は、５０才を過ぎた女性でみられて
いる。また、いくつかのリスク因子は、女性が乳がんを発症する可能性を高くす
ることができる。これは、乳がんの家族歴があること、子供がいないかまたは３
０才を過ぎてから第１子を授かったこと、および月経開始が早かったことなどで
ある。しかしながら、乳がんを発症する女性の７０％以上は、既知のリスク因子
を有していない。乳がんの症例の１０％未満は、１９９４年に発見されたＢＲＣ
Ａ１遺伝子に関連すると考えられる。研究者は現在、栄養、アルコール、運動、
喫煙、および経口避妊薬など他の因子が、この婦人科がんの発現に果たす役割を
調査しているところである。乳房撮影写真、すなわち特殊な乳房Ｘ線により、が
ん全体の９０％以上を検出することができる。
【０００５】 卵巣がんは、別の非常に一般的な婦人科がんである。実際、卵巣がんによる死
亡は、他のあらゆる女性生殖器系のがんより多い。女性の約７０人に１人が、生
涯において卵巣がんを発症する。１９９５年の卵巣がんによる死亡は、１４５０
０例と概算されている。卵巣がんは、目立った症状をまったく引き起こさないこ
とが多い。考えうる注意信号は、４０才を過ぎた女性における、体液の蓄積また
は漠然とした消化性障害（不快、ガスまたは膨満）による腹部膨張などである。
まれに、異常な膣出血も起こる。Ｐａｐ試験では、卵巣がんは検出されない。し
たがって、定期的な完全骨盤検査（complete pelvic examinations）が非常に重
要であり、４０才を過ぎた女性は毎年受けることが推奨される。
【０００６】 男性の場合、前立腺がんは皮膚がんを除きもっとも一般的な悪性疾患であり、
合衆国ではますます増加しつつある健康問題である。１９９６年の合衆国におけ
るこの疾患による死亡は４１４００例と概算されており、同一の母集団において
前立腺がんが肺がんに次いでもっとも一般的な死因であることを示している。個
人の治療法の決定は、該個人が患っている前立腺がんの病期と関連する。前立腺
がんの広がりの一般的分類は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓ
ｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＵＡ）により開発された。ＡＵＡによる分類では、前立
腺がんをＡ〜Ｄの４種の病期に分けている。病期Ａは前立腺内の顕微鏡的がんで
、さらに病期Ａ１およびＡ２に分かれる。サブステージＡ１は高度に分化したが
んで、前立腺内の一部位にとどまっている。通常、治療法は観察、根治的前立腺
切除、または放射線照射である。サブステージＡ２は、前立腺内の複数部位で中
程度から低度に分化したがんである。治療法は根治的前立腺切除または放射線照
射である。病期Ｂは前立腺内の触知可能なしこりで、さらに病期Ｂ１およびＢ２
に分かれる。サブステージＢ１では、がんが前立腺の片葉に小結節を形成してい
る。サブステージＢ２では、がんが、大きいもしくは複数の小結節を形成してい
るか、または前立腺の両葉に発生している。サブステージＢ１およびＢ２の治療
法はともに、根治的前立腺切除または放射線照射である。病期Ｃは前立腺の大部
分または全体に広がる大きな塊状のがんで、さらに２種の病期に分かれる。サブ
ステージＣ１では、がんが、前立腺を超えて広がっていてもよい連続的塊を形成
している。サブステージＣ２では、がんが、周囲組織に広がる連続的塊を形成し
ている。これらのサブステージの治療法はともに放射線照射であり、薬剤を用い
ても用いなくてもよい。第４の病期は転移性がんで、これも２種の病期に分かれ
る。サブステージＤ１では、がんが骨盤のリンパ節に発現する。サブステージＤ
２では、がんがリンパ節を超えた組織に広がっている。これらのサブステージの
治療法はともに、痛みのみならず、がんにも対応する全身性薬剤である。
【０００７】 これらのがんのすべてにおいて、がんが早期に診断されると、生存の可能性が
非常に高くなる。さらに、個人の治療法の決定は、該個人が患っているがんの病
期に関連する。しかし、現在のがんの病期分類法は限定的で、最初に非転移性と
分類されたそのようながんのなかには、実際は転移性のものがある。例えば、最
初にＡ２、Ｂ、またはＣに分類された前立腺がんの場合、実際は転移性の病期Ｄ
である症例が５０％にのぼる。転移性がんを患っている患者は予後が悪く、限局
性がんを患っている患者とはまったく異なる治療法を必要とするので、転移の発
見は重要である。
【０００８】 したがって、ヒトにおける婦人科がん（子宮内膜がん、乳がん、子宮がんおよ
び卵巣がんなど）ならびに前立腺がんを早期に検出して病期分類するための高感
度かつ正確な方法に対する必要性は、非常に高い。
【０００９】 ステロイド結合タンパク質（ウテログロビンおよびＣＣ１０など）はタンパク
質の一群で、ポリ塩素化ビフェニルのメチルスルホニル代謝産物ならびにステロ
イドと結合する。この群のタンパク質の構成要素は、正確な機能が確認されてい
ない。しかし、ウテログロビンは、ＰＬＡ2が介在する反応を阻害することがわ
かっている。
【００１０】 ウテログロビンに相同する遺伝子および遺伝子産物が、Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏ
ｍｅｔｒｉａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｆａｃ
ｔｏｒｓ Ｉ， ＩＩ ａｎｄ ＩＩＩという名称の国際特許出願公開番号ＷＯ
９７／３４９９７号に記載されている。遺伝子およびコードされたその産物は
、Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｍｅｔｉｒｉａｌ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄ
−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（ｈＥＳＦ Ｉ、Ｉ
ＩおよびＩＩＩ）と名付けられている。研究ならびに診断技術および臨床技術に
おいて、これらの遺伝子および遺伝子産物を使用する方法が、開示されている。
詳細には、ｈＥＳＦＩ、ＩＩもしくはＩＩＩ遺伝子の突然変異、または突然変異
遺伝子により変化したタンパク質の発現の検出方法が、喘息に対する感受性およ
び子宮内膜がんの診断に有用であることが示されている。
【００１１】 また、ｈＥＳＦ ＩＩに非常に似ているウテログロビン族の新規構成要素（Ｂ
Ｕ１０１という）が、国際特許出願公開番号ＷＯ ９８／０７８５７号に記載さ
れている。ＢＵ１０１は、ある割合の乳房腫瘍において過剰に発現すると開示さ
れている。したがって、ＢＵ１０１は、個人の乳房の疾病素質および状態（乳が
んなど）の診断、病期分類、モニタリング、予後判定、予防、治療ならびに決定
に有用であると示唆されている。
【００１２】 国際特許出願公開番号ＷＯ ９８／５６２４８号には、遺伝子または遺伝子産
物（該明細書中ではＥＳＢＰＩＩとよばれており、ＢＵ１０１と同一である）の
検出による乳がん、子宮内膜がん、子宮内膜症および子宮内膜フィブロイドの診
断方法が開示されている。
【００１３】 今回、ＥＳＢＰＩＩの検出はまた、子宮がん、卵巣がんおよび前立腺がんの診
断、モニタリング、病期分類、予後判定、イメージングならびに治療にも有用で
あることが判明した。
【００１４】 したがって、本発明では、前立腺がんおよび婦人科がん（乳がんおよび子宮内
膜がんのみならず、子宮がんおよび卵巣がんも含む）を、ＥＳＢＰＩＩにより検
出、診断、モニタリング、病期分類、予後判定、イメージングならびに治療する
ための方法を提供する。ＥＳＢＰＩＩは、特に、配列番号ＮＯ：１のポリヌクレ
オチド配列を含む遺伝子により発現する天然タンパク質をさす。本明細書では、
配列番号ＮＯ：１によりコードされたポリペプチドのアミノ酸配列を、配列番号
ＮＯ：２で表す。あるいは、本明細書中で用いるＥＳＢＰＩＩが意味するものは
、配列番号ＮＯ：１のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子によりコードされた天
然ｍＲＮＡ、または配列番号ＮＯ：１のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子のレ
ベルである。
【００１５】 本発明の他の目的、特徴、利点および態様は、以下の説明により当分野の技術
者に明らかになるであろう。しかし、以下の説明および具体的な実施例は、本発
明の好ましい実施形態を示してはいるが、例示のために示したものにすぎないこ
とを理解する必要がある。当分野の技術者なら、以下の説明を読み、本開示の他
の部分を読むことにより、さまざまな変更および修正が、開示する本発明の精神
および範囲に含まれることを、容易に理解するであろう。 発明の概要 これらおよび他の目標を達成するために、本発明の目的は、前立腺がんまたは
婦人科がんの存在を診断するための方法であって、細胞、組織または体液中のＥ
ＳＢＰＩＩレベルの変化を、正常ヒト対照の好ましくは同一の細胞、組織、また
は体液タイプ中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較して分析し、ここで、患者のＥＳＢ
ＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する変化を、前立腺がんまたは婦人科がんに関
連付ける、ことによる方法を提供することである。
【００１６】 さらに、患者において、転移していることが未知である転移性前立腺がんまた
は転移性婦人科がんを診断する方法であって、転移している前立腺がんまたは婦
人科がんを患っていると疑われるヒト患者を識別し；そのような患者からの細胞
、組織、または体液試料をＥＳＢＰＩＩについて分析し；そしてそのような細胞
、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の好ましくは同一
タイプの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、該
患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する上昇を、移転している前立腺
がんまたは婦人科がんに関連付ける、ことによる方法を提供する。
【００１７】 本発明はまた、ヒトにおける前立腺がんまたは婦人科がんの病期を分類する方
法であって、前立腺がんまたは婦人科がんを患っているヒト患者を識別し；その
ような患者からの細胞、組織、または体液試料をＥＳＢＰＩＩについて分析し；
そのような細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の
好ましくは同一タイプの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較
し、ここで、該患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する上昇を、進行
しているがんに関連付け、ならびにＥＳＢＰＩＩレベルの低下を、退行している
または寛快期にあるがんに関連付ける、ことによる方法を提供する。
【００１８】 さらに、前立腺がんまたは婦人科がんを患っているヒトにおいて、そのような
がんの転移開始をモニタリングする方法を提供する。該方法は、転移しているこ
とが未知であるそのようながんを患っているヒト患者を識別し；そのような患者
からの細胞、組織、または体液試料をＥＳＢＰＩＩについて定期的に分析し；そ
のような細胞、組織、または体液のＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の好ま
しくは同一タイプの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、
ここで、患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する上昇を、転移してい
るがんに関連付ける、ことを含む。
【００１９】 さらに、ヒト患者において、該患者のＥＳＢＰＩＩレベルをモニタリングする
ことにより、前立腺がんまたは婦人科がんの病期変化をモニタリングする方法を
提供する。該方法は、前立腺がんまたは婦人科がんを患っているヒト患者を識別
し；そのような患者からの細胞、組織、または体液試料をＥＳＢＰＩＩについて
定期的に分析し；そのような細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを
、正常ヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰ
ＩＩレベルと比較し、ここで、該患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対
する上昇を、進行しているがんに関連付け、ならびにＥＳＢＰＩＩレベルの低下
を、退行しているまたは寛快期にあるがんに関連付ける、ことを含む。
【００２０】 さらに、ＥＳＢＰＩＩに特異的に結合する抗体またはそのような抗体の断片を
提供する。これらは、前立腺がんもしくは婦人科がんを検出または診断するため
に、患者のＥＳＢＰＩＩの局在の検出またはイメージングに用いることができる
。そのような抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、もしくはオムニクロー
ナルであってもよく、または分子生物学技術により調製することもできる。本項
目中および本明細書の全体にわたって使用する“抗体”という用語は、当分野の
技術者に周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ進化プロトコール（ＳＥＬＥＸとよばれる）に
より誘導されるような、アプタマーおよび一本鎖オリゴヌクレオチドも含むもの
とする。抗体は、さまざまな検出可能な標識（放射性同位体および常磁性金属を
含むが、これに限定されない）で標識付けすることができる。これらの抗体また
はその断片はまた、ＥＳＢＰＩＩの発現を特徴とする疾患の治療において、治療
薬として用いてもよい。治療に適用する場合、抗体は、細胞傷害性物質（放射性
同位体、酵素、毒素、薬剤またはプロドラッグなど）への誘導体化の有無に関わ
らず用いることができる。
【００２１】 本発明の他の目的、特徴、利点および態様は、以下の説明により当分野の技術
者に明らかになるであろう。しかし、以下の説明および具体的な実施例は、本発
明の好ましい実施形態を示してはいるが、例示のために示したものにすぎないこ
とを理解する必要がある。当分野の技術者なら、以下の説明を読み、本開示の他
の部分を読むことにより、さまざまな変更および修正が、開示する本発明の精神
および範囲に含まれることを、容易に理解するであろう。 発明の詳細な説明 本発明は、ＥＳＢＰＩＩレベルを正常ヒト対照のＥＳＢＰＩＩレベルと比較す
ることにより、がんを定性的かつ定量的に検出、診断、モニタリング、病期分類
および予後判定をするための、診断アッセイおよび方法に関する。本明細書で使
用するＥＳＢＰＩＩレベルとは、配列番号ＮＯ：１のポリヌクレオチド配列を含
む遺伝子により発現する天然タンパク質レベルをさす。このポリヌクレオチド配
列によりコードされたポリペプチドを、配列番号ＮＯ：２で表す。あるいは、本
明細書中で用いるＥＳＢＰＩＩレベルが意味するものは、配列番号ＮＯ：１のポ
リヌクレオチド配列を含む遺伝子によりコードされた天然ｍＲＮＡのレベル、ま
たは配列番号ＮＯ：１のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子のレベルである。こ
のようなレベルの測定は、正常および異常なレベルの決定を含め、好ましくは細
胞、組織および／または体液の少なくとも１種について行う。したがって、例え
ば、正常対照の体液、細胞、または組織試料と比較したＥＳＢＰＩＩタンパク質
の過剰発現を診断するための本発明による診断アッセイは、前立腺がんならびに
婦人科がん（子宮がん、子宮内膜がん、乳がんおよび卵巣がんなど）を含むがん
の存在を診断するために用いることができる。
【００２２】 本発明の方法はすべて、ＥＳＢＰＩＩ以外に、他のがんマーカーのレベルの測
定を所望により含んでいてもよい。本発明に有用なＥＳＢＰＩＩ以外の他のがん
マーカーは、試験するがんにより異なり、当分野の技術者に公知のものである。
診断アッセイ 本発明は、前立腺がんまたは婦人科がん（乳がん、子宮がん、卵巣がんおよび
子宮内膜がんなど）の存在を診断するための方法であって、ヒト患者の細胞、組
織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルの変化を、正常ヒト対照からの好ましくは
同一タイプの細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較して分析し、
ここで、患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する上昇を、前立腺がん
または婦人科がんの存在に関連付ける、ことによる方法を提供する。
【００２３】 定量的診断アッセイでは一般に、被験患者ががんを患っていることを示す陽性
の結果は、細胞、組織または体液中のがんマーカー（ＥＳＢＰＩＩなど）レベル
が、正常ヒト対照の好ましくは同一の細胞、組織または体液中に比べて少なくと
も２倍高く、そしてもっとも好ましくは少なくとも５倍高い結果であるが、この
ことは本発明を限定するものではない。
【００２４】 本発明はまた、婦人科がんまたは前立腺がんを患っているヒト患者において転
移開始を診断する方法を提供する。この方法では、転移している可能性がある（
しかし、転移していることは事前にわかっていない）婦人科がんまたは前立腺が
んを患っていると疑われるヒトがん患者を、識別する。これは、当分野の技術者
に公知のさまざまな方法により実施される。
【００２５】 本発明において、細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルの存在の決定
は、転移していない前立腺がんまたは婦人科がんと、転移している前立腺がんま
たは婦人科がんとの識別に特に有用である。現在の技術では、転移している前立
腺がんまたは婦人科がんと、転移していない前立腺がんまたは婦人科がんとの識
別が難しい。しかし、適切な治療方法の選択は、そのような知見に依存すること
が多い。
【００２６】 本発明では、そのような細胞、組織または体液中で測定するがんマーカーのレ
ベルは、ＥＳＢＰＩＩである。ヒト患者で測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常
ヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベ
ルと比較する。すなわち、観察するがんマーカーが血清中のＥＳＢＰＩＩである
場合、このレベルを好ましくは正常ヒト対照の血清中のＥＳＢＰＩＩレベルと比
較する。患者のＥＳＢＰＩＩの正常ヒト対照に対する上昇を、転移している前立
腺がんまたは婦人科がんに関連付ける。
【００２７】 定量的診断アッセイでは一般に、試験またはモニタリングを受ける患者のがん
が転移していることを示す陽性の結果は、細胞、組織または体液中のがんマーカ
ー（ＥＳＢＰＩＩなど）レベルが、正常患者の好ましくは同一の細胞、組織また
は体液中に比べて少なくとも２倍高く、そしてもっとも好ましくは少なくとも５
倍高い結果であるが、このことは本発明を限定するものではない。
【００２８】 本明細書中で使用する正常ヒト対照は、がんを患っていないヒト患者および／
または該患者からの非がん性試料を含む；転移を診断またはモニタリングするた
めの方法の場合、正常ヒト対照は、好ましくは、信頼性の高い方法により転移し
ていない前立腺がんまたは婦人科がんを患っていると決定されたヒト患者からの
試料を含むことができる。 病期分類 本発明はまた、ヒト患者における前立腺がんまたは婦人科がんの病期分類の方
法を提供する。該方法は、前立腺がんまたは婦人科がんを患っているヒト患者を
識別し、そしてそのようなヒト患者からの細胞、組織または体液をＥＳＢＰＩＩ
レベルについて分析することを含む。その後、患者のＥＳＢＰＩＩレベルを、正
常ヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレ
ベルと比較し、ここで、ヒト患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する
上昇を、進行しているがんに関連付け、ならびにＥＳＢＰＩＩレベルの低下を、
退行しているまたは寛解期にあるがんに関連付ける。 モニタリング さらに、前立腺がんまたは転移性婦人科がんを患っているヒト患者において、
そのようながんの転移開始をモニタリングする方法を提供する。該方法は、転移
していることが未知である前立腺がんまたは婦人科がんを患っているヒト患者を
識別し；そのようなヒト患者の細胞、組織または体液をＥＳＢＰＩＩについて定
期的に分析し；そのような細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを、正
常ヒト対照の好ましくは同一タイプの細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレ
ベルと比較し、ここで、ヒト患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する
上昇を、転移しているがんに関連付ける、ことを含む。
【００２９】 さらに本発明は、前立腺がんまたは婦人科がんを患っている患者において、そ
のようながんの病期変化をモニタリングする方法を提供する。該方法は、前立腺
がんまたは婦人科がんを患っているヒト患者を識別し；そのようなヒト患者から
の細胞、組織または体液をＥＳＢＰＩＩレベルについて定期的に分析し；そして
、そのような細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照試
料の好ましくは同一タイプの細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比
較し、ここで、ヒト患者のＥＳＢＰＩＩレベルの正常ヒト対照に対する上昇を、
病期が進行しているがんに関連付け、ならびにＥＳＢＰＩＩレベルの低下を、病
期が退行しているまたは寛快しているがんに関連付ける、ことを含む。
【００３０】 そのような患者における転移開始のモニタリングは、定期的に、好ましくは３
カ月ごとに実施する。しかし、がん、各患者、およびがんの病期に応じて、これ
より間隔を短くまたは長くしてもよい。 アッセイ技術 患者から得た試料中の遺伝子発現レベル（本発明におけるＥＳＢＰＩＩなどで
、タンパク質レベルを含む。）の決定に用いることができるアッセイ技術は、当
分野の技術者に周知である。そのようなアッセイ方法は、ラジオイムノアッセイ
、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、免疫組織化学アッセイ、ｉｎ ｓｉ
ｔｕハイブリッド形成アッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタンブロット分析、
ＥＬＩＳＡアッセイおよびプロテオミックアプローチなどであるが、これに限定
されない。ここで、プロテオミックアプローチとは、二次元ゲル電気泳動（２Ｄ
電気泳動）および非ゲル系アプローチ（質量分析法またはタンパク質相互作用プ
ロフィリングなど）である。これらの中で、ＥＬＩＳＡが、生物学的液体中に遺
伝子により発現したタンパク質の診断に好ましいことが多い。
【００３１】 ＥＬＩＳＡアッセイは、ＥＳＢＰＩＩに特異的な抗体（好ましくはモノクロー
ナル抗体）が商業的製造業者から簡単に入手できない場合、該抗体を最初に調製
することを含む。この他、通常、ＥＳＢＰＩＩに特異的に結合するレポーター抗
体を調製する。該レポーター抗体は、放射性試薬、蛍光試薬または酵素試薬など
の検出可能な試薬に付着（attached）させる。例えば、西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ酵素およびアルカリ性ホスファターゼなどであるが、これに限定されない。
【００３２】 ＥＬＩＳＡは、ＥＳＢＰＩＩに特異的な抗体を、該抗体と結合する固体担体（
例えばポリスチレン皿）上でインキュベートして実施する。その後、皿上の何も
付加されていない（free）タンパク質結合部位をすべて、非特異的タンパク質（
ウシ血清アルブミンなど）を用いたインキュベートにより被覆する。次に分析試
料を該皿中でインキュベートすると、その間にＥＳＢＰＩＩは、ポリスチレン皿
に付着した特異的抗体と結合する。結合しなかった試料は、緩衝液で洗い流す。
ＥＳＢＰＩＩに対し特異的であり、かつ検出可能な試薬（西洋ワサビペルオキシ
ダーゼなど）と結び付いた（linked）レポーター抗体を皿に入れると、レポータ
ー抗体が、ＥＳＢＰＩＩと結合しているモノクローナル抗体のすべてと結合する
。その後、付着しなかったレポーター抗体を洗い流す。続いて、ペルオキシダー
ゼ活性用の試薬（比色基質など）を、皿に加える。ＥＳＢＰＩＩ抗体と結び付い
た固定化ペルオキシダーゼは、着色した反応産物を生じる。一定時間における発
色量は、試料中に存在するＥＳＢＰＩＩタンパク質の量に比例する。通常、定量
的結果は、標準曲線に関連付けることにより得られる。
【００３３】 ＥＳＢＰＩＩに特異的な抗体が固体担体に付着しており、かつ標識ＥＳＢＰＩ
Ｉ、および宿主から得た試料が該固体担体に結合していない場合、競合アッセイ
を用いてもよい。固体担体に付着した標識の検出量は、試料中のＥＳＢＰＩＩの
量に相関させることができる。
【００３４】 核酸法を用いて、前立腺がんおよび婦人科がんのマーカーとしてのＥＳＢＰＩ
Ｉ ｍＲＮＡを検出することもできる。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および
他の核酸法（リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）および核酸配列に基づく増幅（ＮＡＳ
ＡＢＡ）など）を用いて悪性細胞を検出し、さまざまな悪性疾患を診断およびモ
ニタリングすることができる。例えば、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）は非常に
有用な技術で、多数の他のｍＲＮＡ種の複合混合物中において特異的ｍＲＮＡ集
団（specific mRNA population）の存在を検出するために用いることができる。
ＲＴ−ＰＣＲでは、最初に逆転写酵素を用いてｍＲＮＡ種を相補的ＤＮＡ（ｃＤ
ＮＡ）に逆転写し；その後、ｃＤＮＡを標準的ＰＣＲ反応に従って増幅させる。
このように、ＲＴ−ＰＣＲは、増幅によりｍＲＮＡの一種の存在を明らかにする
ことができる。したがって、ｍＲＮＡがそれを産生する細胞に非常に特異的であ
る場合、ＲＴ−ＰＣＲを用いて特異的なタイプの細胞の存在を確認することがで
きる。
【００３５】 固体担体上に配列（すなわちグリッド化）したクローンまたはオリゴヌクレオ
チドのハイブリッド形成を用いて、その遺伝子の発現および発現レベル量の両方
を検出することができる。このアプローチでは、ＥＳＢＰＩＩ遺伝子をコードす
るｃＤＮＡを、基体に固定する。基体は、任意の適切なタイプのもの（ガラス、
ニトロセルロース、ナイロンまたはプラスチックなどであってもよいが、これに
限定されない）からなっていてもよい。ＥＳＢＰＩＩ遺伝子をコードするＤＮＡ
の少なくとも一部を基体に付着させた後、これを分析物とともにインキュベート
する。該分析物は、ＲＮＡ、または対象組織から単離したＲＮＡの相補的ＤＮＡ
（ｃＤＮＡ）複製物であってもよい。基体に結合したＤＮＡと分析物とのハイブ
リッド形成は、分析物、もしくはハイブリッドを検出するために設計した二次分
子の放射性標識または蛍光標識を含む複数の方法により検出および定量すること
ができるが、これに限定されない。遺伝子発現レベルは、分析物からの信号の強
度を、既知の標準で決定した強度と比較することにより、定量することができる
。該標準は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで標的遺伝子を転写し、産生物を定量した後、該
物質を用いて標準曲線を作製することにより得ることができる。
【００３６】 プロテオミックアプローチの中で、２Ｄ電気泳動は当分野の技術者に周知の技
術である。血清などの試料からの各タンパク質の単離は、通常ポリアクリルアミ
ドゲル上で、異なる特性によるタンパク質の逐次的分離を用いて実施する。最初
に、電流を用いてタンパク質を大きさに基付き分離する。電流はすべてのタンパ
ク質に均一に作用するので、小さなタンパク質は大きなタンパク質に比べゲル上
での移動距離が長い。第２次元では、電流を第１次元に直角に適用し、タンパク
質の分離を、大きさではなく、各タンパク質により運ばれた比電荷に基付き実施
する。配列が異なる２種のタンパク質は、大きさと電荷がともに同一であること
はないので、２Ｄ分離の結果は、各タンパク質が特有のスポットを占める四角形
状ゲルになる。化学的プローブもしくは抗体プローブを用いたスポットの分析、
またはこれに続くタンパク質のマイクロ配列決定により、対象とするタンパク質
の相対的存在率を明らかにし、試料中のタンパク質を同定することができる。
【００３７】 上記試験は、組織の生検材料および剖検材料など、患者から得たさまざまな細
胞、体液および／または組織抽出物（ホモジネートまたは可溶化組織）に由来す
る試料で行うことができる。本発明に有用な体液は、血液、尿、唾液もしくは任
意の他の分泌体液またはその誘導体を含む。血液は、全血、血漿、血清または血
液の任意の誘導体などであってよい。 Ｉｎ Ｖｉｖｏでの抗体利用 ＥＳＢＰＩＩに対する抗体は、前立腺がんまたは婦人科がん（卵巣がん、乳が
ん、子宮内膜がんまたは子宮がんなど）を患っていると疑われる患者にｉｎ ｖ
ｉｖｏで用いてもよい。特に、ＥＳＢＰＩＩに対する抗体は、診断および／また
は治療を目的として、前立腺がんまたは婦人科がんを患っていると疑われる患者
に注射することができる。ｉｎ ｖｉｖｏ診断における抗体の利用は、当分野で
周知である。例えば、インジウム−１１１で標識した抗体−キレート剤は、胎児
性がん抗原を発現させる腫瘍のラジオイムノシンチ造影での利用について記載さ
れている（Ｓｕｍｅｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ
． １９９０ １７：２４７−２５４）。とりわけ、これらの抗体−キレート剤
は、再発性結腸直腸がんを患っていると疑われる患者において、腫瘍を検出する
ために用いられている（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏ
ｎｃ． １９９１ ９：６３１−６４０）。また、常磁性イオンを標識として有
し、核磁気共鳴画像診断に用いられる抗体についても、記載されている（Ｌａｕ
ｆｆｅｒ， Ｒ．Ｂ． Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ １９９１ ２２：３３９−３４２）。ＥＳＢＰＩＩに対する抗体は
、同様の方法で用いることができる。ＥＳＢＰＩＩに対する標識抗体を、婦人科
がんまたは前立腺がんを患っていると疑われる患者に注射すると、該患者の疾患
状態を診断または病気分類することができる。使用する標識は、使用するイメー
ジングの種類に従って選択する。例えば、インジウム−１１１、テクネチウム−
９９ｍまたはヨウ素−１３１などの放射性標識は、平面スキャンまたはシングル
フォトン放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）に用いることができる。
フッ素−１９などの陽電子放出標識は、陽電子放出断層撮影法に用いることがで
きる。ガドリニウム（ＩＩＩ）またはマンガン（ＩＩ）などの常磁性イオンは、
核磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）に使用することができる。標識の局在化により、
がんの広がりを決定することができる。また、臓器または組織中の標識の量によ
り、該臓器または組織中のがんの有無を決定することができる。
【００３８】 前立腺がんまたは婦人科がんと診断された患者においては、ＥＳＢＰＩＩに対
する抗体の注射は治療的な利点も有する。該抗体は、その治療効果を単独で示す
ことができる。あるいは、該抗体を薬剤、毒素または放射性核種などの細胞傷害
性物質に共役させると、その治療効果は高くなる。モノクローナル抗体薬は、当
分野で例えばＧａｒｎｅｔｔおよびＢａｌｄｗｉｎ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ １９８６ ４６：２４０７−２４１２）により記載されている。また、
さまざまながんを治療するために、モノクローナル抗体に共役させた毒素を使用
することが、Ｐａｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｅｌｌ １９８６ ４７：６４１
−６４８）により記載されている。イットリウム−９０標識モノクローナル抗体
については、正常組織に対し毒性を示さずに腫瘍に運ばれる最大投与量が記載さ
れている（ＧｏｏｄｗｉｎおよびＭｅａｒｅｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔ １９９７ ８０：２６７５−２６８０）。他の細胞傷害性放射性核種（
銅−６７、ヨウ素−１３１およびレニウム−１８６などであるが、これに限定さ
れない）を、ＥＳＢＰＩＩに対する抗体を標識するために用いてもよい。
【００３９】 これらのｉｎ ｖｉｖｏ法で利用することができる抗体は、ポリクローナル、
モノクローナルまたはオムニクローナル抗体と、分子生物学技術により調製した
抗体の両方を含む。抗体の断片、ならびに当分野の技術者に周知のｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ進化プロトコール（ＳＥＬＥＸとよばれる）により誘導されるようなアプタ
マーおよび一本鎖オリゴヌクレオチドを、使用してもよい。
【００４０】 さらに、本発明を以下の実施例により説明する。これらの実施例は、具体的な
実施形態に言及することにより本発明を例示するためにのみ提供する。これらの
実施例は、本発明のある種の態様を例示するものではあるが、限定を意味するも
のではなく、開示する本発明の範囲は制限されない。 実施例 特記しない限り、実施例は、当分野の技術者に周知の日常的な標準技術を用い
て実施する。以下の実施例の日常的な分子生物学技術は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅ
ｔ ａｌ．， ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲ
Ｙ ＭＡＮＵＡＬ，第２版；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．
Ｙ．（１９８９年）などの標準的実験手引きの記載に従って行うことができる。
【００４１】 Ｔａｑｍａｎ蛍光プローブを用いたリアルタイムの定量的ＰＣＲは、Ｔａｑ
ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活性を利用する定量検出系である
。該方法では、５’末端をレポーター染料で標識し、下流の３’末端を消光染料
で標識した、内部オリゴヌクレオチド蛍光プローブ（Ｔａｑｍａｎ）を使用する
。ＰＣＲの実施中に、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレアーゼ活
性は、レポーターを放出する。これに続いて、該レポーターの蛍光を、Ｍｏｄｅ
ｌ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ
Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，米国
）のレーザー検出器により検出することができる。
【００４２】 内因性対照の増幅を用いて、反応物に加えたＲＮＡ試料の量を標準化し、逆転
写酵素（ＲＴ）の効率を規格化する。この内因性対照としては、シクロフィリン
、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ＡＴＰ合
成酵素６（ＡＴＰｓｙ６）、または１８ＳリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）のいず
れかを使用する。全試験試料の相対量を算出するために、試料の１種の標的ＲＮ
Ａレベルを、比較結果の基準（検定標準）として使用する。“検定標準”に相関
する量は、標準曲線法または比較法（Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＃２：ＡＢ
Ｉ ＰＲＩＳＭ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔ
ｅｍ）を用いて得ることができる。
【００４３】 各実施例において、正常組織ならびにがん組織における標的遺伝子の組織内分
布およびレベルを評価した。全ＲＮＡは、正常組織、がん組織から、ならびにが
んおよび相応する対応隣接組織から抽出した。続いて、最初に逆転写酵素を用い
てｃＤＮＡ鎖を調製し、標的遺伝子に特異的なプライマーおよびＴａｑｍａｎプ
ローブを用いてポリメラーゼ連鎖反応を実施した。結果は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ
７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて分析した。検定標準
組織と比較した、特定組織中の標的遺伝子の相対的発現レベルは、無名数である
。
【００４４】 表１に記載した無名数は、１２種類の正常組織におけるＥＳＢＰＩＩの相対的
発現レベルである。値はすべて、正常肺（検定標準）と比較したものである。こ
れらのＲＮＡ試料は商業的に入手可能なプールで、異なる個人からの特定組織の
プール試料に由来している。
【００４５】
【表１】
【００４６】 表１の相対的発現レベルは、ＥＳＢＰＩＩ ｍＲＮＡの発現レベルがもっとも
高いのは子宮においてであり（１６０４７）、発現レベルが次ぎに高いのは乳腺
においてである（１０８８５）ことを示している。前立腺（５９０）、腎臓（３
７４）、および精巣（３０８）でも、ＥＳＢＰＩＩのｍＲＮＡが発現する。これ
らの結果により、ＥＳＢＰＩＩ ｍＲＮＡの発現は、女性組織では子宮および乳
房に、そして男性組織では前立腺に非常に特異的であることが証明された。
【００４７】 表１の無名数は、異なる個人からの特定組織のプール試料を分析して得た。こ
れらを、１人の個人の組織試料から得たＲＮＡに由来する表２の無名数と比較す
ることはできない。
【００４８】 表２に記載した無名数は、７６組の対応対試料、１５人の個人からの卵巣がん
試料、および１５人の個人からの正常卵巣試料におけるＥＳＢＰＩＩの相対的発
現レベルである。値はすべて、正常肺（検定標準）と比較したものである。対応
対は、特定組織のがん試料からのｍＲＮＡ、および同一個人から得た同一組織の
正常な隣接試料からのｍＲＮＡにより構成されている。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】 対応対試料の分析では、子宮、子宮内膜、乳房、卵巣、および前立腺における
発現レベルが、より高かった。分析した腎臓対応対試料においても、これより低
レベルのＥＳＢＰＩＩが発現している。腎臓がん試料での発現の中央値（４２３
）は、前立腺がん試料における発現の中央値（１２７９）の３分の１である。こ
のパターンは、女性婦人科組織および前立腺組織への特異度が高いことを示して
いる。これらの結果は、正常プール試料（表１）のパネルで子宮、乳房および前
立腺について得た組織特異性の結果を裏付けるものであった。
【００５４】 さらに、がん試料中および同一個人からの同系の正常隣接組織中のｍＲＮＡ発
現レベルを比較した。この比較は、がんの病期に関する特異性の指標を提供する
（例えば、がん試料中のｍＲＮＡ発現レベルは、正常な隣接組織に比べて高い）
。表２は、４種の主要な子宮内膜がん組織中のＥＳＢＰＩＩが、そのそれぞれの
正常な隣接組織に比べて、過剰に発現していることを示している（子宮内膜試料
＃１、４、７、および９）。試験した子宮内膜対応対試料の３６．３６％で、が
ん組織中の過剰発現がみられた（子宮内膜対応対試料は計１１種である）。
【００５５】 ＥＳＢＰＩＩは、４種の子宮がん対応対試料において特質的に発現している。
試料＃１および３は、がん中のＥＳＢＰＩＩ ｍＲＮＡの減少作用を示している
が、試料＃２および＃４は、がん試料中での過剰発現を示している。分析した９
種の乳がん対応対試料のうち、３試料（＃２、６、および９）はがん中のＥＳＢ
ＰＩＩの過少発現（underexpression）を示したが、６試料（＃１、３、４、５
、７、および８）では、がん中のＥＳＢＰＩＩレベルは正常な隣接組織に比べて
高かった。
【００５６】 ＥＳＢＰＩＩは、４種の卵巣がん対応対試料において特質的に発現している。
試料＃１および３は、がん中のＥＳＢＰＩＩ ｍＲＮＡの増加作用を示している
が、試料＃２および＃４は、正常な隣接組織中での過剰発現を示した。４種の対
応対試料の他に、さらに３０種の卵巣試料を分析した。異なる個人からのがん試
料１５種および正常卵巣組織試料１５種である。卵巣がん試料中での発現の中央
値（６２９）は、正常卵巣試料での発現の中央値（１６）に比べ４倍大きい。
【００５７】 全般的に、婦人科組織に対する組織特異性のレベルが高く、かつ試験した主要
な子宮対応対試料、子宮内膜対応対試料、乳房対応対試料、および卵巣対応対試
料のいくつかでｍＲＮＡが特異的に発現していることは、ＥＳＢＰＩＩが婦人科
がん（子宮がん、子宮内膜がん、乳がん、および卵巣がんなど）の診断マーカー
であることを示している。ＥＳＢＰＩＩはまた、前立腺がんの１３種の対応対試
料でも特異的に発現している。試料＃１、４、６、８、および１１は、がん中で
のＥＳＢＰＩＩ ｍＲＮＡの減少作用を示していたが、試料＃２、３、５、７、
９、１０、１２、および１３は、がん組織中での過剰発現を示していた。前立腺
がん試料での発現の中央値（１２７９）は、正常前立腺試料での発現の中央値（
９７２）より大きい。
【００５８】 全般的に、前立腺組織に対する組織特異性のレベルが高く、かつ試験した主要
な前立腺対応対試料のいくつかでｍＲＮＡが特異的に発現していることは、ＥＳ
ＢＰＩＩが前立腺がんの診断マーカーであることを示している。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ｇ０１Ｎ 33/68 Ｇ０１Ｎ 33/68 Ｃ０７Ｋ 16/32 // Ｃ０７Ｋ 16/32 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｚ Ｆターム(参考） 2G045 AA26 CB01 CB30 DA36 FB03 FB07 FB08 4C085 AA13 AA14 AA21 BB11 CC23 CC26 CC32 HH03 HH07 KA03 KA04 KA28 KA29 LL18 4H045 AA30 DA75 EA51

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんの存在を診断するた
    めの方法であって、 （ａ）患者の細胞、組織または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを測定し；そして （ｂ）測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照からの細胞、組織または体
    液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、前記患者で測定したＥＳＢＰＩＩ
    レベルの正常ヒト対照に対する変化を、前立腺がんまたは婦人科がんの存在に関
    連付ける、 ことを含む方法。
  2. 【請求項２】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんの転移を診断する方
    法であって、 （ａ）転移していることが未知である前立腺がんまたは婦人科がんを患っている
    患者を識別し； （ｂ）前記患者からの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを測定し
    ；そして （ｃ）測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の細胞、組織、または体液
    中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、該患者で測定したＥＳＢＰＩＩレベ
    ルの正常ヒト対照に対する上昇を、転移しているがんに関連付ける、 ことを含む方法。
  3. 【請求項３】 前立腺がんまたは婦人科がんを患っている患者において前立腺
    がんまたは婦人科がんの病期を分類する方法であって、 （ａ）前立腺がんまたは婦人科がんを患っている患者を識別し； （ｂ）前記患者からの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを測定し
    ；そして （ｃ）測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の細胞、組織、または体液
    中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、前記患者で測定したＥＳＢＰＩＩレ
    ベルの正常ヒト対照に対する上昇を、進行しているがんに関連付け、ならびに測
    定したＥＳＢＰＩＩレベルの低下を、退行しているまたは寛解期にあるがんに関
    連付ける、 ことを含む方法。
  4. 【請求項４】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんの転移開始をモニタ
    リングする方法であって、 （ａ）転移していることが未知である前立腺がんまたは婦人科がんを患っている
    患者を識別し； （ｂ）前記患者からの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを定期的
    に測定し；そして （ｃ）定期的に測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の細胞、組織、ま
    たは体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、該患者で定期的に測定した
    ＥＳＢＰＩＩレベルの任意の１レベルの正常ヒト対照に対する上昇を、転移して
    いるがんに関連付ける、 ことを含む方法。
  5. 【請求項５】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんの病期変化をモニタ
    リングする方法であって、 （ａ）前立腺がんまたは婦人科がんを患っている患者を識別し； （ｂ）前記患者からの細胞、組織、または体液中のＥＳＢＰＩＩレベルを定期的
    に測定し；そして （ｃ）定期的に測定したＥＳＢＰＩＩレベルを、正常ヒト対照の細胞、組織、ま
    たは体液中のＥＳＢＰＩＩレベルと比較し、ここで、該患者で定期的に測定した
    ＥＳＢＰＩＩレベルの任意の１レベルの正常ヒト対照に対する上昇を、病期が進
    行しているがんに関連付け、ならびに低下を、病期が退行しているまたは寛解し
    ているがんに関連付ける、 ことを含む方法。
  6. 【請求項６】 ＥＳＢＰＩＩが配列番号ＮＯ：１または配列番号ＮＯ：２を含
    む、請求項１、２、３、４または５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんをイメージングする
    方法であって、ＥＳＢＰＩＩに特異的に結合する抗体を該患者に投与することを
    含む方法。
  8. 【請求項８】 前記抗体が常磁性イオンまたは放射性同位体で標識されている
    、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 患者において前立腺がんまたは婦人科がんを治療する方法であ
    って、ＥＳＢＰＩＩに特異的に結合する抗体を該患者に投与することを含む方法
    。
  10. 【請求項１０】 該抗体が細胞傷害性物質に共役している、請求項９に記載の
    方法。
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