JP2002526205A - 骨修復複合材料 - Google Patents
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Abstract
Description
材料に関する。
常的に実施されており、股関節全置換術(THA)は、現在のところ、実施され
た手術のうち最も成功しているものの一つである。その手術には、患者の欠陥股
関節の除去、及びそのプロテーゼ関節との完全な置換が含まれる。患者の生活の
質は、プロテーゼ関節が機能性を維持している期間中、一般的に大きく改善され
、スウェーデンの股関節に関する記録によると、術後10年目の成功率は約90
%となっている。膝関節全置換術は、同程度の成功のレベルに急速に達しつつあ
る。しかし、プロテーゼ関節の主要な欠点は、その寿命に限りがあり、最終的に
はプロテーゼを交換する必要があるという点である。プロテーゼの寿命の制限は
、関節表面が摩耗してきて、摩耗したプロテーゼからの破片がマクロファージ応
答を誘引する際に生じる。マクロファージにより放出された化学物質は、残念な
ことに、プロテーゼ移植部分の周囲の骨の分解を引き起こし、プロテーゼ関節の
ゆるみを引き起こす傾向があり、それに対抗することは困難である。二次修正股
関節部手術の成功率は、一次THAの成功率よりも有意に低い。
の一つに、大きな受注生産プロテーゼの使用があるが、これは、高価な取り組み
であり、その結果は良好でない。
ドナーの部位の病的状態が、通常、修正股関節部手術の実施と同時に個体から自
家移植片を採取することを妨害する。一次股関節部手術の時点で摘出された大腿
骨頭は、同種異系移植片の容易な無菌の供給源であり、それは2番目に好ましい
移植片型である。ドナーとレシピエントの間の免疫学的不適合は、通常問題とな
らず、凍結という操作によりそれはさらに軽減される。センターが修正手術を実
施する必要性及び動きが増大したことから、多くの比較的小さいセンターが、一
次股関節置換術の時点で同種異系移植用の大腿骨頭の骨収集を実施するための施
設を設立するようになった。
に多量の骨を、死体ドナーから清潔に摘出し、次いで滅菌することが可能である
。しかし、同種異系移植片は、疾患伝搬(例えば、HIV及びCJD)の高いリ
スクを保持しており、死体からの移植片は、宿主の骨格へ取り込まれず、結局限
られた価値しかないという場合が多い。にもかかわらず、不成功の関節形成術の
修正の数が増加し、骨補充の技術が広く受け入れられるようになってきたために
、同種異形移植骨の利用は増加している。1年間に実施される一次関節形成術の
数は増加しているため、同種異系移植骨の需要は今後増加すると予想され、より
若い患者へ手術が施されるようになり、人々の寿命が全体として長くなるにつれ
、この状況はさらに悪化するであろう。現在のところ、世界中で実施されている
股関節置換術の総数は、1年間に800,000件を越えていると推定されてい
る。
いて、ある程度成功している。しかし、供給量が限られており、病原体の伝搬に
関する懸念が増大していることから、合成材料に関心が集まってきている。骨代
用材料の現在の使用及び将来的な役割は、費用便益分析と共に未だ明らかでない
が、その関心は高まってきている。
珪灰石(A−W)ガラスセラミックは、粉砕された同種異系移植片及びフィブリ
ンにかわと組み合わせて使用されており、修正THAにおいてある程度の成功を
収めている。骨とA−Wガラスセラミック顆粒との直接の結合が、組織学的に観
察された。しかし、失われた骨貯蔵量を経時的に補充する不活性材料の補充は存
在せず、二次修正が必要である。この問題を解決するため、生物学的活性材料に
関心が向けられるようになった。骨形成タンパク質−1(BMP−7)(Str
yker Biotech)は、TGF−βスーパーファミリーの増殖因子であ
り、in vitro及びin vivoで骨産生細胞を刺激することが示され
ている。それは、移植片周囲の骨取り込みも増強することができ、一方、ヒドロ
キシアパタイト(HA)は骨同種異系移植片の代用物となりうる。プロ−オステ
オン(Pro−Osteon)は、いくつかの研究において骨空隙充填剤として
調査されている。
欠損部分を埋めるために適した材料を提供することが、本発明の目的である。そ
の材料は、一次関節置換術部分(例えばプロテーゼの股関節又は膝関節の周囲)
のような負荷支持位置の骨欠損部分を埋めるために特に有用であり、同時に、治
療された欠損部分において骨再生が起こることを可能にする。
小片化された骨粒子との混合物を提供する。該混合物においては、凝集物を形成
することができるように、粒子サイズ範囲及び粒子サイズ分布が予め選択されて
いる。粒子を最大に埋め込むため、粒子分布は、フラー曲線に従い選択されうる
。
剤(bulking agent)として、又はフラー要件を満たすために必要
な(一つ又は複数の)粒子サイズの添加により、BWSGを添加することにより
、骨のずれ強さが増加することを見出した。望ましくは、少なくとも10容量%
、通常は25容量%又は40容量%のBWSGが混合物中に存在する。
m〜8mmまで、特に好ましくは0.5mm〜6mmまでの直径の粒子を含みう
る。
下の典型的な粒子分布(フラー曲線に従う)は、高品質の混合物を生成させるで
あろう。
dge pile sunk)の砂利凝集物への接着と同様に、プロテーゼを健
康な骨組織へと「接着(cement)」させることができる。
た骨粒子中の脂肪及び骨髄の放出の増加のため生じた「湿性スラリー」が、洗浄
により除去されると、本発明者らは考えている。「湿性スラリー」の存在は、複
合物のずれ強さを減少させる。
、ダイラタンシー及び液体飽和度である。液体は、(水又はタンパク質溶液のよ
うな)任意の無菌の液体でありうるが、有利には、骨修復を促進することができ
る可溶性の増殖因子、及び/又はある種の骨幹細胞もしくは組織由来(tiss
ue engineered)骨形成細胞を含有していてもよい。
ため、本発明の材料は、以下の特徴を有するべきである。 1.「理想的な」粒子サイズ分布; 2.低い水和状態 3.十分に混合された材料の連続的な層状の充填 4.多量のジュール/容量の充填;及び 5.厳密な含有(メッシュの使用) 「理想的な」粒子サイズ分布とは、最強の凝集物を生成させる異なる粒子サイ
ズの混和物をさす。既に説明したように、これは、フラーにより決定されている
。フラーは、球体のサイズを無限に小さくした場合、ピラミッドが構築されるこ
とを可能にするであろう、「間隙」に適合する球体の連続物を表す、粒子分布の
グラフ曲線(フラー曲線)を数学的に決定した。減少し続ける粒子サイズの無限
の供給が存在しない、不規則な形状の粒子を考慮する場合、理想的な混和物を決
定するため、利用可能なサイズの範囲の直線的対数を使用することは受け入れら
れている習慣である。
粒子サイズ分布に依存し、粒子の個々の特性には依存しないことを見出した。従
って、このプロジェクトにおいては、全ての試験材料の粒子サイズ分布が、ふる
い分析を使用して決定された。
ていくつかの利点を有している。 1.フラーは、鋭利な、又は角を有する粒子とは全く異なる「球体」の埋め込
みに基づいている。
(即ち、粒子サイズの大きな分布が存在する)。高品質の土壌は、充填時に他よ
りも大きな密度を獲得し、従って、ずれに対する抵抗力が他よりも強いであろう
。現在の骨粉砕器は、限られた粒子サイズの範囲(約5mmから約0.3mm)
を生じるため、対数プロット上に2つのサイズの間の直線を描写することは、「
土質力学的」意味において最良である。
粒子サイズをほぼ30%要求することにも、注意すべきである。これは、フラー
曲線を使用することにより、強度が失われる場合すらあることを意味する。極め
て小さい粒子を生成させるための第二の粉砕器の使用は、移植片の間隙を遮断し
、充填された移植片の新生血管形成を妨害する可能性を有する。上記のことにも
関わらず、(フラーに基づき、34%の3mmアイスクラップ(アイスクラップ
(Aesculap))粉砕器+66%の6mmアイスクラップ粉砕器と数学的
に決定された)誘導混和物を作製し、圧縮し、ずれ試験を行った。
/ひずみ行動に関して変化しない。
モデルにおいて、再取り込みの速度及び質に関して変化しない。 3.飽和した同種異系移植骨/BWSGの高品質の凝集物は、ヒツジ股関節置
換モデルにおいて、12ヶ月間にわたり、再取り込み又は機械的安定性に関して
変化しない。
し、骨修復に適当な期間にわたり安定的に崩壊する。ガラスの包含は、小片化さ
れた骨粒子のみを使用した場合に達成可能なものよりも効率的に、健康な骨増殖
を促進すると構想される。一つの実施態様において、他の活性成分、特に感染も
しくは疾患に対抗するか、又は健康な骨増殖を促進することができる成分が、水
溶性ガラスが崩壊する際に調節可能に放出されてもよい。骨組織において活性な
増殖因子、及び骨幹細胞又は組織由来骨形成細胞を、特に挙げることができる。
ることを含む、負荷支持位置の欠陥骨を修復する方法を提供する。
けたプロテーゼ(特にプロテーゼ股関節)の周囲の領域を含む。
スのガラス形成体として使用される。 一般的に、ガラス組成物中の五酸化二リンのモル百分率は、85%未満、好ま
しくは60%未満、特に好ましくは30〜60%の間である。
ましくはガラス修飾体として使用される。 一般的に、アルカリ金属、アルカリ土類金属及びランタノイドの酸化物又は炭
酸塩のモル百分率は、60%未満、好ましくは40〜60%の間である。
用される。 一般的に、ホウ素含有化合物のモル百分率は、15%未満、好ましくは5%未
満である。
合物(例えば、1族遷移金属化合物)のようなその他の化合物も、ガラスの特性
を修飾するためにガラスへ添加されうる。
a2O)、酸化カリウム(K2O)、酸化マグネシウム(MgO)、酸化亜鉛(Z
nO)及び酸化カルシウム(CaO)のような任意の一つ又は複数の無毒のガラ
ス修飾材料と共に、主要なガラス形成体として五酸化二リン(P2O5)を含む。
ガラスが液体中で崩壊する速度は、ガラスの組成により決定され、一般的にはガ
ラス修飾体とガラス形成体との比率、及びガラス中のガラス修飾体の相対分率に
より決定される。ガラス組成物の適当な調整により、実質的にゼロから25mg
/cm2/時間又はそれ以上の範囲の、38℃における水中の崩壊速度を設計す
ることができる。しかし、最も望ましいガラスの崩壊速度Rは、0.01mg/
cm2/時間と2.0mg/cm2/時間の間である。
ン酸銀(Ag3PO4)として製造中に有利に導入されうる銀イオン源を含む。ガ
ラスは、好ましくは、銀又はその他の金属イオン、例えばZn、Cu、Mg、C
e、Mn、Bi、Se及びCs(好ましくは、Ag、Cu、Zn及びMg)、並
びにその他のガラスの構成要素の調節された放出を可能にし、これらの添加剤の
含量は、使用条件及び望まれる放出速度に従い変化してもよく、銀の含量は一般
的には最大5モル%である。本発明者らは、ガラスの組成の記載に際し慣習に従
っているが、酸化物、ハロゲン化物、及び硫酸イオンのモル%に関しては、これ
は、そのような化学物質腫がガラス中に存在すること、又はそれらがガラスの調
製のためのバッチのために使用されることを意味するものではない。
属イオンのうちのいずれか)の水性環境への放出の最適な速度は、情況により、
特に、放出される金属イオンの特別な機能により選択されうる。本発明は、水性
溶媒中の金属イオンの濃度が0.01ppm以上10ppm以下に維持される速
度で、金属イオンを水性媒体へ輸送する手段を提供する。系へ添加された金属の
全てが数時間又は数日という短期間に放出されるような放出速度が必要とされる
場合もあるし、全ての金属が数ヶ月又はさらには数年という長い期間にわたり実
質的に均一な速度で徐々に放出されるような放出速度が必要とされる適用もある
。特定の場合においては、付加的な要件が存在し、例えば、金属イオン源が枯渇
した後に残さが残存しないことが望ましいかもしれないし、又は金属が利用可能
にされる場合には、同時に放出される金属自体以外の任意の材料が生理学的に無
害でなければならない。さらに、得られた溶液のpHが、明確な限界を逸脱しな
いことを保証する必要がある場合もある。
は10%未満である。 好ましい実施態様において、BWSGは、25〜30モル%のNa2O;18
〜30モル%のCaO;及び45〜60モル%のP2O5を含む。
さらに説明する。
ク」から得た大量貯蔵の新鮮な凍結人骨(大腿骨頭部)を用いて行った。移植組
織の有用性には厳しい制限があった。機械的な試験は各試験標本に対して25個
に限られた。各試験標本は、一緒に粉砕した10個の大腿骨頭部をよくかき混ぜ
たものから得た任意の標本とした。全ての試験は、「一般的な注意」に基づいて
「健康および安全性ガイドライン」に従って行われた。
頭部から産生される移植組織のふるいにより測定した。各々の異なる機械的試験
には10個の大腿骨頭部を必要とし、それらは同様に調製し粉砕した。この手順
には、温かい生理食塩水中での溶解、柔組織および嚢包部分の除去、大腿距のよ
うな全ての皮質骨残滓の除去、および粉砕前の大きな塊への分割を含む。大腿骨
頭部は貯蔵から任意に得たもので、粉砕した移植組織は単一の容器に入れてよく
攪拌し大腿骨頭部の違いによる変化を抑えた。
に5種の異なる軸上負荷での試験を行った。5個以上の試験標本がある方が有利
であるが、最初の標本を5群以上に分割してもなお各試験に充分であることは不
可能であった。結果は、5種の負荷での各々における5個の各線をまとめた「曲
線群」として表した。
た骨粉砕器で粉砕された骨移植組織を、ふるいサイズの範囲を決めるためにある
範囲のふるいにかけた。この骨の99.99%はトラップされ、以下のふるいサ
イズで分類された。5.6mm,4.0mm,2.8mm,2.0mm,1.4
mm,1.0mm,0.71mm,0.5mmおよび0.3mmである。この範
囲により5.6mm以下の8分画を得た。
た。水温35〜40℃、流速毎分10Lのスプレーヘッドで、ふるいを通過する
骨を洗浄した。各標本は、間欠性垂直オシレーション(レベル9、2秒切断、5
秒接続)を用いて50Hzで90分振動した。この方法について最初の最も明白
な知見は、湿った移植組織をふるいにかけるのには重大な問題があるということ
であった。ふるい過程において各ふるい上で移植組織の「塊状化」が起こること
が明らかになった。これは、本来の親水性の性質を持った移植組織の結合のため
であり、また柔組織の小さなゼラチン様繊維の影響もあると考えられる。これら
のゼラチン様繊維は粉砕した骨にも依然存在し、小さな粒子が適切なふるいサイ
ズを正常に通過することを妨げている。流量速度、オシレーション力あるいは時
間を増加させても、この現象を減少させなかった。各ふるいトレーからの湿った
骨を、湿ったタオル上に置き40℃、40%の湿度で一晩インキュベーターに入
れる前後で秤量した。インキュベーターは、ふるいを通過させた移植組織を洗浄
した溶液を除去するのに用いた。これは最初の測定には必ず含まれるであろうと
思われるからである。移植組織の重量による相対比は水和の状態には影響されな
いことが分かった。しかしながら、注目すべきことは、インキュベーター後には
移植組織はもはや「塊状化」しなかったことである。そして粒子自身は依然「湿
って」おり最初の粉砕時のように弾力的であった。この理由で、標本は洗浄しな
いで湿らせておいて適切なふるいレベルを素早く通過させた。各標本は、間欠性
垂直オシレーション(レベル6、5秒切断、2秒接続)を用いて50Hzで60
分振動した。この後、各ふるいトレーを秤量し、いずれのトレーの重量変化も1
%以下になるまで更に5分間ふるいを続けた。新規の粒子サイズ分布を決定した
。
12mg・cm-2・hr-1)また、ガラスは焼き鈍した形で用いた。
の物質を用いたら、一次log粒子分布を持つ凝集物が簡単に創造できるであろ
う。それ故に、純粋な骨の一次Logでの機械的試験は、ふるいを必要とする新
鮮な粉砕移植組織では行われない。新鮮な移植組織はフラー曲線の最適な応用の
ために用いられる。これは、曲線のそれぞれの側にある2個の粉砕物から理想的
な割合を数学的に計算することが基本である。この技術は、フラー曲線を得るた
めに異なった量のふるいにかけた移植組織を加えるのではなく、むしろ臨床上の
設定で起こるかも知れないことに近いものである。
ることが以前に示されている。これらの試験で、ヒト骨移植組織でのこの初期の
知見を確かめた。分布曲線は、6mmのアイスクラップ(Aesculap)粉
砕とストラウマン(Straumann)粉砕の両方で似た形をとった。ストラ
ウマン(Straumann)粉砕では、品質の劣ったより小さなアイスクラッ
プ(Aesculap)粉砕と比較して、より大きい骨粒子の比較的良質な混合
物が得られた。このストラウマン(Straumann)粉砕は一次Log直線
およびフラー曲線に近いもので、従って、切断耐性の機械的特性を改善すること
が期待されるであろう。興味深いことに、同様に調製したヒツジの骨では異なっ
た分布曲線を呈した(未発表データ)。これはヒツジの骨が脆いという臨床上の
印象を反映しているのかも知れない。
つの基礎的な要素が必要である。第一に、衝撃を促進する装置、理想的には、衝
撃を加えている間に当てられるエネルギー量を複製できる装置であり、二番目に
は集合体のせん断力を試験する装置である。Youngsモジュールや光線試験
についての基礎的な工学原理は、試験物質の特殊な性質により適応できない。せ
ん断試験は、内部摩擦角、分子凝集力、およびMohrクーロン減退外被のよう
な特性で集合体の種々の特性を測定することを可能にする。
想的には、少なくとも平均粒子サイズの20倍以上の直径がなければならない。
直径が大きすぎると試験物質を浪費してしまうであろうし、試験物質は供給に限
りがある。我々の粒子の範囲は300ミクロンから5.6mmであり、衝撃器の
直径は60mmで至適であると考えられる。デザインは、新鮮なヒト移植組織の
ような湿った物質の衝撃に対して変更することができる。湿度を保ち、しかも粒
子が逃げないようにするために(液体は比較的圧縮できないので)、ピストンヘ
ッドに微細な穴をレーザーで開けた。溶液は衝撃器リングの間からも漏らすこと
ができる。プランジャーは各殴打毎に上下するように最初にデザインされており
、特に湿っている場合には、かなりの加湿効果を持っている。これは、加湿なし
でプランジャーを操作することで等量を落とすように変更することができる。各
試験ペレットに加えるエネルギーは一個の「標準大腿骨衝撃」と等価である。こ
れは以前に大腿骨末端により力プレートに当てられたエネルギーを測定すること
により計算されている。そして、これは「ルーティン」な衝撃移植により経験さ
れている。
入した。
えられた高さから重しを24回落とした。それからピストンを回転させ(試験物
質がこの下部に付着するのを防ぐため)取り除いた。
えた。 残りの3分の1を更に加え、同様に衝撃を与えた。従って、最終ペレットは7
2回の殴打を受けたことになる。
には十分な遅さである。 (カムせん断試験デザイン) カム(ケンブリッジ)せん断試験器はJenikeによる最初のデザインに基
づいている。カムせん断試験器の試験穴の内径はProctors衝撃器(60
mm)と正確に同じである。そして、理想的には平均試験粒子の少なくとも20
倍の直径をもつことに基づいて、衝撃器より正確に生産されるペレットを受け取
るであろう。試験物質近辺の金属部分はアルミニウムで包装され、真ちゅうおよ
びステンレス鋼は腐食なしで「湿った」試験物質を試験することを可能にする。
試験穴自体は密閉していなくて、臨床状態と同じように、軸上の負荷の際にいく
らかの液体が逃げることを可能にしている。「端の影響」を減らすために円状の
試験穴を用いた。「端の影響」は四角い試験穴の場合に問題となるであろう。
。上部リングに装着させた押し棒は試験中のせん断力を受け取る。この棒は、下
部リングに比較して上部リングを一定時間に一定距離動かす(一定張力速度)、
そしてこのことで穴の内容物にせん断力を与える。押し棒の先端にある負荷電池
(力の変換体)は与えた負荷を記録した。動いた距離は直線的電圧退去変換器(
LVDT)によりnm単位で記録した。
は1.75Kg(吊り竿自身の重さ),26.75Kg,51.75Kg,76
.75Kg,および101.75Kgである。これらの重さは、改訂股関節置換
術での衝撃を与えた移植組織に対する正常なヒトの機械的な負荷の範囲内での曲
線群を与えるように選択される。
。衝撃器の底部は取り外し可能で上部せん断リングとの一体化を可能にする。ペ
レットを完全な形で壊すことなく試験穴に入れるためにピストンを用いた。それ
から衝撃器を取り除いた。
質を置き試験穴の中に試験標本をいれた。その後、軸上の負荷吊り竿をゆっくり
と真ちゅうのプレートの上に下ろし、負荷ピンが休まるようにする。試験標本を
試験穴の中で5分間放置し平衡化させる。この間に負荷電池を押し棒の所まで引
き上げる。
。 試験は、負荷電池が見かけ上明らかな停止(電流の急激な減少)を示すか、負
荷電池電圧が長時間一定値を示した時に、完了したと考えられる。
し、上述のように再度衝撃を与えた。それから、ペレットを上述のように試験し
たが、25Kgの重しを吊り竿に追加して試験した。
ができるまで行った。 全ての装置を完全に清浄にして次の試験前まで乾燥させておいた。
りを調製した。
た。 物質について以下の比較を行った。
粉砕器およびストラウマン(Straumann)粉砕器)で粉砕した新鮮ヒト
移植組織の機械的特性を比較した。
を算出した。
sculap) 6mm粉砕器で調製した新鮮ヒト移植組織の機械的特性には大
きな差異が認められた。これら2つの粉砕器は大きく異なった粒子サイズをもつ
ことで選択した。理論的にはストラウマン(Straumann)粉砕器で産生
された品質の悪い粒子はせん断に弱い凝集物を造ると考えられる。これはせん断
試験(図1参照)で確かめられるように思える。
な差異が認められた。 (b)“理想化した”骨移植組織を上記a)項の物質と比較した。
6mm アイスクラップ(Aesculap)粉砕したもの66%との混合物(
理想化アイスクラップ(Aesculap)粉砕物)、あるいは ii) フラー曲線の要求に従うふるいで選別し再構成した粒子(一次lo
g アイスクラップ(Aesculap)粉砕物(洗浄済み))。
織より弱かった。これは3mm粉砕の影響によるものであり、恐らく内在する微
少の骨断片からの脂肪や骨髄の影響が大きくなったためであろうと思われる。洗
浄、ふるい選別および再構成した一次log直線に基づいた理論的な混合物は母
体粉砕物から得た新鮮移植組織より強かった(図3参照)。
特性に一致した完全な混合物を確実にする粒子サイズを持ったBWSG粒子の添
加とにより調製される理想化混合移植組織 理想化混合移植組織を、アイスクラップ(Aesculap) 6mm粉砕か
ストラウマン(Straumann)粉砕かのどちらか一方のみで粉砕した骨移
植組織と比較した。
改善された。これはストラウマン(Straumann)粉砕に生物活性なガラ
スを添加することで認められた。このような改善はアイスクラップ(Aescu
lap)粉砕の理想化には見られないことが予想される。それは既に高品質であ
るからである。ストラウマン(Straumann)粉砕物の付着は生物活性な
ガラスが存在してもしなくても同様に起こるが、傾斜は添加したものがより急で
あることは興味深い。
および理想化BWSGかTCP/HAとの容積比50/50の混合物。これら2
つの試験混合物をc)項の試験混合物と比較した。
ドロキシアパタイト)TCP/HAのどちらかと結合させたときにせん断に対し
てより耐性になった。この影響は両方の骨粉砕器で調製された骨で認められ、特
にストラウマン(Straumann)粉砕で顕著であった。これは恐らく、最
初の品質が既に良好であるアイスクラップ(Aesculap)粉砕物と比較し
て、ストラウマン(Straumann)粉砕物ではこれを品質向上させた添加
物と混合させることにより総体的な大きな改善が起こることによるものと思われ
る。
)粉砕粒子、ストラウマン(Straumann)粉砕粒子、あるいは粒子サイ
ズ分布がフラー曲線に一致するようにふるい選別および再構成した混合物により
調製された100%骨移植組織、のいずれか)をa)の項目の混合物と比較した
。
させることが認められた。実際ストラウマン(Straumann)粉砕での骨
の性質を弱くする品質低下を起こす不純物が洗浄により除去される。しかしなが
ら、既に高品質の混合物を洗浄しても更に機械的特性を向上させる(図1参照)
。
ジを使用した。均一な環境的及び遺伝的背景を確保するため、ヒツジは単一の飼
育業者から購入した。
を採取した。
り除き、骨幹から切断して500gの海綿骨移植片を作製した。次にこれらを等
しい2つの群に分け、それぞれ小(直径3mm)及び大(直径6mm)骨粉砕器
に通した。大ミルからの移植片の1/3を小ミルからの移植片全部と混合して、
「理想化された」混合物である、より均一な粒子サイズ分布を生じさせた。
)の容量比50/50の混合物; ◎理想化された骨移植片単独; ◎理想化されたBMSG(実施例1で使用したような)単独。
々の粒子サイズの生物活性ガラスの正確な容量を加えて、線形対数粒子サイズ分
布を生じさせることによって作製した。第2群は、容量比50/50の線形対数
粒子サイズ分布を有する生物活性ガラスを加えることによって作製した。ヒツジ
骨に比した生物活性ガラスの容量は、標準的な充填での質量と密度の知識で決定
した。次に上記の4群からのサンプルを培養のために微生物学研究室に送付し、
使用前の無菌性を確保した。
類を無作為に置換して上述したように調製した実験群を用いて、ヒツジモデル(
12頭のヒツジ)において肢1本当り6箇所の骨幹端欠損部分に移植した。欠損
部位は、左脚及び右足の外側近位大腿骨幹端(大転子の遠位)、外側遠位大腿骨
幹端、及び内側近位脛骨幹端であった。これらの部位は、負荷支持長骨の末端の
骨幹端骨領域において、ヒツジ1頭につき6箇所の比較的アクセス可能な欠損部
分を提供することから選択した。移植片自体を直接の負荷に供したわけではない
が、これらの領域は、臨床的充填移植において血流、細胞型および骨構造に関す
るかぎり局所環境をシミュレートするとみなされた。欠損部分に設置する移植片
はラテン方格デザインに配置した。動物は15×20mの畜舎に一緒に収容し、
環境及びヒトとの接触に順化させた。術後の回復期間中は個体別の追込畜舎を使
用した。テトラサイクリン標識を使用して宿主を移植骨から識別した。動物の犠
牲屠殺後の移植片の評価は、組織形態計測を用いて7週目と14週目(各々6頭
の動物)に実施した。各欠損部分の1/2をパラフィンに包埋し、染色して新脈
管形成を評価し、他の1/2はプラスチックに包埋して、組織形態計測用に切断
した。
ctorsインパクターを製造した。15mmはヒツジ大腿骨において安全に創
造しうる最大の欠損であると考えられた。
た。必要な場合には、海綿骨の位置が確認できるように最初に3mmのパイロッ
ト穴をあけた。自家移植ペレットのために穴から骨の削りくずを収集した。穴の
上にテフロン(登録商標)誘導装置を一線に並べ、適切に穴をあけて止め付けた 2個のAO Small Fragmentねじで正しい位置に保持した。3回 の等しい量に分けて材料を加え、24時間充填して、3回の各々の添加の際にピ ストンを回転させることにより、ペレットを作製した。
「ドッキング」した。誘導装置は耐久性があり、滅菌可能で、下にある骨の外形
に収容されるように柔軟であって、ペレットを導入するときのすべりを防ぐ。
、テフロン誘導装置のために1mm残した。 ペレットを挿入した後、テフロン誘導装置をそのねじと共に取り除いた。残留
移植片をブラシではらい落とし、表層を水で洗い流して、その領域からデブリを
洗い落とした。
領域に注入した。欠損の位置を示して組織学的切り出しの際の位置確認を容易に
するため、セメントに十字記号を付けた。
閉じ、標準的な方法で皮膚を閉じた。 充填速度は臨床環境と同様の約1.5Hzで、体液が流出するのに十分な緩徐
さであった。試験期間を通じてこれを維持した。
が認められるであろう。
換を、無作為に左又は右股関節を用いて15頭のヒツジにおいて実施した。
を、均一な環境的及び遺伝的背景を確保するために単一の飼育業者から購入した
。
トするため、薄い皮質外皮だけになるまで近位大腿骨を「過剰切削」した。これ
は、ヒトにおいて認められる修正症例と同様の、手術にとって劣悪な環境の良好
なモデルを提供する。
ぱいになったとき、大腿骨幹模型を使用してハンマーでたたいて移植片を充填し
た。模型は次第にそれ以上移植片内に充填することが困難になり、移植片液が被
膜の周囲に押し出された。この段階での充填は、液体を流出させ、移植片と大腿
骨の弾性的な変形を可能にするように、よりゆっくりと実施した。周囲の移植片
被膜と共に、模型を正確に前傾し、軸方向に配列する(解剖学的頭位を回復する
ため)ことを目指した。毛髪様骨折が生じていないかどうかを検出するため、こ
の段階で皮質輪の慎重な検査を持続した。正しく定位されたときには、中央杆体
上の線が模型の窓のマーカーと一線に並んだ。さらに充填しようとしても、それ
以上移植片を添加すると模型がこの線に達するのを妨げるようになれば充填が完
了した。毛髪様亀裂が生じている場合には、模型を少しだけ後退させ、一対の環
状ワイヤを近位大腿骨の周囲に張って、模型を再充填した。
(容量比)の同種異系移植片/BWSG混合物を移植した。さらに1頭のヒツジ
を微細動作分析のために単純移植片群に含め、臨床的にゆるい(loose)移
植片と比較できるようにした。被験ヒツジは術後84日目に安楽死させ、臨床的
にゆるい移植片の対照ヒツジは1週間早く安楽死させた(跛行のため)。
て認められたものと同じであり、どちらも今日の文献報告から見て中等度であっ
た。
みなされている範囲内であった。
ストラウマン)、6mmアイスクラップ粉砕器で粉砕された100%骨移植片(
アイスクラップ6mm)、又はこれらの粉砕器の粉砕生成物を洗浄したもの(洗
浄ストラウマン及び洗浄アイスクラップ)のモール・クーロン(Mohr Co
ulomb)値を示すグラフである。
アイスクラップ粉砕器で粉砕された100%骨移植片(アイスクラップ6mm)
、三リン酸カルシウムヒドロキシアパタイト(TCPHA)とアイスクラップ6
mm粉砕器の粉砕生成物との50:50(容量)混和物から形成された混合物(
アイスクラップ&TCPHA)、生体適合性水溶性ガラスとアイスクラップ6m
m粉砕器の粉砕生成物との50:50(容量)混和物から形成された混合物(ア
イスクラップ&BG)、又はストラウマン粉砕器の粉砕生成物と、「理想化」さ
れた凝集物を形成するために必要なサイズ及び量の生体適合性水溶性ガラス粒子
とから形成された混合物(BGで理想化されたストラウマン)のモール・クーロ
ン(Mohr Coulomb)値を示すグラフである。
6mm)、この粉砕器の粉砕生成物を洗浄したもの(洗浄アイスクラップ)、ア
イスクラップ3mm粉砕器で粉砕された骨移植片とアイスクラップ6mm粉砕器
で粉砕された骨移植片の33:66(容量)混合物(理想化アイスクラップ)、
及びフラー曲線要件に従う、アイスクラップで粉砕され、ふるいで分離され、再
生された骨粒子(アイスクラップ直線対数)のモール・クーロン(Mohr C
oulomb)値を示すグラフである。
Claims (20)
- 【請求項1】 生体適合性水溶性ガラス粒子と小片化された骨粒子との混合物であって、 凝集物を形成することができるように混合物全体の粒子サイズ範囲及び粒子サ
イズ分布が予め選択されている混合物。 - 【請求項2】 ガラス粒子及び骨粒子の直径が、0.1mm〜10.0mmである、請求項1
に記載の混合物。 - 【請求項3】 ガラス粒子及び骨粒子の直径が0.5mm〜6.0mmまでである、請求項2
に記載の混合物。 - 【請求項4】 混合物中の粒子のサイズ分布が、フラー(Fuller)曲線に近似するよう
選択されている、請求項1〜3のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項5】 少なくとも40容量%の骨粒子を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の混合
物。 - 【請求項6】 骨粒子が使用前に洗浄されている、請求項1〜5のいずれかに記載の混合物。
- 【請求項7】 前記水溶性ガラスが、リン酸塩を基盤としたガラスであり、骨修復に適合する
期間にわたり崩壊する、請求項1〜6のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項8】 前記水溶性ガラスが、以下の組成を有する、請求項7に記載の混合物。 20〜35モル%のNa2O; 18〜30モル%のCaO;及び 45〜60モル%のP2O5
- 【請求項9】 水溶性ガラスが、ガラスの崩壊時に調節可能に放出される骨修復を刺激する活
性成分を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の混合物。 - 【請求項10】 骨欠損部分の修復における使用のための組成物であって、前記組成部が水溶性
ガラス粒子と小片化された骨粒子との凝集物を含む組成物。 - 【請求項11】 前記粒子の直径が0.1mm〜10.0mmまでである、請求項10に記載の
組成物。 - 【請求項12】 少なくとも25容量%の水溶性ガラス粒子を含む、請求項10または11のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項13】 少なくとも40容量%の水溶性ガラス粒子を含む、請求項12に記載の組成物
。 - 【請求項14】 骨粒子が使用前に洗浄されている、請求項10〜13のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項15】 前記水溶性ガラスが、リン酸塩を基盤としたガラスであり、骨修復に適合する
期間にわたり崩壊する、請求項10〜14のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項16】 前記水溶性ガラスが、以下の組成を有する、請求項15に記載の組成物。 20〜35モル%のNa2O; 18〜30モル%のCaO;及び 45〜60モル%のP2O5
- 【請求項17】 水溶性ガラスが、ガラスの崩壊により調節可能に放出される骨修復を促進する
活性成分を含む、請求項10〜16のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項18】 骨欠損部分を修復する方法であって、 前記方法が前記欠損部分の少なくとも一部に、請求項1〜9のいずれかに記載
の混合物又は請求項10〜17のいずれかに記載の組成物を埋め込むことを含む
方法。 - 【請求項19】 プロテーゼが前記骨欠損部分に設置されており、前記混合物又は組成物がその
周囲で使用される、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 前記欠損部分が一次関節形成術部分である、請求項18または20のいずれか
に記載の方法。
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