JP2002524470A - Bifunctional antibodies and their use in targeted antitumor agents - Google Patents

Bifunctional antibodies and their use in targeted antitumor agents

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JP2002524470A JP2000568876A JP2000568876A JP2002524470A JP 2002524470 A JP2002524470 A JP 2002524470A JP 2000568876 A JP2000568876 A JP 2000568876A JP 2000568876 A JP2000568876 A JP 2000568876A JP 2002524470 A JP2002524470 A JP 2002524470A
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Abstract

(57)【要約】 二機能性抗体は、標的部位に対する親和性と、細胞傷害性薬物またはプロドラッグを細胞傷害性形に変換し得る酵素に共有結合した有機分子に対する親和性とを有する。この抗体は、治療または診断、特に腫瘍の治療の際に用い得る。   (57) [Summary] Bifunctional antibodies have an affinity for a target site and an organic molecule covalently linked to an enzyme that can convert a cytotoxic drug or prodrug into a cytotoxic form. The antibodies may be used in therapy or diagnosis, especially in the treatment of tumors.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、二機能性抗体（bifunctional antibody）およびインビボでの標的
化抗腫瘍剤中におけるその使用に関する。[0001] The present invention relates to bifunctional antibodies and their use in targeted antitumor agents in vivo.

【０００２】 （発明の背景） インビボの特定の部位に対する治療剤の標的化は周知である。特に、抗がん剤
を腫瘍部位に向かわせてその部位での薬物濃度を上昇させることにより、腫瘍を
中和する際の有効性を向上させることは非常に望ましい。腫瘍を標的とする薬剤
の例は周知であり、これらの多くは、診断薬または治療薬をその標的部位に送達
するためにモノクローナル抗体の特異性を利用している。放射性核種がその細胞
傷害性効果を発揮し得る標的組織に局在するように、放射性核種−抗体結合体を
使用するアプローチがある。BACKGROUND OF THE INVENTION The targeting of therapeutic agents to specific sites in vivo is well known. In particular, it is highly desirable to enhance the effectiveness in neutralizing tumors by directing the anticancer agent to the tumor site and increasing the drug concentration at that site. Examples of tumor targeting agents are well known, and many of these take advantage of the specificity of monoclonal antibodies to deliver a diagnostic or therapeutic agent to its target site. There are approaches that use radionuclide-antibody conjugates so that the radionuclide is localized to target tissues where it can exert its cytotoxic effect.

【０００３】 しかしながら、放射性核種−抗体結合体の利用に関しては、結合体の高分子量
に起因して、結合体の標的部位への透過性が乏しいという問題点が示されている
。さらに、結合体が治療的に有用であるためには、標的部位に一定時間、局在し
なければならない。そのため、放射性核種が長期間存在することとなり、非標的
部位に望ましくない毒性をもたらす。However, the use of radionuclide-antibody conjugates has the problem of poor permeability of the conjugate to the target site due to the high molecular weight of the conjugate. Further, in order for the conjugate to be therapeutically useful, it must be localized at the target site for a period of time. As a result, radionuclides are present for a long time, resulting in undesirable toxicity at non-target sites.

【０００４】 従って、細胞傷害性放射標識薬剤を投与する前に、抗体を細胞障害性放射標識
薬剤とは別に投与して、抗体を標的部位に局在化させることが望ましい。[0004] It is therefore desirable to administer the antibody separately from the cytotoxic radiolabeled drug to localize the antibody to the target site before administering the cytotoxic radiolabeled drug.

【０００５】 ＵＳ−Ａ−５６３０９９６には、放射性核種−標識ビオチンを標的化するため
に抗体−ストレプトアビジン結合体を使用する１つのアプローチが記載されてい
る。ストレプトアビジンはビオチンに高い親和性を有し、ビオチン−ストレプト
アビジン相互作用を介して放射性核種を標的部位に局在化させることができる。
しかし、ヒトにとってはストレプトアビジンは免疫原性のタンパク質であること
から、反復的な長期間に亘る治療用途には適切ではないかもしれない。[0005] US-A-5630996 describes one approach to using an antibody-streptavidin conjugate to target radionuclide-labeled biotin. Streptavidin has high affinity for biotin and can localize radionuclides to target sites via biotin-streptavidin interactions.
However, since streptavidin is an immunogenic protein for humans, it may not be suitable for repetitive long-term therapeutic applications.

【０００６】 ＵＳ−Ａ−５５９１８２８には、金属キレートと、特定のタンパク質エピトー
プとに親和性を有する二特異的な抗体が開示されている。しかし、好ましくは、
このキレート（ＥＤＴＡ−Ｙ９０およびＤＴＰＡ−Ｙ９０）は、標的部位に十分
なＹ９０を局在させるために抗体上のｊｕｎ−ペプチドと相互作用するｆｏｓ−
ペプチドを共有結合で付加する必要がある。さらに、キレート剤（ＥＤＴＡ）と
放射性核種（Ｙ９０）との間で解離が起こり得る。それゆえ、腫瘍部位での局在
が効率的でない可能性があり、またｆｏｓ−ペプチド−金属キレート結合体の製
造プロセスは冗長で大規模な製造に適さない。[0006] US-A-5591828 discloses bispecific antibodies having affinity for metal chelates and specific protein epitopes. However, preferably,
The chelates (EDTA-Y 90 and DTPA-Y 90 ) are capable of interacting with the jun-peptide on the antibody to localize sufficient Y 90 to the target site.
The peptide must be added covalently. Further, dissociation can occur between the chelating agent (EDTA) and the radionuclide (Y 90 ). Therefore, localization at the tumor site may not be efficient, and the process for producing fos-peptide-metal chelate conjugates is tedious and unsuitable for large-scale production.

【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、腫瘍部位に存在する抗原と、治療薬または診断薬（この薬物は、放
射標識された有機分子であるか、もしくは細胞傷害性物質に共有結合的に結合し
ている有機分子である）との両方に対する親和性を有する二機能性抗体に関する
。別の実施態様において、この有機分子は、プロドラッグを細胞傷害性形態に変
換することができる酵素に結合されている。SUMMARY OF THE INVENTION [0007] The present invention provides a method for treating an antigen present at a tumor site with a therapeutic or diagnostic agent, which is a radiolabeled organic molecule or covalently binds to a cytotoxic substance. (Which is an associated organic molecule). In another embodiment, the organic molecule is conjugated to an enzyme that can convert the prodrug into a cytotoxic form.

【０００８】 従って、本発明は、二機能性抗体と有機分子との連続投与により、哺乳動物の
標的部位における治療剤の局在を増加させる方法を提供するものである。本発明
は、治療または診断面での適用に有用であり得る。Accordingly, the present invention provides a method for increasing the localization of a therapeutic agent at a target site in a mammal by sequential administration of a bifunctional antibody and an organic molecule. The present invention may be useful for therapeutic or diagnostic applications.

【０００９】 典型的には、有機分子はビオチン、または標的部位で良好な透過性を示すか、
さもなくばインビボで均等な生体分布（ｎｅｕｔｒａｌ ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎ）を示す有機分子である。Typically, the organic molecule is biotin, or exhibits good permeability at the target site,
Otherwise, even biodistribution in vivo (neutral biodistribution)
union).

【００１０】 本発明の利点の一つは、抗体との相互作用により所望の標的部位には局在する
が、非結合型の薬剤は身体から効率良く排泄されるので、非標的組織に対する毒
性が減少されている、細胞傷害性薬剤を投与することが可能なことである。One of the advantages of the present invention is that it is localized at a desired target site by interaction with an antibody, but the unbound drug is efficiently excreted from the body, so that toxicity to non-target tissues is reduced. It is possible to administer a reduced, cytotoxic agent.

【００１１】 １つの実施態様では、細胞傷害性薬剤は放射性核種であり、それは有機分子に
共有結合されているか、あるいはそれ自身が有機分子の一部である。放射性核種
は、例えば、抗腫瘍剤のように治療効果を与えるように選択するか、あるいは腫
瘍画像化のように診断目的で投与することができる。[0011] In one embodiment, the cytotoxic agent is a radionuclide, which is covalently linked to the organic molecule or is itself part of an organic molecule. The radionuclide can be selected to provide a therapeutic effect, for example, as an anti-tumor agent, or administered for diagnostic purposes, such as for tumor imaging.

【００１２】 別の実施態様では、有機分子は、適切なプロドラッグを活性な細胞傷害性形態
に変換する酵素に連結されている。[0012] In another embodiment, the organic molecule is linked to an enzyme that converts the appropriate prodrug into an active cytotoxic form.

【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明の抗体は、例えば、ハイブリドーマ合成、組換えＤＮＡ技術またはファ
ージディスプレイのような常法を使用して製造することができる。抗体は、げっ
歯類を含む任意の種由来であり得るが、高親和性の抗体を作製するためには、げ
っ歯類以外の哺乳動物（例えば、ヒツジ、ヤギまたはウシ）由来であることが好
ましい。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The antibodies of the present invention can be produced using conventional methods such as, for example, hybridoma synthesis, recombinant DNA technology or phage display. Antibodies can be from any species, including rodents, but can be from mammals other than rodents (eg, sheep, goats or cows) to generate high affinity antibodies. preferable.

【００１４】 典型的には、抗体は、少なくとも１０１０ｌ／ｍｏｌ、好ましくは１０１１ｌ
／ｍｏｌ、より好ましくは１０１２ｌ／ｍｏｌ、最も好ましくは１０１３ｌ／ｍ
ｏｌの、それぞれのリガンドに対する親和性を有する。Typically, the antibody is at least 10 10 l / mol, preferably 10 11 l
/ Mol, more preferably 10 12 l / mol, most preferably 10 13 l / m
ol has an affinity for the respective ligand.

【００１５】 本発明に記載の二機能性抗体は、完全な抗体であるか、あるいはそのフラグメ
ント（例えば、ｆ（ａｂ）２）であり得る。さらなる実施態様において、抗体は
２つの単鎖ｆｖフラグメントを含み得る。二機能性ｓＦｖの製造は周知である。
例えば、Ｃａｒｔｅｒら（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７、８：４４９〜４５４）は、ファージディスプレイ
ライブラリーを用いる二機能性ｓＦｖの製造を開示している。[0015] The bifunctional antibody according to the present invention may be a whole antibody or a fragment thereof (eg, f (ab) 2 ). In a further embodiment, the antibody may comprise two single chain fv fragments. The production of bifunctional sFv is well known.
For example, Carter et al. (Current Opinion in Biote
chemistry 1997, 8: 449-454) discloses the production of a bifunctional sFv using a phage display library.

【００１６】 さらに、抗体を組換えＤＮＡ技術により修飾して「ヒト化」し、患者に投与さ
れた場合の免疫原性を低下することができる。ヒト化抗体は、少なくとも、標的
抗原に親和性を有するモノクローナル抗体と、有機分子に親和性を有するモノク
ローナル抗体との両方に由来する超可変部を有するべきである。抗体可変領域の
残りの部分は、ヒト免疫グロブリンのものであり得る。抗体全体またはフラグメ
ント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２）中には、より高い割合でヒト免疫グロブリンが
存在していてもよい。単鎖Ｆｖフラグメントを使用する場合、このフラグメント
は上記の超可変部を含有し得、そして場合に応じてヒト免疫グロブリン由来の可
変部フレームワークを有し得る。In addition, antibodies can be modified by recombinant DNA technology to be "humanized" to reduce their immunogenicity when administered to a patient. A humanized antibody should have at least hypervariable regions derived from both a monoclonal antibody having an affinity for the target antigen and a monoclonal antibody having an affinity for the organic molecule. The remainder of the antibody variable region may be that of a human immunoglobulin. Higher percentages of human immunoglobulins may be present in whole antibodies or fragments (eg, F (ab ') 2 ). If a single chain Fv fragment is used, this fragment may contain the hypervariable regions described above, and optionally have a variable framework from human immunoglobulin.

【００１７】 抗体は特定の標的部位に対する親和性を有する。典型的には、標的部位は腫瘍
であり、そして抗体は腫瘍関連抗原に対する親和性を有する。腫瘍関連抗原の例
は、結腸直腸腫瘍および他の腺癌で見出される癌胎児性抗原（carcinoembryonic
antigen：ＣＥＡ）である。[0017] Antibodies have affinity for a particular target site. Typically, the target site is a tumor, and the antibody has affinity for a tumor-associated antigen. Examples of tumor-associated antigens include carcinoembryonic antigens found in colorectal tumors and other adenocarcinomas
antigen: CEA).

【００１８】 好ましい実施態様において、抗体は、放射性標識されている有機分子に対する
リガンド−親和性を有する。本発明は、有機分子に対する独立した放射性核種の
共有結合による結合、および有機分子自体の適当な原子の単純な放射性標識、の
両方を含む。例えば、有機分子に放射標識されたリンまたはヨウ素原子を含有さ
せることにより、細胞傷害性の有機分子を得ることができる。この分子を投与す
ると、腫瘍に細胞傷害性効果を及ぼす放射性核種が抗体との結合を介して腫瘍部
位に局在する。細胞傷害性効果を有する放射性核種は周知である。本発明に使用
され得る好ましい放射性核種は、ヨウ素の放射性同位体（例えば、診断目的のた
めに使用され得るＩ１２３、Ｉ１２４およびＩ１２５、ならびに治療に使用され
得るＩ１３１）である。本発明で使用され得るさらに好ましい放射性核種は、Ｐ３２ である。In a preferred embodiment, the antibody has a ligand-affinity for a radiolabeled organic molecule. The invention includes both covalent attachment of independent radionuclides to organic molecules and simple radiolabeling of the appropriate atoms of the organic molecules themselves. For example, a cytotoxic organic molecule can be obtained by including a radiolabeled phosphorus or iodine atom in the organic molecule. Upon administration of this molecule, the radionuclide, which has a cytotoxic effect on the tumor, is localized at the tumor site through binding to the antibody. Radionuclides with cytotoxic effects are well known. Preferred radionuclides that can be used in the present invention are radioisotopes of iodine (eg, I 123 , I 124 and I 125 that can be used for diagnostic purposes, and I 131 that can be used in therapy). Further preferred radionuclides that may be used in the present invention are P 32.

【００１９】 細胞傷害性薬剤はまた、リシンまたはカリシェアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａ
ｍｙｃｉｎ）のような細胞傷害性薬物であり得る。[0019] The cytotoxic agent may also be lysine or calicheamicin.
mycin).

【００２０】 別の実施態様において、有機分子は酵素に連結（結合）されている。この酵素
は適切なプロドラッグを活性な細胞傷害性形態に変換することができる。本明細
書中で使用する用語「プロドラッグ」は、酵素作用により開裂されて治療的に活
性な形態の薬物を放出し得る不活性形の薬物と定義される。適切な酵素プロドラ
ッグシステムは当業者に公知であり、そしてこれにはカルボキシペプチダーゼお
よび改変型マスタードガス誘導体が挙げられる。In another embodiment, the organic molecule is linked to an enzyme. This enzyme can convert the appropriate prodrug into an active cytotoxic form. The term “prodrug” as used herein is defined as an inactive form of a drug that can be cleaved by enzymatic action to release a therapeutically active form of the drug. Suitable enzyme prodrug systems are known to those of skill in the art, and include carboxypeptidases and modified mustard gas derivatives.

【００２１】 本発明に有用な有機分子は、抗体と特異的に相互作用し得るものでなければな
らない。それゆえ、この分子は、タンパク質キャリアと結合したとき抗体を産生
する免疫応答を誘発するのに十分なサイズであるか、あるいは抗体ライブラリー
（例えば、線状ファージ上にディスプレイさせたもの）からの抗体の作製を容易
にするのに十分なサイズのものでなければならない。細胞傷害性薬剤または酵素
に連結された有機分子は、脈管構造の内層を通過して標的部位に到達し得ること
が好ましい。この有機分子の分子量は、好ましくは１５００未満であり、より好
ましくは１０００未満である。有機分子は放射性標識されていない場合には毒性
がないことが好ましい。さらに、標識された有機分子は、二特異的な抗体の非存
在下で患者に投与された場合に均等な生体分布を有するべきであり、そして分子
は、胸腺中に蓄積せず、腎臓を介して容易に排泄されるように選択されるのが好
ましい。また、この分子が標識されていない親分子から簡単に誘導体化されるこ
と、そして誘導体化されて標識された分子が投与の後に安定であることは好都合
である。好ましくは、結合体は、適切な賦形剤中での製造を容易にするために、
水溶性であるべきである。適切な有機分子としては非毒性の化合物であるが、放
射性標識により細胞傷害性になりうるものが挙げられる。Organic molecules useful in the present invention must be capable of specifically interacting with an antibody. Therefore, this molecule is either large enough to elicit an immune response that produces antibodies when bound to a protein carrier, or from an antibody library (eg, displayed on filamentous phage). It must be of a size sufficient to facilitate the production of antibodies. Preferably, the organic molecule linked to the cytotoxic agent or enzyme can pass through the lining of the vasculature to reach the target site. The molecular weight of the organic molecule is preferably less than 1500, more preferably less than 1000. Preferably, the organic molecule is not toxic if it is not radiolabeled. Further, the labeled organic molecule should have an even biodistribution when administered to a patient in the absence of a bispecific antibody, and the molecule will not accumulate in the thymus and will pass through the kidney. Preferably, it is selected to be excreted easily. It is also advantageous that the molecule is easily derivatized from the unlabeled parent molecule, and that the derivatized and labeled molecule is stable after administration. Preferably, the conjugate is to facilitate manufacture in a suitable excipient,
Should be water soluble. Suitable organic molecules include non-toxic compounds, but can be made cytotoxic by radiolabeling.

【００２２】 好ましい実施態様において、放射性標識した有機分子は放射性標識したビオチ
ンである。さらなる好ましい実施態様において、この分子は式Ｉ：In a preferred embodiment, the radiolabeled organic molecule is radiolabeled biotin. In a further preferred embodiment, the molecule has the formula I:

【化２】 で示される４，４−ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）吉草酸
である。Embedded image 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) valeric acid represented by

【００２３】 さらなる好ましい実施態様において、この分子は式ＩＩ：In a further preferred embodiment, the molecule has the formula II:

【化３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、放射性標識された部分（例え
ば放射性標識されたヨウ素）、メチル基またはフェニル基であり、そしてＸ１お
よびＸ２は、それぞれ、独立して、ＨまたはＯＨである］ で示される。Embedded image Wherein R 1 and R 2 are each independently a radiolabeled moiety (eg, radiolabeled iodine), a methyl group or a phenyl group, and X 1 and X 2 are each independently And H or OH.

【００２４】 好ましい放射性標識された分子は、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード
ベンゾイル）−１，６−ヘキサンジアミンおよびＮ−（２−ヒドロキシ−３，５
−ジヨードベンゾイル）−１，６−ヘキサンジアミンであって、ここに、ヨウ素
原子のいずれかまたは各々は、放射性同位体であるＩ１２３、Ｉ１２５、Ｉ１２ ４ およびＩ１３１のいずれかであり得る。Preferred radiolabeled molecules are N- (4-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine and N- (2-hydroxy-3,5
- a di-iodo-benzoyl) -1,6-hexanediamine, where either or each of the iodine atom is either of I 123, I 125, I 12 4 and I 131 is a radioactive isotope obtain.

【００２５】 本発明での使用のため、二特異的な抗体および細胞傷害性薬剤は、別々にパッ
ケージングされているか、別々の容器内の、２つの構成成分を含むキット中で処
方され得る。各構成成分は、投与経路（例えば、経口もしくは静脈内投与）に応
じて適切な担体または賦形剤と共に処方され得るが、そのような例は周知である
。For use in the present invention, the bispecific antibody and the cytotoxic agent may be separately packaged or formulated in separate containers in a kit comprising the two components. Each component may be formulated with a suitable carrier or excipient depending on the route of administration (eg, oral or intravenous administration), examples of which are well known.

【００２６】 ２つの構成成分は、通常、連続的に投与される。各々の有効量は、当業者によ
り容易に決定されるが、それは代表的な因子（例えば、腫瘍の位置、重篤度およ
び広がり、被検体の状態など）に依存するであろう。当然のことながら、本発明
の特徴は、必要とされる細胞傷害性薬物の量が、抗体が存在しない場合よりも少
ないことにある。The two components are usually administered sequentially. The effective amount of each will be readily determined by one of skill in the art, but will depend on representative factors (eg, tumor location, severity and spread, subject condition, etc.). Of course, a feature of the present invention is that the amount of cytotoxic drug required is less than in the absence of antibody.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 16/44 Ｇ０１Ｎ 33/574 Ｚ // Ｇ０１Ｎ 33/574 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA12 AA17 AA25 NA13 ZB262 4C085 AA13 AA14 AA19 AA21 BB31 CC22 CC23 EE01 HH03 KA29 KB42 KB47 LL18 4H045 AA11 AA30 BA10 CA40 DA75 FA72 FA74 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 16/44 G01N 33/574 Z // G01N 33/574 A61K 49/02 C 43/00 (81) designation Country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG) , CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, R, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (reference) 4C084 AA12 AA17 AA25 NA13 ZB262 4C085 AA13 AA14 AA19 AA21 BB31 CC22 CC23 EE01 HH03 KA29 KB42 KB47 LL18 4H045 AA11 AA30 BA10 CA40 DA75 FA72 FA74

Claims (20)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 腫瘍と、有機分子である治療薬または診断薬とに対する親和
性を有する二機能性抗体。1. A bifunctional antibody having an affinity for a tumor and a therapeutic or diagnostic agent that is an organic molecule. 【請求項２】 腫瘍と、酵素に共有結合した有機分子である治療薬とに対す
る親和性を有する二機能性抗体。2. A bifunctional antibody having affinity for a tumor and a therapeutic agent, which is an organic molecule covalently linked to an enzyme. 【請求項３】 リガンド親和性が少なくとも１０１０ｌ／ｍｏｌである、請
求項１または請求項２に記載の抗体。3. The antibody according to claim 1, wherein the antibody has a ligand affinity of at least 10 10 l / mol. 【請求項４】 前記有機分子が１５００未満の分子量を有する、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の抗体。4. The method according to claim 1, wherein the organic molecule has a molecular weight of less than 1500.
4. The antibody according to any one of 3. 【請求項５】 前記有機分子が水溶性であり、そしてインビボで均等な生体
分布を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。5. The antibody according to claim 1, wherein said organic molecule is water-soluble and has a uniform biodistribution in vivo. 【請求項６】 前記放射標識がＩ１２３、Ｉ１２４、Ｉ１２５、Ｐ３２また
はＩ１３１である、請求項１に記載の抗体。Wherein said radiolabel is I 123, I 124, I 125 , P 32 or I 131, antibody of claim 1. 【請求項７】 前記分子が放射標識された４，４−ビス（４−ヒドロキシ−
３，５−ジヨードフェニル）吉草酸である、請求項１〜６のいずれか１項に記載
の抗体。7. The method wherein the molecule is radiolabeled 4,4-bis (4-hydroxy-
The antibody according to any one of claims 1 to 6, which is (3,5-diiodophenyl) valeric acid. 【請求項８】 前記分子が式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、放射性標識であるか（例えば放射性標識
されたヨウ素）、メチル基またはフェニル基であり、そしてＸ１およびＸ２は、
独立して、ＨまたはＯＨである］ で示される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の抗体。8. The method of claim 1, wherein the molecule has the formula: Wherein R 1 and R 2 are independently a radiolabel (eg, radiolabeled iodine), a methyl group or a phenyl group, and X 1 and X 2 are
Independently, it is H or OH.] The antibody according to any one of claims 1 to 6, wherein 【請求項９】 前記分子が、放射性標識されたＮ−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジヨードベンゾイル）−１，６−ヘキサンジアミンまたはＮ−（２−ヒドロ
キシ−３，５−ジヨードベンゾイル）−１，６−ヘキサンジアミンである、請求
項８に記載の抗体。9. The method according to claim 9, wherein the molecule is radiolabeled N- (4-hydroxy-3,
The antibody according to claim 8, which is 5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine or N- (2-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine. 【請求項１０】 前記分子がビオチンである、請求項１または請求項２に記
載の抗体。10. The antibody according to claim 1, wherein the molecule is biotin. 【請求項１１】 前記腫瘍に対する抗体の親和性が、腫瘍関連抗原を介する
ものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体。11. The antibody according to any one of claims 1 to 10, wherein the affinity of the antibody for the tumor is mediated by a tumor-associated antigen. 【請求項１２】 前記抗原が癌胎児性抗原である、請求項１１に記載の抗体
。12. The antibody of claim 11, wherein said antigen is a carcinoembryonic antigen. 【請求項１３】 前記抗体が２つの単鎖Ｆｖを含有する請求項１〜１２のい
ずれか１項に記載の抗体。13. The antibody according to any one of claims 1 to 12, wherein said antibody contains two single-chain Fvs. 【請求項１４】 前記抗体が、少なくともヒト免疫グロブリン由来の定常領
域を含むものである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体。14. The antibody according to claim 1, wherein the antibody comprises at least a constant region derived from human immunoglobulin. 【請求項１５】 ４，４−ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニ
ル）吉草酸、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）−１，６−
ヘキサンジアミンまたはＮ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）
−１，６−ヘキサンジアミンである、放射性標識された化合物。15. A mixture of 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) valeric acid and N- (4-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-
Hexanediamine or N- (2-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl)
A radiolabeled compound that is -1,6-hexanediamine. 【請求項１６】 治療方法または診断方法での使用のための放射性標識され
た４，４−ビス（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）吉草酸、放射標
識されたＮ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）−１，６−ヘキ
サンジアミンまたは放射性標識されたＮ−（２−ヒドロキシ−３，５−ジヨード
ベンゾイル）−１，６−ヘキサンジアミン。16. Radiolabeled 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) valeric acid, radiolabeled N- (4-) for use in therapeutic or diagnostic methods. Hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine or radiolabeled N- (2-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine. 【請求項１７】 癌の治療のための組成物の製造における請求項１〜１４の
いずれか１項に記載の抗体の使用。17. Use of an antibody according to any one of claims 1 to 14 in the manufacture of a composition for the treatment of cancer. 【請求項１８】 診断方法で使用するための組成物の製造における請求項１
〜１４のいずれか１項に記載の抗体の使用。18. The method of claim 1, wherein the composition is for use in a diagnostic method.
Use of the antibody according to any one of claims 14 to 14. 【請求項１９】 腫瘍の治療での同時使用、連続使用または個別使用のため
の、腫瘍および有機分子に親和性を有する二機能性抗体と、細胞傷害性薬物に共
有結合した該有機分子もしくは放射性標識された該有機分子である治療薬または
診断薬とを含有する製品。19. A bifunctional antibody having an affinity for a tumor and an organic molecule, for simultaneous, sequential or separate use in the treatment of a tumor, and said organic molecule or radioactively covalently linked to a cytotoxic drug. A product containing a labeled therapeutic or diagnostic agent that is the organic molecule. 【請求項２０】 （ｉ）腫瘍に対する特異性と、治療薬または診断薬に対する
特異性とを有する、二機能性抗体； （ｉｉ）放射性標識されているか、または細胞傷害性薬剤に共有結合している
有機分子である、治療薬または診断薬； の連続投与を含む、腫瘍に関連する疾患の治療あるいは診断のための方法。20. (i) a bifunctional antibody having specificity for a tumor and specificity for a therapeutic or diagnostic agent; (ii) radiolabeled or covalently linked to a cytotoxic agent. A method of treating or diagnosing a disease associated with a tumor, comprising continuous administration of a therapeutic or diagnostic agent that is an organic molecule.
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