BG105293A - Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents - Google Patents

Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents Download PDF

Info

Publication number
BG105293A
BG105293A BG105293A BG10529301A BG105293A BG 105293 A BG105293 A BG 105293A BG 105293 A BG105293 A BG 105293A BG 10529301 A BG10529301 A BG 10529301A BG 105293 A BG105293 A BG 105293A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antibody
organic molecule
agent
tumor
radioisotope
Prior art date
Application number
BG105293A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Peter Harrison
Original Assignee
Ks Biomedix Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ks Biomedix Ltd filed Critical Ks Biomedix Ltd
Publication of BG105293A publication Critical patent/BG105293A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A bifunctional antibody has affinity for a target site and affinity for an organic molecule covalently linked in a cytotoxic agent or an enzyme capable of converting a prodrug into its cytotoxic form. The antibody may be used in therapy or diagnosis, especially in the treatment of tumours. 20 claims

Description

Настоящето изобретение се отнася до бифункционални антитела и до тяхното приложение за насочване на антитуморни средства.The present invention relates to bifunctional antibodies and their use for targeting antitumor agents.

Ниво на изобретениетоBackground of the Invention

Насочването на терапевтични средства към определени места in vivo, е добре известно. По- специално, особено желателно е да бъдат насочени противоракови средства към мястото на С тумора, да бъде повишена концентрацията на средствата в това място и по този начин да се подобри тяхната ефективност при неутрализиране на тумора. Примери за средства, които намират тумора са добре известни, много от тях зависещи от спецификата на моноклоналните антитела за доставяне на диагностичното или терапевтично средство до желаното място. В един от подходите се използва радиоизотопен- антитяло конюгат, който се локализира в желана тъкан, където радиоизотопа може да прояви своя цитотоксичен ефект.The targeting of therapeutic agents to specific sites in vivo is well known. In particular, it is especially desirable to target anticancer agents to the C tumor site, to increase the concentration of agents at that site, and thus to improve their efficacy in neutralizing the tumor. Examples of tumor-finding agents are well known, many of which depend on the specificity of the monoclonal antibodies for delivering the diagnostic or therapeutic agent to the desired site. In one approach, a radioisotope-antibody conjugate is used, which is localized in the desired tissue, where the radioisotope can exert its cytotoxic effect.

Обаче, показано е че съществуват проблеми с приложимостта на радиоизотоп- антитяло конюгатите, например слаба пенетрация на конюгатите към желаното място, дължащо се на високо молекулното тегло на конюгата. В допълнение, за да бъде терапевтично ефективен, на конюгата следва да бъде предоставено време за локализиране в желаното място. Поради това, радиоизотопа присъства в тялото за удължен период от време, и това води до нежелана токсичност в нежелани места.However, problems with the applicability of radioisotope antibody conjugates have been shown to exist, for example, poor penetration of conjugates to the desired site due to the high molecular weight of the conjugates. In addition, in order to be therapeutically effective, the conjugate should be given time to locate at the desired location. Therefore, the radioisotope is present in the body for an extended period of time, and this leads to unwanted toxicity in undesirable locations.

Ето защо, желателно е прилагането на антителата независимо от цитотоксичността на радиологично белязаното средство, което позволява на антитялото да бъде локализирано в желаното място преди локализиране на цитотоксичното радиологично белязано средство.Therefore, it is desirable to administer the antibodies irrespective of the cytotoxicity of the radiolabelled agent, which allows the antibody to be localized to the desired site before localization of the cytotoxic radiolabeled agent.

US-A-5630996 описва един подход, според който се използва антитяло- стрептавидинови конюгати за насочване на белязан с радиоизотоп биотин. Стрептавидина притежава висок афинитет към биотина и е в състояние да локализира радиоизотопа в желаното място чрез биотин- стрептавидиново взаимодействие. Обаче, стрептавидина е протеин, който е имуногенен в хора и съответно може да не бъде подходящ за повторимо продължително терапевтично приложение.US-A-5630996 describes an approach that uses antibody-streptavidin conjugates to target radiolabeled biotin. Streptavidin has a high affinity for biotin and is able to locate the radioisotope at the desired site through a biotin-streptavidin interaction. However, streptavidin is a protein that is immunogenic in humans and therefore may not be suitable for repeated long-term therapeutic use.

US- А- 5591828 описва двойно специфични антитела, които притежават афинитет към метални хелати и за определен протеинов епитоп. Обаче, хелатите EDTA- У90 и DTPA90 за предпочитане изисква ковалентното добавяне на fos- пептид, който взаимодейства с jun- пептид върху антитялото, за локализиране на достатъчно Y90 в желаното място. В допълнение може да се осъществи дисоциация между хелатиращия агент (EDTA) и радиоизотопа (Y90). Поради това, локализиране в мястото на тумора може да не бъде ефикасно, и процесът на продуциране на fos- пептид- метал хелатен конюгат е по- дълъг и неподходящ за производство в голям мащаб.US-A-5591828 describes double specific antibodies that have affinity for metal chelates and for a particular protein epitope. However, EDTA-B 90 and DTPA 90 chelates preferably require the covalent addition of a phosphopeptide that interacts with the junpeptide on the antibody to locate sufficient Y 90 at the desired site. In addition, a dissociation can be made between the chelating agent (EDTA) and the radioisotope (Y 90 ). Therefore, localization at the tumor site may not be efficient, and the process of producing the phosphopeptide-metal chelate conjugate is longer and unsuitable for large-scale production.

Общо за изобретениетоGeneral of the invention

Настоящето изобретение се отнася до бифункционални антитела, които притежават афинитет както към антигена в мястото на тумора, така и към терапевтичното или диагностично средство, ф където средството е органична молекула, която е маркирана с радиоизотоп или е ковалентно свързана към цитотоксичното средство. В отделен вариант на изпълнение, органичната молекула е свързана към ензим, способен да превърне лекарствен предшевственик в цитотоксична форма.The present invention relates to bifunctional antibodies having affinity for both the antigen at the tumor site and the therapeutic or diagnostic agent, u where the agent is an organic molecule that is radiolabelled or covalently bound to the cytotoxic agent. In a separate embodiment, the organic molecule is bound to an enzyme capable of converting the drug precursor into a cytotoxic form.

Изобретението предлага средства за подобряване локализацията на терапевтично средство в желано място при бозайници чрез последователно прилагане на бифункционално антитяло и органичната молекула. Изобретението може да се ф използва за терапевтични или диагностични приложения.The invention provides means for improving the localization of a therapeutic agent at a desired location in mammals by sequential administration of a bifunctional antibody and an organic molecule. The invention can be used for therapeutic or diagnostic applications.

Обикновено, органичната молекула е биотин или органична молекула, която проявява добра пенетрация в желаното място и с други думи неутрална биодистрибуция in vivo.Typically, the organic molecule is biotin or an organic molecule that exhibits good penetration at the desired site and in other words neutral biodistribution in vivo.

Едно от преимуществата на настоящето изобретение е факта, че е възможно да се прилага цитотоксично средство, което ще се локализира в желаното място благодарение на взаимодействието с антитяло, но което ще има редуцирана токсичност спрямо други тъкани, като несвързаното средство ще бъде изчистено ефективно от тялото.One of the advantages of the present invention is the fact that it is possible to administer a cytotoxic agent that will be localized at the desired site due to the interaction with an antibody but which will have reduced toxicity to other tissues, leaving the unbound agent effectively cleansed by the body .

В един вариант на изпълнение, цитотоксичното средство е радиоизотоп и е ковалентно свързан към органичната молекула, или сам по себе си е част от органичната молекула. Радиоизотопа може да бъде избран така, че да осигури терапевтичен ефект, напр. антитуморно средство, или може да бъде приложен за диагностични цели, напр. туморно изобразяване.In one embodiment, the cytotoxic agent is a radioisotope and is covalently bound to the organic molecule, or is itself part of the organic molecule. The radioisotope may be selected to provide a therapeutic effect, e.g. an antitumor agent, or may be administered for diagnostic purposes, e.g. tumor imaging.

В друг вариант на изпълнение, органичната молекула е свързана към ензим, който може да бъде използван за превръщане на подходящ лекарствен предшевственик в активна цитотоксична форма.In another embodiment, the organic molecule is bound to an enzyme that can be used to convert a suitable drug precursor into the active cytotoxic form.

Описание на изобретениетоDescription of the invention

Антителата от настоящето изобретение могат да бъдат продуцирани с помощта на конвенционални техники, например, хибридомна синтеза, рекомбинантни ДНК техники или фагов дисплей. Антителата могат да бъдат получени от които и да са видове, включително гризачи, макар да се предпочита те да са получени от бозайници, различни от гризачите, напр. овце, кози или крави, за генериране на високо афинитетни антитела.The antibodies of the present invention can be produced by conventional techniques, for example, hybridoma synthesis, recombinant DNA techniques or phage display. Antibodies can be obtained from any species, including rodents, although they are preferably derived from mammals other than rodents, e.g. sheep, goats or cows to generate high affinity antibodies.

Обикновено, антителата ще притежават афинитет от наймалко Ю10 l/mol, за предпочитане 1011 l/mol, особено предпочитано 1012 l/mol и най- добре 1013 l/mol за съответните лиганди.Typically, the antibodies will have an affinity of at least 10 10 l / mol, preferably 10 11 l / mol, especially preferably 10 12 l / mol and most preferably 10 13 l / mol for the respective ligands.

Бифункционално антитяло съгласно изобретението може да бъде цяло антитяло или фрагмент от него, напр. f(ab)2. В друг вариант на изпълнение, антитялото може да включва два едноверижни fv фрагмента. Получаването на бифункционални sFv е добре известно. Например, Carter et al., Current Opinion inThe bifunctional antibody of the invention may be a whole antibody or fragment thereof, e.g. f (ab) 2 . In another embodiment, the antibody may include two single-stranded fv fragments. The preparation of bifunctional sFv is well known. For example, Carter et al., Current Opinion and

Biotechnology 1997, 8: 449- 454, описва продуцирането на бифункционални sFv с помощта на фагови библиотеки.Biotechnology 1997, 8: 449-454, describes the production of bifunctional sFv using phage libraries.

В допълнение, антителата могат да бъдат модифицирани чрез рекомбинантни ДНк техники за “хуманизиране” на антителата, като ги правят по- малко имуногенни при прилагане на пациента. Хуманизираното антитяло следва да включва най- малко хипервариабилния участък от двете моноклонални антитела, притежаващи афинитет за насочване на антиген, и моноклонално антитяло притежаващо афинитет към органичната молекула. Останалия вариабилен участък от антитялото може да бъде от човешки имуноглобулин. По- високо съотношение от човешки имуноглобулин може да има в цялото антитяло или фрагмент, напр. F(ab’)2 . Когато се използва едноверижен Fv фрагмент, фрагмента може да включва хипервариабилните участъци, описани по- горе, незадължително, вариабилната рамка от човешкия имуноглобулин.In addition, antibodies can be modified by recombinant DNk techniques to "humanize" antibodies, making them less immunogenic when administered to a patient. The humanized antibody should include at least the hypervariable region of the two monoclonal antibodies having affinity for targeting the antigen and the monoclonal antibody having affinity for the organic molecule. The remaining variable region of the antibody may be human immunoglobulin. A higher ratio of human immunoglobulin may be present in the whole antibody or fragment, e.g. F (ab ') 2 . When a single-stranded Fv fragment is used, the fragment may include the hypervariable regions described above, optionally, the human immunoglobulin variable framework.

Антитялото ще притежава афинитет към специално желано място. Обикновено това място е тумор и антитялото ще притежава афинитет към тумор- асоцииран антиген. Един пример за туморасоцииран антиген е карциоембрионният антиген (СЕА), който е установен в колоректални тумори и други адетокарциноми.The antibody will have an affinity for a particular desired site. Typically, this site is a tumor and the antibody will have an affinity for a tumor associated antigen. One example of a tumor-associated antigen is the carioembryonic antigen (CEA), which has been found in colorectal tumors and other adetocarcinomas.

В предпочитаният вариант, антитялото притежава лиганден афинитет към една органична молекула, която е белязана с радиоизотоп. Изобретението обхваща както отделното ковалентно присъединяване на радиоизотоп към органична молекула, така и допълнително простото радиоизотопно маркиране на подходящ атом върху самата органична молекула. Например, органичната молекула може да включва фосфорен или йоден атом, който е радиологично белязан за осигуряване на цитотоксична органична молекула. Прилагането на молекулата ще локализира радиоизотопа в мястото на тумора чрез свързване към антитялото за да окаже цитотоксичен ефект върху тумора. Радиоизотопи, притежаващи цитотоксичен ефект са добре известни. Предпочитан радиоизотоп, който може да бъде използван в изобретението е разиоизотоп на йода, напр. I123, I124 и I125 които могат да бъдат ф използвани за диагностични цели и I131, които могат да бъдат използвани като терапевтици. Друг предпочитан радиоизотоп, който може да бъде използван в изобретението, е Р32.In a preferred embodiment, the antibody has a ligand affinity for an organic molecule that is labeled with a radioisotope. The invention encompasses both the separate covalent attachment of a radioisotope to an organic molecule and the additional simple radioisotope labeling of a suitable atom on the organic molecule itself. For example, an organic molecule may include a phosphorus or iodine atom that is radiologically labeled to provide a cytotoxic organic molecule. Administration of the molecule will localize the radioisotope into the tumor site by binding to the antibody to exert a cytotoxic effect on the tumor. Radioisotopes having a cytotoxic effect are well known. A preferred radioisotope that can be used in the invention is a iodine isotope, e.g. I 123 , I 124 and I 125 which may be used for diagnostic purposes and I 131 which may be used as therapists. Another preferred radioisotope that can be used in the invention is P 32 .

Цитотоксичното средство може също да бъде цитотоксично лекарство, напр. рицин или калихеамицин.The cytotoxic agent may also be a cytotoxic drug, e.g. ricin or calicheamicin.

В алтернативен вариант на изпълнение, органичната молекула е свързана (конюгирана) към даден ензим. Ензимът е способен да превръща подходящ лекарствен предшевственик в ф активна цитотоксична форма. Терминът “лекарствен предшевственик” се използва тук, за да дефинира една неактивна форма на лекарство, която може да бъде разградена чрез ензимно действие за освобождаване на терапевтично- активната форма. Подходящи ензимно- активни системи са добре известни на специалистите в областта и включват карбоксипептидази и производни на модифициран иприт.In an alternative embodiment, the organic molecule is linked (conjugated) to an enzyme. The enzyme is capable of converting a suitable drug precursor into an active cytotoxic form. The term " precursor drug " is used herein to define an inactive form of a drug that can be broken down by enzymatic action to release the therapeutically active form. Suitable enzyme-active systems are well known to those skilled in the art and include carboxypeptidases and derivatives of modified mustard.

Органичните молекули, които са приложими в настоящето изобретение следва да са способни на специфично взаимодействие с дадено антитяло. Молекулите следва поради това да бъдат с достатъчен размер, за да прояви имунен отговор за продуцирането на антителата, когато е конюгиран с протеинов носител, или да бъде с достатъчен размер, за да улесни създаване от антитяло библиотеки, напр. проявен във филаментозен фаг. За предпочитане, органичните молекули, свързани с цитотоксичното средство или ензим са способни да преминат през обвивката на васкулатурата за да достигне желаното място. Молекулното тегло на органичните молекули е за предпочитане по- малко от 1500, повече предпочитано - по- малко от 1000. Органичните молекули са за предпочитане нетоксични когато не са маркирани с радиоизотоп. В допълнение, маркираните органични молекули следва да имат неутрално биоразпределение при прилагане на пациент при липса на биспецифично антитяло, и се предпочита когато молекулите са така избрани, че да не се акумулират в тироида и бързо се изчистват от бъбреците. Благоприятно би било, ако молекулите могат лесно да бъдат получени от немаркирана родителска молекула и ако получената, белязана молекула стабилно следва прилагането. Конюгата следва за предпочитане да бъде водно разтворим, за улесняване получаването на подходящи ексципиенти. Подходящите органични молекули включват нетоксични съединения, макар молекулите да могат да бъдат направени цитотоксични чрез маркиране с радиоизотоп.The organic molecules that are useful in the present invention should be capable of specific interaction with an antibody. The molecules should therefore be of sufficient size to exhibit an immune response to the production of antibodies when conjugated to a protein carrier, or be of sufficient size to facilitate the creation of antibody libraries, e.g. manifested in filamentous phage. Preferably, the organic molecules bound to the cytotoxic agent or enzyme are able to cross the vasculature to reach the desired site. The molecular weight of organic molecules is preferably less than 1500, more preferably less than 1000. Organic molecules are preferably non-toxic when not labeled with a radioisotope. In addition, the labeled organic molecules should have a neutral biodistribution when administered to a patient in the absence of a bispecific antibody, and preferably when the molecules are selected so that they do not accumulate in the thyroid and are rapidly cleared from the kidney. It would be advantageous if the molecules could be readily obtained from an unlabeled parent molecule and if the resulting, labeled molecule stably followed administration. The conjugate should preferably be water soluble to facilitate the preparation of suitable excipients. Suitable organic molecules include non-toxic compounds, although the molecules can be made cytotoxic by radioisotope labeling.

В предпочитан вариант на изпълнение, белязаната с радиоизотоп органична молекула е белязан с радиоизотоп биотип. В следващ предпочитан вариант на изпълнение, молекулата е с Формула I:In a preferred embodiment, the radioisotope-labeled organic molecule is a radioisotope-labeled biotype. In another preferred embodiment, the molecule is of Formula I:

т. е. 4, 4- бис(4- хидрокси- 3, 5- дийодофенил) пентанова киселина.i.e., 4, 4 bis (4-hydroxy-3, 5-diiodophenyl) pentanoic acid.

В следващ предпочитан вариант на изпълнение, молекулата е с Формула II:In another preferred embodiment, the molecule is of Formula II:

където R1 и R2 са всяко независимо, белязано с радиоизотоп количество, напр. белязан с радиоизотоп йод, метилна група или фенилна група и X1 и X2 всеки, независимо един от друг, са Н или ОН.wherein R 1 and R 2 are each independently labeled with an radioisotope, e.g. the radiolabeled iodine, methyl group or phenyl group and X 1 and X 2 each, independently of one another, are H or OH.

Предпочитани белязани с радиоизотоп молекули са N- 94хидрокси- 3,5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин и N- (2хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин, където който и да е или всеки от йодните атоми може да бъде който и да е от радиоизотопите I123, Г25,1124 и I131.Preferred radioisotope-labeled molecules are N-94hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine and N- (2hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine where any or all of the iodine atoms may be any of the radioisotopes I 123 , D 25 , 1 124 and I 131 .

За използване в изобретението, биспецифичното антитяло и цитотоксичното средство може да бъде формулирано в кит, напр. включващ двата компонента поотделно, опаковани или в отделни контейнери. Всеки компонент може да бъде формулиран с подходящ носител или ексципиент, примери от които са добре известни, в зависимост от пътя на приложение, напр. орално или интравенозно.For use in the invention, the bispecific antibody and the cytotoxic agent may be formulated in a kit, e.g. including the two components individually, packed or in separate containers. Each component may be formulated with a suitable carrier or excipient, examples of which are well known depending on the route of administration, e.g. orally or intravenously.

Двата компонента обикновено ще бъдат прилагани последователно. Ефективното количество от всеки може да бъде точно определено от специалиста в областта, и ще зависи от обичайните фактори като локализация, силата и разпространението на тумора, състоянието на субекта и др. Особеност на настоящето изобретение е, че необходимото количеството на цитотоксичното средство, ще бъде по- малко отколкото при липса на антитялото.The two components will usually be applied sequentially. The effective amount of each can be accurately determined by one of ordinary skill in the art, and will depend on common factors such as the location, strength and spread of the tumor, the condition of the subject, and the like. A feature of the present invention is that the required amount of cytotoxic agent will be less than in the absence of the antibody.

Claims (20)

1. Бифункционално антитяло с афинитет към тумор и терапевтично или диагностично средство, характеризиращо се с това, че средството е органична молекула.A bifunctional antibody with an affinity for a tumor and a therapeutic or diagnostic agent, characterized in that the agent is an organic molecule. 2. Бифункционално антитяло с афинитет към тумор и към терапевтично средство, характеризиращо се с това, че средството е органична молекула, ковалентно свързана към даден ензим.2. A bifunctional antibody with affinity for tumor and for therapeutic agent, characterized in that the agent is an organic molecule covalently bound to an enzyme. 3. Антитяло съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че лиганд- афинитета е наймалко Ю10 l/mol.An antibody according to claim 1 or 2, characterized in that the ligand affinity is at least 10 µl / mol. 4. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че органичната молекула има молекулно тегло най- малко 1500.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the organic molecule has a molecular weight of at least 1500. 5. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че органичната молекула е водно разтворима и притежава биоразпределение in vivo.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the organic molecule is water soluble and has a biodistribution in vivo. 6. Антитяло съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че радиоизотопния маркер е I123,1124, I125, Р32 или I131.An antibody according to claim 1, characterized in that the radioisotope marker is I 123 , 1 124 , I 125 , P 32 or I 131 . 7. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че молекулата е маркирана с радиоизотоп 4, 4- бис (4- хидрокси- 3, 5дийодофенил) пентанова киселина.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the molecule is labeled with a radioisotope 4, 4 bis (4-hydroxy-3,5-iododophenyl) pentanoic acid. 8. Антитяло съгласно която и да е от претенции от 1 до 6, където молекулата е с формула:The antibody of any one of claims 1 to 6, wherein the molecule is of the formula: където R1 и R2 са независимо, маркиран с радиоизотоп, например радиоизотопен йод, метилна група или фенилна група и X1 и X2 са, независимо, Н или ОН.wherein R 1 and R 2 are independently labeled with a radioisotope, for example, radioisotope iodine, a methyl group or a phenyl group and X 1 and X 2 are, independently, H or OH. 9. Антитяло съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че молекулата е маркиран с радиоизотоп X- (4хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин или N- (2хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин.An antibody according to claim 8, characterized in that the molecule is labeled with a radioisotope X- (4-hydroxy-3, 5-diiodobenzoyl) -1, 6-hexanediamine or N- (2-hydroxy-3, 5-diiodobenzoyl) -1, 6- Hexanediamine. 10. Антитяло съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че молекулата е биотин.The antibody of claim 1 or 2, characterized in that the molecule is biotin. 11. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че афинитета на антитялото към тумора е чрез- асоцииран антиген.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the affinity of the antibody to the tumor is an associated antigen. 12. Антитяло съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че антигена е карциноембрионен антиген.The antibody of claim 11, wherein the antigen is a carcinoembryonic antigen. 13. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че антитялото включва два едноверижни Fvs.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the antibody comprises two single-stranded Fvs. 14. Антитяло съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че антитялото включва най- малко постоянните участъци, получени от човешки имуноглобулин.An antibody according to any one of the preceding claims, characterized in that the antibody comprises at least the constant regions derived from human immunoglobulin. 15. Маркирано с радиоизотоп съединение, характеризиращо се с това, че представлява 4, 4- бис (4хидрокси- 3, 5- дийодофенил) пентанова киселина, N- (412 хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин или N- (2хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин.A radioisotope-labeled compound characterized in that it is 4, 4 bis (4hydroxy-3, 5-diiodophenyl) pentanoic acid, N- (412 hydroxy-3, 5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine or N- (2hydroxy-3, 5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine. 16. Маркирана с радиоизотоп 4, 4- бис (4- хидрокси- 3, 5- дийодофенил) пентанова коселина, маркиран с радиоизотоп N- (4- хидрокси- 3, 5- дийодобензоил)-1, 6- хександиамин или маркиран с радиоизотоп N- (2- хидрокси- 3, 5дийодобензоил)- 1, 6- хександиамин, за приложение в терапевтичен или диагностичен метод.16. Radiolabeled with 4, 4-bis (4-hydroxy-3, 5-diiodophenyl) pentane, radiolabeled with N- (4-hydroxy-3, 5-diodobenzoyl) -1,6-hexanediamine or radiolabelled N- (2-hydroxy-3,5-diiodobenzoyl) -1,6-hexanediamine for use in therapeutic or diagnostic methods. 17. Приложение на антитяло съгласно която и да е от претенции 1 до 14, за производство на състав за лечение на • рак.Use of an antibody according to any one of claims 1 to 14 for the manufacture of a composition for the treatment of cancer. 18. Приложение на антитяло съгласно която и да е от претенции 1 до 14, за производство на състав за приложение в метод за диагноза.Use of an antibody according to any of claims 1 to 14 for the manufacture of a composition for use in a method of diagnosis. 19. Продукт, включващ бифункционално антитяло, притежаващо афинитет към тумор и към органична молекула, и терапевтично или диагностично средство, което е органичната молекула, ковалентно свързана към цитотоксично средство или което е маркирана с радиоизотоп органична молекула, за едновременно, последователно или19. A product comprising a bifunctional antibody having an affinity for a tumor and an organic molecule, and a therapeutic or diagnostic agent, which is an organic molecule covalently bound to a cytotoxic agent or which is radiolabelled an organic molecule, for simultaneous, sequential or В отделно приложение при лечение на тумора.In a separate application in the treatment of the tumor. 20. Метод за лечение или диагноза на свързани с тумор заболяване, включващ последователно прилагане на:20. A method of treating or diagnosing a tumor-related disease comprising the sequential administration of: (i) бифункционално антитяло, притежаващо специфичност към тумора и към терапевтично или диагностично средство;(i) a bifunctional antibody having specificity for the tumor and for a therapeutic or diagnostic agent; (ii) терапевтично или диагностично средство, характеризиращо се с това, че средството е органична молекула, която е маркирана с радиоизотоп или е ковалентно свързана към цитотоксично средство.(ii) a therapeutic or diagnostic agent, characterized in that the agent is an organic molecule that is radiolabelled or covalently bound to a cytotoxic agent.
BG105293A 1998-09-04 2001-02-26 Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents BG105293A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9819411.1A GB9819411D0 (en) 1998-09-04 1998-09-04 Antibodies
PCT/GB1999/002938 WO2000014119A2 (en) 1998-09-04 1999-09-06 Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105293A true BG105293A (en) 2001-12-29

Family

ID=10838416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105293A BG105293A (en) 1998-09-04 2001-02-26 Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1107995A2 (en)
JP (1) JP2002524470A (en)
KR (1) KR20010072988A (en)
CN (1) CN1315967A (en)
AU (1) AU5641299A (en)
BG (1) BG105293A (en)
BR (1) BR9913429A (en)
CA (1) CA2341753A1 (en)
EA (1) EA200100311A1 (en)
GB (1) GB9819411D0 (en)
HR (1) HRP20010154A2 (en)
HU (1) HUP0104091A2 (en)
ID (1) ID28873A (en)
IL (1) IL141524A0 (en)
MX (1) MXPA01002349A (en)
NO (1) NO20011102L (en)
PL (1) PL346861A1 (en)
TR (2) TR200103405T2 (en)
WO (1) WO2000014119A2 (en)
ZA (1) ZA200101574B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11987629B2 (en) 2018-06-01 2024-05-21 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
EP3826673A4 (en) * 2018-07-26 2022-03-09 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
CN110811820B (en) * 2019-12-11 2022-07-12 江西华晨医疗设备有限公司 Straight rod type flushing and suction electrocoagulation cutter

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) * 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
IL89491A0 (en) * 1988-11-17 1989-09-10 Hybritech Inc Bifunctional chimeric antibodies
US5217713A (en) * 1988-12-27 1993-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use
WO1991009134A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biospecific antibody to cancer cell and enzyme with prodrug-activating characteristics
JPH05184383A (en) * 1990-06-19 1993-07-27 Dainabotsuto Kk Bispecific antibody
US6451980B1 (en) * 1997-02-26 2002-09-17 Ban-An Khaw Signal enhancement of bispecific antibody-polymer probe for immunoassay use

Also Published As

Publication number Publication date
PL346861A1 (en) 2002-03-11
HRP20010154A2 (en) 2002-02-28
BR9913429A (en) 2001-09-25
HUP0104091A2 (en) 2002-03-28
AU5641299A (en) 2000-03-27
NO20011102D0 (en) 2001-03-02
JP2002524470A (en) 2002-08-06
TR200103405T2 (en) 2002-06-21
EP1107995A2 (en) 2001-06-20
MXPA01002349A (en) 2003-10-15
NO20011102L (en) 2001-03-05
ZA200101574B (en) 2002-02-26
CA2341753A1 (en) 2000-03-16
CN1315967A (en) 2001-10-03
WO2000014119A2 (en) 2000-03-16
KR20010072988A (en) 2001-07-31
ID28873A (en) 2001-07-12
IL141524A0 (en) 2002-03-10
TR200100651T2 (en) 2001-07-23
EA200100311A1 (en) 2001-08-27
GB9819411D0 (en) 1998-10-28
WO2000014119A3 (en) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU613318B2 (en) Affinity enhancement system
JP5084267B2 (en) Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
EP0251494B1 (en) Therapeutic or radiodiagnostic compound
Barbet et al. Pretargeting with the affinity enhancement system for radioimmunotherapy
JPH06500563A (en) Modified antibodies with controlled purification times
JPH05502236A (en) Chimeric antibodies for the detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
Oriuchi et al. Current status of cancer therapy with radiolabeled monoclonal antibody
EP0972528A2 (en) Radioimmunoconjugate for use in human therapy and its preparation
Stoldt et al. Pretargeting strategies for radio-immunoguided tumour localisation and therapy
JP2012131808A (en) Antibody having reduced net positive charge
Schubert et al. Novel tumor pretargeting system based on complementary l-configured oligonucleotides
Goldenberg et al. Radioactive antibodies: a historical review of selective targeting and treatment of cancer
CA2113578A1 (en) Trifunctional compounds having specificity for multi-drug resistant cells
CA2389386A1 (en) Antibodies binding a non naturally occurring enantiomer (l-biotin) and their use as targeting agents
US20030215387A1 (en) Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents
BG105293A (en) Bifunctional antibodies and their use in targeting anti-tumour agents
JP2009292815A (en) ANTI-Met MONOCLONAL ANTIBODY FOR USE IN TUMOR DIAGNOSIS, FRAGMENT AND DERIVATIVE THEREOF, AND CORRESPONDING COMPOSITION AND KIT
JP2007512324A (en) Targeting ERB antigen
Li et al. Avidin-biotin system pretargeting radioimmunoimaging and radioimmunotherapy and its application in mouse model of human colon carcinoma
Oldham et al. Individually specified drug immunoconjugates in cancer treatment
CZ2001657A3 (en) Bifunctional antibodies, radiolabelled substance and product formed by antibodies as well as their use for preparing a preparation for treating cancer or for diagnostic methods
Chiou Biodistribution and radioimmunoscintigraphy studies of renal cell carcinoma using tumor-preferential monoclonal antibodies and F (ab’) 2 fragments
Wilson et al. 6 Use of monoclonal antibodies for diagnosis and treatment of liver tumours
Desrues et al. Biodistribution of monoclonal antibody Po66 in a human lung tumour-bearing mouse model: effect of blood exchange on tumour antibody uptake
Hamblett Optimization of pretargeted radioimmunotherapy