JP2002519433A - オリゴヌクレオチド合成用の再使用可能な固相支持体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ａ）： 【化１】 [式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である]を含む固相支持体オリゴヌクレオチド合成用の再使用可能リンカーアーム。また１以上のヌクレオシドをリンカーアームに添加する方法も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

１つのその側面において、本発明は、オリゴヌクレオチド合成用の再使用可能
な固相支持体に関する。別のその側面において、本発明は、そのような再利用可
能な固相支持体の製造プロセスに関する。さらに別のその側面において、本発明
は、そのような再利用可能な固相支持体の使用プロセスに関する。

【０００２】

【発明の背景技術】

固相支持体に関する有機化学の分野は一般に既知である。この論題に関する有
用な論評文献は、Fruchtel等, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, p.17-
42による「固相支持体に関する有機化学」に見出され得、その内容は参考として本
明細書に組み込む。

【０００３】 Fruchtel等で議論されているように、当分野は、ポリペプチド、オリゴヌクレ
オチドおよびオリゴ糖の自動固相合成を開発してきた。ここで特に関心の高いの
は、オリゴヌクレオチドの固相合成である。以下は、この論題に関する有用な論
評文献／教科書であり（Beaucage等, Tetrahedron, 1992, 48, 2223；Davis等,
固相合成の革新および展望(R. Epton編), Intercept, Andover, 1992, p.63；Mo
ntserra等, Tetrahedron, 1994, 50, 2617；およびS. L. Beaucage等, Tetrahed
ron, 1993, 49, 6123-6194）、その各々の内容は参考として本明細書に組み込む
。

【０００４】 オリゴヌクレオチドの固相合成では、スクシニルリンカーアームを有する無機
固相支持体上でオリゴヌクレオチドを合成することが知られており、例えば、以
下の任意の参考文献を参照；Caruthers等, 遺伝子工学, Plenum Press, ニュー
ヨーク(1982), Vol.4, p.1-17；Letsinger等, 遺伝子工学, Plenum Press, ニュ
ーヨーク(1985), Vol.5, p.191；Froehler等, Nucleic Acids Research, 14: 53
99-5407(1986)；およびMatteucci等, Journal of American Chemical Society,
103: 3185-3186(1981)；その各々の内容は参考として本明細書に組み込む。

【０００５】 典型的には、スクシニルリンカーアームは、以下の一般式を有する：

【化６４】

【０００６】 従って、スクシニル基は、エステル結合によるその３’末端ヒドロキシル基か
ら成長しているオリゴヌクレオチドを、支持体（これは、例えば、慣用的な制御
多孔性ガラス（ＣＰＧ）またはシリカであり得る）上の一級アミンに、アミド結
合により連結させる。一旦所望のオリゴヌクレオチドが合成されれば、エステル
カルボニル基を加水分解し、スクシニルリンカーアームから遊離するか、または
切断される。加水分解剤は、通常濃水酸化アンモニウムである。典型的には、こ
の反応は完了に１〜４時間を要し得る。現在の固相オリゴヌクレオチド合成機の
改良により、この切断工程は、所望のオリゴヌクレオチドの合成に必要な全時間
の５０％以上を示し得る。

【０００７】 別の種類のリンカーアームが、米国特許第5,112,962号（Letsinger等(Letsing
er)）に開示され、その内容は参考として本明細書に組み込む。Letsingerは、以
下の式：

【化６５】

【０００８】 を有するオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体の固相合成用リン
カーアームを教示する。従って、Letsingerは、オリゴヌクレオチドを完全に保
護した様式で１〜３０分間の期間で、合成されたオリゴヌクレオチドまたはオリ
ゴヌクレオチド誘導体を遊離するとされるオキサリルリンカーアームを教義する
。オキサリルリンカーは、メタノール中５％水酸化アンモニウム、水酸化アンモ
ニウム、湿潤３級アミン、トリエチルアミン／アルコール、トリエチルアミン／
メタノール、トリエチルアミン／エタノール、トリメチルアミン水および他の塩
基により迅速に切断できるとされる。残念なことに、Letsingerのオキサリルリ
ンカーアームは、その提唱された利点に難点がある。具体的には、本発明者は、
Letsingerのオキサリルリンカーアームは、かなりの自発性加水分解（例えば、
１ヶ月あたり〜１０〜４０％の自発性加水分解）を受け易く、これにより商業的
操作での使用は困難である。またオキサリルアームは調製も困難である。なぜな
ら、それには塩化オキサリルの使用が必要であり、これは高度な反応性、毒性を
有し、それ故危険であるからである。

【０００９】 リンカーアームの特定の性質に関係なく、リンカーアームは、所望のオリゴヌ
クレオチドの製造および切断後に再使用可能ではないということが当分野で一般
的に認められている。従って、慣用的なリンカーアームは、再循環不可能と捉え
られ得る。これは図１に示し、オリゴヌクレオチド製造用のスクシニルリンカー
アームの慣用的な使用を説明する。従って、示したように、所望のオリゴヌクレ
オチドの切断後、支持体は、リンカー化合物（すなわちスクシニル部分）に不可
逆的に連結し、再使用できない。

【００１０】 当分野には、リンカーアームが再循環可能である、固相支持体オリゴヌクレオ
チド合成用リンカーアームが必要である。より具体的には、当分野には、反復オ
リゴヌクレオチド合成／切断の可能なリンカーアームが必要である。

【００１１】 公開された国際特許出願WO97/23496[Pon等］（その内容は参考として本明細書
に組み込む）では、最初の再循環可能なリンカーアームが報告されている。この
リンカーアームは、誘導化(derivatized)固相支持体を基礎とし、以下の式：

【化６６】

【００１２】 ［式中、Ｒ^８は、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置
換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルア
リール基からなる群から選択され；Ｘ^３およびＸ^４は、同一であるかまたは異な
り、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ^１２）−からなる群から選
択され；Ｒ^１２は、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無
置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキル
アリール基からなる群から選択され；Ｙは：−ＣＨ_２−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２−；
−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＨ_３）−；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（ＣＨ_３）−；−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３ ）−；および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群から選択される］ を有する。

【００１３】 Pon等により記載の固相支持体を基礎としたリンカーアームは、当分野のかな
りの前進であるが、依然として改良の余地がある。具体的には、Pon等により記
載の固相支持体は以下の欠点がある。

【００１４】 第一に、リンカー部分に付着させる前に、固相支持体を、式Ｉ、IIおよびIII
の化合物：

【化６７】

【００１５】 ［式中、Ｒ^８、Ｘ^３、Ｘ^４およびＹは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含むプロセスにより誘導化しなければならない。実践的
には、これは、２工程、すなわち、式IIIの化合物を、式ＩおよびIIの化合物の
一方と反応させ、続いて式ＩおよびIIの化合物の他方と反応させることを含む。
従って、欠点は、固相支持体の２工程誘導化を実施するに必要な追加的な作業で
ある。

【００１６】 第二に、前の段落で記載した誘導化の各工程は、各ＨＸ^４部分を支持体上で不
完全に誘導化し、それによって異種表面の確率を増加させる可能性を有する。実
践的には、リンカー部分がＨＸ^４部分と相互作用するように非誘導化ＨＸ^４部分
を遮断またはキャップすることが必要となる。従って、欠点は、固相支持体の誘
導化を実施するに必要な追加の作業および費用である。

【００１７】 第三に、Pon等により記載の誘導化支持体を基礎としたリンカーアームは、よ
り完全な飽和部分を有する誘導化支持体ほど、再生中の部分的切断に対して耐性
ではない。

【００１８】 これらの欠点を鑑みて、オリゴヌクレオチド合成に有用な改良された再循環可
能な固相支持体材料を有することが望ましい。リンカー部分を支持体材料に、後
者をほとんどまたは全く誘導化する必要なく付着できれば、特に望ましい。

【００１９】

【発明の詳細な記述】

本発明の目的は、従来技術の上記の欠点の少なくとも１つを除去または軽減す
るオリゴヌクレオチド合成用新規固相支持体を提供することである。 本発明の別の目的は、固相支持体の新規製造プロセスを提供することである。

【００２０】 本発明の目的は、従来技術の上記の欠点の少なくとも１つを除去または軽減す
る固相支持体オリゴヌクレオチド合成用新規リンカーアームを提供することであ
る。 本発明の別の目的は、固相支持体オリゴヌクレオチド合成用リンカーアームの
新規製造プロセスを提供することである。

【００２１】 従って、１つのその側面において、本発明は、固相支持体オリゴヌクレオチド
合成用の再使用可能なリンカーアームを提供することであり、該リンカーアーム
は、以下の式：

【化６８】

【００２２】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を含む。

【００２３】 別のその側面において、本発明は、固相支持体オリゴヌクレオチド合成用の再
使用可能なリンカーアームを提供することであり、該リンカーアームは、以下の
式：

【化６９】

【００２４】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を含む。

【００２５】 さらに別のその側面において、本発明は、以下の式：

【化７０】

【００２６】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するオリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリンカーアームの製造プロセ
スを提供し、該プロセスは、式ＩおよびIIの化合物：

【化７１】

【００２７】 ［式中、ＺおよびＴは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含む。

【００２８】 別のその側面において、本発明は、以下の式：

【化７２】

【００２９】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するオリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリンカーアームの製造プロセ
スを提供し、該プロセスは、式Ｉ、IIおよびIIIの化合物：

【化７３】

【００３０】 ［式中、ＺおよびＴは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含む。

【００３１】 さらに別のその側面において、本発明は： （ｉ）以下の式：

【化７４】

【００３２】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するリンカーアームを、少なくとも１つのオリゴヌクレオシド塩基と、所望
の配列を有するオリゴヌクレオチドが製造されるまで反応させる工程； （ii）所望の配列を有する遊離オリゴヌクレオチドを生成するように所望の配列
を有するオリゴヌクレオチド；および使用したリンカーアームを切断する工程；
および （iii）該使用したリンカーアームを工程（ｉ）に再循環させる工程を含む、所
望の配列を有するオリゴヌクレオチドの製造プロセスを提供する。

【００３３】 本明細書で用いる「オリゴヌクレオチド」なる語は、広義の意味を有し、慣用
的なオリゴヌクレオチド、骨格修飾オリゴヌクレオチド（例えば、オリゴ療法剤
として有用な、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートおよびメチル−ホス
ホネート類縁体）並びにオリゴヌクレオチド−ペプチドコンジュゲートなどのオ
リゴヌクレオチド誘導体を包含すると捉えられる。

【００３４】 本明細書を通じて、置換部分に関して言及する場合、置換の性質は、具体的に
限定されず、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_３０アリール基、Ｃ_５〜Ｃ_４０ アルキルアリール基からなる群から選択され得る。

【００３５】

【発明の実施のための最良の形態】

本発明の態様は、添付の図面を参照して記載されるであろう。 最初に、本発明の理解を容易にするために、図１に言及し、これは固相支持体
オリゴヌクレオチド合成の慣用的なプロセスを示す。

【００３６】 従って、図１に示したプロセスの最初の段階は、例えばコハク酸（コハク酸が
例示されるが、無水コハク酸も使用してよい）などの連結化合物を、慣用的なア
ミン末端支持体と反応させることを含む。反応により、連結化合物と支持体の間
にアミド結合が形成され、スクシニル−支持体コンジュゲートが製造される。

【００３７】 次に、スクシニル−支持体コンジュゲートを、所望の最初のヌクレオシドと反
応させてリンカーアームを製造する。示したヌクレオシドでは、ＤＭＴはジメチ
オキシトリチルであり、Ｂは核酸塩基であり、Ｒ’はＨ（デオキシリボヌクレオ
シドの場合）またはＯＲ（リボヌクレオシドの場合）であり、ここでのＲは、Ｈ
または慣用的な遮断／保護基である。反応により、連結化合物と所望の最初のヌ
クレオシドの間に後者の３’位においてエステル結合が形成される。

【００３８】 次いで、リンカーアームを、慣用的なオリゴヌクレオチド合成（例えば、慣用
的な自動合成機で）に使用し、リンカーアームに付着した所望の配列のオリゴヌ
クレオチドを製造する。

【００３９】 次いで、オリゴヌクレオチドを加水分解によりリンカーから切断する。これは
エステル結合を切断し、よってオリゴヌクレオチドおよびアミン末端をもつ再使
用不可能なリンカーアームを遊離させる。

【００４０】 本発明者は、驚くべきかつ予測されなかったことに、ヒドロキシ末端官能基を
有する支持体を、慣用的な連結化合物と結合させると、所望の配列のオリゴヌク
レオチドの合成に使用し得るリンカーアームが製造され得ることを発見した。本
発明の重要な特徴は、リンカーアームを、所望の配列のオリゴヌクレオチドの切
断後に、再生または再循環し得ることである。本発明者の知識の限りでは、これ
は、オリゴヌクレオチド合成に繰返し使用し得る誘導化支持体の最初の発見であ
る。

【００４１】 本発明の再使用可能なリンカーアームは、以下の式：

【化７５】

【００４２】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有する。

【００４３】 好ましくは、Ｔは少なくとも１つの炭素を含む。

【００４４】 好ましくは、Ｔは、Ｃ_１〜Ｃ_３００有機部分、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_２００ 有機部分、最も好ましくはＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である。

【００４５】 当業者により理解されるように、Ｔは、飽和または不飽和有機部分であり得る
。さらに、Ｔは１つ以上のヘテロ原子を含み得る。例えば、Ｔは、ＮおよびＯか
ら選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み得る。

【００４６】 １つの好ましい態様において、Ｔの有機部分は、以下の式：

【化７６】

【００４７】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００４８】 別の好ましい態様において、Ｔの有機部分は、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少な
くとも１つの部分を含む。

【００４９】 さらに別の好ましい態様において、Ｔの有機部分は、以下の式：

【化７７】

【００５０】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００５１】 さらに別の好ましい態様において、Ｔの有機部分は、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有
する少なくとも１つの部分を含む。

【００５２】 さらに別の好ましい態様において、Ｔの有機部分は、以下の式：

【化７８】

【００５３】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００５４】 さらに、当業者は、Ｔの有機部分は、無置換であっても置換されていてもよい
ことを認識するであろう。例えば、Ｔの有機部分は、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、
Ｃ_５〜Ｃ_４０アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基
、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０ アルキルアリール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換
され得る。

【００５５】 １つの好ましい態様において、Ｔは、以下の式：

【化７９】

【００５６】 ［式中、ｑおよびｓは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４０の値を有す
る整数であり、ｒは１〜２００の値を有する整数である］ を有する。この態様において、ｑおよびｓが、同一であるかまたは異なり、各々
が１〜２０の値を有する整数であり、ｒが１〜１５０の値を有する整数であるこ
とがさらに好ましい。

【００５７】 別の好ましい態様において、Ｔは、以下の式：

【化８０】

【００５８】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^８は水素または保護基
であり、ｂは０〜４０の値を有する整数である］ を有する。この態様において、ａは０であり、Ｒ^８は水素であり得る。さらに、
ａは１であり得、Ｒ^８は保護基であり得る。保護基の非制限的な例は、アセチル
、クロロアセチル、メトキシアセチル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、フェノ
キシアセチル、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、
ジアルキルホスファイト、ピバリル−イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、フェノキシアセタール、９−フェニルキサンテン−９−イル（
ピキシル）、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、メトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、
ジアルキルホスフェート、レブリニル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシ
リル、イソプロピルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイ
ル、トリフルオロアセチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｏ−ヒド
ロキシスチリルジメチルシリル、２−オキソ−１，２−ジフェニルエチル、アリ
ルオキシカルボニル、モノメトキシメチル、ニトロベラトリルオキシカルボニル
、ジメトキシベンゾイン、ジメトキシベンゾインカルボネート、メチルニトロピ
ペロニルカルボネート、フルオレニルメトキシカルボニル、２−フェニルスルホ
ニルエトキシカルボニル、フルオロフェニル−メトキシピペリジニルおよびそれ
らの混合物からなる群から選択され得る。

【００５９】 この態様において、Ｑは、以下の式：

【化８１】

【００６０】 ［式中、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４
０の値を有する整数であり、Ｒ^ａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキ
ル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エス
テル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜
Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択される］ を有する部分であり得る。好ましくは、ｓは０であり、ｑ、ｒおよびｕは同一で
あるかまたは異なり、各々は１〜１０の値を有する整数であり、ｔは１〜５の整
数であり、Ｒ^ａはヒドロキシルである。

【００６１】 さらに別の好ましい態様において、Ｔは、一般式：

【化８２】

【００６２】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^８は、水素、ヒドロキ
シル、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコ
キシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０ア
クリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され、
ｂは、０〜４０の値を有する整数である］ を有する。好ましくは、Ｑは、Ｃ_１−Ｃ_１００有機部分である。当業者に理解さ
れるように、Ｑは、飽和有機部分でも不飽和有機部分でもよい。

【００６３】 Ｑは、ＮおよびＯから選択した少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ_１−Ｃ_{１ ００} 有機部分であることが好ましい。

【００６４】 １つの好ましい態様において、有機部分Ｑは、以下の式：

【化８３】

【００６５】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００６６】 別の好ましい態様において、有機部分Ｑは、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なく
とも１つの部分を含む。

【００６７】 さらに別の態様において、有機部分Ｑは、以下の式：

【化８４】

【００６８】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００６９】 さらに別の態様において、有機部分Ｑは、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なく
とも１つの部分を含む。

【００７０】 さらに別の実施形態において、有機部分Ｑは、以下の式：

【化８５】

【００７１】 を有する少なくとも１つの部分を含む。

【００７２】 当業者に理解されるように、有機部分Ｑは、無置換であっても置換されていて
もよい。例えば、有機部分Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０アリー
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒド
ロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基
からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換され得る。

【００７３】 １つの好ましい態様において、Ｑは、以下の式：

【化８６】

【００７４】 ［式中、ｘ、ｙおよびｚの各々は、１〜４０の値を有する整数である］ を有する。

【００７５】 本リンカーアームについての上記の式では、Ｚはリンカー部分である。以下に
に議論するように、Ｚは、一般式ＨＯ−Ｚ−ＯＨ（下記の式Ｉ）を有するリンカ
ー化合物から得られ得る。リンカー化合物の性質は特に限定されない。

【００７６】 １つの好ましい態様において、リンカー部分Ｚは、以下の式：

【化８７】

【００７７】 を有する。当業者には明らかであるように、このリンカー部分は、コハク酸また
はコハク酸無水物から得られ得る。

【００７８】 別の好ましい態様において、リンカー部分Ｚは以下の式：

【化８８】

【００７９】 を有する。当業者には明らかであるように、このリンカー部分は、ジグリコール
酸またはジグリコール酸無水物から得られ得る。

【００８０】 さらに別の好ましい態様において、リンカー部分Ｚは、以下の式：

【化８９】

【００８１】 を有する。当業者には明らかであるように、このリンカー部分は、シュウ酸また
は塩化オキサリルから得られ得る。

【００８２】 さらに別の最も好ましい態様において、リンカー部分Ｚは以下の式：

【化９０】

【００８３】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン
化物、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜
Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基か
らなる群から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なり、水素、
置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる
群から選択され；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）_２−および
−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または無置換のＣ_１〜
Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換また
は無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基から選択され；ｎは０、１または２
であり；Ａ^１およびＢ^１の一方は、水素、ハロゲン化物、置換または無置換のＣ _１ 〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換
または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され、Ａ^１ およびＢ^１の他方は、以下の式：

【化９１】

【００８４】 （式中、ｐは０または１であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換また
は無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール
基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択
され；Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置換または無置換
のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および
置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され；
ｍは０、１または２である）を有する］ を有する。この態様において、Ｂ^１は、好ましくは、水素、ハロゲン化物、置換
または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリ
ール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群か
ら選択される。Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つ、より好まし
くは各々が、水素であることが好ましく、ｍおよびｎの少なくとも１つ、より好
ましくは両方が１であることが好ましい。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々が水素で
あり、Ｘ^１およびＸ^２が両方共−Ｏ−であることがさらに好ましい。従って、こ
の態様において、リンカー部分Ｚの最も好ましい形態は、ヒドロキノン−Ｏ，Ｏ
’−二酢酸から得られる。

【００８５】 さらに別の好ましい態様において、リンカー部分Ｚは、以下の式：

【化９２】

【００８６】 ［式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置
換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ア
リール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群
から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２およびＯ−（（ＣＨ_２）_１−Ｏ）_ｑからな
る群から選択され（ｌは、６０以下の整数であり、ｑは、１〜１０００の範囲の
整数である）、ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、１または２である；た
だし、ＹがＯである場合、ｎおよびｍの少なくとも一方は２である］ を有する。好ましくは、ｌは、１〜１０の範囲の整数であり、ｑは１〜１０００
の範囲の整数である。この態様において、リンカー部分Ｚの最も好ましい形態は
、チオジグリコール酸（すなわちＲ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｒ^７＝Ｈ、ｎ＝ｍ＝１およ
びＹ＝Ｓ）から得られる。

【００８７】 上記の式の支持体は慣用的な固相支持体である。固相支持体の性質は特に限定
されず、当業者の範囲内である。従って、固相支持体は無機物質であり得る。適
切な無機物質の非制限的な例は、シリカ、多孔性ガラス、アルミノケイ酸塩、ホ
ウケイ酸塩、金属酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化鉄、酸化ニッケル）
、およびこれらの１つ以上を含むクレーからなる群から選択され得る。また代わ
りとして、固相支持体は、架橋ポリマーなどの有機物質であり得る。適切な架橋
ポリマーの非制限的な例は、ポリアミド、ポリエーテル、ポリスチレンおよびそ
れらの混合物からなる群から選択され得る。ここで使用するに好ましい固相支持
体は、慣用的であり、制御多孔性ガラスビーズまたはポリスチレンビーズから選
択され得る。さらに、支持体は、粒子の形態（例えばビーズ）、３次元スラブ（
例えば高分子インサートおよび泡）または平板な２次元様型式（例えば、プラス
チックシート、ガラスチップ、シリコン薄片等）であり得る。また支持体に使用
する材料は、ある溶媒に溶解性であり得るが（例えば、液相支持体）、他の溶媒
から沈降または結晶化できる。

【００８８】 以下の式：

【化９３】

【００８９】 を有する再使用可能なリンカー（ここでも、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機
基である）を、次いで、慣用的なヌクレオシド−リンカー化合物と反応させ、本
発明に従った別のリンカーを製造し得る。この他のリンカーアームは、以下の式
：

【化９４】

【００９０】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有する。ＺおよびＴに関するこの上記の議論は、ここで等しく適用する。好ま
しくは、上記の式で、ヌクレオシドは、以下の式：

【化９５】

【００９１】 ［式中、Ｒ^８およびＲ^１０は、同一であるかまたは異なり、水素または保護基で
あり、Ｒ^９は、水素（デオキシリボヌクレオシドまたはＤＮＡの場合）または−
ＯＲ^１１（リボヌクレオシドまたはＲＮＡの場合）（ここでＲ^１１は、水素また
は保護基である）であり、Ｂ^＊は核酸塩基である］ の１つから選択された部分である。従って、ＲＮＡの場合、保護され得る２つの
ヒドロキシル基が存在する。また、リンカーは、５’−、３’−または（リボー
スである場合）２’−ヒドロキシル位に付着できる。実際、ＲＮＡ配列では、ヌ
クレオシドとリンカー化合物の間に形成されるエステルリンカーがヌクレオシド
の２’−または３’−ヒドロキシル位にあるかの差異はほとんどない。従って、
当業者は、ヌクレオシドがその様々なヒドロキシル部分で保護または遮断され得
ることを認識するであろう。

【００９２】 有用な保護基の非制限的な例は、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセチ
ル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル、トリチル、メトキシ
トリチル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、ジアルキルホスファイト、ピバリル
−イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェノキシアセタ
ール、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル）、テトラヒドロピラニル
、メトキシテトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メ
トキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ジアルキルホスフェート、レブリニ
ル、ジメチルフェニルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル
、ジイソプロピルメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、アリル
、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｏ−ヒドロキシスチリルジメチルシリル、２
−オキソ−１，２−ジフェニルエチル、アリルオキシカルボニル、モノメトキシ
メチル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ジメトキシベンゾイン、ジメトキ
シベンゾインカルボネート、メチルニトロピペロニルカルボネート、フルオレニ
ルメトキシカルボニル、２−フェニルスルホニルエトキシカルボニル、フルオロ
フェニル−メトキシピペリジニル等からなる群から選択され得る。

【００９３】 当分野では既知のように、５’−ヒドロキシル位置で使用する保護基の主な必
要条件は、リンカーアームの切断を引き起こすことなく選択的に除去できること
ある。従って、所望の５’−ヒドロキシル位置（群）に好ましい保護基は、酸に
不安定なジメトキシトリチル基である。他のヒドロキシル位置での保護基の主な
必要条件は、上記の保護基の除去に使用する条件に対する安定性である。これら
の後者の保護基は、リンカーの切断に使用される同じ条件（下記で議論）または
別々の条件により除去し得る。これらの位置に好ましい保護基は、トリアルキル
シリル（すなわちｔ−ブチルジメチルシリル）またはアセチルである。さらなる
情報は、以下の参考文献から得られ得る： １．T. W. GreeneおよびP. G. M. Nuts, 「有機合成の保護基」第２版(1991),
John Wiley and Sons, Inc., NY； ２．M. SchelhaasおよびH. Waldman, 「有機合成の保護基戦略」, Angew. Che
mie Int. Ed. Engl. 35, 2056-2083(1996)； ３．M. J. Gait編, 「オリゴヌクレオチド合成 実践的なアプローチ」, IRL P
ress, オックスフォード(1984)； ４．S. A. Narang編, 「ＤＮＡおよびＲＮＡの合成および適用」, Academic P
ress, Inc., オーランド(1987)；および ５．S. Agrawal編、「分子生物学の方法、第２０巻：オリゴヌクレオチドおよ
び類縁体のプロトコル」, Humana Press, Totowa, NJ(1993)；その各々の内容は
、他の可能なヒドロキシル保護基の議論のために、参考として本明細書に組み込
む。

【００９４】 所望のヌクレオシドが保護され得る様式は慣用的であり、当業者の範囲内にあ
る。例えば、米国特許第3,400,190号(Melby）、米国特許第4,458,066号(Caruthe
rs等)を参照し、その各々の内容は参考として本明細書に組み込む。

【００９５】 本発明の脈絡でのデオキシリボヌクレオシドの好ましい製造法は、５’−ジメ
トキシトリチル保護基および適切な環外アミノ保護基を有するヌクレオシド（例
えば、Ｎ^６−ベンゾイル−５’−ジメトキシトリチル−２’−デオキシアデノシ
ン、Ｎ^４−ベンゾイル−５’−ジメトキシトリチル−２’−デオキシシチジン、
５’−ジメトキシトリチル−Ｎ^２−イソブチリル−２’−デオキシグアノシン、
または５’−ジメトキシトリチルチミジン）の使用である。

【００９６】 本発明の脈絡でのリボヌクレオシドの好ましい製造法は、適切な環外アミノ保
護を有し、２’−または３’−ヒドロキシル位置に保護基の全くない５’−ジメ
トキシトリチル保護ヌクレオシドの使用である。次いで、リンカーは、２つの隣
接するヒドロキシル基のいずれか１つと反応させ（どちらでも問題はない）、２
’−および３’−結合の混合物が得られる。次いで、固定ヌクレオシドを無水酢
酸で処理することより、非反応(unreaccted)ヒドロキシル基をアセチル化し得る
。また代わりとして、５’−ジメトキシトリチル基、適切な環外アミノ基保護、
および３’−ヒドロキシル保護基または２’−および３’−保護基の混合物を有
するリボヌクレオシドを使用できる。一般に、３’−保護化合物は、２’−ヒド
ロキシル位置を保護した場合に同時に生じほとんど他に用途のない、望まない異
性体である。

【００９７】 以下の式：

【化９６】

【００９８】 を有する再利用可能なリンカーアームは、式ＩおよびIIの化合物：

【化９７】

【００９９】 ［式中、ＺおよびＴは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含むプロセスにより製造し得る。

【０１００】 以下の式：

【化９８】

【０１０１】 を有する再使用可能なリンカーアームは、Ｉ、IIおよびIIIの化合物：

【化９９】

【０１０２】 ［式中、ＺおよびＴは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含む。

【０１０３】 式ＩおよびIIまたは式Ｉ、IIおよびIIIの化合物（どの種類の本リンカーアー
ムを製造するかによって依存する）は、好ましくは、活性化剤の存在下で反応さ
せる。本明細書で用いる「活性化基」なる語は、広義の意味を有し、脱離基が、
カルボキシル部分のアシル炭素に付着することにより、カルボキシル部分を活性
化できる（例えば式IIの連結化合物上で）求電子試薬を包含すると捉えられる−
例えば、M. Bodanszky, 「ペプチド合成の原理」, 第２版、Springer-Verlag,
ベルリン(1993）参照、その内容は参考として本明細書に組み込む。従って、活
性化剤は、以下の少なくとも１つを開始できるべきである：（ａ）別々の工程（
群）でカルボキシル部分からの反応性アシル化剤（これは誘導体の例である）の
形成、次いで、アミノ成分（この場合、例えば、アミノ末端支持体）での即座の
処理によるアミド結合の形成またはヒドロキシ成分（この場合、ヒドロキシ末端
支持体または所望のヌクレオシド上のヒドロキシル基）での即座の処理によるエ
ステル結合の形成；（ｂ）（ａ）で議論したアミノ成分またはヒドロキシ成分で
処理する前に、別々に、任意に精製を伴う、単離可能なアシル化剤の形成；およ
び（ｃ）２成分の混合物への活性化剤の添加による、アミノ成分／ヒドロキシ成
分の存在下でのアシル化中間体の形成。従って、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の
各々は、カルボキシルエステルおよびアミドの両方の形成に適用可能であり、全
３つの経路を使用してヌクレオシドを支持体に付着できる。

【０１０４】 例えば、最初に塩化オキサリルをトリアゾールと反応させ、次いで、ヌクレオ
シドを得られたオキサリルトリアゾリドに加えるLetsinger法は、経路（ａ）の
例である。ｐ−ニトロフェノール、またはジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ
−塩素化またはフッ素化フェノール、またはＮ−ヒドロスクシンイミドを使用し
たカルボン酸基の「活性」エステルへの変換は、経路（ｂ）の一般例である。経
路（ｃ）は、近年最も一般的に使用されている方法であり、カルボジイミド試薬
（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エ
チルカルボジイミド、およびジイソプロピルカルボジイミド））およびウロニウ
ム試薬（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロリン酸（ＨＢＴＵ））の両方をこのアプローチに使用し得る。

【０１０５】 好ましい態様において、活性化剤に加えて、式Ｉ、IIおよびIIIの化合物の反
応は、反応を加速するための求核性触媒または添加剤（典型的には、４−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ
）、または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ））および
カルボン酸基をイオン化するための３級アミン塩基（典型的には、トリエチルア
ミン、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施される。

【０１０６】 従って、当業者は、勿論、活性化カルボン酸基が、エステルまたはアミド結合
の形成を適宜開始でき、活性化剤が所望のヌクレオシドに如何なる有害な効果を
及ぼさない限り、活性化剤の正確な性質は特に制限されないことを認識するであ
ろう。

【０１０７】 従って、酸クロリド；活性エステル（すなわち、ニトロフェニル、ニトロフェ
ニルチオ、トリクロロフェニル、トリフルオロフェニル、ペンタクロロフェニル
、ペンタフルオロフェニル、または３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４−オ
キソ−ベンゾトリアジンエステル）；活性ヒドロキシルアミンエステル（すなわ
ち、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド）；酸無
水物；または混合無水物への変換によるカルボン酸の活性化は、所望の結合を形
成する誘導体を生じ、従って、これらの戦略はここに包含される。

【０１０８】 活性化剤の非制限的な例は、アリールスルホニルクロリド（すなわち、ベンゼ
ンスルホニルクロリド（ＢＳ−Ｃｌ）、メシチレンスルホニルクロリド（ＭＳ−
Ｃｌ）、トリイソプロピルスルホニルクロリド（ＴＰＳ−Ｃｌ））；活性アリー
ルスルホニルエステル（すなわち、ＢＳ−Ｃｌ、ＭＳ−Ｃｌ、またはＴＰＳ−Ｃ
ｌのイミダゾール、トリアゾール、ニトロトリアゾール、またはテトラゾールエ
ステル）；２−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロキノ
リン（ＥＥＤＱ）；アシルカルボネート；１，１’−（カルボニルジオキシ）ジ
ベンゾトリアゾール；クロロトリメチルシラン；カルボジイミド（すなわち、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ
）を単独で、または補助求核試薬（すなわち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、または３−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オン（ＨＯＯｂｔ））および／
もしくは触媒（すなわち、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−
メチルイミダゾール（ＮＭＩ））と組合せたもの；またはウロニウム塩（すなわ
ち、テトラメチルウロニウムクロリド（ＴＭＵ−Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロリン酸（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、２−
スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ
酸（ＴＳＴＵ）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−テトラメ
チルウロニウムフルオロホウ酸（ＴＳＴＵ）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＤＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１（
２Ｈ）−ピリジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホ
ウ酸（ＴＰＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＮＴＵ）、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−
ジメチレンウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＭＤＵ）、Ｏ−（７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロ
ニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＭＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフ
ルオロリン酸（ＨＡＰｉｐＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸
（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ））を単独で、
または補助求核試薬（すなわち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ
）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、または３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−ベンゾトリアジン−４−オン（ＨＯＯｂｔ））および／もしくは触媒
（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルイミダゾ
ール（ＮＭＩ））を組合せたもの、またはホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリ
アゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリ
ジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、２−（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）オキシ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロ
リン酸（ＢＯＩ）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリ
ン酸（ＰｙＢｒｏＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＡＯＰ）、および７−ア
ザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロリン酸（ＰｙＡＯＰ））を単独で、または補助求核試薬および／もし
くは触媒（上記で議論）と組合せたものからなる群から選択され得、これも所望
の結合を生じる。

【０１０９】 適切な活性化剤の他の例は、何れの以下の参考文献に見出し得る： M. Bodanszky, 「ペプチド合成の原理」第２版, Springer-Verlag, ベルリン(
1993)； J. Jones, 「アミノ酸およびペプチド合成」, オックスフォード大学出版, オ
ックスフォード(1992)； G. Grant, 「合成ペプチド：ユーザーガイド」, W. H. Freeman＆Co., ニュー
ヨーク(1992)； E. Haslam, Tetrahedron, 36, p. 2409, (1980)；および M. A. OgliarusoおよびJ. F. Wolfe, 「カルボン酸、エステルおよびそれらの
誘導体の合成」, John WileyおよびSons, Chicester(1991)； その各々の内容は参考として本明細書に組み込む。

【０１１０】 本リンカーアームの製造において、反応順序は、特に限定されない。従って、
１つの態様（これは好ましい実施形態である）において、式ＩおよびIIIの化合
物を最初に反応させてコンジュゲートを形成し、これを式IIの化合物と反応させ
る。別の態様において、式ＩおよびIIの化合物を最初に反応させてコンジュゲー
トを形成し、これを式IIIの化合物と反応させる。

【０１１１】 式ＩおよびIIIの化合物の式IIの化合物への添加により、通常、各々の固定ヒ
ドロキシル基は誘導化リガンドに定量的に変換されないであろう。それ故、支持
体の表面上の非反応ヒドロキシル基を、キャッピング(capping)試薬と反応させ
て保護（キャップ）することが好ましい。これは、その後のオリゴヌクレオチド
連鎖伸長反応に関与する遊離ヒドロキシル基を軽減し、その結果、末端ヌクレオ
シドを欠失した欠陥配列が得られる。好ましくは、キャッピング試薬は、キャッ
ピング試薬を除去して次回の支持体誘導化の前にヒドロキシル部位を再生できる
ように可逆性であるべきである。非反応部位のキャッピングは慣用的であり、エ
ステルを形成する活性化カルボン酸または無水物と反応させることにより、また
は、上述の保護基の付加により実施できる。従って、例えば、２，６−ルチジン
およびＮ−メチルイミダゾールのＴＨＦ溶液と合わせた、ｔ−ブチルフェノキシ
酢酸無水物、メトキシ酢酸無水物または好ましくはクロロ酢酸無水物が、キャッ
ピング試薬の有用な例である。

【０１１２】 図２に関して、再循環／再生様式で本リンカーアームの使用を示す好ましい経
路が示されている。図２では、ＤＭＴはジメトキシトリチルを意味し、Ｂは上述
の核酸塩基を意味する。当業者には明らかなように、支持体は、オリゴヌクレオ
チド切断および支持体再生後、さらなるオリゴヌクレオチド合成のためにＨＱＰ
Ｄ−ヌクレオシドコンジュゲートに再度結合させ得る反応スキームの点まで再循
環させる。

【０１１３】 さらに図２の「オリゴ合成」（工程＃３）に関して、一旦、本リンカーアーム
が製造されると、それを慣用的な方法で使用してオリゴヌクレオチドを合成し得
る−例えば、米国特許第5,112,962号（Letsinger）参照（これは参考として上記
で組み込む）。一旦オリゴヌクレオチドが合成されると、固相支持体から切断し
て、遊離オリゴヌクレオチドを生成し得、次いで、支持体を再生し得る−図２の
工程＃４参照。

【０１１４】 切断工程は、連結化合物への最初のヌクレオシドの付着点での加水分解を含む
。支持体の再生は２つの部分の除去を含む：（ｉ）式II（上記）からの式Ｉ（上
記）により示される構造の除去（これは、オリゴヌクレオチド生成物の遊離と同
時に起こる）、および（ii）支持体上の式II（上記）の非反応ヒドロキシル部位
の保護（キャップ）に使用した部分の除去。これらの２つの部分の除去は、同時
または別々に起こり得、支持体を再生できる。単一の試薬を使用した両方の部分
の同時除去がより簡単であるが、オリゴヌクレオチド生成物に有害な影響を及ぼ
さない試薬を使用することを心がけるべきである。１つの試薬（典型的には水酸
化アンモニウム）を使用したオリゴヌクレオチドの除去を含む２工程の再生およ
び続く第二試薬による支持体の処理（これは、より迅速であり得るが、他の点で
オリゴヌクレオチド生成物に傷害を与え、よって２工程の再生の使用が必要であ
る）により、キャッピングおよび再生試薬の選択はより柔軟となる。

【０１１５】 切断するために使用する試薬は特に限定されず、当業者の範囲内にある。好ま
しくは、試薬は、オリゴヌクレオチド生成物に傷害を与えないのに十分な程緩和
な塩基であるが、迅速な切断を起こすのに十分な程強力である。この目的に適切
な試薬の非制限的な例は、水酸化アンモニウム、水酸化アンモニウム／メタノー
ル、アンモニア／メタノール、水酸化アンモニウム／メチルアミン、炭酸カリウ
ム／メタノール、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン／水等からなる群から選択し得る。切断はまた、フ
ッ化物イオン（すなわち、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦま
たはトリエチルアミントリヒドロフルオリド）を使用した中性条件下で実施し得
る。非反応部位からのキャッピング試薬の除去に使用する試薬は、上記の試薬ま
たは他のより強力な塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）から
なり得る。我々の好ましい態様において、水酸化アンモニウムを使用して、１回
の再生工程で、支持体からオリゴヌクレオチド生成物を切断し、ＨＱＰＤリンカ
ーアームを除去し、クロロアセチル保護ヒドロキシル基を切断し得る。切断およ
び再生に好ましい温度は室温であるが、より高温またはより低温も使用でき、使
用する装置の限界による。

【０１１６】 図３に関して、本発明の範囲内に該当するヒドロキシル再使用可能リンカーア
ームの具体的に好ましい例が示されている。

【０１１７】 本発明の態様は、以下の実施例で説明するが、これは本発明の範囲を限定する
ものとは捉えない。実施例では、以下の材料を使用した： １．長鎖アルキルアミン（ＬＣＡＡ）またはグリセロール（Ｇｌｙ）誘導化制
御多孔性ガラス（ＣＰＧ）ビーズ（１２０／２００メッシュ）を、CPG Inc.（リ
ンカーンパーク、ニュージャージー州）から得た； ２．トヨパール(Toyopearl)ＡＦ−アミノ−６５０ＭおよびＨＷ６５Ｆ支持体
は、TosoHaas（モントゴメリーヴィレ、ペンシルバニア州）から得た； ３．他の支持体は、表１および２に列挙した製造業者から得た； ４．ＨＱＰＤ、ヒドロキノン−Ｏ，Ｏ’−二酢酸、これはLancaster Synthesi
s Ltd.（ランカシャー州、英国）から市販で入手できる； ５．水酸化アンモニウム溶液（２８〜３０％）および溶媒を、VWR Canlab（エ
ドモントン、アルバータ州、カナダ）から得た； ６．キャッピング溶液をキャップＡ（容量比１：１：８の無水酢酸／２，６−
ルチジン／ＴＨＦ）およびキャップＢ（容量比１６：８４のＮ−メチルイミダゾ
ールおよびＴＨＦ）またはキャップＡ（クロロ酢酸無水物およびＴＨＦ、１７質
量％）およびキャップＢ（容量比１２：１６：７２の２，６−ルチジンおよびＮ
−メチルイミダゾールのＴＨＦ溶液）として調製した； ７．ＣａＨ_２から蒸留した、無水ピリジンおよびアセトニトリル； ８．ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン、試薬級； ９．ＭｅＣＮ、アセトニトリル、低水ＤＮＡ合成級； １０．ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン、試薬級； １１．ＤＥＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド
、試薬級； １２．ファルマシア・バイオテックの硫化試薬、Ｂｅａｕｃａｇｅチオール化
試薬を、アセトニトリル中０．０５Ｍ溶液として使用した；および １３．ＨＢＴＵ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸、試薬級。

【０１１８】 以下の実施例で、不溶性支持体上のヌクレオシド（添加）量は、分光学的トリ
チル分析により決定した。この方法では、支持体のサンプル（４〜５ｍｇ）を正
確に秤量して直接１０ｍＬ容量のフラスコに入れた。次いで、容量比５：９５の
ジクロロ酢酸の１，２−ジクロロエタン溶液を加え、フラスコを充填した。次い
で、内容物を十分に混合し、オレンジ色の溶液の吸光度を５０３ｎｍで、フィリ
ップスＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計を使用して測定した。次いで、ヌクレオシド添加
（μｍｏｌ／ｇのＣＰＧ）を以下のように計算した： 添加量＝（Ａ_５０３×Ｖｏｌ×１０００）／（Ｗｔ×７６） ここで、Ａ_５０３＝５０３ｎｍの吸光度、Ｖｏｌ＝溶液の容量（ｍＬ）、および
Ｗｔ＝試験したＣＰＧの量（ｍｇ）である。トリチル測定の正確さは約±２〜３
％であった。

【０１１９】

【実施例】

例１−ヌクレオシド−３’−Ｏ−ＨＱＤＡヘミエステルの合成 ５’−ジメトキシトリチル−Ｎ−保護デオキシリボヌクレオシド（１０ｍｍｏ
ｌ）、ヒドロキノン−Ｏ，Ｏ’−二酢酸（１５ｍｍｏｌ、３．３９ｇ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（１ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）および１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｍｏｌ、２．８８ｇ
）を、磁気撹拌棒を具備した１００ｍＬ丸底フラスコにて合わせた。トリエチル
アミン（０．８ｍＬ）および無水ピリジン（５０ｍＬ）を該フラスコに加え、内
容物を室温で一晩撹拌した。

【０１２０】 該反応液をＴＬＣ（５％メタノール／クロロホルム）で確認した。出発物質ヌ
クレオシドのより多くの痕跡が見られれば、より多くの１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２〜５ｍｍｏｌ）を該反応液
に加え、さらに１日撹拌し続けた。ＴＬＣが出発物質ヌクレオシドの完全な消失
を示すと、該溶液を濃厚な油状物が形成されるまで、蒸発により濃縮した。該油
状物をクロロホルム（〜２００ｍＬ）に再溶解し、分液漏斗に移す。該クロロホ
ルム溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（〜１００ｍＬ×２）および次いで水（〜
１００ｍＬ×３）で洗浄した。該漏斗をゆっくりと反転させて２つの層を混合し
た。クロロホルム層を集め、水層を廃棄した。分離不可能なエマルションが形成
された場合、遠心分離（少量の場合）または（大量の場合）ヘキサンの添加によ
る沈降、続くろ過および粘着性沈降物のクロロホルムへの再溶解を実施できる。

【０１２１】 該クロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムに加え、混合して溶液から残りの
水分を除去した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾過したものを少量のクロロホル
ムで洗浄し、次いで、クロロホルム溶液を蒸発乾固した。ジエステルおよびヌク
レオシドヘミエステルナトリウム塩の混合物を含む明るい茶色の泡状物が形成さ
れ凝固した。

【０１２２】 該泡状物をピリジン（〜５０〜１００ｍＬ）に溶解し、次いでＡＧ５０Ｗ−Ｘ
４Ｈ^＋カチオン交換樹脂（２ｅｑ．）を添加することにより、ヘミエステルナト
リウム塩を、より可溶性のピリジニウム塩に変換した。該混合物を約５分間撹拌
し、次いで、イオン交換樹脂を濾別した。該ピリジン溶液を蒸発乾固した。明る
い茶色の泡状物が形成され凝固した。該固体を真空下で一晩乾燥させて過剰のピ
リジンを除去した。

【０１２３】 例２−１２−ジメトキシトリチルヒドロキシドデカン酸誘導化支持体の調製 この例は、本発明の範囲内でのＣ_１２リンカーアームの合成、および、どのよ
うに市販で入手できるアミノ誘導化支持体を再使用可能なヒドロキシル誘導化支
持体に変換するために使用できるかを記載する。

【０１２４】 １２−ヒドロキシドデカン酸（９．２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３回）と共
に蒸発乾固させた。次いで、ピリジン（〜４０ｍＬ）およびジメトキシトリチル
クロリド（１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、該溶液を濃縮し（１
０ｍＬまで）、ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液（３回
）および水（２回）で洗浄した。次いで、粗製物質をシリカゲルカラムで、１％
ＴＥＡ／ＣＨＣｌ_３−４％ＭｅＯＨ／１％ＴＥＡ／ＣＨＣｌ_３勾配での溶出によ
り精製した。生成物の収量は、茶色の油状物として１２−ジメトキシトリチル−
ヒドロキシドデカン酸６．７ｍｍｏｌ（７２％）であった。

【０１２５】 アミノ官能基化支持体（０．５ｇ）、１２−ジメトキシトリチルヒドロキシド
デカン酸（０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｍｏｌ）
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、およびピリジン（７ｍＬ）
を室温で振盪した（１６時間）。支持体を濾別し、洗浄し、乾燥させた。リンカ
ー添加をトリチル分析により決定し、結果を表１に示す。次いで、支持体を等容
量の１Ｍ無水酢酸／２，６−ルチジン／ＴＨＦ（キャップＡ）および２ＭのＮ−
メチルイミダゾール／ＴＨＦ（キャップＢ）試薬で３時間処理することにより、
誘導化支持体（存在する場合）上の非反応アミノおよびヒドロキシ基をアセチル
化した。次いで、該支持体を濾別し、洗浄し、乾燥した。

【０１２６】

【表１】

【０１２７】 例３−トヨパールＨＷ−６５Ｆ支持体の１，４−ブタンジオールジグリシジル
エーテルによる誘導化 この例は、市販で入手できるトヨパールＨＷ６５Ｆ支持体上のヒドロキシル表
面基がどのようにブタンジグリシジルリンカーにより伸長されて再使用可能な支
持体を創製するかを記載する。

【０１２８】 トヨパールＨＷ−６５Ｆビニルアルコール／メタクリル酸コポリマーを、５０
０ｍｌの２０％エタノール／水中にてスラリーとして得た。このスラリーを蒸発
乾固させ、９０ｇの収量の乾燥支持体が得られた。該乾燥支持体のヒドロキシル
含量は、三重で、ジメトキシトリチルクロリド／テトラブチルアンモニウム過塩
素酸塩での誘導化およびトリチル分析により、１，０９５μｍｏｌ／ｇであると
決定された。

【０１２９】 乾燥ＨＷ−６５Ｆ支持体（２５ｇ）、１ｍｇ／ｍＬのＮａＢＨ_４を含む１．０
ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）および１，４−ブタンジオールジグリシジル
エーテル（７５ｍＬ）を室温で振盪した（３．５時間）。支持体を濾別し、水、
アセトニトリル、およびついでクロロホルムで洗浄した。乾燥後、サンプルのＤ
ＭＴ誘導化および分析（M. P. ReddyおよびP. J. Voelker, 1988, Int. J. Pept
ide Protein Res.31, 345-348, その内容は参考として本明細書に組み込む）に
より、９０２μｍｏｌ／ｇの残留ヒドロキシル基が示された。それ故、エポキシ
ド添加は１９３μｍｏｌ／ｇであると推定された。

【０１３０】 該エポキシド誘導化支持体（２５ｇ）、安息香酸無水物（５１ｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（６．６ｇ）および無水ピリジン（１８０ｍＬ）を室温で（
一晩）振盪し、非反応ヒドロキシル基をベンゾイル化した。支持体を濾別し、洗
浄（メタノール、次いでクロロホルム）し、乾燥させた。ＤＭＴ誘導化および分
析により、残留ヒドロキシル基添加は僅か５μｍｏｌ／ｇまで減少した。

【０１３１】 該ベンゾイル化支持体（２５ｇ）、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）、および２．９Ｎの
ＨＣｌＯ_４（１６．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、室温で振盪した（１３時間）。
アリコートのトリチル誘導化および分析により、９８μｍｏｌ／ｇのヒドロキシ
ル添加が示された。追加の２．９ＮのＨＣｌＯ_４（３４ｍＬ）を加え、さらに３
時間振盪し続けた。支持体を濾別し、洗浄し、乾燥し、最終トリチル誘導化およ
び分析により、１０３μｍｏｌ／ｇのヒドロキシル添加が示された。

【０１３２】 例４−オリゴヌクレオチドホスホロチオエートの合成およびクロロ酢酸無水物
キャッピングを使用した支持体の再循環 この例は、反復オリゴヌクレオチド合成のための様々な異なる支持体の適合性
を示す実験を提供する。

【０１３３】 以下の試薬を、パーキンエルマー／アプライドバイオシステムズ３９４ ４−
カラム、８塩基位置ＤＮＡ合成機に導入した。

【０１３４】 ポート＃１〜４：ｄＡ^Ｂｚ、ｄＧ^ｉＢｕ、ｄＣ^Ｂｚ、およびＴホスホルアミダ
イト（０．２Ｍ溶液）。 ポート＃７：０．１５Ｍの５’−ジメトキシトリチル−Ｎ^６−ベンゾイル−２
’−デオキシアデノシン−３’−Ｏ−ヒドロキノン−Ｏ，Ｏ’−ジアセチルヘミ
エステルピリジニウム塩および０．１５Ｍジイソプロピルエチルアミンの無水ア
セトニトリル溶液。 ポート＃８：０．１５ＭのＨＢＴＵおよび０．１５ＭのＤＭＡＰの無水アセト
ニトリル溶液。 ポート＃９：０．４５Ｍテトラゾール／アセトニトリル。 ポート＃１０：２８％水酸化アンモニウム。 ポート＃１１：１Ｍクロロ酢酸無水物のＴＨＦ溶液（キャップＡ試薬）。 ポート＃１２：１Ｍの２，６−ルチジンおよび２ＭのＮ−メチルイミダゾール
のＴＨＦ溶液（キャップＢ試薬）。 ポート＃１４：５％（ｖ／ｖ）ジクロロ酢酸／１，２−ジクロロエタン。 ポート＃１５：０．０５ＭのＢｅａｕｃａｇｅ試薬のアセトニトリル溶液。

【０１３５】 ４つまでの合成カラム（各々が表２に列挙した支持体の１つを含む）を、合成
機に導入し、必要であれば、ヒドロキシルリンカーアームを遮断解除するために
手操作で脱トリチル化する。

【０１３６】 次いで、合成機を以下の工程を自動的に実行するようにプログラム化する。

【０１３７】 １：「開始」手順は、カラム洗浄、ヌクレオシドヘミエステル（ポート＃７）
およびカップリング剤（ポート＃８）の同時添加（４．０秒）による支持体への
ヌクレオシドのカップリング、および６００秒間待機、カラム洗浄、非反応ヒド
ロキシル部位のキャッピング（キャップＡ＋Ｂ試薬、３００秒）、カラム洗浄、
およびポート＃１、２、３、４および９の準備からなる。 ２：２０塩基ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド配列ｄＧＣＣＣＡＡＧＣ
ＴＧＧＣＡＴＣＣＧＴＣＡ（トリチル無し）の合成。 ３：支持体からオリゴヌクレオチドを切断する１５分間の水酸化アンモニウム
加水分解工程。

【０１３８】 水酸化アンモニウム加水分解完了後、カラムを合成機から取り外し、０．０５
Ｍ炭酸カリウム／メタノール溶液で手操作にて処理し（５分間）、メタノールで
濯ぎ、吸引により乾燥させ（５分間）、合成機に再度導入し、無水アセトニトリ
ルで濯いだ。次いで、自動合成（すなわち、上記の工程１、２および３）を、全
１２回、同合成カラムを使用して繰返した。

【０１３９】 最初の脱トリチル化段階後に遊離されたトリチル色の量を集め、定量して、支
持体に添加されたヌクレオシドの量を決定した−結果は表３に報告する。遊離さ
れたオリゴヌクレオチド溶液を脱保護し（５５℃、１６時間）、蒸発させてアン
モニアを除去し、２６０ｎｍでＵＶにより定量した−結果は表４に報告する。表
４に示した各々の結果から得られた生成物の正確な実体が、電気泳動および基準
物質との比較により確認された。さらに、支持体再循環に起因する異常な不純物
は存在しなかった。これらの結果により、この実験に使用した９つの支持体の各
々が再使用でき、いくつかの場合で、満足のいく結果（新しい支持体と比較して
）が、６回以上使用した後にも得られた。

【０１４０】 例５−オリゴヌクレオチドホスホロチオエートの合成およびメトキシ酢酸無水
物キャッピングを使用した支持体再循環 この例は、前の実施例で使用したクロロ酢酸無水物ではなく、キャッピング試
薬としてメトキシ酢酸無水物の使用を示す。

【０１４１】 自動ＤＮＡ合成機を、例４に記載の通りに試薬を導入し、ただしキャップＡお
よびＢ試薬は例外で以下の通りであった。

【０１４２】 ポート＃１０：０．５Ｍメトキシ酢酸無水物および０．５Ｍの２，６−ルチジ
ンのアセトニトリル溶液（キャップＡ）。

【０１４３】 ポート１２：１ＭのＮ−メチルイミダゾールのアセトニトリル溶液（キャップ
Ｂ）。

【０１４４】 次いで、自動ヌクレオシド誘導化、オリゴヌクレオチド合成、および支持体再
循環手順を表５に列挙した支持体および例４に記載の手順を使用して実施した。
しかし、メトキシアセチル基の安定生がより優れていることから、０．０５Ｍ炭
酸カリウム／メタノールを用いた手操作カラム再生工程は５分間から１５分間に
増えた。

【０１４５】 最初の脱トリチル化工程後に遊離されたトリチル色の量を集め、定量して、支
持体に添加されたヌクレオシドの量を決定した−結果は表６に報告する。遊離さ
れたオリゴヌクレオチド溶液を脱保護し（５５℃、１６時間）、蒸発させてアン
モニアを除去し、２６０ｎｍでＵＶにより定量した−結果は表７に報告する。表
７で得られた生成物の組成は、ゲル電気泳動により調べ、期待される生成物が各
場合共得られた。これにより、メトキシ酢酸無水物もまた、支持体再循環中に、
満足のいくキャッピング試薬として使用できることが示された。

【０１４６】

【表２】

【０１４７】

【表３】

【０１４８】

【表４】

【０１４９】

【表５】

【０１５０】

【表６】

【０１５１】

【表７】

【０１５２】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、慣用的なオリゴヌクレオチド合成の具体的なプロセス経路を示す。

【図２】 図２は、本発明の好ましい具体的な好ましい態様を示す。

【図３】 図３は、本発明の好ましい具体的な好ましい態様を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＪＰ，Ｎ Ｚ，ＵＳ (72)発明者 ユー、シューユアン カナダ国、ティー３ジー・３エム１、アル バータ州、カルガリー、ホークツリー・サ ークル・エヌ・ダブリュ 53 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 MM01

Claims (187)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 固相支持体オリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリンカ
   ーアームであって、前記リンカーアームが、以下の式： 【化１】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である] を含む再使用可能なリンカーアーム。
2. 【請求項２】 Ｔが少なくとも１つの炭素を含む、請求項１に記載の再使用
   可能なリンカーアーム。
3. 【請求項３】 ＴがＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１に記載の再使
   用可能なリンカーアーム。
4. 【請求項４】 ＴがＣ_１〜Ｃ_２００有機部分である、請求項１に記載の再使
   用可能なリンカーアーム。
5. 【請求項５】 ＴがＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項１に記載の再使
   用可能なリンカーアーム。
6. 【請求項６】 Ｔが飽和有機部分である、請求項１〜５の何れか１項に記載
   の再使用可能なリンカーアーム。
7. 【請求項７】 Ｔが不飽和有機部分である、請求項１〜５の何れか１項に記
   載の再使用可能なリンカーアーム。
8. 【請求項８】 Ｔが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原
   子を含むＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１に記載の再使用可能なリンカ
   ーアーム。
9. 【請求項９】 前記有機部分が、以下の式： 【化２】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の再使
   用可能なリンカーアーム。
10. 【請求項１０】 前記有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも１
    つの部分を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアー
    ム。
11. 【請求項１１】 前記有機部分が、以下の式： 【化３】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の再使
    用可能なリンカーアーム。
12. 【請求項１２】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくとも
    １つの部分を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーア
    ーム。
13. 【請求項１３】 前記有機部分が、以下の式： 【化４】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の再使
    用可能なリンカーアーム。
14. 【請求項１４】 前記有機部分が無置換である、請求項１〜１３の何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
15. 【請求項１５】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０ アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_{４ ０} ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリ
    ール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換されている、
    請求項１４に記載の再使用可能なリンカーアーム。
16. 【請求項１６】 Ｔが、以下の式： 【化５】 ［式中、ｑおよびｓは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４０の値を有す
    る整数であり、ｒは１〜２００の値を有する整数である］ を有する、請求項１〜１５の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
17. 【請求項１７】 ｑおよびｓが、同一であるかまたは異なり、各々が１〜２
    ０の値を有する整数であり、ｒが１〜１５０の値を有する整数である、請求項１
    ６に記載の再使用可能なリンカーアーム。
18. 【請求項１８】 Ｔが、以下の式： 【化６】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは保護基である）から選択され、ｂは０〜４
    ０の値を有する整数である］ を有する、請求項１〜１５の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
19. 【請求項１９】 ａが０であり、Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項１８に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
20. 【請求項２０】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求項
    １８に記載の再使用可能なリンカーアーム。
21. 【請求項２１】 前記保護基が、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセ
    チル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、フェノキシアセチル、トリチル、メトキ
    シトリチル、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、ジアルキルホスファイト、ピバリ
    ル−イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、９−フェニルキ
    サンテン−９−イル（ピキシル）、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒド
    ロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル
    、メチルチオメチル、ジアルキルホスフェート、レブリニル、ジメチルフェニル
    シリル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジイソプロピルメチ
    ルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイル
    、ピバロイル、トリフルオロアセチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル
    、ｏ−ヒドロキシスチリルジメチルシリル、２−オキソ−１，２−ジフェニルエ
    チル、アリルオキシカルボニル、モノメトキシメチル、ニトロベラトリルオキシ
    カルボニル、ジメトキシベンゾイン、ジメトキシベンゾインカルボネート、メチ
    ルニトロピペロニルカルボネート、フルオレニルメトキシカルボニル、２−フェ
    ニルスルホニルエトキシカルボニル、フルオロフェニル−メトキシピペリジニル
    およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８〜２０の何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
22. 【請求項２２】 Ｑが、以下の式： 【化７】 ［式中、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、同一でああるかまたは異なり、各々は０〜
    ４０の値を有する整数であり、Ｒ^ａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４０アル
    キル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エ
    ステル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基、Ｃ_５〜Ｃ _４０ アルキルアリール基、−ＮＨ_２、−ＮＨＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護
    基である）からなる群から選択される］ を有する部分を含む、請求項１８に記載の再使用可能なリンカーアーム。
23. 【請求項２３】 ｓが０であり、ｑ、ｒおよびｕが同一であるかまたは異な
    り、各々が１〜１０の値を有する整数であり、ｔが１〜５の整数であり、Ｒ^ａが
    ヒドロキシルである、請求項２２に記載の再使用可能なリンカーアーム。
24. 【請求項２４】 Ｔが、以下の式： 【化８】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基である）から選択され、ｂは０〜
    ４０の値を有する整数である］ を有する、請求項１〜１５に記載の再使用可能なリンカーアーム。
25. 【請求項２５】 ａが０であり、Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項２４に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
26. 【請求項２６】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求項
    ２４に記載の再使用可能なリンカーアーム。
27. 【請求項２７】 ＱがＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項１８に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
28. 【請求項２８】 Ｑが飽和有機部分である、請求項１８に記載の再使用可能
    なリンカーアーム。
29. 【請求項２９】 Ｑが不飽和有機部分である、請求項１８に記載の再使用可
    能なリンカーアーム。
30. 【請求項３０】 Ｔが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ
    原子を含むＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項１８に記載の再使用可能なリ
    ンカーアーム。
31. 【請求項３１】 前記有機部分が、以下の式： 【化９】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
32. 【請求項３２】 前記有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも１
    つの部分を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカー
    アーム。
33. 【請求項３３】 前記有機部分が、一般式： 【化１０】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
34. 【請求項３４】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくとも
    １つの部分を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカ
    ーアーム。
35. 【請求項３５】 前記有機部分が、一般式： 【化１１】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項２７〜３０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
36. 【請求項３６】 前記有機部分は無置換である、請求項２７〜３５の何れか
    １項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
37. 【請求項３７】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０ アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_{４ ０} ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリ
    ール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換されている、
    請求項２７〜３５の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
38. 【請求項３８】 Ｑが以下の式： 【化１２】 ［式中、ｘ、ｙおよびｚの各々は、１〜４０の値を有する整数である］ を有する、請求項１８に記載の再使用可能なリンカーアーム。
39. 【請求項３９】 Ｚが、以下の式： 【化１３】 を有する、請求項１〜３８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
40. 【請求項４０】 Ｚが、以下の式： 【化１４】 を有する、請求項１〜３８に定義した再使用可能なリンカーアーム。
41. 【請求項４１】 Ｚが、以下の式： 【化１５】 を有する、請求項１〜３８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
42. 【請求項４２】 Ｚが、以下の式： 【化１６】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン
    化物、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜
    Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基か
    らなる群から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なり、水素、
    置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる
    群から選択され；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−および
    −Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または無置換のＣ_１〜
    Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換また
    は無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｎは０、１ま
    たは２であり；Ａ^１およびＢ^１の一方は、水素、ハロゲン化物、置換または無置
    換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_３０アリール基および
    置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され、Ａ ^１ およびＢ^１の他方は、以下の式： 【化１７】 （式中、ｐは０または１であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（
    Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または
    無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基
    および置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され
    ；Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置換または無置換のＣ _１ 〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換
    または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｍは０
    、１または２である）を有する］ を有する、請求項１〜３８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
43. 【請求項４３】 ｐが０である、請求項４２に記載の再使用可能なリンカー
    アーム。
44. 【請求項４４】 Ｂ^１が、水素、ハロゲン化物、置換または無置換のＣ_１〜
    Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換または
    無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択される、請求項４２
    または４３に記載の再使用可能なリンカーアーム。
45. 【請求項４５】 Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の各々が水素である、請求項
    ４２〜４４の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
46. 【請求項４６】 ｍおよびｎの各々が１である、請求項４２〜４５の何れか
    １項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
47. 【請求項４７】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々が水素である、請求項４２〜
    ４６の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
48. 【請求項４８】 Ｘ^１およびＸ^２が両方共−Ｏ−である、請求項４２〜４７
    の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
49. 【請求項４９】 前記支持体が無機物質である、請求項１〜４８に何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
50. 【請求項５０】 前記無機物質が、シリカ、ガラスビーズ、多孔性ガラス、
    アルミノケイ酸塩、ホウケイ酸塩、金属酸化物、クレーおよびそれらの混合物か
    らなる群から選択される、請求項４９に記載の再使用可能なリンカーアーム。
51. 【請求項５１】 前記支持体は有機物質である、請求項１〜４８の何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
52. 【請求項５２】 前記有機物質は架橋ポリマーである、請求項５１に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
53. 【請求項５３】 固相支持体オリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリン
    カーアームであって、前記リンカーアームが、以下の式： 【化１８】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を含む再使用可能なリンカーアーム。
54. 【請求項５４】 Ｔが少なくとも１つの炭素を含む、請求項５３に記載の再
    使用可能なリンカーアーム。
55. 【請求項５５】 ＴがＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項５３に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
56. 【請求項５６】 ＴがＣ_１〜Ｃ_２００有機部分である、請求項５３に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
57. 【請求項５７】 ＴがＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項５３に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
58. 【請求項５８】 Ｔが飽和有機部分である、請求項５３〜５７の何れか１項
    に記載の再使用可能なリンカーアーム。
59. 【請求項５９】 Ｔが不飽和有機部分である、請求項５３〜５７の何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
60. 【請求項６０】 ＴがＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原
    子を含むＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項５３〜５７の何れか１項に記載
    の再使用可能なリンカーアーム。
61. 【請求項６１】 前記有機部分が、以下の式： 【化１９】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項５３〜６０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
62. 【請求項６２】 前記有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも１
    つの部分を含む、請求項５３〜６０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカー
    アーム。
63. 【請求項６３】 前記有機部分が、以下の式： 【化２０】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項５３〜６０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
64. 【請求項６４】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくとも
    １つの部分を含む、請求項５３〜６０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカ
    ーアーム。
65. 【請求項６５】 前記有機部分が、以下の式： 【化２１】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項５３〜６０の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
66. 【請求項６６】 前記有機部分が、無置換である、請求項５３〜６５の何れ
    か１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
67. 【請求項６７】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０ アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_{４ ０} ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリ
    ール基から選択される少なくとも１つの部分により置換されている、請求項５３
    〜６５の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
68. 【請求項６８】 Ｔが、以下の式： 【化２２】 ［式中、ｑおよびｓは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４０の値を有す
    る整数であり、ｒは１〜２００の値を有する整数である］ を有する、請求項５３〜６７の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
69. 【請求項６９】 ｑおよびｓが同一であるかまたは異なり、各々が、１〜２
    ０の値を有する整数であり、ｒが１〜１５０の値を有する整数である、請求項６
    ８に記載の再使用可能なリンカーアーム。
70. 【請求項７０】 Ｔが、以下の式： 【化２３】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは−ＯＨ、−ＮＨ_２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基である）から選択され、ｂは０〜４
    ０の値を有する整数である］ を有する、請求項５３〜６７の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
71. 【請求項７１】 ａが０であり、Ｒ^ａは−ＯＨである、請求項７０に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
72. 【請求項７２】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求項
    ７０に記載の再使用可能なリンカーアーム。
73. 【請求項７３】 前記保護基が、アセチル、クロロアセチル、メトキシアセ
    チル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキ
    シトリチル（ＤＭＴ）、ジアルキルホスファイト、ピバリル−イソブチルオキシ
    カルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェノキシアセタール、９−フェニル
    キサンテン−９−イル（ピキシル）、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラヒ
    ドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチ
    ル、メチルチオメチル、ジアルキルホスフェート、レブリニル、ジメチルフェニ
    ルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジイソプロピルメ
    チルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイ
    ル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジ
    ル、ｏ−ヒドロキシスチリルジメチルシリル、２−オキソ−１，２−ジフェニル
    エチル、アリルオキシカルボニル、モノメトキシメチル、ニトロベラトリルオキ
    シカルボニル、ジメトキシベンゾイン、ジメトキシベンゾインカルボネート、メ
    チルニトロピペロニルカルボネート、フルオレニルメトキシカルボニル、２−フ
    ェニルスルホニルエトキシカルボニル、フルオロフェニル−メトキシピペリジニ
    ルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７０〜７２の何れか
    １項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
74. 【請求項７４】 Ｑが、以下の式： 【化２４】 ［式中、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４
    ０の値を有する整数であり、Ｒ^ａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキ
    ル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エス
    テル基、Ｃ_１〜Ｃ_４０ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基、Ｃ_５〜Ｃ_{４ ０} アルキルアリール基、−ＮＨ_２、−ＮＨＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基
    である）からなる群から選択される］ を有する部分を含む、請求項７０に記載の再使用可能なリンカーアーム。
75. 【請求項７５】 ｓが０であり、ｑ、ｒおよびｕが同一であるかまたは異な
    り、各々が１〜１０の値を有する整数であり、ｔが１〜５の整数であり、Ｒ^ａが
    ヒドロキシルである、請求項７４に記載の再使用可能なリンカーアーム。
76. 【請求項７６】 Ｔが、一般式： 【化２５】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基である）から選択され、ｂは０〜
    ４０の値を有する整数である］ を有する、請求項７０に記載の再使用可能なリンカーアーム。
77. 【請求項７７】 ａが０であり、Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項７６に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
78. 【請求項７８】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求項
    ７６に記載の再使用可能なリンカーアーム。
79. 【請求項７９】 Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項５３〜７８
    の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
80. 【請求項８０】 Ｑが飽和有機部分である、請求項５３〜７８の何れか１項
    に記載の再使用可能なリンカーアーム。
81. 【請求項８１】 Ｑが不飽和有機部分である、請求項５３〜７８の何れか１
    項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
82. 【請求項８２】 Ｔが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ
    原子を含むＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項５３〜７８の何れか１項に記
    載の再使用可能なリンカーアーム。
83. 【請求項８３】 前記有機部分が、以下の式： 【化２６】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項７６〜８２の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
84. 【請求項８４】 前記有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも１
    つの部分を含む、請求項７６〜８２の何れか１項に記載の再使用可能なリンカー
    アーム。
85. 【請求項８５】 前記有機部分が、以下の式： 【化２７】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項７６〜８２の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
86. 【請求項８６】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくとも
    １つの部分を含む、請求項７６〜８２の何れか１項に記載の再使用可能なリンカ
    ーアーム。
87. 【請求項８７】 前記有機部分が、以下の式： 【化２８】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項７６〜８２の何れか１項に記載の
    再使用可能なリンカーアーム。
88. 【請求項８８】 前記有機部分が、無置換である、請求項７６〜８７の何れ
    か１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
89. 【請求項８９】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_４０ アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ_{４ ０} ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリ
    ール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換されている、
    請求項７６〜８７の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
90. 【請求項９０】 Ｑが、以下の式： 【化２９】 ［式中、ｘ、ｙおよびｚの各々は１〜４０の値を有する整数である］ を有する、請求項５３に記載の再使用可能なリンカーアーム。
91. 【請求項９１】 Ｚが、以下の式： 【化３０】 を有する、請求項５３〜９０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
92. 【請求項９２】 Ｚが、以下の式： 【化３１】 を有する、請求項５３〜９０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
93. 【請求項９３】 Ｚが、以下の式： 【化３２】 を有する、請求項５３〜９０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
94. 【請求項９４】 Ｚがは、以下の式： 【化３３】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン
    化物、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜
    Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基か
    らなる群から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なり、水素、
    置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ アリール基および置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群
    から選択され；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−および−
    Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ _２０ アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換または
    無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され；ｎは０、１
    または２であり；Ａ^１およびＢ^１の一方は、水素、ハロゲン化物、置換または無
    置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基お
    よび置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択さ
    れ、Ａ^１およびＢ^１の他方は、以下の式： 【化３４】 （式中、ｐは０または１であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（
    Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または
    無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基
    および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択
    され；Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置換または無置換
    のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および
    置換または無置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され；ｍ
    は０、１または２である）を有する］ を有する、請求項５３〜９０の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム
    。
95. 【請求項９５】 ｐが０である、請求項９４に記載の再使用可能なリンカー
    アーム。
96. 【請求項９６】 Ｂ^１が、水素、ハロゲン化物、置換または無置換のＣ_１〜
    Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換また
    は無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択される、請求項
    ９４または９５に記載の再使用可能なリンカーアーム。
97. 【請求項９７】 Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が水素である、請求
    項９４〜９６の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
98. 【請求項９８】 ｍおよびｎの各々が１である、請求項９４〜９７の何れか
    １項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
99. 【請求項９９】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々が水素である、請求項９４〜
    ９８の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
100. 【請求項１００】 Ｘ^１およびＸ^２が両方共−Ｏ−である、請求項９４〜９
     ９の何れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
101. 【請求項１０１】 前記支持体が無機物質である、請求項５３〜１００の何
     れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
102. 【請求項１０２】 前記無機物質が、シリカ、ガラスビーズ、多孔性ガラス
     、アルミノケイ酸塩、ホウケイ酸塩、金属酸化物、クレーおよびそれらの混合物
     からなる群から選択される、請求項１０１に記載の再使用可能なリンカーアーム
     。
103. 【請求項１０３】 前記支持体が有機物質である、請求項５３〜１００の何
     れか１項に記載の再使用可能なリンカーアーム。
104. 【請求項１０４】 前記有機物質が架橋ポリマーである、請求項１０３に記
     載の再使用可能なリンカーアーム。
105. 【請求項１０５】 前記ヌクレオシドは、以下の式： 【化３５】 ［式中、Ｒ^８およびＲ^１０は、同一であるかまたは異なり、水素または保護基で
     あり、Ｒ^９は、水素または−ＯＲ^１１（ここでＲ^１１は、水素または保護基であ
     る）であり、Ｂ^＊は核酸塩基である］ の１つから選択される部分である、請求項５３〜１０４の何れか１項に記載の再
     使用可能なリンカーアーム。
106. 【請求項１０６】 以下の式： 【化３６】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するオリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリンカーアームの製造プロセ
     スであって、前記プロセスが、式ＩおよびIIの化合物： 【化３７】 ［式中、ＺおよびＴは上記で定義した通りである］ を共に反応させる工程を含むプロセス。
107. 【請求項１０７】 Ｔが少なくとも１つの炭素を含む、請求項１０６に記載
     のプロセス。
108. 【請求項１０８】 Ｔが、Ｃ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１０６に
     記載のプロセス。
109. 【請求項１０９】 Ｔが、Ｃ_１〜Ｃ_２００有機部分である、請求項１０６に
     記載のプロセス。
110. 【請求項１１０】 Ｔが、Ｃ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項１０６に
     記載のプロセス。
111. 【請求項１１１】 Ｔが飽和有機部分である、請求項１０６〜１１０の何れ
     か１項に記載のプロセス。
112. 【請求項１１２】 Ｔが不飽和有機部分である、請求項１０６〜１１０の何
     れか１項に記載のプロセス。
113. 【請求項１１３】 Ｔが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテ
     ロ原子を含むＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１０６〜１１２の何れか１
     項に記載のプロセス。
114. 【請求項１１４】 前記有機部分が、以下の式： 【化３８】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１０６〜１１３の何れか１項に記
     載のプロセス。
115. 【請求項１１５】 有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも１つ
     の部分を含む、請求項１０６〜１１３の何れか１項に記載のプロセス。
116. 【請求項１１６】 前記有機部分が、以下の式： 【化３９】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１０６〜１１３の何れか１項に記
     載のプロセス。
117. 【請求項１１７】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくと
     も１つの部分を含む、請求項１０６〜１１３の何れか１項に記載のプロセス。
118. 【請求項１１８】 前記有機部分は、以下の式： 【化４０】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１０６〜１１３の何れか１項に記
     載のプロセス。
119. 【請求項１１９】 前記有機部分が無置換である、請求項１０６〜１１８の
     何れか１項に記載のプロセス。
120. 【請求項１２０】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_{４ ０} アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ _４０ ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルア
     リール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換されている
     、請求項１０６〜１１８の何れか１項に記載のプロセス。
121. 【請求項１２１】 Ｔが、以下の式： 【化４１】 ［式中、ｑおよびｓは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４０の値を有す
     る整数であり、ｒは１〜２００の値を有する整数である］ を有する、請求項１０６〜１２０の何れか１項に記載のプロセス。
122. 【請求項１２２】 ｑおよびｓが、同一であるかまたは異なり、各々が１〜
     ２０の値を有する整数であり、ｒが１〜１５０の値を有する整数である、請求項
     １２１に記載のプロセス。
123. 【請求項１２３】 Ｔが、以下の式： 【化４２】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基である）から選択され、ｂは０〜
     ４０の値を有する整数である］ を有する、請求項１０６〜１２０の何れか１項に記載のプロセス。
124. 【請求項１２４】 ａが０であり、Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項１２３に記
     載の再使用可能なリンカーアーム。
125. 【請求項１２５】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求
     項１２３に記載の再使用可能なリンカーアーム。
126. 【請求項１２６】 前記保護基が、アセチル、クロロアセチル、メトキシア
     セチル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、トリチル、メトキシトリチル、ジメト
     キシトリチル（ＤＭＴ）、ジアルキルホスファイト、ピバリル−イソブチルオキ
     シカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェノキシアセタール、９−フェニ
     ルキサンテン−９−イル（ピキシル）、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラ
     ヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメ
     チル、メチルチオメチル、ジアルキルホスフェート、レブリニル、ジメチルフェ
     ニルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジイソプロピル
     メチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾ
     イル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベン
     ジル、ｏ−ヒドロキシスチリルジメチルシリル、２−オキソ−１，２−ジフェニ
     ルエチル、アリルオキシカルボニル、モノメトキシメチル、ニトロベラトリルオ
     キシカルボニル、ジメトキシベンゾイン、ジメトキシベンゾインカルボネート、
     メチルニトロピペロニルカルボネート、フルオレニルメトキシカルボニル、２−
     フェニルスルホニルエトキシカルボニル、フルオロフェニル−メトキシピペリジ
     ニルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２３〜１２５の
     何れか１項に記載のプロセス。
127. 【請求項１２７】 Ｚが、以下の式： 【化４３】 を有する、請求項１０６〜１２６の何れか１項に記載のプロセス。
128. 【請求項１２８】 Ｚが、以下の式： 【化４４】 を有する、請求項１０６〜１２６の何れか１項に記載のプロセス。
129. 【請求項１２９】 Ｚが、以下の式： 【化４５】 を有する、請求項１０６〜１２６の何れか１項に記載のプロセス。
130. 【請求項１３０】 Ｚが、以下の式： 【化４６】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるまたは異なり、水素、ハロゲン化
     物、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ _３０ アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基から
     なる群から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なり、水素、置
     換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ア
     リール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群
     から選択され；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−および−
     Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ _２０ アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換または
     無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｎは０、１ま
     たは２であり；Ａ^１およびＢ^１の一方は、水素、ハロゲン化物、置換または無置
     換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基およ
     び置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択され
     、Ａ^１およびＢ^１の他方は、以下の式： 【化４７】 （式中、ｐは０または１であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（
     Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または
     無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基
     および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択さ
     れ；Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置換または無置換の
     Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置
     換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｍは
     ０、１または２である）を有する］ を有する、請求項１０６〜１２６の何れか１項に記載のプロセス。
131. 【請求項１３１】 ｐが０である、請求項１３０に記載のプロセス。
132. 【請求項１３２】 Ｂ^１が、水素、ハロゲン化物、置換または無置換のＣ_１ 〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換ま
     たは無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択される、請求
     項１３０または１３１に記載のプロセス。
133. 【請求項１３３】 Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が水素である、請
     求項１３０〜１３２の何れか１項に記載のプロセス。
134. 【請求項１３４】 ｍおよびｎの各々が１である、請求項１３０〜１３３の
     何れか１項に記載のプロセス。
135. 【請求項１３５】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々が水素である、請求項１３
     ０〜１３４の何れか１項に記載のプロセス。
136. 【請求項１３６】 Ｘ^１およびＸ^２が両方共−Ｏ−である、請求項１３０〜
     １３５の何れか１項に記載のプロセス。
137. 【請求項１３７】 前記支持体が無機物質である、請求項１０６〜１３６の
     何れか１項に記載のプロセス。
138. 【請求項１３８】 前記無機物質が、シリカ、ガラスビーズ、多孔性ガラス
     、アルミノケイ酸塩、ホウケイ酸塩、金属酸化物、クレーおよびそれらの混合物
     からなる群から選択される、請求項１３７に記載のプロセス。
139. 【請求項１３９】 前記支持体が有機物質である、請求項１０６〜１３６の
     何れか１項に記載のプロセス。
140. 【請求項１４０】 前記有機物質が架橋ポリマーである、請求項１３９に記
     載のプロセス。
141. 【請求項１４１】 前記プロセスが活性化剤の存在下で実施される、請求項
     １０６〜１４０の何れか１項に記載のプロセス。
142. 【請求項１４２】 前記活性化剤が、酸クロリド；活性エステル（例えば、
     ニトロフェニル、ニトロフェニルチオ、トリクロロフェニル、トリフルオロフェ
     ニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、または３−ヒドロキシ
     −２，３−ジヒドロ−４−オキソ−ベンゾトリアジンエステル）；活性ヒドロキ
     シルアミンエステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキ
     シスクシンイミド）；酸無水物および混合無水物からなる群から選択される少な
     くとも１つのメンバーを含む、請求項１４１に記載のプロセス。
143. 【請求項１４３】 前記活性化剤が、アリールスルホニルクロリド（例えば
     、ベンゼンスルホニルクロリド（ＢＳ−Ｃｌ）、メシチレンスルホニルクロリド
     （ＭＳ−Ｃｌ）、トリイソプロピルスルホニルクロリド（ＴＰＳ−Ｃｌ））；活
     性アリールスルホニルエステル（例えば、ＢＳ−Ｃｌ、ＭＳ−Ｃｌ、またはＴＰ
     Ｓ−Ｃｌのイミダゾール、トリアゾール、ニトロトリアゾール、またはテトラゾ
     ールエステル）；２−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−１，２−ジヒド
     ロキノリン（ＥＥＤＱ）；アシルカルボネート；１，１’−（カルボニルジオキ
     シ）ジベンゾトリアゾール；クロロトリメチルシラン；カルボジイミド（例えば
     、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
     ピル）−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
     ＩＣ））を単独で、または補助求核試薬（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリア
     ゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ
     ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、または３−ヒドロキシ−３，
     ４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オン（ＨＯＯｂｔ））およ
     び／もしくは触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ
     −メチルイミダゾール（ＮＭＩ））と組合せたもの；またはウロニウム塩（例え
     ば、テトラメチルウロニウムクロリド（ＴＭＵ−Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾト
     リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
     オロリン酸（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
     １，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、２−
     スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ
     酸（ＴＳＴＵ）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾト
     リアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
     ロホウ酸（ＴＤＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，
     ３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）、２−（５
     −ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチ
     ルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリア
     ゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ジメチレンウロニウムヘキサ
     フルオロリン酸（ＨＡＭＤＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
     ）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロニウムヘキサフルオロリン酸
     （ＨＡＭＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
     ，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＰｉｐＵ
     ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（
     テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（７−
     アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
     ムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）を単独で、または補助求核試薬（すなわち
     、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ
     ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）
     、または３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
     ４−オン（ＨＯＯｂｔ））および／もしくは触媒（例えば、４−ジメチルアミノ
     ピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ））と組合せたも
     の、またはホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
     リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾ
     トリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオ
     ロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−１，
     ３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＩ）、ブロモトリ
     ス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏＰ）、７−ア
     ザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウ
     ムヘキサフルオロリン酸（ＡＯＰ）、および７−アザベンゾトリアゾール−１−
     イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯ
     Ｐ））を単独で、または補助求核試薬および／もしくは触媒と組合せたものから
     なる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１４１に記載の
     プロセス。
144. 【請求項１４４】 以下の式： 【化４８】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するオリゴヌクレオチド合成用の再使用可能なリンカーアームの製造プロセ
     スであって、前記プロセスが、式Ｉ、II、およびIIIの化合物： 【化４９】 ［式中、ＺおよびＴは上記に定義した通りである］ を共に反応させる工程を含むプロセス。
145. 【請求項１４５】 Ｔが少なくとも１つの炭素を含む、請求項１４４に記載
     のプロセス。
146. 【請求項１４６】 ＴがＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１４４に記
     載のプロセス。
147. 【請求項１４７】 ＴがＣ_１〜Ｃ_２００有機部分である、請求項１４４に記
     載のプロセス。
148. 【請求項１４８】 ＴがＣ_１〜Ｃ_１００有機部分である、請求項１４４に記
     載のプロセス。
149. 【請求項１４９】 Ｔが飽和有機部分である、請求項１４４〜１４８の何れ
     か１項に記載のプロセス。
150. 【請求項１５０】 Ｔが不飽和有機部分である、請求項１４４〜１４８の何
     れか１項に記載のプロセス。
151. 【請求項１５１】 Ｔが、ＮおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテ
     ロ原子を含むＣ_１〜Ｃ_３００有機部分である、請求項１４４〜１４８の何れか１
     項に記載のプロセス。
152. 【請求項１５２】 前記有機部分が、以下の式： 【化５０】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１４４〜１５１の何れか１項に記
     載のプロセス。
153. 【請求項１５３】 前記有機部分が、式：−Ｎ（Ｈ）−を有する少なくとも
     １つの部分を含む、請求項１４４〜１５１の何れか１項に記載のプロセス。
154. 【請求項１５４】 前記有機部分が、以下の式： 【化５１】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１４４〜１５１の何れか１項に記
     載のプロセス。
155. 【請求項１５５】 前記有機部分が、式：−Ｃ−Ｏ−Ｃ−を有する少なくと
     も１つの部分を含む、請求項１４４〜１５１の何れか１項に記載のプロセス。
156. 【請求項１５６】 前記有機部分が、以下の式： 【化５２】 を有する少なくとも１つの部分を含む、請求項１４４〜１５１の何れか１項に記
     載のプロセス。
157. 【請求項１５７】 前記有機部分が無置換である、請求項１４４〜１５６に
     の何れか１項に記載のプロセス。
158. 【請求項１５８】 前記有機部分が、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル基、Ｃ_５〜Ｃ_{４ ０} アリール基、Ｃ_１〜Ｃ_４０アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４０エステル基、Ｃ_１〜Ｃ _４０ ヒドロキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_４０アクリレート基およびＣ_５〜Ｃ_４０アルキルア
     リール基からなる群から選択される少なくとも１つの部分により置換されている
     、請求項１４４〜１５６の何れか１項に記載のプロセス。
159. 【請求項１５９】 Ｔが、以下の式： 【化５３】 ［式中、ｑおよびｓは、同一であるかまたは異なり、各々は０〜４０の値を有す
     る整数であり、ｒは１〜２００の値を有する整数である］ を有する、請求項１４４〜１５８の何れか１項に記載のプロセス。
160. 【請求項１６０】 ｑおよびｓが、同一であるかまたは異なり、各々が１〜
     ２０の値を有する整数であり、ｒは１〜１５０の値を有する整数である、請求項
     １５９の何れか１項に記載のプロセス。
161. 【請求項１６１】 Ｔが、以下の式： 【化５４】 ［式中、ａは０または１であり、Ｑは有機部分であり、Ｒ^ａは、−ＯＨ、−ＮＨ _２ 、−ＮＲおよび−ＯＲ（ここでＲは、保護基である）から選択され、ｂは０〜
     ４０の値を有する整数である］ を有する、請求項１４４〜１５８の何れか１項に記載のプロセス。
162. 【請求項１６２】 ａが０であり、Ｒ^ａが−ＯＨである、請求項１６１に記
     載の再使用可能なリンカーアーム。
163. 【請求項１６３】 ａが１であり、Ｒ^ａが−ＮＲまたは−ＯＲである、請求
     項１６１に記載の再使用可能なリンカーアーム。
164. 【請求項１６４】 前記保護基が、アセチル、クロロアセチル、メトキシア
     セチル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、トリチル、メトキシトリチル、ジメト
     キシトリチル（ＤＭＴ）、ジアルキルホスファイト、ピバリル−イソブチルオキ
     シカルボニル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェノキシアセタール、９−フェニ
     ルキサンテン−９−イル（ピキシル）、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラ
     ヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメ
     チル、メチルチオメチル、ジアルキルホスフェート、レブリニル、ジメチルフェ
     ニルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ジイソプロピル
     メチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾ
     イル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、アリル、ベンジル、ｏ−ニトロベン
     ジル、ｏ−ヒドロキシスチリルジメチルシリル、２−オキソ−１，２−ジフェニ
     ルエチル、アリルオキシカルボニル、モノメトキシメチル、ニトロベラトリルオ
     キシカルボニル、ジメトキシベンゾイン、ジメトキシベンゾインカルボネート、
     メチルニトロピペロニルカルボネート、フルオレニルメトキシカルボニル、２−
     フェニルスルホニルエトキシカルボニル、フルオロフェニル−メトキシピペリジ
     ニルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６１〜１６３の
     何れか１項に記載のプロセス。
165. 【請求項１６５】 Ｚが、以下の式： 【化５５】 を有する、請求項１４４〜１６４の何れか１項に記載のプロセス。
166. 【請求項１６６】 Ｚが、以下の式： 【化５６】 を有する、請求項１４４〜１６４に記載のプロセス。
167. 【請求項１６７】 Ｚが、以下の式： 【化５７】 を有する、請求項１４４〜１６４の何れか１項に記載のプロセス。
168. 【請求項１６８】 Ｚが、以下の式： 【化５８】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一であるかまたは異なり、水素、ハロゲン
     化物、置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜
     Ｃ_３０アリール基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基か
     らなる群から選択され；Ｒ^４およびＲ^５は、同一であるかまたは異なり、水素、
     置換または無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０ アリール基および置換または無の置換Ｃ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる
     群から選択され；Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）_２−および
     −Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または無置換のＣ_１〜
     Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換また
     は無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｎは０、１
     または２であり；およびＡ^１およびＢ^１の一方は、水素、ハロゲン化物、置換ま
     たは無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリー
     ル基および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から
     選択され、Ａ^１およびＢ^１の他方は、以下の式： 【化５９】 （式中、ｐは０または１であり、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（
     Ｏ）_２−および−Ｎ（Ｒ）−からなる群から選択され；Ｒは、水素、置換または
     無置換のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基
     および置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択さ
     れ；Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なり、水素、置換または無置換の
     Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置
     換または無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基を含む群から選択され；ｍは
     ０、１または２である）を有する］ を有する、請求項１４４〜１６４に記載のプロセス。
169. 【請求項１６９】 ｐが０である、請求項１６８に記載のプロセス。
170. 【請求項１７０】 Ｂ^１が、水素、ハロゲン化物、置換または無置換のＣ_１ 〜Ｃ_２０アルキル基、置換または無置換のＣ_５〜Ｃ_３０アリール基および置換ま
     たは無置換のＣ_５〜Ｃ_４０アルキルアリール基からなる群から選択する、請求項
     １６８または１６９に記載のプロセス
171. 【請求項１７１】 Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々が水素である、請
     求項１６８〜１７０の何れか１項に記載のプロセス。
172. 【請求項１７２】 ｍおよびｎの各々が１である、請求項１６８〜１７１の
     何れか１項に記載のプロセス。
173. 【請求項１７３】 Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々が水素である、請求項１６
     ８〜１７２の何れか１項に記載のプロセス。
174. 【請求項１７４】 Ｘ^１およびＸ^２が両方共−Ｏ−である、請求項１６８〜
     １７２の何れか１項に記載のプロセス。
175. 【請求項１７５】 前記支持体が無機物質である、請求項１４４〜１７４の
     何れか１項に記載のプロセス。
176. 【請求項１７６】 前記無機物質が、シリカ、ガラスビーズ、多孔性ガラス
     、アルミノケイ酸塩、ホウケイ酸塩、金属酸化物、クレーおよびそれらの混合物
     からなる群から選択される、請求項１７５に記載のプロセス。
177. 【請求項１７７】 前記支持体が有機物質である、請求項１４４〜１７４の
     何れか１項に記載のプロセス。
178. 【請求項１７８】 前記有機物質が架橋ポリマーである、請求項１７７に記
     載のプロセス。
179. 【請求項１７９】 前記プロセスが、活性化剤の存在下で実施される、請求
     項１４４〜１７８の何れか１項に記載のプロセス。
180. 【請求項１８０】 前記活性化剤が、酸クロリド；活性エステル（例えば、
     ニトロフェニル、ニトロフェニルチオ、トリクロロフェニル、トリフルオロフェ
     ニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、または３−ヒドロキシ
     −２，３−ジヒドロ−４−オキソ−ベンゾトリアジンエステル）；活性ヒドロキ
     シルアミンエステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキ
     シスクシンイミド）；酸無水物および混合無水物からなる群から選択される少な
     くとも１つのメンバーを含む、請求項１７９に記載のプロセス。
181. 【請求項１８１】 前記活性化剤が、アリールスルホニルクロリド（例えば
     、ベンゼンスルホニルクロリド（ＢＳ−Ｃｌ）、メシチレンスルホニルクロリド
     （ＭＳ−Ｃｌ）、トリイソプロピルスルホニルクロリド（ＴＰＳ−Ｃｌ））；活
     性アリールスルホニルエステル（例えば、ＢＳ−Ｃｌ、ＭＳ−Ｃｌ、またはＴＰ
     Ｓ−Ｃｌのイミダゾール、トリアゾール、ニトロトリアゾール、またはテトラゾ
     ールエステル）；２−エトキシ−１−（エトキシカルボニル）−１，２−ジヒド
     ロキノリン（ＥＥＤＱ）；アシルカルボネート；１，１’−（カルボニルジオキ
     シ）ジベンゾトリアゾール；クロロトリメチルシラン；カルボジイミド（例えば
     、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
     ピル）−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
     ＩＣ））を単独で、または補助求核試薬（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリア
     ゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ
     ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、または３−ヒドロキシ−３，
     ４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４−オン（ＨＯＯｂｔ））およ
     び／もしくは触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ
     −メチルイミダゾール（ＮＭＩ））と組合せたもの；またはウロニウム塩（例え
     ば、テトラメチルウロニウムクロリド（ＴＭＵ−Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾト
     リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
     オロリン酸（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
     １，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、２−
     スクシンイミド−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ
     酸（ＴＳＴＵ）、２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾト
     リアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
     ロホウ酸（ＴＤＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，
     ３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）、２−（５
     −ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチ
     ルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリア
     ゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−ジメチレンウロニウムヘキサ
     フルオロリン酸（ＨＡＭＤＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
     ）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロニウムヘキサフルオロリン酸
     （ＨＡＭＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
     ，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＰｉｐＵ
     ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（
     テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（７−
     アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
     ムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）を単独で、または補助求核試薬（すなわち
     、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ
     ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）
     、または３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
     ４−オン（ＨＯＯｂｔ））および／もしくは触媒（例えば、４−ジメチルアミノ
     ピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ））を組合せたも
     の、またはホスホニウム塩（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
     リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、ベンゾ
     トリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオ
     ロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ−１，
     ３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＩ）、ブロモトリ
     ス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒｏＰ）、７−ア
     ザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウ
     ムヘキサフルオロリン酸（ＡＯＰ）、および７−アザベンゾトリアゾール−１−
     イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＡＯ
     Ｐ））を単独で、または補助求核試薬および／もしくは触媒と組合せたものから
     なる群から選択される少なくとも１つのメンバーを含む、請求項１７９記載のプ
     ロセス。
182. 【請求項１８２】 前記ヌクレオシドが、以下の式： 【化６０】 ［式中、Ｒ^８およびＲ^１０は、同一であるかまたは異なり、水素または保護基で
     あり、Ｒ^９は、水素または−ＯＲ^１１（ここでＲ^１１は、水素または保護基であ
     る）、Ｂ^＊は核酸塩基である］ の１つから選択される部分である、請求項１４４〜１８１の何れか１項に記載の
     プロセス。
183. 【請求項１８３】 式ＩおよびIIの化合物を最初に反応させて、コンジュゲ
     ートを形成し、これを式IIIの化合物と反応させる、請求項１４４〜１８２の何
     れか１項に記載のプロセス。
184. 【請求項１８４】 式ＩおよびIIIの化合物を最初に反応させて、コンジュ
     ゲートを形成し、これを式IIの化合物と反応させる、請求項１４４〜１８２の何
     れか１項に記載のプロセス。
185. 【請求項１８５】 所望の配列を有するオリゴヌクレオチドの製造プロセス
     であって： （ｉ）以下の式： 【化６１】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である］ を有するリンカーアームを、少なくとも１つのオリゴヌクレオシド塩基と、所望
     の配列を有するオリゴヌクレオチドが製造されるまで反応させる工程； （ii）所望の配列を有するオリゴヌクレオチドを切断し、所望の配列を有する遊
     離オリゴヌクレオチド；および使用したリンカーアームを生成する工程；および
     （iii）前記使用したリンカーアームを工程（ｉ）に再循環させる工程； を含む、所望の配列を有するオリゴヌクレオチドの製造プロセス。
186. 【請求項１８６】 工程（ii）で生成する使用したリンカーアームが、以下
     の式： 【化６２】 ［式中、Ｚはリンカー部分であり、Ｔは有機基である」 を有する、請求項１８５に記載のプロセス。
187. 【請求項１８７】 工程（iii）が、使用したリンカーアームを、以下の式
     ： 【化６３】 ［式中、Ｚは、リンカー部分であり、Ｔは有機基である] を有するリンカーアームに変換する工程を含む、請求項１８５または１８６に記
     載のプロセス。