JP2002519404A - 新規蛍光ランタニドキレート - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規光増感剤を含む式（Ｉ）の複合体形成剤に関し、該複合体形成剤はバイオアフィニティーアッセイ、特にＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光、homogeneous time-resolved fluorescence）アッセイに使用される長寿命蛍光を発生しうるものである。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、ランタニドカチオンとの複合体を形成しうる有機作用剤の同定およ
び製造に関する。詳細には本発明は、新規光増感剤を含む複合体形成剤に関し、
該複合体形成剤はバイオアフィニティーアッセイ、特にＨＴＲＦ（均一時間分解
蛍光、homogeneous time-resolved fluorescence）アッセイに使用される長寿命
蛍光を発生しうるものである。
び製造に関する。詳細には本発明は、新規光増感剤を含む複合体形成剤に関し、
該複合体形成剤はバイオアフィニティーアッセイ、特にＨＴＲＦ（均一時間分解
蛍光、homogeneous time-resolved fluorescence）アッセイに使用される長寿命
蛍光を発生しうるものである。
【０００２】 発明の背景 製薬工業において、薬剤開発の候補化合物を同定するために広範なバイオアッ
セイが使用されている。コンビナトリアル化学のごとき方法を用いて新たな化合
物が続々と登場している状況下での薬理学的標的の同定における最近の進歩は、
目的物を発見するためにバイオアッセイの処理量（単位時間あたり測定される試
料数）を劇的に増加させることを必要としている。ロボット工学、小型化および
均一アッセイフォーマットがすべて高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
中に組み込まれて処理量を増加させている。理想的には、小型化および均一アッ
セイフォーマットに適した分析方法により最高の検出感度およびin situ相互作
用が得られなくてはならないが、その一方では最短のアッセイ時間および液体の
取り扱いが要求される（例えば、分離および濾過において）。放射性標識を用い
るような現在の分析方法はＨＴＳ用途には満足のいくものではない。なぜなら、
それらは感度不足で、大きな試料サイズおよび手動の液体取り扱いを必要とする
からである。 伝統的な放射性標識と比較すると、蛍光標識はＨＴＳアッセイに使用するため
のより望ましい寿命、溶解度および感度特性を有している。蛍光標識のユニーク
な寿命特性は、高分子におけるゆっくりとした回転および並進の変化を調べる際
の蛍光分極（ＦＰ）および蛍光相関スペクトル法（ＦＣＳ）の要求に合致する。 例えば、フルオレセインおよびローダミンのような有機色素のごとき伝統的な
蛍光標識はイムノアッセイにおいて生物学的分析の道具として長年使用されてい
る。より最近になって、バイオアッセイ分野で使用される蛍光剤としてランタニ
ドキレートが開発された。これらのランタニドキレートは概説されている。例え
ば、Dickson, J. Photochemistry and Photobiology, 27 (1995) 3-19; および
Mathis, J. Clinical Ligand Assay 20 (1997) 141-145参照。
セイが使用されている。コンビナトリアル化学のごとき方法を用いて新たな化合
物が続々と登場している状況下での薬理学的標的の同定における最近の進歩は、
目的物を発見するためにバイオアッセイの処理量（単位時間あたり測定される試
料数）を劇的に増加させることを必要としている。ロボット工学、小型化および
均一アッセイフォーマットがすべて高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
中に組み込まれて処理量を増加させている。理想的には、小型化および均一アッ
セイフォーマットに適した分析方法により最高の検出感度およびin situ相互作
用が得られなくてはならないが、その一方では最短のアッセイ時間および液体の
取り扱いが要求される（例えば、分離および濾過において）。放射性標識を用い
るような現在の分析方法はＨＴＳ用途には満足のいくものではない。なぜなら、
それらは感度不足で、大きな試料サイズおよび手動の液体取り扱いを必要とする
からである。 伝統的な放射性標識と比較すると、蛍光標識はＨＴＳアッセイに使用するため
のより望ましい寿命、溶解度および感度特性を有している。蛍光標識のユニーク
な寿命特性は、高分子におけるゆっくりとした回転および並進の変化を調べる際
の蛍光分極（ＦＰ）および蛍光相関スペクトル法（ＦＣＳ）の要求に合致する。 例えば、フルオレセインおよびローダミンのような有機色素のごとき伝統的な
蛍光標識はイムノアッセイにおいて生物学的分析の道具として長年使用されてい
る。より最近になって、バイオアッセイ分野で使用される蛍光剤としてランタニ
ドキレートが開発された。これらのランタニドキレートは概説されている。例え
ば、Dickson, J. Photochemistry and Photobiology, 27 (1995) 3-19; および
Mathis, J. Clinical Ligand Assay 20 (1997) 141-145参照。
【０００３】 ランタニドキレートは長寿命のものを製造でき、励起されると長波長蛍光を発
光しうる。時間遅延測定法において、それらは慣用的な蛍光標識に優る明らかな
利点、詳細には、消光しにくくバックグラウンドの妨害が少ないことを示し、な
おかつ検出感度の向上を示した。これらの利点に加えて、多くのランタニドキレ
ートは優れた溶解特性を示し、エネルギーをその励起状態から隣接受容体分子に
効率的に転移させることができる。これらの利点により、ランタニドキレートは
ＨＴＲＦ用途の理想的な作用剤となったおり、特に、イムノアッセイ、ＤＮＡハ
イブリダイゼーションアッセイ、受容体結合アッセイ、酵素アッセイ、細胞に基
づくアッセイ、免疫細胞化学または免疫組織学的アッセイを包含する高処理量の
自動化かつ小型化結合アッセイの開発にとり理想的なものとなっている。 多くのランタニド（例えば、テルビウム、ユーロピウム）複合体が知られてい
るが、下表Ｉに示される化合物により例示されるわずか３つのクラスのランタニ
ドキレートがＨＴＲＦにおいて有用であると見なされているにすぎない。
光しうる。時間遅延測定法において、それらは慣用的な蛍光標識に優る明らかな
利点、詳細には、消光しにくくバックグラウンドの妨害が少ないことを示し、な
おかつ検出感度の向上を示した。これらの利点に加えて、多くのランタニドキレ
ートは優れた溶解特性を示し、エネルギーをその励起状態から隣接受容体分子に
効率的に転移させることができる。これらの利点により、ランタニドキレートは
ＨＴＲＦ用途の理想的な作用剤となったおり、特に、イムノアッセイ、ＤＮＡハ
イブリダイゼーションアッセイ、受容体結合アッセイ、酵素アッセイ、細胞に基
づくアッセイ、免疫細胞化学または免疫組織学的アッセイを包含する高処理量の
自動化かつ小型化結合アッセイの開発にとり理想的なものとなっている。 多くのランタニド（例えば、テルビウム、ユーロピウム）複合体が知られてい
るが、下表Ｉに示される化合物により例示されるわずか３つのクラスのランタニ
ドキレートがＨＴＲＦにおいて有用であると見なされているにすぎない。
【表１】
【０００４】 これらのキレートは、化学的安定性、バイオコンジュゲーション後の長寿命蛍
光（０．１ｍｓより長い寿命）、および特異的バイオアッセイにおける有意なエ
ネルギー転移を有するものとして記載されている。１９９２年１１月１０日にLe
hnらに付与された米国特許第５１６２５０８号には二ピリジンクリプテートが開
示されている。ＴＥＫＥＳタイプの光増感剤を伴うポリカルボキシレートキレー
ター（EP 0203047 A1）およびテルピリジンタイプの光増感剤を伴うポリカルボ
キシレートキレーター（EP 0649020 A1）が知られている。国際出願日が１９９
６年１月１１日であるSelvinらの国際出願公開WO 96/00901には、増感剤として
カルボスチリルを用いるジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）キレートが開
示されている。Bailey, et al., Analyst, 109, (1984) 1449; Ando, et al. Bi
ochim. Biophys. Acta, 1102, (1992) 186; および Heyduk et al., Anal. Bioc
hemistry, 248, (1997) 216にも、異なる増感剤を含むＤＴＰＡランタニドキレ
ートが記載されている。診断またはイメージング用途の、他の増感剤および他の
トレーサー金属を伴ったさらなるＤＴＰＡキレートも知られている（例えば、EP
0450742 A1）。
光（０．１ｍｓより長い寿命）、および特異的バイオアッセイにおける有意なエ
ネルギー転移を有するものとして記載されている。１９９２年１１月１０日にLe
hnらに付与された米国特許第５１６２５０８号には二ピリジンクリプテートが開
示されている。ＴＥＫＥＳタイプの光増感剤を伴うポリカルボキシレートキレー
ター（EP 0203047 A1）およびテルピリジンタイプの光増感剤を伴うポリカルボ
キシレートキレーター（EP 0649020 A1）が知られている。国際出願日が１９９
６年１月１１日であるSelvinらの国際出願公開WO 96/00901には、増感剤として
カルボスチリルを用いるジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）キレートが開
示されている。Bailey, et al., Analyst, 109, (1984) 1449; Ando, et al. Bi
ochim. Biophys. Acta, 1102, (1992) 186; および Heyduk et al., Anal. Bioc
hemistry, 248, (1997) 216にも、異なる増感剤を含むＤＴＰＡランタニドキレ
ートが記載されている。診断またはイメージング用途の、他の増感剤および他の
トレーサー金属を伴ったさらなるＤＴＰＡキレートも知られている（例えば、EP
0450742 A1）。
【０００５】 本発明により提供されるランタニドキレートは、カルボスチリルおよび他のキ
レートとは異なる新規増感剤を含む。より詳細には、これらの新規増感剤はホン
キレートに有利な物理化学的特性を与え、励起波長、寿命、量子収量、消光効果
、複合体安定性、光安定性、電荷、非特異的蛋白相互作用、生体カップリング効
率ならびに調製しやすさを有する。かかる利点は、ＨＴＲＦアッセイに使用され
、ＨＴＲＦを開発するための多様な新規蛍光プローブを提供することにとり望ま
しいものである。
レートとは異なる新規増感剤を含む。より詳細には、これらの新規増感剤はホン
キレートに有利な物理化学的特性を与え、励起波長、寿命、量子収量、消光効果
、複合体安定性、光安定性、電荷、非特異的蛋白相互作用、生体カップリング効
率ならびに調製しやすさを有する。かかる利点は、ＨＴＲＦアッセイに使用され
、ＨＴＲＦを開発するための多様な新規蛍光プローブを提供することにとり望ま
しいものである。
【０００６】 発明の概要 本発明の目的は、新規ランタニドキレート化合物、ならびに蛍光検出に基づく
方法またはバイオアッセイにおいてかかる化合物を用いる方法を提供することで
ある。 したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供す
る。 さらにもう１つの態様において、本発明は、蛍光検出に基づく方法またはバイ
オアッセイにおける式Ｉの化合物の使用方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、シグナル検出および測定のためのバイアス
として式Ｉの化合物を使用する蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイのた
めのキットを提供する。
方法またはバイオアッセイにおいてかかる化合物を用いる方法を提供することで
ある。 したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供す
る。 さらにもう１つの態様において、本発明は、蛍光検出に基づく方法またはバイ
オアッセイにおける式Ｉの化合物の使用方法を提供する。 さらなる態様において、本発明は、シグナル検出および測定のためのバイアス
として式Ｉの化合物を使用する蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイのた
めのキットを提供する。
【０００７】 発明の詳細な説明 本発明の各化合物は４つの機能的部分を含む。それらはランタニド金属カチオ
ン（例えば、Ｔｂ III、Ｅｕ III、Ｓｍ III、Ｄｙ III）、ランタニド金属のた
めのキレーター、光励起およびエネルギー転移のための光増感剤、ならびに標的
生体分子（すなわち、生体分子は蛍光検出に基づく分光学的方法またはバイオア
ッセイを用いて測定される）へのバイオコンジュゲーションのためのリンカーを
含む。 本発明は、式Ｉ：
ン（例えば、Ｔｂ III、Ｅｕ III、Ｓｍ III、Ｄｙ III）、ランタニド金属のた
めのキレーター、光励起およびエネルギー転移のための光増感剤、ならびに標的
生体分子（すなわち、生体分子は蛍光検出に基づく分光学的方法またはバイオア
ッセイを用いて測定される）へのバイオコンジュゲーションのためのリンカーを
含む。 本発明は、式Ｉ：
【化５】 ［式中、［＼Ｎ／＼］nはジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）（ｎ＝１）
またはトリエチレンテトラアミン６酢酸（ＴＴＨＡ）（ｎ＝２）またはＤＴＰＡ
もしくはＴＴＨＡの、好ましくはＤＴＰＡのポリアミノカルボキシレート誘導体
からなる群より選択されるキレーターであり、ランタニド金属カチオンを、好ま
しくはＴｂ III、Ｅｕ III、Ｓｍ IIIおよびＤｙ IIIからなる群より選択される
ランタニド金属カチオンをキレートする］で示される化合物を提供する。
またはトリエチレンテトラアミン６酢酸（ＴＴＨＡ）（ｎ＝２）またはＤＴＰＡ
もしくはＴＴＨＡの、好ましくはＤＴＰＡのポリアミノカルボキシレート誘導体
からなる群より選択されるキレーターであり、ランタニド金属カチオンを、好ま
しくはＴｂ III、Ｅｕ III、Ｓｍ IIIおよびＤｙ IIIからなる群より選択される
ランタニド金属カチオンをキレートする］で示される化合物を提供する。
【０００８】 通常には、増感剤Ｒ１は芳香族またはヘテロ芳香族アミンに関連しており、そ
の発色基は励起およびエネルギー転移において重要な役割を果たす。通常には、
優れた増感剤は高度に抱合体化したシステムを有し、ランタニド複合体化のため
の付加された能力を有している。我々は、２つの構造クラス、すなわちフェノー
ルおよびキノリンに属する数種の増感剤を見出した。それらは非常に蛍光を発す
る式Ｉの化合物を提供する。より好ましくは、Ｒ１はアミノアセトフェノン（Ａ
ＡＰ）、アミノベンゾフェノン（ＡＢＰ）、アミノフルオロフェノン（ＡＦ）、
アミノキサントン（ＡＸ）、アミノアザキサントン（ＡＡＸ）、アミノアントラ
キノン（ＡＡＱ）およびアミノアクリドン（ＡＡＣ）からなる群から選択される
：
の発色基は励起およびエネルギー転移において重要な役割を果たす。通常には、
優れた増感剤は高度に抱合体化したシステムを有し、ランタニド複合体化のため
の付加された能力を有している。我々は、２つの構造クラス、すなわちフェノー
ルおよびキノリンに属する数種の増感剤を見出した。それらは非常に蛍光を発す
る式Ｉの化合物を提供する。より好ましくは、Ｒ１はアミノアセトフェノン（Ａ
ＡＰ）、アミノベンゾフェノン（ＡＢＰ）、アミノフルオロフェノン（ＡＦ）、
アミノキサントン（ＡＸ）、アミノアザキサントン（ＡＡＸ）、アミノアントラ
キノン（ＡＡＱ）およびアミノアクリドン（ＡＡＣ）からなる群から選択される
：
【化６】 式中、それぞれの核に関して、フェニル環上のいずれかの可能な位置の１つに
アミノ基ＮＨ2が結合していてもよい。同様に、式Ｉ中のキレーター［＼Ｎ／＼
］nへのアミド結合ポイントがフェニル環上のいずれかの可能な位置の１つに結
合していてもよい。Ｒ３およびＲ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ、
ＯＰｈ、ＮＨＰｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、Ｉ、ＢｒおよびＣｌか
らなる群より独立して選択される。 キノリンクラスに属する本発明の増感剤はさらに３−アミノキノリン（３ＡＱ
）および６−アミノキノリン（６ＡＱ）に分類することができる。好ましくは、
本発明のキノリン化合物において、Ｒ１は
アミノ基ＮＨ2が結合していてもよい。同様に、式Ｉ中のキレーター［＼Ｎ／＼
］nへのアミド結合ポイントがフェニル環上のいずれかの可能な位置の１つに結
合していてもよい。Ｒ３およびＲ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ、
ＯＰｈ、ＮＨＰｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、Ｉ、ＢｒおよびＣｌか
らなる群より独立して選択される。 キノリンクラスに属する本発明の増感剤はさらに３−アミノキノリン（３ＡＱ
）および６−アミノキノリン（６ＡＱ）に分類することができる。好ましくは、
本発明のキノリン化合物において、Ｒ１は
【化７】 からなる群より選択され、ここにＲ３およびＲ４は上記定義と同じである。 リンカーＲ２はアミンであるか、あるいは生体分子とバイオコンジュゲートで
きるかまたは誘導体化されて生体分子とカップリングできる官能基を有する他の
部分である。本発明の好ましい具体例において、Ｒ２はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＯ
Ｈ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＯＨ
、ＮＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＰｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＮＣＳからなる群
より選択され、ここにｎは１〜１２である。また本発明は、当該分野で知られた
カップリング用の他のリンカーの使用も企図する。
きるかまたは誘導体化されて生体分子とカップリングできる官能基を有する他の
部分である。本発明の好ましい具体例において、Ｒ２はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＯ
Ｈ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＯＨ
、ＮＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＰｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＮＣＳからなる群
より選択され、ここにｎは１〜１２である。また本発明は、当該分野で知られた
カップリング用の他のリンカーの使用も企図する。
【０００９】 本発明の特に好ましい化合物は下表ＩＩに示されるＤＴＰＡキレートを包含す
る。
る。
【表２】 本発明のさらに特に好ましい化合物は下記のＤＴＰＡキレートを包含する。
【化８】
【００１０】 定義 増感剤およびキレーター部分の略号は上表ＩＩに定義したとおりである。 用語「バイオコンジュゲート」および「バイオコンジュゲート可能」は、生体
分子と共有結合を形成する化学部分上の官能基（単数または複数）の能力を意味
する。 用語「ＤＴＰＡまたはＴＴＨＡのポリカルボキシレート誘導体」は、Ｎ−酢酸
単位の長さを変化させることにより、あるいは該単位を直鎖状から環状に並べ換
えることにより、ＤＴＰＡおよびＴＴＨＡとは異なっている化合物を意味する。 用語「バイオアッセイ」はイムノアッセイ、ＤＮＡハイブリダイゼーションア
ッセイ、受容体結合アッセイ、酵素アッセイ、細胞に基づくアッセイ、免疫細胞
化学または免疫組織学的アッセイ等を包含する。
分子と共有結合を形成する化学部分上の官能基（単数または複数）の能力を意味
する。 用語「ＤＴＰＡまたはＴＴＨＡのポリカルボキシレート誘導体」は、Ｎ−酢酸
単位の長さを変化させることにより、あるいは該単位を直鎖状から環状に並べ換
えることにより、ＤＴＰＡおよびＴＴＨＡとは異なっている化合物を意味する。 用語「バイオアッセイ」はイムノアッセイ、ＤＮＡハイブリダイゼーションア
ッセイ、受容体結合アッセイ、酵素アッセイ、細胞に基づくアッセイ、免疫細胞
化学または免疫組織学的アッセイ等を包含する。
【００１１】 調製方法 上記構造を有する増感剤およびスペースリンカーをスキームＩおよび実施例に
示すように使用する。合成経路の第１工程は、トリエチルアミンの存在下におい
て増感剤アミン（例えば、３−アミノアセトフェノン）を等モルまたはそれより
多いモル比のＤＴＰＡＡ（ジエチレン−トリアミン−五酢酸無水物）と反応させ
ることを含む。得られた生成物を単離せずに、等モルまたはわずかに多いモル比
のリンカーアミン（例えば、４−アミノフェネチルアミン）と反応させる。次い
で、二置換誘導体を単離し、ＨＰＬＣにより精製し、次いで、リンカーアミノ基
をバイオコンジュゲート可能な官能基とする。最終工程は、わずかに酸性条件下
で生成物（化合物５）をチオホスゲンと反応させてイソチオシアネート（化合物
６）を得ることである。別法として、反応性アミノ基での標的分子の標識を容易
化するために、イソチオシアネートのかわりにクロロチラジン誘導体を化合物５
から調製することもできる。
示すように使用する。合成経路の第１工程は、トリエチルアミンの存在下におい
て増感剤アミン（例えば、３−アミノアセトフェノン）を等モルまたはそれより
多いモル比のＤＴＰＡＡ（ジエチレン−トリアミン−五酢酸無水物）と反応させ
ることを含む。得られた生成物を単離せずに、等モルまたはわずかに多いモル比
のリンカーアミン（例えば、４−アミノフェネチルアミン）と反応させる。次い
で、二置換誘導体を単離し、ＨＰＬＣにより精製し、次いで、リンカーアミノ基
をバイオコンジュゲート可能な官能基とする。最終工程は、わずかに酸性条件下
で生成物（化合物５）をチオホスゲンと反応させてイソチオシアネート（化合物
６）を得ることである。別法として、反応性アミノ基での標的分子の標識を容易
化するために、イソチオシアネートのかわりにクロロチラジン誘導体を化合物５
から調製することもできる。
【化９】 a) DTPAA, DMSO, Et3N; b) 4APEA, DMSO, Et3N; c) CSCl2, MeCl2-H2O
【００１２】 発明の有用性 イムノアッセイ、ＤＮＡハイブリダイゼーションアッセイ、受容体結合アッセ
イ、酵素アッセイ、細胞に基づくアッセイ、免疫細胞化学または免疫組織学的ア
ッセイ等において本発明の化合物を用いて、供与体ペプチド、蛋白、ＤＮＡ、酵
素基質、リガンド分子を標識することができる。これらのバイオアッセイを超高
感度高処理量スクリーニングアッセイ用にフォーマットすることもできる。バイ
オアッセイにおいて、蛍光装置中でランタニドキレートが励起され、定量のため
に所望の長寿命蛍光を発生させることのできる有機色素（例えば、アロフィコシ
アニン（ＡＰＣ）、またはインドジカルボシアニン（ＣＹ−５））のごとき受容
体分子にエネルギーが転移される。 また本発明は、蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイにおいて式Ｉの化
合物を用いる方法も提供する。本発明の方法は下記工程： １．リンカーＲ２との連結反応により、ペプチド、蛋白、デオキシリボ核酸（
ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、酵素基質およびリガンド分子からなる群より選
択される供与体生体分子を含む部分試料を式Ｉの化合物で標識して、標識生体分
子アッセイ試料を用意すること； ２．適当量の適当な有機色素、好ましくはアロフィコシアニン（ＡＰＣ）およ
びインドジカルボシアニン（ＣＹ−５）からなる群より選択される有機色素を標
識生体分子アッセイ試料に添加すること； ３．適当な蛍光装置中で標識生体分子アッセイ試料を励起して定量用の蛍光を
発生させること を含む。 本発明の方法における使用に適した蛍光装置はPhoton Technology Internatio
nal, Model LS-100, Luminescence Systemを包含する。 さらに本発明は、シグナル検出および測定の基礎として式Ｉの化合物を使用す
る蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイのためのキットを提供し、該キッ
トは １．適当量の式Ｉの化合物 ２．適当量の有機色素、好ましくは、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、インド
ジカルボシアニン（ＣＹ−５）およびローダミンからなる群より選択される有機
色素 を含む。 個々のバイオアッセイ試料分子のタイプおよびサイズに応じて適当量の式Ｉの
化合物および有機色素を適切に使用するための説明書をかかるキットに付す。
イ、酵素アッセイ、細胞に基づくアッセイ、免疫細胞化学または免疫組織学的ア
ッセイ等において本発明の化合物を用いて、供与体ペプチド、蛋白、ＤＮＡ、酵
素基質、リガンド分子を標識することができる。これらのバイオアッセイを超高
感度高処理量スクリーニングアッセイ用にフォーマットすることもできる。バイ
オアッセイにおいて、蛍光装置中でランタニドキレートが励起され、定量のため
に所望の長寿命蛍光を発生させることのできる有機色素（例えば、アロフィコシ
アニン（ＡＰＣ）、またはインドジカルボシアニン（ＣＹ−５））のごとき受容
体分子にエネルギーが転移される。 また本発明は、蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイにおいて式Ｉの化
合物を用いる方法も提供する。本発明の方法は下記工程： １．リンカーＲ２との連結反応により、ペプチド、蛋白、デオキシリボ核酸（
ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、酵素基質およびリガンド分子からなる群より選
択される供与体生体分子を含む部分試料を式Ｉの化合物で標識して、標識生体分
子アッセイ試料を用意すること； ２．適当量の適当な有機色素、好ましくはアロフィコシアニン（ＡＰＣ）およ
びインドジカルボシアニン（ＣＹ−５）からなる群より選択される有機色素を標
識生体分子アッセイ試料に添加すること； ３．適当な蛍光装置中で標識生体分子アッセイ試料を励起して定量用の蛍光を
発生させること を含む。 本発明の方法における使用に適した蛍光装置はPhoton Technology Internatio
nal, Model LS-100, Luminescence Systemを包含する。 さらに本発明は、シグナル検出および測定の基礎として式Ｉの化合物を使用す
る蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイのためのキットを提供し、該キッ
トは １．適当量の式Ｉの化合物 ２．適当量の有機色素、好ましくは、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、インド
ジカルボシアニン（ＣＹ−５）およびローダミンからなる群より選択される有機
色素 を含む。 個々のバイオアッセイ試料分子のタイプおよびサイズに応じて適当量の式Ｉの
化合物および有機色素を適切に使用するための説明書をかかるキットに付す。
【００１３】 一般的事項 Bruker AMX 400スペクトル計を用いて４００ＭＨｚにおいてプロトンＮＭＲス
ペクトルを記録した。ＣＤＣｌ3はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6は
ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメ
タノールである。内部標準テトラメチルシランから低磁場方向への化学シフトを
百万分率（ｄ）で示す。ＮＭＲデータに関する略号は以下のごとし：ｓ＝一重線
、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、
ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊはヘルツ単位で測定さ
れたＮＭＲ結合定数を示す。Nicolet Impact 400 D赤外スペクトル計によりフー
リエ変換赤外スペクトルを記録した。ＩＲおおびＦＴＩＲスペクトルをトランス
ミッションモードで記録し、バンド位置を波数の逆数で示す。高速原子衝撃（Ｆ
ＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE S
yx API III、またはVG ZAB HF装置のいずれかで質量スペクトルを取った。
ペクトルを記録した。ＣＤＣｌ3はジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6は
ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメ
タノールである。内部標準テトラメチルシランから低磁場方向への化学シフトを
百万分率（ｄ）で示す。ＮＭＲデータに関する略号は以下のごとし：ｓ＝一重線
、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、
ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い。Ｊはヘルツ単位で測定さ
れたＮＭＲ結合定数を示す。Nicolet Impact 400 D赤外スペクトル計によりフー
リエ変換赤外スペクトルを記録した。ＩＲおおびＦＴＩＲスペクトルをトランス
ミッションモードで記録し、バンド位置を波数の逆数で示す。高速原子衝撃（Ｆ
ＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE S
yx API III、またはVG ZAB HF装置のいずれかで質量スペクトルを取った。
【００１４】 実施例 以下の合成の実施例において、温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、
すべての出発物質は市販品である。さらなる努力をしなくても、当業者は上記の
説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確信する。これらの実施例は本
発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本
発明者に保有される権利に関して請求の範囲が参照される。 以下において表ＩＩおよび調製方法のセクションが参照される。
すべての出発物質は市販品である。さらなる努力をしなくても、当業者は上記の
説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確信する。これらの実施例は本
発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本
発明者に保有される権利に関して請求の範囲が参照される。 以下において表ＩＩおよび調製方法のセクションが参照される。
【００１５】 実施例１ ３ＡＡＰ−ＤＴＰＡ（１）および３ＡＡＰ−ＤＴＰＡ−４ＡＰＥＡ（５）の調製 １０ｍＬの乾ＤＭＳＯおよび２ｍＬの乾トリエチルアミン中のＤＴＰＡＡ（１
４３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＳＯ中の３−アミノアセト
フェノン（３ＡＡＰ，５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を
室温で０．５時間撹拌し、次いで、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノフェネチル
アミン（４ＡＰＥＡ，５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を
室温でさらに３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。油状残渣を逆相Ｃ１８ｈ
ｐｌｃによるクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡバッファー中０から６０％
までのアセトニトリルのステップグラジエントを用いる）に供して凍結乾燥後、
１をクリーム色固体として、５をうす黄色固体として得た。化合物１の収量は５
９ｍｇであった。1H-NMR (CD3OD) : d 2.60 (3H, s), 3.1-3.5 (10H, m), 3.6
(2H, s), 3.65 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.42 (2H, s), 7.42 (1H, dd), 7.75 (
1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.31 (1H, d); MS: m/z 511 (M-H)。 化合物５の収
量は１６ｍｇであった。 1H-NMR (CD3OD): d 2.62 (3H, s), 2.73 (2H, t),
3.21 (2H, t), 3.3-3.55 (12H, m), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.35 (2H,
s), 7.13 (4H, s), 7.41 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.32 (1H,
d); MS: m/z 682 (M+ 3NH4), 683 (MH+ 3NH4)。
４３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＳＯ中の３−アミノアセト
フェノン（３ＡＡＰ，５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を
室温で０．５時間撹拌し、次いで、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノフェネチル
アミン（４ＡＰＥＡ，５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を
室温でさらに３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。油状残渣を逆相Ｃ１８ｈ
ｐｌｃによるクロマトグラフィー（０．１％ ＴＦＡバッファー中０から６０％
までのアセトニトリルのステップグラジエントを用いる）に供して凍結乾燥後、
１をクリーム色固体として、５をうす黄色固体として得た。化合物１の収量は５
９ｍｇであった。1H-NMR (CD3OD) : d 2.60 (3H, s), 3.1-3.5 (10H, m), 3.6
(2H, s), 3.65 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.42 (2H, s), 7.42 (1H, dd), 7.75 (
1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.31 (1H, d); MS: m/z 511 (M-H)。 化合物５の収
量は１６ｍｇであった。 1H-NMR (CD3OD): d 2.62 (3H, s), 2.73 (2H, t),
3.21 (2H, t), 3.3-3.55 (12H, m), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.35 (2H,
s), 7.13 (4H, s), 7.41 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 8.32 (1H,
d); MS: m/z 682 (M+ 3NH4), 683 (MH+ 3NH4)。
【００１６】 実施例２ ４ＡＡＰ−ＤＴＰＡ−ＡＰＥＡ−ＩＴＣ（６）の調製 １０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ中の４ＡＡＰ−ＤＴＰＡ−ＡＰＥＡ（３、１２ｍ
ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのチオホスゲン（ＣＣｌ4中８５％
）を添加した。二相反応系を１時間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗中で分離
し、さらに塩化メチレンを添加することにより水溶液を洗浄し、小型の逆相Ｃ１
８カラムによるクロマトグラフィーに供し、凍結乾燥後、チオイソシアネート生
成物（６）をわずかに灰色がかった白色の固体として１０ｍｇの収量で得た。1H
-NMR (CD3OD): 2.60 (3H, s), 2.72 (2H, t), 3.20 (2H, t), 3.3-3.5 (12H, m
), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.12 (4H, s), 7.41 (1H, ss)
, 7.74 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 8.20 (1H,d); MS: m/z 724 (M+3NH4), 725 (
MH+ 3NH4); IR: 2108 cm-1 (S=C=N 伸長)。
ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬのチオホスゲン（ＣＣｌ4中８５％
）を添加した。二相反応系を１時間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗中で分離
し、さらに塩化メチレンを添加することにより水溶液を洗浄し、小型の逆相Ｃ１
８カラムによるクロマトグラフィーに供し、凍結乾燥後、チオイソシアネート生
成物（６）をわずかに灰色がかった白色の固体として１０ｍｇの収量で得た。1H
-NMR (CD3OD): 2.60 (3H, s), 2.72 (2H, t), 3.20 (2H, t), 3.3-3.5 (12H, m
), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.34 (2H, s), 7.12 (4H, s), 7.41 (1H, ss)
, 7.74 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 8.20 (1H,d); MS: m/z 724 (M+3NH4), 725 (
MH+ 3NH4); IR: 2108 cm-1 (S=C=N 伸長)。
【００１７】 実施例３ ４ＡＢＰ−ＤＴＰＡ（４）および４ＡＢＰ−ＤＴＰＡ−４ＡＰＥＡ（１２）の調
製 ５ｍＬの乾ＤＭＳＯおよび３ｍＬの乾トリエチルアミン中のＤＴＰＡＡ（１７
９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノベンゾフ
ェノン（４ＡＢＰ，９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時
間撹拌し、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノフェネチルアミン（４ＡＰＥＡ，６
８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。さらに３時間室温で撹拌後、混
合物を蒸発乾固させた。油状残渣を逆相Ｃ１８ｈｐｌｃによるクロマトグラフィ
ー（０．１％ ＴＦＡバッファー中０から６０％までのアセトニトリルのステッ
プグラジエントを用いる）に供して、４をクリーム色固体として、１２をうす黄
色固体として得た。化合物４の収量は５７ｍｇであった。1H-NMR (CD3OD): d
3.2-3.5 (10H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.43 (2H, s)
, 7.53 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.76 (2H, m), 7.8 (4H, s); MS: m/z 573 (
M+H)。 化合物１２の収量は４７ｍｇであった。 1H-NMR (CD3OD): d 2.73 (2
H, t), 3.25 (2H, t), 3.3-3.5 (12H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 4.3 (
2H, s), 7.23 (4H, s), 7.55 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.8 (2H, m), 7.83 (4H
, m); MS: m/z 691 (M+H)。
製 ５ｍＬの乾ＤＭＳＯおよび３ｍＬの乾トリエチルアミン中のＤＴＰＡＡ（１７
９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノベンゾフ
ェノン（４ＡＢＰ，９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時
間撹拌し、５ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノフェネチルアミン（４ＡＰＥＡ，６
８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。さらに３時間室温で撹拌後、混
合物を蒸発乾固させた。油状残渣を逆相Ｃ１８ｈｐｌｃによるクロマトグラフィ
ー（０．１％ ＴＦＡバッファー中０から６０％までのアセトニトリルのステッ
プグラジエントを用いる）に供して、４をクリーム色固体として、１２をうす黄
色固体として得た。化合物４の収量は５７ｍｇであった。1H-NMR (CD3OD): d
3.2-3.5 (10H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.74 (2H, s), 4.43 (2H, s)
, 7.53 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.76 (2H, m), 7.8 (4H, s); MS: m/z 573 (
M+H)。 化合物１２の収量は４７ｍｇであった。 1H-NMR (CD3OD): d 2.73 (2
H, t), 3.25 (2H, t), 3.3-3.5 (12H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 4.3 (
2H, s), 7.23 (4H, s), 7.55 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.8 (2H, m), 7.83 (4H
, m); MS: m/z 691 (M+H)。
【００１８】 上記説明および実施例は、本発明の化合物をいかにして製造し使用するのかを
十分に開示する。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されず、下
記の請求の範囲内での本発明の修飾を包含する。本明細書で引用した雑誌、特許
および他の刊行物に関する種々の参照は当該分野の技術水準を包含し、参照する
ことにより本明細書に完全に記載されているものとする。
十分に開示する。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されず、下
記の請求の範囲内での本発明の修飾を包含する。本明細書で引用した雑誌、特許
および他の刊行物に関する種々の参照は当該分野の技術水準を包含し、参照する
ことにより本明細書に完全に記載されているものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・ピー・ハーツバーグ アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州ダ ウニントン、ロングフィールズ・ウェイ 121番 Ｆターム(参考） 4C034 BD20 4C050 AA01 BB04 CC18 DD10 EE01 FF01 FF02 HH01 4C062 HH25 4H006 AA01 AA03 AB81 BV34
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、［＼Ｎ／＼］nはＤＴＰＡ（ｎ＝１）またはＴＴＨＡ（ｎ＝２）、およ
びＤＴＰＡもしくはＴＴＨＡのポリカルボキシレート誘導体からなる群より選択
されるキレーターであり、ランタニド金属カチオンをキレートするものであり； Ｒ１はフェノールおよびキノリンからなる群より選択され； Ｒ２はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰ
ｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＯＨ、ＮＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＰｈＮＨ2、ＮＨ
（ＣＨ2）nＰｈＮＣＳからなる群より選択され； ｎは１〜６である］で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１が下記群： アミノアセトフェノン（ＡＡＰ）、アミノベンゾフェノン（ＡＢＰ）、アミノフ
ルオロフェノン（ＡＦ）、アミノキサントン（ＡＸ）、アミノアザキサントン（
ＡＡＸ）、アミノアントラキノン（ＡＡＱ）、アミノアクリドン（ＡＡＣ）、お
よびアミノキノリン（ＡＱ）： 【化２】 から選択され、Ｒ３およびＲ４がＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＣＨ3、ＣＯＰｈ、ＯＰ
ｈ、ＮＨＰｈ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、およびＣＯ2ＣＨ3からなる群より独立し
て選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１が下記の群： 【化３】 から選択される請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ［＼Ｎ／＼］nがＤＴＰＡ（ｎ＝１）である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項５】 ランタニド金属カチオンがＴｂ III、Ｅｕ III、Ｓｍ IIIお
よびＤｙ IIIからなる群より選択される請求項１の化合物。 - 【請求項６】 ランタニド金属カチオンがＥｕ IIIまたはＴｂ IIIからなる
群より選択される請求項１の化合物。 - 【請求項７】 下記工程： ａ．リンカーＲ２との連結反応により、ペプチド、蛋白、デオキシリボ核酸（
ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、酵素基質およびリガンド分子からなる群より選
択される供与体生体分子を含む部分試料を式Ｉの化合物で標識して、標識生体分
子アッセイ試料を用意すること； ｂ．適当量の適当な有機色素を標識生体分子アッセイ試料に添加すること； ｃ．適当な蛍光装置中で標識生体分子アッセイ試料を励起して定量用の蛍光を
発生させること を含む蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイにおける式Ｉ： 【化４】 ［式中、［＼Ｎ／＼］nはＤＴＰＡ（ｎ＝１）またはＴＴＨＡ（ｎ＝２）、およ
びＤＴＰＡもしくはＴＴＨＡのポリカルボキシレート誘導体からなる群より選択
されるキレーターであり、ランタニド金属カチオンをキレートするものであり； Ｒ１はフェノールおよびキノリンからなる群より選択され； Ｒ２はＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、ＮＨ（ＣＨ2）nＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰ
ｈＮＨ2、ＮＨ（ＣＨ2）nＰｈＯＨ、ＮＨＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＰｈＮＨ2、ＮＨ
（ＣＨ2）nＰｈＮＣＳからなる群より選択され； ｎは１〜６である］で示される化合物の使用方法。 - 【請求項８】 該有機色素がローダミン、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）お
よびインドジカルボシアニン（ＣＹ−５）からなる群より選択されるものである
が、これらに限らないものである請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ａ．適当量の式Ｉの化合物；および ｂ．適当量の有機色素 を含む蛍光検出に基づく方法またはバイオアッセイのためのキット。
- 【請求項１０】 該有機色素がローダミン、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）
およびインドジカルボシアニン（ＣＹ−５）からなる群より選択されるものであ
るが、これらに限らないものである請求項９記載のキット。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9194498P | 1998-07-07 | 1998-07-07 | |
| US60/091,944 | 1998-07-07 | ||
| PCT/US1999/015366 WO2000001663A1 (en) | 1998-07-07 | 1999-07-07 | Novel fluorescent lanthanide chelates |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002519404A true JP2002519404A (ja) | 2002-07-02 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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- 1999-07-07 JP JP2000558068A patent/JP2002519404A/ja active Pending
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