JP2002515049A - Heterocyclic derivatives as factor Xa inhibitors - Google Patents

Heterocyclic derivatives as factor Xa inhibitors

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JP2002515049A JP51848598A JP51848598A JP2002515049A JP 2002515049 A JP2002515049 A JP 2002515049A JP 51848598 A JP51848598 A JP 51848598A JP 51848598 A JP51848598 A JP 51848598A JP 2002515049 A JP2002515049 A JP 2002515049A
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スカーボロ，ロバート・エム
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Abstract

(57)【要約】 哺乳類の因子Xaに対する活性を有する新規化合物、その塩及びそれに関連する組成物を開示する。本発明の化合物は、凝固障害を予防又は治療するためにin vitro又はin vivoで有用である。   (57) [Summary] Disclosed are novel compounds having activity against mammalian factor Xa, salts thereof and compositions related thereto. The compounds of the present invention are useful in vitro or in vivo for preventing or treating coagulation disorders.

Description

【発明の詳細な説明】 因子Xa阻害剤としての複素環式誘導体 発明の分野 本発明は、因子Xa又はプロトロンビナーゼ複合体に会合したときの因子Xaの強 力且つ高度に選択的な阻害剤である新規複素環式化合物に関する。これらの化合 物は、線維素溶解性カスケード（例えば、プラスミノーゲン活性化因子、プラス ミン）又は凝固の他のプロテアーゼ（例えば、トロンビン、fVIIa、fIXa）に対 する因子Xaに選択性を示す。 発明の背景 血管の壁の完全性が損なわれ、制御不能な失血によって生存が脅かされると、 哺乳類種は血液凝固によって保護される。凝固により血液が凝塊となることは止 血の重要な要素である。通常の止血条件下では、凝塊形成と凝塊除去（フィブリ ン溶解）との急性の均衡状態が維持されている。血液凝固カスケードは、種々の 不活性酵素（チモーゲン：酵素前駆体）を活性酵素に転換させ、最後に溶解性血 漿蛋白質フィブリノーゲンを高度に架橋したフィブリンの不溶性マトリクスに転 換させることを含む。Davieら、"The Coagulation Cascade:Initiation,Mainten ance and Regulation"Biochemistry 30:10363-10370(1991)を参照されたい。損 傷を受けた血管に付着する血小板は活性化され、結集して凝塊となり、それ故止 血"栓"の初期形成及び安定において重要な役割を果たす。心臓血管系の特定の疾 患においては、血栓が冠動脈（心筋梗塞）又は四肢及び肺静脈（静脈の血栓症） 内の血流を妨げると、通常の止血から逸脱して、凝塊形成及び凝塊溶解の平衡を 、生命を脅かす血栓形成へと押し進めてしまう。血小板及び血液凝固はいずれも 血栓形成に包含されるものであるが、凝固カスケードの特定の要素は、血小板凝 集及びフィブリン付着に包含されるプロセスの増幅又は促進の主な原因である。 凝固カスケード並びに止血の重要な酵素は、トロンビンである。トロンビンは 、血栓形成プロセス内に本質的に包含されるが、通常の条件下では、トロンボジ ュ リン-依存の様式でプロテインCを活性化プロテインCに転換させるその能力によ り、止血において抗凝固的な役割も果たし得る。トロンビンは、フィブリノーゲ ンのフィブリンへの末尾より２番目の転換を触媒するその能力及びその強力な血 小板活性化能力により、血栓症において中心的な役割を果たす。トロンビン活性 の直接又は間接的阻害は、Claesonの"Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Bloo d Coagulation System",Blood Coag.Fibrinol.5:411-436(1994)により再検討さ れたように、近年の抗凝血薬の様々な戦略の焦点となっていた。臨床で現在使用 されている主な種類の抗凝血薬は、直接的又は間接的にトロンビンに作用する( 即ち、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びクマリン)。トロンビンは、プロトロン ビナーゼ複合体により内性及び外性凝固経路の収束点（convergence）において 生成する。活性化因子X（因子Xa）及びその非-酵素的コファクター、因予Vaが、 Mannらの"Surface-Dependent Reactions of the Vitamin K-Dependent Enzymes" ,Blood 76:1-16(1990)により再検討されたようにCa+2-依存の様式でリン脂質表 面に結合すると、プロトロンビナーゼ複合体が形成する。プロトロンビナーゼ複 合体は、チモーゲンプロトロンビンを活性凝血原トロンビンに転換させる。 内性及び外性凝固経路の収束点におけるプロトロンビナーゼの位置、及び血管 損傷部位に存在する限られた数の標的触媒単位での複合体により媒介されるトロ ンビン生成の顕著な増幅（非複合化因子Xaの393,000倍以上）は、トロンビン生 成を阻害することが、非制御凝血促進活性を遮蔽する理想的な方法であることを 示唆する。種々の蛋白質基質並びに特異的な受容体に作用するトロンビンと異な り、因子Xaは単一の生理学的基質（即ちプロトロンビン）を有するようである。 組織因子経路阻害物質（TFPI）と呼ばれる、第VIIa因子-組織因子（TF）複合 体と第Xa因子の両者に対する内在性の阻害物質が血漿には含まれる。TFPIは、タ ンデムの3つのKunitzドメインを有する、Kunitzタイプのプロテアーゼ阻害物質 である。TFPIは、TFPIの2番目のKunitzドメインと第Xa因子の活性部位との初期 の相互作用を含む2段階の機構によってTF/第VIIa因子複合体を阻害し、それによ り第Xa因子のタンパク質分解活性を阻害する。Girard等“Functional Significa nce of the Kunitz-type Inhibitory Domeins of Lipoprotein-associated C oagulation Inhibitor”,Nature 338:518-520(1989)に記載されているように、 第2段階は4要素からなる複合体TF/第VIIA因子/TFPI/第Xa因子の形成によるTF/第 VIIa因子複合体の阻害に関係する。 第Xa因子に対する非常に強力で特異的な阻害物質である、吸血性生物由来のポ リペプチドが報告された。Gasicに与えられたアメリカ合衆国特許番号第4,588,5 87号は、メキシコヒルHaementeria officinalisの唾液中の抗凝固物質活性を記 載している。この唾液中の主要な成分は、ポリペプチド性の第Xa因子阻害物質ア ンチスタシンであることがNuttら“The Amino Acid Sequence of Antistasin,a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure”,J. Biol.Chem. 263:10162-10167(1988)により示されている。 Waxmanら“Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa”,Science 248:593-596(1990)によって報告されている ように、第Xa因子に対する強力で非常に特異的な別の阻害物質であるダニ抗凝固 物質ペプチドが軟ダニOrnithidoros moubataの体抽出物から単離された。 第Xa因子に対するポリペプチドタイプの別の阻害物質が報告されており、以下 の引用文献、すなわちCondraら“Isolation and Structural Characterization of a Potent Inhibitor of Coagulation Factor Xa from the Leech Haementeri aghilianii”,Thromb. Haemost.61:437-441(1989);Blankenshipら“Amino Acid Sequence of Ghilanten:Anti-coagulant-antimetastatic Principle of the Sou th American Leech,Haementeria ghilianii”,Biochem. Biophys. Res. Commun. 166:1384-1389(1990);Brankampら“Ghilantens:Anticoagulants,Antimetastati c Proteins from the South American Leech Haementeria ghilianii”,J. Lab. Clin. Med. 115:89-97(1990);Jacobsら“Isolation and Characterization of a Coagulation Factor Xa Inhibitor from Black Fly Salivary Glands”,Throm b. Haemost. 64:235-238(1990);Rigbiら“Bovine Factor Xa Inhibiting Factor and Pharmaceutical Compositions Containing the Same”，ヨーロッパ特許出 願第352,903号(1990);Cox，“Coagulation Factor X Inhibitor From the Hundr ed-pace Snake Deinagkistrodon acutus venom”,Toxicon 31:1445-1457(1993); Cappelloら“Ancylostoma Factor Xa Inhibitor:Partial Purification and its Identification as a Major Hookworm-derived Anticoagulant In Vitro”,J. Infect. Dis. 167:1474-1477(1993);Seymourら“Ecotion is a Potent Antic oagulant and Reversible Tight-binding Inhibitor of Factor Xa”,Biochemis try 33:3949-3958(1994)が含まれる。 巨大ポリペプチドタイプの阻害物質ではない第Xa因子阻害化合物も報告されて おり、これにはTidwellら“Strategies for Anticoagulation With Synthetic P rotease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors”,Thromb. Re s. 19:339-349(1980);Turnerら“p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitor s of Factor IXa and Xa and Thrombin”,Biochemistry 25:4929-4935(1986);Hi tomiら“Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor(FUT-175)on the Coagulation System”，Haemostasis 15:164-168(1985);Sturzebecherら“S ynthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of Their Anticoagulant Efficiency”，Thromb. Res. 54:245-252(1989);Kamら“Mechan ism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serin e Proteases:New Anticoagulants”,Biochemistry 27:2547-2557(1988);Hauptma nnら“Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synt hetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors”,Thromb. Haemost. 63:220-223(19 90);Miyaderaら、日本特許出願JP 6327488(1994);Nagaharaら“Dibasic(Amidino aryl)propanoic Acid Derivatives as Novel Blood Coagulation Factor Xa Inh ibitors”,J. Med. Chem. 37:1200-1207(1994);Vlasukら“Inhibitors of Throm bosis”ヨーロッパ特許出願,WO 93/15756(1993)およびBrunckら“Novel Inhibit ors of Factor Xa”，ヨーロッパ特許出願,WO 94/13693(1994)が含まれる。Al-o beidiら“Factor Xa Inhibitors”,WO特許95/29189が、ペンタペプチドX1-Y-I-R -X2誘導体を第Xa因子阻害物質として開示している。前記化合物は血栓症、発作 および心筋梗塞の治療の際に血液凝固を阻害するのに有用である。 Tamuraらに対するWO 96/18644は、芳香族ヘテロ環式トロンビン阻害剤を記載 している。Sempleらに対するWO 95135313は、3-アミノ-2-オキソ-1-ピペリジン 酢酸誘導体トロンビン阻害剤に関係している。 ともにDugganらに対するEP 0,512,831およびアメリカ合衆国特許番号5,281, 585は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストを記載している。 発明の概要 本発明は、新規ペプチド及びペプチド模擬類似体、その医薬的に許容可能な異 性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体に関する。 別の態様において、本発明は、医薬的に有効量の本発明の化合物と医薬的に許 容可能なキャリヤとを含む医薬組成物を包含する。これらの組成物は、哺乳類に おける血液凝固の強力且つ特異的な阻害剤として有用である。 さらに別の態様において、本発明は、凝固障害を有する哺乳類の疾患状態、例 えば、不安定アンギナ、難治性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性発作、血栓性 脳卒中、塞栓性卒中、敗血症ショックの治療を含む播種性血管内凝固、肺塞栓症 の予防又は再灌流冠状動脈の再閉塞若しくは再狭窄症の治療における深在静脈血 栓症等の、治療薬としてこれらの阻害剤を使用する方法にも関する。これらの組 成物は、場合により、抗凝血剤、抗血小板剤、及び血栓溶解剤を包含し得る。 本発明の別の態様では、診断試薬として有用な化合物を提供する。 好ましい態様において、本発明は、一般式： ｛式中、R2は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキルア リール、C1〜C3アルキル-C3〜C8シクロアルキル又はアリールであり、及びR3は 、H、C1〜C6アルキルであるか、R2及びR3は、一緒になって炭素環式環を形成し ； R13は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール、ヘテロアリ ール又は-CF3であり； mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； pは、0〜4の整数であり； sは、0〜2の整数であり； Xは、N又はCR1（但し、R1は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、 アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； Zは、N又はCR14（但し、R14は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール 、アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； Aは、N、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する５〜 10員の複素環式環系；R4；-NR4R5； （式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリール 及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6ア ルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R1 8 と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり； Kは、直接結合、C3〜C8シクロアルキル、アリール、又は、N、O及びSからなる 群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系からな る群から選択され； Eは、R26、-NR26R27、 （式中、R26、R27、R28及びR29は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリー ル及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R30は、H、C1〜C6アル キル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R28 又はR29と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR31は、H、C1〜C6アルキル、 アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R29と一緒 になって5〜6員環を形成し得る；但しEがR26であるとき、Kは、少なくとも１個 のN原子を含まなければならない）からなる群から選択され； Yは、H、 [式中、R15及びR16は、独立して、H、C1〜C3アルキル及びアリールからなる群か ら選択され；及び Gは、H、-COOR21、-CONR21R22、-CF3、-CF2CF3又は式： （式中、R23は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C0〜C6アルキルアリー ル、C2〜C6アルケニルアリール、C0〜C6アルキルヘテロシクロ、C2〜C6アルケニ ルヘテロシクロ、-CF3及び-CF2CF3からなる群から選択され； Jは、-S-、-SO-、-SO2-、-O-または-NR6-（式中、R6は、H、C1〜C6アルキル若 しくはベンジルである）であり； Lは、 R9及びR10により置換され、且つN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を 有するC6〜C10複素環式環系からなる群から選択され；但し、rは、0〜2の整数で あり；R7及びR8は、独立してH、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルア リール、-COOR11、-CONR11R12、-CN及び-CF3からなる群から選択され；R9及びR1 0 は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、C1〜 C4アルキルオキシ、ハロゲン、-NO2、-NR11R12、-NR11COR12、-O-R11、-O-COR11 、-COOR11、-CONR11R12、-CN、-CF3、-SO2NR11R12及びC1〜C6アルキル-O-R11か らなる群から選択され；並びにR11及びR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1 〜C3アルキルアリール、及びアリールからなる群から選択される； Uは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；及び Vは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；但し、U又はVの少なくとも一つは、 -N-または-N(H)-である）を有する基である]からなる群から選択される｝ の化合物及びその全ての光学異性体を提供する。 発明の詳細な説明 定義 本発明に従って、及び本明細書中で使用する以下の用語は、他に明示的に記載 しない限り、以下の意味を持つものとして定義する。 「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有するか、又は数を特定しな い場合には、12個以下の炭素原子を有する、直鎖、分岐-鎖、環状基、及びその 組み合わせを含む飽和脂肪族基を指す。「シクロアルキル」なる用語は、炭素原 子3〜12個、好ましくは3〜7個を有する一、二、又は三環式脂肪族環を指す。 「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、且つ特定数の 炭素原子を有する、直鎖、分岐-鎖、環状基、及びその組み合わせを含む不飽和 脂肪族基を指す。 「アリール」なる用語は、非置換又は置換された単数又は複数の芳香族環を表 す。置換は、１、２又は３個の置換基で置換されており、置換基は、例えば、こ れらに限定されないが、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルア ミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ(-CN)、ヒドロキシル、メルカプト、ニト ロ(-NO2)、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアル コキシ、カルボキサミド、-NR'R"、-NR'COR"、-OR、-OCOR、-COOR、-CONR'R"、- CF3、-SO2NR'R"及びC1〜C6アルキル-OR；これらに限定されないが、炭素環式ア リール、ヘテロ環式アリール、ビアリール及びトリアリール基及び同種のもの（ これらの全てが場合により置換されていてもよい）を含む、アリール、C1〜C6ア ルキルアリール（但し、R基は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキルアリール及 びアリールであり得る）である。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロ フェニル、C1〜C6アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル 、ナフタセニル、及び芳香族複素環又はヘテロアリールが挙げられ、ヘテロアリ ールは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含 有するアリール基である。アリール基は、5〜14個の炭素原子で作った単数又は 複数の環構造を有するのが好ましいが、ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子 を有し、残余の4〜10個の原子は炭素原子であるのが好ましい。 本明細書中で使用する「ヘテロシクロ」及び「複素環式環系」なる用語は、窒 素、酸素及び硫黄からなる群から選択された、1〜4個のヘテロ原子を含有する、 任意に置換されているか、又は非置換の一又は二環式環系を指す。典型的な複素 環式環系は、5〜10員であり、そのうちの1〜4個はヘテロ原子である。一環式環 系の典型例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリドニル 、ピロリドニル及びチアゾリルが挙げられるが、二環式環系の例としては、ベン ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルが挙げられ、その全 ては置換されていても良い。 本明細書中で使用する「炭素環式環」なる用語は、3〜6個の炭素原子を含有す る置換又は非置換の環を指す。 本明細書中で使用する「アルキルアリール」及び「アルケニルアリール」なる 用語は、1、2又は3個のアリール基に付けられ、所定の数の炭素原子を有する、 アルキル基又はアルケニル基を各々指す。本明細書中で使用する「ベンジル」な る用語は、−CH2-C6H5を指す。 本明細書中で使用する「アルコキシ」なる用語は、例えば、メトキシ、エトキ シなど、酸素原子に結合したアルキルを指す。 本明細書中で使用する「ハロゲン」なる用語は、Cl、Br、F又はI置換基を指す 。 本明細書中で使用する「直接結合」なる用語は、直接結合の各々の側にある置 換基に直接に結合している結合を指す。2つの隣接置換基が、各々「直接結合」 であると定義される場合、これは単結合であるとみなされる。 2個の置換基が「一緒になって5〜6員の環を形成する」とは、エチレン又はプ ロピレン橋が、各々、２つの置換基の間に形成されることを意味する。 「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、化合物と有機又は無機酸との組み合わ せから誘導された化合物の塩を包含する。これらの化合物は、遊離塩基又は塩の 形のいずれであっても有用である。実際には、塩形で使用するのは塩基形で使用 するのと等しい。酸及び塩基付加塩のいずれも、本発明の範囲内である。 「医薬的に許容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性及び遊離塩基の特性を 保持しつつ、生物学的等の面で有害ではない、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、硝酸、燐酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、 ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、クエン 酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p- トル エンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成したそれらの塩を指す。 「医薬的に許容可能な塩基付加塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム 、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガ ン及びアルミニウム塩基などの無機塩基から誘導したものが挙げられる。特に好 ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシ ウム塩である。医薬的に許容可能な有機非-毒性塩基から誘導した塩としては、 一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及 び例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノー ル、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン 、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、 エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、 ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イ オン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい有機非−毒性塩基は、イソプロピ ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシ ルアミン、コリン及びカフェインである。 本発明の目的に関する「生物学的特性」なる用語は、本発明の化合物により直 接的又は間接的に成しとげられるインビボエフェクターとしての、若しくは抗原 性の機能又は活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプター又はリガ ンド結合性の、任意の酵素活性若しくは酵素調節活性、任意のキャリヤ結合活性 、任意のホルモン活性、細胞外マトリックス若しくは細胞表面分子への細胞の接 着を促進若しくは阻害する任意の活性、または任意の構造的な役割が挙げられる 。抗原機能としては、それに対して産生した抗体と反応し得るエピトープ又は抗 原部位を有するものが挙げられる。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例７ 及び８に記載された方法並びに当業界で公知の他の方法により、容易に特徴付け することができる。 さらに、本明細書では、以下の略号を使用する： 「Boc」とは、t-ブトキシカルボニルを指す。 「BOP」とは、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホ スホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。 「DIEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。 「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。 「Et2O」とは、ジエチルエーテルを指す。 「EtOAc」とは、酢酸エチルを指す。 「HF」とは、フッ化水素を指す。 「ICH2COOEt」とは、エチルヨードアセテートを指す。 「LiN(TMS)2」とは、リチウムビス-トリメチルシリルアミドを指す。 「MeSEt」とは、メチルエチルスルフィドを指す。 「TFA」とは、トリフルオロ酢酸を指す。 「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。 「TMSI」とは、ヨウ化トリメチルシリルを指す。 「Tos」とは、p-トルエンスルホニルを指す。 本発明の化合物において、4つの非-同一置換基に結合した炭素原子は、不斉で ある。従って、本化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー又はその混合 物として存在し得る。本明細書中に記載した合成は、出発物質又は中間体として 、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーを使用し得る。かかる合成に より得られたジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー若しくは結晶法、 又は当業界で公知の他の方法により分離し得る。同様に、エナンチオマー生成物 の混合物は、同一方法又は当業界で公知の他の方法により分離し得る。本発明の 化合物中に含まれる場合には、各不斉炭素原子は、２つの配置（R又はS）のうち の一方であり得、いずれも本発明の範囲内に含まれる。上記方法において、最終 生成物は、場合により、少量のジアステレオマー又はエナンチオマー生成物を含 み得るが、これらの生成物は、その治療的又は診断的適用には影響を与えない。 本発明の全てのペプチドにおいて、１つ以上のアミド結合（-CO-NH-）は、場 合により、例えば、-CH2-NH-、-CH2S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及び トランス)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2SO-、及び-CH2SO2-などの同配体（isos tere）である他の結合で置換し得る。この置換は、当業界で公知の方法により実 施し得る。以下の文献は、これらの代替-結合部分を含むペプチド類 似体の製造について記載する：Spatola,"Peptide Backbone Modifications"(一 般的なレビュー)Vega Data,Vol.1.Issue 3,(1983年3月);Spatola,"Chemistry an d Biochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins",(一般的なレビュー)B .Weinstein,編.,Marcel Dekker,New York,p267(1983);Morley,Trends Pharm.Sci .(一般的なレビュー)pp.463-468(1980);Hudsonら,Int.J.Pept.Prot.Res.14:177- 185(1979)(-CH2NH-,-CH2CH2-);Spatolaら,Life.Sci.38:1243-1249(1986)(-CH2-S -);Hann.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.pp.307-314(1982)(-CH=CH-,シス及びトラ ンス);Almquistら,J.Med.Chem.23:1392-1398(1980)(-COCH2-);Jennings-Whiteら ，Tetrahedron Lett.23:2533(-COCH2-)(1982);Szelkeら,欧州特許第45665号；CA :97:39405(1982)(-CH(OH)CH2-);Holladayら，Tetrahedron Lett.24:4401-4404(1 983)(-CH(OH)CH2-);及びHruby,Life Sci.31:189-199(1982)(-CH2-S-)。 好ましい態様 本発明は、因子Xaの強力且つ特異的な阻害剤である一般式I： ｛式中、R2は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキルア リール、C1〜C3アルキル-C3〜C8シクロアルキル又はアリールであり、及びR3は 、H、C1〜C6アルキルであるか、R2及びR3は、一緒になって炭素環式環を形成し ； R13は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール、ヘテロアリ ール又は-CF3であり； Xは、N又はCR1（但し、R1は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、 アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； Zは、N又はCR14（但し、R14は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール 、アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； pは、0〜4の整数であり； sは、0〜2の整数であり； Aは、N、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する５〜 10員の複素環式環系；R4；-NR4R5； （式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリール 及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6ア ルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R1 8 と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり； Kは、直接結合、C3〜C8シクロアルキル、アリール、又は、N、O及びSからなる 群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系からな る群から選択され； Eは、R26、-NR26R27、（式中、R26、R27、R28及びR29は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリー ル及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R30は、H、C1〜C6アル キル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R28 又はR29と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR31は、H、C1〜C6アルキル、 アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R29と一緒 になって5〜6員環を形成し得る；但しEがR26であるとき、Kは、少なくとも１個 のN原子を含まなければならない）からなる群から選択され： Yは、H、 [式中、R15及びR16は、独立して、H、C1〜C3アルキル及びアリールからなる群か ら選択され；及び Gは、H、−COOR21、-CONR21R22、-CF3、-CF2CF3又は式： （式中、R23は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C0〜C6アルキルアリー ル、C2〜C6アルケニルアリール、C0〜C6アルキルヘテロシクロ、C2〜C6アルケニ ルヘテロシクロ、-CF3及び-CF2CF3からなる群から選択され； Jは、-S-、-SO-、-SO2-、-O-または-NR6-（式中、R6は、H、C1〜C6アルキル若 しくはベンジルである）であり； Lは、 R9及びR10により置換され、且つN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を 有するC6〜C10複素環式環系からなる群から選択され；但し、rは、0〜2の整数で あり；R7及びR8は、独立してH、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルア リール、-COOR11、−CONR11R12、-CN及び-CF3からなる群から選択され；R9及びR10 は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、C1 〜C4アルキルオキシ、ハロゲン、-NO2、-NR11R12、-NR11COR12、-O-R11、-O-COR11 、-COOR11、-CONR11R12、-CN、-CF3、-SO2NR11R12及びC1〜C6アルキル-O-R11 からなる群から選択され；並びにR11及びR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル 、C1〜C3アルキルアリール、及びアリールからなる群から選択される； Uは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；及び Vは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；但し、U又はVの少なくとも一つは、 -N-または-N(H)-である）を有する基である]からなる群から選択される｝ の化合物から選択した新規種類のペプチド誘導体、その医薬的に許容可能な組成 物、並びに異常な血栓症を特徴とする哺乳類における疾病状態の治療薬としてこ れらを使用する方法に関する。 好ましいR2置換基は、H及びC1〜C6アルキルであるが；Hがより好ましい。 R3は、好ましくはHである。 R13は、好ましくは、H、C1〜C3アルキル又は-CF3であるが；Hがより好ましい 。 好ましくは、"X"又は"Z"の少なくとも一方は、各々CR1又はCR14である。 好ましいR1置換基は、H、C1〜C3アルキル及び-CF3であるが；Hがより好ましい 。 R14は、好ましくはH、C1〜C3アルキル又は-CF3であるが；Hがより好ましい。 整数"m"は、好ましくは0〜1であるが；0がより好ましい。 整数"n"は、好ましくは1〜4である。 整数"p"は、好ましくは3である。 整数"s"は、好ましくは0である。 好ましい"A"置換基は、R4；-NR4R5； である。 R4は、好ましくはH、-OHまたはC1〜C6アルキルであるが；H、-OH又はメチルが より好ましい。 R5は、好ましくはH、-OH、C1〜C6アルキルであるが；H、-OH又はメチルがより 好ましい。 好ましい"W"置換基は、C1〜C4アルキル、C5〜C6シクロアルキル、アリール、 又は少なくとも１個のNヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系であるが； C1〜C4アルキル、アリール又は少なくとも１個のNヘテロ原子を含有する5〜10員 の複素環式環系がより好ましい。 Kは、好ましくは直接結合である。 "E"置換基において、好ましくは、R26、R27、R28、R29、R30及びR31は、独立 して、H及びC1〜C6アルキル、より好ましくは、H及びメチルからなる群から選択 される。特に好ましい"E"置換基は、-NH2、-NHC(=NH)-NH2及び-SC(=NH)-NH2であ るが；-NHC(=NH)-NH2及び-SC(=NH)-NH2がより好ましい。 好ましい"Y"置換基は、である。 R15は、好ましくはHである。 R16は、好ましくはHである。 "G"置換基は、式： を有する基であるのが好ましい。 "J"置換基は、好ましくは、-S-、-O-または-NR6-である。 R6は、好ましくはHである。 "L"置換基は、好ましくは、 であるが； がより好ましい。 R7は、好ましくはHである。 R8は、好ましくはHである。 R9は、好ましくは、H、-O-R"、-COOR11、-CONR11R12または-CF3であるが；Hが より好ましい。 R10は、好ましくは、H、-O-R"、-COOR11、-CONR11R12または-CF3であるが；H がより好ましい。 R11は、好ましくは、Hである。 R12は、好ましくは、Hである。 本発明の一態様において、R2、R3及びR13は、Hであり、Zは、CHであり、p＝3 、s＝0、Kは、直接結合、Eは、-NHC(=NH)-NH2であり、及びYは、-CO-G[式中、G は、式： （但し、J及びLは、上記定義通りである）を有する基である]である。これは、 一般的な構造式II： [式中、Xは、N又はCR1（但し、R1は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリ ール、アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； Aは、R4；-NR4R5；（式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリール 及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6ア ルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R1 8 と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり；但し、AがR4であるとき、Wは、少なくとも１個のN原 子を含有しなければならず； Jは、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR6-（式中、R6は、Hである）であり； Ｌは、 R9及びR10により置換され、且つN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を 有するC6〜C10複素環式環系からなる群から選択され；但し、rは、0〜1の整数で あり；R7及びR8は、独立してH、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルア リール、-COOR11、-CONR11R12、-CN及び-CF3からなる群から選択され；R9及 びR10は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、 C1〜C4アルキルオキシ、ハロゲン、-NO2、-NR11R12、-NR11COR12、-O-R11、-O-C OR11、-COOR11、-CONR11R12、-CN、-CF3、-SO2NR11R12及びC1〜C6アルキル-O-R1 1 からなる群から選択され；並びにR11及びR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル 、C1〜C3アルキルアリール、及びアリールからなる群から選択される]により定 義される化合物及びその全ての光学異性体の好ましい群としても示される。 一般式IIの化合物の好ましい一態様は、以下の立体化学： を有する。 本発明のさらに別の態様では、 R2、R3及びR13は、Hであり、X及びZはCHであり、p＝3、s＝0、Kは、直接結合 、Eは、-NHC(=NH)-NH2であり、及びYは、-CO-G｛式中、Ｇは、式： [式中、Jは-S-であり、及びLは、基： （式中、R9及びR10は、Hである）である]を有する基である｝である。これは、 一般的な構造式III：[式中、mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； Aは、R4；-NR4R5； （式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリール 及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6ア ルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R1 8 と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり；但し、AがR4であるとき、Wは、少なくとも１個のN原 子を含有しなければならない]により定義される化合物及びその全ての光学異性 体の好ましい群としても示される。 一般式IIIの化合物の好ましい一態様は、以下の立体化学：を有する。 本発明は、式I、II及びIIIの化合物の全ての医薬的に許容可能な異性体、塩、 水和物及び溶媒和物をも包含するものとする。さらに、式I、II及びIIIの化合物 は、種々の異性体及び互変異体形として存在し得、かかる全ての形態は、かかる 異性体及び互変異体の医薬的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物と共に、本発 明に含まれるものとする。 本発明の化合物は、遊離酸若しくは塩基として単離し得るか、または種々の無 機及び有機酸及び塩基の塩に転換し得る。かかる塩は、本発明の範囲内である。 非-毒性及び生理学的に適合性のある塩は、特に有用であり、もっとも、他のあ まり望ましくない塩は、単離及び精製プロセスで使用し得る。 種々の方法が上記塩の製造に有用であり、且つ当業者に公知である。例えば、 上記式の一つの化合物の遊離酸又は遊離塩基形は、塩が不溶性である溶媒若しく は溶媒混合物、またはその後溶媒が蒸発、蒸留若しくは凍結乾燥により除去され る水様の溶媒中、１モル当量以上の所望の酸又は塩基と反応させることができる 。あるいは、該生成物の遊離酸又は塩基形は、イオン交換樹脂を通して所望の塩 に形成することができるか、又は該生成物の一つの塩の形態を、同一の一般的な 方法を使用して別の塩の形態に転換させることができる。 本発明は、本明細書中に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体をも包含する。 「プロドラッグ」なる用語は、活性薬剤を放出する生物体内で、自然発生的又は 酵素的のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬理学的に不活性誘導 体を指す。プロドラッグは、代謝的条件下で開裂し得る基を有する本発明の変異 体又は誘導体である。生理学的条件下で加溶媒分解または酵素的分解を受けると 、プロドラッグは、in vivoで医薬的に活性である本発明の化合物となる。本発 明 のプロドラッグ化合物は、生物体内で活性薬剤を放出するために必要な多くの生 体内変化段階に依存して、及び前駆体形で存在する多くの官能基を示す、シング ル、ダブル、トリプルなどど称され得る。プロドラッグ形は、しばしば、哺乳類 生物体中で、溶解性、組織適合性又は遅延放出などの好都合な点を提供する(Bun dgard,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985及びSilverm an,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Acade mic Press,San Diego,CA,1992を参照されたい）。当業界で一般的に公知のプロ ドラッグ類としては、当業者に公知の酸誘導体、例えば、親の酸と好適なアルコ ールとの反応により製造したエステル類、若しくは、親の酸化合物とアミンとの 反応により製造したアミド類、又は、アシル化塩基誘導体を形成すべく反応され る塩基性基等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオア ベイラビリティを増進させるために、本明細書中で示唆された他の特徴的なもの と混合し得る。 以下の構造は、本発明の化合物の代表例であるが、これを限定するものではな い。 上述の如く、本発明の化合物は、凝固障害を有する哺乳類の疾患状態、例えば 、不安定アンギナの治療、難治性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性発作、血栓 性脳卒中、塞栓性卒中、敗血症ショックの治療を含む播種性血管内凝固、肺塞栓 症の予防又は再灌流冠状動脈の再閉塞若しくは再狭窄症の治療における深在静脈 血 栓症等の、治療薬として有用であることを知見した。さらに、これらの化合物は 、因子Xa/プロトロンビナーゼ複合体の生成及び／または作用を含む、これらの 疾患の治療又は予防に有用である。この疾患は、深在静脈血栓症、肺閉塞症、心 筋梗塞、卒中、外科及び辺縁動脈閉塞の血栓閉塞合併症を含むがこれらに限定さ れない、凝固カスケードが活性化される多くの血栓症及びプロトロンビン性の状 態を包含する。 従って、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳類における症状を予防又は治療 する方法は、本発明の化合物の治療的に有効量を哺乳類に投与することを含む。 上述の疾患状態の他に、本発明の化合物を投与することにより治療可能又は予防 可能な他の疾病としては、これらに限定されないが、血栓溶解剤による治療又は 経皮的経腔(transluminal)冠状血管形成術により発生した閉塞性冠状血栓形成、 静脈脈管構造内の血栓形成、播種性血管内凝固障害、凝固因子の急速な消費及び 全身凝固により、広まった臓器機能不全、出血性卒中、腎臓透析、血液酸素化、 及び心臓カテーテル法に帰着する微小血管系内に発生する生命の危険を脅かす血 栓を形成する症状が挙げられる。 本発明の化合物は、他の治療又は診断薬と組み合わせても使用し得る。好まし い特定の態様において、本発明の化合物は、例えば、抗凝血薬、血栓溶解剤、ま たは、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロ ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン又はワルファリンを 含む他の抗血栓症剤などの一般的に受容された医療業務に従ってこれらの状態に 関して典型的に処方される他の化合物と共に同時に投与され得る。本発明の化合 物は、再閉塞を防ぎ、血栓溶解剤の治療をうまく行い及び／または再灌流の時間 を減少させるなど、相乗的に作用し得る。これらの化合物は、使用すべき血栓溶 解剤の用量を少なくすることができるので、潜在的な出血性の副作用を最小化す ることができる。本発明の化合物は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、羊、馬、 畜牛、豚、犬、猫、ラット及びネズミなどの通常、哺乳類においてin vivoで、 又はin vitroで使用し得る。 本発明の化合物の生物学的特性は、抗血栓能、並びに止血及び血液学的パラメ ーター（例えば、実施例に示されたもの）における効果を評価するために、例え ば、in vitroプロテアーゼ活性アッセイ及びin vivo研究により、当業界で公知 の方法により直ちに特徴付けすることができる。 本発明の化合物の診断的用途は、典型的に、溶液又は懸濁液の形態の配合物を 使用する。血栓症の疾患の処置において、本発明の化合物は、経口投与用には組 成物(例えば、錠剤、カプセル若しくはエリキシル)、坐剤、注射による投与用に は、滅菌溶液若しくは懸濁液などで使用し得、又は成型品に配合させることがで きる。本発明の化合物を使用する処置の必要な患者（典型的に哺乳類）には、最 良の効率を提供する用量を投与し得る。投与する用量及び方法は、患者によって 変動し得るが、治療する哺乳類の型、その性別、体重、規定食、同時に行ってい る投薬、全体の臨床的な状態、使用する特定の化合物、これらの化合物を使用す る特定の使用などの因子及び、当医療業者が認識する他の因子に依存する。 本発明の化合物の配合物は、生理学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤、安定剤 などと共に、所望の純度の化合物を混合することにより貯蔵又は投与するために 製造し得、継続的に放出又は一定時間後に放出する配合物とすることができる。 治療用途のための許容可能なキャリヤ又は希釈剤は、医薬業界で公知であり、例 えば、Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Co.,(A.R.Gennar o編、1985)に記載されている。かかる物質は、使用する用量及び濃度ではレシピ エントに対して非毒性であり、緩衝剤(例えば、燐酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及 び他の有機酸塩)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、低分子量（約10残基未 満）のペプチド(例えば、ポリアルギニン)、蛋白質(例えば、血清アルブミン、 ゼラチン、若しくは免疫グロブリン)、親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロ リジノン)、アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、若し くはアルギニン)、単糖類、二糖類、及びセルロース若しくはその誘導体、グル コース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、キレート化剤( 例えば、EDTA)、糖アルコール(例えば、マンニトール若しくはソルビトール)、 対イオン（例えば、ナトリウム）及び／または非イオン性界面活性剤（例えば、 Tween、Pluronics若しくはポリエチレングリコール）を含む。 治療的投与に使用すべき本発明の化合物の用量配合物は、無菌（sterile）で なければならない。無菌状態は、無菌膜（例えば、0.2ミクロン膜）を通して濾 過 すること、又は他の慣用法により直ちに達成される。配合物は、典型的に、凍結 乾燥状態又は水溶液として貯蔵する。本発明の調製物のpHは、典型的に3〜11で あり、5〜9が好ましく、7〜8が最も好ましい。特定の上記賦形剤、キャリヤ、又 は安定剤を使用すると、環式ポリペプチド塩が形成することが理解されるだろう 。好ましい投与経路は、注射であるが、種々の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペ レット又は小さなシリンダー、エアロゾル、経口用量配合物及び局所配合物（例 えば、軟膏、液滴及び皮膚パッチ）を使用して、他の投与方法、例えば、経口、 静脈内(巨丸剤及び／または点滴)、皮下、筋肉内、結腸内、直腸内、鼻腔内、経 皮又は腹腔内も予想される。本発明の化合物は、例えば、生分解性ポリマー又は 合成シリコーン（例えば、シラスティック(Silastic)、シリコーンゴム若しくは 市販の他のポリマー）などの不活性物質を使用し得るインプラントなどの成型品 内に配合するのが好ましい。 本発明の化合物は、リポソーム輸送系の形態、例えば、小さなユニラメラ小疱 、大きなユニラメラ小疱及びマルチラメラ小疱などでも投与し得る。リポソーム は、種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチ ジルコリン）から形成し得る。 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または他 のターゲット化部分を使用し、それらへ化合物分子を結合させて、送達され得る 。本発明の化合物は、ターゲット化可能な薬剤キャリヤとして好適なポリマーと も結合し得る。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリジノン、ピランコポ リマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロ キシエチル-アスパルタミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換された ポリエチレンオキシド-ポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、 薬剤（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との コポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソ エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ボリシアノアクリレート及び ヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマー）の放出を制御するのに有 用な一種の生分解性ポリマーに結合させ得る。ポリマー及び半透性ポリマーマト リクスを、成型品（例えば、バルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなど）に 成形 し得る。 治療的化合物の液体配合物は、一般的に、無菌の出入口部を有する容器（例え ば、皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイ アル）内に入れられる。 治療的に有効な用量は、in vitro又はin vivo方法のいずれかによって決定し 得る。本発明の各特定の化合物に関しては、必要な最良の用量を決定するために 個々に決定され得る。治療的に有効な用量の範囲は、投与経路、治療目的及び患 者の状態により影響されるだろう。皮下針による注射に関しては、用量は、体液 内に輸送されると想定され得る。他の投与経路に関しては、吸収効率は、薬理学 で公知の方法により各化合物毎に個々に決定される。従って、療法士にとっては 、最良の治療効果を得るために必要な投与経路を変え、用量を滴定(titer)する のが必要であろう。効果的な用量レベル、即ち、所望の結果を達成するのに必要 な用量レベルの決定は、当業者には直ちに決定し得る。典型的に、化合物の適用 は、低用量レベルから開始し、所望の効果が得られるまで用量レベルを増加させ る。 本発明の化合物は、1日当たり１回又は2〜4回に分けて及び／または連続点滴 の養生法によって、約0.1〜100mg/kg、好ましくは約0.5〜50mg/kg、より好まし くは約1〜20mg/kgの用量範囲内の有効量を、経口又は非経口的に投与し得る。 典型的に、遊離酸若しくは塩基形または医薬的に許容可能な塩として、本発明 の化合物又は化合物の混合物5〜500mgを、医薬業務で受容されることにより必要 とされているように生理学的に許容可能なビヒクル、キャリヤ、賦形剤、バイン ダー、防腐剤、安定剤、着色料、フレーバーなどとコンパウンドする。これらの 組成物中の活性成分量は、示されている範囲内で好適な用量が得られるような量 である。 錠剤、カプセルなどに配合し得る典型的なアジュバンドは、バインダー（例え ば、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン）及び賦形剤(例えば、微結晶セル ロース)、崩壊剤(コーンスターチ又はアルギン酸)、潤滑剤(例えば、ステアリン 酸マグネシウム)、甘味料（例えば、蔗糖又はラクトース）またはフレーバー剤 である。用量形がカプセルである場合、上記物質に加えて、水、生理食塩水又は 脂肪油などの液体キャリヤをも含み得る。種々のタイプの他の物質を、用量単位 の物質形の改質剤又はコーティング剤として使用し得る。注射用の無菌組成物は 、慣用の医薬業務に従って配合し得る。例えば、油若しくはエチルオレエートな どの合成脂肪ビヒクルなどとしてビヒクル中に、またはリポソーム中に、活性化 合物を溶解又は懸濁させるのが望ましい。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤などを、 受容された医薬業務に従って配合し得る。 開示された化合物の調製 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され且つ参照された固体若しくは 液体相方法、又はいずれの方法の組み合わせにより合成し得る。これらの方法は 、当業界で公知である。Bodanszkyの"The Principles of Peptide Synthesis",H afnerら編、Springer-Verlag,Berlin,1984を参照されたい。 これらの方法のいずれにも使用されている出発物質は、Aldrich、Sigma、Nova Biochemicals、Bachem Biosciencesなどの化学業者より市販されているか、ま たは公知の方法により直ちに合成し得る。 反応は、他に示さない限り、標準温度及び圧力の反応条件下、標準的な実験室 ガラス器具及び反応容器にて実施する。 これらの化合物の合成時、これらの方法で使用するアミノ酸誘導体の官能基は 、結合手順時に交差反応を防ぐためにブロック基により保護する。好適なブロッ ク基の例及びその使用は、本明細書中、その開示が参照として含まれる、"The P eptides:Analysis,Synthesis,Biology",Academic Press,第3巻（Grossら編、198 1）及び第9巻（1987）に記載されている。 一つの例示的な合成スキームを以下に概説し、その特定の段階を実施例に記載 する。反応生成物を慣用法、典型的に相溶性溶媒中に溶媒抽出することにより単 離且つ精製する。生成物をカラムクロマトグラフィー又は他の好適な方法により さらに精製することができる。 殆どの化合物は、逆相HPLCにより精製し、イオン化MS分析計により特徴付けし た。 スキーム１ スキーム１に記載された化学反応は、容易に、変形し、また当業界で公知の他 の方法と組み合わせ、式Iの一族内で他の化合物を製造することができる。 例えば、R4、-NR4R5、 などの"A"置換基を取り込む方法は、公知である。種々のR4及びR5置換基（H、C1 〜C6アルキル及びC1〜C4アルキルアリール）を使用する化学も当業界で公知であ る。例えば、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール又はN、O及びS からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロ環式 環系などの"W"置換基を取り込む方法も、当業界で公知である。さらに、A及びW 置換基は、実施例６に示されている。 フラグメント-1に示されている"X"及び"Z"置換基は、各々-CR1及びCR14(但し 、R1及びR14は、Hである)である。フラグメント-2の構造と似たフラグメント（ 但し、"X"及び／または"Z"はNであるか、R1及びR14は、例えば、C1〜C3アルキル 、 C1〜C3アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール又は-CF3であるなどの他の 好適な置換基である）は、当業界で公知の方法により容易に合成し得る。 フラグメト-1に示されている"R2"置換基は、-Hである。フラグメント-1の構造 に似たフラグメント（但し、R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1 〜C3アルキルアリール又はアリールである）は、当業界で公知の方法により容易 に合成し得る。同様に、フラグメント-1に示されたR13置換基は、Hであるが、他 のR13基（C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール、ヘテロアリー ル及び-CF3）は、当業界で公知の方法により合成し得る。Dugganら、米国特許第 5,281,585号を参照されたい。 フラグメント-2に示された"E"置換基（-NHC(=NH)-NH2）は、本発明により包含 された種々の"E"置換基の単なる１つを示すものに過ぎない。フラグメント-2の 構造に似たフラグメント（但し、Eは、-NH2、-SC(=NH)-NH2または-C(=NH)-NH2で ある）は、当業界で公知の方法により容易に合成し得る。 フラグメント-2に示された"Y"置換基は、-CO-G｛式中、Gは、 [式中、Jは、-S-であり、及びLは、 であり、式中、R9及びR10は、Hである]である｝である。フラグメント-2の構造 に似たフラグメント（但し、Gは、 であり、及びＪは、-SO-又は-SO2-である）は、当業界で公知の方法により容易 に合成し得る。フラグメント（但し、Jは、-O-である）は、J.Am.Chem.Soc．114 :1854-1863(1992),J.Med.Chem.38:76-85(1995)及びJ.Med.Chem.37:3492-3502(19 94)に示されている方法により合成し得る。最後にフラグメント[但し、Jは、-NR6 （但し、R6は、H、C1〜C6アルキル又はベンジルある）である]は、J.Med.Chem. 37:3492-3502(1994)に示された方法により合成し得る。これらの文献は、全て、 本明細書中、参照として含まれる。 フラグメント-2の構造に似たフラグメント[但し、Gは、 であり、及びLは、 （但し、R7、R8、R9及びR10は、Hではない）である]も、当業界で公知の方法に よって容易に合成し得る。 フラグメント-2の構造に似たフラグメント（但し、Gは、H、-COOR21、-CONR21 R22、-CF3又は-CF2CF3である）は、当業界で公知の方法により容易に合成し得る 。 フラグメント-2の構造に似たフラグメント[但し、Gは、 であり、U及びVは、種々の置換基（-O-、-S-、-N-、-N(H)）である]も、J.Med.Chem .38:1355-1371(1995)及びJ.Med.Chem.37:2421-2436(1994)に示される公知の 方法により容易に合成し得る。 フラグメント-2の構造に似たフラグメント（但し、"Y"は、硼素-含有基である ）は、当業界で公知の方法により容易に合成し得る。J.Org.Chem.60:3717-3722( 1995)を参照されたい。 本発明の化合物を合成するのに使用する種々のフラグメントを結合させるメカ ニズムも、当業界で公知である。 さらに詳述することなく、当業者は本発明を充分に使用し得ると考えられる。 従って、以下の好ましい特定の態様は、本発明を単に説明するためだけに解釈さ れるものであり、本開示の残余を如何なる方法にも限定するものではない。 実施例１ DMF（20mL）中のBoc-Arg(Tos)-OH（２g，4.7mmol）の懸濁液に0℃で、MeNHOMe HCl(１g，10.3mmol)、DIEA(６mL)及びBOP（2.5g,5.6mmol）を添加した。溶液をO ℃で10時間、撹拌した。DMFを真空で蒸発させた。油性残渣をEtOAc（200mL）及 び水（20mL）中に溶解させた。有機相を飽和NaHCO3、水(20mL)、1M HCl（10mL） 及び飽和NaCl（2×20mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発 させると、懸濁液が得られた。懸濁液を濾過し、冷EtOAc（10mL）で洗浄し、乾 燥させると、上記Boc-Arg(Tos)-N(Me)OMe（1.5g、70％収率）が得られた。FAB-M S（M+H）+＝472。 実施例２ THF（25mL）中のチアゾール（2.5g、29mmol）の溶液に、-78℃で、n-BuLi（ヘ キサン中1.6M、19mL）を滴下添加した。混合物を30分間撹拌した。次いで、THF （50mL）中の実施例１からのBoc-Arg(Tos)-N(Me)OMe（1.7g、3.６mmol）の溶液 を-78℃でリシオチアゾール混合物に添加した。溶液を2時間撹拌した。１M HCl （30mL）を反応混合物に添加し、室温にまで温めた。混合物をEtOAc（100mL）で 抽出した。有機層を飽和NaCl（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次 いで蒸発させた。粗な油性残渣をSiO2(CH2Cl2中EtOAc50％）上のフラッシュカラ ムにて精製すると、粉末状の上記Boc-Arg(Tos)-チアゾール（1.5g、84％収率） が得られた。DCI-MS（M+H）+＝496。 実施例３ CH2Cl2（10mL）中の実施例２からのBoc-Arg(Tos)-チアゾール(300mg、0.６mmo l）溶液に0℃で、TFA（10mL）を添加した。溶液を0℃で2時間撹拌した。溶媒と 過剰のTFAを蒸発させると、油状残渣となり、これをさらに精製することなく直 接使用した。 実施例４ この化合物を、米国特許第5,281,585号に記載の方法に従って製造した。無色 泡状であった。 実施例５ 実施例４の化合物（1.6g、５mmol）と実施例３の化合物（5mmol）とをDMF（5m L）中に溶解させ、次いで0℃に冷却した。この溶液をDIEA（3mL）で中和させ、 その後、結合剤BOP（2.7g、６mmol）を添加した。この溶液を1〜2時間撹拌する と、HPLC分析より、反応が完了したことが判明した。溶媒を30℃で真空除去した 。残渣をEtOAc-H2O（50mL：10mL）の混合物中に溶解させ、水性層を廃棄した。 有機層を飽和NaHCO3(2×10mL)、飽和NaCl（2×10mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥さ せ、濾過し、次いで蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製すると、粉末状の上記化 合物が得られた。 実施例６ 実施例５の化合物100mg、アニソール1ｍＬとMeSEt4滴をHF-分裂容器内に 入れ、液体N2下、冷却した。次いで、HF 10mLを凝縮させ、混合物をO℃で1.25時 間撹拌した。HFを真空下除去すると、ガム状の残渣が得られた。この残渣を50％ Et2O-ヘキサン20mLですり砕き、次いで溶媒を濾別除去した。ガム残渣を水中0. 1％ TFA 10mL及びMeCN中0.1％ TFA１mL中に溶解させ、RP-HPLCで精製すると、粉 末状の上記化合物が得られた。 実施例７（IC50の決定） 本発明の化合物を、最初に、緩衝液中に溶解させて、アッセイ濃度範囲0〜100 μMとなるような濃度の溶液を作成した。トロンビン、プロトロンビナーゼ及び 因子Xaのアッセイでは、合成クロモゲン基質を、試験化合物と関心のある酵素と を含有する溶液に添加し、次いで酵素の残存触媒活性を分光側光法により決定し た。 化合物のIC50は、基質転換から決定した。IC50は、基質転換の50％阻害を与え る試験化合物の濃度である。本発明の好ましい化合物は、因子Xaアッセイにおい て、望ましくは500nM未満、好ましくは200nM未満、及びより好ましくは100nM未 満のIC50を有する。本発明の好ましい化合物は、プロトロンビナーゼアッセイに おいて、望ましくは4.0μM未満、好ましくは200μM未満、及びより好ましくは10 μM未満のIC50を有する。本発明の好ましい化合物は、トロンビンアッセイにお いて、望ましくは1.0μMより大きく、好ましくは100μMより大きく、及びより好 ましくは100.0μMより大きいIC50を有する。 プロテアーゼ阻害活性を決定するアミドリシスアッセイ（amidolytic assay） 因子Xa及びトロンビンアッセイを、0.15M NaClを含有する0.02M Tris HCl緩衝 液中、室温で実施した。室温において5分間の試験化合物と酵素のプレインキュ ベーション後、因子Xaに関してパラニトロアニリド基質S-2765(Chromogenix)、 及びトロンビンに関して基質Chromozym TH（Boehringer Mannheim）の加水分解 速度をSoftmax 96-ウエルプレートリーダー（Molecular Devices）を使用して測 定し、405nmでモニターしてp-ニトロアニリドの時間に依存する発生を測定した 。 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Sinhaら、Thromb.Res.,5:427-436(1994) に記載の方法を変形したプラズマフリー系で実施した。プロトロンビナーゼ複合 体の活性は、p-ニトロアニリド基質Chromozym THを使用するトロンビン生成の時 間を測定することにより決定した。アッセイは、0.15M NaCl、５mMCaCl2及び0.1 ％ウシ血清アルブミンを含有する20mM TrisHCl緩衝液、pH7.5中に、因子Xa(0.5 nM)、因子Va(2nM)、ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（25：75、20 μM）から形成した複合体との、阻害剤として試験すべき選択化合物の５分間の プレインキュベーションからなっていた。複合体-試験化合物混合物からのアリ コートを、プロトロンビン（1nM）及びChromozymTH（0.1mM）に添加した。基質 開裂速度を2分間、405nmでモニターした。所与の試験化合物の数種類の濃度につ いて、２通りにアッセイした。未処理複合体の等量によるトロンビン生成の標準 曲線を使用して、パーセント阻害を決定した。 実施例８ 本発明の化合物の抗血栓的効果は、以下に記載する、ウサギにおける一連の研 究を使用して直ちに評価し得る。これらの研究は、止血における化合物の効果及 びその血液学的パラメーターを評価するのにも有用である。 静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓的効果 Hollenbachら、Thromb.Haemost.71:357-362(1994)により記載のウサギ深在静 脈血栓モデルを使用して、本発明の化合物のin vivo抗血栓活性を決定した。ウ サギは、ケタミン、キラジン、及びアセプロマジンカクテルのI.M.注射で麻酔を かけた。 標準化プロトコルは、凝塊形成性綿糸と銅ワイヤ装置とを、麻酔をかけたウサ ギの腹部大静脈内に装入することからなる。非閉塞性血栓を中央静脈循環内に形 成させ、次いで血栓成長の阻害を評価すべき化合物の抗血栓的活性の尺度として 使用した。試験薬剤又は対照の生理食塩水は、辺縁の耳静脈カテーテルから投与 した。大腿静脈カテーテルは、評価すべき化合物の安定状態での点滴及びその間 の血液サンプリングに使用した。血栓形成の阻害は、綿糸装置を中央静脈循環内 に前進させた直後に開始した。評価すべき化合物を、時間＝30分から、時間＝15 0分まで投与し、150分の時点で実験を終了した。ウサギを安楽死させ、血栓を外 科切開により摘出し、重量と組織構造により特徴付けした。次いで血液サンプル を、血液学的及び凝固のパラメーターにおける変化に関して分析した。 本発明を開示した態様を参照として記載してきたが、当業者は、詳細が記載さ れた特定の実験例は、本発明の例示にすぎないことを直ちに理解するだろう。本 発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変形が可能であることは理解されねば ならない。従って、本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                    Heterocyclic derivatives as factor Xa inhibitors                                Field of the invention   The present invention is directed to the ability of factor Xa to associate with factor Xa or the prothrombinase complex. Novel heterocyclic compounds which are powerful and highly selective inhibitors. These compounds The product is a fibrinolytic cascade (eg, plasminogen activator, plus Min) or other proteases for coagulation (eg, thrombin, fVIIa, fIXa) It shows selectivity for factor Xa.                                Background of the Invention   When the integrity of the walls of blood vessels is compromised and uncontrolled blood loss threatens survival, Mammalian species are protected by blood clotting. Stops blood from coagulating due to coagulation It is an important element of blood. Under normal haemostatic conditions, clot formation and clot removal (fibrin Acute dissolution) is maintained. The blood clotting cascade can The inactive enzyme (zymogen: zymogen) is converted into the active enzyme, and Conversion of plasma protein fibrinogen into a highly crosslinked fibrin insoluble matrix. Including changing. Davie et al., "The Coagulation Cascade: Initiation, Mainten ance and Regulation "Biochemistry 30: 10363-10370 (1991). loss Platelets adhering to the injured blood vessel are activated and aggregate to a clot, thus stopping It plays an important role in the initial formation and stabilization of blood "clots". Certain diseases of the cardiovascular system In patients, thrombus may be coronary artery (myocardial infarction) or limb and pulmonary vein (venous thrombosis) Obstruction of blood flow in the blood will deviate from normal hemostasis and balance clot formation and clot dissolution. Pushes for life-threatening thrombus formation. Both platelets and blood clotting Although involved in thrombus formation, certain elements of the coagulation cascade play a role in platelet coagulation. It is a major cause of amplification or promotion of processes involved in clustering and fibrin attachment.   An important enzyme in the coagulation cascade as well as in hemostasis is thrombin. Thrombin Essentially involved in the thrombus formation process, but under normal conditions, New Due to its ability to convert protein C to activated protein C in a phosphorus-dependent manner And may also play an anticoagulant role in hemostasis. Thrombin, fibrinogen Its ability to catalyze the second-to-last conversion of fibrin to fibrin and its strong blood It plays a central role in thrombosis by its ability to activate platelets. Thrombin activity Direct or indirect inhibition of Claeson's "Synthetic Peptides and Peptidomimetics" as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Bloo d Coagulation System ",Blood Coag.Fibrinol.5: 411-436 (1994) As such, it has been the focus of various strategies for anticoagulants in recent years. Currently used in clinical practice The main classes of anticoagulants that are acting directly or indirectly on thrombin ( Heparin, low molecular weight heparin and coumarin). Thrombin, Protron At the convergence of the intrinsic and extrinsic coagulation pathways by the binase complex Generate. Activating factor X (Factor Xa) and its non-enzymatic cofactor, "Surface-Dependent Reactions of the Vitamin K-Dependent Enzymes" by Mann et al. ,Blood 76: 1-16 (1990)+2-Table of phospholipids in a dependent manner Upon binding to the surface, a prothrombinase complex is formed. Prothrombinase complex The coalescence converts zymogen prothrombin to active procoagulant thrombin.   Prothrombinase location at the convergence point of the intrinsic and extrinsic coagulation pathways and blood vessels Trojan mediated by a complex with a limited number of target catalytic units present at the site of injury Significant amplification of thrombin generation (more than 393,000 times that of uncomplexed factor Xa) That inhibiting growth is the ideal way to block uncontrolled procoagulant activity Suggest. Different from thrombin acting on various protein substrates and specific receptors Factor Xa appears to have a single physiological substrate (ie, prothrombin).   Factor VIIa-tissue factor (TF) complex called tissue factor pathway inhibitor (TFPI) Plasma contains endogenous inhibitors of both the body and factor Xa. TFPI Kunitz-type protease inhibitor with three Nunit Kunitz domains It is. TFPI is the initial region between the second Kunitz domain of TFPI and the active site of factor Xa. Inhibits the TF / Factor VIIa complex by a two-step mechanism involving the interaction of Inhibits the proteolytic activity of factor Xa. Girard et al. “Functional Significa nce of the Kunitz-type Inhibitory Domeins of Lipoprotein-associated C oagulation Inhibitor ”,Nature 338: 518-520 (1989), The second step consists of the formation of the four-component complex TF / factor VIIA / TFPI / factor Xa Involved in the inhibition of the factor VIIa complex.   A very potent and specific inhibitor of factor Xa, Ripeptides have been reported. United States Patent Number 4,588,5 to Gasic No. 87 describes the anticoagulant activity in saliva of Mexican hill Haementeria officinalis. It is listed. The major component of this saliva is the polypeptide factor Xa inhibitor a Nutt et al., “The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure ”,J. Biol. Chem. 263: 10162-10167 (1988).   Waxman et al. “Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Blood  Coagulation Factor Xa ”,Science 248: 593-596 (1990) Tick anticoagulation is another potent and highly specific inhibitor of factor Xa A substance peptide was isolated from the body extract of the soft mite Ornithidoros moubata.   Another inhibitor of the polypeptide type for factor Xa has been reported, Cited in Condra et al., “Isolation and Structural Characterization of a Potent Inhibitor of Coagulation Factor Xa from the Leech Haementeri aghilianii ”,Thromb. Haemost.61: 437-441 (1989); Blankenship et al. “Amino Acid Sequence of Ghilanten: Anti-coagulant-antimetastatic Principle of the Sou th American Leech, Haementeria ghilianii ”,Biochem. Biophys. Res. Commun.  166: 1384-1389 (1990); Brankamp et al. "Ghilantens: Anticoagulants, Antimetastati c Proteins from the South American Leech Haementeria ghilianii ”,J. Lab. Clin. Med. 115: 89-97 (1990); Jacobs et al. “Isolation and Characterization of a Coagulation Factor Xa Inhibitor from Black Fly Salivary Glands ”,Throm b. Haemost. 64: 235-238 (1990); Rigbi et al. “Bovine Factor Xa Inhibiting Factor  and Pharmaceutical Compositions Containing the Same ”, patented in Europe No. 352,903 (1990); Cox, "Coagulation Factor X Inhibitor From the Hundr ed-pace Snake Deinagkistrodon acutus venom ”,Toxicon 31: 1445-1457 (1993); Cappello et al. “Ancylostoma Factor Xa Inhibitor: Partial Purification and its Identification as a Major Hookworm-derived Anticoagulant In Vitro ”,J. Infect. Dis. 167: 1474-1477 (1993); Seymour et al., "Ecotion is a Potent Antic. oagulant and Reversible Tight-binding Inhibitor of Factor Xa ”,Biochemis try  33: 3949-3958 (1994).   Factor Xa inhibitory compounds that are not large polypeptide-type inhibitors have also been reported This includes Tidwell et al. “Strategies for Anticoagulation With Synthetic P rotease Inhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors ”,Thromb. Re s. 19: 339-349 (1980); Turner et al. “P-Amidino Esters as Irreversible Inhibitor s of Factor IXa and Xa and Thrombin ”,Biochemistry 25: 4929-4935 (1986); Hi tomi et al. “Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175) on the Coagulation System ”,Haemostasis 15: 164-168 (1985); Sturzebecher et al. “S synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa and Thrombin.Comparison of Their  Anticoagulant Efficiency ”,Thromb. Res. 54: 245-252 (1989); Kam et al. “Mechan ism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serin e Proteases: New Anticoagulants ”,Biochemistry 27: 2547-2557 (1988); Hauptma nn et al. “Comparison of the Anticoagulant and Antithrombotic Effects of Synt hetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors ”,Thromb. Haemost. 63: 220-223 (19 90); Miyadera et al., Japanese Patent Application JP 6327488 (1994); Nagahara et al., "Dibasic (Amidino (aryl) propanoic Acid Derivatives as Novel Blood Coagulation Factor Xa Inh ibitors ”,J. Med. Chem. 37: 1200-1207 (1994); Vlasuk et al., "Inhibitors of Throm. bosis ”European Patent Application, WO 93/15756 (1993) and Brunck et al.“ Novel Inhibit ors of Factor Xa ", European Patent Application, WO 94/13693 (1994). Beidi et al., "Factor Xa Inhibitors", WO 95/29189, disclose the pentapeptide X1-Y-I-R -X2 derivatives are disclosed as factor Xa inhibitors. The compound is thrombosis, seizure It is useful for inhibiting blood coagulation in the treatment of myocardial infarction.   WO 96/18644 to Tamura et al. Describes aromatic heterocyclic thrombin inhibitors are doing. WO 95135313 to Semple et al. Is 3-amino-2-oxo-1-piperidine Acetate derivatives are related to thrombin inhibitors.   EP 0,512,831 and U.S. Patent No. 5,281, both to Duggan et al. No. 585 describes fibrinogen receptor antagonists.                                Summary of the Invention   The present invention relates to novel peptides and peptidomimetic analogs, pharmaceutically acceptable variants thereof. The present invention relates to sex forms, salts, hydrates, solvates and prodrug derivatives.   In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of the present invention. And an acceptable carrier. These compositions are useful for mammals It is useful as a potent and specific inhibitor of blood coagulation in blood.   In yet another aspect, the invention relates to a disease state in a mammal having a coagulation disorder, e.g. For example, unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemic stroke, thrombotic Disseminated intravascular coagulation, including treatment of stroke, embolic stroke, septic shock, pulmonary embolism Venous blood in the prevention of reperfusion or treatment of reperfusion coronary artery reocclusion or restenosis It also relates to the use of these inhibitors as therapeutics, such as for thrombosis. These pairs The composition may optionally include an anticoagulant, an antiplatelet agent, and a thrombolytic agent.   In another aspect of the present invention, there is provided a compound useful as a diagnostic reagent.   In a preferred embodiment, the present invention provides a compound of the general formula: 中 where RTwoIs H, C1~ C6Alkyl, CThree~ C6Cycloalkyl, C1~ CThreeAlkyria Reel, C1~ CThreeAlkyl-CThree~ C8Cycloalkyl or aryl, and RThreeIs , H, C1~ C6Is alkyl or RTwoAnd RThreeTogether form a carbocyclic ring ;   R13Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, aryl, heteroali Or -CFThreeIs;   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 0 to 6;   p is an integer from 0 to 4;   s is an integer from 0 to 2;   X is N or CR1(However, R1Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   Z is N or CR14(However, R14Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl , Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   A is 5 to 5 containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 10-membered heterocyclic ring system; RFour; -NRFourRFive; (Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6A Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R1 8 And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Membered heterocyclic ring systems;   K is a direct bond, CThree~ C8Consisting of cycloalkyl, aryl or N, O and S A 5- to 10-membered heterocyclic ring system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group Selected from the group   E is R26, -NR26R27, (Where R26, R27, R28And R29Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, Ally And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R30Is H, C1~ C6Al Kill, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R28 Or R29And may form a 5- to 6-membered ring with31Is H, C1~ C6Alkyl, Aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R29With To form a 5- to 6-membered ring, provided that E is R26, K is at least one Selected from the group consisting of:   Y is H, [Where RFifteenAnd R16Is, independently, H, C1~ CThreeGroup consisting of alkyl and aryl Selected from; and   G is H, -COORtwenty one, -CONRtwenty oneRtwenty two, -CFThree, -CFTwoCFThreeOr the formula: (Where Rtwenty threeIs H, C1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Alkenyl, C0~ C6Alkyl ally , CTwo~ C6Alkenylaryl, C0~ C6Alkylheterocyclo, CTwo~ C6Alkene Luheterocyclo, -CFThreeAnd -CFTwoCFThreeSelected from the group consisting of:   J is -S-, -SO-, -SOTwo-, -O- or -NR6-(Where R6Is H, C1~ C6Alkyl young Or benzyl);   L is R9And RTenAnd 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Having C6~ CTenSelected from the group consisting of heterocyclic ring systems; where r is an integer from 0 to 2 Yes; R7And R8Is independently H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkyria Reel, -COOR11, -CONR11R12, -CN and -CFThreeSelected from the group consisting of; R9And R1 0 Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkylaryl, C1~ CFourAlkyloxy, halogen, -NOTwo, -NR11R12, -NR11COR12, -O-R11, -O-COR11 , -COOR11, -CONR11R12, -CN, -CFThree, -SOTwoNR11R12And C1~ C6Alkyl-O-R11Or Selected from the group consisting of:11And R12Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, C1 ~ CThreeSelected from the group consisting of alkylaryl, and aryl;   U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; and   V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; provided that at least one of U or V is -N- or -N (H)-).] And all optical isomers thereof.                             DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definition   The following terms, according to the present invention and as used herein, are explicitly stated otherwise: Unless otherwise defined, they have the following meanings:   The term "alkyl" has a specified number of carbon atoms or an unspecified number. If not, straight-chain, branched-chain, cyclic groups having up to 12 carbon atoms, and the like Refers to saturated aliphatic groups, including combinations. The term "cycloalkyl" refers to a carbon source Refers to a mono-, di-, or tricyclic aliphatic ring having 3-12, preferably 3-7, offspring.   The term "alkenyl" refers to a group having at least one double bond and having the specified number of Unsaturated, including straight-chain, branched-chain, cyclic groups with carbon atoms, and combinations thereof Refers to an aliphatic group.   The term "aryl" refers to an unsubstituted or substituted aromatic ring or rings. You. Substitution is substituted with one, two or three substituents, such as, for example, Without limitation, C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkyria Mino, hydroxy, halogen, cyano (-CN), hydroxyl, mercapto, nitro B (-NOTwo), Thioalkoxy, carboxaldehyde, carboxyl, carboal Coxy, carboxamide, -NR'R ", -NR'COR", -OR, -OCOR, -COOR, -CONR'R ",- CFThree, -SOTwoNR'R "and C1~ C6Alkyl-OR; but not limited to, carbocyclic Reel, heterocyclic aryl, biaryl and triaryl groups and the like ( All of which may be optionally substituted), aryl, C1~ C6A Alkylaryl (where R group is H, C1~ C6Alkyl, C1~ CThreeAlkylaryl and And aryl). Preferred aryl groups include phenyl, halo Phenyl, C1~ C6Alkylphenyl, naphthyl, biphenyl, phenanthrenyl , Naphthacenyl, and aromatic heterocyclic or heteroaryl; The tool contains from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Aryl group. Aryl groups are singular or made up of 5 to 14 carbon atoms Preferably, the heteroaryl has from 1 to 4 heteroatoms Preferably, the remaining 4 to 10 atoms are carbon atoms.   The terms "heterocyclo" and "heterocyclic ring system" as used herein are Containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of elemental, oxygen and sulfur, Refers to an optionally substituted or unsubstituted mono- or bicyclic ring system. Typical complex Cyclic ring systems are 5-10 members, of which 1-4 are heteroatoms. Partial ring Typical examples of systems include piperidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, piperidinyl , Pyrrolidonyl and thiazolyl, but examples of bicyclic ring systems include benzene Zoimidazolyl, benzothiazolyl and benzoxazolyl; May be substituted.   The term `` carbocyclic ring, '' as used herein, contains from 3 to 6 carbon atoms. Refers to a substituted or unsubstituted ring.   As used herein, "alkylaryl" and "alkenylaryl" The term is attached to one, two or three aryl groups and has a defined number of carbon atoms. Each refers to an alkyl group or an alkenyl group. As used herein, "benzyl" Term is --CHTwo-C6HFivePoint to.   The term "alkoxy" as used herein includes, for example, methoxy, ethoxy Refers to alkyl bonded to an oxygen atom, such as   As used herein, the term "halogen" refers to Cl, Br, F or I substituents .   As used herein, the term "direct bond" refers to a position on each side of the direct bond. Refers to a bond directly attached to the substituent. Two adjacent substituents are each a "direct bond" Is defined to be a single bond.   Two substituents "together form a 5- to 6-membered ring" are defined as ethylene or A ropylene bridge is meant to be formed between each two substituents.   The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to the combination of a compound with an organic or inorganic acid. And salts of the compounds derived from the seaweed. These compounds are free base or salt Any form is useful. In practice, use in salt form is used in base form Equivalent to Both acid and base addition salts are within the scope of this invention.   "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to a biologically effective and free base property. Retains and is not biologically harmful, eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid , Nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, and, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, Pyruvic, oxalic, maleic, malonic, succinic, fumaric, tartaric, citric Acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p- Torr It refers to salts formed with organic acids such as enesulfonic acid and salicylic acid.   "Pharmaceutically acceptable base addition salts" include, for example, sodium and potassium , Lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manga And those derived from inorganic bases such as aluminum base. Especially good Preferred are ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium. Um salt. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include: Primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally-occurring substituted amines, cyclic amines and And isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethyl Luamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol , Trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine , Caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, Ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine, Basic resins such as piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine and polyamine resin Salts of on-exchange resins. Particularly preferred organic non-toxic bases are isopropyl Luamine, diethylamine, ethanolamine, trimetamine, dicyclohexyl Luamine, choline and caffeine.   The term "biological property" for the purposes of the present invention is directly referred to by the compounds of the present invention. Indirectly or indirectly as an in vivo effector or antigen Means sexual function or activity. Effector functions include receptor or Riga Any enzyme activity or enzyme regulating activity, any carrier binding activity Cell contact with any hormonal activity, extracellular matrix or cell surface molecules Any activity that promotes or inhibits adhesion, or any structural role . The antigen function may be an epitope capable of reacting with an antibody produced against the antigen or an antigen. Those having an original site are exemplified. The biological properties of the compounds of the present invention were determined in Example 7 Easily characterized by the methods described in and 8 and other methods known in the art. can do.   In addition, the following abbreviations are used herein:   "Boc" refers to t-butoxycarbonyl.   “BOP” means benzotriazol-1-yloxy-tris- (dimethylamino) pho Refers to sulfonium hexafluorophosphate.   "DIEA" refers to diisopropylethylamine.   "DMF" refers to N, N-dimethylformamide.   "EtTwo"O" refers to diethyl ether.   "EtOAc" refers to ethyl acetate.   “HF” refers to hydrogen fluoride.   "ICHTwo"COOEt" refers to ethyl iodoacetate.   `` LiN (TMS)Two"Refers to lithium bis-trimethylsilylamide.   "MeSEt" refers to methyl ethyl sulfide.   “TFA” refers to trifluoroacetic acid.   “THF” refers to tetrahydrofuran.   "TMSI" refers to trimethylsilyl iodide.   "Tos" refers to p-toluenesulfonyl.   In the compounds of the present invention, the carbon atoms bonded to the four non-identical substituents are asymmetric and is there. Therefore, the present compound is a diastereoisomer, an enantiomer or a mixture thereof. Can exist as things. The syntheses described herein can be used as starting materials or intermediates. , Racemates, enantiomers or diastereomers may be used. For such synthesis The resulting diastereomeric product may be obtained by chromatography or crystallization, Alternatively, they can be separated by other methods known in the art. Similarly, the enantiomeric product May be separated by the same method or other methods known in the art. Of the present invention When included in a compound, each asymmetric carbon atom is represented by one of two configurations (R or S) However, both are included in the scope of the present invention. In the above method, the final The product optionally contains small amounts of diastereomeric or enantiomeric products. As may be seen, these products do not affect their therapeutic or diagnostic application.   In all peptides of the invention, one or more amide bonds (-CO-NH-) Optionally, for example, -CHTwo-NH-, -CHTwoS-, -CHTwo-O-, -CHTwo-CHTwo-, -CH = CH- (cis and Transformer), -COCHTwo-, -CH (OH) CHTwo-, -CHTwoSO- and -CHTwoSOTwo-Isotopes such as (isos tere). This substitution can be performed by methods known in the art. Can be given. The following references describe peptides containing these alternative-binding moieties: Describes the production of analogs: Spatola, "Peptide Backbone Modifications" (General review)Vega Data, Vol.1.Issue 3, (March 1983); Spatola, "Chemistry an d Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins ", (General Review) B .Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, p267 (1983); Morley,Trends Pharm.Sci (General Review) pp. 463-468 (1980); Hudson et al.,Int.J.Pept.Prot.Res.14: 177- 185 (1979) (-CHTwoNH-,-CHTwoCHTwo-); Spatola et al.,Life.Sci.38: 1243-1249 (1986) (-CHTwo-S -); Hann.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.pp.307-314 (1982) (-CH = CH-, cis and tiger Almquist et al.,J.Med.Chem.23: 1392-1398 (1980) (-COCHTwo-); Jennings-White et al. ,Tetrahedron Lett.23: 2533 (-COCHTwo-) (1982); Szelke et al., EP 45665; CA. :97: 39405 (1982) (-CH (OH) CHTwo-); Holladay et al.Tetrahedron Lett.24: 4401-4404 (1 983) (-CH (OH) CHTwo-); And Hruby,Life Sci.31: 189-199 (1982) (-CHTwo-S-).                               Preferred embodiment   The present invention relates to general formula I, which is a potent and specific inhibitor of factor Xa: 中 where RTwoIs H, C1~ C6Alkyl, CThree~ C6Cycloalkyl, C1~ CThreeAlkyria Reel, C1~ CThreeAlkyl-CThree~ C8Cycloalkyl or aryl, and RThreeIs , H, C1~ C6Is alkyl or RTwoAnd RThreeTogether form a carbocyclic ring ;   R13Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, aryl, heteroali Or -CFThreeIs;   X is N or CR1(However, R1Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   Z is N or CR14(However, R14Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl , Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 0 to 6;   p is an integer from 0 to 4;   s is an integer from 0 to 2;   A is 5 to 5 containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 10-membered heterocyclic ring system; RFour; -NRFourRFive; (Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6A Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R1 8 And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Membered heterocyclic ring systems;   K is a direct bond, CThree~ C8Consisting of cycloalkyl, aryl or N, O and S A 5- to 10-membered heterocyclic ring system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group Selected from the group   E is R26, -NR26R27,(Where R26, R27, R28And R29Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, Ally And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R30Is H, C1~ C6Al Kill, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R28 Or R29And R can form a 5- to 6-membered ring; and R31Is H, C1~ C6Alkyl, Aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R29With To form a 5- to 6-membered ring, provided that E is R26, K is at least one Selected from the group consisting of:   Y is H, [Where RFifteenAnd R16Is, independently, H, C1~ CThreeGroup consisting of alkyl and aryl Selected from; and   G is H, -COORtwenty one, -CONRtwenty oneRtwenty two, -CFThree, -CFTwoCFThreeOr the formula: (Where Rtwenty threeIs H, C1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Alkenyl, C0~ C6Alkyl ally , CTwo~ C6Alkenylaryl, C0~ C6Alkylheterocyclo, CTwo~ C6Alkene Luheterocyclo, -CFThreeAnd -CFTwoCFThreeSelected from the group consisting of:   J is -S-, -SO-, -SOTwo-, -O- or -NR6-(Where R6Is H, C1~ C6Alkyl young Or benzyl);   L is R9And RTenAnd 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Having C6~ CTenSelected from the group consisting of heterocyclic ring systems; where r is an integer from 0 to 2 Yes; R7And R8Is independently H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkyria Reel, -COOR11, -CONR11R12, -CN and -CFThreeSelected from the group consisting of; R9And RTen Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkylaryl, C1 ~ CFourAlkyloxy, halogen, -NOTwo, -NR11R12, -NR11COR12, -O-R11, -O-COR11 , -COOR11, -CONR11R12, -CN, -CFThree, -SOTwoNR11R12And C1~ C6Alkyl-O-R11 Selected from the group consisting of; and R11And R12Is, independently, H, C1~ C6Alkyl , C1~ CThreeSelected from the group consisting of alkylaryl, and aryl;   U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; and   V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; provided that at least one of U or V is -N- or -N (H)-).] New class of peptide derivatives selected from the group consisting of As a treatment for disease states in mammals characterized by abnormal thrombosis. On how to use them.   Preferred RTwoThe substituents are H and C1~ C6H is more preferred.   RThreeIs preferably H.   R13Is preferably H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThreeBut H is more preferred .   Preferably, at least one of "X" or "Z" is CR1Or CR14It is.   Preferred R1The substituents are H, C1~ CThreeAlkyl and -CFThreeBut H is more preferred .   R14Is preferably H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThreeBut H is more preferred.   The integer "m" is preferably from 0 to 1, although 0 is more preferred.   The integer "n" is preferably 1-4.   The integer "p" is preferably 3.   The integer "s" is preferably 0.   A preferred "A" substituent is RFour; -NRFourRFive; It is.   RFourIs preferably H, -OH or C1~ C6Alkyl, but with H, -OH or methyl More preferred.   RFiveIs preferably H, -OH, C1~ C6Alkyl, but more preferably H, -OH or methyl preferable.   Preferred "W" substituents are C1~ CFourAlkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, aryl, Or a 5-10 membered heterocyclic ring system containing at least one N heteroatom; C1~ CFour5-10 members containing alkyl, aryl or at least one N heteroatom Is more preferred.   K is preferably a direct bond.   In the "E" substituent, preferably R26, R27, R28, R29, R30And R31Is independent And H and C1~ C6Alkyl, more preferably selected from the group consisting of H and methyl Is done. Particularly preferred "E" substituents are -NHTwo, -NHC (= NH) -NHTwoAnd -SC (= NH) -NHTwoIn -NHC (= NH) -NHTwoAnd -SC (= NH) -NHTwoIs more preferred.   Preferred "Y" substituents areIt is.   RFifteenIs preferably H.   R16Is preferably H.   The "G" substituent has the formula: Is preferably a group having   The "J" substituent is preferably -S-, -O- or -NR6-Yes.   R6Is preferably H.   The "L" substituent is preferably In Although; Is more preferred.   R7Is preferably H.   R8Is preferably H.   R9Is preferably H, -O-R ", -COOR11, -CONR11R12Or -CFThreeBut H is More preferred.   RTenIs preferably H, -O-R ", -COOR11, -CONR11R12Or -CFThreeBut H Is more preferred.   R11Is preferably H.   R12Is preferably H.   In one embodiment of the present invention, RTwo, RThreeAnd R13Is H, Z is CH, p = 3 , S = 0, K is a direct bond, E is -NHC (= NH) -NHTwoAnd Y is -CO-G [wherein G Is the formula: (Wherein J and L are as defined above). this is, General structural formula II: Wherein X is N or CR1(However, R1Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkyl ants , Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 0 to 6;   A is RFour; -NRFourRFive;(Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6A Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R1 8 And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A heterocyclic ring system wherein A is RFourW is at least one N element Must contain offspring;   J is -S-, -SO-, -SOTwo-, -O-, -NR6-(Where R6Is H);   L is R9And RTenAnd 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Having C6~ CTenSelected from the group consisting of heterocyclic ring systems; where r is an integer from 0 to 1 Yes; R7And R8Is independently H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkyria Reel, -COOR11, -CONR11R12, -CN and -CFThreeSelected from the group consisting of; R9Passing And RTenIs, independently, H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkylaryl, C1~ CFourAlkyloxy, halogen, -NOTwo, -NR11R12, -NR11COR12, -O-R11, -O-C OR11, -COOR11, -CONR11R12, -CN, -CFThree, -SOTwoNR11R12And C1~ C6Alkyl-O-R1 1 Selected from the group consisting of; and R11And R12Is, independently, H, C1~ C6Alkyl , C1~ CThreeSelected from the group consisting of alkylaryl and aryl] It is also shown as a preferred group of defined compounds and all optical isomers thereof.   One preferred embodiment of the compounds of general formula II has the following stereochemistry: Having.   In yet another aspect of the present invention,   RTwo, RThreeAnd R13Is H, X and Z are CH, p = 3, s = 0, K is a direct bond , E is -NHC (= NH) -NHTwoAnd Y is -CO-G ｛wherein G is a formula: Wherein J is -S- and L is a group: (Where R9And RTenIs H)). this is, General structural formula III:Wherein m is an integer of 0-3;   n is an integer from 0 to 6;   A is RFour; -NRFourRFive; (Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6A Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R1 8 And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A heterocyclic ring system wherein A is RFourW is at least one N element And all its optical isomers defined by Also shown as a preferred group of bodies.   One preferred embodiment of the compounds of general formula III has the following stereochemistry:Having.   The present invention relates to all pharmaceutically acceptable isomers, salts, of the compounds of formulas I, II and III, It also includes hydrates and solvates. Further, compounds of formulas I, II and III Can exist in various isomeric and tautomeric forms, and all such forms The present invention, together with pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates of isomers and tautomers, Shall be included.   The compounds of the present invention may be isolated as the free acid or base or And salts of organic acids and bases. Such salts are within the scope of the present invention. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, although not others. Very undesired salts may be used in the isolation and purification process.   Various methods are useful for preparing the above salts and are known to those skilled in the art. For example, The free acid or free base form of one of the above formulas can be dissolved in any solvent or solvent in which the salt is insoluble. Is the solvent mixture, or the solvent is subsequently removed by evaporation, distillation or lyophilization Can be reacted with one or more molar equivalents of the desired acid or base in an aqueous solvent. . Alternatively, the free acid or base form of the product is converted to the desired salt through an ion exchange resin. Or form one salt form of the product in the same general The method can be used to convert to another salt form.   The present invention also encompasses prodrug derivatives of the compounds included herein. The term "prodrug" refers to an organism that releases an active agent, either naturally occurring or Pharmacological inactivation of parent drug molecules requiring either enzymatic biotransformation Refers to the body. Prodrugs are variants of the present invention which have groups cleavable under metabolic conditions. Body or derivative. Subject to solvolysis or enzymatic degradation under physiological conditions Prodrugs will be compounds of the present invention that are pharmaceutically active in vivo. Departure Light Prodrug compounds are many of the products needed to release an active drug in an organism Singing, depending on the biotransformation stage and showing many functional groups present in precursor form , Double, triple, etc. Prodrug forms are often found in mammals Provides advantages such as solubility, histocompatibility or delayed release in organisms (Bun dgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverm an, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352-401, Acade mic Press, San Diego, CA, 1992). Professionals generally known in the industry Drugs include acid derivatives known to those skilled in the art, for example, a parent acid and a suitable alcohol. Of an ester produced by reaction with an amine or a parent acid compound and an amine Reacted to form amides or acylated base derivatives produced by the reaction. Basic groups and the like. Furthermore, the prodrug derivative of the present invention Other features suggested herein to enhance availability Can be mixed with   The following structures are representative, but not limiting, of the compounds of the present invention. No.  As mentioned above, the compounds of the invention are useful for treating disease states in mammals having coagulation disorders, for example, , Unstable angina treatment, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, thrombus Disseminated intravascular coagulation, including treatment of ischemic stroke, embolic stroke, septic shock, pulmonary embolism Vein in the prevention of renal disease or treatment of reperfusion coronary artery reocclusion or restenosis blood It was found to be useful as a therapeutic agent for thrombosis and the like. In addition, these compounds , Including the production and / or action of the factor Xa / prothrombinase complex It is useful for treating or preventing a disease. The disease includes deep vein thrombosis, pulmonary obstruction, Includes but is not limited to thromboembolic complications of myocardial infarction, stroke, surgery and marginal artery occlusion Not many thrombosis and prothrombinic conditions in which the coagulation cascade is activated State.   Thus, preventing or treating a symptom in a mammal characterized by undesirable thrombosis. The method comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In addition to the above-mentioned disease states, they can be treated or prevented by administering the compounds of the present invention. Other possible diseases include, but are not limited to, treatment with thrombolytic agents or Obstructive coronary thrombus formation caused by percutaneous transluminal coronary angioplasty, Thrombus formation in the venous vasculature, disseminated intravascular coagulation disorders, rapid consumption of coagulation factors and Widespread organ dysfunction, hemorrhagic stroke, renal dialysis, blood oxygenation, -Threatening blood that develops in the microvasculature that results in cardiac and cardiac catheterization Symptoms of forming plugs.   The compounds of the present invention may also be used in combination with other therapeutic or diagnostic agents. Preferred In certain embodiments, the compounds of the present invention may be, for example, anticoagulants, thrombolytics, or Or platelet aggregation inhibitor, tissue plasminogen activator, urokinase, Urokinase, streptokinase, heparin, aspirin or warfarin In accordance with generally accepted medical practices such as other antithrombotic agents including these conditions Can be co-administered with other compounds typically prescribed for this purpose. Compound of the present invention The object prevents reocclusion, successfully treats thrombolytics, and / or provides time for reperfusion. Can act synergistically, such as reducing These compounds are the thrombolytics to be used. Minimizes potential bleeding side effects as lower doses of peptizer can be used Can be Compounds of the invention include, for example, primates (e.g., humans), sheep, horses, In vivo, usually in mammals such as cattle, pigs, dogs, cats, rats and rats, Alternatively, it can be used in vitro.   The biological properties of the compounds of the present invention can be determined by their antithrombotic potential, as well as hemostatic and hematological parameters. To evaluate the effect on the data (eg, those shown in the examples) Known in the art by in vitro protease activity assays and in vivo studies Can be immediately characterized.   Diagnostic uses of the compounds of the invention typically involve formulation in solution or suspension form. use. In the treatment of thrombotic diseases, the compounds of the present invention are formulated for oral administration. For administration by injection (e.g. tablets, capsules or elixirs), suppositories, by injection Can be used in sterile solutions or suspensions, or can be incorporated into molded articles. Wear. Patients (typically mammals) in need of treatment using the compounds of the present invention are most suitable for Doses that provide good efficiency may be administered. The dose and method of administration depend on the patient. The type of mammal being treated, its gender, weight, diet, Dosing, overall clinical status, specific compounds used, and the It will depend on factors such as the particular use and other factors recognized by those skilled in the art.   Formulations of the compounds of the present invention may comprise a physiologically acceptable carrier, excipient, stabilizer. To store or administer by mixing the compounds of the desired purity together with It can be a formulation that can be manufactured and release continuously or after a period of time. Acceptable carriers or diluents for therapeutic use are known in the pharmaceutical art and include For example, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., (A.R.Gennar o, 1985). Such substances are not available in the dosage and concentration used in the recipe. Non-toxic to the ent and buffer (e.g., phosphate, citrate, acetate and And other organic acid salts), antioxidants (eg, ascorbic acid), low molecular weight (less than about 10 residues) Fully) peptides (eg, polyarginine), proteins (eg, serum albumin, Gelatin or immunoglobulin), hydrophilic polymer (e.g., polyvinyl pyro Lydinone), amino acids (e.g., glycine, glutamic acid, aspartic acid, Arginine), monosaccharides, disaccharides, cellulose or its derivatives, Course, other carbohydrates containing mannose or dextrin, chelating agents ( E.g., EDTA), sugar alcohols (e.g., mannitol or sorbitol), A counter ion (eg, sodium) and / or a non-ionic surfactant (eg, Tween, Pluronics or polyethylene glycol).   Dosage combinations of the compounds of this invention to be used for therapeutic administration may be sterile There must be. Sterile conditions are filtered through a sterile membrane (eg, a 0.2 micron membrane). Excessive Or by other conventional methods. The formulation is typically frozen Store dry or as an aqueous solution. The pH of the preparations of the invention is typically between 3 and 11. Yes, 5-9 are preferred, and 7-8 are most preferred. Certain of the above excipients, carriers, or It will be understood that the use of stabilizers results in the formation of cyclic polypeptide salts . The preferred route of administration is injection, but various dosage forms such as suppositories, implants and Lett or small cylinder, aerosol, oral dose formulation and topical formulation (eg Ointments, droplets and skin patches), and other methods of administration, such as oral, Intravenous (bolus and / or infusion), subcutaneous, intramuscular, intracolonic, rectal, intranasal, transdermal Skin or intraperitoneal is also contemplated. The compounds of the present invention include, for example, a biodegradable polymer or Synthetic silicone (eg, Silastic, silicone rubber or Molded products such as implants that can use an inert substance such as other commercially available polymers) It is preferable to mix them.   The compounds of the present invention may be in the form of a liposome delivery system, for example, small unilamellar vesicles. , Large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles, and the like. Liposome Can be obtained from various lipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatid. (Zircholine).   The compounds of the invention may be antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones, or other Can be delivered using compound targeting moieties to which compound molecules are attached . The compounds of the present invention may be combined with polymers suitable as targetable drug carriers. Can also be combined. Such polymers include polyvinylpyrrolidinone and pyrancopo. Limmer, polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydro Substituted with xyethyl-aspartamide-phenol or palmitoyl residue Polyethylene oxide-polylysine. Further, the compounds of the present invention Drugs (eg, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid and polyglycolic acid) Copolymer, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyortho Esters, polyacetals, polydihydropyrans, borocyanoacrylates and Useful for controlling the release of hydrogel crosslinks or amphiphilic block copolymers) A kind of biodegradable polymer. Polymer and semipermeable polymer mat Rix into molded products (eg, valves, stents, tubes, prostheses, etc.) Molding I can do it.   Liquid formulations of therapeutic compounds are generally prepared with a container having a sterile access port (e.g., For example, an intravenous solution bag or vial having a stopper pierceable by a hypodermic injection needle. Al).   The therapeutically effective dose is determined by either in vitro or in vivo methods. obtain. For each particular compound of the present invention, determine the best dosage required. It can be determined individually. The therapeutically effective dose range depends on the route of administration, Will be affected by the condition of the person. For injection with a hypodermic needle, the dose will be Can be assumed to be transported within. For other routes of administration, absorption efficiency is Is determined individually for each compound by a known method. So for the therapist Change the route of administration necessary for the best therapeutic effect and titer the dose Would be necessary. Effective dose level, i.e. required to achieve desired result Determination of the proper dosage level can be readily determined by one skilled in the art. Typically, the application of the compound Starts at a low dose level and increases it until the desired effect is obtained. You.   The compounds of the present invention may be administered once or in 2-4 divided doses per day and / or by continuous infusion. 0.1-100 mg / kg, preferably about 0.5-50 mg / kg, more preferably An effective amount in the dosage range of about 1 to 20 mg / kg may be administered orally or parenterally.   Typically, the present invention is provided as a free acid or base form or as a pharmaceutically acceptable salt. 5 to 500 mg of the compound or mixture of compounds required by medical practice Physiologically acceptable vehicles, carriers, excipients, and vines Compounds with powders, preservatives, stabilizers, colorings, flavors, etc. these The amount of active ingredient in the composition is such that a suitable dosage will be obtained within the ranges indicated. It is.   Typical adjuvants that can be incorporated into tablets, capsules, etc. are binders (eg, For example, acacia, corn starch or gelatin) and excipients (eg, microcrystalline cells Loin), disintegrants (corn starch or alginic acid), lubricants (e.g., stearin Magnesium acid), sweeteners (eg, sucrose or lactose) or flavoring agents It is. When the dosage form is a capsule, in addition to the above materials, water, saline or It may also include a liquid carrier such as a fatty oil. Various types of other substances in dosage units May be used as modifiers or coatings in the form of Sterile compositions for injection , According to conventional pharmaceutical practice. For example, oil or ethyl oleate Activated in any vehicle, such as synthetic fat vehicle, or in liposomes It is desirable to dissolve or suspend the compound. Buffers, preservatives, antioxidants, etc. It can be formulated according to accepted pharmaceutical practice.                          Preparation of the disclosed compounds   The compounds of the present invention can be any solid or solid described and referenced in standard texts. It can be synthesized by a liquid phase method or a combination of any of the methods. These methods are Are known in the art. Bodanszky's "The Principles of Peptide Synthesis", H See Springer-Verlag, Berlin, 1984, ed.   Starting materials used in any of these methods are Aldrich, Sigma, Nova  It is commercially available from chemical companies such as Biochemicals and Bachem Biosciences, or Alternatively, it can be immediately synthesized by a known method.   Reactions are run under standard conditions of reaction at standard temperature and pressure unless otherwise indicated, in a standard laboratory environment. Perform in glassware and reaction vessels.   When synthesizing these compounds, the functional groups of the amino acid derivatives used in these methods are , Protected by blocking groups during the coupling procedure to prevent cross-reaction. Suitable block Examples of groups and their use are described in "The P", the disclosure of which is incorporated herein by reference. eptides: Analysis, Synthesis, Biology ", Academic Press, Vol.3 (Gross et al., Ed., 198 1) and Vol. 9 (1987).   One exemplary synthetic scheme is outlined below, with specific steps described in the Examples. I do. The reaction product is simply extracted by solvent extraction in a conventional manner, typically in a compatible solvent. Separate and purify. The product is purified by column chromatography or other suitable method. It can be further purified.  Most compounds were purified by reversed-phase HPLC and characterized by an ionization MS analyzer. Was.                                Scheme 1   The chemical reactions described in Scheme 1 are easily modified and can be readily modified by others known in the art. Other compounds within the family of Formula I can be prepared in combination with the methods of   For example, RFour, -NRFourRFive, Methods for incorporating "A" substituents, such as, are known. Various RFourAnd RFiveSubstituents (H, C1 ~ C6Alkyl and C1~ CFourChemistries using (alkylaryl) are also known in the art. You. For example, C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, aryl or N, O and S 5-10 membered heterocyclic ring containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of Methods for incorporating "W" substituents such as ring systems are also known in the art. In addition, A and W The substituents are shown in Example 6.   The "X" and "Z" substituents shown in fragment-1 are each -CR1And CR14(However, , R1And R14Is H). Fragment similar to the structure of fragment-2 ( Where "X" and / or "Z" are N or R1And R14Is, for example, C1~ CThreeAlkyl , C1~ CThreeAlkylaryl, aryl, heteroaryl or -CFThreeOther Suitable substituents) can be readily synthesized by methods known in the art.   "R" shown in Fragmet-1Two"The substituent is -H. Structure of fragment-1 Fragment similar toTwoIs C1~ C6Alkyl, CThree~ C6Cycloalkyl, C1 ~ CThreeAlkylaryl or aryl) can be readily prepared by methods known in the art. Can be synthesized. Similarly, R shown in fragment-113The substituent is H, but other R13Group (C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, aryl, heteroaryl And -CFThree) Can be synthesized by methods known in the art. Duggan et al., U.S. Patent No. See 5,281,585.   "E" substituent shown in fragment-2 (-NHC (= NH) -NHTwo) Is encompassed by the present invention It is merely an illustration of one of the various "E" substituents provided. Fragment-2 A fragment similar to the structure (where E is -NHTwo, -SC (= NH) -NHTwoOr -C (= NH) -NHTwoso Can be easily synthesized by methods known in the art.   The "Y" substituent shown in fragment-2 is -CO-G ｛wherein G is Wherein J is -S-, and L is Where R9And RTenIs H]. Fragment-2 structure Fragment similar to (where G is And J is -SO- or -SOTwo-) Is easier by methods known in the art. Can be synthesized. Fragments (where J is -O-)J.Am.Chem.Soc. 114 : 1854-1863 (1992),J.Med.Chem.38: 76-85 (1995) andJ.Med.Chem.37: 3492-3502 (19 94). Finally, fragment [where J is -NR6 (However, R6Is H, C1~ C6Alkyl or benzyl) isJ.Med.Chem. 37: 3492-3502 (1994). All of these documents, It is included herein by reference.   A fragment similar to the structure of fragment-2 [where G is And L is (However, R7, R8, R9And RTenIs not H)], but also in a manner known in the art. Therefore, they can be easily synthesized.   Fragment similar to the structure of fragment-2 (however, G is H, -COORtwenty one, -CONRtwenty one Rtwenty two, -CFThreeOr -CFTwoCFThreeIs easily synthesized by methods known in the art. .   A fragment similar to the structure of fragment-2 [where G is And U and V are various substituents (-O-, -S-, -N-, -N (H)).J.Med.Chem .38: 1355-1371 (1995) andJ.Med.Chem.37: 2421-2436 (1994) It can be easily synthesized by the method.   Fragment similar to the structure of fragment-2 (where "Y" is a boron-containing group) ) Can be easily synthesized by methods known in the art.J.Org.Chem.60: 3717-3722 ( 1995).   Mechanisms for linking the various fragments used to synthesize the compounds of the invention Nism is also known in the art.   Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the present invention, utilize the present invention. Accordingly, the following preferred specific embodiments are to be construed as merely illustrative of the present invention. And is not intended to limit the remainder of the disclosure to any method.                                 Example 1   To a suspension of Boc-Arg (Tos) -OH (2 g, 4.7 mmol) in DMF (20 mL) at 0 ° C. was added MeNHOMe HCl (1 g, 10.3 mmol), DIEA (6 mL) and BOP (2.5 g, 5.6 mmol) were added. O solution Stirred at C for 10 hours. DMF was evaporated in vacuo. The oily residue was extracted with EtOAc (200 mL) And water (20 mL). NaHCO saturated organic phaseThree, Water (20mL), 1M HCl (10mL) And saturated NaCl (2 × 20 mL). MgSOFour, Filtered and evaporated Upon suspension, a suspension was obtained. The suspension was filtered, washed with cold EtOAc (10 mL) and dried. Upon drying, the above Boc-Arg (Tos) -N (Me) OMe was obtained (1.5 g, 70% yield). FAB-M S (M + H) + = 472.                                 Example 2   To a solution of thiazole (2.5 g, 29 mmol) in THF (25 mL) at -78 ° C was added n-BuLi (He (1.6 M in xane, 19 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes. Then, THF Solution of Boc-Arg (Tos) -N (Me) OMe from Example 1 (1.7 g, 3.6 mmol) in (50 mL) Was added to the lithiothiazole mixture at -78 ° C. The solution was stirred for 2 hours. 1M HCl (30 mL) was added to the reaction mixture and warmed to room temperature. Mixture with EtOAc (100 mL) Extracted. The organic layer was washed with saturated NaCl (30 mL) and MgSOFour, Filtered and then And evaporated. Coarse oily residue to SiOTwo(CHTwoClTwoFlash color on medium EtOAc 50%) Boc-Arg (Tos) -thiazole in powder form (1.5 g, 84% yield) was gotten. DCI-MS (M + H) + = 496.                                 Example 3   CHTwoClTwoBoc-Arg (Tos) -thiazole from Example 2 (300 mg, 0.6 mmol) in (10 mL) l) To the solution at 0 ° C was added TFA (10 mL). The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Solvent and Evaporation of the excess TFA results in an oily residue, which is directly purified without further purification. Used directly.                                 Example 4   This compound was prepared according to the method described in US Pat. No. 5,281,585. colorless It was foamy.                                 Example 5   The compound of Example 4 (1.6 g, 5 mmol) and the compound of Example 3 (5 mmol) were combined with DMF (5 m L) and then cooled to 0 ° C. Neutralize this solution with DIEA (3 mL) Thereafter, the binder BOP (2.7 g, 6 mmol) was added. Stir this solution for 1-2 hours HPLC analysis revealed that the reaction was completed. Solvent was removed in vacuo at 30 ° C . The residue was treated with EtOAc-HTwoDissolved in a mixture of O (50 mL: 10 mL) and the aqueous layer was discarded. NaHCO saturated organic layerThree(2 × 10 mL), washed with saturated NaCl (2 × 10 mL),FourDried in And filtered, then evaporated. The residue was purified by RP-HPLC, The compound was obtained.                                 Example 6   100 mg of the compound of Example 5, 1 mL of anisole and 4 drops of MeSEt were placed in an HF-splitting vessel. Put liquid NTwoIt was cooled down. Then 10 mL of HF was condensed and the mixture was While stirring. The HF was removed under vacuum to give a gummy residue. 50% of this residue  EtTwoTriturated with 20 mL of O-hexane, then the solvent was removed by filtration. Gum residue in water 0. When dissolved in 10 mL of 1% TFA and 1 mL of 0.1% TFA in MeCN and purified by RP-HPLC, A powder of the compound was obtained.                          Example 7 (Determination of IC 50 )   Compounds of the invention are first dissolved in buffer to provide an assay concentration range of 0-100. A solution having a concentration of μM was prepared. Thrombin, prothrombinase and In the factor Xa assay, a synthetic chromogen substrate is combined with a test compound and an enzyme of interest. And then determine the residual catalytic activity of the enzyme by spectrophotometry. Was.   Compound IC50Was determined from substrate conversion. I c50Gives 50% inhibition of substrate conversion Concentration of the test compound. Preferred compounds of the invention are those found in Factor Xa assays. And desirably less than 500 nM, preferably less than 200 nM, and more preferably less than 100 nM. Full IC50Having. Preferred compounds of the present invention are useful in prothrombinase assays. , Desirably less than 4.0 μM, preferably less than 200 μM, and more preferably 10 μM. IC below μM50Having. Preferred compounds of the present invention are useful in thrombin assays. And desirably greater than 1.0 μM, preferably greater than 100 μM, and more preferably Preferably an IC larger than 100.0 μM50Having.   Amidolytic assay to determine protease inhibitory activity   Factor Xa and thrombin assays were run in 0.02 M Tris HCl buffer containing 0.15 M NaCl. Performed at room temperature in the liquid. 5 min pre-incubation of test compound and enzyme at room temperature After the incubation, the paranitroanilide substrate S-2765 (Chromogenix) for Factor Xa, Of the substrate Chromozym TH (Boehringer Mannheim) with respect to thrombin and thrombin Velocity was measured using a Softmax 96-well plate reader (Molecular Devices) And monitored at 405 nm to determine the time-dependent evolution of p-nitroanilide .   Prothrombinase inhibition assays are described in Sinha et al.Thromb.Res., 5: 427-436 (1994) Was carried out in a modified plasma-free system. Prothrombinase complex Body activity is similar to thrombin generation using the p-nitroanilide substrate Chromozym TH It was determined by measuring the interval. Assays were 0.15 M NaCl, 5 mM CaClTwoAnd 0.1 Factor Xa (0.5%) in 20 mM TrisHCl buffer, pH 7.5 containing 5% bovine serum albumin. nM), factor Va (2 nM), phosphatidylserine: phosphatidylcholine (25:75, 20 μM) of the selected compound to be tested as an inhibitor with the complex formed for 5 minutes. It consisted of pre-incubation. Ants from the complex-test compound mixture The coat was added to prothrombin (1 nM) and ChromozymTH (0.1 mM). Substrate The cleavage rate was monitored at 405 nm for 2 minutes. For several concentrations of a given test compound And assayed in duplicate. Standard for thrombin generation by equal amounts of unprocessed complex The percent inhibition was determined using the curve.                                 Example 8   The antithrombotic effects of the compounds of the invention have been described in a series of studies in rabbits, described below. Can be evaluated immediately using the survey. These studies show the effects of compounds on hemostasis. It is also useful for assessing and hematological parameters.               Antithrombotic effects in a rabbit model of venous thrombosis   Hollenbach et al.Thromb.Haemost.71: 357-362 (1994) The in vivo antithrombotic activity of the compounds of the invention was determined using a pulse thrombotic model. C Herons were anaesthetized with an IM injection of ketamine, kyrazine, and acepromazine cocktail. I took it.   The standardization protocol involves the coagulation-forming cotton thread and the copper wire device, and the anesthetized It consists of loading into the abdominal vena cava of a giant. Non-occlusive thrombus forms in central venous circulation As a measure of the antithrombotic activity of the compound to be evaluated for inhibition of thrombotic growth. used. Test drug or control saline is administered via a marginal ear vein catheter did. Femoral vein catheters should be used for stable compound infusions during and during Was used for blood sampling. Inhibition of thrombus formation can be achieved by using a cotton thread Started immediately after moving forward. The compound to be evaluated is determined from time = 30 minutes to time = 15 The administration was continued until 0 minute, and the experiment was terminated at 150 minutes. Euthanize the rabbit and remove the thrombus They were removed by incision and characterized by weight and histology. Then blood sample Was analyzed for changes in hematological and coagulation parameters.   While the disclosed embodiments of the invention have been described by reference, those skilled in the art will recognize and appreciate the details. It will be readily appreciated that the specific experimental examples provided are merely illustrative of the present invention. Book It should be understood that various modifications can be made without departing from the spirit of the invention. No. Accordingly, the invention is limited only by the following claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スカーボロ，ロバート・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州94002, ベルモント，ベルモント・キャニオン・ロ ード 2544──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 11/00 A61P 43/00 111 43/00 111 A61K 37/02 (81) Designated countries EP (AT, BE) , CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72 ) Inventor Scarborough, Robert M. Belmont, Canyon Road, Belmont, 94002, California, USA 2544

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式： ｛式中、R2は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3アルキルア リール、C1〜C3アルキル-C3〜C8シクロアルキル又はアリールであり、及びR3は 、H、C1〜C6アルキルであるか、R2及びR3は、一緒になって炭素環式環を形成し ； R13は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、アリール、ヘテロアリ ール又は-CF3であり； Xは、N又はCR1（但し、R1は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール、 アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； Zは、N又はCR14（但し、R14は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリール 、アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； pは、0〜4の整数であり； sは、0〜2の整数であり； Aは、N、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜1 0員の複素環式環系；R4；-NR4R5；（式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、−OH、C1〜C6アルキル、アリー ル及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、−OH、C1〜 C6アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか 、R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R18と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり； Kは、直接結合、C3〜C8シクロアルキル、アリール、又は、N、O及びSからなる 群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系からな る群から選択され； Eは、R26、-NR26R27、 （式中、R26、R27、R28及びR29は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリー ル及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R30は、H、C1〜C6アル キル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R28 又はR29と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR31は、H、C1〜C6アルキル、 アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R29と一緒 になって5〜6員環を形成し得る；但しEがR26であるとき、Kは、少なくとも１個 のN原子を含まなければならない）からなる群から選択され； Yは、H、 [式中、R15及びR16は、独立して、H、C1〜C3アルキル及びアリールからなる群か ら選択され；及び Gは、H、−COOR21、-CONR21R22、-CF3、-CF2CF3又は式： （式中、R23は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C0〜C6アルキルアリー ル、C2〜C6アルケニルアリール、C0〜C6アルキルヘテロシクロ、C2〜C6アルケニ ルヘテロシクロ、-CF3及び-CF2CF3からなる群から選択され； Jは、-S-、-SO-、-SO2-、-O-または-NR6-（式中、R6は、H、C1〜C6アルキル若 しくはベンジルである）であり； Lは、 R9及びR10により置換され、且つN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を 有するC6〜C10複素環式環系からなる群から選択され；但し、rは、0〜2の整数で あり；R7及びR8は、独立してH、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルア リール、-COOR11、-CONR11R12、-CN及び-CF3からなる群から選択され；R9及びR1 0 は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、C1〜 C4アルキルオキシ、ハロゲン、-NO2、-NR11R12、-NR11COR12、-O-R11、-O-COR11 、-COOR11、-CONR11R12、-CN、-CF3、-SO2NR11R12及びC1〜C6アルキル-O-R11か らなる群から選択され；並びにR11及びR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C1 〜C3アルキルアリール、及びアリールからなる群から選択される； Uは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；及び Vは、-O-、-S-、-N-または-N(H)-であり；但し、U又はVの少なくとも一つは、 -N-または-N(H)-である）を有する基である]からなる群から選択される｝ の化合物及びその全ての光学異性体。 ２．R2が、H又はC1〜C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。 ３．R3が、Hである、請求項１に記載の化合物。 ４．R13が、H、C1〜C3アルキルまたは-CF3である、請求項１に記載の化合物。 ５．X又はZの少なくとも一方がCR1またはCR14である、請求項１に記載の化合 物。 ６．R1が、H、C1〜C3アルキル又は-CF3である、請求項１に記載の化合物。 ７．R14が、H、C1〜C3アルキル又は-CF3である、請求項１に記載の化合物。 ８．mが、0〜1の整数である、請求項１に記載の化合物。 ９．nが、1〜4の整数である、請求項１に記載の化合物。 １０．pが3である、請求項１に記載の化合物。 １１．sが0である、請求項１に記載の化合物。 １２．Aが、R4、-NR4R5、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。 １３．R4が、H、-OH又はC1〜C6アルキルである、請求項１２に記載の化合物。 １４．R5が、H、-OH又はC1〜C6アルキルである、請求項１２に記載の化合物。 １５．Wが、C1〜C4アルキル、C5〜C6シクロアルキル、アリール又は、少なく とも１個のNヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロ環式環系である、請求項１に 記載の化合物。 １６．Kが、直接結合である、請求項１に記載の化合物。 １７．Eが、-NH2、-NHC(=NH)-NH2又は-SC(=NH)-NH2である、請求項１に記載の 化合物。 １８．Yが： である、請求項１に記載の化合物。 １９．R15が、Hである、請求項１８に記載の化合物。 ２０．R16が、Hである、請求項１８に記載の化合物。 ２１．Gが、式： を有する基である、請求項１８に記載の化合物。 ２２．Jが、-S-、-O-、または-NR6-である、請求項２１に記載の化合物。 ２３．R6がHである、請求項２２に記載の化合物。 ２４．Lが： である、請求項２１に記載の化合物。 ２５．R9が、H、-O-R11、−COOR11、−CONR11R12又は-CF3である、請求項２４ に記載の化合物。 ２６．R10が、H、-O-R11、-COOR11、−CONR11R12または-CF3である、請求項２ ４に記載の化合物。 ２７．R11が、Hである、請求項１に記載の化合物。 ２８．R12が、Hである、請求項１に記載の化合物。 ２９．式： [式中、Xは、N又はCR1（但し、R1は、H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルキルアリ ール、アリール、ヘテロアリール若しくは-CF3である）であり； mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； Aは、R4；-NR4R5；（式中、R4、R5、R17及びR18は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキル、アリール 及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択され；R19は、H、-OH、C1〜C6 アルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、 R17又はR18と一緒になって5〜6員環を形成し得；及びR20は、H、-OH、C1〜C6ア ルキル、アリール及びC1〜C4アルキルアリールからなる群から選択されるか、R1 8 と一緒になって5〜6員環を形成し得る）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり；但し、AがR4であるとき、Wは、少なくとも１個のN原 子を含有しなければならない； Jは、-S-、-SO-、-SO2-、-O-または-NR6-（式中、R6は、Hである）であり； Lは、 R9及びR10により置換され、且つN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を 有するC6〜C10複素環式環系からなる群から選択され；但し、rは、0〜1の整数で あり；R7及びR8は、独立してH、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルア リール、-COOR11、−CONR11R12、-CN及び-CF3からなる群から選択され；R9及びR10 は、独立して、H、C1〜C6アルキル、アリール、C1〜C6アルキルアリール、 C1〜C4アルキルオキシ、ハロゲン、-NO2、-NR11R12、-NR11COR12、-O-R11、-O-C OR11、-COOR11、-CONR11R12、-CN、-CF3、-SO2NR11R12及びC1〜C6アルキル-O-R1 1 からなる群から選択され；並びにR11及びR12は、独立して、H、C1〜C6アルキル 、C1〜C3アルキルアリール、及びアリールからなる群から選択される]を有する 化合物及びその全ての光学異性体。 ３０．X又はZの少なくとも一つがCR1又はCR14である、請求項２９に記載の化 合物。 ３１．R1が、H、C1〜C3アルキル又は-CF3である、請求項３０に記載の化合物 。 ３２．R14が、H、C1〜C3アルキル又は-CF3である、請求項３０に記載の化合物 。 ３３．Aが、R4、−NR4R5、 からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。 ３４．R4及びR5が独立して、H、-OH及びメチルからなる群から選択される、請 求項３３に記載の化合物。 ３５．Wが、C1〜C4アルキル、C5〜C6シクロアルキル、アリール、又は少なく １個のNヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環式環系である、請求項２９に記載 の化合物。 ３６．Jが、-S-、-O-または-NR6（但し、R6はHである）である、請求項２９に 記載の化合物。 ３７．Lが： である、請求項２９に記載の化合物。 ３８．R9が、H、-O-R11、-COOR11、-CONR11R12又は-CF3である、請求項３７に 記載の化合物。 ３９．R10が、H、-O-R11、-COOR11、-CONR11R12又は-CF3である、請求項３７ に記載の化合物。 ４０．以下の構造化学： を有する請求項２９に記載の化合物。 ４１．式： [式中、mは、0〜3の整数であり； nは、0〜6の整数であり； Aは、R4；-NR4R5； （式中、R4、R5、R19及びR20は、独立して、H、-OH、C1〜C6アルキルからなる群 から選択される）からなる群から選択され； Wは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルケニル、アリール 、又はN、O及びSからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10 員の複素環式環系であり；但し、AがR4であるとき、Wは、少なくとも１個のN原 子を含有しなければならない]を有する化合物及びその全ての光学異性体。 ４２．Aが、R4、-NR4R5、 からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。 ４３．R4及びR5が、独立して、H、-OH及びメチルからなる群から選択される、 請求項４２に記載の化合物。 ４４．Wが、C1〜C4アルキル、C5〜C6シクロアルキル、アリール又は少なくと も１個のNヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環式環である、請求項４１に 記載の化合物。 ４５．以下の構造化学： を有する請求項３９に記載の化合物。 ４６．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤとを含む、望ま しくない血栓を特徴とする哺乳類における症状を予防又は治療するための医薬組 成物。 ４７．請求項１に記載の化合物の治療的な有効量を前記哺乳類に投与すること を含む、望ましくない血栓を特徴とする哺乳類における症状を予防及び治療する ための方法。 ４８．該症状が、不安定アンギナ、難治性アンギナ、心筋梗塞、一過性虚血性 発作、血栓性脳卒中、血栓性卒中、敗血症ショックの治療を含む播種性血管内凝 固、肺塞栓症の予防又は再灌流冠状動脈の再閉塞若しくは再発狭窄症の治療にお ける深在静脈血栓症の治療又は予防、深在静脈血栓症、肺閉塞症、心筋梗塞、卒 中、外科的及び周縁動脈閉塞の血栓閉塞症の合併症、血栓溶解剤の治療若しくは 経皮的経腔（transluminal）冠状血管形成術により発生した閉塞性冠状血栓形成 、静脈管構造の血栓形成、及び播種性血管内凝固症なる群から選択される、請求 項４７に記載の方法。 ４９．請求項１に記載の化合物の投与を含む、生物学的サンプルの凝固を阻害 する方法。[Claims]   1. formula: 中 where RTwoIs H, C1~ C6Alkyl, CThree~ C6Cycloalkyl, C1~ CThreeAlkyria Reel, C1~ CThreeAlkyl-CThree~ C8Cycloalkyl or aryl, and RThreeIs , H, C1~ C6Is alkyl or RTwoAnd RThreeTogether form a carbocyclic ring ;   R13Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, aryl, heteroali Or -CFThreeIs;   X is N or CR1(However, R1Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl, Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   Z is N or CR14(However, R14Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkylaryl , Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 0 to 6;   p is an integer from 0 to 4;   s is an integer from 0 to 2;   A is a 5-1 containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 0-membered heterocyclic ring system; RFour; -NRFourRFive;(Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, Ally And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl and C1~ CFourIs selected from the group consisting of alkylaryl , R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R18And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S Membered heterocyclic ring systems;   K is a direct bond, CThree~ C8Consisting of cycloalkyl, aryl or N, O and S A 5- to 10-membered heterocyclic ring system containing from 1 to 4 heteroatoms selected from the group Selected from the group   E is R26, -NR26R27, (Where R26, R27, R28And R29Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, Ally And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R30Is H, C1~ C6Al Kill, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R28 Or R29And R can form a 5- to 6-membered ring; and R31Is H, C1~ C6Alkyl, Aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R29With To form a 5- to 6-membered ring, provided that E is R26, K is at least one Selected from the group consisting of:   Y is H, [Where RFifteenAnd R16Is, independently, H, C1~ CThreeGroup consisting of alkyl and aryl Selected from; and   G is H, -COORtwenty one, -CONRtwenty oneRtwenty two, -CFThree, -CFTwoCFThreeOr the formula: (Where Rtwenty threeIs H, C1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Alkenyl, C0~ C6Alkyl ally , CTwo~ C6Alkenylaryl, C0~ C6Alkylheterocyclo, CTwo~ C6Alkene Luheterocyclo, -CFThreeAnd -CFTwoCFThreeSelected from the group consisting of:   J is -S-, -SO-, -SOTwo-, -O- or -NR6-(Where R6Is H, C1~ C6Alkyl young Or benzyl);   L is R9And RTenAnd 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Having C6~ CTenSelected from the group consisting of heterocyclic ring systems; where r is an integer from 0 to 2 Yes; R7And R8Is independently H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkyria Reel, -COOR11, -CONR11R12, -CN and -CFThreeSelected from the group consisting of; R9And R1 0 Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkylaryl, C1~ CFourAlkyloxy, halogen, -NOTwo, -NR11R12, -NR11COR12, -O-R11, -O-COR11 , -COOR11, -CONR11R12, -CN, -CFThree, -SOTwoNR11R12And C1~ C6Alkyl-O-R11Or Selected from the group consisting of:11And R12Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, C1 ~ CThreeSelected from the group consisting of alkylaryl, and aryl;   U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; and   V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-; provided that at least one of U or V is -N- or -N (H)-).] And all optical isomers thereof.   2. RTwoIs H or C1~ C6The compound of claim 1, which is an alkyl.   3. RThreeIs H. 2. The compound of claim 1, wherein is H.   4. R13But H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThreeThe compound of claim 1, wherein   5. At least one of X or Z is CR1Or CR14The compound according to claim 1, which is object.   6. R1But H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThreeThe compound of claim 1, wherein   7. R14But H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThreeThe compound of claim 1, wherein   8. 2. The compound according to claim 1, wherein m is an integer from 0 to 1.   9. 2. The compound according to claim 1, wherein n is an integer from 1 to 4.   10. 2. The compound according to claim 1, wherein p is 3.   11. 2. The compound according to claim 1, wherein s is 0.   12. A is RFour, -NRFourRFive,The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:   13. RFourIs H, -OH or C1~ C613. The compound according to claim 12, which is an alkyl.   14． RFiveIs H, -OH or C1~ C613. The compound according to claim 12, which is an alkyl.   15. W is C1~ CFourAlkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, aryl or less 2. A 5- to 10-membered heterocyclic ring system containing at least one N heteroatom. A compound as described.   16. 2. The compound of claim 1, wherein K is a direct bond.   17． E is -NHTwo, -NHC (= NH) -NHTwoOr -SC (= NH) -NHTwoThe method according to claim 1, which is Compound.   18. Y is: The compound of claim 1, wherein   19. RFifteenIs H. 19. The compound of claim 18, wherein is H.   20. R16Is H. 19. The compound of claim 18, wherein is H.   21. G is the formula: The compound according to claim 18, which is a group having   22. J is -S-, -O-, or -NR622. The compound of claim 21, which is-.   23. R623. The compound of claim 22, wherein is H.   24. L is: 22. The compound of claim 21, which is   25. R9But H, -O-R11, -COOR11, -CONR11R12Or -CFThree25. The method of claim 24, wherein The compound according to the above.   26. RTenBut H, -O-R11, -COOR11, -CONR11R12Or -CFThreeClaim 2. 4. The compound according to 4.   27. R11Is H. 2. The compound of claim 1, wherein is H.   28. R12Is H. 2. The compound of claim 1, wherein is H.   29. formula: Wherein X is N or CR1(However, R1Is H, C1~ CThreeAlkyl, C1~ CThreeAlkyl ants , Aryl, heteroaryl or -CFThreeIs));   m is an integer from 0 to 3;   n is an integer from 0 to 6;   A is RFour; -NRFourRFive;(Where RFour, RFive, R17And R18Is independently H, -OH, C1~ C6Alkyl, aryl And C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl; R19Is H, -OH, C1~ C6 Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl, R17Or R18And R can form a 5- to 6-membered ring; and R20Is H, -OH, C1~ C6A Alkyl, aryl and C1~ CFourSelected from the group consisting of alkylaryl or R1 8 And may form a 5- to 6-membered ring together with).   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A heterocyclic ring system wherein A is RFourW is at least one N element Must contain offspring;   J is -S-, -SO-, -SOTwo-, -O- or -NR6-(Where R6Is H);   L is R9And RTenAnd 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O Having C6~ CTenSelected from the group consisting of heterocyclic ring systems; where r is an integer from 0 to 1 Yes; R7And R8Is independently H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkyria Reel, -COOR11, -CONR11R12, -CN and -CFThreeSelected from the group consisting of; R9And RTen Is, independently, H, C1~ C6Alkyl, aryl, C1~ C6Alkylaryl, C1~ CFourAlkyloxy, halogen, -NOTwo, -NR11R12, -NR11COR12, -O-R11, -O-C OR11, -COOR11, -CONR11R12, -CN, -CFThree, -SOTwoNR11R12And C1~ C6Alkyl-O-R1 1 Selected from the group consisting of; and R11And R12Is, independently, H, C1~ C6Alkyl , C1~ CThreeSelected from the group consisting of alkylaryl, and aryl] Compound and all its optical isomers.   30. At least one of X or Z is CR1Or CR1430. The method according to claim 29, wherein Compound.   31. R1But H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThree31. The compound of claim 30, which is .   32. R14But H, C1~ CThreeAlkyl or -CFThree31. The compound of claim 30, which is .   33. A is RFour, -NRFourRFive, 30. The compound of claim 29, wherein the compound is selected from the group consisting of:   34. RFourAnd RFiveIs independently selected from the group consisting of H, -OH and methyl; 34. The compound according to claim 33.   35. W is C1~ CFourAlkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, aryl, or less 30. A 5 to 10 membered heterocyclic ring system containing one N heteroatom. Compound.   36. J is -S-, -O- or -NR6(However, R6Is H). A compound as described.   37. L is: 30. The compound of claim 29, which is   38. R9But H, -O-R11, -COOR11, -CONR11R12Or -CFThreeClaim 37. A compound as described.   39. RTenBut H, -O-R11, -COOR11, -CONR11R12Or -CFThree38. The method of claim 37, wherein The compound according to the above.   40. The following structural chemistry: 30. The compound of claim 29 having the formula:   41. formula: Wherein m is an integer of 0-3;   n is an integer from 0 to 6;   A is RFour; -NRFourRFive; (Where RFour, RFive, R19And R20Is independently H, -OH, C1~ C6Group consisting of alkyl Selected from the group consisting of:   W is C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, C1~ C6Alkenyl, aryl Or 5 to 10 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A heterocyclic ring system wherein A is RFourW is at least one N element And all optical isomers thereof.   42. A is RFour, -NRFourRFive, 42. The compound of claim 41, wherein the compound is selected from the group consisting of:   43. RFourAnd RFiveAre independently selected from the group consisting of H, -OH and methyl; 43. The compound of claim 42.   44. W is C1~ CFourAlkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, aryl or at least 42. The method of claim 41, wherein also is a 5-10 membered heterocyclic ring containing one N heteroatom. A compound as described.   45. The following structural chemistry: 40. The compound of claim 39 having the formula:   46. A compound comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions for preventing or treating symptoms in mammals characterized by poor thrombus Adult.   47. Administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. Prevent and treat symptoms in mammals characterized by unwanted thrombus, including Way for.   48. If the symptoms are unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemic Disseminated intravascular coagulation, including treatment of stroke, thrombotic stroke, thrombotic stroke, septic shock For the prevention of solid and pulmonary embolism or the treatment of reperfusion coronary artery reocclusion or restenosis Treatment or prevention of deep vein thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary obstruction, myocardial infarction, stroke Medium, surgical and peripheral arterial occlusion thromboembolic complications, thrombolytic treatment or Obstructive coronary thrombus formation caused by percutaneous transluminal coronary angioplasty Selected from the group consisting of thrombosis of the venous vasculature, and disseminated intravascular coagulation Item 48. The method according to Item 47.   49. Inhibiting clotting of a biological sample, comprising administering the compound of claim 1. how to.
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