JP2001502674A

JP2001502674A - Selective factor Xa inhibitor

Info

Publication number: JP2001502674A
Application number: JP10518581A
Authority: JP
Inventors: チュー，ビン―ヤン; スカーボロ，ロバート・エム
Original assignee: シーオーアール・セラピューティックス・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 2001-02-27
Also published as: AU4904797A; EP0932608A1; AU743544B2; WO1998016525A1; CA2268264A1

Abstract

(57)【要約】哺乳動物Ｘａ因子に対する活性を有する新規な化合物、それらの塩及びそれらに関連する組成物が開示されている。それら化合物は、凝固障害をin vitro又はin vivoで予防又は治療するのに有用である。 (57) [Summary] Novel compounds having activity against mammalian factor Xa, their salts and compositions related thereto are disclosed. The compounds are useful for preventing or treating coagulation disorders in vitro or in vivo.

Description

【発明の詳細な説明】選択的Ｘａ因子阻害物質発明の分野この発明は、強力で高度に選択的なＸａ因子又はプロトロンビナーゼ複合体に会合したときのＸａ因子の阻害物質である新規な複素環式化合物に関する。これら化合物は、他の凝固のプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆVIIａ、ｆIXａ）又は血栓溶解カスケード（例えば、プラスミノーゲン活性化物質，プラスミン）に対抗してＸａ因子についての選択性を示す。発明の背景血液凝固は、血管壁の一体性が損傷を受けたとき及び抑えられなくなった血液の流失が生命を脅かすときに、哺乳動物種を保護する。血塊をもたらす凝固は、止血の重要な要素である。正常な止血環境下では、血塊形成と血塊除去（血栓溶解）に鋭敏なバランスが維持されている。血液凝固カスケードは、種々の不活性酵素（チモーゲン）の、最終的に可溶性血漿タンパク質フィブリノーゲンを高度に架橋したフィブリンの不溶性マトリックスに転化する活性酵素への転化を包含している。Davieら，"The Coagulation Cascade:Initiation，Maintenance and Regulation"Biochemistry 30:10363-10370（1991）を参照のこと。損傷した血管に接着する血小板が活性化されて、血塊の中に取り込まれ、かくして止血“栓” の初期形成及び安定化に大きな役割を果たす。心臓血管系の一定の疾患では、正常な止血からの逸脱が起こり、これが血塊形成と血塊溶解のバランスを生命を脅かす血栓形成の方に押しやってしまい、血栓が冠状血管中の血流を塞ぐか（心筋梗塞）又は四肢及び肺静脈中の血流を塞ぐ（静脈血栓症）。血小板及び血液凝固の両方が血栓形成に関与するとはいえ、凝固カスケードの一定の成分は、血小板凝集及びフィブリン堆積に関連する過程の増幅又は加速の主要な原因となっている。凝固カスケード並びに止血における鍵となる酵素はトロンビンである。トロンビンは、血栓形成の過程に密接に関係しているが、正常な環境下では、トロンボモジュリン依存様式でプロテインＣを活性化プロテインＣに転化するその能力により、止血にある抗凝固的役割をも果たすことができる。トロンビンは、フィブリノーゲンのフィブリンへの終わりから２番目の転化を触媒するその能力及びその強力な血小板活性化活性により、血栓症に中心的な役割を果たしている。トロンビン活性の直接的又は間接的阻害は、Claeson“Synthetic Peptides and Pept idomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System”，BloodCoag．Fibrinol.5:411-436(1994) により検討されているように、最近の種々の抗凝固戦略の焦点となっている。現在臨床で使用されている主要なクラスの抗凝固剤（即ち、ヘパリン類、低分子量ヘパリン類及びクマリン類）は、直接的又は間接的にトロンビンに影響を及ぼす。トロンビンは、プロトロンビナーゼ複合体により、内発的及び外発的凝固経路の収束点において生成する。このプロトロンビナーゼ複合体は、Mannら，“Surf ace-Dependent Reactions of the Vitamin K-Dependent Enzymes”，Blood 76:1 -16（1990）により検討されているように、リン脂質表面上のＸ因子（Ｘａ因子）及びその非酵素的補助因子がＣａ²⁺依存的様式で活性化されたときに形成される。このプロトロンビナーゼ複合体は、チモーゲンプロトロンビンを活性な前凝固物質トロンビンに転化する。内発的及び外発的凝固経路の収束点におけるプロトロンビナーゼ複合体の局在化、及び血管損傷部位に存在する限られた数の標的触媒的ユニットにおいてその複合体によって媒介されるトロンビン生成の有意な増幅（未複合化Ｘａ因子の３９３，０００倍）は、トロンビン生成の阻害が制御できない前凝固物質の活性を遮断する理想的な方法であることを示唆する。種々のタンパク質基質に作用しかつ特異的レセプターにおいて作用するトロンビンとは違って、Ｘａ因子は、単一の生理学的基質、即ちプロトロンビンを有する。血漿は、組織因子経路阻害物質（ＴＦＰＩ）と言われる、VIIａ組織因子（ＴＦ）複合体とＸａ因子の両方の内因性阻害物質を含有する。ＴＦＰＩは、３つの縦列Kunitzドメインを有するKunitzタイプのプロテアーゼ阻害物質である。ＴＦＰＩは、ＴＦＰＩの第２ KunitzドメインとＸａ因子の活性部位との初期相互作用を包含する２段階メカニズムでＴＦ／ｆVIIａ複合体を阻害し、それによってＸａ因子のタンパク質分解活性を阻害する。この第２段階は、Girardら，"Fun ctional Significance of the Kunitz-type Inhibitory Domains of Lipoprotei n-associated Coagulation Inhibitor"，Nature 338:518-520（1989）によって記載されたように、４元複合体ＴＦ／ｆVIIａ／ＴＦＰＩ／ｆＸａの形成によるＴＦ／ｆVIIａ複合体の阻害を包含する。吸血性生物から誘導されるポリペプチドがＸａ因子の強力で特異的な阻害物質であると報告されている。Gasicに与えられた米国特許第４,５８８,５８５号は、メキシコヒル，Haementeria officinalisの唾液中の抗凝固活性物質を記載している。この唾液の主成分は、ポリペプチドＸａ因子阻害物質であるアンチスタシンであることが、Nuttら，"The Amino Acid Sequence of Antistasin，a Pote nt Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure"，J．Bio l．Chem．263:10162-10167（1988）により示されている。別の強力で高度に特異的なＸａ因子の阻害物質であるダニ抗凝固ペプチドが、 Waxmanら，"Tick Anticoagulant Peptide（TAP）is a Novel Inhibitor of Bloo d Coagulation Factor Xa"，Science 248:593-596（1990）により報告されたように、ヒメダニOrnithidoros moubataの全身抽出物から単離された。 TamuraらへのＷＯ９６／１８６４４は、芳香族複素環式トロンビン阻害物質を記載している。SempleらへのＷＯ９５／３５３１５は、３−アミノ−２−オキソ −１−ピペリジン酢酸誘導体トロンビン阻害物質に関するものである。いずれもDugganらへのＥＰＯ，５１２，８３１及び米国特許第５，２８１，５８５号は、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを記載している。発明の要旨本発明は、新規なペプチド及びペプチド様類似体、それらの薬理学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体に関する。別の側面では、本発明は、薬理学的に有効量のこの発明の化合物及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。これら組成物は、哺乳動物における血液凝固の強力で特異的な阻害物質として有用である。別の側面では、本発明は、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、播種性血管内凝固の治療又は予防であって、肺塞栓症の予防又は再潅流冠動脈の再閉塞（reocculusion）又は再狭窄（rest enosis）の治療における敗血症性ショック、深部静脈血栓の治療を包含する治療又は予防におけるのような凝固の障害を有する哺乳類の疾患状態の治療剤としてこれら阻害物質を使用する方法に関する。これら組成物は、場合により、抗凝固剤、抗血小板物質、及び血栓溶解物質を含むことができる。本発明の他の側面では、診断薬として有用な化合物が提供される。好ましい態様においては、本発明は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキル、又はアリールであり、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキルであるか、またＲ¹とＲ²は一緒になって炭素環を形成し；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜６の整数であり；ｐは０〜４の整数であり；ｓは０〜２の整数であり；ｑは０〜２の整数であり；Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基；Ｒ³；−ＮＲ³Ｒ⁴；（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択され；Ｒ¹⁶は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ¹⁴又はＲ¹⁵と一緒になって５〜６員環を形成してもよく、Ｒ¹⁷はＨ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ¹⁵と一緒になって５〜６員環を形成してもよい。）からなる群から選択され；Ｗは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；Ｋは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基から選択され；Ｅは、Ｒ²⁶、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、（式中、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸及びＲ²⁹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択され；Ｒ³⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ²⁸又はＲ²⁹と一緒になって５〜６員環を形成してもよく；Ｒ³¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ²⁹と一緒になって５〜６員環を形成してもよい。ただし、ＥがＲ²⁶であるとき、Ｋは少なくとも１の窒素原子を含有しなければならない。）からなる群より選択され；そしてＹは、Ｈ、（式中、Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル及びアリールからなる群より選択され、そしてＧはＨ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃、 −ＣＦ₂ＣＦ₃又は式：を有する基であり；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ₂ _-6 アルケニルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃及び−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群より選択され；Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−又は−ＮＲ⁵−（式中、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルである）であり；そしてＬは、及びＲ⁸及びＲ⁹により置換されかつＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４のヘテロ原子を含有するＣ_6-10複素環式基からなる群より選択され；ｒは０〜２の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ及び−ＣＦ₃からなる群より選択され；Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹及びＣ_1-6アルキル−Ｏ−Ｒ¹⁰からなる群より選択され；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール及びアリールからなる群より選択され；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＶは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−である。ただし、Ｕ又はＶの少なくとも一方は−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−である。）からなる群より選択される。］の化合物及び及びそれらの全ての光学異性体を提供する。発明の詳細な説明定義本発明によれば及び本明細書において使用される場合、特に断らない限り、次の用語は、次の意味を有すもとのとして定義される。 “アルキル”という用語は、特定された数の炭素原子を有するか又は数が特定されていない場合は１２までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環式基、及びそれらの組み合わせを包含する飽和脂肪族基を意味する。“シクロアルキル”という用語は、３〜１２の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式脂肪族環を意味する。 “アルケニル”という用語は、少なくとも１の二重結合及び特定された数の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環式基、及びそれらの組み合わせを包含する不飽和脂肪族基を意味する。 “アリール”という用語は、未置換芳香環又は、例えば、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ（−ＮＯ₂）、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、−ＮＲ’Ｒ ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、 −ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ”及びＣ_1-6アルキル−ＯＲ；アリール；Ｃ_1-6アルキルアリール（Ｒ基はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール及びアリールであることができる）によって例示されるがこれらに限定されない、１、２又は３の置換基で置換された芳香環を意味し、置換されていてもよい炭素環式アリール、複素環式アリール、ビアリール及びトリアリール等が含まれるが、これらに限定されない。好ましいアリールには、フェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、ヘナントレニル、ナフタセニル、及び芳香族複素環又はヘテロアリールが含まれ、後者は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含有するアリールである。アリール基は、好ましくは、その環を構成する５〜１４の炭素原子を有し、ヘテロアリールは、好ましくは、１〜４のヘテロ原子と残りの４〜１０の炭素原子とを有する。本明細書中で使用する“複素環”及び“複素環式基”という用語は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を含有するあらゆる飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を意味する。典型的な複素環式基は、そのうちの１〜４がヘテロ原子である５〜１０員を有するであろう。単環式基の典型例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリドニル、ピロリドニル及びチアゾリルが含まれ、二環式基の典型例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾキサゾリルが含まれ、これらは全て置換されていてもよい。本明細書で使用される“炭素環”という用語は、３〜６の炭素原子を含有するあらゆる飽和又は不飽和環を意味する。本明細書で使用される“アルキルアリール”及び“アルケニルアリール”という用語は、それぞれ、１、２又は３のアリール基に付いた指定された数の炭素原子を有するアルキル基及びアルケニル基を意味する。本明細書で使用される“ベンジル”という用語は−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅のことである。本明細書で使用される“アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ等のような、酸素原子に連結したアルキルを意味する。本明細書で使用される“ハロゲン”という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ置換基を意味する。本明細書で使用される“直接結合”という用語は、その直接結合の各々の側に置換基が直接に連結している結合を意味する。２つの隣接する置換基が各々“直接結合”であると定義される場合は、それは単結合であると考えられる。２つの置換基が“一緒になって５〜６員環を形成する”とは、それぞれエチレン橋又はプロピレン橋がそれら２つの置換基の間に形成されていることを意味する。 “薬理学的に許容される塩”という用語には、化合物と有機酸又は無機酸との組み合わせから誘導される化合物の塩が含まれる。これら化合物は、フリーの塩基の形態でも塩の形態でも有用である。実際には、塩基形態の使用に匹敵する塩形態の使用、つまり酸付加塩及び塩基付加塩のいずれも本発明の範囲内に入る。 “薬理学的に許容される酸付加塩”は、フリー塩基の生物学的有効性と特性を維持している塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、スクシン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような有機酸で形成され、生物学的に形成される訳ではない。 “薬理学的に許容される塩基付加塩”には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩基等の無機塩基から誘導されるものが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬理学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等のような、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。本発明における目的のための“生物学的特性”は、この発明の化合物により直接的に又は間接的に発揮されるin vivoエフェクター機能又は抗原的機能又はそれら活性を意味する。エフェクター機能には、レセプター又はリガンド結合、あらゆる酵素活性又は酵素調節活性、あらゆる担体結合活性、あらゆるホルモン活性、細胞外マトリックス又は細胞表面分子への細胞の接着の促進又は阻害に際してのあらゆる活性、又はあらゆる構造的役割が含まれる。抗原的機能には、それに対して生じた抗体と反応することができるエピトープ又は抗原部位の所有が含まれる。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例１４及び１５に記載する方法及び当該技術分野で周知である他の方法により容易に確認することができる。加えて、次の略号をこの明細書において用いる。 “Ｂｏｃ”は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。 “ＢＯＰ”は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する。 “ＤＩＥＡ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。 “ＤＭＦ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。 “ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを意味する。 “Ｅｔ₂Ｏ”は、ジエチルエーテルを意味する。 “ＥｔＯＡｃ”は、酢酸エチルを意味する。 “ＨＯＡｃ”は、酢酸を意味する。 “ＬＤＡ”は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。 “ＭｅＯＷ’は、メタノールを意味する。 “ＭｅＳＥｔ”は、メチルエチルスルフィドを意味する。 “ＮａＮ（ＴＭＳ）₂”は、ナトリウムビストリメチルシリルアミドを意味する。 “ＴＦＡ”は、トリフルオロ酢酸を意味する。 “ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを意味する。 “Ｔｏｓ”は、ｐ−トルエンスルホニルを意味する。この発明の化合物で、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は不斉である。従って、これら化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。本明細書中に記載された合成は、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーを出発原料又は中間体として用いることができる。そのような合成から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法により、又は当該技術分野で知られた他の方法により分離することができる。同じように、エナンチオマー生成混合物は、同じ技術を用いて又は当該技術分野で知られた他の方法により分離することができる。不斉炭素原子がこの発明の化合物中に存在する場合、それら各々は、２つの配置（Ｒ又はＳ）のうちの一方であり得るが、いずれも本発明の範囲内に属する。上記の方法では、幾つかの場合には、最終生成物は、少量のジアステレオマー又はエナンチオマー生成物を含有し得るが、これら生成物は、それらの治療又は診断用途に影響を及ぼすものではない。本発明の全てのペプチドにおいて、１又はそれを越えるアミド結合（−ＣＯーＮＨ₂）が、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−（cisとtrans）、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ ＳＯ−、及び−ＣＨ₂ＳＯ₂−のような別の等価である結合により置き換えられてもよい。この置換は、当該技術分野で知られた方法により行うことができる。以下の参照文献は、これら択一的連結部分を包含するペプチド類似体の調製を記載している：好ましい態様本発明は、一般式Ｉ：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキル、又はアリールであり、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキルであるか、またＲ¹とＲ²は一緒になって炭素環を形成し；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜６の整数であり；ｐは０〜４の整数であり；ｓは０〜２の整数であり；ｑは０〜２の整数であり；Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基；Ｒ³；−ＮＲ³Ｒ⁴；（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択され；Ｒ¹⁵は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ¹⁴又はＲ¹⁵と一緒になって５〜６員環を形成してもよく、Ｒ¹⁷はＨ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ¹⁵と一緒になって５〜６員環を形成してもよい。）からなる群から選択され；Ｗは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；Ｋは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基から選択され；Ｅは、Ｒ²⁶、−ＮＲ²⁶Ｒ²⁷、（式中、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸及びＲ²⁹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択され；Ｒ³⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ²⁸又はＲ²⁹と一緒になって５〜６員環を形成してもよく、Ｒ³¹はＨ、Ｃ_1- ₆ アルキル、アリール及びＣ_1-4アルキルアリールからなる群より選択されるか、又はＲ²⁹と一緒になって５〜６員環を形成してもよい。ただし、ＥがＲ²⁶であるとき、Ｋは少なくとも１の窒素原子を含有しなければならない。）からなる群より選択され；そしてＹは、Ｈ、（式中、Ｒ¹²及びＲ¹³は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル及びアリールからなる群より選択され、そしてＧはＨ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃、 −ＣＦ₂ＣＦ₃又は式：を有する基であり；Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ₂ _-6 アルケニルアリール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃及び−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群より選択され；Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−又は−ＮＲ⁵−（式中、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-6アルキル、又はベンジルである）であり；そしてＬは、Ｒ⁸及びＲ⁹により置換されかつＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４のヘテロ原子を含有するＣ_6-10複素環式基からなる群より選択され；ｒは０〜２の整数であり、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ及び−ＣＦ₃からなる群より選択され；Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹及びＣ_1-6アルキル−Ｏ−Ｒ¹⁰からなる群より選択され；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール及びアリールからなる群より選択され；Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＶは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−である。ただし、Ｕ又はＶの少なくとも一方は−Ｎ−又は−Ｎ（Ｈ）−である。）からなる群より選択される。］から選択される、Ｘａの強力で特異なインヒビターである、新規なクラスのペプチド誘導体及びこれらの全ての光学異性体、その薬理学的に許容される組成物、異常血栓症を特徴とする哺乳類の疾患に対する治療剤としてのその使用方法に関する。好ましいＲ¹置換基は、Ｈ及びＣ_1-6アルキルであり、より好ましくはＨである。Ｒ²は好ましくはＨである。整数“ｍ”は、好ましくは０〜１、より好ましくは０である。整数“ｎ”は、好ましくは１〜４である。整数“ｐ”は、好ましくは３である。整数“ｓ”は、好ましくは０である。整数“ｑ”は、好ましくは０〜１である。好ましい置換基“Ａ”は、Ｒ³、−Ｒ³Ｒ⁴、である。Ｒ³は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨ又はＣ_1-6アルキル、より好ましくは、Ｈ、− ＯＨ又はメチルである。Ｒ⁴は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨ又はＣ_1-6アルキル、より好ましくは、Ｈ、− ＯＨ又はメチルである。好ましい置換基“Ｗ”は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキル、アリール、又は少なくとも１のＮヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であり、より好ましくはＣ_1-4アルキル、アリール、又は少なくとも１のＮヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であり、Ｋは、好ましくは直接結合である。置換基“Ｅ”において、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹は、独立して、Ｈ及びＣ_1-6アルキルからなる群より選択され、より好ましくはＨ又はメチルである。特に好ましい置換基“Ｅ”は、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂及び−ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂；より好ましくは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂及び− ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂である。好ましい置換基“Ｙ”は、である。Ｒ¹²は、好ましくはＨである。Ｒ¹³は、好ましくはＨである。置換基“Ｇ”は、好ましくは式：を有する基である。置換基“Ｊ”は、好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＮＲ⁵−である。Ｒ⁵は、好ましくはＨである。置換基“Ｌ”は、好ましくは、より好ましくは、である。Ｒ⁶は、好ましくはＨである。Ｒ⁷は、好ましくはＨである。Ｒ⁸は好ましくはＨ、−Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は−ＣＦ₃；より好ましくはＨである。Ｒ⁹は、好ましくはＨ、−Ｏ−Ｒ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又は− ＣＦ₃；より好ましくはＨである。Ｒ¹⁰は、好ましくはＨである。Ｒ¹¹は、好ましくはＨである。本発明の態様の一つにおいて、Ｒ¹及びＲ²はＨであり、ｐは３であり、ｓは０であり、Ｋは直接結合であり、Ｅは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であり、Ｙは −ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは式：を有する基である（式中、Ｊ及びＬは上記で定義したとおりである）。これは、一般構造式II：［式中、ｍは０〜３の整数であり、ｎは０〜６の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、Ａは、Ｒ³、−ＮＲ³Ｒ⁴、（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は独立してＨ、−ＯＨ及びＣ_1-6 アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され；Ｗは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であるが、ＡがＲ³であるとき、Ｗは少なくとも１の窒素原子を含有しなければならない；Ｊは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−又は−ＮＲ⁵−（式中Ｒ⁵はＨである）であり；そしてＬは、Ｒ⁸及びＲ⁹により置換されかつＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜４のヘテロ原子を含有するＣ_6-10複素環式基からなる群より選択され；ｒは０〜１の整数であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ及び−ＣＦ₃からなる群より選択され；Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｏ−ＣＯＲ¹⁰、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹及びＣ_1-6アルキル−Ｏ−Ｒ¹⁰からなる群より選択され；そしてＲ¹⁰及びＲ¹¹は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール及びアリールからなる群より選択される。］により定義される好ましい群の化合物及びその全ての光学異性体としても示される。一般式IIの化合物の好ましい態様は、下記の立体構造を有する。本発明の別の態様において、Ｒ¹及びＲ²はＨであり、ｐは３であり、ｓは０であり、Ｋは直接結合であり、Ｅは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であり、Ｙは−ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは式：（式中、Ｊは−Ｓ−であり、Ｌは基：（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹はＨである）である）である。これは、一般式構造III：［式中、ｍは０〜３の整数であり、ｎは０〜６の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、Ａは、Ｒ³、−ＮＲ³Ｒ⁴、（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は独立してＨ、−ＯＨ及びＣ_1-6アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され；Ｗは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基であるが、ＡがＲ³であるとき、Ｗは少なくとも１の窒素原子を含有しなければならない。］により定義される好ましい群の化合物及びこれらの全ての光学異性体のとしても示される。一般式IIIの化合物の好ましい実施態様は、下記の立体構造を有する。本発明は、式Ｉ、II及びIIIの化合物の薬理学的に許容されうる異性体、塩、水和物及び溶媒和物の全てを含む。さらに式Ｉ、II及びIIIの化合物は、種々の異性体及び互変異性体の形態で存在することができ、それらの形態は全て、該異性体及び互変異性体の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物と共に、本発明に含まれる。本発明の化合物は、フリーの酸もしくは塩基として単離してもよく、また種々の無機及び有機の酸及び塩基との塩に転化されてもよい。そのような塩も本発明の範囲内に入る。非毒性で生理学的に相溶性の塩が特に有用であるが、他のあまり望ましくない塩も、単離及び精製の工程で使用しうる。上記の塩の製造には、多くの方法が有用であり、当該分野の技術者に知られている。例えば、フリーの酸又はフリーの塩基の形態の上記式の化合物の一つを、その塩が不溶の溶媒又は溶媒混合物、又は水のような溶媒中で、所望の酸又は塩基１モル当量又はそれ以上と反応させ、その後、溶媒を蒸発、蒸留又は凍結乾燥により除去することができる。さもなければ、フリーの酸又は塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂に通して所望の塩を形成するか、又は、その生成物の塩の一つを同じ一般的方法を用いて別の塩に転化することもできる。本発明は、ここに含まれる化合物のプロドラッグ誘導体をも含む。「プロドラッグ」の語は、親(parent)薬物分子の薬理学的に不活性の誘導体であって、生体内で活性の薬物を放出するのに、自然発生的又は酵素的生体内変換（biotransfo rmation）を要するものを意味する。プロドラッグは、代謝条件下で開裂する基を有する本発明の化合物の変異体又は誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解が進行するか、又は酵素的分解が進行すると、in vivoで薬理学的に活性な本発明の化合物になる。本発明のプロドラッグ化合物は、活性薬物を放出するのに必要な生体内変換の数に依存し、前駆体型で存在する官能基の数を示すシングル、ダブル、トリプル等と呼ばれる。プロドラッグ型は、哺乳類の生体において溶解性、組織適合性又は遅延した放出のような利点を与えることが多い（Bundgard，Design of Prodrugs，pp．7-9，21-24，Elsevier，Amster dam 1985 and Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAct ion，pp．352-401，Academic Press，San Diego，CA，1992を参照のこと）。当該分野で一般的に知られているプロドラッグには、当該分野の医師に良く知られている酸誘導体、例えば親の酸と適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、親の酸化合物とアミンとの反応により製造されるアミド、又は反応してアシレート化された塩基誘導体を生じる塩基性基が含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティを高めるために本明細書に教示された他の性質と組み合わせられてもよい。下記の構造式は、本発明の化合物の例であるが、これは限定を目的とするものではない。上記のように、本発明の化合物は、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、播種性血管内凝固の治療又は予防であって、肺塞栓症の予防又は再灌流冠動脈の再閉塞（reocculusion）又は再狭窄（restenosis）の治療における敗血症性ショック、深部静脈血栓の治療を包含する治療又は予防におけるのような凝固の障害を有する噛乳類の疾患状態の治療剤としての用途が見いだされた。さらに、これらの化合物は、Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の生産及び／又は作用に関係するこれらの疾患の治療又は予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される多くのトロンビン及びプロトロンビン状態、例えば限定的なものではないが、深部静脈血栓、肺塞栓症、心筋梗塞、発作、手術の血栓塞栓合併症及び末梢動脈閉塞が含まれる。従って、望ましくない血栓により特徴づけられる哺乳類の症状を予防又は治療するための方法は、治療有効量の本発明の化合物を啼乳類に投与することを含む。上記の疾患状態に加えて、本発明の化合物の投与により治療又は予防可能な他の疾患として、限定するものではないが、血栓溶解治療又は経皮経管冠動脈拡張術により生じる閉塞性冠動脈血栓、静脈血管における血栓形成、播種性血管内凝固、凝固因子の急速な消費及び全身性凝固が生じ、人命に関わる血栓の形成が微小血管にわたって生じ、広範囲での器官障害に至る状態、出血ショック、腎臓透析、酸素供給、心臓カテーテルが含まれる。本発明の化合物には、生物学的サンプルの凝固を抑制するための方法における用途も見出されており、該方法は、本発明の化合物の投与を含む。本発明の化合物は、他の診断又は治療薬と組み合わせて使用してもよい。一定の好ましい態様においては、本発明の化合物は、血小板凝固抑制剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、又はワルファリンを包含する、抗凝固薬、血栓溶解薬、又は他の抗トロンビン剤のような、一般的に受け入れられる医療技術によりこれらの病状に対して典型的に処方される他の化合物と同時投与されてもよい。本発明の化合物は、一連の血栓治療に続く再閉塞を予防するために、及び／又は再潅流時間を短縮するために、相乗的に作用し得る。これらの化合物は、使用される血栓溶解薬の投与量の減少を可能にするので、これにより潜在的な出血性副作用が最低限に抑えられる。本発明の化合物は、通常は霊長類（例えばヒト）、ヒツジ、ウマ、ラクダ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような哺乳類にin v ivoで又はin vitroで用いることができる。本発明の化合物の生物学的性質は、実施例で説明するように、当該分野で周知の方法により、例えばin vitroプロテアーゼ活性分析、並びに抗血栓作用及び止血及び血液学的パラメーターに対する作用を評価するためのin vivo研究により、容易に特徴づけられる。本発明の化合物の診断的用途には、典型的には、溶液又は懸濁液の形態の配合剤を用いる。血栓障害の処置において、本発明の化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤又はエリキシル；座薬；滅菌溶液又は懸濁液；又は注射用製剤などのような組成物で使用してもよく、又は成型物に組み込まれてもよい。本発明の化合物を用いて治療する必要のある対象（典型的には噛乳類）には、最適の効力を与えうる投与量が投与される。この単位投与量及び投与方法は、対象により異なり、治療すべき哺乳類の種類、性別、体重、食物、同時に行われる治療、全体的な臨床状態、使用される特定の化合物、該化合物を使用する特定の用途、及び当該分野の技術者が理解するであろう他の要因のような要因に依存する。本発明の化合物の配合剤は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的に許容され得る担体、賦形剤、安定剤等と混合することにより、保存又は投与のために製造され、持続放出又は時限放出製剤として提供されてもよい。治療用途に許容され得る担体又は希釈剤は、医薬品分野で良く知られており、例えばRemington' s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，（A.R．Gennaroedit．1985 ）に記載されている。そのような材料は、使用される投与量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び他の有機酸の塩のような緩衝剤；アスコルビン酸のような酸化防止剤；ポリアルギニンのような低分子量（約１０残基未満）ペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパルチン酸又はアルギニンのようなアミノ酸；セルロース又はその誘導体、グルコース、マンノース又はデキストリンを包含する単糖類、二糖類及び他の炭化水素；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトール又はソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；及び／又はTween、P luronics又はポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤が含まれる。治療のための投与に使用される本発明の化合物の投与配合剤は、無菌でなければならない。無菌状態は、０．２μｍの膜のような滅菌膜を通して濾過することにより、又は他の慣用の方法により容易に行い得る。配合剤は、典型的には凍結乾燥の形態で、又は水溶液の形態で保存される。本発明の製剤のｐＨは、典型的には３〜１１、好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記賦形剤、担体又は安定剤を使用することにより、環状のポリペプチド塩が形成されることが理解されるであろう。好ましい投与経路は、注射であるが、経口投与、静脈内投与（ボーラス及び／又は輸液）、皮下投与、筋肉内投与、結腸投与、直腸投与、経鼻投与、経皮吸収、腹腔内投与のような他の投与方法も可能であり、座剤、植え込み錠又は小シリンダー、エアロゾル製剤、経口投与製剤及び軟膏、ドロップ及び皮膚パッチのような局所製剤のような種々の投与形態を用いることができる。本発明の化合物は、好ましくは、生分解性ポリマー又は合成シリコン、例えばシラスチック（Silastic）、シリコーンゴムもしくは他の市販のポリマーのような不活性材料を用いたインプラントのような成型物に入れられる。本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞のような、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々の脂質から形成し得る。本発明の化合物は、抗体、抗体の断片、生長因子、ホルモン、又は化合物分子がそれに結合し得る他の指向性部分を用いることにより、送達されることができる。本発明の化合物は、指向能のある薬物担体として適するポリマーに結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリシンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を行うのに有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋された又は両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合されてもよい。ポリマー及び半透過性ポリマー材料を、バルブ、ステント(stent)、チュービング(tubing)、人工器官等の成型物にしてもよい。治療用化合物の液体製剤は、通常、滅菌アクセス口を有する容器、例えば静脈用溶液バッグ又は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有するバイアルに入れられる。治療用として有効な投与量は、in vitro法又はin vivo法で決定される。本発明の個々の特定の化合物について、要求される最適な投与量が決定される。治療的に有効な投与量の範囲は、投与経路、治療対象、患者の病状により影響される。皮下注射の場合には、投与単位は体液に分配されると考え得る。他の投与経路の場合は、吸収効率は薬理学的に周知の方法により各化合物について個々に決定される。従って、最適な治療効果を得るために要求される通りの投与量の決定及び投与経路の変更を行うことが治療者に要求される。有効な投与レベルの決定、即ち、所望の結果を得るのに必要な投与レベルは、当該分野の技術者により容易に決定され得る。典型的には、化合物の投与を低投与レベルから始めて、所望の効果が達成されるまで、投与レベルを増加していく。本発明の化合物は、経口的に又は非経口的に、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量の範囲内の有効量で、１日１回投与、又は２〜４回に分けれた投与及び／又は連続的注入により投与されうる。典型的には、約５〜５００ｍｇの本発明の化合物又はその混合物を、フリーの酸もしくは塩基として、又は薬理学的に許容され得る塩として、受け入れられている薬剤技術において要求される、生理学的に許容され得るビヒクル、担体、賦形剤、バインダー、保存料、安定剤、染料、風味剤等と配合する。これらの組成物における有効成分の量は、既に示した適当な用量が得られるような量である。錠剤、カプセル剤等に入れることのできる典型的な助剤は、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、微結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖又は乳糖のような甘味剤、又は風味剤である。投与形態がカプセル剤の場合は、上記材料に加えて、水、食塩水、脂肪油のような液体担体をも含み得る。種々の型の他の材料も、コーティングとして、又は投与単位の物理的形態の改変剤として使用し得る。注射用の滅菌組成物は、慣用的な医薬品技術に従って製剤され得る。例えば、油又はオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクルのようなビヒクル中に、又はリポソーム中に活性化合物を溶解又は懸濁するのが望ましい。緩衝液、保存料、酸化防止剤等を受け入れられている医薬品技術により入れることができる。開示された化合物の製造本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され引用されている固相法又は液相法により、又は両方法を組み合わせて合成することができる。これらの方法は当該分野で良く知られている。Bodanszky，“The Principles of Peptide Synth esis”，Hafnerら編，Springer-Verlag，Berlin，1984を参照のこと。これらの方法において使用される出発物質は、Aldrich、Sigma、Nova Biochem icals，Bachem Biosciences等のような商業的な化学品販売者から購入することができるか、又は公知方法により容易に合成することができる。反応は、特記しない限り、標準的な実験用ガラス器具及び反応容器中で、標準的な温度及び圧力の条件で行われる。これらの化合物の合成の間、これらの方法に用いられるアミノ酸誘導体の官能基は、カップリング操作中の交差反応を防ぐために、保護基により保護される。適当な保護基の例及びその使用は、"The Peptides:Analysis，Synthesis,Biolog y"，Academic Press，Vol.3（Grossら，Eds.，1981）及びVol.9（1987）に記載されており、その開示は参照により本明細書に取り入れられる。二つの例示的合成スキームを以下に示す。具体的な合成は実施例に記載する。反応生成物は慣用方法により、典型的には相溶性の溶媒への抽出により単離されて精製される。生成物は、カラムクロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）又は他の適当な方法によりさらに精製され得る。保護されたフラグメント−１（スキーム１）を保護されたフラグメント−２（スキーム２）とカップリングさせることによりペプチド誘導体を製造することができる。保護基はＨＦ−開列により最終的に除去される。殆どの化合物は逆相ＨＰＬＣにより精製され、イオンスプレ−ＭＳスペクトルにより特性決定される。スキームＩフラグメント−１の調製スキームII フラグメント−２の合成及び最終インヒビタースキームＩ及びIIに記載された化学反応は容易に改変でき、当該分野で良く知られた他の技術と組み合わせ、式Ｉのファミリーに属する他の化合物を製造することができる。Ｒ³；−ＮＲ³Ｒ⁴；のような置換基“Ａ”を導入する方法は、当該分野で周知である。種々のＲ置換基（Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-4アルキルアリール）を用いる化学も当該分野で周知である。Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式基のような置換基“Ｗ”を導入する方法も、当該分野で周知である。さらに、置換基“Ａ”基及び“Ｗ”は、実施例１３に示される。フラグメント−１及び−２に示される置換基“Ｒ¹”はＨである。Ｒ¹がＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール又はアリールであるこれらの構造に類似するフラグメントは、当該分野で周知の技術により容易に合成し得る。例えば、Duggan等の米国特許第５，２８１，５８５号を参照のこと。フラグメント−２に示された置換基“Ｅ”（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂）は、本発明に含まれる種々の置換基“Ｅ”の一例に過ぎない。Ｅが−ＮＨ₂、−ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂であるフラグメント−２の構造に類似するフラグメントは、当該分野で周知の技術により容易に合成することができる。フラグメント−２に示された置換基“Ｙ”は−ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは（式中、Ｊは−Ｓ−であり、Ｌはであり、Ｒ⁸及びＲ⁹はＨである）である）である。Ｇがであり、Ｊが−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−であるフラグメント−２の構造に類似するフラグメントは、当該分野で周知の技術により容易に合成することができる。Ｊが−Ｏ−であるフラグメントは、J．Am．Chem．Soc．114:1854-1863(1992)，J． Med．Chem．38:76-85(1995)及びJ．Med．Chem．37:3492-3502(1994)において説明されている技術により合成できる。最後に、Ｊが−ＮＲ⁵−（式中、Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルである）であるフラグメントは、J．Med．Chem．37: 3492-3502（1994）において説明されている技術により合成することができる。これらは参照により本明細書に組み入れられる。Ｇがであり、Ｌが（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はＨではない）であるフラグメント−２の構造に類似のフラグメントも、当該分野で周知の技術により容易に合成することができる。ＧがＨ、−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＦ₃又は−ＣＦ₂ＣＦ₃であるフラグメント−２の構造に類似のフラグメントも当該分野で周知の技術により容易に合成することができる。Ｇがであり、Ｕ及びＶが種々の置換基（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−）であるフラグメント−２の構造に類似のフラグメントは、J．Med．Chem．38:1355- 1371(1995)及びJ．Med．Chem．37:2421-2436(1994)において説明されている周知の技術により容易に合成することができる。Ｙがホウ素含有基であるフラグメント−２の構造に類似のフラグメントも当該分野で周知の技術により容易に合成することができる。例えば、J．Org．Chem． 60:3717-3722(1995)を参照のこと。本発明の化合物の合成に使用されるフラグメントをカップリングさせるための機構も、当該分野で周知である。さらに説明をしなくても、当該分野の技術者は本発明を最も広い範囲で使用し得るものと信じる。従って、下記の好ましい具体的な態様は、例示に過ぎず、いかなる方法においても本発明の開示の残りの部分を限定することはない。実施例１Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅの調製０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ（２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＮＨＯＭｅ．ＨＣｌ（１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６ｍＬ）及びＢＯＰ（２．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を０℃で１０時間攪拌する。ＤＭＦを真空下で蒸発させる。油状の残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解する。その有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２０ｍＬ）、１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて懸濁液を得る。この懸濁液を濾過し、冷酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１．５ｇ）収率７０％）を得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４７２。実施例２Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾールの調製 −７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のチアゾール（２．５ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１９ｍＬ）を滴下する。この混合物を３０分間攪拌する。その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１．７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃のリチオチアゾール混合物に添加する。この溶液を２時間攪拌する。１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、室温に暖める。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。この有機層を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その粗製油状残留物をＳｉＯ₂のフラッシュカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（１．５ｇ、収率８４％）を粉末として得る。ＤＣＩ− ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９６。実施例３Ｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾールの調製０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。この溶液を０℃で２時間攪拌する。溶媒及び過剰のＴＦＡを油状の残留物が得られるまで蒸発させ、これをさらに精製することなくそのまま使用する。実施例４Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンエタノールの調製０℃の４−ピペリジンエタノール（１．８７ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌した溶液を、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル無水物（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）で処理する。１時間後、冷浴を外し、反応混合物をさらに２０時間攪拌する。その後、その反応混合物をエーテルで希釈し、濃縮して、標記化合物（２．６ｇ、８２％）を無色油状物として得る。実施例５４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジン−４−イル）−trans−クロトン酸エチルの調製 −７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中のシュウ酸クロリド（０．４３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＤＭＳＯ（０．５２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を滴下する。ガスの発生がおさまったら（５分）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の実施例４のアルコール（０．８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を一挙に添加する。２０分後、（カルベトキシメチレン）トリフェニル−ホスホラン（１．４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、その反応混合物を石油エーテルで希釈し、水、５％ＫＨＳＯ₄及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物（０．５７ｇ、収率３８％）を無色油状物として得る。実施例６４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）酪酸エチルの調製室温のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の実施例５のオレフィン（２．６ｇ，８７．ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下（１ａｔｍ）１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の存在下で一晩攪拌する。その後、その反応混合物をアルゴンでパージし、セライトパッドを通して濾過する。濾液を濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけ、標記エステル（２．４ｇ，９２％）を結晶性固体として得る。実施例７ＴｉＣｌ₄（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂ （２５ｍＬ）の０℃の溶液に、チタニウムイソプロポキシド（０．４２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を滴下して溶液を形成する。１０分後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の実施例６のエステル（５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０℃で１時間攪拌する。この溶液にアクリロニトリル（３．３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。４時間後、０℃のＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）で反応を止めてから、その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ₃及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、上記化合物が油状物として得られる。実施例８実施例７の化合物（４０ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ₂（２．０ｇ）、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＣＨＣｌ₃（７ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）室温でＰａｒｒ装置で３時間振とうした。その反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、粗アミンＨＣｌを固体として得る。実施例９実施例８の粗アミンＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ₃（３ｇ）を室温で２０時間攪拌する。その後、その不均一混合物を濾過し、濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィにより上記化合物を粉末として得る。実施例１０ −７８℃の実施例９の標記化合物（６ｇ，２２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌した溶液に、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂（２４．５ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中１Ｍ）を滴下する。１５分後、ブロムＥｔＯＡｃ（５．２ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、その反応混合物を０℃で１時間暖める。反応をＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）で止めてから、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ４０％）により、上記化合物（７．６ｇ、７８％）を油状物として得る。実施例１１実施例１０の化合物（６．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７５ｍＬ）を室温で１時間攪拌する。その後、その反応混合物を５％ＫＨＳＯ₄で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、上記化合物（５．６ｇ、１００％）を油状物質として得る。実施例１２実施例１１の化合物（１ｍｍｏｌ）及び実施例３の化合物（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。その溶液をＤＩＥＡ（１ｍＬ）で中和し、続いてカップリング試薬ＢＯＰ（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。その溶液を１〜２時間攪拌すると、ＨＰＬＣ分析により反応の完了が示される。溶媒を３０℃で減圧留去する。残留物をＥｔＯＡｃ−Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合物に溶解し、水層を捨てる。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。油状残留物をＳｉＯ₂でのフラッシュカラムにより精製し、上記化合物を粉末として得る。実施例１３１００ｍｇの実施例１２の化合物、１ｍＬのアニソール及び４滴のＭｅＳＥｔをＨＦ分解容器に入れ、液体窒素下で冷却する。その後、１０ｍＬのＨＦを凝縮させ、その混合物を０℃で１．２５時間攪拌する。ＨＦを真空下で除去し、ゴム状の残留物を得る。残留物を２０ｍＬの５０％ジエチルエーテル−ヘキサンで磨り潰し、溶媒を濾過により除去する。そのゴム状残留物を３０ｍＬの３０％酢酸水溶液に溶解し、上記焼結漏斗で濾過する。濾液を凍結乾燥して粉末を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、上記化合物が粉末として得られる。実施例１４（ＩＣ₅₀の決定）本発明の化合物をまず緩衝液に溶解し、０〜１００μＭの範囲の分析濃度となる濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼ及びＸａ因子の分析において、合成発色性基質を試験化合物と興味の対象である酵素を含有する溶液に添加し、その酵素の残留触媒活性を分光分析的に調べる。化合物のＩＣ₅₀をその基質の転化率から調べる。ＩＣ₅₀は、試験化合物が基質の転化を５０％抑制する濃度である。本発明の好ましい化合物は、望ましくはＸａ因子分析において５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満、さらに好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の化合物は、望ましくはプロトロンビンの分析において４．０μＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満、さらに好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の化合物は、望ましくはトロンビンの分析において１．０μＭより多い、好ましくは１０．０μＭより多い、さらに好ましくは１００．０μＭより多いＩＣ₅₀を有する。プロテアーゼ阻害活性を決定するためのアミド分解（amidoltic）分析Ｘａ因子及びトロンビン分析を、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含有するｐＨ７．５の０．０２ＭＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液中で行う。Ｘａ因子に対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Chromogenix）、及びトロンビンに対する基質Chromozym TH（Boehringer Mannheim）の、該酵素と試験化合物との室温での５分間の予備インキュベーション後の加水分解率を、Softmax９６ウェルプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて調べ、p-ニトロアニリドの時間依存的発色を４５０ｎｍで測定することにより追跡する。プロトロンビナーゼ阻害分析を、Sinhaら，Thromb．Res.,75:427-436(1994) に記載された方法に変更を加えて、無血漿系で行う。プロトロンビナーゼ複合体の活性を、経時的なトロンビンの発生をｐ−ニトロアニリド基質Chromozym THを用いて測定することにより調べる。この分析は、阻害物質として試験されるべき選択された化合物を、０．１５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ₂及び０．１％のウシ血清アルブミンを含有する２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．５中で、Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５，２０μＭ）から形成される複合体と、５分間予備インキュベートすることからなる。複合体−試験化合物混合物からのアリコートをプロトロンビン（１ｎＭ）及びChromozym TH（０．１ｍＭ）に添加する。基質開裂の速度を４０５ｎｍで２分間追跡する。所与の試験化合物をいくつかの濃度について２回ずつ分析する。当量の未処理複合体によるトロンビン生成の標準曲線を阻害率の決定に用いる。実施例１５本発明の化合物の抗トロンビン効果は、下記に示すように、ウサギについての一連の検討を行うことにより容易に評価できる。これらの検討は、うっ血及び血液学的パラメーターについての化合物の有効性を評価するためにも有用である。静脈血栓のウサギモデルにおける抗トロンビン効果 Hollenbachら，Thromb．Haemost．71:357-362(1994)に記載されたウサギの深部静脈血栓モデルを、本発明の化合物のin vivo抗トロンビン活性を調べるのに用いる。ウサギに、カテミン（Katemine）、キシラジン（Xylazine）及びアセプロマジン（Acepromazine）カクテルの筋肉内注射により麻酔をかける。標準プロトコルは、トロンボゲンの綿糸及び銅線装置を腹部大静脈に挿入することからなる。非閉塞性の血栓を中央静脈循環に発達させ、血栓成長の阻害を、評価すべき化合物の抗トロンビン活性の測定に使用した。試験薬物又は対照の生理食塩水を耳周囲の静脈カテーテルにより投与する。安定な状態で化合物が注入されているかを評価するために、前もって又は途中で大腿部静脈カテーテルにより血液サンプリングを行う。綿糸装置を中央静脈循環に進めた直後に、血栓形成の開始が始まる。評価すべき化合物を、実験を終了した時点から３０分〜１５０分の時点で投与した。ウサギを安楽死させ、血栓を外科的切開により摘出し、重量と組織を調べた。本発明を開示した実施態様を参照しながら記載したが、当該分野の技術者であれば、詳細に述べた具体的な実験が、本発明の説明を目的とするものにすぎないことを容易に理解するであろう。種々の改変は、本発明の範囲を逸脱することなく行われると理解すべきである。従って、本発明は、下記の請求の範囲によってのみ限定される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Selective factor Xa inhibitor Field of the invention The present invention provides a powerful and highly selective factor Xa or prothrombinase complex. Novel heterocyclic compounds that are inhibitors of factor Xa when associated. this These compounds are other coagulation proteases (eg, thrombin, fVIIa, FIXa). ) Or thrombolytic cascade (eg, plasminogen activator, plasmin) 3) shows selectivity for factor Xa against Background of the Invention Blood coagulation occurs when the integrity of the vascular wall is damaged and uncontrolled blood Protect mammalian species when spills can be life threatening. Clotting, which leads to a clot, It is an important factor in hemostasis. Under normal haemostatic conditions, clot formation and clot removal (thrombolysis) Solution), a sharp balance is maintained. The blood clotting cascade is inactive in various ways Enzyme (Zymogen), ultimately enhances soluble plasma protein fibrinogen Includes conversion of active cross-linked fibrin into an insoluble matrix are doing. Davie et al., "The Coagulation Cascade: Initiation, Maintenance and See Regulation "Biochemistry 30: 10363-10370 (1991). Injured blood vessels. Platelets adhering to the surface are activated and taken up in the clot, thus stopping the hemostasis Plays a major role in the initial formation and stabilization of For certain diseases of the cardiovascular system, positive Deviations from normal hemostasis occur, which threaten the balance between clot formation and clot lysis. If the thrombus pushes toward the formation of blood clots that block the blood flow in the coronary vessels, Infarction) or block blood flow in the limbs and pulmonary veins (venous thrombosis). Platelets and blood clotting Although both are involved in thrombus formation, certain components of the coagulation cascade A major cause of amplification or acceleration of processes related to aggregation and fibrin deposition You. The key enzyme in the coagulation cascade as well as in hemostasis is thrombin. Tron Bins are closely involved in the process of thrombus formation, but under normal circumstances, thrombotic Its ability to convert protein C to activated protein C in a modulin-dependent manner It can also play an anticoagulant role in hemostasis. Thrombin, Five Its ability to catalyze the penultimate conversion of linogen to fibrin and its ability Plays a central role in thrombosis due to its potent platelet activating activity. Toro Direct or indirect inhibition of carbyne activity is described by Claeson “Synthetic Peptides and Peptides. idomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System ", BloodCoag. Fibrinol. 5: 411-436 (1994) Have been the focus of various anticoagulation strategies in recent years. Present Major classes of anticoagulants used in clinical practice (ie, heparins, low molecular weight Heparins and coumarins) directly or indirectly affect thrombin . Thrombin is regulated by endogenous and extrinsic coagulation pathways by the prothrombinase complex. At the convergence point of. This prothrombinase complex is described in Mann et al., "Surf. ace-Dependent Reactions of the Vitamin K-Dependent Enzymes ”, Blood 76: 1 Factor X on the phospholipid surface (Factor Xa) ) And its non-enzymatic cofactors are Ca²⁺Formed when activated in a dependent manner You. This prothrombinase complex activates zymogen prothrombin to active procoagulants. Converted to solid substance thrombin. Localization of the prothrombinase complex at the convergence point of intrinsic and extrinsic coagulation pathways And a limited number of targeted catalytic units at the site of vascular injury Significant amplification of complex-mediated thrombin generation (3 of uncomplexed factor Xa) 93,000-fold) impairs the activity of procoagulants, where the inhibition of thrombin generation cannot be controlled. Suggests an ideal way to shut off. Only acts on various protein substrates Unlike thrombin, which acts at one specific receptor, factor Xa Physiological substrate, ie, prothrombin. Plasma is derived from VIIa tissue factor (T), called tissue factor pathway inhibitor (TFPI). F) Contains endogenous inhibitors of both complex and factor Xa. TFPI has three Kunitz type protease inhibitors with tandem Kunitz domains. TF PI is an early interaction between the second Kunitz domain of TFPI and the active site of factor Xa. Inhibits the TF / fVIIa complex by a two-step mechanism involving Inhibit the proteolytic activity of factor Xa. This second phase is described by Girard et al., "Fun ctional Significance of the Kunitz-type Inhibitory Domains of Lipoprotei n-associated Coagulation Inhibitor ", Nature 338: 518-520 (1989) By formation of the quaternary complex TF / fVIIa / TFPI / fXa as described Inhibition of the TF / fVIIa complex. Polypeptides derived from blood-sucking organisms are potent and specific inhibitors of factor Xa Is reported. U.S. Patent No. 4,588,585 to Gasic Describes anticoagulant active substances in the saliva of Mexico Hill, Haementeria officinalis ing. The main component of this saliva is antistasis, a polypeptide factor Xa inhibitor. Nutt et al., "The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Pote nt Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure ", J. Bio l. Chem. 263: 10162-10167 (1988). Another potent and highly specific inhibitor of factor Xa, a tick anticoagulant peptide, Waxman et al., "Tick Anticoagulant Peptide (TAP) is a Novel Inhibitor of Bloo d Coagulation Factor Xa ", Science 248: 593-596 (1990). Sea urchin was isolated from a whole-body extract of the ticks Ornithidoros moubata. WO 96/18644 to Tamura et al. Discloses an aromatic heterocyclic thrombin inhibitor. It has been described. WO95 / 35315 to Semple et al. Is 3-amino-2-oxo -1-Piperidineacetic acid derivative relates to a thrombin inhibitor. Both are EPO, 512,831 to Duggan et al. And US Pat. No. 5,281,5. No. 85 describes fibrinogen receptor antagonists. Summary of the Invention The present invention provides novel peptides and peptidomimetic analogs, their pharmacologically acceptable nature. Isomers, salts, hydrates, solvates and prodrug derivatives. In another aspect, the invention provides a pharmacologically effective amount of a compound of the invention and a pharmacologically effective amount. And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. These compositions are useful in mammals. It is useful as a potent and specific inhibitor of blood coagulation in blood. In another aspect, the invention relates to unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient brain Treating or preventing ischemic stroke, thrombotic stroke, embolic stroke, disseminated intravascular coagulation, Prevention of pulmonary embolism or reocclusion or restenosis of reperfused coronary arteries enosis) in the treatment of septic shock, treatment including treatment of deep vein thrombosis Or for the treatment of disease states in mammals with coagulation disorders, such as in prophylaxis It relates to methods of using these inhibitors. These compositions may optionally have anticoagulant Agents, antiplatelet substances, and thrombolytic substances. In another aspect of the present invention, there is provided a compound useful as a diagnostic agent. In a preferred embodiment, the present invention provides compounds of general formula I: [Where, R¹Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-3Alkylaryl, C_1-3Alkyl-C_3-8Cycloalkyl or aryl;^TwoIs H, C_1-6 Alkyl or R¹And R^TwoTogether form a carbocycle; m is an integer from 0 to 3; n is an integer from 0 to 6; p is an integer from 0 to 4; s is an integer from 0 to 2; q is an integer from 0 to 2; A contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5-10 membered heterocyclic group; R^Three; -NR^ThreeR^Four; (Where R^Three, R^Four, R¹⁴And R^FifteenIs independently H, -OH, C_1-6Alkyl, a Reel and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;¹⁶Is H, -O H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryls Or R¹⁴Or R^FifteenMay form a 5- to 6-membered ring together with¹⁷Is H, -OH, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4A group of alkylaryls Or R^FifteenAnd a 5- or 6-membered ring may be formed together. From) Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group; K is a direct bond, C_3-8From cycloalkyl, aryl, or N, O and S 5 to 10-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group Selected; E is R²⁶, -NR²⁶R²⁷,(Where R²⁶, R²⁷, R²⁸And R²⁹Is independently H, -OH, C_1-6Alkyl , Aryl and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;³⁰Is H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl Or R²⁸Or R²⁹May form a 5- to 6-membered ring;³¹Is H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl Or R²⁹And a 5- or 6-membered ring may be formed together. Where E is R²⁶so In some cases, K must contain at least one nitrogen atom. Consisting of Selected from the group; and Y is H, (Where R¹²And R¹³Is independently H, C_1-3Consists of alkyl and aryl G is H, -COOR¹⁸, -CONR¹⁸R¹⁹, -CF_Three, -CF_TwoCF_ThreeOr the formula: A group having: R²⁰Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_0-6Alkylaryl, C_Two _-6 Alkenylaryl, C_0-6Alkyl heterocyclo, C_2-6Alkenyl hetero Cyclo, -CF_ThreeAnd -CF_TwoCF_ThreeSelected from the group consisting of: J is -S-, -SO-, -SO_Two-, -O- or -NR^Five-(Wherein, R^FiveIs H , C_1-6Alkyl or benzyl); and L is as well as R⁸And R⁹1-4 heteroatoms substituted by and selected from N, S and O Containing C_6-10Selected from the group consisting of heterocyclic groups; r is an integer from 0 to 2 , R⁶And R⁷Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyl ally , -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -CN and -CF_ThreeSelect from the group consisting of R⁸And R⁹Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyria Reel, C_1-4Alkyloxy, halogen, -NO_Two, -NR^TenR¹¹, -NR^TenC OR¹¹, -OR^Ten, -O-COR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -C N, -CF_Three, -SO_TwoNR^TenR¹¹And C_1-6Alkyl-OR^TenFrom the group consisting of Selected; and R^TenAnd R¹¹Is independently H, C_1-6Alkyl, C_1-3Archi Selected from the group consisting of aryl and aryl; U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-, and V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-. However, U or V At least one is -N- or -N (H)-. Selected from the group consisting of . And all optical isomers thereof. Detailed description of the invention Definition According to the present invention and as used herein, unless otherwise indicated: Is defined as having the following meaning: The term “alkyl” has the specified number of carbon atoms or the specified number Straight-chain, branched, cyclic groups having up to 12 carbon atoms if not otherwise specified, and A saturated aliphatic group including a combination thereof is meant. “Cycloalkyl” The term refers to monocyclic having 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms. , Bicyclic, or tricyclic aliphatic ring. The term "alkenyl" refers to at least one double bond and the specified number of carbon atoms. Straight-chain, branched-chain, and cyclic groups having a single atom, and combinations thereof. Means a saturated aliphatic group. The term "aryl" refers to an unsubstituted aromatic ring or, for example, C_1-6Alkoxy, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino, hydroxy, halogen, cyano (-CN ), Hydroxyl, mercapto, nitro (-NO_Two), Thioalkoxy, carbo Xaldehyde, carboxyl, carboalkoxy, carboxamide, -NR'R ", -NR'COR", -OR, -OCOR, -COOR, -CONR'R ", -CF_Three, -SO_TwoNR'R "and C_1-6Alkyl-OR; aryl; C_1-6Archi Ruaryl (R group is H, C_1-6Alkyl, C_1-3With alkylaryl and aryl But not limited to, 1, 2 or 3 Means an aromatic ring substituted with a substituent, and may be an optionally substituted carbocyclic aryl , Heterocyclic aryl, biaryl, triaryl and the like, but are not limited thereto. Not determined. Preferred aryls include phenyl, halophenyl, C_1-6Alkyl Phenyl, naphthyl, biphenyl, henanthrenyl, naphthacenyl, and aromatic A heterocycle or heteroaryl, the latter being from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Aryl containing 1-4 heteroatoms selected. Aryl groups are preferred Alternatively, having from 5 to 14 carbon atoms making up the ring, heteroaryl is preferred. Alternatively, it has 1-4 heteroatoms and the remaining 4-10 carbon atoms. As used herein, the terms "heterocycle" and "heterocyclic group" refer to nitrogen, acid Any saturated containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of A sum or unsaturated monocyclic or bicyclic group is meant. Typical heterocyclic groups are The other 1-4 will have 5 to 10 members which are heteroatoms. Typical examples of monocyclic groups Includes piperidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, piperidonyl, pyrrolidonyl And thiazolyl; typical examples of bicyclic groups include benzimidazolyl, benzo Includes thiazolyl and benzoxazolyl, all of which may be substituted . The term "carbocycle" as used herein contains 3 to 6 carbon atoms It means any saturated or unsaturated ring. As used herein, the terms "alkylaryl" and "alkenylaryl" The term refers to the specified number of carbon atoms attached to one, two, or three aryl groups, respectively. It means an alkyl group and an alkenyl group having a child. As used herein, The term "undil" refers to -CH_Two-C₆H_FiveThat is. As used herein, the term "alkoxy" refers to methoxy, ethoxy, etc. Means an alkyl linked to an oxygen atom. As used herein, the term “halogen” refers to Cl, Br, F or I substituted Means a group. As used herein, the term "direct bond" refers to each side of the direct bond. It refers to a bond in which the substituents are directly connected. Two adjacent substituents are each If it is defined as "tangential," it is considered a single bond. "Two substituents together form a 5- to 6-membered ring" means that each Or a propylene bridge is formed between the two substituents. You. The term “pharmacologically acceptable salt” refers to the compound formed from an organic or inorganic acid. Salts of compounds derived from the combinations are included. These compounds are free salts It is useful in both radical and salt form. In fact, salts comparable to the use of the base form Use of the forms, both acid and base addition salts, is within the scope of this invention. “Pharmacologically acceptable acid addition salts” increase the biological effectiveness and properties of free bases. Maintaining salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, inorganic acids such as phosphoric acid, And acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, Malonic, succinic, fumaric, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, man Del acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sari It is formed with an organic acid such as tilic acid and is not biologically formed. “Pharmacologically acceptable base addition salts” include sodium, potassium, lithium , Ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, and Included are those derived from inorganic bases such as luminium bases. Particularly preferred is , Ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts . Salts derived from pharmacologically acceptable non-toxic organic bases include isopropylamido. , Trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine , Ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimetamine, dicycl Rohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine , Hydravamin, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methyl Glucamine, theobromine, purines, piperidine, N-ethylpiperidine, Primary, secondary and tertiary amines, such as lamine resins, naturally occurring substituted amines Amines, including cyclic amines and salts of basic ion exchange resins . Particularly preferred non-toxic organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanol Nolamine, trimetamine, dicyclohexylamine, choline, and caffeine It is. "Biological properties" for the purposes of the present invention are directly controlled by the compounds of the present invention. In vivo effector functions or antigenic functions or indirectly exerted These activities mean. Effector functions include receptor or ligand binding, Any enzyme activity or enzyme regulating activity, any carrier binding activity, any hormonal activity Promotes or inhibits the adhesion of cells to extracellular matrices or cell surface molecules. All activities, or any structural role. For antigenic function, it The possession of an epitope or antigenic site capable of reacting with antibodies raised against I will. The biological properties of the compounds of the invention can be determined by the methods described in Examples 14 and 15. And other methods well known in the art. In addition, the following abbreviations are used in this specification. "Boc" means t-butoxycarbonyl. “BOP” is benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl Amino) phosphonium hexafluorophosphate. "DIEA" means diisopropylethylamine. "DMF" means N, N-dimethylformamide. “DMSO” means dimethylsulfoxide. “Et_TwoO "means diethyl ether. "EtOAc" means ethyl acetate. “HOAc” means acetic acid. "LDA" means lithium diisopropylamide. "MeOW" means methanol. “MeSEt” means methylethyl sulfide. “NaN (TMS)_Two"Means sodium bistrimethylsilylamide To taste. “TFA” means trifluoroacetic acid. “THF” means tetrahydrofuran. "Tos" means p-toluenesulfonyl. In the compounds of this invention, the carbon atoms bonded to the four non-identical substituents are asymmetric. You. Thus, these compounds may be diastereomers, enantiomers or their It can be present as a mixture. The syntheses described herein are racemic , Enantiomers or diastereomers as starting materials or intermediates Can be. The diastereomeric product resulting from such a synthesis is chromatographic Separation by luffy or crystallization methods, or by other methods known in the art. Can be released. Similarly, enantiomeric product mixtures use the same techniques. Or by other methods known in the art. Asymmetric charcoal When elementary atoms are present in the compounds of the invention, each of them has two configurations (R or May be one of S), but both fall within the scope of the present invention. Above In some methods, the end product is, in some cases, a small amount of diastereomer or enantiomer. Although they may contain thiomeric products, these products are useful in their therapeutic or diagnostic applications. It has no effect. In all peptides of the invention, one or more amide bonds (-CO- NH_Two) Is -CH_TwoNH-, -CH_TwoS-, -CH_TwoO-, -CH_TwoCH_Two-, -C H = CH- (cis and trans), -COCH_Two-, -CH (OH) CH_Two-, -CH_Two SO- and -CH_TwoSO_TwoReplaced by another equivalent combination such as- Is also good. This substitution can be made by methods known in the art. Less than The references below describe the preparation of peptide analogs that include these alternative linking moieties. are doing: Preferred embodiment The present invention provides compounds of the general formula I: [Where, R¹Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-3Alkylaryl, C_1-3Alkyl-C_3-8Cycloalkyl or aryl;^TwoIs H, C_1-6 Alkyl or R¹And R^TwoTogether form a carbocycle; m is an integer from 0 to 3; n is an integer from 0 to 6; p is an integer from 0 to 4; s is an integer from 0 to 2; q is an integer from 0 to 2; A contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5-10 membered heterocyclic group; R^Three; -NR^ThreeR^Four; (Where R^Three, R^Four, R¹⁴And R^FifteenIs independently H, -OH, C_1-6Alkyl, a Reel and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;^FifteenIs H, -O H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryls Or R¹⁴Or R^FifteenMay form a 5- to 6-membered ring together with¹⁷Is H, -OH, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4A group of alkylaryls Or R^FifteenAnd a 5- or 6-membered ring may be formed together. From) Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group; K is a direct bond, C_3-8From cycloalkyl, aryl, or N, O and S From a 5-10 membered heterocyclic group containing 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of Selected; E is R²⁶, -NR²⁶R²⁷, (Where R²⁶, R²⁷, R²⁸And R²⁹Is independently H, -OH, C_1-6Alkyl , Aryl and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;³⁰Is H, C_1-6 Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl, Or R²⁸Or R²⁹May form a 5- to 6-membered ring together with³¹Is H, C_1- ₆ Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl, Or R²⁹And a 5- or 6-membered ring may be formed together. Where E is R²⁶Is Sometimes K must contain at least one nitrogen atom. A group consisting of Selected; and Y is H, (Where R¹²And R¹³Is independently H, C_1-3Consists of alkyl and aryl G is H, -COOR¹⁸, -CONR¹⁸R¹⁹, -CF_Three, -CF_TwoCF_ThreeOr the formula:A group having: R²⁰Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_0-6Alkylaryl, C_Two _-6 Alkenylaryl, C_0-6Alkyl heterocyclo, C_2-6Alkenyl heterocy Black, -CF_ThreeAnd -CF_TwoCF_ThreeSelected from the group consisting of: J is -S-, -SO-, -SO_Two-, -O- or -NR^Five-(Wherein, R^FiveIs H , C_1-6Alkyl or benzyl); and L is R⁸And R⁹1-4 heteroatoms substituted by and selected from N, S and O Containing C_6-10Selected from the group consisting of heterocyclic groups; r is an integer from 0 to 2 , R⁶And R⁷Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyl ally , -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -CN and -CF_ThreeSelect from the group consisting of R⁸And R⁹Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyria Reel, C_1-4Alkyloxy, halogen, -NO_Two, -NR^TenR¹¹, -NR^TenC OR¹¹, -OR^Ten, -O-COR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -C N, -CF_Three, -SO_TwoNR^TenR¹¹And C_1-6Alkyl-OR^TenFrom the group consisting of Selected; and R^TenAnd R¹¹Is independently H, C_1-6Alkyl, C_1-3Archi Selected from the group consisting of aryl and aryl; U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-, and V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-. However, U or V At least one is -N- or -N (H)-. Selected from the group consisting of . ] A new class of peptides, potent and specific inhibitors of Xa, selected from Tide derivatives and all of their optical isomers, pharmacologically acceptable compositions thereof, It relates to its use as a therapeutic agent for mammalian diseases characterized by abnormal thrombosis. I do. Preferred R¹The substituents are H and C_1-6Alkyl, more preferably H . R^TwoIs preferably H. The integer "m" is preferably 0 to 1, more preferably 0. The integer "n" is preferably 1-4. The integer "p" is preferably 3. The integer "s" is preferably 0. The integer "q" is preferably 0-1. A preferred substituent "A" is R^Three, -R^ThreeR^Four, It is. R^ThreeIs preferably H, -OH or C_1-6Alkyl, more preferably H,- OH or methyl. R^FourIs preferably H, -OH or C_1-6Alkyl, more preferably H,- OH or methyl. A preferred substituent "W" is C_1-4Alkyl, C_5-6Cycloalkyl, aryl, Or a 5-10 membered heterocyclic group containing at least one N heteroatom, Preferably C_1-4Contains alkyl, aryl, or at least one N heteroatom 5 to 10 membered heterocyclic group K is preferably a direct bond. In the substituent "E", R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰And R³¹Independently , H and C_1-6Selected from the group consisting of alkyl, more preferably H or methyl It is. Particularly preferred substituent "E" is -NH_Two, -NHC (= NH) -NH_TwoPassing And -SC (= NH) -NH_TwoMore preferably -NHC (= NH) -NH;_TwoAnd- SC (= NH) -NH_TwoIt is. A preferred substituent "Y" is It is. R¹²Is preferably H. R¹³Is preferably H. The substituent "G" preferably has the formula: Is a group having The substituent "J" is preferably -S-, -O- or -NR^Five-. R^FiveIs preferably H. The substituent "L" is preferably More preferably, It is. R⁶Is preferably H. R⁷Is preferably H. R⁸Is preferably H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or -C F_ThreeMore preferably H. R⁹Is preferably H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or- CF_ThreeMore preferably H. R^TenIs preferably H. R¹¹Is preferably H. In one aspect of the invention, R¹And R^TwoIs H, p is 3 and s is 0 K is a direct bond and E is -NHC (= NH) -NH_TwoAnd Y is -CO-G (wherein G is a formula: (Wherein J and L are as defined above). this is, General structural formula II: [Where, m is an integer of 0 to 3, n is an integer of 0 to 6, q is an integer of 0 to 2, A is R^Three, -NR^ThreeR^Four, (Where R^Three, R^Four, R¹⁴, R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently H, -OH and C_1-6 Selected from the group consisting of alkyl). W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group wherein A is R^ThreeW is at least one nitrogen atom Must contain; J is -S-, -SO-, -SO_Two-, -O- or -NR^Five− (Where R^FiveIs H Is); and L is R⁸And R⁹1-4 heteroatoms substituted by and selected from N, S and O Containing C_6-10Selected from the group consisting of heterocyclic groups; r is an integer from 0 to 1 R⁶And R⁷Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyl ally , -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -CN and -CF_ThreeSelect from the group consisting of R⁸And R⁹Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyria Reel, C_1-4Alkyloxy, halogen, -NO_Two, -NR^TenR¹¹, -NR^TenC OR¹¹, -OR^Ten, -O-COR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -C N, -CF_Three, -SO_TwoNR^TenR¹¹And C_1-6Alkyl-OR^TenFrom the group consisting of Selected; and R^TenAnd R¹¹Is independently H, C_1-6Alkyl, C_1-3Archi Selected from the group consisting of aryl and aryl. ] As well as all optical isomers of the preferred group of compounds defined by You. A preferred embodiment of the compound of the general formula II has the following steric structure. In another aspect of the invention, R¹And R^TwoIs H, p is 3, s is 0, K is a direct bond, E is -NHC (= NH) -NH_TwoAnd Y is -CO-G (where G is a formula: Wherein J is -S- and L is a group: (Where R⁸And R⁹Is H)). It has the general structure III:[Where, m is an integer of 0 to 3, n is an integer of 0 to 6, q is an integer of 0 to 2, A is R^Three, -NR^ThreeR^Four, (Where R^Three, R^Four, R¹⁶And R¹⁷Is independently H, -OH and C_1-6From alkyl Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group wherein A is R^ThreeW is at least one nitrogen atom Must be contained. ] A preferred group of compounds defined by Is shown. A preferred embodiment of the compound of general formula III has the following steric structure: The present invention relates to pharmaceutically acceptable isomers, salts of the compounds of formulas I, II and III, Includes all hydrates and solvates. In addition, the compounds of formulas I, II and III It can exist in isomeric and tautomeric forms, and all of these forms Along with the pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates of the Included in the invention. The compounds of the present invention may be isolated as free acids or bases, May be converted to salts with inorganic and organic acids and bases. Such salts are also provided by the present invention. Within the range. Nontoxic, physiologically compatible salts are particularly useful, but other Less desirable salts may also be used in the isolation and purification steps. Many methods are useful for the production of the above salts and are known to those skilled in the art. I have. For example, one of the compounds of the above formula in the form of a free acid or a free base, The desired acid or salt is dissolved in a solvent or solvent mixture in which the salt is insoluble, or in a solvent such as water. React with 1 molar equivalent or more of the group, then evaporate, distill or freeze dry the solvent Can be removed. Otherwise, formation of free acid or base form The product is passed through an ion exchange resin to form the desired salt, or a salt of the product One can be converted to another salt using the same general method. The present invention also includes prodrug derivatives of the compounds included herein. "Prodora The term `` tag '' is a pharmacologically inactive derivative of a parent drug molecule, Spontaneous or enzymatic biotransformation (biotransfo rmation). Prodrugs are groups that are cleaved under metabolic conditions. Is a mutant or derivative of the compound of the present invention having Prodrugs are physiological If solvolysis or enzymatic degradation progresses under in vivo conditions, It becomes a pharmacologically active compound of the present invention. The prodrug compounds of the present invention are active Functional groups present in the precursor form, depending on the number of biotransformations required to release the drug Are called single, double, triple, etc. Prodrug type May provide benefits such as solubility, histocompatibility or delayed release in (Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amster dam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAct ion, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992). This Prodrugs commonly known in the art include those well known to physicians in the art. Acid derivatives such as those produced by the reaction of the parent acid with a suitable alcohol. Ster, an amide produced by the reaction of a parent acid compound with an amine, or Includes basic groups that result in acylated base derivatives. Furthermore, the present invention Prodrug derivatives taught herein to increase bioavailability It may be combined with other properties described. The following structural formulas are examples of compounds of the present invention, which are for purposes of limitation. is not. As described above, the compounds of the present invention may be unstable angina, intractable angina, myocardial infarction, Treatment or prevention of transient cerebral ischemic attacks, thrombotic attacks, embolic attacks, disseminated intravascular coagulation To prevent pulmonary embolism or reocclusion or re-constriction of a reperfused coronary artery Including treatment of septic shock and deep vein thrombosis in the treatment of restenosis Treatment of disease states in milk mammals with coagulation disorders, such as in treating or preventing Its use as an agent has been found. In addition, these compounds provide a factor Xa / prototype Treatment or prognosis of these diseases related to the production and / or action of the rhombinase complex Useful for prevention. This includes many thrombin and clotting cascades that are activated. And prothrombin status, including, but not limited to, deep vein thrombosis, pulmonary embolism Disease, myocardial infarction, stroke, thromboembolic complications of surgery and peripheral arterial occlusion. Thus, preventing or treating a mammalian condition characterized by an undesirable thrombus Comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. . In addition to the above-mentioned disease states, others which can be treated or prevented by the administration of the compounds of the present invention Disorders include, but are not limited to, thrombolytic therapy or percutaneous transluminal coronary artery dilatation Obstructive coronary thrombosis resulting from surgery, thrombus formation in venous vessels, disseminated intravascular coagulation Rapid consumption of solid and coagulation factors and systemic coagulation occur, resulting in minimal formation of life-threatening thrombi. Conditions that occur over small vessels and lead to extensive organ damage, hemorrhagic shock, renal penetration Includes analysis, oxygenation, and cardiac catheterization. The compounds of the present invention include a method for inhibiting coagulation of a biological sample. Uses have also been found, wherein the method comprises the administration of a compound of the invention. The compounds of the present invention may be used in combination with other diagnostic or therapeutic agents. Constant In a preferred embodiment, the compound of the present invention comprises a platelet coagulation inhibitor, tissue plus Minogen activator, urokinase, prourokinase, streptokinase, Anticoagulants, thrombolytics, including heparin, aspirin, or warfarin; Or other generally accepted medical techniques, such as anti-thrombin agents. They may be co-administered with other compounds typically prescribed for these conditions. Departure The light compounds may be used to prevent reocclusion following a series of thrombotic treatments and / or for reperfusion. It may act synergistically to reduce the flow time. These compounds are used This allows for lower doses of thrombolytics, thereby allowing potential hemorrhagic side effects Is kept to a minimum. The compounds of the present invention are typically used in primates (eg, humans), In mammals such as di, horse, camel, pig, dog, cat, rat and mouse It can be used in vivo or in vitro. The biological properties of the compounds of the invention are well known in the art, as described in the examples. For example, in vitro protease activity analysis, and antithrombotic action and By in vivo studies to evaluate effects on blood and hematological parameters , Easily characterized. For diagnostic uses of the compounds of the present invention, they will typically be formulated in the form of a solution or suspension. Use agent. In the treatment of thrombotic disorders, the compounds of the present invention can be used as tablets for oral administration, Capsules or elixirs; suppositories; sterile solutions or suspensions; Such compositions may be used or may be incorporated into moldings. Embodiment of the present invention Optimal efficacy for subjects that need to be treated with the compound (typically milk) A possible dose is administered. The unit dose and administration method vary depending on the subject. The type of mammal to be treated, gender, weight, food, concurrent treatment, overall Specific clinical condition, the particular compound used, the particular use of the compound, It depends on factors such as other factors that those skilled in the art will appreciate. Formulations of the compounds of the present invention allow compounds having the desired purity to be physiologically acceptable. For storage or administration by mixing with a carrier, excipient, stabilizer, etc. It may be manufactured and provided as a sustained or timed release formulation. Acceptable for therapeutic use Carriers or diluents which can be used are well known in the pharmaceutical art, for example, Remington's s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaroedit. 1985) )It is described in. Such materials are available to recipients at the dosages and concentrations used. Non-toxic and buffers such as phosphate, citrate, acetate and other organic acid salts Agents; antioxidants such as ascorbic acid; low molecular weights such as polyarginine (about Less than 10 residues) peptide; such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulin Proteins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; glycine, Amino acids such as glutamic acid, aspartic acid or arginine; cellulose or Derivatives thereof, monosaccharides including glucose, mannose or dextrin, disaccharides And other hydrocarbons; chelating agents such as EDTA; mannitol or sorbitol Sugar counterparts such as sodium; and / or Tween, P Contains non-ionic surfactants such as luronics or polyethylene glycol . Dosage combinations of the compounds of the present invention used for therapeutic administration must be sterile. Must. For sterility, filter through a sterile membrane, such as a 0.2 μm membrane Or by other conventional methods. Combinations are typically frozen It is stored in dry form or in the form of an aqueous solution. The pH of the formulation of the invention is typically Is 3 to 11, preferably 5 to 9, and most preferably 7 to 8. The above excipients, Use of a carrier or stabilizer to form a cyclic polypeptide salt Will be understood. The preferred route of administration is injection, but oral administration, intravenous Dosing (bolus and / or infusion), subcutaneous, intramuscular, colonic, rectal Other administration methods are also possible, such as nasal administration, transdermal absorption, intraperitoneal administration, suppositories, Implants or small cylinders, aerosol preparations, oral preparations and ointments, Various dosage forms can be used, such as topical preparations such as patches and skin patches. You. The compounds of the present invention are preferably biodegradable polymers or synthetic silicones, such as Such as Silastic, silicone rubber or other commercially available polymers. Such as an implant using an inert material. The compounds of the present invention can be used as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. It may be administered in the form of a liposome delivery system. Liposomes Various lipids such as sterol, stearylamine or phosphatidylcholine Can be formed. The compounds of the present invention may be antibodies, antibody fragments, growth factors, hormones, or compound molecules. Can be delivered by using other directional moieties that can bind to it You. The compounds of the present invention may be conjugated to a polymer suitable as a directional drug carrier. You may. Such polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer , Polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydroxy Ethyl-aspartamide-phenol or a port substituted with a palmitoyl residue And ethylene oxide-polylysine. Furthermore, the compounds of the present invention Biodegradable polymers useful for providing controlled release of substances such as polylactic acid, polylactic acid Glycolic acid, copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, polyepsilonca Prolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyacetal, polyacetal Lydihydropyran, polycyanoacrylate, and crosslinked or amphiphilic It may be attached to a block copolymer of hydrogel. Polymer and semi-permeable polymer Use rimer materials for valves, stents, tubing, prostheses, etc. May be formed. Liquid preparations of a therapeutic compound are typically prepared with a container having a sterile access port, for example, intravenous. Into a solution bag or vial with a stopper that can be pierced by a hypodermic injection needle. Can be The therapeutically effective dose is determined by in vitro or in vivo methods. Departure For each particular compound indicated, the optimal dosage required will be determined. Treatment The effective dosage range will be influenced by the route of administration, the subject being treated and the condition of the patient. . In the case of subcutaneous injection, the dosage unit may be distributed among body fluids. Other administration routes In the case of, the absorption efficiency is determined individually for each compound by well-known pharmacological methods. Is done. Therefore, it is necessary to determine the dosage as required to obtain the optimal therapeutic effect. Changes in the route of administration and administration are required of the therapist. Determining effective dosage levels, That is, the dosage level required to achieve the desired result is readily determined by one skilled in the art. Can be determined. Typically, administration of the compound is started at a low dose level, The dose level is increased until the effect is achieved. The compound of the present invention is orally or parenterally, about 0.1 to 100 mg / kg, Preferably about 0.5-50 mg / kg, more preferably about 1-20 mg / kg An effective amount within the dosage range, administered once a day or divided into 2 to 4 doses and / or Or it may be administered by continuous infusion. Typically, about 5-500 mg of a compound of the present invention or a mixture thereof is treated with free Accepted as an acid or base, or as a pharmacologically acceptable salt Physiologically acceptable vehicles, carriers and excipients required by certain pharmaceutical technologies. It is blended with excipients, binders, preservatives, stabilizers, dyes, flavors and the like. These compositions The amount of the active ingredient in the product is such that a suitable dosage as indicated above is obtained. Typical auxiliaries that can be included in tablets, capsules, etc. are acacia, corn Binders such as starch or gelatin; excipients such as microcrystalline cellulose; Disintegrants such as starch or alginic acid, such as magnesium stearate Lubricants, sweeteners such as sucrose or lactose, or flavoring agents. Dosage form is Cap In the case of a cell preparation, in addition to the above materials, a liquid carrier such as water, saline, or fatty oil may also be used. May be included. Various types of other materials may also be used as coatings or as physical units of dosage units. It may be used as a form modifier. Sterile injectable compositions are compatible with conventional pharmaceutical technology. Thus, it can be formulated. For example, oils or synthetic fat vehicles such as ethyl oleate Dissolving or suspending the active compound in a vehicle, such as a liposome, or in liposomes. Is desirable. Pharmaceutical technology that accepts buffers, preservatives, antioxidants, etc. You can put more. Preparation of the disclosed compounds The compounds of the present invention can be prepared by the solid phase method or the liquid method described and cited in standard texts. It can be synthesized by a phase method or by a combination of both methods. These methods are It is well known in the art. Bodanszky, “The Principles of Peptide Synth esis ", edited by Hafner et al., Springer-Verlag, Berlin, 1984. Starting materials used in these methods are Aldrich, Sigma, Nova Biochem Purchase from commercial chemical vendors such as icals, Bachem Biosciences, etc. Or can be easily synthesized by known methods. Reactions were performed in standard laboratory glassware and reaction vessels unless otherwise specified. It is performed under conditions of typical temperature and pressure. During the synthesis of these compounds, the functionality of the amino acid derivatives used in these methods The group is protected by a protecting group to prevent cross-reaction during the coupling operation. Examples of suitable protecting groups and their use are described in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biolog. y ", Academic Press, Vol. 3 (Gross et al., Eds., 1981) and Vol. 9 (1987). And its disclosure is incorporated herein by reference. Two exemplary synthetic schemes are shown below. The specific synthesis is described in the examples. The reaction product is isolated by conventional methods, typically by extraction into a compatible solvent. And purified. The product can be obtained by column chromatography (reverse phase HPLC) or other It can be further purified by a suitable method. Protected fragment-1 (Scheme 1) was converted to protected fragment-2 (Scheme 1). Production of peptide derivatives by coupling with Scheme 2) it can. The protecting group is finally removed by HF-opening. Most compounds were purified by reversed-phase HPLC and ion-spray-MS spectra Is characterized by Scheme I Preparation of fragment-1 Scheme II Synthesis of Fragment-2 and Final Inhibitor The chemistry described in Schemes I and II can be readily modified and is well known in the art. To produce other compounds belonging to the family of formula I in combination with other techniques be able to. R^Three; -NR^ThreeR^Four; Methods for introducing a substituent "A" such as are well known in the art. Various R substitutions Groups (H, -OH, C_1-6Alkyl and C_1-4Chemistry using (alkylaryl) It is well known in the art. C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, aryl, or N , 5 and 10 members containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O and S Methods for introducing a substituent "W" such as a heterocyclic group are also well known in the art. Sa In addition, the substituent “A” groups and “W” are shown in Example 13. The substituent "R" shown in fragments-1 and -2¹"Is H. R¹Is C_1-6 Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-3Be alkylaryl or aryl Fragments similar to these structures can be readily synthesized using techniques well known in the art. I can do it. See, for example, US Pat. No. 5,281,585 to Duggan et al. Substituent "E" shown in fragment-2 (-NHC (= NH) -NH_Two) Is , Is merely an example of the various substituents "E" included in the present invention. E is -NH_Two, -S C (= NH) -NH_TwoOr -C (= NH) -NH_TwoOf fragment-2 which is Can be easily synthesized by techniques well known in the art. it can. The substituent "Y" shown in fragment-2 is -CO-G (where G is (Where J is -S- and L is And R⁸And R⁹Is H)). G is And J is -SO- or -SO_Two-Is similar to the structure of fragment-2 Fragments can be readily synthesized by techniques well known in the art. J Is -O-. Am. Chem. Soc. 114: 1854-1863 (1992); Med. Chem. 38: 76-85 (1995); Med. Chem. 37: 3492-3502 (1994) It can be synthesized by the techniques described. Finally, J is -NR^Five-(Wherein, R^FiveIs H, C_1-6Fragments that are alkyl or benzyl) are described in Med. Chem. 37: 3492-3502 (1994). These are incorporated herein by reference. G is And L is(Where R⁶, R⁷, R⁸And R⁹Is not H). Similar fragments can also be readily synthesized by techniques well known in the art. You. G is H, -COOR¹⁸, -CONR¹⁸R¹⁹, -CF_ThreeOr -CF_TwoCF_ThreeIs Fragments similar to the structure of fragment-2 can also be prepared by techniques well known in the art. It can be easily synthesized. G is Wherein U and V are various substituents (-O-, -S-, -N-, -N (H)-). Fragments similar to the structure of certain fragment-2 are described in Med. Chem. 38: 1355- 1371 (1995); Med. Chem. 37: 2421-2436 (1994) It can be easily synthesized by the technique described above. A fragment similar to the structure of fragment-2 in which Y is a boron-containing group is also It can be easily synthesized by techniques well known in the art. For example, J. Org. Chem. 60: 3717-3722 (1995). For coupling fragments used in the synthesis of the compounds of the invention Mechanisms are also well known in the art. Without further elaboration, those skilled in the art will utilize the invention in its broadest scope. Believe in what you get. Therefore, the following preferred specific embodiments are merely examples, and Such a method does not limit the rest of the disclosure of the present invention. Example 1 Preparation of Boc-Arg (Tos) -N (Me) OMe Boc-Arg (Tos) -OH (2 g, 4.0 g) in DMF (20 mL) at 0 ° C. 7 mmol) in MeNHOMe. HCl (1 g, 10.3 mmol) , DIEA (6 mL) and BOP (2.5 g, 5.6 mmol) are added. This Is stirred at 0 ° C. for 10 hours. DMF is evaporated under vacuum. Oily residue Is dissolved in ethyl acetate (200 mL) and water (20 mL). The organic layer is HCO_ThreeSaturated aqueous solution (20 mL), 1 M HCl (10 mL) and saturated NaCl ( 2 × 20 mL). MgSO 4_FourDried, filtered and evaporated To obtain a suspension. The suspension was filtered, washed with cold ethyl acetate (10 mL), After drying, Boc-Arg (Tos) -N (Me) OMe (1.5 g) yield 70 %). FAB-MS (M + H)⁺= 472. Example 2 Preparation of Boc-Arg (Tos) -thiazole Thiazole (2.5 g, 29 mmol) in THF (25 mL) at −78 ° C. To the solution is added n-BuLi (1.6 M in hexane, 19 mL) dropwise. This mixture Stir things for 30 minutes. Then, Boc-Arg (ToTo) in THF (50 mL) s) -N (Me) OMe (1.7 g, 3.6 mmol) in solution at -78 ° C. Add to the othiazole mixture. The solution is stirred for 2 hours. 1M HCl (3 0 mL) is added to the reaction mixture and warmed to room temperature. The mixture is treated with EtOAc ( 100 mL). The organic layer was washed with saturated NaCl (30 mL), gSO_Four, Filter, and concentrate. The crude oily residue is converted to SiO_TwoNo Rush column (CH_TwoCl_Two(50% EtOAc in EtOAc), Boc-Arg (Tos) -thiazole (1.5 g, 84% yield) is obtained as a powder. DCI- MS (M + H)⁺= 496.Example 3 Preparation of H-Arg (Tos) -thiazole CH at 0 ° C_TwoCl_TwoBoc-Arg (Tos) -thiazole (10 mL) TFA (10 mL) is added to the solution (300 mg, 0.6 mmol). This solution Stir the solution at 0 ° C. for 2 hours. Solvent and excess TFA are removed until an oily residue is obtained. And used directly without further purification. Example 4 Preparation of N-Boc-4-piperidineethanol 4-piperidineethanol (1.87 g, 14 mmol) at 0 ° C. and DMF ( 5 mL) of the stirred solution was treated with Nt-butoxycarbonyl anhydride (3 g, 14 m mol). After 1 hour, remove the cooling bath and stir the reaction mixture for another 20 hours I do. Thereafter, the reaction mixture was diluted with ether and concentrated to give the title compound (2 . 6 g, 82%) as a colorless oil. Example 5 Ethyl 4- (N-Boc-4-piperidin-4-yl) -trans-crotonate Preparation CH at −78 ° C._TwoCl_TwoOxalic acid chloride (0.43 mL, 5 . 0 mmol) in a stirred solution of DMSO (0.52 mL, 7.0 mmol). Drip. When gas generation stops (5 minutes), CH_TwoCl_Two(20 mL) The alcohol of Example 4 (0.8 g, 3.5 mmol) is added at once. 20 minutes later , (Carbethoxymethylene) triphenyl-phosphorane (1.4 g, 4.0 mm) ol) Added. After 2 hours, the reaction mixture was diluted with petroleum ether and water, 5% KHS O_FourAnd saturated NaCl._FourDry and concentrate. Flash Purify by column chromatography (15% EtOAc in hexane) and label The compound (0.57 g, yield 38%) is obtained as a colorless oil. Example 6 Preparation of ethyl 4- (N-Boc-piperidin-4-yl) butyrate The olefin of Example 5 in 2.6 mL of room temperature EtOAc (50 mL). mmol) in a hydrogen atmosphere (1 atm) with the presence of 10% Pd / C (500 mg) Stir underneath overnight. Thereafter, the reaction mixture was purged with argon and Filter through the pad. After concentrating the filtrate, flash column chromatography -(10% EtOAc in hexane) to give the title ester (2.4 g, 92% ) Is obtained as a crystalline solid. Example 7 TiCl_Four(4.2 mL, 4.2 mmol, CH_TwoCl_Two1M) and CH_TwoCl_Two (25 mL) at 0 ° C. in a solution of titanium isopropoxide (0.42 mL, (1.4 mmol) are added. After 15 minutes, diisopropylethylamine (1 mL , 6.3 mmol) are added dropwise to form a solution. 10 minutes later, CH_TwoCl_Two(7mL )), Followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. You. Acrylonitrile (3.3 mL, 50 mmol) is added dropwise to this solution at 0 ° C. You. After 4 hours, at 0 ° C. NH_FourThe reaction was quenched with Cl (15 mL) and then the mixture To CH_TwoCl_TwoExtract with The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO_ThreeAnd saturated N washed with aCl, MgSO_FourAfter drying with, concentrate. Flash column chroma The above compound is obtained as an oil by chromatography.Example 8 Compound of Example 7 (40 mmol), PtO_Two(2.0 g), MeOH (70 mL) and CHCl_Three(7 mL) at room temperature under a hydrogen atmosphere (60 psi) Shake with Parr apparatus for 3 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. And concentrate to give the crude amine HCl as a solid. Example 9 The crude amine HCl of Example 8 (10 mmol), acetonitrile (75 mL) and And NaHCO_Three(3 g) is stirred at room temperature for 20 hours. Then the heterogeneous mixture , And the filtrate is concentrated. Powdering the above compound by flash chromatography Get the end. Example 10 The title compound of Example 9 (6 g, 22 mol) at −78 ° C. and THF (15 mL) ) Is added to the stirred solution of NaN (TMS)._Two(24.5 mL, 24.5 mmol, 1M in hexane) is added dropwise. After 15 minutes, bromoEtOAc (5.2 mL, 45 mmol) is added and the reaction mixture is then warmed at 0 ° C. for 1 hour. Reaction H Quench with OAc (1.0 mL), then dilute the mixture with EtOAc and add water and Wash with saturated NaCl, MgSO_FourDry and concentrate. Flash chromatog Rafi (EtOAc in hexane 40%) gave the above compound (7.6 g, 78). %) As an oil.Example 11 Compound of Example 10 (6.0 g, 15 mmol), 1N NaOH (50 mL , 50 mmol) and MeOH (75 mL) at room temperature for 1 hour. afterwards, The reaction mixture was added to 5% KHSO_FourAcidify and extract with EtOAc. That organic The layer was washed with saturated NaCl, dried over MgSO4, and concentrated to give the compound (5. 6 g, 100%) as an oil. Example 12 Compound (1 mmol) of Example 11 and compound (1 mmol) of Example 3 were combined with D Dissolve in MF (5 mL) and cool to 0 ° C. The solution in DIEA (1 mL) And then the coupling reagent BOP (1.1 mmol) is added. The solution Is stirred for 1-2 hours, HPLC analysis indicates the completion of the reaction. Solvent 3 Distill at reduced pressure at 0 ° C. The residue was taken up in EtOAc-H_TwoMixing O (50mL: 10mL) Dissolve in the mixture and discard the aqueous layer. The organic layer was washed with saturated NaHCO_Three(2 x 10 mL) Wash with NaCl (2 × 10 mL) and MgSO 4_Four, Filter and concentrate . Oily residue is SiO_TwoThe above compound was purified by flash column Get as. Example 13 100 mg of the compound of Example 12, 1 mL of anisole and 4 drops of MeSEt Is placed in a HF decomposition vessel and cooled under liquid nitrogen. Then, condense 10mL of HF And the mixture is stirred at 0 ° C. for 1.25 hours. Remove HF under vacuum and remove rubber To give a residue in the form of Trim the residue with 20 mL of 50% diethyl ether-hexane. Crush and remove the solvent by filtration. The rubbery residue was washed with 30 mL of 30% acetic acid. Dissolve in aqueous solution and filter through the above sinter funnel. The filtrate is freeze-dried to obtain a powder, which is Is purified by RP-HPLC to obtain the above compound as a powder.Example 14 (Determination of IC ₅₀₎ The compound of the present invention is first dissolved in a buffer to give an analytical concentration ranging from 0 to 100 μM. To obtain a solution containing a certain concentration. Analysis of thrombin, prothrombinase and factor Xa A solution containing a test compound and an enzyme of interest in the synthetic chromogenic substrate And spectroscopically examine the residual catalytic activity of the enzyme. Compound IC₅₀Is determined from the conversion of the substrate. IC₅₀Indicates that the test compound is a substrate Is a concentration that suppresses the conversion of OH by 50%. Preferred compounds of the invention are desirably X a Less than 500 nM, preferably less than 200 nM, more preferably IC less than 100 nM₅₀Having. The compounds of the present invention are preferably Less than 4.0 μM, preferably less than 200 nM, more preferably Or less than 10 nM IC₅₀Having. The compound of the present invention is preferably More than 1.0 μM, preferably more than 10.0 μM, Preferably more than 100.0 μM IC₅₀Having. Amidoltic assay to determine protease inhibitory activity Factor Xa and thrombin analysis were performed at room temperature with p. Performed in H7.5, 0.02 M TrisHCl buffer. Para for factor Xa Nitroanilide substrate S-2765 (Chromogenix), and group for thrombin Quality Chromozym TH (Boehringer Mannheim) with the enzyme and test compound at room temperature After 5 minutes of pre-incubation, the hydrolysis rate Time dependence of p-nitroanilide using a molecular weight reader (Molecular Devices) The color development is tracked by measuring at 450 nm. Prothrombinase inhibition assays are described in Sinha et al., Thromb. Res., 75: 427-436 (1994) Performed in a plasma-free system with modifications to the method described in Prothrombinase complex Activity of thrombin over time with the p-nitroanilide substrate Chromozym TH Check by using and measuring. This analysis should be tested as an inhibitor The selected compound was treated with 0.15 M NaCl, 5 mM CaCl_TwoAnd 0.1% 20 mM TrisHCl buffer, pH 7.5 containing bovine serum albumin. In Factor Xa (0.5 nM), Factor Va (2 nM), phosphatidylserine: Complex formed from phosphatidylcholine (25:75, 20 μM), 5 minutes During preincubation. Ants from the complex-test compound mixture Add coat to prothrombin (1 nM) and Chromozym TH (0.1 mM) . The rate of substrate cleavage is followed at 405 nm for 2 minutes. Some given test compounds Is analyzed in duplicate. Of equivalent amount of untreated complex A standard curve is used to determine percent inhibition. Example 15 The antithrombin effect of the compounds of the present invention, as shown below, It can be easily evaluated by performing a series of studies. These considerations are based on congestion and blood It is also useful for assessing the effectiveness of a compound on humoral parameters. Antithrombin effect in a rabbit model of venous thrombosis Hollenbach et al., Thromb. Haemost. 71: 357-362 (1994) Triangular vein thrombosis model was used to study the in vivo antithrombin activity of the compounds of the present invention. Used. Rabbits with Katemine, Xylazine and Asep Anesthetize by intramuscular injection of Acepromazine cocktail. Standard protocol inserts a thrombogenic cotton thread and copper wire device into the abdominal vena cava Consisting of Develop non-occlusive thrombi into the central venous circulation, inhibiting thrombus growth, It was used to determine the antithrombin activity of the compound to be evaluated. Raw test drug or control Saline is administered via a periaural venous catheter. Compound injected in stable state Use a femoral vein catheter before or during Perform blood sampling. Immediately after the cotton thread device is advanced to the central venous circulation, thrombus formation Begins. The compounds to be evaluated were determined from 30 minutes to 150 Dosing at the time point of minutes. The rabbit is euthanized and the thrombus is removed by surgical incision and The amount and tissue were examined. Although described with reference to embodiments that disclose the invention, those skilled in the art If so, the specific experiments described in detail are merely for the purpose of explaining the present invention. It will be easy to understand. Various modifications may be made without departing from the scope of the invention. It should be understood that it is done well. Accordingly, the present invention is defined by the following claims. Only limited.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／９４８，４８２ (32)優先日平成９年10月10日(1997．10．10) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スカーボロ，ロバート・エムアメリカ合衆国カリフォルニア州94002, ベルモント，ベルモント・キャニオン・ロード 2544────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (31) Priority claim number 08 / 948,482 (32) Priority Date October 10, 1997 (Oct. 10, 1997) (33) Priority country United States (US) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP , KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, M W, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD , SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Scarborough, Robert M 94002 California, United States of America, Belmont, Belmont Canyon Lo Mode 2544

Claims

[Claims] 1. formula: [Where, R¹Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_1-3Alkylaryl, C_1-3Alkyl-C_3-8Cycloalkyl or aryl;^TwoIs H, C_1-6 Alkyl or R¹And R^TwoTogether form a carbocycle; m is an integer from 0 to 3; n is an integer from 0 to 6; p is an integer from 0 to 4; s is an integer from 0 to 2; q is an integer from 0 to 2; A contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5-10 membered heterocyclic group; R^Three; -NR^ThreeR^Four; (Where R^Three, R^Four, R¹⁴And R^FifteenIs independently H, -OH, C_1-6Alkyl, a Reel and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;¹⁶Is H, -O H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryls Or R¹⁴Or R^FifteenMay form a 5- to 6-membered ring together with¹⁷Is H, -OH, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4A group of alkylaryls Or R^FifteenAnd a 5- or 6-membered ring may be formed together. From) Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group; K is a direct bond, C_3-8From cycloalkyl, aryl, or N, O and S 5 to 10-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group Selected; E is R²⁶, -NR²⁶R²⁷, (Where R²⁶, R²⁷, R²⁸And R²⁹Is independently H, -OH, C_1-6Alkyl , Aryl and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;³⁰Is H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl Or R²⁸Or R²⁹May form a 5- to 6-membered ring;³¹Is H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryl Or R²⁹And a 5- or 6-membered ring may be formed together. Where E is R²⁶so In some cases, K must contain at least one nitrogen atom. Consisting of Selected from the group; and Y is H,(Where R¹²And R¹³Is independently H, C_1-3Consists of alkyl and aryl G is H, -COOR¹⁸, -CONR¹⁸R¹⁹, -CF_Three, -CF_TwoCF_ThreeOr the formula: A group having: R²⁰Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_0-6Alkylaryl, C_Two _-6 Alkenylaryl, C_0-6Alkyl heterocyclo, C_2-6Alkenyl heterocy Black, -CF_ThreeAnd -CF_TwoCF_ThreeSelected from the group consisting of: J is -S-, -SO-, -SO_Two-, -O- or -NR^Five-(Wherein, R^FiveIs H , C_1-6Alkyl or benzyl); and L is R⁸And R⁹1-4 heteroatoms substituted by and selected from N, S and O Containing C_6-10Selected from the group consisting of heterocyclic groups; r is an integer from 0 to 2 , R⁶And R⁷Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyl ally , -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -CN and -CF_ThreeSelect from the group consisting of R⁸And R⁹Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyria Reel, C_1-4Alkyloxy, halogen, -NO_Two, -NR^TenR¹¹, -NR^TenC OR¹¹, -OR^Ten, -O-COR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -C N, -CF_Three, -SO_TwoNR^TenR¹¹And C_1-6Alkyl-OR^TenSelect from the group consisting of And R^TenAnd R¹¹Is independently H, C_1-6Alkyl, C_1-3Alkyria Selected from the group consisting of reel and aryl; U is -O-, -S-, -N- or -N (H)-, and V is -O-, -S-, -N- or -N (H)-. However, U or V At least one is -N- or -N (H)-. Selected from the group consisting of . ] And all optical isomers thereof. 2. R¹Is H or C_1-6The compound of claim 1, which is an alkyl. 3. R^TwoIs H. 2. The compound of claim 1, wherein 4. The compound according to claim 1, wherein m is an integer of 0 to 1. 5. The compound according to claim 1, wherein n is an integer of 1 to 4. 6. 2. The compound according to claim 1, wherein p is 3. 7. 2. The compound according to claim 1, wherein s is 0. 8. The compound according to claim 1, wherein q is an integer from 0 to 1. 9. A is R^Three; -NR^ThreeR^Four; The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 10. R^ThreeIs H, -OH or C_1-610. The compound according to claim 9, which is an alkyl. 11. R^FourIs H, -OH or C_1-610. The compound according to claim 9, which is an alkyl. 12. W is C_1-4Alkyl, C_5-6Cycloalkyl, aryl, or at least The compound according to claim 1, which is a 5- to 10-membered heterocyclic group containing one N heteroatom. object. 13. 2. The compound according to claim 1, wherein K is a direct bond. 14． E is -NH_Two, -NHC (= NH) -NH_TwoOr -SC (= NH) -NH_Two The compound according to claim 1, which is 15. Y is The compound according to claim 1, which is 16. R¹²Is H. 17. The compound of claim 15, wherein 17． R¹³Is H. 17. The compound of claim 15, wherein 18. G is the formula: The compound according to claim 15, which is a group having 19. J is -S-, -O- or -NR^Five19. The compound according to claim 18, which is-. 20. R^FiveIs H. 20. The compound of claim 19, wherein H is H. 21. L is 19. The compound according to claim 18, which is 22. R⁸Is H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or -CF_Three 22. The compound of claim 21, which is 23. R⁹Is H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or -CF_Three 22. The compound of claim 21, which is 24. R^TenIs H. 2. The compound of claim 1, wherein 25. R¹¹Is H. 2. The compound of claim 1, wherein 26. formula: [Where, m is an integer of 0 to 3, n is an integer of 0 to 6, q is an integer of 0 to 2, A is R^Three; -NR^ThreeR^Four; (Where R^Three, R^Four, R¹⁴And R^FifteenIs independently H, -OH, C_1-6Alkyl, a Reel and C_1-4R is selected from the group consisting of alkylaryl;¹⁶Is H, -O H, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4Selected from the group consisting of alkylaryls Or R¹⁴Or R^FifteenMay form a 5- to 6-membered ring;¹⁷Is H, -OH, C_1-6Alkyl, aryl and C_1-4A group of alkylaryls Or R^FifteenAnd a 5- or 6-membered ring may be formed together. From) Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group wherein A is R^ThreeW represents at least one N atom Must contain; J is -S-, -SO-, -SO_Two-, -O- or -NR^Five− (Where R^FiveIs H Is) and L is R⁸And R⁹1-4 heteroatoms substituted by and selected from N, S and O Containing C_6-10Selected from the group consisting of heterocyclic groups; r is an integer from 0 to 1 R⁶And R⁷Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyl ally , -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -CN and -CF_ThreeSelect from the group consisting of R⁸And R⁹Are independently H, C_1-6Alkyl, aryl, C_1-6Alkyria Reel, C_1-4Alkyloxy, halogen, -NO_Two, -NR^TenR¹¹, -NR^TenC OR¹¹, -OR^Ten, -O-COR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹, -C N, -CF_Three, -SO_TwoNR^TenR¹¹And C_1-6Alkyl-OR^TenFrom the group consisting of Selected; and R^TenAnd R¹¹Is independently H, C_1-6Alkyl, C_1-3Archi Selected from the group consisting of aryl and aryl. ] And all optical isomers thereof. 27. A is R^Three; -NR^ThreeR^Four; 27. The compound according to claim 26, wherein the compound is selected from the group consisting of: 28. R^ThreeAnd R^FourIs independently selected from the group consisting of H, -OH and methyl 28. The compound of claim 27. 29. W is C_1-4Alkyl, C_5-6Cycloalkyl, aryl, or at least 27. The compound of claim 26, which is a 5-10 membered heterocyclic group containing one N heteroatom. Compound. 30. J is -S-, -O- or -NR^Five-And R^FiveIs H A compound as described. 31. L is 27. The compound of claim 26, which is 32. R⁸Is H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or -CF_Three 32. The compound of claim 31, which is 33. R⁹Is H, -OR^Ten, -COOR^Ten, -CONR^TenR¹¹Or -CF_Three 32. The compound of claim 31, which is 34. The following stereochemistry: 27. The compound according to claim 26, having the formula: 35. formula:[Where, m is an integer of 0 to 3, n is an integer of 0 to 6, q is an integer of 0 to 2, A is R^Three, -NR^ThreeR^Four, (Where R^Three, R^Four, R¹⁶And R¹⁷Is independently H, -OH and C_1-6From alkyl Selected from the group consisting of: W is C_1-6Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-6Alkenyl, aryl, Or 5 containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S A 10-membered heterocyclic group wherein A is R^ThreeW represents at least one N atom Must be included. ] And all optical isomers thereof. 36. A is R^Three; -NR^ThreeR^Four;36. The compound of claim 35, wherein the compound is selected from the group consisting of: 37. R^ThreeAnd R^FourIs independently selected from the group consisting of H, -OH and methyl A compound according to claim 36. 38. W is C_1-4Alkyl, C_5-6Cycloalkyl, aryl, or at least 36. The compound of claim 35, which is a 5 to 10 membered heterocyclic group containing one N heteroatom. Compound. 39. The following stereochemistry: 36. The compound of claim 35 having the formula: 40. Prevent conditions in mammals characterized by unwanted thrombosis Or a pharmaceutical composition for treatment, comprising a pharmacologically acceptable carrier and a claim. Item 7. A pharmaceutical composition comprising the compound of Item 1. 41. Prevent conditions in mammals characterized by unwanted thrombosis Or a method for treating the mammal, wherein the mammal has a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. Administering a substance. 42. If the condition is unstable angina, intractable angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, Treatment or prevention of thrombotic seizures, embolic seizures, disseminated intravascular coagulation, wherein pulmonary embolism Septic shock in the prevention of or the treatment of reperfusion coronary artery reocclusion or restenosis, Treatment or prevention, including treatment of deep vein thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardium Thromboembolic complications of infarction, stroke, surgical and peripheral arterial occlusion, thrombolytic therapy or Obstructive coronary thrombosis, venous vessels resulting from either percutaneous transluminal coronary angioplasty 5. The method of claim 4, wherein the system is selected from the group consisting of thrombus formation and disseminated intravascular coagulation in the system. The method of claim 1. 43. A method for inhibiting coagulation of a biological sample, wherein the method comprises the steps of: A method comprising administering a substance.