JP2002514607A - ワクチンのための免疫調節因子 - Google Patents

ワクチンのための免疫調節因子

Info

Publication number
JP2002514607A
JP2002514607A JP2000547996A JP2000547996A JP2002514607A JP 2002514607 A JP2002514607 A JP 2002514607A JP 2000547996 A JP2000547996 A JP 2000547996A JP 2000547996 A JP2000547996 A JP 2000547996A JP 2002514607 A JP2002514607 A JP 2002514607A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
etxb
factor
ctxb
binding
infectious agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000547996A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002514607A5 (ja
JP4666761B2 (ja
Inventor
ティモシー レイモンド ハースト，
ネイル アンドリュー ウイリアムズ，
アンドリュー モーガン，
アンドリュー ダグラス ウィルソン，
ルーシ アンバー バード，
Original Assignee
ザ ユニバーシティ オブ ブリストル
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9809958.3A external-priority patent/GB9809958D0/en
Priority claimed from GBGB9812316.9A external-priority patent/GB9812316D0/en
Application filed by ザ ユニバーシティ オブ ブリストル filed Critical ザ ユニバーシティ オブ ブリストル
Publication of JP2002514607A publication Critical patent/JP2002514607A/ja
Publication of JP2002514607A5 publication Critical patent/JP2002514607A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4666761B2 publication Critical patent/JP4666761B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55544—Bacterial toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 感染性疾患に対するワクチンのための免疫調節因子としての以下の使用を開示する：（ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ；（ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、またはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは（ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝達事象に対して効果を有する因子。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （ワクチン） 本発明は、感染性因子の範囲に対して使用することが意図されるワクチンにお
ける使用のための免疫調節因子（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）に関する。
さらに、本発明は、免疫調節因子を、好ましくは抗原と組み合わせて免疫調節因
子を含むワクチン組成物、およびこのワクチン組成物を使用するワクチン接種方
法に関する。
【０００２】 コレラ毒素（Ｃｔｘ）およびその密接に関連するＥ．ｃｏｌｉ非耐熱性腸毒素
（Ｅｔｘ）は、強力な免疫原であり、かつ粘膜アジュバントである。しかし、そ
れらの固有の毒性は、それらをヒトにおける使用に適さないようにする。例えば
、Ｃｔｘは、実験動物において最も一般的に使用される粘膜アジュバントである
が、その強力な下痢を誘導する特性のために、ヒトにおける使用には適していな
い。例えば、ＣｔｘおよびＥｔｘの成分をホロ毒素（ｈｏｌｏｔｏｘｉｎ）自体
についての代替物として使用することにより、アジュバント活性から毒性を分離
する試みがなされてきた。Ｅ．ｃｏｌｉベロ毒素（ｖｅｒｏｔｏｘｉｎ：Ｖｔｘ
）は、別の公知の細菌毒素である。
【０００３】 ＣｔｘおよびＥｔｘは、酵素的に活性なＡサブユニットおよび五量体Ｂサブユ
ニットから構成されるヘテロ六量体タンパク質である。ＣｔｘＢおよびＥｔｘＢ
は、ＧＭ１−ガングリオシド（ＧＭ１）（哺乳動物細胞の表面上に遍在して見出
されたグリコスフィンゴリピド（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ））に結
合することが公知である。Ｖｔｘは、ＧＭ１に対するレセプターの類似の型であ
るＧｂ３に結合する。
【０００４】 ワクチン開発についての毒性の問題を回避する試みにおいて、非毒性Ｂサブユ
ニットのアジュバント活性が、以前に調査されている。しかし、多くの報告が、
ＣｔｘＢまたはＥｔｘＢの商業的調製物が使用された実験を記載する。これらの
調製物は、小量であるが生物学的に有意な量の活性毒素が回避不能に混入してお
り、Ｂサブユニットに起因するアジュバント活性は、全体毒素（ｗｈｏｌｅ ｔ
ｏｘｉｎ）のアジュバント活性とは区別できない（ＷｕおよびＲｕｓｓｅｌｌ（
１９９３）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ６１：３１４−３
２２、ＵＳ−５１８２１０９）。組換えＣｔｘＢ（ｒＣｔｘＢ）を使用する続く
研究は、ＣｔｘＢが、乏しい粘膜アジュバントであり、ネイティブホロ毒素の添
加のみが、強力なバイスタンダー（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）応答を引き起こすこと
を示唆した（Ｔａｍｕｒａら（１９９４）Ｖａｃｃｉｎｅ １２：４１９−４２
６）。他の研究は、ｒＣｔｘＢが、ホロ毒素のＡＤＰリボシル化活性およびｃＡ
ＭＰ刺激活性を欠き、そしてアジュバント機構がこれらの能力と関連するので、
ＣｔｘＢは、アジュバントとして使用するには適していないことを示唆した（Ｖ
ａｊｄｙおよびＬｙｃｋｅ（１９９２）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７５：４８８−
４９２、Ｌｙｃｋｅら（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２２７
７−２２８１、Ｄｏｕｃｅら（１９９７）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ ６５：２８２１−２８２８）。
【０００５】 別の研究において、ｒＣｔｘＢをアジュバントとして使用する卵白アルブミン
の鼻腔内投与は、乏しい抗体応答を生じた。Ａサブユニットにおける変異を有す
るＣｔｘの非毒性誘導体もまた、バイスタンダー抗原に対して弱い応答を生成し
、一方、活性Ａサブユニットの存在は、アジュバント活性を劇的に増加し、これ
らのことは、活性Ａサブユニットが必須であることを示唆する（Ｄｏｕｃｅら（
１９９７）上記）。
【０００６】 ｒＣｔｘＢおよびｒＥｔｘＢを使用して、異種抗原に対する寛容性を促進し得
ることもまた示されている（Ｓｕｎら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．９１：４６１０−４６１４、Ｓｕｎら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：７１９６−７２０１、Ｂｅｒｇｅｒｏｔら（１
９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：４６１０−４６１４、
Ｗｉｌｌｉａｍｓら（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４
：５２９０−５２９５）。このことは、これらの分子が、アジュバントとして使
用するには適切ではないことを示唆する。
【０００７】 （本発明の根拠） ＣｔｘＢおよびＥｔｘＢが乏しいアジュバント性（ａｊｕｖａｎｔｉｃｉｔｙ
）を有し、そして事実、寛容原として作用し得るということが当該分野における
教示であるにもかかわらず、本発明は、それにもかかわらず、マウスモデルにお
いてＨＳＶについての鼻腔内ワクチンにおけるｒＥｔｘＢ（従って、残留ホロ毒
素またはＡサブユニットを含まない）の使用を調査し、そして驚くべきことに、
ウイルスチャレンジに対する防御免疫応答を刺激し得ることを見出した。詳細に
は、本発明は以下のことを見出した： ｉ）ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢのような因子は、高レベルの局所（粘膜）抗体産
生を刺激する（ｒＥｔｘＢを使用する免疫化は、組み合わせたＣｔｘ／ＣｔｘＢ
よりも、低レベルの全体の血清抗体産生を刺激したにも関わらず）； ｉｉ）産生された抗体の分布は、非補体固定抗体（特に、Ｓ−ＩｇＡおよびＩ
ｇＧ１）の方へ傾いた； ｉｉｉ）ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢのような因子はまた、局所および全身性のＴ
細胞増殖性応答を刺激した； ｉｖ）ＣｔｘＢおよびＥｔｘＢのような因子は、免疫応答をＴｈ１関連応答か
らＴｈ２関連応答へシフトする傾向がある； ｖ）ＣｔｘＢおよびＥｔｘＢのような因子が、免疫調節因子として使用される
場合、Ｔｈ２関連応答の有害効果のいくつか（例えば、ＩｇＥの生成）が回避さ
れる； ｖｉ）ｒＥｔｘＢは、ｒＣｔｘＢよりもさらに有効な免疫調節因子である。
【０００８】 ｖｉｉ）ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢのような因子は、抗原提示細胞が抗原をイン
ターナライズし、そしてプロセスする方法を変更して、抗原存続を増加し得る。
； ｖｉｉｉ）ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢのような因子が抗原に連結される場合、抗
原のプロセシング経路を、免疫調節因子に対する結合を変更することによって変
更することが可能である；そして ｉｘ）ＶｔｘＢは、ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢによって発揮される効果と同様の
免疫調節効果を、インビトロで白血球集団に対して発揮する。
【０００９】 これらの重要な発見は、本発明の様々な局面の根拠であり、そして純粋なＥｔ
ｘＢ、ＣｔｘＢおよびＶｔｘＢ、ならびにＧＭ１またはＧｂ３に結合し得るかま
たはそれに結合する効果を模倣する他の因子が、ＨＳＶ−１感染ならびに他の感
染に対する予防的ワクチン接種および治療的ワクチン接種において、免疫調節因
子としてワクチンにおける使用のために有用であり、その予防または処置が上記
に列挙した型の免疫調節から恩恵を受けるということを、本発明者らが予測する
ことを可能にした。
【００１０】 （免疫応答の刺激） ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢ、ＶｔｘＢおよびＧＭ１またはＧｂ３へ結合し得るかまた
は結合の効果を模倣し得る他の因子は、免疫調節因子として作用し得、そして抗
原チャレンジに対する特異的な免疫応答を刺激する。
【００１１】 本発明の第一の局面に従って、以下： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子； の、感染疾患に対するワクチンについての免疫調節因子としての使用が提供され
る。
【００１２】 本発明の第二の局面に従って、感染疾患に対する使用のためのワクチン組成物
が提供される。この感染疾患は、感染因子によって生じ、ここで、このワクチン
組成物が、抗原性決定基および以下から選択される免疫調節因子を含有する： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子； ここで、上記抗原性決定基は、上記感染因子の抗原性決定基である。
【００１３】 抗原および免疫調節因子は、例えば、共有結合的にまたは遺伝的に連結されて
、単一の有効な因子を形成し得る。本発明の特定の実施態様において、この抗原
および免疫調節因子は、化学的に結合体化され得る。例えば、この抗原および免
疫調節因子は、ヘテロ二官能性架橋試薬を用いて化学的に連結され得る。本発明
のこの局面の殆どの適用において、別個の投与（ここで、抗原および免疫調節因
子は、そのようには連結されていない）が好ましい。なぜなら、この投与は、異
なる部分の別々の投与を可能にするからである。
【００１４】 本発明の第三の局面に従って、哺乳動物被験体（例えば、ヒトまたは獣医学的
被験体）の、感染疾患に対するワクチン接種のためのキットが提供される。この
キットは、以下を備える： ａ）以下の因子のうちの一つ： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子；ならびに ｂ）上記ワクチン免疫調節因子との同時投与のための上記感染疾患の抗原性決
定基である抗原性決定基。
【００１５】 本発明の第二の局面のワクチン組成物および本発明の第三の局面のキットは、
予防的または治療的なワクチン接種方法において使用され得る。ここで、「予防
的ワクチン」はナイーブな（未感染の）個体に対して投与されて、疾患の発症を
防ぎ、そして「治療的ワクチン」は、存在する感染を有する個体に対して投与さ
れて、その感染を減少もしくは最小化し、またはその疾患の免疫病理的結果を除
去する。
【００１６】 ＥｔｘＢのような因子は、一旦感染が生じると免疫応答の性質を変更する能力
を有する。そのような因子を含む治療的ワクチン（すなわち、抗原を含む必要は
ないもの）は、その免疫応答が感染を除去しなかった状況において特に使用を見
出し得る。この適用は、特に慢性疾患（例えば、ヘルペスウイルス、肝炎ウイル
ス、ＨＩＶ、ＴＢおよび寄生虫からなる群から選択される原因因子についての疾
患）を処置するための使用であり得る。
【００１７】 本発明の第四の局面に従って、宿主における疾患を予防または処置する方法が
提供される。この方法は、上記宿主に、少なくとも１つの抗原性決定基および免
疫調節因子を含むワクチンを接種する工程を包含する。ここで、この免疫調節因
子は： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子。
【００１８】 このワクチンは、同時投与のためにパッケージングされ得、そして多数の異な
る経路（例えば、経鼻、経口、膣内、尿道内、または眼内の投与）によって投与
され得る。鼻内免疫が現在好ましい。ワクチンが鼻内に投与される場合、そのワ
クチンは、エーロゾルとしてまたは液剤形態として投与され得る。
【００１９】 抗原性決定基および免疫調節因子は、単回用量または複数回用量として被験体
に投与され得る。
【００２０】 第一の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキット、および本発明の第四の局面の
方法は、その感染因子が、ヘルペスウイルスファミリーのメンバーである疾患に
対して使用される。例えば、その感染因子は、以下からなる群より選択され得る
：ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７
およびＨＨＶ−８。特に、その感染因子は、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶま
たはＥＢＶであり得る。
【００２１】 この第一の実施態様において、この抗原決定因子は、好ましくは、ヘルペスウ
イルスの最初期、初期または後期の遺伝子産物（例えば、表面糖タンパク質）の
抗原性決定基である。
【００２２】 その感染因子は、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２である場合、その抗原性決定基
は、以下からなる群より選択される遺伝子産物の抗原性決定基であり得る：ｇＤ
、ｇＢ、ｇＨ、ｇＣまたは潜伏関連転写物（ＬＡＴ）。
【００２３】 その感染因子がＥＢＶである場合、この抗原性決定基は、ｇｐ３４０もしくは
はｇｐ３５０または潜在的なタンパク質の抗原性決定基であり得る（例えばＥＢ
ＮＡ １、ＥＢＮＡ ２、ＥＢＮＡ ３Ａ、ＥＢＮＡ ３Ｂ、ＥＢＮＡ ３Ｃお
よびＥＢＮＡ−ＬＰ、ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２ＡおよびＬＭＰ２ＢまたはＥＢＥ
Ｒ）． 第二の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、その感染因子がインフルエンザウイルスである疾患に対して使用される。
【００２４】 この第二の実施態様において、この抗原性決定基は、好ましくはウイルス外被
タンパク質（例えば、血液凝集素およびノイラミニダーゼ）または内部タンパク
質（例えば、核タンパク質）の抗原性決定基である。
【００２５】 第三の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、その感染因子がパラインフルエンザウイルスである疾患に対して使用され
る。
【００２６】 第四の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、その感染因子がＲＳウイルスである疾患に対して使用される。
【００２７】 第五の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、その感染因子が肝炎ウイルスである疾患に対して使用される。例えば、そ
の感染因子は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＤ型肝炎からなる群より選
択され得る。特に、その感染因子は、Ａ型肝炎またはＣ型肝炎であり得る。
【００２８】 第六の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、髄膜炎に対して使用される。この第六の実施態様において、その感染因子
は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅＢ型およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅからなる群より選択され得る。
【００２９】 第七の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、肺炎または呼吸器管の感染に対して使用される。この第七の実施態様にお
いて、この感染因子は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，
Ｌｅｇｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群より選択され得る。
【００３０】 第八の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、性感染疾患に対して使用される。この第八の実施態様において、この感染
因子は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｎｏｒｈｅａｅ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２
およびＣｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓからなる群より選択され得
る。
【００３１】 第九の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、胃腸疾患に対して使用される。この第九の実施態様において、この感染因
子は、腸病原性、腸毒素および腸侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ、ロタウイルス、Ｓａｌｍ
ｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、
Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉおよびＶｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒ
ａｅからなる群より選択され得る。
【００３２】 この感染因子が、腸病原性、腸毒素、腸侵襲性の、腸出血性および腸凝集性の
Ｅ．ｃｏｌｉからなる群より選択される場合、その抗原性決定基は、細菌の毒素
または接着因子の抗原性決定基であり得る。
【００３３】 第十の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第二
の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の方
法は、表在感染に対して使用される。この第十の実施態様において、この感染因
子は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓから
なる群より選択され得る。
【００３４】 第十一の実施態様において、本発明の第一の局面の免疫調節因子、本発明の第
二の局面のワクチン、本発明の第三の局面のキットおよび本発明の第四の局面の
方法は、寄生生物疾患に対して使用される。この第十一の実施態様において、こ
の感染因子は、マラリア、Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｔｏｘｏｐｌａ
ｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＯｎｃ
ｏｃｅｒｃａ ｓｐｐからなる群より選択され得る。
【００３５】 （粘膜免疫応答の刺激） ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢ、ＶｔｘＢおよびＧＭ１またはＧｂ３への結合し得るかま
たはその結合の効果を模倣し得る他の因子は、粘膜の抗体産生を特異的にアップ
レギュレートし得る。
【００３６】 本発明の第一の局面のワクチン免疫調節因子、本発明の第二の局面のワクチン
組成物および本発明の第三の局面のキットは、感染または処置からの保護がイン
ビボで粘膜免疫応答によってもたらされる疾患に対して特に有効である。例えば
、感染の間、その感染因子がその粘膜を横切って結合し、コロニー化し、または
アクセスを得る疾患に対してである。そのような疾患の例としては、ウイルス（
ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、ロ
タウイルスなど）によって引き起こされる疾患、細菌（Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｓａｌ
ｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｎ． ｇｏｎｎｏｒ
ｈｏｅａ、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（歯科の虫
歯を起こす細菌を含む））によって引き起こされる疾患、ならびに寄生生物によ
って引き起こされる疾患が挙げられる。
【００３７】 本発明の第二の局面の好ましい実施態様において、少なくとも１つのＨＳＶ−
１抗原性決定基および免疫調節因子を含むＨＳＶ−１感染に対するワクチンが提
供される。ここで、この免疫調節因子は、以下： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子、 である。
【００３８】 好ましくは、この免疫調節因子は、ＥｔｘＢである。
【００３９】 本発明の第三の局面の好ましい実施態様において、ＨＳＶ−１に対する、哺乳
動物被験体のワクチン接種のためのキットが提供される。このキットは以下を備
える： ａ）以下であるワクチン免疫調節因子： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子；ならびに ｂ）上記ワクチン免疫調節因子との同時投与のための少なくとも１つのＨＳＶ
−１抗原性決定基。
【００４０】 本発明の第五の局面に従って、以下： （ｉ）全体毒素がないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；または （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
達事象に対する効果を有する因子、 を、粘膜表面での抗体の産生をアップレギュレートするための使用が提供される
。非補体固定血清抗体の産生もまた、アップレギュレートされ得る。好ましくは
、Ｓ−ＩｇＡは、本発明の第五の局面に従って産生される。
【００４１】 本発明のこの第五の局面において、この因子は、１つ以上の抗原性決定基とと
もに用いられ得る。
【００４２】 （免疫応答の病理学的成分を下方調節する工程） 本発明はまた、純粋なＥｔｘＢが、記載された方法において、免疫調節因子と
して使用された場合、Ｔｈ２関連の応答の有害な効果（例えば、潜在的に病理学
的なＩｇＥの高レベルの生成）が回避されたことを見出した。これにもかかわら
ず、免疫調節因子としてのＥｔｘＢ（またはＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ）の使用
により誘発された免疫応答は、Ｔｈ２関連サイトカインの誘導を助けるようであ
る。言い換えれば、ＥｔｘＢ（またはＣｔｘＢ）は、Ｔｈ１型応答からＴｈ２型
応答へのシフトを誘導する。これにより、純粋なＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔ
ｘＢ、ならびにＧＭ１またはＧｂ３へ結合し得るか、またはそれへの結合効果を
模倣し得る他の因子が、Ｔｈ１活性化およびＴｈ２活性化の両方に関する免疫応
答の病理学的な成分を下方調節し得ることを本発明者らが予測できるようになっ
た。
【００４３】 本発明の第６の局面に従って、Ｔｈ２関連免疫応答の病理学的成分を下方調節
するための、以下の用途が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない） （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される細胞内シグナル伝達事
象への効果を有する因子。Ｔｈ１関連免疫応答の病理学的成分はまた下方調節さ
れ得る。
【００４４】 ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢがＧＭ１に結合し、そしてＣＤ８＋Ｔ細胞の特異的な
枯渇および関連するＢ細胞の活性化を含む、リンパ球集団への異なる効果を誘導
することは、公知である（ＷＯ ９７／０２０４５）。ここで、ＥｔｘＢおよび
ＣｔｘＢは、炎症性Ｔｈ１関連反応が下方調節され、一方Ｔｈ２関連応答が上方
調節されるように免疫応答のバランスを変化すると考えられる。Ｔｈ１応答は、
マクロファージ活性および遅延型過敏症反応を導く活性化Ｔ細胞によるγＩＦＮ
の分泌を含む。このような応答は、多数の病原体での感染の間、病理状態の重要
な原因であり得る。Ｔｈ２応答は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０のようなサ
イトカインを産生するＴ細胞の活性化を含み、そして高レベルの抗体、特にＩｇ
Ａの分泌を促進することが公知である。
【００４５】 ＥｔｘＢが、記載された方法において、免疫調節因子として使用される場合、
Ｔｈ２関連の応答の有害な効果（例えば、潜在的に病理学的なＩｇＥの高レベル
の生成）が回避されることが、今日、驚くべきことに見出されている。従って、
ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢは、Ｔｈ１およびＴｈ２活性化の両方に関連する免疫応
答の病理学的な成分を下方調節し得る。このような応答は、血清抗体を回復する
高レベルの非補体の産生、および粘膜表面での分泌型ＩｇＡ産生に一致して調節
される。
【００４６】 本発明の第６の局面に従った因子の使用は、免疫病理学的な機構に関連する疾
患における治療的ワクチン接種のために特に有用である。このような疾患の例は
、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＴＢおよびＨＩＶである。
【００４７】 本発明の第１および第６の局面は、組み合され得る。言い換えれば、ＥｔｘＢ
のような因子は、免疫調節因子および治療的因子として同時に用いられ得る。例
えば、免疫病理学的な機構が関連する疾患において、ＥｔｘＢまたはＣｔｘＢの
ようなワクチン組み込み因子の使用は、感染の制限のために作用するだけでなく
、病理学的な疾患工程を排除するためにも作用する。このように免疫調節因子は
、予防的および治療的の両方で作用する。従って、この方法でのワクチン接種が
特定の価値であるような感染の例としては、ヘルペスウイルスファミリー、胃腸
の病原体および呼吸器系の病原体により引き起こされる感染が挙げられる。
【００４８】 （抗原処理経路の免疫調節） ａ）提示の延長 本発明者らはまた、ＥｔｘＢ（またはＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ）が、免疫調
節因子として用いられた場合、抗原内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）
および抗原の処理経路が変化されることを見出した。Ｂサブユニットの存在は、
おそらく抗原提示細胞の内部での抗原輸送を変化することにより、延長された提
示を生じ、その結果抗原分解を遅延し、従ってより長い期間にわたって維持され
る。Ｂサブユニット関連抗原提示のこの特徴は、本発明に従うワクチン組み込み
因子が抗原永続性を増大し、そして維持された免疫学的な記憶を導くことを意味
する。
【００４９】 本発明の第７の局面に従って、哺乳動物被験体において抗原提示を延長し、そ
して免疫学的な記憶の保持をもたらすための、ワクチンにおける免疫調節因子と
しての、以下の使用が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される細胞内シグナル伝達事
象への効果を有する因子。
【００５０】 本発明の第８の局面に従って、感染性疾患に対する使用のためのワクチン組成
物が提供される。この組成物は、抗原性決定因子および以下から選択される免疫
調節因子を含む： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される細胞内シグナル伝達事
象への効果を有する因子； ここで、この抗原性決定因子は、この感染性疾患の抗原性決定因子であり、そ
して免疫調節因子は、抗原性決定因子の提示を延長し、そして持続した免疫学的
な記憶を与える。
【００５１】 ｂ）ＭＨＣ−Ｉ関連経路またはＭＨＣ−ＩＩ関連経路に対する抗原の細胞間標
的化 前述のように、治療的ワクチンまたは予防的ワクチンにおいて、抗原および免
疫調節因子は、例えば、共有結合的にまたは遺伝子連結的に、連結され得、単一
の効果的な因子を形成する。本発明者らは、細胞の異なる区画に対して、それゆ
え免疫調節因子への抗原の連結を変化することにより異なる抗原提示経路に対し
て、抗原を指向することが可能であることを見出した。
【００５２】 特定の手段における免疫調節因子への抗原または抗原性決定因子を結合するこ
とにより、エンドソームの膜を横切る細胞質への抗原の転位を促進することが可
能である。本発明者は、これがＭＨＣクラスＩ分子への抗原性ペプチドの負荷を
増強することを予想する。従って、抗原−免疫調節因子結合体の使用は、細胞傷
害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化を特異的に増強するために用いられ得る。ＣＴＬ
の誘導は、多数の疾患、特にウイルス、細胞内細菌および寄生生物により生じる
疾患の予防および処置のために利点がある。
【００５３】 抗原−免疫調節因子結合体の連結はまた、抗原が核に送達されるように選択さ
れ得る。
【００５４】 本発明の第９の局面に従って、抗原または抗原性決定因子および以下から選択
される免疫調節因子を含む結合体が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される小胞内在化（ｖｅｓｉ
ｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）に効果を有する因子。
【００５５】 本発明の第１０の局面に従って、感染性疾患（この感染性疾患は、感染性因子
により生じる）に対する使用のためのワクチン組成物が提供される。このワクチ
ン組成物は、抗原または抗原性決定因子および以下から選択される免疫調節因子
の結合体を含む： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される小胞内在化に効果を有
する因子； ここで、この抗原または抗原性決定因子は、この感染因子の抗原または抗原性
決定因子である。
【００５６】 抗原または抗原性決定因子は、遺伝子的連結または化学結合を含む、種々の方
法により免疫調節因子に連結され得る。第１の好ましい実施態様において、この
結合体は、抗原または抗原性決定因子の遺伝子的連結により作製された、免疫調
節因子への融合タンパク質である。好ましくは、抗原または抗原性決定因子は、
免疫調節因子のＣ末端に遺伝子的に連結される。第２の好ましい実施態様におい
て、抗原または抗原性決定因子は、免疫調節因子に化学的に結合体化される。好
ましくは、抗原または抗原性決定因子は、二官能基性の架橋剤（例えば、異種二
官能価の架橋剤）を用いて免疫調節因子に結合体化される。より好ましくは、架
橋剤は、Ｎ−γ（−マレイミド−ブチロキシル（ｂｕｔｙｒｏｘｙｌ））−スク
シンイミドエステル（ＧＭＢＳ）またはＮ−スクシンイミジル−（３−ピリジル
−ジチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）である。このワクチン組成物は、経鼻
投与、経口投与、経膣投与、経尿道投与または眼内投与のような多数の異なる経
路により投与され得る。経鼻免疫が好ましい。
【００５７】 本発明の第１１の局面に従って、抗原提示細胞の細胞質または核への、この抗
原または抗原性決定因子の送達を標的するための、抗原または抗原性決定因子と
結合体化した、以下の使用が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される小胞内在化に効果を有
する因子。
【００５８】 本発明の第１２の局面に従って、この抗原性決定因子の提示を上方調節するた
めの抗原もしくは抗原性決定因子、またはＭＨＣクラスＩ分子によりこの抗原か
ら誘導された抗原性決定因子と結合体化された、以下の使用が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される小胞内在化に効果を有
する因子。
【００５９】 好ましくは、本発明の第１２の局面の結合体の使用は、強力なＣＴＬ応答を刺
激するため、そして粘膜抗体産生を上方調節するための、本発明の第５の局面に
従う因子の使用と併用して使用する。この活性は、ウイルス感染（例えば、イン
フルエンザ）の予防および処置において特に有用である。
【００６０】 （ＥｔｘＢは好ましい免疫調節因子である） ＥｔｘＢおよびＣｔｘＢは，類似の特性を有すると以前に考えられていた。し
かし，本発明者らは、ｒＥｔｘＢがより強力であり、そしてｒＣｔｘＢよりも有
効な免疫調節因子であることを見出した。従って、好ましい免疫調節因子は、Ｅ
ｔｘＢ、またはＥｔｘＢの効果を模倣する因子である。
【００６１】 （ＥＢＶ） ＥＢＶは、公知のヒトヘルペスウイルスの８つのうちの１つである。感染は、
通常幼年期に生じるが、臨床的症状は、通常、この段階では、弱いかまたは検出
不能である。後半生におけるＥＢＶの主な感染は、伝染性単核球症（ＩＭ）に関
連する。これは、米国における青年期の２番目に最も頻繁な疾患である。ＥＢＶ
はまた、発ガン性能を有する。ＥＢＶと風土的なバーキットリンパ腫（ＢＬ）お
よび未分化鼻咽頭癌腫（ＮＰＣ）との間には強い関連が存在する。また、免疫無
防備状態患者で生じるリンパ腫の大部分がＥＢＶによって生じ、そして特定のホ
ジキンリンパ腫とＥＢＶとの間に関連が存在することが示されている。
【００６２】 潜在的にＥＢＶ感染に感染した細胞は、少数のいわゆる「潜伏」タンパク質を
発現する。これらには、６つの核タンパク質（ＥＢＮＡ １、２、３Ａ、３Ｂ、
３Ｃおよび−ＬＰ）、３つの完全な膜タンパク質（ＬＭＰ−１、２Ａ、および２
Ｂ）ならびにＲＮＡスプライシングにおいて役割を有する２つの非ポリアデニル
化ウイルス由来ＲＮＡ（ＥＢＥＲ）が挙げられる。
【００６３】 ＥＢＶ潜伏膜タンパク質１（ＬＭＰ−１）は、感染した細胞の原形質膜に存在
する。これはまた、鼻咽頭癌腫（ＮＰＣ）およびＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫（
ＨＤ）において発現され、これはこれらの腫瘍の発生におけるＬＭＰ−１につい
ての役割を示す。このＬＭＰ−１遺伝子は、細胞表面の活性化マーカーの上方調
節を生じる感染してない細胞の表現型を変化し得、これは、細胞増殖を促進する
。ＬＭＰ−１はまた、シグナル伝達経路を変化し得、そして抗アポトーシス性の
効果を有する。このウイルス抗原に対する細胞性免疫応答は、健常なキャリアま
たは腫瘍患者のいずれにおいても、どんな確実度でも実証されていない。
【００６４】 多数の動物ウイルスが、宿主免疫系による検出を回避するための進化した機構
を有している。通常、これらの機構は、ＴＡＰ関連ペプチド輸送系の妨害を含む
。ＥＢＶも、免疫系の検出を回避するための進化した類似の機構を有し、従って
宿主におけるその永続性を可能にすると考えられる。これは、特定の細胞性免疫
応答がなぜＥＢＶ潜伏タンパク質ＥＢＮＡ１を検出不能であるかを説明し、そし
てＬＭＰ１に対するこのような応答の明白な非存在を説明し得る。
【００６５】 本発明の第１３の局面に従って、以下を含むワクチン組成物が提供される： ａ）以下の因子の１つ： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される細胞内シグナル伝達事
象に影響を有する因子；ならびに ｂ）ＥＢＶ抗原（ＥＢＶ−関連疾患の処置および／または予防における使用の
ための）。
【００６６】 詳細には、本発明の第１３の局面のワクチン組成物は、ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢ、
またはＧＭ１結合活性を有するＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子を含む。
【００６７】 本発明の第１４の局面に従って、以下を含む、ＥＢＶ−関連疾患の処置におけ
る使用のための治療的組成物が提供される： （ｉ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢまたはＶｔｘＢ（全体毒素を含まない）； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、また
はＧｂ３結合活性を有するＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合により媒介される細胞内シグナル伝達事
象に影響を有する因子。
【００６８】 詳細には、本発明の第１４の局面の治療的組成物は、ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢ、ま
たはＧＭ１結合活性を有するＥｔｘＢまたはＣｔｘＢ以外の因子を含む。
【００６９】 ＥｔｘＢがＬＭＰ１で同時キャップする（ｃｏｃａｐ）こと、およびＥｔｘＢ
がＬＭＰ−１のフラグメント化を促進するという知識に基づき、ＥｔｘＢ（およ
びＧＭ１結合活性を有する他のＣｔｘＢ様因子）は、抗ＥＢＶ免疫応答を刺激す
るために有用であることが理論付けられる。この活性は、一旦それが発症すれば
、ＥＢＶ関連疾患を防ぐためのワクチン、およびこのような疾患を処置するため
の治療的処置における、適用を有する。
【００７０】 理論により束縛されることを望まないが、ＥｔｘＢをＬＭＰ−１で同時キャッ
プする場合、抗原は、ウイルスによりブロックされる通常の処理経路に対して抗
原を迂回させ得る、異なる細胞内経路により処理されると考えられる。従ってこ
の抗原は、細胞表面に効率的に存在する。ＥｔｘＢの作用はまた、抗原が従来の
経路で処理される場合に存在するエピトープとは異なる、細胞表面で存在する抗
原の異なるエピトープを生じ得る。
【００７１】 本発明の１３番目の局面のワクチンを使用して、ＥＢＶによる感染、またはＥ
ＢＶ感染個体におけるＥＢＶ関連疾患の発生を予防し得る。このワクチンはまた
、別々のアジュバントを含み得るか、またはこの因子（例えば、ＥｔｘＢまたは
ＣｔｘＢ）はそれ自身で、アジュバントとして作用し得る。
【００７２】 本発明の１４番目の局面に特定された因子を単独で（すなわち、抗原を伴わず
に）、被験体においてすでに発生したＥＢＶ関連疾患の処置に用い得る。
【００７３】 本発明の１３番目および１４番目の局面における使用に好ましい因子は、Ｅｔ
ｘＢである。
【００７４】 ＥＢＶ抗原は、ＥＢＶ自体に由来し得る抗原であるか、またはＥＢＶの作用に
よりＥＢＶ感染宿主細胞により発現されることが引き起こされる抗原である。好
ましくは、この抗原は、ＥＢＶ潜伏性（ｌａｔｅｎｔ）膜タンパク質である。特
に好ましいのは、抗原ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ、およびＥＢＮ
Ａ−１、ならびにこれらの抗原性フラグメントである。この抗原は、ＥＢＶ感染
細胞から直接単離され得るか、または合成的手段もしくは組換え手段により作製
され得る。
【００７５】 本発明の１３番目および１４番目の局面は、以下の疾患の処置および/または
予防に特に適している：感染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫、
およびホジキンリンパ腫。本発明のこれらの局面は、鼻咽頭癌腫およびホジキン
リンパ腫の処置ならびに／または予防に特に適すると考えられる。
【００７６】 本発明の１３番目および１４番目の局面に従う、ワクチンまたは治療用組成物
を使用して、被験体への免疫学的有効量の投与によって、哺乳動物被験体におけ
るＥＢＶ関連疾患の発生を予防するか、または哺乳動物被験体におけるＥＢＶ関
連疾患を処置し得る。
【００７７】 この哺乳動物被検体は、例えば、健康なＥＢＶ感染個体または健康なＥＢＶ非
感染個体、免疫不全個体、あるいは、ＥＢＶ関連疾患を有する個体であり得る。
【００７８】 このワクチンは、任意の適切な経路で投与され得る。この因子および抗原は、
哺乳動物被験体に同時投与され得るか、または別々に投与され得る。この因子お
よび抗原は、別々であり得るか、あるいは、結合（例えば、共有結合または遺伝
学的結合）して単一の有効な因子を形成し得る。
【００７９】 （ＧＭ−１およびＧｂ３間連シグナル伝達） 理論により拘束されることを望まないが、ＧＭ１結合またはＧｂ３結合は、細
胞内シグナル伝達を直接もしくは間接的に誘発し得ると考えられる。本発明者ら
はまた、ＥｔｘＢが、ＧＭ１関連細胞内シグナル伝達事象に関与する少なくとも
１つの他のレセプターと相互作用することを示唆する証拠を見出した。これは、
ＧＭ１へのＥｔｘＢ（またはＣｔｘＢ）の結合が、タンパク質への結合を容易に
し、このタンパク質が細胞内シグナル伝達を誘発することであり得る。何がこの
シグナル伝達事象を特異的に誘発するか知られていないが、これは、ＧＭ１また
はこのタンパク質のリン酸化であり得る。ＥｔｘＢ／ＣｔｘＢが細胞表面のＧＭ
１と結合する場合、結合されたＧＭ１は小胞中にインターナライズされる（Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓら（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０；９５〜
１０１）。ＧＭ１および他の糖脂質（例えば、Ｇｂ３）は、「膜ラフト（ｒａｆ
ｔ）」に優先的に位置し、この膜ラフトには、キータンパク質レセプターもまた
見出される。従って、Ｂサブユニット結合の結果としてのＧＭ１のインターナラ
イゼーションは、このようなタンパク質の同時キャップ（ｃｏｃａｐ）を引き起
こし、これは、このようなタンパク質が細胞内シグナル伝達事象を媒介するよう
に誘発されることをもたらす。
【００８０】 （定義） アジュバントとは、抗原に対する免疫応答を非特異的に増強する物質であり、
ワクチンキャリア（その目的は、所望の部位に抗原を標的化することである）と
は異なる。用語「免疫調節因子」とは、アジュバントと同様に、特定の免疫応答
を刺激するように作用するが、また、特定の方向にこの免疫応答を指向する因子
を示すために、本明細書中で使用される。
【００８１】 用語「同時投与」とは、抗原および免疫調節因子の、投与の部位および時間が
、必要な免疫応答が刺激されるようであることを意味するために使用される。従
って、抗原および免疫調節因子は同じ時点および同じ部位で投与され得るが、免
疫調節因子と異なる時間および／または異なる部位で抗原を投与する利点が存在
し得る。例えば、抗原および免疫調節因子は、第１の工程で一緒に投与され得、
次いで、免疫応答は、抗原単独の投与により第２工程で追加免疫され得る。
【００８２】 用語「抗原決定基」とは、本明細書中で使用される場合、抗体またはＴ細胞レ
セプターにより認識される抗原上の部位をいう。好ましくは、これは、タンパク
質抗原に由来する短いペプチドかまたはタンパク質抗原の一部としての短いペプ
チドであるが、しかしこの用語はまた、糖ペプチドおよび炭水化物抗原決定基を
含むことが意図される。この用語はまた、生物全体を認識する応答を刺激する、
アミノ酸または炭水化物の修飾された配列も含む。
【００８３】 所定の感染性因子に対する抗原決定基を同定することが可能である多数の公知
の方法が存在する。
【００８４】 例えば、潜在的な防御抗原は、感染した患者または回復期の患者における免疫
応答、感染した動物または回復期の動物における免疫応答を増加することにより
、あるいは調製物を含む抗原に対するインビトロ免疫応答をモニタリングするこ
とにより、同定され得る。例えば、 ｉ）感染した患者または回復期の患者あるいは感染した動物または回復期の動
物由来の血清サンプルは、感染性因子の全細胞溶解物に対してか、あるいは感染
性因子により感染した細胞の溶解物に対して、標準技術であるウェスタンブロッ
ティングによりスクリーニングされて、免疫血清により認識される抗原を検出し
得る； ｉｉ）感染した患者または回復期の患者あるいは感染した動物または回復期の
動物由来の血清サンプルは、感染性因子から部分精製または高度に精製された抗
原に対してか、あるいは感染性因子に感染した細胞の溶解物に対して、標準技術
であるＥＬＩＳＡ（部分精製または高度に精製された抗原を使用してマイクロタ
イターウェルをコートする）によってか、あるいはイムノブロッティングによっ
て、スクリーニングされて、免疫血清により認識される抗原を検出し得る； ｉｉｉ）感染した患者または回復期の患者あるいは感染した動物または回復期
の動物由来の血清サンプルは、目的の抗原の１つ以上をコードする組換え発現系
に由来する全細胞溶解物に対して、そして標準技術であるＥＬＩＳＡまたはウェ
スタンブロッティングを使用してスクリーニングされて、免疫血清により認識さ
れる抗原を検出し得る； ｉｖ）感染した患者または回復期の患者あるいは感染した動物または回復期の
動物由来の血清サンプルは、目的の感染性因子からクローニングされた遺伝子を
含む発現ライブラリーに対して、コロニーブロット免疫検出を使用してスクリー
ニングされ、免疫血清により認識される抗原を発現するクローン、またはそのフ
ラグメントを同定し得る；あるいは ｖ）感染した患者または回復期の患者の血液由来のＰＢＬ、あるいは感染した
動物または回復期の動物由来のＰＢＬ、リンパ節細胞、脾臓細胞、または固有層
細胞は、感染性因子、または感染性因子に感染した細胞の溶解物、または１つ以
上の抗原をコードする組換え発現系のいずれかに由来する部分精製抗原または高
度に精製された抗原の存在下で、インビトロで培養されて、抗原特異的Ｔ細胞増
殖性応答を検出し得る。
【００８５】 あるいは、病原体のインビボ生存に必須である遺伝子産物を検出することが可
能であり、Ｈｏｌｄｅｎにより開発された署名タグ化変異誘発（ｓｉｇｎａｔｕ
ｒｅ ｔａｇｇｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）の技術か、またはインビボで特
異的に誘導された遺伝子産物の検出の技術（例えば、Ｍｅｋａｌａｎｏｓにより
開発されたＩＶＥＴ（Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ）、またはＦａｌｋｏｗにより開発された差示的発光誘導）に例示される
ように、潜在的防御抗原であるようである遺伝子のサブセットを同定する。これ
らの方法を使用して、遺伝子産物は、上記に概略されるようにスクリーニングさ
れ得る。遺伝子は、発現ベクターにクローニングされ得、そして抗原はスフィン
ゴ糖脂質関連活性を調節する因子とともにワクチン処方物中に含有されるために
回収される。
【００８６】 所定の感染性因子に対する抗原を単離することが可能である多数の公知の方法
が存在する。
【００８７】 例えば、１つ以上の潜在的防御抗原を含む感染性因子の表面成分は、この物質
からか、またはこの物質に感染した細胞から、この抗原の回収を可能にする手順
の使用により抽出され得る。これは、細胞を溶解するための細胞破壊技術（例え
ば、超音波処理および／または界面活性剤抽出）の使用を含み得る。遠心分離、
限外濾過または沈殿が、収集された抗原調製物に対して使用され得る。Ｒｉｃｈ
ａｒｄｓら、（１９８８）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１７７；１４５１−７に
記載されるＨＳＶ−１糖タンパク質を含む抗原調製物が、このような方法を例証
する。
【００８８】 また、感染性因子の抗原は、この感染性因子に感染した細胞から、尿素抽出、
アルカリもしくは酸抽出、または界面活性剤抽出を含むが、これらに限定されな
い種々の手順により抽出され得、次いでクロマトグラフィー分離に供される。１
つ以上の潜在的防御抗原を含む空隙（ｖｏｉｄ）または溶出ピークで回収された
物質は、ワクチン処方物中で使用され得る。
【００８９】 あるいは、１つ以上の潜在的防御抗原をコードする遺伝子は、抗原産生に適切
な種々の発現ベクターにクローニングされ得る。これらは，細菌性発現系または
真核生物発現系（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒ
ｅｖｉｓｉａｅ、哺乳動物細胞株および昆虫細胞株）を含み得る。抗原は、従来
の抽出、分離および／またはクロマトグラフィー手順により回収され得る。
【００９０】 用語「ＣｔｘＢ」、「ＥｔｘＢ」および「ＶｔｘＢ」は、本明細書中で使用さ
れる場合、この分子の天然形態および組換え形態を含む。組換え形態が、特に好
ましい。この分子の組換え形態は、このタンパク質が形成される特定のポリペプ
チド鎖（単数または複数）をコードする遺伝子（単数または複数）が、適切なベ
クターに挿入され、次いで適切な宿主をトランスフェクトするために使用される
方法により、生成され得る。例えば、ＥｔｘＢアセンブルが挿入され得るポリペ
プチド鎖をコードする遺伝子が、例えば、プラスミドｐＭＭ６８に挿入され、次
いでＶｉｂｒｉｏ ｓｐ．６０のような宿主細胞をトランスフェクトするために
使用される。タンパク質は、本質的に公知の様式で、精製および単離される。活
性な変異体ＣｔｘＢ、ＥｔｘＢ、またはＶｔｘＢタンパク質を発現する変異体遺
伝子は、野生型遺伝子から、公知の方法により生成され得る。
【００９１】 用語「ＣｔｘＢ」、「ＥｔｘＢ」および「ＶｔｘＢ」はまた、ＧＭ１またはＧ
ｂ３の結合する能力、あるいはＧＭ１またはＧｂ３への結合の効果を模倣する能
力を保持する、変異体分子および他の合成分子（ＣｔｘＢ、ＥｔｘＢまたはＶｔ
ｘＢの一部を含む）を含む。
【００９２】 ＧＭ１結合活性を保持するＥｔｘＢおよびＣｔｘＢ以外の因子、ならびにＧｂ
３結合活性を保持するＶｔｘＢ以外の因子は、ＧＭ１またはＧｂ３に結合する抗
体を含む。
【００９３】 抗体の生成のために、種々の宿主（ヤギ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む
）は、ＧＭ１またはＧｂ３、あるいはその任意の誘導体またはホモログでの注射
により免疫され得る。宿主の種に依存して、種々のアジュバントが使用されて、
免疫学的応答を増強し得る。このようなアジュバントは、以下を含むが、これら
に限定されない：フロイントアジュバント、無機物ゲル（例えば、水酸化アルミ
ニウム）、および表面活性物質（例えば、リゾレシチン、プルロニックポリオー
ル（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｐｏｌｙｏｌ）、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマ
ルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、およびジニトロフェノール。Ｂ
ＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｉ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）およびＣｏｒｙｎｅ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍは、潜在的に有用なヒトアジュバントである
。
【００９４】 ヒト化モノクローナル抗体が、本発明において好ましくあり得る。モノクロー
ナル抗体は、培養中の連続する細胞株により抗体分子の生成を提供するに任意の
技術を使用して調製され得る。これらには、以下が挙げられるが、これらに限定
されない：ＫｏｅｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５ Ｎａｔｕｒｅ
２５６：４９５〜４９７）に元来記載されるハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハ
イブリドーマ技術（Ｋｏｓｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ
４：７２；Ｃｏｔｅら（１９８３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８
０：２０２６〜２０３０）およびＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌａら（１９
８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｌａｎ Ｒ Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ、７７〜９６頁）。さらに、
「キメラ抗体」の生成について開発された技術、すなわちマウス抗体遺伝子をヒ
ト抗体遺伝子へとスプライシングして適切な抗原特異性および生物学的活性を有
する分子を得ることが使用され得る（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８１：６８５１〜６８５５；Ｎｅｕｂｅｒｇｅ
ｒら（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６０４〜６０８；Ｔａｋｅｄａら（１
９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４５２〜４５４）。あるいは、単鎖抗体の生成
について記載された技術（米国特許第４，９４６，７７９号）は、標的相互作用
成分特異的単鎖抗体を生成するために適応され得る。
【００９５】 抗体はまた、リンパ球集団においてインビボ生成を誘導することにより、また
はＯｒｌａｎｄｉら（１９８９、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８６
：３８３３〜３８３７）ならびにＷｉｎｔｅｒ Ｇ およびＭｉｌｓｔｅｉｎ
Ｃ（１９９１；Ｎａｔｕｒｅ ３４９：２９３〜２９９）に開示されるように、
組換えイムノグロブリンライブラリーもしくは高度に特異的な結合試薬のパネル
をスクリーニングすることにより生成され得る。
【００９６】 ＧＭ１またはＧｂ３に対する特異的結合部位を含む抗体フラグメントもまた、
生成され得る。例えば、このようなフラグメントとしては、抗体分子のペプシン
消化により生成され得るＦ（ａｂ’）2フラグメント、およびＦ（ａｂ’）2フラ
グメントのジスルフィド架橋を還元することにより生成され得るＦａｂフラグメ
ントが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｆａｂ発現ライブラリ
ーは、所望の特異性を有するモノクローナルＦａｂフラグメントの迅速かつ容易
な同定を可能にするよう構築され得る（Ｈｕｓｅ ＷＤら（１９８９）Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２５６：１２７５〜１２８１）。
【００９７】 ペプチドライブラリーまたは有機ライブラリーは、コンビナトリアル化学によ
り作製され得、次いで、ＧＭ１／Ｇｂ３に結合するその能力についてスクリーニ
ングされ得る。潜在的に生物学的に活性な物質の、合成化合物、天然産物、およ
び他の供給源は、当業者に慣用的であると見なされる多数の方法でスクリーニン
グされ得る。
【００９８】 ＧＭ１またはＧｂ３あるいはこれらのフラグメントは、任意の種々のスクリー
ニング技術でペプチドまたは分子をスクリーニングするために使用され得る。分
子は、溶液中で遊離であってもよく、固体支持体に固定されていてもよく、細胞
表面上に生じてもよく、または細胞内に位置してもよい。ＧＭ１またはＧｂ３と
試験される因子との間の、活性の廃止または結合複合体の形成が測定され得る。
【００９９】 ＧＭ１／Ｇｂ３に対する結合を決定する別の方法は、マイクロタイタープレー
トをコーティングするために精製ＧＭ１／Ｇｂ３を使用することによる。ブロッ
キングの後、調査される因子がプレートに適用され、そして洗浄およびこの因子
に対する特異的抗体を用いての検出の前に相互作用させられる。酵素または放射
標識への直接または間接的いずれかでの抗体の結合体化は、続いて、比色に基づ
く方法または放射活性に基づく方法（それぞれ、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡ）のい
ずれかを使用しての、結合の定量を可能にする。
【０１００】 ＧＭ１／Ｇｂ３への結合を決定する別の方法は、適切なカラムマトリックスへ
ＧＭ１／Ｇｂ３のサッカリド部分を結合させて、標準的アフィニティークロマト
グラフィーが実行されるのを可能にすることによる。希釈物からの、カラムに適
用された既知の化合物の除去は、結合活性の証拠として使用されるか、あるいは
化合物の混合物がカラムに適用される場合、溶出および続く分析は、ガングリオ
シド結合因子の特性を決定する。タンパク質の場合、分析は、ペプチド配列決定
およびトリプシン消化マッピング、続く利用可能なデータベースとの比較を含む
。溶出されたタンパク質がこの方法により同定され得ない場合、次いで、標準的
生化学的分析、例えば、レーザー脱離質量分光法による質量決定が使用されて、
その化合物をさらに特徴付けする。ＧＭ１アフィニティーカラムから溶出された
非タンパク質は、単一同質ピークのＨＰＬＣおよび質量分光法により分析される
。
【０１０１】 ＧＭ１／Ｇｂ３への結合の能力ならびに相互作用の正確な親和性を決定する別
の方法は、以前に報告された（Ｋｕｚｉｅｍｋｏら（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ
３５：６３７５〜６３８４）ように、プラズモン表面共鳴を用いることによる
。
【０１０２】 あるいは、ファージディスプレイが、ＧＭ１またはＧｂ３に結合する候補因子
の同定に使用され得る。
【０１０３】 ファージディスプレイは、組換えバクテリオファージを利用する分子スクリー
ニングのプロトコールである。この技術は、ＧＭ１／Ｇｂ３（またはこれらの誘
導体またはホモログ）と反応し得る適切なリガンド（この場合は候補因子）をコ
ードする遺伝子、あるいは同じものをコードするヌクレオチド配列（またはその
誘導体もしくはホモログ）でバクテリオファージを形質転換することを含む。形
質転換されるバクテリオファージ（好ましくは、固体支持体につながれる）は、
適切なリガンド（例えば、候補因子）を発現し、そしてそのファージコート上に
このリガンドを提示する。この候補因子を認識する標的分子を保有する実体（単
数または複数）（例えば、細胞）は、単離および増幅される。次いで、好結果の
候補因子が特徴付けされる。ファージディスプレイは、標準的アフィニティーリ
ガンドスクリーニング技術を越える利点を有する。ファージ表面は３次元配置で
候補因子を提示し、これは、その天然に存在するコンフォーメーションとより近
接して類似する。これは、スクリーニング目的のために、より特異的かつより高
度なアフィニティー結合を可能にする。
【０１０４】 スクリーニングについての別の技術は、ＧＭ１またはＧｂ３に対して適切な結
合親和性を有する物質の高処理能力スクリーニングのために提供され、そしてＷ
Ｏ ８４／０３５６４に詳細に記載される方法に基づく。要約すると、多数の種
々の小ペプチド試験化合物は、プラスチックピンまたはいくつかの他の表面のよ
うな固体基材上で合成される。ペプチド試験物質は、標的相互作用成分フラグメ
ントと反応し、そして洗浄される。次いで、結合した標的相互作用成分が、（例
えば、当該分野で周知の、適切に適応する方法によって）検出される。精製した
標的相互作用成分はまた、前述の薬物スクリーニング技術における使用のために
、プレート上で直接的に被覆され得る。あるいは、非中和化抗体は、ペプチドを
捕捉するために使用され得、そしてそのペプチドを固体支持体上に固定化し得る
。
【０１０５】 本発明の全ての局面において、ＧＭ１結合活性またはＧｂ３結合活性を有する
物質はまた、ＧＭ１レセプターまたはＧｂ３レセプターを架橋することができ得
る。ＥｔｘＢは、そのペンタマー形態に基づいてＧＭ１レセプターを架橋するこ
とができる、このような物質の１つである。
【０１０６】 ＧＭ１／Ｇｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝達事象において効果
を有するが、それ自体はＧＭ１またはＧｂ３を結合しない物質を同定するための
種々の方法が存在する。例えば、ある物質がＢ細胞上でＣＤ２５もしくはＭＨＣ
クラスＩＩをアップレギュレートすること、あるいはＣＤ２５をアップレギュレ
ートするかまたはＣＤ８＋Ｔ細胞のアポトーシスを促進すること、あるいは単球
によるＩＬ−１０の分泌をアップレギュレートすることを示すが、この物質はＧ
Ｍ１またはＧｂ３を結合することを示さない（例えば、上記の結合アッセイの１
つによって）場合、この物質は、ＧＭ１／Ｇｂ３結合の効果を模倣することがで
きると結論付けられ得る。
【０１０７】 ここで、本発明は、添付の図面および以下の実施例を参照して例示される。
【０１０８】 実施例は、図面を参照する。
【０１０９】 （実施例１：ｒＥｔｘＢを、免疫のためにＨＳＶ−１ Ｇｐと組み合わせて使
用し得る） マウスを、１０μｇまたは２０μｇのｒＥｔｘＢのいずれかを有する１０μｇ
のＨＳＶ−１糖タンパク質（Ｇｐ）を用いて鼻内で３回免疫した。コントロール
は、操作されていないか、またはＨＩＶ非感染組織培養細胞由来のウイルス糖タ
ンパク質の偽調製物（偽）を与えたかのいずれかであった。抗体レベルを、感染
後レベルの割合として表した。血清中の全ＩｇおよびＩｇＡならびに眼の洗浄の
際のＩｇＡの産生を、ＨＳＶ−１糖タンパク質／ｒＥｔｘＢによって刺激した（
図１）。本発明者らはまた、０．１μｇ程度の低いｒＥｔｘＢの用量もまたこの
ような応答を刺激することにおいて効果的であることを示している。
【０１１０】 また、頸部リンパ節（これは、ワクチン接種部位に対して局所的である）およ
び腸間膜リンパ節（これは、ワクチン接種部位に対して離れている）からの免疫
したマウス由来のＴリンパ球は、ＨＳＶ−１を用いてインビトロで培養した場合
に増殖することが示されたが、偽ＨＳＶ−１ Ｇｐを用いて、または抗原なしで
インビトロで培養した場合には増殖することは示されなかった（図２）。
【０１１１】 ＨＳＶ−１ Ｇｐおよび変化する量のＥｔｘＢを用いて免疫したマウスのＭＬ
ＮおよびＣＬＮ由来のＴリンパ球のＨＳＶ−１ Ｇｐに応答した増殖を、図３に
示す。
【０１１２】 変化する量のＥｔｘＢ（またはＣｔｘＢ）を用いる３日間隔でのＨＳＶ−１糖
タンパク質の投与後の、マウスにおける抗ＨＳＶ−１血清Ｉｇの産生を、図４に
示す。
【０１１３】 最後に、ＨＳＶ−１およびｒＥｔｘＢを用いて免疫したマウスは、コントロー
ルに比較して、ＨＳＶ−１を用いる角膜乱切後のウイルス散布性における減少（
図５ａ）、そして局所的な広がり（浮腫（ｏｅｄｅｍａ）および眼瞼疾患）、三
叉神経節に対する広がり（帯状疱疹状感染）、中枢神経系に対する広がり（脳炎
）および潜伏における減少（５ｂ）を有することが示された。
【０１１４】 （実施例２：ｒＣｔｘＢおよびｒＥｔｘＢは免疫調節因子として作用する） ＥｔｘＢが免疫調節因子として使用される場合、Ｉｇアイソタイプの分布は、
非対称である（図６）。Ｉｇサブクラスの分布は、ｒＣｔｘＢまたはｒＥｔｘＢ
が免疫調節因子として使用されるかに依存して異なる（図７）。
【０１１５】 （実施例３：ｒＥｔｘＢはｒＣｔｘＢよりも、より有効な免疫調節因子である
） ＨＳＶ特異的ＩｇＡのレベル（図８）は、ｒＣｔｘＢ／ＨＳＶ−１ Ｇｐを用
いる刺激後よりも、ｒＥｔｘＢ／ＨＳＶ−１Ｇｐを用いる刺激後に、より大きい
。
【０１１６】 （実施例４：（図９）） マウスを、ＨＳＶ−１糖タンパク質単独で、ＨＳＶ−１糖タンパク質の偽調製
物（非感染組織培養細胞を採取し、そしてそれらをＨＳＶ−１タンパク質の単離
および精製のために使用される処置レジメと同じ処置レジメに供することによっ
て調製した）で、または種々の推定粘膜アジュバントと組み合わせたＨＳＶ−１
糖タンパク質を用いて、鼻内で３回免疫した。各々の場合において、ＨＳＶ−１
糖タンパク質の用量は、１免疫あたり１０μｇであり、そしてこれらを、アジュ
バントとして１０μｇの組み換えＥｔｘＢ、またはＣｔｘＢ、あるいは０．５μ
ｇのＣｔｘおよび１０μｇのＣｔｘＢの混合物と組み合わせた。最後の免疫の３
週間後、血液サンプルを収集し、そして全ての抗ＨＳＶ−１抗体を、ＥＬＩＳＡ
によって測定した。抗体の量を、１０5ｐｆｕ ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いる
乱切により誘導された眼の感染後の刺激されたレベルの割合として表す。このデ
ータ（図９に示す）は、抗原を全ＣｔｘおよびＣｔｘＢの混合物と組み合わせる
場合に最も強力な血清抗体応答が刺激されることを示す。しかし、高レベルの応
答は、ｒＥｔｘＢがアジュバントとして使用される場合にも刺激される。対照的
に、ｒＣｔｘＢは、非常に弱いアジュバントである。
【０１１７】 （実施例５：（図１０）） マウスを、実施例４において記載されるように免疫した。眼における分泌Ｉｇ
Ａ産生を、継続的な日数にわたって涙の洗浄物を得ることによって評価し、次い
でこれらのサンプルをプールし、そして特異的抗ＩｇＡ検出抗体を用いるＥＬＩ
ＳＡ分析に供した。抗体の量を、１０5ｐｆｕ ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いる
乱切により誘導された眼の感染後の刺激されたレベルの割合として表す。このデ
ータは、分泌した高レベルの抗ＨＳＶ−１抗体が、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢまたはＥｔ
ｘＢのいずれかの存在下における免疫後に産生されることを明確に実証する（図
１０）。血清抗体応答の分析からの結果とは対照的に、アジュバントとしてＣｔ
ｘ／ＣｔｘＢまたはＥｔｘＢを用いて免疫された動物の間で、眼における抗体レ
ベルにおいて差異は存在しなかった。血清抗体を用いると同様に、ｒＣｔｘＢが
非常に乏しいアジュバントであるという明らかな証拠が存在した。
【０１１８】 （実施例６：（図１１）） マウスを、実施例４に記載されるように免疫した。膣における分泌ＩｇＡ産生
を、継続的な日数にわたって生殖管からの洗浄物を得ることによって評価し、次
いでこれらのサンプルをプールし、そして特異的抗ＩｇＡ検出抗体を用いるＥＬ
ＩＳＡ分析に供した。抗体の量を、直線回帰分析によって算出された終点力価（
ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｔｉｔｒｅ）として表す。このデータは、分泌した高レベル
の抗ＨＳＶ−１抗体が、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢまたはＥｔｘＢのいずれかの存在下に
おける免疫後に、遠位の粘膜部位において産生されることを明らかに実証する。
膣において、最高レベルの抗体が、ｒＥｔｘＢの存在下における免疫後に放出さ
れた。より低レベルのものが、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢを用いる免疫後に放出され、非
常に少量の分泌が、アジュバントとしてｒＣｔｘＢを用いることによって誘発さ
れた。
【０１１９】 （実施例７：（図１２）） マウスを、ＨＳＶ−１糖タンパク質（１０μｇ）を、単独で、またはアジュバ
ントとして、増加する用量のｒＥｔｘＢの存在下においてのいずれかで用いて、
鼻内に３回免疫した。最後の免疫の３週間後、血液を採取し、そして抗ＨＳＶ−
１抗体のレベルを、ＥＬＩＳＡによって評価した。抗体の量を、１０5ｐｆｕ
ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いる乱切により誘導された眼の感染後の、刺激された
レベルの割合として表す。このデータは、異種の添加された抗原に対して抗体応
答を誘発するｒＥｔｘＢの能力が用量依存現象であり、最大応答がおよそ２０〜
５０μｇのｒＥｔｘＢで生じることを、明確に実証する。さらに、２０μｇおよ
びそれを上回るのｒＥｔｘＢの用量で、鼻内感染によって刺激された抗ＨＳＶ−
１抗体のレベルが、生ビルレントウイルス感染によって刺激されるレベルに匹敵
するか、またはより大きいことが、明らかである。
【０１２０】 （実施例８：（図１３）） マウスを、実施例７に記載されるように免疫した。眼における分泌ＩｇＡ産生
を、継続的な日数にわたって涙の洗浄物を得ることによって評価し、次いでこれ
らのサンプルをプールし、そして特異的抗ＩｇＡ検出抗体を用いるＥＬＩＳＡ分
析に供した。抗体の量を、１０5ｐｆｕ ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いる乱切に
より誘導された眼の感染後の、刺激されたレベルの割合として表す。このデータ
は、ＨＳＶ−１糖タンパク質が２０μｇまたはそれ以上のｒＥｔｘＢと組み合わ
せて与えられる場合に、眼における最大ＩｇＡ応答が刺激されることを実証する
。それにも関わらず、この用量では、ＩｇＡ産生のレベルは、眼のウイルス感染
の間に誘発されるレベルよりも低い。
【０１２１】 （実施例９：（図１４）） マウスを、実施例７に記載されるように免疫した。膣における分泌ＩｇＡ産生
を、継続的な日数にわたって生殖管からの洗浄物を得ることによって評価し、次
いでこれらのサンプルをプールし、そして特異的抗ＩｇＡ検出抗体を用いるＥＬ
ＩＳＡ分析に供した。抗体の量を、直線回帰分析によって算出された終点力価と
して表す。このデータは、２０μｇまたはそれ以上のｒＥｔｘＢがアジュバント
として使用される場合に、至適な抗ＨＳＶ−１応答が膣において刺激されること
を示す。
【０１２２】 （実施例１０：（図１５）） マウスに、角膜への乱切により１０5ｐｆｕ ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いて
感染させるか、または１０μｇのＨＳＶ−１糖タンパク質をＣｔｘ／ＣｔｘＢも
しくはｒＥｔｘＢと組み合わせて用いて鼻内に３回免疫するかのいずれかを行っ
た。最後の接種の３週間後、血清を採取し、そしてＨＳＶ−１に対するＩｇＧ１
およびＩｇＧ２ａの存在についてＥＬＩＳＡによって分析した。抗体の量を、直
線回帰分析によって算出された終点力価として表す（図７ａ）。このデータは、
ＨＳＶ−１に対する抗体応答の性質が、抗原が免疫系に提示される方法によって
影響されることを明確に示す。高レベルの補体結合抗体アイソタイプＩｇＧ２ａ
によって特徴付けられるように、ＨＳＶ−１での感染が、Ｔｈ１関連抗体産生を
主に活性化する。感染は、比較的低いレベルのＴｈ２関連ＩｇＧアイソタイプＩ
ｇＧ１を刺激する。免疫応答のこのプロフィールは、このデータを図７ｂに示さ
れるようなＩｇＧ１：ＩｇＧ２ａの比として表す場合に明確に可視的である。こ
の比は、感染後に１より実質的に小さい。アジュバントとしてＣｔｘ／ＣｔｘＢ
の存在下における鼻内免疫は、主に、Ｔｈ２関連ＩｇＧ１の放出を誘発する。有
意なレベルのＩｇＧ２ａもまた産生され、このことは、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢがＴｈ
１細胞またはＴｈ２細胞の活性化を生じることを示唆する。Ｔｈ２の応答および
相対的な優勢の両方の活性化が、およそ３であるＩｇＧ１：ＩｇＧ２ａ比におい
て反映される。興味深いことに、アジュバントとしてのｒＥｔｘＢによって刺激
されるＨＳＶ−１に対する応答の性質は、ほぼもっぱらＴｈ２優勢である。高レ
ベルのＩｇＧ１が、非常に少量のみのＩｇＧ２ａを用いて産生される。Ｔｈ２応
答性に対するこの強力な偏向は、約９のＩｇＧ１：ＩｇＧ２ａ比において反映さ
れる。
【０１２３】 （実施例１１（図１６）） マウスに、角膜への乱切により１０5ｐｆｕ ＨＳＶ−１株ＳＣ１６を用いて
感染させるか、または１０μｇのＨＳＶ−１糖タンパク質をＣｔｘ／ＣｔｘＢも
しくはｒＥｔｘＢと組み合わせて用いて鼻内に３回免疫するかのいずれかを行っ
た。最後の接種の３週間後、リンパ節を動物から取り出し、そしてこれを用いて
単一細胞懸濁液を作製し、これを殺傷したＨＳＶ−１または非感染組織培養細胞
由来のウイルスの偽調製物のいずれかの存在下において培養した。培養の４〜７
日後、細胞のサンプルを取り出し、そしてｃＥＬＩＳＡ分析に供してサイトカイ
ンの分泌を現した。このデータは、この培養物におけるＴ細胞はＨＳＶ−１に応
答し得るが、偽ウイルス調製物には有意に応答し得なかったことを、明確に示す
。ＨＳＶ−１を用いて感染させたマウスから採取したリンパ節細胞は、主にＴｈ
１関連サイトカイン（γインターフェロン（γ−ＩＦＮ））を産生した。鼻内に
免疫した動物から採取したリンパ節細胞は、高レベルのＴｈ２関連サイトカイン
（ＩＬ−４およびＩＬ−１０）を産生した。さらに、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢおよびｒ
ＥｔｘＢの両方は、ＨＳＶ−１を用いるインビトロの刺激に際してγＩＦＮを分
泌するＴ細胞の活性化を誘導した。これは、これらのアジュバントに対する応答
がＴｈ２サイトカインの産生に優勢であるが、いくつかのＴｈ１活性化もまた生
じるということを示す。これらの知見は、抗体応答の分析からの知見と一致する
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＨＳＶ−１糖タンパク質／ｒＥｔｘＢを用いて免疫したマウスにおい
て、血清（ＭＳ）における全ＩｇおよびＩｇＡおよび眼の洗浄（ＥＷ）の際のＩ
ｇＡの刺激を示す。
【図２】 図２は、ＨＳＶ−１／ｒＥｔｘＢを用いて免疫したマウスにおける（腸間膜リ
ンパ節）ＭＬＮリンパ球または（頸部リンパ節）ＣＬＮリンパ球のＴ細胞増殖を
示す。
【図３】 図３は、１〜２０μｇのＥｔｘＢの存在下においてＨＳＶ−１ Ｇｐを用いて
鼻内的に免疫したマウスのＭＬＮおよびＣＬＮ由来の細胞のＴ細胞増殖を示す。
【図４】 図４は、アジュバントとして可変量のｒＥｔｘＢまたはｒＣｔｘＢを用いる、
１０日間隔で３回のＨＳＶ−１糖タンパク質の投与後の、マウスにおける抗ＨＳ
Ｖ−１血清Ｉｇのレベルを示す。
【図５】 図５は、ＨＳＶ−１／ｒＥｔｘＢを用いて免疫したマウスにおけるウイルス散
布性、臨床的疾患および潜伏の減少を示す。
【図６】 図６は、免疫調節因子としてＥｔｘＢまたはＣｔｘＢの存在下においてＨＳＶ
−１を用いる感染またはＨＳＶ−１ Ｇｐを用いる免疫の後の、ＭＳにおけるＩ
ｇアイソタイプ分布を示す。
【図７】 図７は、免疫調節因子としてｒＥｔｘＢまたはｒＣｔｘｂのいずれかを用いる
ＨＳＶ−１ Ｇｐの鼻内投与後のＩｇサブクラスの分布を示す。
【図８】 図８は、ＨＳＶ−１糖タンパク質を用いる投与後の眼の洗浄の際のＨＳＶ−１
特異的ＩｇＡのレベルに対する種々の量のｒＥｔｘＢまたはｒＣｔｘＢの免疫原
効果を示す。
【図９】 図９は、ＨＳＶ−１または偽（ｍｏｃｋ）糖タンパク質（ｇｐ）を単独または
アジュバントの存在下において用いるマウスの免疫後の血清免疫グロブリン応答
を示す。
【図１０】 図１０は、ＨＳＶ−１もしくは偽糖タンパク質を単独またはアジュバントの存
在下において用いるマウスの鼻内免疫後の眼の洗浄の際の粘膜ＩｇＡを示す。
【図１１】 図１１は、ＨＳＶ−１もしくは偽糖タンパク質（ｇｐ）を単独またはアジュバ
ントの存在下において用いるマウスの鼻内免疫後の膣の洗浄の際の粘膜ＩｇＡを
示す。
【図１２】 図１２は、ＨＳＶ−１糖タンパク質をアジュバントとして種々の用量のｒＥｔ
ｘＢの存在下において用いて免疫したマウス由来の血清におけるＨＳＶ−１特異
的免疫グロブリンのレベルを示す。
【図１３】 図１３は、変化する濃度のｒＥｔｘＢの存在下においてＨＳＶ−１糖タンパク
質を用いて免疫したマウスの眼の洗浄の際のＩｇＡのレベルを示す。
【図１４】 図１４は、変化する濃度のｒＥｔｘＢの存在下においてＨＳＶ−１糖タンパク
質を用いて免疫したマウスの膣の洗浄の際のＩｇＡのレベルを示す。
【図１５】 図１５は、Ｃｔｘ／ＣｔｘＢもしくはｒＥｔｘＢを用いる鼻内免疫またはＨＳ
Ｖ−１を用いる眼の感染後のＨＳＶ−１に対する血清抗体応答のＩｇＧサブクラ
ス分布を示す。
【図１６】 図１６は、眼の乱切によりＨＳＶ−１を用いて感染されたか、アジュバントと
してＣｔｘ／ＣｔｘＢまたはｒＥｔｘＢを用いるＨＳＶ−１糖タンパク質の鼻内
投与によって免疫されたかのいずれかであるマウスから採取したリンパ節細胞の
培養物からのサイトカイン産生を示す。
【図１７】 図１７は、免疫調節因子としてｒＥｔｘＢの存在下においてＨＳＶ−１または
偽糖タンパク質の混合物を用いて鼻内に免疫されたマウスにおける眼のＨＳＶ−
１感染に対する保護のレベルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９８１２３１６．９ (32)優先日 平成10年６月８日(1998．6．8) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 モーガン， アンドリュー イギリス国 ビーエス９ ４イーエックス ブリストル， ヘンリーズ， ヘンリー ズ ロード 14 (72)発明者 ウィルソン， アンドリュー ダグラス イギリス国 ビーエス25 １ビーエス エ イボン， ウインスコンベ， ザ スクエ ア， ハイ ビュー内 (72)発明者 バード， ルーシ アンバー イギリス国 ピーオー18 １エルエイ ウ エスト サセックス， チチェスター， ストレッティントン ハウス内 Ｆターム(参考） 4C085 AA03 BA07 BA57 BA78 BA87 BA88 BA89 BB07

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 感染性疾患に対するワクチンのための免疫調節因子としての
    以下の使用： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子。
  2. 【請求項２】 前記免疫調節因子が全体毒素を含まないＥｔｘＢである、請
    求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記感染性疾患が、該疾患についての感染性因子がヘルペス
    ウイルスファミリーのメンバーである、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そして
    該感染性因子が、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−
    ６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８からなる群より選択される、請求項３に記載の
    使用。
  5. 【請求項５】 前記感染性因子が、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶまたは
    ＥＢＶからなる群より選択される、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そして
    該感染性因子がインフルエンザウイルスである、請求項１または２に記載の使用
    。
  7. 【請求項７】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そして
    該感染性因子がパラインフルエンザウイルスである、請求項１または２に記載の
    使用。
  8. 【請求項８】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そして
    該感染性因子がＲＳウイルスである、請求項１または２に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が肝炎ウイルスである、請求項１または２に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記感染性因子が、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス
    、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＤ型肝炎ウイルスからなる群より選択される、請求項
    ９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記感染性因子が、Ａ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイ
    ルスである、請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記感染性疾患が髄膜炎である、請求項１または２に記載
    の使用。
  13. 【請求項１３】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｈａｅｍ
    ｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｂ型およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
    ｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅからなる群より選択される、請求項１２に記載の使用
    。
  14. 【請求項１４】 前記感染性因子が、肺炎または気道感染である、請求項１
    または２に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅ
    ｇｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
    ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用
    。
  16. 【請求項１６】 前記感染性疾患が、性行為感染症である、請求項１または
    ２に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｎｏｒｈｅａｅ、ＨＩＶ−１、
    ＨＩＶ−２およびＣｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓからなる群より
    選択される、請求項１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 前記感染性疾患が、胃腸疾患である、請求項１または２に
    記載の使用。
  19. 【請求項１９】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、腸病原性、腸毒素産生性、腸侵入性、腸出血性および腸凝集
    性の、Ｅ．ｃｏｌｉ、ロタウイルス、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉ
    ｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙ
    ｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊ
    ｅｊｕｎｉおよびＶｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅからなる群より選択される、
    請求項１８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 前記感染性疾患が、表在性感染である、請求項１または２
    に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐ
    ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＳｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔ
    ａｎｓからなる群より選択される、請求項２０に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 前記感染性疾患が、寄生性疾患である、請求項１または２
    に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 前記感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、そし
    て該感染性因子が、マラリア、Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｔｏｘｏｐ
    ｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＯ
    ｎｃｏｃｅｒｃａ ｓｐｐ．からなる群より選択される、請求項２２に記載の使
    用。
  24. 【請求項２４】 感染性疾患に対して使用するためのワクチン組成物であっ
    て、該感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、ここで該ワクチン組成物
    が、抗原決定基および以下： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子、 から選択される免疫調節因子を含み、 ここで該抗原決定基が、該感染性因子の抗原決定基である、ワクチン組成物。
  25. 【請求項２５】 前記感染性疾患がＨＳＶ−１感染であり、そしてここで、
    前記抗原決定基がＨＳＶ−１の抗原決定基である、請求項２４に記載のワクチン
    組成物。
  26. 【請求項２６】 前記免疫調節因子が、全体毒素を含まないＥｔｘＢである
    、請求項２４または２５に記載のワクチン組成物。
  27. 【請求項２７】 前記免疫調節因子および前記抗原決定基が別々の部分であ
    る、請求項２４、２５または２６に記載のワクチン組成物。
  28. 【請求項２８】 前記免疫調節因子および前記抗原決定基が、二官能性架橋
    試薬によって結合される、請求項２４、２５または２６に記載のワクチン組成物
    。
  29. 【請求項２９】 感染性疾患に対して哺乳動物被験体をワクチン接種するた
    めのキットであって、該キットは、以下： ａ）以下の因子の１つ： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、
    またはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル
    伝達事象に対して効果を有する因子、ならびに ｂ）該ワクチン免疫調節因子と同時投与するための、該感染性疾患の抗原決定
    基である抗原決定基、 を含む、キット。
  30. 【請求項３０】 宿主における疾患を予防または処置する方法であって、該
    方法は、少なくとも１つの抗原決定基および免疫調節因子を含むワクチンを該宿
    主に接種する工程を包含し、ここで該免疫調節因子は、以下： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子、 である、方法。
  31. 【請求項３１】 粘膜表面で抗体の産生をアップレギュレートするための、
    以下の使用： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子。
  32. 【請求項３２】 哺乳動物被験体において抗原提示を延長し、かつ持続した
    免疫学的記憶を与えるための、ワクチンにおける免疫調節因子としての、以下の
    使用： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子。
  33. 【請求項３３】 感染性疾患に対して使用するためのワクチン組成物であっ
    て、該感染性疾患が感染性因子によって引き起こされ、ここで該ワクチンが、抗
    原決定基および以下： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される細胞内シグナル伝
    達事象に対して効果を有する因子、 から選択される免疫調節因子を含み、 ここで該抗原決定基が、該感染性因子の抗原決定基であり、そしてここで該免
    疫調節因子が、該抗原決定基の提示を延長し、かつ持続した免疫学的記憶を与え
    る、ワクチン組成物。
  34. 【請求項３４】 抗原または抗原決定基の送達を、抗原提示細胞のサイトゾ
    ルまたは核に標的化するための、該抗原または抗原決定基と組み合わせての以下
    の使用： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される小胞インターナリ
    ゼーションに対して効果を有する因子。
  35. 【請求項３５】 抗原決定基、または抗原由来の抗原決定基の抗原提示を、
    ＭＨＣクラスＩ分子によってアップレギュレートするための、該抗原または抗原
    決定基と組み合わせての以下の使用： （ｉ）全体毒素を含まないＥｔｘＢ、ＣｔｘＢもしくはＶｔｘＢ； （ｉｉ）ＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子、ま
    たはＧｂ−３結合活性を有する、ＶｔｘＢ以外の因子；あるいは （ｉｉｉ）ＧＭ１結合またはＧｂ３結合によって媒介される小胞インターナリ
    ゼーションに対して効果を有する因子。
  36. 【請求項３６】 ＥＢＶ関連疾患の処置および／または予防における使用の
    ための、以下を含むワクチン組成物： ａ）ＥｔｘＢ、ＣｔｘＢ、またはＧＭ１結合活性を有する、ＥｔｘＢもしくは
    ＣｔｘＢ以外の因子；および ｂ）ＥＶＢ抗原。
  37. 【請求項３７】 ＥＢＶ関連疾患の処置における使用のための、ＥｔｘＢ、
    ＣｔｘＢ、またはＧＭ１結合活性を有するＥｔｘＢもしくはＣｔｘＢ以外の因子
    を含む、治療用組成物。
JP2000547996A 1998-05-08 1999-05-10 ワクチンのための免疫調節因子 Expired - Fee Related JP4666761B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9809958.3 1998-05-08
GBGB9809958.3A GB9809958D0 (en) 1998-05-08 1998-05-08 Vaccine
GBGB9811954.8A GB9811954D0 (en) 1998-05-08 1998-06-03 Vaccine
GB9811954.8 1998-06-03
GB9812316.9 1998-06-08
GBGB9812316.9A GB9812316D0 (en) 1998-06-08 1998-06-08 Cancer vaccines
PCT/GB1999/001461 WO1999058145A2 (en) 1998-05-08 1999-05-10 Immunomodulators for vaccines

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010181959A Division JP2010254720A (ja) 1998-05-08 2010-08-16 ワクチンのための免疫調節因子

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002514607A true JP2002514607A (ja) 2002-05-21
JP2002514607A5 JP2002514607A5 (ja) 2006-11-16
JP4666761B2 JP4666761B2 (ja) 2011-04-06

Family

ID=27269307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000547996A Expired - Fee Related JP4666761B2 (ja) 1998-05-08 1999-05-10 ワクチンのための免疫調節因子

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1075274A2 (ja)
JP (1) JP4666761B2 (ja)
KR (1) KR20070067719A (ja)
CN (1) CN100335130C (ja)
AU (1) AU3939499A (ja)
BR (1) BR9910305A (ja)
CA (1) CA2331832A1 (ja)
CZ (1) CZ302333B6 (ja)
EA (1) EA004794B1 (ja)
GB (1) GB2353472A (ja)
HU (1) HUP0104842A3 (ja)
IL (1) IL139467A (ja)
IS (1) IS5694A (ja)
MX (1) MXPA00010934A (ja)
NO (1) NO20005599L (ja)
NZ (1) NZ507911A (ja)
PL (1) PL344519A1 (ja)
WO (1) WO1999058145A2 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9513371D0 (en) 1995-06-30 1995-09-06 Biocine Spa Immunogenic detoxified mutant toxins
GB9326174D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Biocine Sclavo Mucosal adjuvant
US20010036917A1 (en) 1995-07-05 2001-11-01 Williams Neil Andrew Therapeutic agents
GB9622660D0 (en) 1996-10-31 1997-01-08 Biocine Spa Immunogenic detoxified mutant toxin
US6818222B1 (en) 1997-03-21 2004-11-16 Chiron Corporation Detoxified mutants of bacterial ADP-ribosylating toxins as parenteral adjuvants
US7914791B1 (en) 1998-05-08 2011-03-29 Trident Pharmaceuticals, Inc. Vaccine
US7115730B1 (en) 1999-04-27 2006-10-03 Chiron Srl Immunogenic detoxified mutant E. coli LT-A-toxin
GB0030067D0 (en) * 2000-12-11 2001-01-24 Univ Bristol Therapeutic agent
GB0115382D0 (en) 2001-06-22 2001-08-15 Univ Bristol Mutant
CN111100824B (zh) * 2020-01-21 2021-11-05 暨南大学 一株芽孢杆菌及其在养殖水体中脱氮除硫的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523729A (ja) * 1997-11-25 2001-11-27 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ Ｌｔｂアジュバントを含むワクチン

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990006366A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-14 University Of Leicester Heat-labile toxin b subunit fusion proteins
US5241053A (en) * 1990-09-05 1993-08-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused proteins comprising glycoprotein gD of HSV-1 and LTB
GB9513733D0 (en) * 1995-07-05 1995-09-06 Univ Bristol Therapeutic agents
AU2232399A (en) * 1998-01-16 1999-08-02 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Recombinant ctb-based vaccines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523729A (ja) * 1997-11-25 2001-11-27 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ Ｌｔｂアジュバントを含むワクチン

Also Published As

Publication number Publication date
EA200001134A1 (ru) 2001-08-27
HUP0104842A2 (hu) 2002-04-29
PL344519A1 (en) 2001-11-05
MXPA00010934A (es) 2003-07-14
GB2353472A (en) 2001-02-28
GB0027072D0 (en) 2000-12-20
JP4666761B2 (ja) 2011-04-06
IL139467A (en) 2011-11-30
NO20005599D0 (no) 2000-11-06
EP1075274A2 (en) 2001-02-14
CZ20004147A3 (en) 2001-05-16
NZ507911A (en) 2004-04-30
WO1999058145A3 (en) 2000-02-03
BR9910305A (pt) 2001-01-09
CZ302333B6 (cs) 2011-03-16
WO1999058145A2 (en) 1999-11-18
CN100335130C (zh) 2007-09-05
AU3939499A (en) 1999-11-29
CN1308546A (zh) 2001-08-15
IS5694A (is) 2000-10-31
KR20070067719A (ko) 2007-06-28
EA004794B1 (ru) 2004-08-26
HUP0104842A3 (en) 2002-12-28
CA2331832A1 (en) 1999-11-18
IL139467A0 (en) 2001-11-25
NO20005599L (no) 2001-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11207375B2 (en) Vaccines and compositions against Streptococcus pneumoniae
JP6096839B2 (ja) 単純ヘルペスウイルス２型に対するワクチン：免疫応答を誘発する組成物および方法
CN114096675A (zh) 冠状病毒免疫原性组合物和其用途
Cong et al. Multi-epitope DNA vaccine linked to the A2/B subunit of cholera toxin protect mice against Toxoplasma gondii
JP4666761B2 (ja) ワクチンのための免疫調節因子
JP5265545B2 (ja) 免疫応答を誘発または誘導する方法
JP2001516583A (ja) Ｒｓウイルスの付着（ｇ）タンパク質由来のペプチド
Fló et al. Superiority of intramuscular route and full length glycoprotein D for DNA vaccination against herpes simplex 2. Enhancement of protection by the co-delivery of the GM-CSF gene
Stertman et al. Starch microparticles as an adjuvant in immunisation: effect of route of administration on the immune response in mice
Mokhtar et al. Evaluation of hydrophobic chitosan-based particulate formulations of porcine reproductive and respiratory syndrome virus vaccine candidate T cell antigens
Chiarantini et al. Red blood cells as delivery system for recombinant HSV-1 glycoprotein B: immunogenicity and protection in mice
Penttilä et al. DNA immunization followed by a viral vector booster in a Chlamydia pneumoniae mouse model
CN109369809B (zh) 多表位抗原及其制备方法与在制备防治鹦鹉热衣原体感染的药物中的应用
Zhao et al. TLR-5 agonist Salmonella abortus equi flagellin FliC enhances FliC-gD-based DNA vaccination against equine herpesvirus 1 infection
JP2010254720A (ja) ワクチンのための免疫調節因子
AU2003261492B2 (en) Vaccine
AU2006249261A1 (en) Vaccine
WO2022019758A1 (en) Methods and compositions for increasing immunity against coronaviruses
Endres et al. Epidermal Powder Immunization Induces
Charalambous et al. IMMUNOLOGIC PRINCIPLES OF VACCINATION (THEORY)
EP1049489A1 (en) Agent capable of modulating a glycosphingolipid-associated activity thus affecting an immune disorder

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060307

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060307

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060307

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20060307

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20060307

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060825

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090604

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090901

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090908

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20091204

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100416

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100816

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100816

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100909

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101221

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110111

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees