JP2002513812A - H.Pyloriによる感染に対する免疫化および処置 - Google Patents
H.Pyloriによる感染に対する免疫化および処置Info
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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Abstract
Description
出願)およびGB 9820976.0(1998年9月25日出願)(この出
願は、参考としてその全体が本明細書において援用されている)に関連する。
る。この方法は、1つ以上のH.pylori抗原の有効量の非粘膜投与を含む
。
るために開発された微小好気性条件を用いて、B.MarshallおよびJ.
Warrenにより1982年に単離された。H.pylori菌は、S字形状
のグラム陰性棹菌で2〜3.5μmの長さでかつ0.5〜1μmの幅である(B
laser,M.J.およびJ.Parsonnet.1994.J.Clin
.Invest.94:4〜8)。H.pyloriでの感染が世界で最も通常
の感染であることは現在(つい最近になって)公知である。後進国では、人口の
80%が20歳で細菌に感染しているが、先進国においては、H.pylori
感染は年齢に応じて、30歳の人での20%未満から60歳の人での50%より
大きくまで増加する(Axon,AT.1995.Pharmacol.The
r.9:585〜588;BlaserおよびParsonnet,1994)
。この感染は、口−糞便経路または口−口経路のいずれかにより移される(Bl
aserおよびParsonnet,1994)。感染は、生後、初年に生じ、
そして永続する。一旦樹立されれば、この感染は、慢性的であり、おそらく永続
する。感染の危険性要因は、群がること、不衛生および宿主特異的な遺伝要因で
ある。
F.ら、1997.Nature 388:539〜547)。この文献の簡略
な概説およびH.pyloriの生物学の一般的概説は、Doolittle,
R.F.1997.Nature 388:515〜516において見出され得
る。
胃腸炎、十二指腸潰瘍に関連し、そして腺癌および低級B細胞リンパ腫のような
胃の悪性腫瘍の発現の危険性を上昇する(BlaserおよびParsonne
t,1994;Parsonnet,Jら、1991.N.Engl.J.Me
d.325:1127〜1231;Parsonnet,J.ら、1994.N
.Engl.J.Med.330:1267〜1271)。ほとんどの感染は、
無症候性のままであるが、症候性の重篤な疾患は、H.pylori株のサブセ
ット(I型と呼ばれる)による感染と疫学的に相関する(Blaser,M.J
.ら、1995.Cancer Res.55:2111〜2115;Cova
cci Aら、1997.Trends Microbiol.5:205〜2
08;Covacci,A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A.90:5791〜5795;Eck,Mら、1997.Gastroe
nterology.112:1482〜1486;Xiang,Zら、199
5.Infect.Immun.63:94〜98)。株のこのサブセットは、
インビトロおよびインビボにおいて胃の上皮細胞に対して細胞変性である、生物
学的に活性な毒素(VacA)の発現(Ghiara,P.ら1995.Inf
ect.Immun.63:4154〜4160;Harris,P.R.ら、
1996.Infect.Immun.64:4867〜4871;Telfo
rd,J.L.ら、1994.J.Exp.Med.179:1653〜165
8)、ならびにまた、胃の上皮細胞による好中球走化性サイトカインIL−8の
合成の誘導(Censiniら、1996)に対して責任を追ういくつかの毒性
因子をコードする遺伝子のセットを含む、cagと呼ばれる、病原性の島(PA
I)の獲得(Censini,Sら、1996.Proc.Natl.Acad
.Sci.USA.93:14648〜14653)に起因して、増大した毒性
を付与される。
て移動するためにおそらく必要とされる鞭毛(例えば、Leyingら、199
2.Mol.Microbiol.6:2863〜2874を参照のこと);胃
の酸性環境を中和するため、そして初期コロニー化を可能にするために必要とす
るウレアーゼ(例えば、Cussacら、1992.J.Bacteriol.
174:2466〜2473,Perez−Perezら、1992.J.In
fect.Immun.60:3658〜3663,Austin,ら、199
2.J.Bacteriol.174:7470〜7473,WO90/040
30を参照のこと);H.Pylori細胞毒素(それが空胞形成を生じる場合
、時にVacAといわれる)(例えば、WO93/18150,Telford
,J.L.ら、1994.J.Exp.Med.179:1653〜1658、
Coverら、1992.J.Bio.Chem.267:10570〜105
75,Coverら、1992.J.Clin.Invest.90:913〜
918,Leunk,1991.Rev.Infect.Dis.13:568
6〜5689を参照のこと);H.Pyloriの熱ショックタンパク質(hs
p)(例えば、WO93/18150,Evansら、1992.Infect
.Immun.60:2125〜2127,Dunnら、1992.Infec
t.Immun.60:1946〜1951,Austinら、1992、を参
照のこと);ならびに細胞毒素関連タンパク質であるCagA(例えば、WO
93/18150,Covacci,Aら、1993.Proc.Natl.A
cad.Sci.USA 90:5791〜5795,Tummuru,M.K
.ら、1994.Infect.Immun.61:1799〜1809を参照
のこと)。
れは、細胞毒素(VacA)およびCagAタンパク質を発現する(I型)か、
または発現しない(II型)のいずれかである。I型株は、CagAおよび毒素
遺伝子を含み、そしてこれらの抗原の活性な形態を産生する。II型株は、Ca
gA遺伝子座を欠失し、そして細胞毒素を発現し得ない。CagA遺伝子の存在
と細胞毒性との間の関係は、CagA遺伝子の産生が細胞毒素の転写、折り畳み
、輸送または機能に必要であることを示唆する。疫学的分析は、I型細菌が十二
指腸の潰瘍形成、胃潰瘍および活性な胃炎の重篤な形態に関連することを示す。
、Telford,J.L.ら(1994)TIBTECH 12:420〜4
26を参照のこと。
aの分子量を有する抗原を含むことが種々の著者らにより示されている(Ape
lら、1988.Zentralblat fuer Bakteriol.M
icrob.Und Hygiene 268:271〜276;Crabtr
eeら、1992.J.Clin.Pathol.45:733〜734;Co
verら、1990.Infect.Immun.58:603〜610;Fi
guraら、1990.「H.pylori,gastritis and p
eptic ulcer」(Malfrtheinerら編)Springer
Verlag,Berlin)。記載された抗原のサイズの違いが、同じタン
パク質の分子量を評価することにおける実験の間の差、同じ抗原のサイズ可変性
、または実際の異なるタンパク質に起因するか否かは、明確ではなかった。この
タンパク質は、感染したヒトにおいて非常に免疫原性である。なぜなら、特異的
な抗体が、H.pyloriに感染した事実上すべての患者の血清において検出
されるからである(Gersteneckerら、1992、Eur.J.Cl
in.Microbiol.11:595〜601)。
パク質−Evans D.J.ら1995.Gene 153:123〜127
;WO 96/01272およびWO 96/01273、特に配列番号6;W
O 97/25429も参照のこと)として公知のタンパク質は、H.pylo
riマウスモデルにおいて試験された場合、防御的であるようである(Marc
hetti、Mら、1995.Science.267:1655〜1658)
。NAPは、15kDaサブユニットのホモ十量体であり、そして多量体の複合
体が六方晶系の準結晶構造を自然に形成する環状構造を有することが提唱されて
いる。アセンブルされたタンパク質は、ヒト好中球のスフィンゴ糖脂質レセプタ
ーと相互作用するようである。
る。これには、ウレアーゼB(配列番号4)、HopX(配列番号21)、Ho
pY(配列番号21)、36kDa(配列番号26)、42kDa(配列番号2
5)、および17kDa(配列番号27)が挙げられる。ウレアーゼはまた、例
えば、EP−B−0367644(ウレアーゼ活性を有するタンパク質)、EP
−A−0610322(ウレアーゼE、F、G、HおよびI)、EP−A−06
25053(ウレアーゼタンパク質)およびEP−A−0831892(ウレア
ーゼのマルチマー性形態)に記載される。他のH.pylori抗原としては、
EP−A−0793676に記載される、54kDa(配列番号2)タンパク質
、および50kDa(配列番号1)タンパク質が挙げられる。
285.8およびEP−A−96908300.5に見出され得る。
および慢性の胃十二指腸病理学の主要な原因として認識されている(Blase
rおよびParsonnet,1994;Covacciら、1997)。病気
の感染状態の認識は、抗H2ブロッカーによる症状の処置から抗菌性レジメによ
る細菌感染の根絶へと変化している、疾患の処置において主要な影響を有してい
る。
置が、長期間の場合、抗生物質を無効とする耐性株の発生を必然的に導くという
ことは記憶されるべきである。これは、分類的に、大集団において感染性疾患を
予防および制御するのに最も有効な手段であるワクチン接種が、感染の予防に、
および可能性としては疾患の処置にも用いられ得ることを示唆する。
果的な予防的ストラテジーおよび/または治療的ストラテジーの開発のための主
要なチャレンジを示している。細菌と宿主との間の相互作用をよりよく理解する
ために、多くの努力が天然のヒトの感染の局面を再現する適切な動物感染モデル
の開発に対して集中している。
ストラテジーおよび治療的ストラテジーの開発を研究する目的で開発されている
。これらのモデルの多くは非常に非実際的である。なぜなら、サル(Duboi
s,Aら、1994.Gastroenterology.106:1405〜
1417)または純粋隔離(すなわち、無菌)条件下で保持される種、例えば、
無菌のイヌまたは仔ブタ(Krakowka,Sら、1987.Infect.
Immun.55:2789〜2796;Radin,M.J.ら、1990.
Infect.Immun.58:2606〜2612)を使用するからである
。純粋隔離仔ブタのコロニー化(Krakowkaら、1987)は、胃十二指
腸疾患を有する患者から単離されたH.pylori株を用いて報告されている
。しかし、仔ブタは、主にその栄養要求に起因して、2ケ月をこえて無菌条件下
で保持され得ない(Radinら、1990)。
れた株を用いて記載された(Fox,J.G.ら、1995.Infectio
n and Immunity.63:2674〜2681;Handt,L.
K.ら、1995.J.Clin.Microbiol.33:2280〜22
89)。純粋隔離のビーグル仔イヌがまた、ヒトH.pylori単離体で感染
され、そして30日間、無菌条件下で保持された。しかし、このモデルにおいて
、H.pyloriでの長期感染に対して利用可能なデータはない(Radin
ら、1990)。他の実験動物モデルとしては、無胸腺のnu/nuマウスまた
は無菌マウスが挙げられる(Karita,Mら、1991.Am.J.Gas
troenterol.86:1596〜1603)。
とされ、そしてより重要なことには、純粋隔離宿主または免疫欠損宿主の特有の
免疫学的状態が使用されることである。より近年では、ヒトの胃十二指腸の生検
から新鮮に単離されたH.pyloriは、生体異物のマウスの胃粘膜を永続的
にコロニー化するのに適合されている(Marchettiら、1995)。こ
のモデルは、防御的ワクチン接種(Manetti、Rら、1997.Infe
ct.Immun.65:4615〜4619;Marchettiら、199
5;Marchetti,Mら、1998.Vaccine 16:33〜37
;Radcliff,F.J.,ら、1997.Infect.Immun.6
5:4668〜4674)か、または治療的ワクチン接種(Ghiara,Pら
、1997.Infect.Immun.65:4996〜5002)のいずれ
かの可能性を評価するために、ならびに抗−H.pyloriの抗菌剤のインビ
ボのスクリーニング(Lee,Aら、1997.Gastroenterol.
112:1386〜1397)のため、および感染の病原を研究(Sakaga
mi,Tら、1996.Gut.39:639〜648)するために、特に有用
であることが証明されている。しかし、胃の感染を評価するため、マウスは屠殺
されなければならない;従って、慢性感染により誘導された病原学的変化および
/または治療的レジメもしくは免疫化レジメの効果は、同じ個体動物において追
跡され得る。
関連の国際特許出願 PCT/IB99/00217(1999年1月15日出
願)において、ヒトにおけるH.pyloriでの感染の急性期に明白に関連し
た症状を再現し得る動物モデルが最初に記載されている(Marshall,B
.J.ら、1985.Med.J.Australia.142:436〜43
9;Mitchell,J.D.ら、1992.Am.J.Gastroent
erol.87:382〜386;Morris,A.,およびG.Nicho
lson.1987.Am.J.Gastroenterol.82:192〜
199;Sobala,G.M.ら、1991.Gut 32:1415〜14
18)。GB9801000.2およびPCT/IB99/00217に記載さ
れた発明は、H.pyloriが従来の生体異物イヌの胃粘膜に永続的にコロニ
ー化し得るという発見、およびこのコロニー化が急性症状、組織病理学的な病変
を生じ、そして特定の免疫応答を誘発するという発見に基づく。従って、GB9
801000.2およびPCT/IB99/00217に提供された動物モデル
は、H.pylori感染の処置の有効性を研究するために理想的である。
染なので、疾患に対するワクチンまたは処置を開発する試みは粘膜投与に、特に
胃腸管への経口投与に集中していた。
には考えられていたため、この領域における研究の突出は、予防剤/治療剤の粘
膜投与による粘膜対応型の抗H.pylori抗体を開発することであった(例
えば、以下を参照のこと:Chen,Mら、1992.Lancet 339:
1120〜1121;Ferrero.R.L.ら1994.Infect.I
mmun.62:4981〜4989;Michetti,Pら、1994.G
astroenterology 107:1002〜1011;Lee,Aら
、1994.Infect.Immun.62:3594〜3597;Doid
ge,Cら、1994.Lancet 343:974〜979;Marche
ttiら、1995.;Lee,C.K.ら、1995.J.Infect.D
is.172:161〜172;Corthesy−Theulaz,Iら、1
995.Gastroenterology 109:115〜121;Cue
nca,R.ら,1996.Gastroenterology 110:17
70〜1775;Radcliff,F.J.ら1996.Vaccine 1
4:780〜784;Stadtlander,C.T.K.H.ら1996.
Dig.Dis.Sci.41:1853〜1862;Ferrero,R.L
.ら、1997.Gastroenterology 113:185〜194
;Weltzin,R,ら、1997.Vaccine 15:370〜376
;Radcliffら、1997;Ghiaraら、1997;Marchet
tiら、1998)。
身的な防御効果が、非粘膜的に投与されたH.pylori抗原含有組成物を用
いて予想外に達成され得ることが示されている。特に、例えば、全H.pylo
ri細胞溶解物での筋肉内(i.m.)免疫化が感染性H.pyloriでのチ
ャレンジに対してイヌを防御し得ること、および非粘膜経路の例としてのこのi
.m.経路が、予想外に、この細菌に対するワクチン接種であると考えられ得る
ことが示されている。このような方法はまた、すでに樹立されたH.pylor
i感染の処置において治療上有用であり得る。
籍を含む)は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
成物が、非粘膜的に投与され得、そして依然としてH.pylori細菌が粘膜
と結合するという事実にもかかわらず疾患からの有効な(全身的な)防御を生じ
るという知見に基づく。
を含むH.pyloriによる感染に対する防御または処置の方法が提供される
。
ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて防御免疫応答を惹起し得る。
うな病原性因子の例は、VacA、CagA、NAPまたはウレアーゼを含む。
他の好ましい抗原は、HopX、HopY、36kDa、42kDa、および1
7kDaの抗原(WO 98/04702を参照のこと)または50kDaの抗
原(EP−A−0793676を参照のこと)を含む。投与されるH.pylo
riの病原性因子は、好ましくはVacA、CagA、NAPおよびウレアーゼ
を含む。より好ましくは、病原性因子は、VacA、CagA、およびNAPを
含む。もっとも好ましくは、病原性因子は、CagAおよびNAPを含む。
、あるいは以下のような病原性因子の特定の組み合わせのみからなっていてもよ
い:VacA、CagA、NAPおよびウレアーゼ;VacA、CagA、およ
びNAP;またはCagAおよびNAP。
る。用語「精製された」は、少なくとも一つの精製工程が実施され、その結果精
製された抗原が、その天然の状況での同じ抗原よりも純粋であることを意味する
。しかし、そのような精製された抗原と会合しているいくつかの夾雑物が存在し
得る。用語「精製された」は、抗原が「単離される」状況を含む。この場合、抗
原は、一般的にH.pyloriによる感染に対する防御能力または処置能力に
有害に影響を与え得る任意の他の物質と会合していない。従って、用語「単離さ
れた」は、もっとも高い程度の精製を意味する。
技術、または化学合成による)により得られる。細胞全体の免疫原は、好ましく
はH.pylori細胞から抽出することにより調製される。抽出は、H.py
lori細胞の溶解または超音波破壊あるいは任意の他の適切な方法により実行
され得る。細胞全体の免疫原は、不活化H.pylori細胞であり得るか、ま
たはそれを含み得る。
される。好ましくは、アジュバントは、水酸化アルミニウムまたはMF59TM(
WO 90/14837;EP−B−0399843;Ottら、Vaccin
e Design:The subunit and adjuvant ap
proach、第10章、PowellおよびNewman編、Plenum
Press 1995を参照のこと)である。
非粘膜的投与のための医薬の製造における有効な量の1つ以上のH.pylor
i抗原の使用を提供する。
能な賦形剤を含む非粘膜投与のための薬学的組成物をさらに提供する。これは、
好ましくは免疫原性組成物である。
しくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、防御免疫応答を誘発し得る。
。そのような病原性因子の例は、他の好ましい抗原の例と共に上記に提供される
。
ウレアーゼという病原性因子を含む。より好ましくは、薬学的組成物は、少なく
ともVacA、CagA、およびNAPという病原性因子を含む。最も好ましく
は、薬学的組成物は、少なくともCagAおよびNAPという病原性因子を含む
。
A、CagA、NAPおよびウレアーゼ、VacA、CagA、およびNAP、
あるいはCagAおよびNAPのような病原性因子の特定の組み合わせのみから
なり得る。
の免疫原である。
ントは、水酸化アルミニウムまたはMF59TMである。
であり得る。
学的に受容可能な賦形剤を含む、非粘膜的投与のための免疫原性組成物を提供す
る。
害するため)、または治療的(すなわち、感染後に疾患を処置するため)のいず
れかで有り得る。そのようなワクチンは、抗原を通常「薬学的に受容可能なキャ
リア」との組み合わせで含む。このキャリアは、それ自体は、組成物を受けた個
体に有害な抗体の産生を誘導しない任意のキャリアを含む。適切なキャリアは、
代表的に、大きく、ゆっくりと代謝される高分子(例えば、タンパク質、ポリサ
ッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマ
ー、脂質凝集体(例えば、油滴またはリポソーム)、および不活性ウイルス粒子
)である。そのようなキャリアは、当業者に周知である。さらに、これらのキャ
リアは、免疫刺激剤(「アジュバント」)のように機能し得る。さらに、抗原は
、細菌トキソイドと結合され得る。
定されない:(1)アルミニウム塩(ミョウバン)、例えば、水酸化アルミニウ
ム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど;(2)水中油型エマルジョン
処方物(ムラミルペプチドまたは細菌細胞壁成分のような特異的な他の免疫刺激
剤を伴って、または伴わずに)、例えば、(a)MF59TM(マイクロフルイダ
イザーを用いてサブミクロン粒子中に処方される、5%スクアレン、0.5%
TweenTM80および0.5% Span85を含む(必要に応じて、種々の
量のMTP−PEを含有するが、必要ではない))、(b)SAF(サブミクロ
ンエマルジョン中へマイクロフルイダイズされるか、またはボルテックスされて
より大きな粒子サイズのエマルジョンを生成するかのいずれかの、10%スクア
レン、0.4% Tween 80、5%のプルロニック(pluronic)
ブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含む)、ならびに(c)R
ibiTMアジュバントシステム(RAS)(2%スクアレン、0.2% Twe
en80、および以下からなる群由来の1つ以上の細菌細胞壁成分:モノホスホ
リルリピドA(monophosphorylipid A)(MPL)、トレ
ハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはM
PL+CWS(DetoxTM));(3)サポニンアジュバント(例えば、St
imulonTMを用い得るかまたはそれから作製される(例えば、ISCOM(
免疫刺激複合体)))(4)フロイント完全アジュバントおよびフロイント不完
全アジュバント(CFAおよびIFA);(5)インターロイキン(例えば、I
L−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など
)、インターフェロン(例えば、IFNγ)、マクロファージコロニー刺激因子
(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)などのようなサイトカイン;ならびに
(6)組成物の効力を増強する免疫刺激剤として作用する他の物質。ミョウバン
およびMF59TMが好ましい。
−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP
)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor
−MDP)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L
−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロ
キシ(huydroxy)ホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)
など。
びアジュバント)は、水、生理食塩水、グリセロール、エタノールなどのような
希釈剤を含む。さらに、湿潤剤および乳化剤、pH緩衝化物質などのような補助
物質は、そのようなビヒクル中に存在し得る。
ョンのいずれかとして調製される;注射の前に液体のビヒクル中に溶解または懸
濁するのに適切な固体形態もまた、調製され得る。調製物はまた、上記のような
アジュバント活性の効果を増強するためにリポソーム中に乳化またはカプセル化
され得る。
リペプチド、および必要な場合、上記の任意の他の成分を含む。「免疫学的に有
効な量」とは、単回用量または一連のものの一部のいずれかでの、個体へのその
量での投与が、処置または予防に有効であることを意味する。この量は、処置さ
れるべき個体の健康状態および身体状態、処置されるべき個体の分類学的グルー
プ(例えば、ヒト以外の霊長類、霊長類など)、個体の免疫系の抗体生成能、所
望される防御の程度、ワクチンの処方、医療状況の処置医の評価、および他の関
連因子に依存して変化する。この量は、慣用的な治験を通して決定され得、相対
的に広範にわたることが予想される。
り)、皮下にまたは筋内にのいずれかで投与される。経皮投与(transde
rmal or transcutaneous administratio
n)もまた用いられ得る。投薬処置は、単回用量計画または複数用量計画であり
得る。ワクチンは、他の免疫調節剤とともに投与され得る。
組成物の使用が、H.pyloriによる感染に対する防御または処置のために
さらに提供される。
.pylori細胞溶解物)を用いて従来のイヌを免疫化することの実行可能性
が、調査された。このような調製物は、感染性のH.pyloriを用いる、よ
り遅いチャレンジに対する保護効果を提供する免疫性を誘発し得ることが、示さ
れる。
loriを用いてチャレンジされるイヌにおいて調査された。続く実験手順の詳
細は後述される。時間0およびコントロールイヌに対して比較して、i.m.免
疫化は、表1に示されるように非常に高力価の血清IgG抗体を誘導した。H.
pylori溶解物を用いるi.m.免疫化はまた、抗原特異的な血清IgA抗
体の産生を誘導した。
ジ後の第1週の間に下痢をした。コントロール#2は嘔吐もした。i.m.群に
おいて、H.pylori感染の症状は存在しなかった。
のアッセイは最後のチャレンジの10日後に採取された洞生検および胃洗浄液に
対して実施され、このアッセイは、24時間後であっても、以下の表2で示され
るようにコントロール群において陽性であり、そしてi.m.群において陰性で
あった。これらのデータはまた、チャレンジの42日後において確認された。
の42日後での内視鏡試験において、光沢がありかつ滑らかな表面を有し、充血
の兆候も水腫の兆候も有さない、正常な粘膜を示した(図1A)。逆に、コント
ロール(感染された)イヌにおいて、胃粘膜は、濃い赤色でかつ水腫状であり、
そしてひだの外観を伴う波状の表面を有した(図1B)。これは、以前に観察さ
れ、そして特許出願GB9801000.2およびPCT/IB99/0021
7に記載される結節性(小胞性)胃炎を示唆した。
てインタクトな構造を保存した(図2A)が、感染したイヌにおいては、充血(
図2B、矢印)、水腫(図2B、アステリスク)、炎症性の細胞性湿潤(図2B
、矢尻および図2C)の外観が存在した。H.pyloriはまた、粘液性の層
において容易に同定された(図2D)。
よって確認された。この抗体は、感染されたイヌの上皮細胞を濃く染色した(図
3B、矢印)が、保護されたイヌの上皮細胞は濃く染色しなかった(図3A)。
.免疫化が、イヌを、感染性のH.pyloriを用いるチャレンジに対して保
護し得ること、およびi.m.経路がこの細菌に対するワクチン接種のために考
慮され得ることを示す。
イヌの免疫の実行可能性もまた研究した。このような調製は、感染性H.pyl
oriを用いた後期チャレンジに対する防御効果を提供する免疫を誘発し得るこ
とが示される。
AP)の防御効果を、感染性H.pyloriでチャレンジされたイヌにおいて
調査した。従った実験手順の詳細は、以降に記載する。これらの抗原での免疫は
、たった2用量のみ後に、各抗原に特異的な、非常に強力な血清IgG抗体応答
を誘導した。力価は、3回目の用量の後に増加した。50μgおよび10μgの
用量の抗原は、高力価の抗原特異的抗体を誘導するのに、250μgと同じく良
好であった。比較的に、より低い抗体力価が、H.pylori溶解物で免疫さ
れたイヌにおいて検出可能であった(図5を参照のこと)。
びIgG2抗体を誘導した。このことは、この免疫が、Th1型およびTh2型
両方の免疫応答を誘導し、感染したマウスおよびイヌにおいてすでに観察された
こと(圧倒的なTh1型免疫応答が明らかである)とは異なることを示唆する(
図6を参照のこと)。
血清中に有した(図7を参照のこと)。
表3を参照のこと−この表は、内視鏡検査(胃鏡検査)、組織学および免疫組織
化学を含む、総合された全てのパラメーターに基づいて、防御に対する最終的結
果を示す)、胃粘膜は、内視鏡検査で、組織学で、そして免疫組織化学で正常で
あった(図8A、9Aおよび10Aを、それぞれ参照のこと)。防御されていな
かった(感染した)動物は、内視鏡検査で、充血性の、ひどくflogisti
cな胃粘膜の面を示し(図8B)、拡散した浸潤物が、リンパ様の小胞構造中に
凝集された単核細胞を伴い、(図9B)、これにより正常な腺構造を破壊してい
た。図10Bは、抗VacAモノクローナル抗体を使用する免疫組織化学での強
力な防御を示す。
免疫化が、感染性H.pyloriでのチャレンジに対してイヌを防御し得るこ
とを示す。
誘導株)を、以前に記載(Marchettiら、1995)のように増殖させ
、そしてイヌをチャレンジするために使用した。H.pyloriのCCUG株
は、当該分野で周知である。
全て雌)(Morini s.a.s.、S.Polo D’Enza、Ita
ly)を、抗原として全細菌溶解物を使用するウェスタンブロット(WB)分析
においてHelicobacter spp.に対する検出可能な血清IgGが
ないことに基づいて選択した(以下を参照のこと)。この選択された6匹のイヌ
を、標準的条件で飼育し、そして乾燥食料の食餌(MIL、Morini s.
a.s)および水道水を自由に取らせて維持した。本研究者らの動物設備に到着
した際に、血清に対するさらなるWB分析により、これらのイヌのH.pylo
riの状態を確認した。これらのイヌを、個別のゲージで飼育し、そして1ヶ月
間新しい環境に適応させた。この適応の月の間に、腸寄生生物または一般の腸内
病原細菌の存在を評価するために、2つの試験を糞便サンプルに対して行った。
ieri,Rら、1993、J.Clin.Microbiol.31:160
〜162)から、H.pylori CCUG株の2つのペレットを得た。各ペ
レットを、50mlの超音波処理用緩衝液(50mM Na2HPO4・2H2O
、300mM NaCl、pH7.8)中に再懸濁した後、この2つの再懸濁ペ
レットを混合した。この混合再懸濁物のOD530nmを測定し、細菌濃度を決定し
た(=3.2×1010CFU/ml)。この再懸濁物を、超音波処理用緩衝液で
希釈して、濃度を2×1010CFU/mlにした。超音波処理の前に、顕微鏡下
で観察すると、細菌は、古典的螺旋形態を有していた。次いで、この再懸濁され
た細菌の超音波処理を、氷上で以下のように行った:4分間を2サイクル、そし
て5分間を2サイクル、各サイクル間で1分間休止。超音波処理後、顕微鏡下で
観察すると、全ての細菌は、破壊されたことを示した。次いで、Bradfor
d法を使用して、タンパク質濃度を決定した(=57.5mg/mlタンパク質
)。次いで、この細胞溶解物のアリコートを、調製し、そして使用するまで−8
0℃で凍結した。
ring GmbH&Co.、Marburg、Germany;Lot No
.277345)に吸収させた、調製したH.pylori溶解物(1010CF
U/mlのH.pyloriの等価物(=28mg/用量))の1ml容量で0
日目に筋肉内に(i.m.)免疫した。免疫化を、7日、14日、および22日
に反復した。血清サンプルを、0日、21日(免疫後3)および43日目(免疫
後4)に採取した。他の3匹のイヌを、コントロール群として、H.pylor
i溶解物の代わりに生理食塩水を使用したこと以外は同一に処置した。
スに適応したH.pyloriのSPM326株を用いて49、51および53
日目にチャレンジした:それぞれのチャレンジの24時間前、イヌを絶食させた
。細菌接種の2時間前、イヌに10mg/kgのシメチジン(Tagamet(
登録商標)200;Smith Kline&French,USA)を筋肉内
(i.m.)投与した。チャレンジの際には、イヌを40μg/kgのメデトミ
ジンクロリデート(Domitor(登録商標);Centralvet−Ve
tem s.p.a.,Milano,Italy)および5mg/kgのケタ
ミン(Ketavet(登録商標)、Gellini,Latina,Ital
y)の混合物で、静脈内(i.v.)麻酔した;次いで、胃洗浄を100mlの
0.2M NaHCO3滅菌溶液で実施し、次に、接種手順の直前に調製した、
滅菌生理食塩水中のH.pylori株SPM326(微好気的条件(以下参照
)下で培養した)の109CFUの新鮮調製した3mlの懸濁液での経口チャレ
ンジを実施した。細菌接種の終了時、200μg/kgの麻酔拮抗剤アチパメゾ
ール(Antisedan(登録商標);Centralvet−Vetem
s.p.a.,Milano,Italy)を投与し、次いで、再びイヌをシメ
チジンで処置し、そして2時間後給餌した。
内視鏡検査を、4.9mm直径のPentax小児用気管支鏡(Pentax
Technologies,Zaventem,Belgium)を用いて実施
した。同時に、胃の生検を、ウレアーゼ試験のためならびに細菌学分析、組織病
理学分析および免疫組織化学分析のために、洞、本体底および噴門で、可撓性の
ピンチ−生検鉗子を用いて、内視鏡検査の間に採取した。それぞれの内視鏡検査
の前に、装置全体および可撓性の鉗子を45分間、4%のグルタルアルデヒドに
浸漬し、次いで、滅菌生理食塩水中ですすいだ。異なる部位で採取される生検の
間の交差汚染を避けるため、鉗子を水道水で洗浄し、そしてそれぞれの生検サン
プルの採集の前に軽度に火炎滅菌した。上記の実験プロトコールは、Unive
rsity of PisaのScientific and Ethical
Comiteeにより承認され、そしてItalian Ministry
of Health(Department of Veterinary H
ealth,Food and Nutrition)から公式の認可を受けた
(DM No.21/97−C)。
ム緩衝液(pH6.5)中1%フェノールレッド液(Sigma Chemic
al Co.,St.Louis,MO,USA)2滴を添加した、蒸留水中の
1mlの10%尿素溶液中で24時間までインキュベートした。陽性の検定は培
地の色の変化(オレンジ色から暗いピンクへ)により示される;色の変化に要す
る時間を記録する。0時点で、内視鏡検査を6匹のイヌに実施し、そして洞の生
検をウレアーゼ検査のために採取した。6匹のイヌ全てにおいて、ウレアーゼ検
査は、0時点で陰性であった。
構造的試験のためのサンプルを、微生物学的分析に利用されるものに隣接する部
位の生検から採取した。このサンプルを、10%緩衝化ホルマリン中に固定し、
そしてパラフィン中に包埋した。3μmの切片を、ヘマトキシリン−エオシン(
H&E)ならびにアルシアンおよび過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色を用いて、
組織学的試験のための標準的な手順を使用して染色した。類似の切片もまた、H
.pyloriに特異的なモノクローナル抗体(Mab)(Biogenesi
s Ltd,Poole,England,UK)または精製したネイティブの
H.pylori VacAでBalb/cマウスを免疫化することによって得
た抗VacAマウスモノクローナル抗体(C1G9)(BurroniおよびT
elford、未公開の知見)を用いる、アビジン−ビオチン−複合体(ABC
)−ペルオキシダーゼ技術を使用する、免疫組織学的分析のために使用した。ビ
オチン化ウマ抗マウス抗体を、二次抗体として使用した。この反応を、3−1−
ジアミノベンジジン−クロルヒドレート(DAB)(Sigma)を用いて、細
菌抗原の同定および位置決定のために発色させた。電子顕微鏡試験のために、他
のサンプルを、Karnowsky中に固定し、OsO4中で後固定し、そして
Epon−Araldite(Polysciences Inc.Warri
ngton,PA,USA)中に包埋した。半薄切片を、細胞損傷の評価のため
にトルイジンブルーで染色し、一方、超薄切片を、ウラニルアセテートおよびク
エン酸鉛で染色し、次いでPhillips EM301透過型電子顕微鏡(T
EM)を80KVで操作して試験した。
SDS−PAGEおよび血清のWB分析を、以前に公開された手順(March
ettiら、1995)に従って行った。簡単に述べると、イヌ血清を、1:2
00に希釈し、そして室温にて2時間インキュベートした。次いで、西洋ワサビ
ペルオキシダーゼ(HRP)結合体化ウサギ抗イヌIgG抗体(Nordic
Immunological Laboratories,Tiburg,Th
e Netherlands)を、2時間、1:2,000希釈で添加し、そし
てこの反応を、4−α−クロロナフトールを基質として用いて発色させた。H.
pyloriに対する抗体のELISAによる検出を、免疫化に使用される調製
されたCCUG株溶解物(5μg/ウェル)または精製したネイティブのCag
AもしくはNAP(0.2μg/ウェル)を用いて、4℃にて一晩コートした9
6ウェルプレートにおいて行った。コートされたウェルを、5%脱脂粉乳を含む
PBSでブロックした。二倍連続希釈の血清を、37℃にて2時間インキュベー
トし、次いでPBSで洗浄した。抗原特異的IgG力価を、1:4,000希釈
のHRP結合体価ヤギ抗イヌIgG抗体(Bethyl Laboratori
es,Inc.Montgomery,TX,USA)を37℃にて2時間使用
して決定した。抗原に結合した抗体を、o−フェニレンジアミンジヒドロクロリ
ド(Sigma)を基質として添加することによって明らかにした。抗体力価を
、以前に記載の記載されたように(Ghiaraら、1997)決定した。
cAおよびCagAを、Ghiaraら、1997に記載されるように、発現さ
せ、そして精製した。NAPを、初期の特許出願GB9807721.7および
PCT/IB/99/00695に記載されるように、発現させ、そして精製し
た。表4に示したように、4匹のイヌのグループを、以下を用いてi.m.免疫
化した: (i)水酸化アルミニウムに吸着された組換えVacA、CagA、およびN
AP(250、50または10μgの各抗原)の混合物(1mg用量); (ii)水酸化アルミニウムに吸着された、1用量当たり25または5mgの
、CCUG溶解物(上記のように調製した)(1mg用量); (iii)水酸化アルミニウム単独(1mg用量)。
既に記載したように、4週後に行った。サンプル(血液、生検など−以前に記載
した)を、免疫化の前、第2回、第3回および第4回の免疫化の後、次いで最後
のチャレンジの2〜3週および8週後に採取した。
図1A)およびコントロール(感染された)イヌ(図1B)の洞領域(antr
al region)の内視鏡試験を示す。
図2A、倍率=10倍)およびコントロール(感染された)イヌ(図2B、倍率
=10倍;図2C、倍率=40倍;図2D、倍率=100倍)の洞領域から採取
された生検の組織学的試験(ヘマトキシリン−エオシン(HE)染色)を示す。
図3A)およびコントロール(感染された)イヌ(図3B)の洞領域から採取さ
れた生検の免疫組織学的試験を示す(倍率=40倍)。
H.pyloriを用いるチャレンジに対して保護され得るか否かを決定するた
めの実験のスケジュールを示す。
疫化の前、ならびに第2、第3、および第4の免疫化の後の、組換えVacA(
図5A)に対する血清抗体力価(平均)を示す。水平の矢印は、陽性ELISA
の結果についての下限を特徴付ける。
疫化の前、ならびに第2、第3、および第4の免疫化の後の、CagA(図5B
)に対する血清抗体力価(平均)を示す。水平の矢印は、陽性ELISAの結果
についての下限を特徴付ける。
疫化の前、ならびに第2、第3、および第4の免疫化の後の、NAP(図5C)
に対する血清抗体力価(平均)を示す。水平の矢印は、陽性ELISAの結果に
ついての下限を特徴付ける。
よびIgG2の、CagA(図6A)およびNAP(図6B)への力価(精製さ
れた抗原または全細胞溶解物を用いてi.m.で免疫化された群あたりの平均力
価)を示す。
よびIgG2の、CagA(図6A)およびNAP(図6B)への力価(精製さ
れた抗原または全細胞溶解物を用いてi.m.で免疫化された群あたりの平均力
価)を示す。
agAおよびNAP)または全細胞溶解物を用いてi.m.で免疫化されたビー
グル犬(一匹のイヌ−図7A〜7F)における、p95(組換えVacA)に対
する血清IgA抗体力価を示す(同様の血清IgA抗体力価が、CagAに対し
て観察された)。
保護されていない(感染された)イヌ(図8B)の内視鏡画像を示す。
保護されていない(感染された)イヌ(図9B)からの胃粘膜の組織学(HE染
色、倍率=10倍)を示す。図9Aにおいて、正常の粘膜および粘膜下組織を示
す。逆に、図9Bにおいて、大きなリンパ様小節、粘膜および粘膜下組織の構造
の破壊が、示され得る。
を用いる免疫組織化学を示す(倍率=10倍)。保護されたイヌにおける陰性染
色(図10A)および保護されていない(感染された)イヌにおける濃厚な陽性
染色(図10B)を示す。
Claims (24)
- 【請求項1】 有効量の1つ以上のH.pylori抗原の筋肉内投与を含
む、H.pyloriによる感染に対する防御または処置の方法。 - 【請求項2】 前記1つ以上の抗原が別々にまたは組み合わせて、動物にお
いて防御的免疫応答を惹起する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記動物が哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項2に記
載の方法。 - 【請求項4】 前記抗原の少なくとも1つがH.pyloriの毒性因子で
ある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項5】 前記H.pyloriの毒性因子がVacA、CagA、N
APまたはウレアーゼである、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 前記1つ以上の抗原が精製された抗原または細胞全体の免疫
原である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】 前記細胞全体の免疫原がH.pyloriの細胞からの抽出
により、好ましくは、H.pylori細胞の溶解または超音波により、調製さ
れる、請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 前記細胞全体の免疫原が不活化されたH.pylori細胞
であるかまたは不活化されたH.pylori細胞を含む、請求項6または7に
記載の方法。 - 【請求項9】 アジュバントが1つ以上のH.pylori抗原と同時投与
される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項10】 前記アジュバントが水酸化アルミニウムまたはMF59TM である、請求項9に記載の方法。
- 【請求項11】 前記1つ以上の抗原が、1つ以上の薬学的に受容可能な賦
形剤と結合している、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項12】 H.pyloriによる感染に対する防御または処置のた
めの筋肉内投与のための医薬の製造における、1つ以上の、有効量のH.pyl
ori抗原の使用。 - 【請求項13】 前記医薬が1つ以上のH.pylori抗原および1つ以
上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、請求項12に記載の使用。 - 【請求項14】 前記1つ以上の抗原が別々にまたは組み合わせて、動物に
おいて防御的免疫応答を惹起する、請求項13に記載の使用。 - 【請求項15】 前記動物が哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項14
に記載の使用。 - 【請求項16】 少なくとも1つの前記抗原がH.pyloriの毒性因子
である請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項17】 前記H.pyloriの毒性因子がVacA、CagA、
NAPまたはウレアーゼである、請求項16に記載の使用。 - 【請求項18】 前記医薬がVacA、CagAおよびNAPの前記毒性因
子を少なくとも含む、請求項17に記載の使用。 - 【請求項19】 前記医薬がCagAおよびNAPの前記毒性因子を少なく
とも含む、請求項18または請求項19に記載の使用。 - 【請求項20】 前記1つ以上の抗原が精製された抗原または細胞全体の免
疫原である、請求項13〜19のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項21】 前記細胞全体の免疫原がH.pyloriの細胞からの抽
出により、好ましくは、H.pylori細胞の溶解または超音波により、調製
される、請求項20に記載の使用。 - 【請求項22】 前記細胞全体の免疫原が不活化されたH.pylori細
胞であるかまたは不活化されたH.pylori細胞を含む、請求項20または
21に記載の使用。 - 【請求項23】 前記医薬がアジュバントをさらに含む請求項13〜22の
いずれか1項に記載の使用。 - 【請求項24】 前記アジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項2
3に記載の使用。
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DE602005014481D1 (de) * | 2005-09-23 | 2009-06-25 | Prete Gianfranco Del | Verwendung des Neutrophil-activating-protein von Helicobacter pylori und/oder Teile davon als Adjuvant für die Induktion einer T-helper type 1 (TH1) Immunantwort |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US6130059A (en) | 1992-03-02 | 2000-10-10 | Covacci; Antonello | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
AU7482694A (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-21 | Enteric Research Laboratories, Inc. | (campylobacter jejuni) antigens, and methods for their production and use |
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AR003125A1 (es) * | 1995-06-01 | 1998-07-08 | Astra Ab | Antigenos bacterianos para el diagnostico de infecciones con helicobacter pylori, una molecula de adn que lo codifica, un vector, una celula huesped,procedimiento para producir el polipeptido, composiciones para vacunas adecuadas para uso terapeutico y profilactico, el uso del polipeptido en la |
GB9600082D0 (en) | 1996-01-04 | 1996-03-06 | Exxon Chemical Patents Inc | Molecular sieves and processes for their manufacture |
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KR19990082502A (ko) | 1997-04-14 | 1999-11-25 | 윌리엄 챵 | 도플러레이더경고시스템 |
US5891432A (en) * | 1997-07-29 | 1999-04-06 | The Immune Response Corporation | Membrane-bound cytokine compositions comprising GM=CSF and methods of modulating an immune response using same |
US6576244B1 (en) | 1998-06-19 | 2003-06-10 | Acambis, Inc. | LT and CT in parenteral immunization methods against helicobacter infection |
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