JP2002513754A - アリール炭化水素からなるレセプター・リガンド拮抗薬 - Google Patents

アリール炭化水素からなるレセプター・リガンド拮抗薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、有毒の多環式またはハロゲン化、ないし多環式かつハロゲン化のアリール炭化水素のレセプターの拮抗薬と、それを、これら汚染物質による中毒およびこれにより惹起される疾病の予防と治療に適用する。 【解決手段】 アリール炭化水素・レセプターのリガンドの拮抗薬にして、モノマーまたはポリマーのポリヒドロキシ化スチルベン、あるいはこれらに対応するクリコシドから作られ、その化合物がラセミ体の形態または幾何異性体の形態を取る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有毒の多環式またはハロゲン化、ないし多環式かつハロゲン化のア
リール炭化水素のレセプターの拮抗薬と、それを、これら汚染物質による中毒お
よびこれにより惹起される疾病の予防と治療に適用することを目的とする。
【０００２】 多環式および／またはハロゲン化のアリール炭化水素（以下、ＡｈＲリガンド
と略称する）は、環境を汚染する毒性物質である。例えば、ハロゲン化炭化水素
化合物（ＨＡＨｓ）やハロゲン化重合芳香族炭化水素化合物(ＰＡＨｓ)、多塩化
ビフェニル(ＰＣＢｓ)、２−、３−、７−、８−テトラクロロ・ジベンゾ(ｐ)ダ
イオキシン(ＴＣＤＤ)を含むポリ塩化ジベンゾ・ダイオキシン(ＰＣＤＤ)、ポリ
塩化ジベンゾ・フラン(ＰＣＤＦ)、ベンゾ(ａ)ピレン(ＢａＰ)などがこれである
。
【０００３】 これらＡｈＲリガンド、特にダイオキシンは、分解抵抗性があり、半減期が土
壌中で１０年以上、ヒトの体内(血液中および脂肪中)で４年から１２年と長いこ
とから、最近多くの注意を集めている物質である。
【０００４】 広く信じられているのとは裏腹に、ＡｈＲリガンドヘの曝露は工場や廃棄物集
積場の周辺、汚染事故発生地周辺などだけにとどまらない。地球上のヒトはすべ
て、継続的にＡｈＲの活性毒素に曝されているのであって、これらはとりわけ、
紙巻きたばこの煙や、ガソリン・エンジンまたはディーゼル・エンジンや工業用
高炉からの排気ガス、さらにはバーベキューの煙、焼き肉、乳製品、母乳などか
らさえ由来する(資料(１)参照。参考書目は文書末に掲げた)。
【０００５】 現在では、ＡｈＲリガンドヘの曝露と、アテローム性動脈硬化症(２)、一部の
癌(３)、(４)、(５)、免疫不全(６)、アレルギー、そして一部の皮膚病(７)など
、多くの疾病との関連を示す実験的証拠および臨床例が十分に存在している。
【０００６】 さらにＡｈＲリガンドは、一部の不妊症((８)、(９))やウイルス感染への抵抗
力の低下((１０)、(１１))などの原因に関わっている可能性もある。
【０００７】 ＡｈＲリガンドの生体への影響は、アリール炭化水素のレセプター(ＡｈＲ)に
よって媒介されるが、これは１０８ｋＤａ蛋白質の一つであって、ｂＨＬＨ／Ｐ
ＡＳ族に属し、ほ乳類の細胞シトソル中、事実上すべての組織中に存在する(定
期刊行物については(１２)参照)。
【０００８】 リガンド/ＡｈＲ複合体は次に、核蛋白、すなわちＡＲＮＴまたは「ＡｈＲ核
トランスロケ一夕ー」との連合によって細胞核中に搬入される。細胞核中では、
この異節複合体が、一定シーケンス水準のＡＤＮ、すなわちダイオキシン反応素
(ＤＲＥ)またはシーケンスＴ／ＧＮＧＣＧＴＧに反応する異種共生反応素(ＸＲ
Ｅ)と結合して、一部遺伝子の発現を調節する。これら反応素は、第１相遺伝子
と呼ばれるチトクロムＰ−４５０ ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１
など高感度の遺伝子中に見出される。
【０００９】 これらの蛋白質、特にＣＹＰ１Ａ１およびＣＹＰ１Ｂ１は、ＨＡＨｓ、ＰＡＨ
ｓ、およびダイオキシンのメタボリズムに関連し、しばしばより発癌性の強い化
合物を誘導する。
【００１０】 そればかりか、ＣＹＰ１Ａ１／ＡＨＨの誘導は酸化フリーラディカル(ＲＯＳ)
の産出を増大させるが、ＲＯＳは脂質やＡＤＮの酸化性病変部、諸組織などの過
酸化を惹起したり、奇形発生および発癌などの病理現象を誘発する可能性を有す
る(１３)。
【００１１】 ＡｈＲリガンドはまた、第２相酵素と呼ばれる酵素(グルタチオン−Ｓ−トラ
ンスフェラーゼ、アルデヒド−３−デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤ(Ｐ)Ｈキノン・レ
ダクターゼ)を誘導するが、これらは解毒および異種共生分子の排出を担う存在
である。この誘導は、関連遺伝子中の酸化防止物質に対する反応素を巻き込む間
接的メカニズムによってなされるもののようである。
【００１２】 こうしてＡｈＲリガンドは、複雑な転写反応を誘導し、これが病理的効果を惹
起するとともに毒素の排除にも関わる可能性を有する。 本発明の発明者は、ＡｈＲレセプターの新しいリガンドを識別する作業を行っ
た。これを行うために発明者は、安定的に乳ガン細胞の一つのＴ−４７Ｄ系を、
ダイオキシンまたはＤＲＥの反応素コントロール下に置かれた遺伝子レポーター
(クロラムフェニコールのトランスアセチラーゼ、すなわちＣＡＴ)に転移感染さ
せた。Ｔ−４７Ｄ系統は、ＡｈＲレセプター含有率が高い(蛋白質１ｍｇに対し
１７０フェムトモール)ことで知られる。
【００１３】 ダイオキシンと全体的または部分的に構造が類似していることをベースにして
、約５０の分子を選択した。この作業によって、一部の芳香族ポリヒドロキシル
基化合物が、一定の仕方で、ＡｈＲリガンドがＡｈＲレセプターに結合するのを
妨げ、それにより、ＡｈＲがその有毒効果を発揮する際の媒介たる第１相酵素が
誘導されるのを妨げることを明らかにした。
【００１４】 これら化合物の大部分は、ダイオキシンの作用薬であるとも、また拮抗薬であ
るとも分からなかった。作用薬の作用を示すものは、クエルセチンを除き、逆に
、拮抗薬の作用を持たなかった。
【００１５】 そこで、上記で示唆したポリヒドロキシル化合物の拮抗薬としての特性が持つ
利点を計測することにした。
【００１６】 本発明は、これら化合物とＡｈＲリガンドの間におけるＡｈＲレセプター結合
の競合メカニズムを利用して、このレセプターの拮抗薬を提供することを目的と
する。
【００１７】 本発明はまた、これらポリヒドロキシル化合物を、ＡｈＲリガンドへの曝露の
結果としての中毒に起因する症状を予防または治療するために、特に医療分野お
よび食品分野、そしてさらに一般的に、ヒトおよび動物に適用することを目指す
。
【００１８】 本発明によるアリール炭化水素のレセプター・リガンド拮抗薬は、これがポリ
ヒドロキシル・スチルベンのモノマーまたはポリマー、またはこれらのグリコシ
ドから作られ、これら化合物がラセミ体の形態、または幾何学的異性体になって
いることを特徴とする。
【００１９】 本発明の発明者による研究によって、事実、これら化合物が、ＡｈＲレセプタ
ーとの結合に関する競合メカニズムによって、ＡｈＲリガンドの転写効果を阻止
する能力を持っていることが明らかとなった。
【００２０】 こうして、抗ダイオキシン効果があり、したがって汚染防止剤となる物質が入
手可能となった。
【００２１】 本発明が推奨する実現法では、前述のスチルベンがトリヒドロキシルであり、
特に３、５、４'−トリヒドロキシ・スチルベンまたはレスベラトロール、中で
もトランス・レスベラトロールによって構成される。
【００２２】 本発明の別の実現法においては、前述のスチルベンがテトラヒドロキルである
。有利な化合物としては、３、４、３'、５−テトラヒドロキシ・スチルベン、
すなわちピセアタノール、そして２、３'、４、５'−テトラヒドロキシ・スチル
ベンまたはオキシレスベラトロールなどもある。
【００２３】 本発明のさらに別の実現法においては、前述のスチルベンがジヒドロキシルで
あって、有利なものとしては４、４'−ジヒドロキシ・スチルベンがある。
【００２４】 ポリヒドロキシ・スチルベンのグリコシドは、有利なものとしては、グルコシ
ド、ガラクトシド、マンノシド、フラクトシド、またはピセオシドなどがある。
残留糖分はモノマーまたはポリマーの形態である。
【００２５】 これまでの研究は、多様な病理過程における、レスベラトロールを含む葡萄酒
中のポリフェノールの役割に関するものであった。 抗シクロオキシゲナーゼ、酸化防止、そして抗癌の効果が既に言及されている
が、効果的治療を行うに足るほどの生薬形態を作り出すところまでは、まだ至っ
ていない。
【００２６】 従って、本発明の独創性は、これら誘導体の全く新しいメカニズム、すなわち
ＡｈＲレセプター阻害効果を明らかにすることを基礎とし、同時に数多くの分野
、特に汚染環境への応用の開発を可能とすることにある。
【００２７】 本発明による拮抗薬の研究によって、これらには、生体外においても生体内に
おいても、ＡｈＲリガンドによる遺伝子の誘導と、これに関連した病理現象の誘
導とを阻止する能力のあることが明らかとなった。
【００２８】 特に、これら拮抗薬は、リガンドによる第１相酵素の誘導を阻止する能力を有
し、一般的には、これら有毒物質への曝露に関連した病理的転写効果に対する保
護効果を有する。
【００２９】 従って本発明は、ＡｈＲリガンドヘの曝露によって惹起される症状の予防と治
療のための使用を目指す。
【００３０】 そのために本発明は、上記で定義した拮抗薬を、多環式及び／又はハロゲン化
のアリール炭化水素などの汚染物質への曝露状況によって誘導される、またはそ
れによって促進される（既存の疾病の悪化）病理現象の予防の治療を目的とする
医薬品の製造に用いることを目指す。
【００３１】 このような医薬品は、一つないし複数の拮抗薬を、療法として効果的で、薬学
的に受け入れうる媒体または結合剤を連合して、アリール炭化水素のレセプター
に対し、目標とする拮抗薬効果を得ることができる量を含有する。
【００３２】 本発明による使用法では、このような医薬品は、経口、経鼻、非経口、局所薬
として投与するための形態を取る。
【００３３】 このようにして製造された医薬品は、経口投与のためには、液滴、カプセル、
シロップ、アルコール含有シロップなどとして、経鼻投与のためには、スプレー
または液滴などとして、非経口投与のためには、適切な溶剤の溶液として、また
局所的投与のためには、クリーム、軟膏、シャンプー、ローションなどとしての
形態を取る。薬学的に受け入れられて使用されている媒体または結合剤は、薬局
方で許容されている油をベースとするか、またはエタノール(１０％から１００
％)またはＤＭＳＯなどのアルコールをベースとする。一般的には、水ではない
有機溶剤を用いる。Intralipid イントラリピッド（登録商標）のような脂質調
合剤を用いることも可能である。
【００３４】 指摘しておくべきこととしては、前述のスチルベン拮抗薬が、医薬品製造に用
いられている結合剤または媒体、もしくは結合剤媒体に溶解するという事実があ
る。
【００３５】 相異なる形態での日常的使用のための投薬量は、従来の方法により、治療すべ
き症状のタイプにより決定されることとなる。 例として挙げるならば、前述の拮抗薬をベースとする前述の医薬品は、日量０
．１ｍｇから５ｇ、特に日量２０ｍｇから２００ｍｇ、中でも日量１０ｍｇから
１００ｍｇを目安とする。
【００３６】 本発明に従い拮抗薬として用いられるポリヒドロキシル・スチルベンは、大き
な安全性を有し、有害な副作用を作り出さない。 この拮抗薬から作られる医薬品は、アテローム発症、免疫不全、癌、そしてエ
イズのようなウイルス感染症、アレルギー、そしてダイオキシンおよびＡｈＲリ
ガンドに関連する皮膚病、さらにオステオポローシスなど、ＡｈＲリガンドが関
わる多様な病理症状において使用することができる。
【００３７】 多くの研究によって、これらの病理症状においてＡｈＲリガンドが果たす役割
が明らかにされている。
【００３８】 こうして、循環器システムにおいては、ＡｈＲリガンドが、血管の内皮細胞の
機能を乱すことによって、アテロームを発症させる特性を呈することがあること
が明らかにされた。ＡｈＲリガンドは、ＢａＰの場合１８０ｎＭ、ＴＣＤＤの場
合には０．０１５ｎＭのＤＥ50(この現象の５０％が誘導される量)で、豚の内皮
細胞にＣＹＰ１Ａ１／ＡＨＨを誘導する(１７)。この第１相酵素を刺激すると、
内皮細胞内に膜の病変部や、脂質の過酸化を惹起する能力のあるＲＯＳ(１３)の
産出量を増大させることになる。このメカニズムによって形成される酸化ＬＤＬ
は、膜レセプターによって調節されない細胞内症の対象となり、内皮細胞内への
過剰蓄積、および「スポンジ」状細胞の形成につながる(１８)。
【００３９】 ＡｈＲリガンド以外にも、アラキドン酸および血管活性エイコサノイドがＣＹ
Ｐ１Ａ１／ＡＨＨの基質としてある。ところで、ＡｈＲリガンドがアテロームを
生成しうるのは、とりわけアラキドン酸のメタボリズムの乱れによると言われて
いる(１９)。また(２)において、その筆者らは、ＡｈＲリガンドが内皮細胞に損
傷を与え、その浸透性を変化させ得るのであって、これによりコレステロール・
リポ蛋白質の廃棄物が動脈壁にますます取り込まれて、アテロームを形成するに
至ることを明らかにした。ＰＣＢｓの場合には、このような影響が見られるのは
、ＡｈＲを結合してＣＹＰ１Ａ１を誘導する同種物質と共存するときのみである
。そればかりか、この同じＰＣＢｓが、培養内皮細胞内で酸化ストレスと脂質の
過酸化を増大させ、この現象が、一定時間が経過すると、ＣＹＰ１Ａ１の誘導と
連関することが明らかにされており、これは細胞損傷のメカニズムである可能性
がある。
【００４０】 また、ダイオキシンのようなＡｈＲリガンドは、強力な免疫不全の原因であり
(６)、齧歯類においては腫瘍を生成する。ＡｈＲリガンドによる免疫不全に引き
続いて、感染性活性体に対する抵抗力が減少する(１１)。ＡｈＲリガンドは数多
くのメカニズムによって、免疫不全を誘導しうる(２０)〜（２８)。 免疫不全におけるＡｈＲリガンドの役割は、リンパ球内にＡｈＲレセプター、
ＡＲＮＴおよびＣＹＰ１Ａ１／ＡＨＨ誘導遺伝子が存在することによって支えら
れている(２３)。
【００４１】 ＡｈＲリガンドはまた、ウイルスの自己複製を刺激することで知られている(
２９)。潜伏しているＶＩＨ−１ウイルスのＡｈＲリガンドによる活性化が、ヒ
トにおける後天性免疫不全症候群（エイズ)の進行において、重要な現象である
ことは、既に一般的に認められている(２９)および(１０)。ＡｈＲリガンドは、
ＣＹＰ１Ａ１の誘導およびＮＦ−Ｋａｐｐａ Ｂファクターの活性化によって、
ＶＩＨ−１の発現を活性化する(２９)および(１０)。これら二つの蛋白質の遺伝
子には、ＶＩＨウイルスのＬＴＲ(ロング・ターミナル・リピート)にプロモータ
があるのと同様、ＡｈＲレセプターによる遺伝子活性化を媒介するＤＲＥサイト
が含まれている。そればかりか、ＶＩＨがリンパ球に進入する二つの経路、すな
わち膜蛋白質ＣＸＣＲ４およびＣＤ４もまた、その遺伝子プロモータにＤＲＥを
含んでいる(例の表２を参照)。
【００４２】 ＡｈＲリガンドはまた、アレルギーおよび皮膚病の原因ともなる。ディーゼル
・エンジンからの排気ガスに含まれている炭化水素化合物とダイオキシンは、リ
ンパ球ＢによるＩｇＥの産出を増大させ(３０)、これが皮膚および気管のアレル
ギー性感染を進行させる役割を果たす。そればかりか、免疫グロブリンＥの遺伝
子にはＤＲＥが含まれている(表２)。ＩｇＥの過剰産出が、アレルギー現象の特
徴の一つである。
【００４３】 ＡｈＲリガンドは、クロールアクネの強力な誘導物質である。この化合物が関
係する工場事故のすべてにおいて(西ドイツ１９５３年、合衆国１９６４年、日
本１９６８年、イタリア１９７６年、中国１９７７−７９年)、クロールアクネ
が中毒の主要な特定徴候であると考えられ(７)、曝露した人々の大多数において
観察された。このアクネ、すなわちニキビ状発疹は、皮脂腺のゾル性細胞質およ
び角質細胞の分化過程が悪化する時に、観察されるものである(３１)。これらの
細胞は、その分化が進行する間に、ＡｈＲレセプターの比率が増大し続ける(３
２)。そればかりか、ＡｈＲリガンドそのものも、角質細胞の末端分化を増大さ
せる(３１)。その際にＡｈＲリガンドが、ＡｈＲレセプターを活性化させて、特
異な皮膚の変質を誘導することになるのであって、これが皮膚の敏感な遺伝子発
現を変質させる。
【００４４】 最後になったが、数多くの疫学データが示すところによれば、喫煙は男性にお
いても女性においても、オステオポローシスをもたらす危険のあるファクターで
ある(３３)。これは、喫煙と骨の密度の現象との間に量的な比例関係が存在する
ことによって確認され(３４)(３５)(３６)、また喫煙と骨折との相関関係によっ
ても確認される(３４)(３７)。タバコ中に存在するＡｈＲリガンドが骨にマイナ
スの影響をもたらすのには、三つの態様がある；１)直接の骨再生を阻止する効
果(定期刊行物について(３８)参照);２)骨組織にはＡｈＲレセプターがあること
による、骨への直接毒性(３９);３)卵巣機能に対する直接毒性:喫煙習慣のある
女性は、喫煙しない女性よりも、１年から４年早く閉経する。動物実験によれば
、ベンゾピレンおよびその他のＡｈＲリガンドには、卵細胞に対する直接毒性の
あることが示されている。
【００４５】 そればかりか、ＩｇＥやシトシン、ケモシン、およびこれらのレセプターや誘
導シンターゼＮＯなど、炎症に関わる遺伝子中にＤＲＥサイトが常に存在してい
ることから、組織による化学的引力のあるケモシン分泌に続いて当該組織中に浸
透した単核細胞によるＩｇＥまたは亜酸化窒素ＮＯ、もしくはこの両者の過剰産
出によって惹起される炎症病理には、ＡｈＲレセプターとそのリガンドが一定の
役割を果たしていることが示唆されている。例としては、アトピック皮膚炎、リ
ウマチ様関節炎、神経退化性の諸疾病(多発性硬化症、筋萎縮性硬化症)、糖尿病
、反復性流産などがある。
【００４６】 ケモシンの遺伝子またはそのレセプター中にＤＲＥが存在することから、Ａｈ
Ｒリガンド、炎症、そして発熱状態の間に関係のあることが明確になる。熱は、
細菌またはウイルスの発熱物質と免疫能力のある細胞との相互反応によって大量
のシトシンが一挙に分泌されることによって発生する。発熱状態とのつながりが
証明されたシトシンには、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、そして
マクロファージ炎症ペプチド(ＭＩＰ―１)などがある。さらに、マラリアの周期
的な発熱は、ヘモゾインによってコントロールされたＴＮＦとＭＩＰ−１の分泌
によって媒介されているようである。表４は、ＩＬ−１、ＩＬ−８、そしてＲＡ
ＮＴＥＳ／ＭＩＰ−１のレセプターのコ一ドを与える遺伝子はすべて、そのプロ
モータ域にＤＲＥを有することを示している。従って、本発明による医薬調合品
は、これらシトシンとそのレセプターとの相互反応によって誘導された発熱状態
の中で、これを緩和する役割を果たしうるであろう。
【００４７】 最後になったが、ヒトおよび牛における蛋白質ＰｒＰ(すなわちクロイツフェ
ルト＝ヤコブ病プリオン)のコード・シーケンス中に、そしてまたプレゼニリン(
アルツハイマー病)遺伝子のプロモータ中にＤＲＥサイトが存在することは、Ａ
ｈＲリガンドがこれら神経退化性の疾病を誘導ないし悪化させうることを示唆し
ている。このことの反面として、これらの疾病は、本発明による医薬品の投与に
よって軽減されうることになる。
【００４８】 従って本発明は前述の拮抗薬を、風邪やインフルエンザのような、ＡｈＲリガ
ンドによって誘導ないし促進されるウイルス感染病に関連した諸症状を防止ない
し軽減したり、あるいはまた、鼻ポリポーシスの治療を行ったり、ＶＩＨによっ
て誘導されるエイズのように、ＡｈＲリガンドによって潜伏ウイルス感染症が活
性化されるのを治療したりする抗ウイルス医薬品の製造に使うことを目指す。
【００４９】 本発明はまた、ヒトおよび牛において蛋白質ＰｒＰ(プリオン)を原因とするス
ポンジ様脳炎の予防のために用いることを目指す。 本発明はさらに、あらゆる年齢の女性、とりわけ閉経後の女性、および高齢の
女性におけるオステオポローシス予防のために用いることを目指す。
【００５０】 さらに本発明は、亜酸化窒素及び／又はＩｇＥの過剰産出を原因とする炎症状
態の治療、とりわけアトピック皮膚炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、神経
退化性の諸疾病(多発性硬化症、筋萎縮性硬化症〉、および糖尿病などの治療に
用いることを目指す。
【００５１】 本発明はまた、皮膚炎、アクネ、角質増殖症、そして湿疹の治療、さらにまた
皮膚の老化としわの治療のための医薬品製造に適している。 感染症、ウイルス性疾病、および寄生虫病などに付随する発熱状態を軽減する
ための抗ウイルス医薬品の製造に、前述の拮抗薬を用いることもまた、本発明の
領域に含まれる。
【００５２】 同様に本発明は、子宮内膜症、線維腫(平滑筋腫)、前兆子癇、反復性流産など
、婦人科および内分泌系疾病の治療のための医薬品製造に、この拮抗薬を用いる
ことにも関連する。
【００５３】 本発明はまた、前述の拮抗薬を、アルツハイマー病の予防と治療のための医薬
品製造に用いることをも目的とする。
【００５４】 ＡｈＲリガンドに対する前述のスチルベンの阻害剤効果も、食事療法において
その長所を利用する。
【００５５】 本発明はまた、上記において定義された拮抗薬を、食品添加物として用いるこ
とを目指す。
【００５６】 すなわち、上記において定義されたような拮抗薬を少なくとも一つ、ＡｈＲリ
ガンドに対する阻害剤効果を発揮してその毒性を予防しうる程度の量だけ含有す
ることを特徴とする食品を目指す。この食品は、大人または子供用である。
【００５７】 これら添加物は、食品、例えば粉乳、液体または固形の調合品(シリアル)、ま
たは保存用食品などに混入される。 混入は、該当食品の製造過程において、またはその包装段階、または希望通り
の添加を行えるよう、あらかじめ調合された拮抗薬と共に調合食品を用いること
によって実現されうる。
【００５８】 本発明に従って用いられる拮抗薬は特に、多環式及び／又はハロゲン化のアリ
ール炭化水素汚染物質に曝露される状況下にある子供、すなわち新生児や乳児、
幼児などのための食事療法用食品添加物として適切である。
【００５９】 用量は、子供の体重およびその食品重量を考慮し、大人の場合の用量に比して
減量されるが、効果的な血漿濃度を得られる程度(マイクロモル単位の量)とする
。
【００６０】 本発明の拮抗薬はまた、ＡｈＲリガンドヘの慢性的曝露に匹敵する喫煙の影響
と闘う上でも、大きな利益をもたらす。
【００６１】 ＡｈＲリガンドは、紙巻きタバコの煙の中に、とりわけダイオキシン(ＴＣＤ
Ｄ)を含むポリクロロ−ジベンゾ−ｐ−ダイオキシン(ＰＣＤＤ)、そしてベンゾ(
ａ)ピレン(ＢａＰ)を含むＰＡＨｓのものとして存在する。これらの物質の総量
は、日量２０本で体重の４.３ｐｇ／ｋｇに匹敵する。ヘビースモーカーの場合
には、その荷重は０.０５ｍｇ／ｋｇにまで達しうる。紙巻きタバコの煙の中に
存在するこれら化合物のすべては、肺(４)、胎盤、腎臓(４１)、卵巣、そして血
管内皮細胞などの中へＣＹＰ１Ａ１／ＡＨＨの発現を誘導する能力を持つ。ＣＹ
Ｐ１Ａ１／ＡＨＨおよびその他の第１相酵素の誘導によってＯＲSが産出され、
これがＡＤＮに酸化損傷をもたらす(４３)。ＣＹＰＷ１Ａ１／ＡＨＨによる芳香
族重合炭化水素化合物の代謝化は、さらに、ＡＤＮと結合して共有結合アダクト
を形成する極めて反応性の強い発癌媒介物質(４３)を結果として作り出す。
【００６２】 喫煙は、肺、膀胱、腸管、リンパ球などに、少なくとも８種のヒトの癌を発生
させることの直接的な原因であるとされている(定期刊行物については(４４)参
照)。ＡｈＲリガンドは、ＣＹＰ１Ａ１の遺伝的多形性の識別によって、肺ガン
発生に関わっていることが判明した。さらに喫煙は、西洋における主要死亡原因
である心臓虚血症の直接原因である(４４)。また、喫煙をエイズの加速(１０)な
らびにオステオポローシス(３３)(３４)(３５)に結びつける疫学的データが存在
する。
【００６３】 本発明の拮抗薬の長所たる特性を利用して、これを紙巻きタバコのフィルター
に浸透させて用い、煙と共に吸収される毒素の濃度に比例する拮抗薬量を供給せ
しめ、これによりアリール炭化水素と接触する器官(気管、肺、腎臓、膀胱)のレ
ベルで、ＣＹＤＰ１Ａ１およびその他の第１相酵素の誘導を阻害するような血液
濃度を作り出すことも行う。
【００６４】 本発明に従って用いられるポリヒドロキシル・スチルベンは、特にグリコシド
に関しては、植物からの抽出、または合成によって獲得する。幾何学的異性体が
存在する場合には、従来の技術によって、これを分離する。
【００６５】 本発明のその他の特徴および長所は、以下の実施例中で明らかにされているが
、説明のために、レスベラトロールと呼ぶトランスレスベラトロールに関連させ
てある。
【００６６】 これらの例において、図１−７は以下を表す： 図１Ａおよび１Ｂは、ダイオキシン反応素のコントロール下に置かれ、Ｔ−４
７Ｄ系に転移感染させられた遺伝子レポーターの、ＴＣＤＤのみ、またはＴＣＤ
Ｄ＋レスベラトロールが存在する中での、ＴＣＤＤ濃度の変化の関数としての(
１Ａ)、そしてまたレスベラトロール濃度の変化によるこの遺伝子のＴＣＤＤに
よる誘導阻害(％)の関数として(１Ｂ)の、誘導カーブ(回数)である。
【００６７】 図２は、レスベラトロールによる、細胞Ｔ−４７Ｄ内へのＴＣＤＤによるＣＹ
Ｐ１Ａ１誘導の阻害を示す。
【００６８】 図３は、ウサギの肝臓のゾル性細胞質における、ＴＣＤＤ、αＮＦ、レスべラ
トロール、インドール−３−カルビノールなどの間でのＡｈＲレセプターへの結
合の競合カーブである。
【００６９】 図４は、エストラジオールのエストラゲン活性を、Ｔ−４７Ｄ細胞に過渡的に
転移感染させたエストラゲン依存レポーター遺伝子上で、いろいろな濃度で、レ
スベラトロールのエストラゲン活性と比較したものである。
【００７０】 図５は、Ｔ−４７Ｄ細胞におけるＴＣＤＤおよびその拮抗薬によるＮＡＤ（Ｐ
）Ｈキノン・レダクターゼの調節を示す。
【００７１】 図６は、ＴＣＤＤによるＴ−４７Ｄ細胞内へのＶＩＨ（ＶＩＨ−ＬＴＲ−ＣＡ
Ｔ）のＬＴＲプロモータ誘導の阻止を示す。
【００７２】 図７は、ラットにおけるベンゾ(ａ)ピレン／ＤＭＢＡによるＣｙｐ １Ａ１の
生体内への誘導の阻害を示す。
【００７３】ＡｈＲリガンドによる第１相酵素の転写の誘導の阻止 乳ガンのＴ−４７Ｄ細胞系に、安定的に、ダイオキシンヘの反応素のコントロ
ール下に置かれたクロールアンフェニコール・トランス・アセチラーゼ、略称Ｃ
ＡＴであるレポーター遺伝子を転移感染させる。
【００７４】 図１Ａでは、ＴＣＤＤ(−ｌｏｇ Ｍ)(回数)濃度によって変化する、ＴＣＤＤ
のみがある場合(カーブ■)と、ＴＣＤＤとレスベラトロールの１０-6Ｍがある場
合(カーブ▽)におけるＣＡＴ誘導が示されている。 得られた結果を検討すると、ＴＣＤＤによる第１相酵素転写の誘導に対するレ
スベラトロールの阻害効果がわかる。
【００７５】 図１Ｂは、ＴＣＤＤ(−ｌｏｇ Ｍ)濃度によって変化するＣＡＴのレスベラト
ロールによる誘導の阻害を％で示す。観察された阻害は、用量によって変化する
ことが分かる。
【００７６】ダイオキソンによる蛋白質Ｃｙｐ１Ａ１の誘導の阻害 有効濃度のＴＣＤＤ(１０-10 Ｍ)に対する生体内での蛋白質ＣＹＰ１Ａ１発現
を、レスベラトロールがある場合とない場合とに分けて計測した。 Ｔ−４７Ｄ細胞は子牛胎児の１０％血清を加えたＤＭＥＭ中で培養し、エタノ
ールのみ(対照)、１０-10Ｍダイオキシン(ＴＣＤＤ)、１０-6Ｍレスベラトロー
ル(ＲｅｓＶ)、ダイオキシンとレスベラトロールの混合(ＴＣＤＤ＋ＲｅｓＶ)、
１０-6Ｍαナフトフラボン(α−ＮＦ)、またはダイオキシンとαナフトフラボン
の混合(ＴＣＤＤ＋α−ＮＦ)を用いて４８時間処理した。その後、細胞を集め、
ＰＢＳで洗浄し、等張性条件で融解・凍結を繰り返して溶解させた。そして７５
≡の蛋白質を、変性剤環境中にあるポリアクリルアミドのゲルで、電気泳動によ
って分析した。このゲルはナイロン皮膜上に置いた。皮膜は５％の脱脂乳で飽和
状態とし、Ｃｙｐ１Ａ１に対してウサギのポリクローン抗体(日本の第一純正化
学品製造社)とともに艀置した。免疫複合体は、「ルネッサンス」キット(デュポ
ン杜)で、化学ルミネセンスにより感知した。
【００７７】 図２は、ウエスターン・プロットの写真に対応する。 矢印は特定のＣＹＰ１Ａ１帯を示し、星印は非特定帯を示す。 濃度１０-6Ｍのレスべラトロールが蛋白質ＣＹＰ１Ａ１の誘導を約６０％阻害
することが観察された。 レスベラトロールの阻害効果は、ダイオキシンの従来の拮抗薬、すなわちアル
ファ７、８ベンゾフラボン(またはαナフトフラボン、αＮＦ)による阻害効果よ
り若干低い。逆に、この後者はレスベラトロールと違って、１０-5Ｍの濃度にお
いては、作用薬効果と拮抗薬効果を同程度示す。レスベラトロ一ルは純粋に拮抗
薬である。 これらの結果は、レスベラトロールが、ＣＹＰ１Ａ１／ＡＨＨおよびその他の
第１相酵素など、ＡｈＲリガンドに敏感な遺伝子の誘導を阻止する能力を有する
ことを確認している。
【００７８】レスベラトロールの拮抗薬としての活性の研究 レスベラトロールが放射性ダイオキシン(ダイオキシン〔２、６、ｄｉ3Ｈ]、
２８Ｃｉ／ｍモール、合衆国カンザス州のテラケム社)をそのレセプターから移
動させる能力を、ａ−ＮＦやインドール−３−カルビノールなど、他のリガンド
の場合と比較計測した。この競合についての研究には、ウサギの肝臓のゾル性細
胞質を用いた。なぜならウサギは、マウスのレセプターとは違って、ヒトのレセ
プターの場合と同様な親和力のあるＡｈＲレセプターを持っているからである。
【００７９】 図３において、％の数値は、αナフトフラボン(o)、レスベラトロール(●)、
そしてインドール−３−カルビノール(13C)の濃度が高くなる中での、トリチウ
ムによって示したダイオキシン(■)の濃度(Ｍ)によって変化するＡｈＲレセプタ
ーとの特定結合を示す。 このモデルでは、ダイオキシンおよびαＮＦが、見かけのＫｄが３.１０-9Ｍ
でレセプターをマークされたダイオキシンを移動させる。レスベラトロールも、
親和力がより弱い(６.１０-6Ｍ)が、ダイオキシンを移動させる。レスベラトロ
ールは、別の天然リガンドであるインドール−３−カルビノールよりも強い親和
力を示す。この結果は、レスベラトロールが、ＡｈＲレセプターへの競合の中で
拮抗薬効果を示すことを明らかにしている。
【００８０】ステロイド型効果の研究 過渡的にＴ−４７Ｄ細胞に、卵黄形成の遺伝子、またはこれよりも弱いプロゲ
ステロンのレセプターの遺伝子のエストラジオール反応素(ＥＲＥ)、さらにネズ
ミ・ウイルスＭＭＴＶのプロゲステロン(ＰＲＥ)・アンドロゲン(ＡＲＥ)反応素
、そして合成ビタミンＤ(ＶＤＲＥ)反応素などのコントロール下にある種々の構
造のＣＡＴを転移感染させた。
【００８１】 図４は、エストラジオール(Ｅ２)１０-10Ｍ、レスベラトロール(ＲｅｓＶ)１
０-7Ｍ、５×１０-7Ｍ、１０-6Ｍ、５×１０-6Ｍ、１０-5Ｍ、５×１０-6Ｍでの
ＣＡＴ誘導を示す。 レスベラトロールは、ＰＲＥやＡＲＥまたはＶＤＲＥに対して全く影響を及ぼ
さなかった。レスベラトロールは卵黄形成の遺伝子のＥＲＥに、弱いエストロゲ
ン効果、すなわちエストラジオールの効果の５００,０００分の１に等しい効果
を示した。用量・反応カーブによれば、１０-5Ｍのレスベラトロールから、１０ -10 Ｍのエストラジオールの場合の５分の１に等しい効果が観察される。このエ
ストラジオールの濃度は、ヒトの男性の血液に見出される濃度である。
【００８２】Ｔ−４７Ｄ細胞中でのダイオキシンおよびその拮抗薬によるＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノ ン・レダクターゼの活性の調節 Ｔ−４７Ｄ細胞を７２時間、ダイオキシン１０-9Ｍ（ＴＣＤＤ)、レスベラト
ロール１０-6Ｍ(Ｒｅｓ)、αナフトフラボン１０-6Ｍ(α−ＮＦ)のない状態（ｃ
ｔｌ）および存在する状態で、孤立的にまたは明示した組み合わせによって培養
した。蛋白質ｍｇ当たりの毎分換算でのチトクロムｃのナノモール値に相当する
ＮＱＯＲ活性を、図５に示した。 ダイオキシンまたはＮＡＤ(Ｐ)Ｈキノン・レダクターゼによって作り出された
第２相酵素の間接的誘導を、レスベラトロールもα−ＮＦも抑制しないことは、
注目に値する。この有益な効果は、保存された。 ＧＳＴ−Ｙａについても、同様な結果が得られた.
【００８３】ＡｈＲリガンドによる他の遺伝子の誘導のレスベラトロールによる阻害の研究 ＥＭＢＬおよびＧＥＮＢＡＮＫのデータバンクで、可能な両方向にＴ／ＧＮＧ
ＣＧＴＧコンセンサスを用いて、プロモータ域にＤＲＥを含むヒトの遺伝子を探
索した。第１相酵素の遺伝子以外に、一つまたは複数のＤＲＥを含み、従ってＡ
ｈＲリガンドおよびレスベラトロールによって調節されうる遺伝子の限定群が発
見された。 これらの遺伝子を、生理学的メカニズムまたは明確な病理学的状態によるつな
がりに従って、表１、２、３に示した。
【００８４】 表１は・ホルモン調節や脂質のメタボリズム、遺伝病または退行的疾病、ある
いは癌などに関わる遺伝子を示す。 表２は、化学走性および炎症に関わるシトシンおよびそのレセプターの遺伝子
を示す. 表３は、ウイルスとウイルスと相互反応する一部の細胞蛋白質を示す。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】 プロモータ中にＤＲＥを有する遺伝子は一般にＡｈＲリガンドに敏感であり、
この効果はレスベラトロールによって阻害されうるという仮説をテストするため
、代表的モデルとして、典型的なＤＲＥを含むＶＩＨ−１の反復シーケンス(Ｌ
ＴＲ)プロモータを選択した。Ｔ−４７Ｄ細胞に、このプロモータ(−４５２／+
７７)を含むＣＡＴ構造体を転移感染させた。当該細胞を、続いて、ダイオキシ
ン(１０-9Ｍ)またはレスベラトロール(１０-6Ｍ)のそれぞれを単独に用い、また
は共に用いて(ｐ＝０．０１)、処理した。 ダイオキシンは、係数３でＶＩＨプロモータを誘導し、この誘導はレスベラト
ロールによって完全に排除された。
【００８９】 したがって、この結果により、ヒトの治療に用いうる程度の濃度のレスベラト
ロール濃度で、ＡｈＲリガンドによる第１相酵素の誘導とＶＩＨプロモータの誘
導を阻止する能力があることが証明された。同様にして、レスべラトロールは、
これら毒性のある物質への曝露に関連するその他の病理学的な転写効果に対して
、保護能力のあることが明らかである。
【００９０】生体内ＡｈＲリガンド拮抗薬としてのレスべラトロールの研究 雌のスプラッグ＝ドーレイ・ラットを、紙巻きタバコの煙の中に存在する二つ
のＡｈＲリガンド、すなわちベンゾール［ａ］ビレンとＤＭＢＡ(ジメチルベン
ザントラシン)の混合体によって処理した。予備実験によって既に、この二つの
リガンドの混合体が１ｍｇ／ｋｇ以上投与されると、ｃｙｐ１Ａ１が誘導される
ことが分かっていた。そこで、この処理を、レスベラトロールのある場合とない
場合とに分けて、ある場合には用量を漸増させつつ(１及び５ｍｇ／ｋｇ)繰り返
した。これらのラットを犠牲にして、器官を採取した。全細胞の抽出物を準備し
、免疫プロットによる分析を行って、組織中のｃｙｐ １Ａ１の発現を感知した
。
【００９１】 得られた結果が図７に示されているが、そこにおいて行１〜７はそれぞれ、次
のものに対応する １行目：ＢａＰ／ＤＭＢＡ １ｍｇ／ｋｇ ２行目：ＢａＰ／ＤＭＢＡ １ｍｇ／ｋｇにレスベラトロール１ｍｇ／ｋｇをプ
ラス ３行目：ＢａＰ／ＤＭＢＡ １ｍｇ／ｋｇにレスベラトロール５ｍｇ／ｋｇをプ
ラス ４行目：レスべラトロール５ｍｇ／ｋｇ ５行目：賦形剤(オリーブ油)のみ 各行が蛋臼質３０μｇ(肺)または６０μｇ(腎臓)を含む。
【００９２】 図７が示すようにＢａＰ／ＤＭＢＡの組み合わせは、肺と腎臓でのｃｙｐ １
Ａ１発現を作り出す。この誘導は、当該物質と同一濃度条件のレスベラトロール
によって、完全に阻止される。このことは、レスベラトロールが、それによる阻
害を観察するには５０００倍の極端な量が必要な生体外よりも、生体内における
方が活性が大きいことを示している。 この観察から、レスベラトロールが「薬品志向性」を示すことにより、ラット
内でより活性のある化合物中でのレスベラトロールの代謝化が望ましいことが分
かる。
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【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月５日（２０００．２．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/10 Ａ６１Ｋ 9/10 9/107 9/107 9/12 9/12 9/48 9/48 31/7032 31/7032 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/12 31/12 31/16 31/16 31/18 31/18 39/02 39/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 101，ｒｕｅ ｄｅ Ｔｏｌｂｉａｃ，Ｆ −75654 Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ 13 Ｆｒａｎｃｅ (72)発明者 キャスぺール，ロベール−フレデリック フランス国、エフ−75007 パリ、リュ サーン−ドミニーク 114 (72)発明者 ミルグロム，エドウィン フランス国、エフ−92330 ソー、ブール ヴァール コルベール 14 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA12 AA16 AA17 AA22 AA24 AA53 BB01 BB25 BB31 CC01 CC03 CC04 CC15 CC17 CC18 CC27 CC30 CC35 DD37 EE51 FF15 4C083 AC061 AC101 AD111 BB11 CC04 CC05 CC38 DD23 DD27 DD31 EE01 EE07 4C086 AA01 AA02 AA03 EA05 MA01 MA02 MA04 MA05 MA13 MA17 MA23 MA28 MA37 MA52 MA55 MA59 MA63 NA14 ZA02 ZA16 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB22 ZB33 ZB37 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 CA19 MA01 MA02 MA04 MA05 MA33 MA37 MA43 MA48 MA57 MA72 MA75 MA79 MA83 NA14 ZA02 ZA16 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB22 ZB33 ZB37 ZC35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アリール炭化水素・レセプターのリガンドの拮抗薬にして、モノ
    マーまたはポリマーのポリヒドロキシル化スチルベン、あるいはこれらに対応す
    るグリコシドから作られ、その化合物がラセミ体の形態または幾何異性体の形態
    を取るということを特徴とするアリール炭化水素からなるレセプター・リガンド
    拮抗薬。
  2. 【請求項２】 前述のスチルべンがトリヒドロキシル化されており、特にシスお
    よびトランスの３、５、４'−トリヒドロキシスチルベン、すなわちレスベラト
    ロール、なかでもトランス・レスベラトロールから成ることを特徴とする請求項
    １記載のアリール炭化水素からなるレセプター・リガンド拮抗薬。
  3. 【請求項３】 前述のスチルベンがテトラヒドロキシル化されており、特に３、
    ４、３'、５−テトラヒドロキシスチルべン、すなわちピセアタノール、さらに
    ２、３'、４、５'−テトラヒドロキシスチルベン、すなわちオキシレスベラトロ
    ールを含むことを特徴とする請求項１記載のアリール炭化水素からなるレセプタ
    ー・リガンド拮抗薬。
  4. 【請求項４】 前述のスチルべンがジヒドロキシル化されており、４、４'−ジ
    ヒドロキシスチルベンを含むことを特徴とする請求項１記載のアリール炭化水素
    からなるレセプター・リガンド拮抗薬。
  5. 【請求項５】 前述のグリコシドがグルコシド、ガラクトシド、マンノシドであ
    ることを特徴とする上記請求項のいずれか１項記載のアリール炭化水素からなる
    レセプター・リガンド拮抗薬。
  6. 【請求項６】 アリール炭化水素リガンドヘの曝露によって惹起される症状の予
    防と治療のための請求項１から５のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  7. 【請求項７】 アリール炭化水素汚染物質への曝露状況の中で、多環式またはハ
    ロゲン化、もしくは多環式にしてハロゲン化のアリール炭化水素によって誘導さ
    れるか、または促進される病理症状の予防および治療を目的とする医薬品の製造
    のための請求項１から５のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  8. 【請求項８】 前述の医薬品が、経口で、または経鼻で、または非経口で、また
    は局所薬として投与される形態を取ることを特徴とする請求項７記載の拮抗薬。
  9. 【請求項９】 前述の医薬品が、経口投与の場合には、ゼラチン、カプセル、液
    滴、シロップ、アルコール含有シロップの形態を、経鼻投与の場合には、スプレ
    ーまたは液滴の形態を、非経口投与の場合には溶液の形態を、そして局所薬とし
    ての適用においては、クリーム、軟膏、シャンプー、またはローションの形態を
    取り、溶剤としては薬学的に受容されうる油またはアルコールを用いることを特
    徴とする請求項８記載の拮抗薬。
  10. 【請求項１０】 前述の医薬品が、日量０．１ｍｇから５ｇ、特に日量２０ｍｇ
    から２００ｍｇ、なかでも日量１０ｍｇから１００ｍｇで投与されることを特徴
    とする請求項７から９のいずれか１項記載の拮抗薬。
  11. 【請求項１１】 抗ウイルス医薬品の製造のため、風邪またはインフルエンザな
    ど、ＡｈＲリガンドによって誘導されるか促進されるウイルス性疾患に関連した
    症状の予防のため、鼻ポリポーシスの治療のため、ＶＩＨによって誘導されるエ
    イズなど、ＡｈＲリガンドによる潜伏性ウイルス疾患の活性化の治療のための請
    求項７から１０のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  12. 【請求項１２】 ヒトおよび牛において蛋白質ＰｒＰ(プリオン)を原因とするス
    ポンジ様脳炎の予防のための請求項７から１０のいずれか１項記載の拮抗薬の使
    用。
  13. 【請求項１３】 すべての年齢層の女性、そしてとりわけ閉経後の女性、および
    高齢の女性におけるオステオポローシスの予防のための請求項７から１０のいず
    れか１項記載の拮抗薬の使用。
  14. 【請求項１４】 亜酸化窒素またはＩｇＥ、もしくはこの両者の過剰産出を原因
    とする炎症、特にアトピック皮膚炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、神経消
    耗疾患(多発性硬化症、筋萎縮性硬化症)、および糖尿病の治療のための請求項７
    から１０のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  15. 【請求項１５】 ウイルスまたは寄生虫による感染性疾病に関連する発熱状態を
    軽減するための請求項７から１０のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  16. 【請求項１６】 婦人科学的病理、および子宮内膜症、線維腫（平滑筋腫)、子
    癇前兆、および反復性流産など内分泌腺の病理の治療のための請求項７から１０
    のいずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  17. 【請求項１７】 アルツハイマー病の予防と治療のための請求項７から１０のい
    ずれか１項記載の拮抗薬の使用。
  18. 【請求項１８】 皮膚炎、アクネ、角質増殖症による損傷部位、湿疹、さらに皮
    膚の老化としわの治療のための請求項７から１０のいずれか１項記載の拮抗薬の
    使用。
  19. 【請求項１９】 食品添加物として、とりわけ、多環式またはハロゲン化、ある
    いは多環式にしてハロゲン化のアリール炭化水素汚染物質への曝露状況の中で、
    新生児、乳児および幼児のための食品に補充するための請求項１から５のいずれ
    か１項記載の拮抗薬の使用。
  20. 【請求項２０】 紙巻タバコのフィルターにしみ込ませ、煙と共に吸収された毒
    素の濃度に比例する拮抗薬分量を供給し、これによりアリール炭化水素と接触す
    るレベルにおいて、ＣＹＰ１Ａ１およびその他の第１相酵素の誘導を阻止できる
    ような血液濃度を導くための請求項１から５のいずれか１項記載の拮抗薬の使用
    。
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