ES2205807T3 - Antagonistas de los ligandos del receptor de los hidrocarburos arilicos. - Google Patents
Antagonistas de los ligandos del receptor de los hidrocarburos arilicos.Info
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Abstract
Utilización de estilbenos polihidroxilados, monómeros o polímeros, o de los glicósidos correspondientes, estando estos compuestos en forma racémica, o de isómeros geométricos, para la fabricación de antagonistas de ligandos del receptor de hidrocarburos arílicos para tratar las patologías inducidas por estos contaminantes.
Description
Antagonistas de los ligandos del receptor de los
hidrocarburos arílicos.
La invención tiene por objeto los antagonistas
del receptor de los hidrocarburos arílicos policíclicos y/o
halogenados tóxicos y sus aplicaciones, en especial para la
prevención y el tratamiento de las intoxicaciones y de las
patologías inducidas por estos contaminantes.
Los hidrocarburos arílicos policíclicos y/o
halogenados, designados en adelante en abreviatura como ligandos
AhR, son tóxicos medioambientales. Se trata por ejemplo de
hidrocarburos halogenados (HAHs), de hidrocarburos poliaromáticos
halogenados (PAHs), de bifeniles policlorados (PCBs), de
policlorodibenzodioxinas (PCDD), entre las cuales la
2,3,7,8-tetraclorodibenzo(p)dioxina
(TCDD), de policloro-dibenzofuranos (PCDF), y de
benzo(a)pírenos (BaP).
Estos ligandos AhR, y en particular la dioxina,
han sido objeto recientemente de mucha atención por el hecho de su
resistencia a la degradación y de su larga vida media de más de 10
años en el suelo y de 4 a 12 años en el cuerpo humano (sangre y
grasas).
Contrariamente a una creencia muy extendida, la
exposición a los ligandos AhR no se limita a las proximidades de
las zonas industriales, de los vertederos, o de los accidentes de
contaminación. Toda persona viviente está continuamente expuesta a
las toxinas activadoras de los AhR procedentes, entre otros, del
humo de los cigarrillos, de los gases de escape de los motores de
gasolina o de gasoil, de las emanaciones de los hornos industriales,
de la carne asada en barbacoas, de los productos lácteos e incluso
de la leche materna (ver referencia (1); las referencias
bibliográficas se incluyen al final de la descripción).
Hoy en día hay suficientes pruebas experimentales
y clínicas para demostrar que hay una relación entre la exposición
a los ligandos AhR y numerosas patologías, tales como la
aterosclerosis (2), determinados cánceres (3), (4), (5), la
depresión inmunitaria (6), las alergias y determinadas enfermedades
de la piel (7).
Además, los ligandos AhR podrían estar implicados
en la etiología de determinadas esterilidades ((8), (9)), y de la
disminución de la resistencia a las infecciones virales ((10),
(11)).
Los efectos biológicos de los ligandos AhR se
producen por mediación del receptor de los hidrocarburos arílicos
(AhR), una proteína de 108 kDa, que forma parte de la familia de
las bHLH/PAS, que está presente en el citosol de las células de los
mamíferos, prácticamente en todos los tejidos (para revisar:
(12)).
El complejo ligando/AhR es transportado a
continuación al núcleo por asociación con una proteína nuclear,
ARNT o "translocador nuclear de AhR". En el núcleo, este
complejo heteromérico regula la manifestación de ciertos genes
enlazándose al ADN al nivel de secuencias definidas, los elementos
de respuesta a la dioxina (DRE), o los elementos de respuesta
xenobióticos (XRE), que responden a la secuencia T/GNGCGTG. Estos
elementos están localizados en los genes sensibles como los
citocromos P-450 CYP1Al, CYP1A2, CYP1B1, denominados
genes de fase I.
Estas proteínas, en particular la CYP1A1 y la
CYP1B1, están implicadas en el metabolismo de los HAHs, PAHs y de
las dioxinas, a menudo para conducir a compuestos más
cancerígenos.
Además, la inducción de CYP1A1/AHH entraña un
aumento de la producción de radicales libres oxigenados (ROS) que
provocan la peroxidación de los lípidos, lesiones oxidantes del ADN
y de los tejidos, y que pueden conducir a fenómenos patológicos de
teratogénesis y carcinogénesis (13).
Los ligandos AhR inducen también las enzimas
llamadas de fase II
(glutatión-S-transferasa,
aldehído-3-deshidrogenasa,
NAD(P)H quinona reductasa), que son responsables de
la destoxificación y de la excreción de las moléculas xenobióticas.
Esta inducción parece tener lugar por un mecanismo indirecto que
pone en juego elementos de respuesta a los antioxidantes en los
genes afectados.
De esta forma los ligandos AhR inducen una
respuesta transcripcional compleja que puede simultáneamente
provocar efectos patológicos y participar en la eliminación de los
tóxicos.
Los inventores han tratado de identificar nuevos
ligandos del receptor AhR. Para ello, han transfectado de modo
estable un linaje de células de cáncer de mama,
T-47D, con un gen transportador (la transacetilasa
de cloramfenicol, o CAT) colocado bajo el control de un elemento de
respuesta a la dioxina o DRE. El linaje T-47D es
conocido por contener una elevada tasa del receptor AhR (170
fentomoles/mg de proteínas).
Se han seleccionado una cincuentena de moléculas
sobre la base de su similitud estructural global o parcial con la
dioxina. Estos trabajos han demostrado la capacidad de determinados
compuestos polihidroxilados aromáticos de bloquear de modo
específico el enlace de los ligandos AhR con el receptor AhR y la
inducción consecutiva de las enzimas de fase I por las cuales los
AhR ejercen sus efectos nocivos.
\newpage
La mayor parte de los compuestos no han resultado
ser ni agonistas ni antagonistas de la dioxina. Presentan una
actividad agonista, excepto la quercetina, estando por el contrario
desprovistos de actividad antagonista.
Se medirá pues el interés de las propiedades
específicamente antagonistas de los compuestos polihidroxilados
mencionados arriba.
Aprovechando el mecanismo de competencia para el
enlace con el receptor AhR entre estos compuestos y los ligandos
AhR, la invención tiene por objeto producir antagonistas de este
receptor.
La invención contempla también las aplicaciones
de estos compuestos polihidroxilados para el hombre y para los
animales, especialmente en los campos terapéutico, alimentario y,
de modo general, para prevenir o tratar las afecciones debidas a
los efectos tóxicos resultantes de una exposición a los ligandos
AhR.
La invención contempla pues la utilización de
estilbenos polihidroxilados, monómeros o polímeros, o de sus
glicósidos, estando estos compuestos en forma racémica, o de
isómeros geométricos, para la fabricación de antagonistas de los
ligandos del receptor de los hidrocarburos arílicos, para tratar las
patologías inducidas por esos contaminantes.
El estudio de estos compuestos por los inventores
ha demostrado en efecto que son capaces de inhibir los efectos
transcripcionales de los ligandos AhR mediante un mecanismo de
competencia para su enlace con el receptor AhR.
Se dispone así de productos con efecto
anti-dioxina que constituyen pues agentes
anticontaminación.
En un modo recomendado de realización de la
invención, dichos estilbenos son trihidroxilados y, en particular,
están formados por los 3,5,4'-trihidroxiestilbenos o
resveratroles y, en especial, por el
trans-resveratrol.
En otro modo de realización de la invención,
dichos estilbenos son tetrahidroxilados. Compuestos avanzados
comprenden el 3,4,3',5-tetrahidroxiestilbeno o
piceatanol y el 2,3',4,5'-tetrahidroxiestilbeno o
oxiresveratrol.
Aún en otro modo de realización de la invención,
dichos estilbenos son dihidroxilados y comprenden, ventajosamente,
los 4,4'-dihidroxiestilbenos.
Los glicósidos de los estilbenos polihidroxilados
son ventajosamente glucósidos, galactósidos, lactósidos, manósidos,
fructósidos o piceósidos. El residuo azúcar está en forma monómera
o polímera.
Trabajos anteriores habían tratado sobre el
estudio del papel de los polifenoles presentes en el vino, entre
ellos el resveratrol, en diversos procesos patológicos.
Se han mencionado actividades anticiclooxigenasa,
antioxidantes y anticancerosas, pero no han permitido llegar a la
elaboración de formas galénicas que permitan la puesta a punto de
tratamientos eficaces.
Se medirá pues la originalidad de la invención
basada en la puesta en evidencia de un mecanismo completamente
nuevo para estos derivados, la inhibición del receptor AhR, y que
permite el desarrollo de aplicaciones en numerosos campos, y muy
especialmente en un contexto de contaminación.
De esta forma, el estudio de los antagonistas de
la invención ha demostrado que son capaces de inhibir ex
vivo e in vivo la inducción de genes por los ligandos
AhR y las patologías que están relacionadas con los mismos.
En particular, estos antagonistas son capaces de
bloquear la inducción de las enzimas de fase I por los ligandos y
de modo general de proteger contra los efectos transcripcionales
patológicos relacionados con la exposición a estas sustancias
nocivas.
La invención contempla pues su utilización para
la prevención y el tratamiento de afecciones provocadas por la
exposición a los ligandos AhR.
Para ello, la invención contempla la utilización
de los antagonistas antes definidos para la fabricación de
medicamentos destinados a la prevención y al tratamiento de
patologías inducidas o favorecidas (en el sentido de una agravación
de una enfermedad preexistente), relacionadas más especialmente con
una exposición a los hidrocarburos arílicos policíclicos y/o
halogenados.
Estos medicamentos contienen el o los
antagonistas en una cantidad terapéuticamente eficaz y permiten
obtener el efecto antagonista buscado con relación al receptor de
los hidrocarburos arílicos, en asociación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En su utilización según la invención, los
medicamentos se presentan en formas aptas para la administración por
vía oral, nasal, parenteral, tópica.
Los medicamentos así elaborados se presentan en
formas apropiadas para su administración por vía oral, tales como
gotas, cápsulas, jarabe, jarabe alcohólico, por vía nasal, tal como
espray o gotas, por vía parenteral, en forma de solución en un
disolvente adecuado, o también por vía tópica, tal como crema,
pomada, champú o loción. Los vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables utilizados son a base de aceites
admitidos en la farmacopea, o de un alcohol como el etanol (de 10%
a 100%) o de DMSO. De un modo general, se trata de disolventes
orgánicos no acuosos. Se puede también recurrir a una preparación
lipídica tal como el Intralipid®.
Se observará que dichos estilbenos antagonistas
son solubles en los excipientes y/o vehículos utilizados para la
elaboración de los medicamentos.
La posología en las diferentes formas y para su
aplicación cotidiana será establecida, de manera clásica, según el
tipo de efectos a tratar.
A título de ejemplo, se administrarán dichos
medicamentos a base de dichos antagonistas a razón de 0,1 mg a 5
g/día, especialmente de 20 mg a 200 mg/día, en particular de 10 a
100 mg/día.
De un modo ventajoso, los estilbenos
polihidroxilados utilizados, según la invención, como antagonistas,
presentan una gran inocuidad y no dan lugar a efectos secundarios
nocivos.
Los medicamentos elaborados a partir de estos
antagonistas son utilizables en diversas patologías que impliquen a
los ligandos AhR, como la aterogénesis, la inmunosupresión, el
cáncer, las infecciones virales tales como el SIDA, las alergias y
enfermedades dermatológicas asociadas a la dioxina y a los ligandos
AhR, así como la osteoporosis.
Diversos trabajos han demostrado el papel que
juegan los ligandos AhR en estas patologías.
Así, ha sido demostrado que, en el sistema
cardiovascular, los ligandos AhR pueden presentar propiedades
aterógenas por la perturbación de las funciones de las células
endoteliales de los vasos sanguíneos. Los ligandos AhR inducen
CYP1A1/AHH en las células endoteliales de cerdo con una DE_{50}
(dosis que induce el 50% del fenómeno) de 180 nM para el BaP y
0.015 nM para la TCDD (17). La estimulación de estas enzimas de
fase I provoca un aumento de la producción de ROS (13) capaz de
provocar lesiones membranares en las células endoteliales y la
peroxidación de los lípidos. Los LDL oxidados formados por este
mecanismo son objeto de una endocitosis no regulada por un receptor
membranar específico que conduce a una hiperacumulación en las
células endoteliales y a la formación de células de aspecto
"espumoso" (18).
Aparte de los ligandos AhR, también el ácido
aracidónico y los eicosanoides vasoactivos son sustratos para el
CYP1A1/AHH. Ha sido planteado que es entre otras causas por la
perturbación del metabolismo del ácido aracidónico que los ligandos
AhR podrían ser aterogenésicos (19). En (2), los autores han
demostrado también que los ligandos AhR pueden lesionar las células
endoteliales y modificar su permeabilidad, lo que podría llevar a
una incorporación acrecentada de residuos de
colesterol-lipoproteínas en la pared arterial
conduciendo a la formación de ateromas. En el caso de los PCBs, este
efecto no se ha observado más que con los congéneres que enlazan
con los AhR e inducen el CYP1A1. Además, estos mismos PCBs aumentan
el estrés oxidante y la peroxidación de los lípidos en las células
endoteliales en cultivo, fenómeno que ha sido correlacionado en el
tiempo con la inducción de CYP1A1 y que podría ser el mecanismo de
las lesiones celulares.
También se ha publicado que los ligandos AhR,
como la dioxina, son potentes inmunosupresores (6) y son
tumorígenos en los roedores. Después de la inmunosupresión por los
ligandos AhR, se observa una disminución de la resistencia a los
agentes infecciosos (11). Los ligandos AhR pueden inducir la
inmunosupresión por numerosos mecanismos: (20) a (28).
El papel de los ligandos AhR en la
inmunosupresión es reforzado por la presencia del receptor de AhR,
de ARNT así como del gen inductible CYP1A1/AHH en los linfocitos
(23).
Los ligandos AhR son también conocidos por
estimular la replicación de los virus (29). Es generalmente
admitido que la activación de los virus VIH-1
latentes por los ligandos AhR es un fenómeno importante en la
progresión del síndrome humano de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) (29) y (10). Los ligandos AhR activan la expresión del
VIH-1 por la inducción del CYP1A1 así como por la
activación del factor NF-kappa B (29) y (10). Los
genes de estas dos proteínas contienen sitios DRE mediante la
activación del gen por el receptor AhR, lo mismo que el promotor
presente en el LTR (long terminal repeat) del virus VIH. Además,
las dos vías de penetración del VIH en los linfocitos, las proteínas
membranares CXCR4 y CD4 contienen también DRE en los promotores de
sus genes (ver cuadro 2 en los ejemplos).
Los ligandos AhR son también responsables de
alergias y de enfermedades dermatológicas. Los hidrocarburos y la
dioxina presentes en los gases de escape de motores diesel aumentan
la producción de IgE por los linfocitos B (30), lo cual contribuye
al desarrollo de afecciones alérgicas de la piel y de las vías
respiratorias. Además, el gen de la inmunoglobulina E contiene un
DRE (cuadro 2). La sobreproducción de IgE es un rasgo característico
de los fenómenos de alergia.
Los ligandos AhR son potentes inductores del
cloracné. En todos los accidentes industriales donde estos
compuestos han estado implicados, (RFA 1953; USA 1964; Japón 1968;
Italia 1976; China 1977-79), el cloracné fue
considerado como el síntoma específico más importante de la
intoxicación (7) y fue observado en la mayoría de las personas
expuestas. Esta erupción acneiforme se observa después de una
alteración de los procesos de diferenciación de las células basales
de las glándulas sebáceas y de los queratinocitos (31). Estas
células manifiestan tasas crecientes del receptor AhR durante su
diferenciación (32). Además, los ligandos AhR aumentan ellos mismos
la diferenciación terminal de los queratinocitos (31). Los ligandos
AhR deben entonces inducir modificaciones cutáneas específicas
activando el receptor AhR, lo que conduce a la modificación de la
expresión de los genes sensibles en la piel. Finalmente, numerosos
datos epidemiológicos demuestran que el tabaquismo es un factor de
riesgo de la osteoporosis tanto en el hombre como en la mujer (33).
Esto está confirmado por la relación proporcional cuantitativa que
existe entre el tabaquismo y la disminución de la densidad ósea
(34), (35) y (36) y por la correlación entre tabaquismo y riesgos
de fracturas (34), (37). Los ligandos AhR presentes en el tabaco
podrían ejercer un efecto negativo sobre los huesos de tres maneras:
1) efecto anti-estrogénico directo (ver (38) para
revisión); 2) efecto tóxico directo sobre el hueso ya que el tejido
óseo contiene receptores AhR (39); 3) efecto tóxico directo sobre
la función ovárica : Las mujeres que fuman tienen una menopausia
más precoz en 1 a 4 años que la de las que no fuman. Experiencias
en animales demuestran un efecto tóxico directo del
benzo(a)pireno y de otros ligandos AhR sobre los
ovocitos.
Además, la presencia constante de sitios DRE en
los genes implicados en la inflamación tales como IgE, citoquinas,
quemoquinas, sus receptores así como la NO sintasa inductible,
sugiere un papel del receptor AhR y de sus ligandos en las
patologías inflamatorias provocadas por una producción excesiva de
IgE y/o de óxido nitroso NO por las células mononucleares
infiltradas en los tejidos después de la secreción de quemoquinas
quimioatractivas por estos tejidos. Se pueden citar por ejemplo las
dermatitis atópicas, la artritis reumatoide, las enfermedades
neurodegenerativas (esclerosis en placas, esclerosis amiotrófica),
diabetes, y abortos repetitivos.
La presencia de DRE en los genes de las
quemoquinas y/o de sus receptores refuerza la relación entre los
ligandos AhR, la inflamación y los estados febriles. La fiebre está
provocada por la interacción de pirógenos bacterianos o virales con
las células inmunocompetentes que conduce a la secreción de una
cascada de citoquinas. Las citoquinas cuya asociación con los
estados febriles ha sido demostrada son la TNF-a,
IL-1; IL-6, IL-8 y
la Macrophage Inflammatory Peptide (MIP-1). Por otra
parte, la fiebre periódica de la malaria parece estar producida por
la secreción de TNF y de MIP-1 bajo el control de
la hemozoína. El cuadro 4 muestra que los genes que codifican para
los receptores de
IL-1, IL-8 y RANTES/MIP-1 contienen todos DRE en sus regiones promotoras. Las preparaciones farmacéuticas de la invención podrían entonces jugar un papel moderador en el transcurso de las fiebres inducidas por la interacción de estas citoquinas con sus receptores.
IL-1, IL-8 y RANTES/MIP-1 contienen todos DRE en sus regiones promotoras. Las preparaciones farmacéuticas de la invención podrían entonces jugar un papel moderador en el transcurso de las fiebres inducidas por la interacción de estas citoquinas con sus receptores.
En último lugar, la presencia de sitios DRE en la
secuencia de codificación de la proteína PrP (o prión de la
enfermedad de Creutzfeld-Jacob) tanto en los
humanos como en los bovinos y en el promotor del gen de la
presenilina (enfermedad de Alzheimer) sugiere que los ligandos AhR
podrían inducir o agravar estas enfermedades neurodegenerativas.
Por el contrario, estas enfermedades podrían ser mejoradas por
administración de los medicamentos según la invención.
La invención contempla pues la utilización de
dichos antagonistas para la fabricación de medicamentos antivirales
para prevenir o reducir los problemas asociados con las infecciones
virales inducidas o favorecidas por los ligandos AhR, como el reuma
o la gripe, o para tratar los pólipos nasales, para tratar la
activación de las infecciones virales latentes por los ligandos AhR,
tal como el SIDA inducido por el VIH.
La invención contempla también su utilización
para la prevención de la encefalitis espongiforme causada por la
proteína PrP (prión) tanto en los humanos como en los bovinos.
La invención contempla también su utilización
para la prevención de la osteoporosis en la mujer a todas las
edades de la vida y en particular en la
post-menopausia y en la mujer anciana.
Contempla además su utilización para el
tratamiento de los estados inflamatorios causados por la producción
excesiva de óxido nitroso y/o de IgE, especialmente las dermatitis
atópicas, la artritis reumatoide, la
osteo-artritis, las enfermedades neurodegenerativas
(esclerosis de placas, esclerosis amiotrófica) y la diabetes.
La invención es también apropiada para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de dermatitis,
acné, lesiones de hiperqueratosis, eczemas, así como para el
envejecimiento de la piel y las arrugas.
La utilización de dichos antagonistas para la
fabricación de medicamentos antivirales para reducir los estados
febriles asociados a las enfermedades infecciosas, virales y
parasitarias entra también en el campo de la invención.
Asimismo la invención se refiere a la utilización
de estos antagonistas para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de patologías ginecológicas y endocrinas tales como la
endo metrosis, los fibromas (leiomiomas),la
pre-eclampsia y los abortos repetitivos.
La invención tiene también por objeto la
utilización de dichos antagonistas para la fabricación de
medicamentos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
Los efectos inhibidores de dichos estilbenos
contra los ligandos AhR son también ventajosamente aprovechados en
dietética.
La invención contempla también la utilización de
los antagonistas arriba definidos como aditivos alimentarios.
Contempla también alimentos caracterizados que
contengan al menos un antagonista tal como los definidos arriba en
una cantidad que les permita ejercer un efecto inhibidor contra los
ligandos AhR, de manera que prevengan sus efectos nocivos. Estos
alimentos están destinados a adultos o a niños.
Estos aditivos están incorporados en la
alimentación, por ejemplo en la leche en polvo, los preparados
líquidos o sólidos (cereales) o los alimentos en conserva.
La incorporación puede realizarse durante la
elaboración de los alimentos o durante su envasado, o utilizando
preparaciones con los antagonistas ya formulados, que permitan
efectuar las adiciones deseadas.
Los antagonistas utilizados según la invención
son particularmente adecuados como aditivos dietéticos en la
alimentación de niños de corta edad, recién nacidos, niños de pecho
y niños muy pequeños en un contexto de exposición a la
contaminación de hidrocarburos arílicos policíclicos y/o
halogenados.
La dosis utilizada será reducida en relación con
la utilizada para un adulto, teniendo en cuenta el peso del niño y
su alimentación, de modo que se obtenga una concentración
plasmática eficaz (del orden de micromolar).
Los antagonistas de la invención presentan
también un gran interés para luchar contra los efectos del
tabaquismo, que corresponde a una exposición crónica a los ligandos
AhR.
Los ligandos AhR están presentes en el humo de
los cigarrillos, en particular las
policloro-dibenzo-p-dioxinas
(PCDD),entre ellas la dioxina (TCDD), y los PAHs, entre ellos el
benzo(a)pireno (BaP). La suma de todos estos productos
es equivalente a 4,3 pg/kg de peso corporal para 20 cigarrillos al
día. En grandes fumadores, la carga puede llegar hasta 0,05 mg/kg.
Todos estos compuestos presentes en el humo de los cigarrillos son
capaces de inducir la manifestación de CYP1A1/AHH en los pulmones
(4), la placenta, los riñones (41), los ovarios y las células
endoteliales de los vasos sanguíneos. La inducción de CYP1AI/AHH y
de otras enzimas de la fase I conduce a la producción de ROS que
provocan lesiones oxidantes en el ADN (43). La metabolización de
los hidrocarburos poliaromáticos por el CYP1A1/AHH tiene como
resultado además la producción de intermediarios cancerígenos muy
reactivos (43) que se enlazan al ADN para formar derivados
covalentes.
El tabaquismo ha sido directamente acusado de la
aparición de al menos ocho tipos diferentes de cánceres humanos en
los pulmones, la vesícula, el tracto intestinal, y los linfocitos
(para revisión, ver (44)). Los ligandos AhR han estado implicados
en la génesis del cáncer de pulmón, por la identificación de un
polimorfismo genético del CYPIA1.
Además el tabaquismo es una causa directa de la
isquemia cardíaca, la principal causa de mortalidad en el mundo
occidental (44). Existen también datos epidemiológicos que
relacionan el tabaquismo con la aceleración del SIDA (10) así como
a la osteoporosis (33), (34), (35).
Se aprovechan las propiedades favorables de los
antagonistas de la invención utilizándolos para impregnar los
filtros de cigarrillos, con el fin de suministrar una dosis de
antagonista proporcional a la concentración de tóxicos absorbida
con el humo, y conduciendo a una concentración sanguínea que permita
bloquear la inducción de CYP1A1 y de las otras enzimas de fase I al
nivel de los órganos en contacto con los hidrocarburos arílicos
(vías respiratorias, pulmón, riñones, vesícula).
Los estilbenos polihidroxilados utilizados según
la invención son obtenidos por extracción a partir de vegetales,
especialmente en lo que se refiere a los glicósidos, o por vía de
síntesis. Los isómeros geométricos, cuando los hay, son separados
según las técnicas clásicas.
Otras características y ventajas de la invención
se exponen en los ejemplos que siguen que se refieren, a título
ilustrativo, al trans-resveratrol, que será
denominado Resveratrol. En estos ejemplos, las figuras 1 a 7
representan:
- las figuras 1A y 1B, las curvas de inducción
(número de veces) de un gen portador colocado bajo el control de un
elemento de respuesta a la dioxina, transfectado en el linaje
T-47 D, en función de la concentración de TCDD, en
presencia de TCDD solo o de TCDD+ Resveratrol (1A), y de inhibición
de la inducción por TCDD (en %) de este gen en función de la
concentración de Resveratrol, (1B),
- la figura 2, la inhibición por el Resveratrol
de la inducción de CYP1A1 por TCDD en las células
T-47D,
- la figura 3, las curvas de competición de
enlace al receptor AhR entre TCDD, \alphaNF, el Resveratrol, el
indolo-3-carbinol, en el citosol de
hígado de conejo,
- la figura 4, la actividad estrogénica del
estradiol comparada con la del Resveratrol, a diferentes
concentraciones, sobre un gen portador
estrógeno-dependiente transfectado de modo
transitorio en las células T-47D,
- la figura 5, la regulación de la actividad
NAD(P)H quinona reductasa por TCDD y sus antagonistas
en las células T-47D,
- la figura 6, la represión de la inducción del
promotor del LTR de VIH
(VIH-LTR-CAT) por TCDD en las
células T-47D, y
- la figura 7, la inhibición de la inducción
in vivo de CYPIA1 en las ratas por la asociación de
benzo(a)pireno/DMBA.
Se transfecta de manera estable el linaje
T-47D de células de cáncer de mama con un gen
portador, la transacetilasa del cloramfenicol, CAT en abreviatura,
colocado bajo el control de un elemento de respuesta a la
dioxina.
Se transporta en la figura 1A, en función de la
concentración de TCDD (-log M) (número de veces), la inducción de
CAT en presencia de TCDD solo (curva \sqbullet y de TCDD con
10^{-6} M de Resveratrol (curva \Delta).
El examen de los resultados obtenidos muestra el
efecto inhibidor del Resveratrol contra la inducción de la
transcripción de las enzimas de fase I por TCDD.
La figura 1B da la inhibición por el Resveratrol
de la inducción en % de CAT en función de la concentración en TCDD
(-log M) . Se constata que la inhibición observada es
dosis-dependiente.
Se mide la manifestación de la proteína CYP1A1
in vivo en respuesta a una concentración eficaz de TCDD
(10^{-10} M), en presencia o en ausencia del Resveratrol.
Las células T-47D se cultivan en
el DMEM con adición del 10% de suero de ternera fetal y tratadas 48
h por el etanol solo (muestra), 10^{-10} M dioxina (TCDD),
10^{-6} M Resveratrol (ResV), una combinación de dioxina y
Resveratrol (TCDD + ResV), 10^{-6} M
\alpha-naftoflavona (\alpha-NF)
o una combinación de dioxina y
\alpha-naftoflavona (TCDD +
\alpha-NF). Las células son recogidas y lavadas
en el PBS, a continuación lisiadas por
fusión-congelación repetida en condiciones
isotónicas. 75 \mug de proteínas son analizados por
electroforesis en gel de poliacrilamida en condiciones
desnaturalizantes. El gel es transferido sobre una membrana de
nylon. La membrana está saturada con un 5% de leche desnatada e
incubada con un anticuerpo polidonal de conejo (Daichi Pure
Chemicals Co., Japón) contra el CYP1A1. Los inmunocomplejos son
detectados por quimioluminiscencia con el kit Renaissance
(DuPont).
La figura 2 corresponde a la foto de Westem
blot.
La flecha muestra la banda específica de CYP1A1,
los asteriscos señalan las bandas no específicas.
Se observa que el Resveratrol con una
concentración de 10^{-6} M inhibe la inducción de la proteína
CYP1A1 en un 60% aproximadamente.
El efecto inhibidor del Resveratrol es
ligeramente inferior al del antagonista clásico de la dioxina, el
alfa-7,8-benzoflavona (o
\alpha-naftoflavona;
\alpha-NF). Por el contrario, este último
compuesto, a diferencia del Resveratrol, presenta efectos agonistas
tanto como antagonistas a la concentración de 10^{-5} M mientras
que el Resveratrol es un puro antagonista.
Estos resultados confirman que el Resveratrol es
capaz de bloquear la inducción de genes sensibles a los ligandos
AhR, tales como el CYP1A1/AHH y las otras enzimas de fase I.
Se ha medido la capacidad del Resveratrol de
desplazar la dioxina radioactiva (dioxina [2,6, di^{3}H], 28
Ci/mol, Terrachem, Kansas, USA) de su receptor en comparación con
otros ligandos tales como el \alpha-NF o el
indolo-3-carbinol.
Se ha utilizado un citosol de hígado de conejo
para estos estudios de competición, porque el conejo posee un
receptor AhR cuya afinidad es idéntica a la del receptor humano, a
diferencia del receptor de ratón.
Se lleva a la figura 3 el % de enlace específico
al receptor AhR en función de la concentración (M) en dioxina
marcado al tritio (\sqbullet), en presencia de concentraciones
crecientes de \alpha-naftoflavona (\circ), de
Resveratrol (\bullet), y de
indolo-3-carbinol (^{13}C).
Se observa que en este modelo, la dioxina y el
\alpha-NF desplazan a la dioxina marcada de su
receptor con un Kd aparente de 3.10^{-9} M. El Resveratrol
desplaza también a la dioxina, aunque con una afinidad más débil
(6.10^{-6} M). El Resveratrol muestra una afinidad más fuerte que
el otro ligando natural, el
indolo-3-carbinol. Estos resultados
demuestran que el Resveratrol ejerce efectos antagonistas por
competición para el receptor AhR.
Se ha transfectado de modo transitorio las
células T-47D con diferentes construcciones CAT
bajo control del elemento de respuesta al estradiol (ERE) del gen
de la vitelogenina o el más débil del gen del receptor de la
progesterona, así como de los elementos de respuesta a la
progesterona (PRE) y a los andrógenos (ARE) del virus murin MMTV y
de un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) sintética.
La figura 4 da la inducción de CAT para el
estradiol (E2) 10^{-10} M, el Resveratrol (ResV) 10^{-7} M, 5 x
10^{-7} M, 10^{-6} M, 5 x 10^{-6} M, 10^{-5} M y 5 x
10^{-5} M.
El Resveratrol no ha ejercido ningún efecto sobre
los PRE, ARE o VDRE. El Resveratrol ha presentado un débil efecto
estrogénico sobre el ERE del gen de la vitelogenina, equivalente a
1/500.000^{a} del efecto del estradiol. La curva
dosis-respuesta muestra que se observa a partir de
10^{-5} M de Resveratrol un efecto equivalente a 1/5 del de
10^{-10} M de estradiol. Esta concentración de estradiol es la
encontrada en la sangre humana del sexo masculino.
Las células T-47D han estado
cultivadas durante 72 h en ausencia (ctl) o en presencia de dioxina
10^{-9} M (TCDD), Resveratrol 10^{-6} M (Res),
\alpha-naftoflavona 10^{-6} M
(\alpha-NF), en aislamiento o según las
combinaciones indicadas. La actividad NQOR correspondiente expresada
en nanomoles de citocromo c reducido, por mg de proteínas, por min,
se da en la figura 5.
Es interesante observar que ni el Resveratrol ni
el \alpha-NF no reprimen la inducción indirecta
de las enzimas de fase II provocada por la dioxina o la
NAD(P)H quinona reductasa. Este efecto benéfico es por
lo tanto conservado.
Resultados similares se obtienen por la
GST-Ya.
Se han buscado, en los bancos de datos, EMBL y
GENBANK, los genes humanos que contienen DRE en sus regiones
promotoras, utilizando los consensos T/GNGCGTG en las dos
orientaciones posibles. Aparte de los genes de las enzimas de fase
I, se ha descubierto una población limitada de genes que contienen
uno o varios DRE y que son pues susceptibles de ser regulados por
los ligandos AhR y el Resveratrol.
Estos genes se presentan en los cuadros 1, 2 y 3
en función de su asociación a mecanismos fisiológicos o a estados
patológicos distintos.
El cuadro 1 muestra los genes implicados en las
regulaciones hormonales, el metabolismo de los lípidos, las
enfermedades genéticas o degenerativas, los cánceres.
El cuadro 2 muestra los genes de las citoquinas y
de sus receptores que están implicados en el quimiotaxismo y la
inflamación.
El cuadro 3 muestra los virus y ciertas proteínas
celulares que interactúan con ellos.
(Cuadro pasa a página
siguiente)
CUADRO
1
| Genes | Número de | Sitios | Localización | Comentario |
| Acceso | (Nº) | |||
| Receptor de los | U10430 | 8 | promotor | |
| Glucocorticoides | ||||
| Enzimas | ||||
| NOS inductible | X97821 | 4 | promotor | |
| NOS endotelial | U24214 | 1 | promotor | |
| Ciclooxigenasa 2 | U20548 | 1 | promotor | |
| PG H Sintasa | U44805 | 1 | promotor | |
| PG endoperóxido | M31812 | 1 | ||
| Sintasa | ||||
| 5-Lipoxigenasa | M38191 | 5 | promotor, cds | |
| 15-Lipoxigenasa | U63384 | 1 | promotor | |
| Fosfolipasa A2 | U11239 | 2 | promotor | |
| Tromboxana A2 | D15054 | 1 | promotor | |
| receptor | ||||
| Receptores | ||||
| PDGF cadena A | U40769 | 2 | promotor | |
| IGF-1 | M69229 | 6 | promotor | |
| VEGF receptor | D64016 | 2 | promotor | |
| Genes implicados en patología humana | ||||
| Proteína APC | U02509 | 2 | promotor, cds | pólipos de colon |
| Proteína APC | D13981 | 1 | exon | específico del cerebro |
| suplementario | ||||
| Proteína APC | D13980 | 1 | 5'UTR | múltiples |
| variantes | ||||
| Prión Humano | D00015 | 2 | cds | |
| [Prión bovino] | D26150 | 1 | intron 1 | gen bovino |
| Ob(leptina) | U43589 | 2 | promotor | obesidad |
| Presenilina | L76518 | 1 | promotor | Alzheimer |
| GADD p153 | S40707 | 2 | promotor | lesiones del ADN |
| Oncogenes | ||||
| WT 1B | S77896 | 1 | promotor | Tumores de Wilm |
| WNT-5A | U39837 | 3 | promotor | |
| PCNA | J05614 | 1 | promotor | |
| p53 | J04238 | 17 | completo gen | apoptosa y ciclo celular |
| p53 | J04238 | 1 | promotor | |
| c-Ha-Ras | M13221 | 1 | promotor | |
| c-jun | U60581 | 3 | promotor | |
| c-myc p64 | M13930 | 4 | promotor | |
| c-raf | M38134 | 2 | promotor | |
| ATF 3 | U37542 | 2 | promotor | |
| \hskip5mm Cuadro 1: Genes humanos que contienen DREs en sus secuencias reguladoras. El gen del Prión Bovino | ||||
| también está mencionado. Cds: secuencia codificante. UTR: región no traducida. |
CUADRO
2
| Genes | Número de | Localización | Sitios | Comentario |
| Acceso | (Nº) | |||
| Interleuquinas, Quemoquinas | ||||
| TNF | E01052 | cds | 1 | |
| IL 7 | M29048 | promotor | 1 | |
| IL 10 | X73536 | promotor | 1 | |
| IL 1-RA | U65590 | gen (intrones) | 4 | |
| RANTES | S64885 | promotor | 1 | |
| LIGHT | AF03581 | cds | 1 | como tnf |
| LIT | AF033854 | cds | 1 | |
| ligando CD40 | D31793 | promotor | 1 | como gp39 tnf |
| SMC 1 alfa | D63790 | cds | 2 | |
| MDC | U83171 | cds | 1 | |
| Eotaxina | U46572 | cds | 1 | quemoquina |
| STCP-1 | U82992 | cds | 2 | quemoquina T-cell |
| como Netrina-2 | U86758 | cds | 16 | |
| Receptores | ||||
| IL-1 receptor 1 | AF054830 | cds | 1 | |
| IL-1 receptor 2 | X59770 | cds | 1 | |
| IL-2 receptor a | U57613 | promotor | 3 | |
| IL-2 receptor b | X53093 | promotor | 1 | |
| IL-8 receptor a | U11870 | promotor | 3 | |
| IL-8 receptor b | U11866 | promotor | 1 | |
| IL-10 receptor | U00672 | cds | 1 | |
| CXCR4 | AF005058 | promotor, cds | 9 | Co-receptor de HIV |
| DARC | Y14873 | 5'UTR | 3 | |
| CCR6 | U45984 | cds | 1 | |
| receptor TNF | U53483 | promotor | 6 | |
| p75/80 | ||||
| S63368 | cds | |||
| RANTES/MIP1 | L10918 | cds | 2 | |
| receptor | receptor como | |||
| DR3 | Af026070 | cds | 1 | tnf |
| receptor como | ||||
| receptor de | AF029761 | 5'UTR | 1 | tnf |
| señuelo 2 | ||||
| interferón y | U68755 | promotor | 3 | |
| receptor 2 | ||||
| receptor VEGF | D64016 | promotor | 2 | |
| Proteínas de Adhesión | ||||
| conexina 32 | L47127 | 5'UTR | 1 | |
| conexina 43 | U64573 | promotor, cds | 3 | |
| ICAM (CD54) | M65001 | promotor, cds | 4 |
CUADRO 2
(continuación)
| Genes | Número de | Localización | Sitios | Comentario |
| Acceso | (Nº) | |||
| Genes en relación | ||||
| Ig E | M55420 | cds | 2 | región variable |
| Ig E | S71428 | cds | 4 | isoforme |
| CD23 p45 | X06049 | promotor | 1 | receptor de IgE |
| NF-IL 3 | S79880 | cds | 1 | |
| NF Kappa B p65 | L01459 | promotor | 2 | |
| NF Kappa B p50 | S57113 | promotor | 1 | |
| I Kappa B alpha | U08468 | promotor | 2 | |
| RANKL | AF0190047 | cds | 1 | |
| \hskip5mm Cuadro 2: Genes asociados al quimiotaxismo y a la inflamación y que continen DREs en sus regiones | ||||
| reguladoras. Cds: secuencia codificadora. UTR: región no traducida. |
CUADRO
3
| Virus Humanos | Número de | Localización | Sitios | Comentario |
| y genes asociados | Acceso | (Nº) | ||
| Citomegalovirus IE-1 | M64941 | Promotor | 1 | |
| HTLV-1 | S76263 | 5'LTR | 1 | |
| HTLV-1 | S76263 | gen TAX | 1 | |
| HTLV-4 | X06392 | 5'LTR | 2 | |
| Aislador HIV 1 BRU | K02013 | 3'LTR | 1 | presente en todos |
| (LAV-1) | los aisladores | |||
| HIV 2 | U22047 | genoma | 2 | |
| HIV 2 EHO | U27200 | genoma | 1 | |
| CD4 | U01066 | promotor | 1 | receptor de HIV |
| CD4 | S79267 | cds | 2 | receptor de HIV |
| CXCR4 | AF005058 | promotor, cds | 9 | co-receptor de HIV |
| Virus del papiloma | X52061 | genoma Icr | 1 | "long control region" |
| (HPV) | ||||
| HPV 11 | J04351 | genoma | 2 | |
| HPV 16 | M33616 | genoma | 1 | región 3' |
| HPV 25 | D50264 | promotor | 1 | gen E6 |
| HPV 33, 47, 58, 59 | genoma | |||
| Polivirus 1 | X70509 | 5'UTR | 1 | |
| Rhinovirus 1B | D00239 | genoma | 2 | |
| Rhinovirus 2, 14, 89 | genoma | |||
| Virus del herpes HSV1 | U18080 | Genoma | 1 | Transactivador de IE |
| Virus del herpes HSV1 | M13885 | Genoma | 1 | segmento "a" |
| Virus de la hepatitis A | K02990 | genoma | 1 | |
| Virus de la hepatitis B | X98077 | genoma | 1 | |
| Virus de la hepatitis C | D30613 | genoma | 4 |
CUADRO 3
(continuación)
| Virus Humanos | Número de | Localización | Sitios | Comentario |
| y genes asociados | Acceso | (Nº) | ||
| Adenovirus tipo 2 | J01917 | genoma | 21 | |
| Adenovirus tipo 12 | J01910 | genoma | 1 | TR derecho |
| Adenovirus tipo 12 | X14757 | promotor | 1 | gen E1A |
| Adenovirus tipo 19A | X95259 | región temprana 3 | 1 | proteína que enlaza |
| los complejos HLA | ||||
| Adenovirus tipo 41 | M18289 | genoma | 1 | gen E1A |
| Virus sincitial | M17212 | cds | 1 | proteína de anclaje |
| respiratorio | ||||
| Virus de la gripe | genoma:sitios | Proteínas M1, M2 | ||
| todos los sub-tipos | Múltiple en | matriz, | ||
| diversos genes | hemaglutinina, | |||
| neuraminidasa, | ||||
| ARN polimerasa | ||||
| \hskip5mm Cuadro 3: Genomas virales o genes que contienen DREs. UTR: región no traducida. LTR: región de | ||||
| largo terminal. IE: genes de manifestación precoz inmediata. Cds: secuencia codificadora. TR: secuencia | ||||
| repetida terminal. |
Para comprobar esta hipótesis, según la cual los
genes que poseen DREs en su promotor serían generalmente sensibles
a los ligandos AhR y que este efecto podría estar inhibido por el
Resveratrol, se ha elegido como modelo representativo el promotor
de la secuencia repetida (LTR) de VIH-1, que
contiene un DRE típico. Se han transfectado las células
T-47D con una construcción CAT que contiene este
promotor (-452/+77). Las células han sido a continuación tratadas
con la dioxina (10^{-9} M) o el Resveratrol (10^{-6} M), solos o
en asociación (p = 0,01).
La dioxina ha inducido al promotor de VIH con un
factor de 3 y esta inducción ha sido totalmente suprimida por el
Resveratrol.
Estos resultados demuestran pues que las
concentraciones de Resveratrol, del orden de las utilizables en
terapéutica humana, son capaces de bloquear la inducción de las
enzimas de fase I y del promotor del VIH por los ligandos AhR. Del
mismo modo, el Resveratrol resulta capaz de proteger contra otros
efectos transcripcionales patológicos relacionados con la
exposición a estas sustancias nocivas.
Ratas Sprague-Dawley hembras han
sido tratadas con una combinación de Benzol(a)pireno
y de DMBA (dimetilbenzantraceno), dos ligandos AhR presentes en el
humo de los cigarrillos. Experiencias preliminares han demostrado
que el CYP1A1 estaba inducido a partir de 1 mg/kg de los dos
ligandos administrados juntos. Este tratamiento ha sido repetido a
continuación en presencia o ausencia de Resveratrol a dosis
crecientes (1 y 5 mg/kg). Los animales han sido sacrificados y los
órganos extraídos. Se han preparado extractos celulares totales y
se han analizado por inmunoblot para detectar la manifestación de
CYP1A1 en esos tejidos.
Los resultados obtenidos se han llevado a la
figura 7 donde las líneas 1 a 7 corresponden respectivamente a:
- Línea 1: 1 mg/kg de BaP/DMBA
- Línea 2: 1 mg/kg de BaP/DMBA más 1 mg/kg de Resveratrol
- Línea 3: 1 mg/kg de BaP/DMBA más 5 mg/kg de Resveratrol
- Línea 4: 5 mg/kg de Resveratrol
- Línea 5: solo excipiente (aceite de oliva)
Cada línea contiene 30 \mug (pulmón) o 60
\mug (riñones) de proteínas.
Como se muestra en la figura 7, la asociación
BaP/DMBA provoca la manifestación de CYP1A1 en el pulmón y el
riñón. Esta inducción se suprime totalmente por el Resveratrol, en
las condiciones de concentración igual de las sustancias, mostrando
que el Resveratrol es más activo in vivo que ex vivo,
donde es necesario un exceso de 5000 veces para observar la
inhibición. Esta observación indica una metabolización del
Resveratrol en un compuesto más activo en el animal, actuando así
el Resveratrol como una "pro-droga".
1/ Bock, K. W. (1994). Aryl
hydrocarbon or dioxin receptor biologic and toxic responses. Rev
Physiol Biochem Pharmacol 125, 1-42.
2/ Toborek, M., Barger, S. W.,
Mattson, M. P., Espandiari, P., Robertson, L.
W., e Hennig, B. (1995). Exposure to polychlorinated
biphenyls causes endothelial cell disfunction. J Biochem
Toxicol 10, 219-226.
3/ Kleman M, Gustafsson
J-A. (1996) Interactions of procarcinogenic
heterocyclic amines and indolocarbazoles with the dioxin receptor.
Biol Chem 377:741-762.
4/ Bartsch, H., Petruzzelli, S.,
De Flora, S., Hietanen, E., Camus, A. M.,
Castegnaro, M., Alexandrov, K., Rojas, M.,
Saracci, R., e Giuntini, C. (1992). Carcinogen
metabolism in human lung tissues and the effect of tobacco smoking:
results from a case-control multicenter study on
lung cancer patients. Environ Health Perspect 98,
119-24.
5/ Nebert, D. W., Puga, A., e
Vasiliou, V. (1993). Role of the Ah receptor and the
dioxin-inducible [Ah] gene battery in toxicity,
cancer, and signal transduction. [Review] [75 refs]. Annals of
the New York Academy of Sciences
685,624-40.
6/ Kerkvliet, N. I. (1995).
Immunological effects of chlorinated
dibenzo-p-dioxins. Environ Health
Perspect 103 Suppl 9, 47-53.
7/ Suskind, R. R. (1985).
Chloracne, "the hallmark of dioxin intoxication". Scand J
Work Environ Health 11,165-71.
8/ Mattison DR, Plowchalk DR,
Meadows MJ, Miller MM, Malek A, London
S. The effect of smoking on oogenesis, fertilization and
implantation. Sem Reprod Health 7:291-304,
1989.
9/ Rier SE, Martin DC,
Bowman RE, Dmowski WP, Becker JL.
(1993). Endometriosis in rhesus monkeys (Macaca mulatta)
following chronic exposure to 2, 3, 7,
8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin.
Fundamental & Applied Toxicology
21:433-41.
10/ Yao, Y., Hoffer, A.,
Chang, C. Y., e Puga, A. (1995). Dioxin
activates HIV-1 gene expression by an oxidative
stress pathway requiring a functional cytochrome P450 CYPIA1
enzyme. Environ Health Perspect 103,
366-71.
11/ Burleson, G. R., Lebrec, H.,
Yang, Y. G., Ibanes, J. D., Pennington, K. N.,
e Birnbaum, L. S. (1996). Effect of
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) on influenza virus host resistance in mire. Fundam Appl
Toxicol 29, 40-7.
12/ Rowlands JC, Gustafsson
J-A. (1997). Aryl hydrocarbon
receptor-mediated signal transduction. Crit Rev
Toxicol 27:109-34.
13/ Park, J. Y., Shigenaga, M. K.,
e Ames, B. N. (1996). Induction of cytochrome P4501
Al by
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
or indolo (3,2-b) carbazole is associated with
oxidative DNA damage. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America 93,
2322-7.
14/ Rimm EB, Klatsky A,
Grobbee D, Stampfer MJ. (1996). Review of
moderate alcohol consumption and reduced risk of coronary heart
disease: is the effect due to the beer, wine or spirits? Br
Med J 312:731-6.
15/ Soleas GJ, Diamandis EP,
Goldberg DM. (1997). Resveratrol: A molecule whose
time has come? And gone? Clin Biochemistry
30:91-113.
16/ Jang M, Cai L, Udeani
GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CWW,
Fong HHS, Farnsworth NR, Kinghorn AD,
Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM. (1997)
Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product
derived from grapes. Science 275:218-20.
17/ Stegeman JJ, Hahn ME,
Weisbrod R, Woodin BR, Joy JS, Najibi
S, Cohen RA. (1995). Induction of cytochrome P4501 Al
by aryl hydrocarbon receptor agonists in porcine aorta endothelial
cells in culture and cytochrome P4501 Al activity in intact cells.
Molecular Pharmacology 47:296-306.
18/ Steinberg D, Parsatharathy S,
Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. (1989).
Beyond cholesterol. Modifications of the low density lipoprotein
that increase its atherogenicity. N Engl J Med
320:915-24.
19/ Rifkind AB, Gannon M,
Gross SS. (1990). Arachidionic acid metabolism by
dioxin-induced cytochrome P-450: a
new hypothesis on the role of P-450 in dioxin
toxicity. Biochem Biophys Res Commun
172:1180-88.
20/ Blaylock, B. L., Holladay, S.
D., Comment, C. E., Heindel, J. J., and
Luster, M. 1. (1992). Exposure to
tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)
alters fetal thymocyte maturation. Toxicol Appl Pharmacol
112, 207-13.
21/ De Heer, C., Verlaan, A. P.,
Penninks, A. H., Vos, J. G., Shuurman, H. J.,
e Van Loveren, H. (1994). Time course of
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) - induced thymic atrophy in the Wistar rat. Toxicology
& Applied Pharmacology 128, 97-104.
22/ Yoo, B. S., Jung, K. H.,
Hana, S. B., e Kim, H. M. (1997).
Apoptosis-mediated immunotoxicity of polychlorinated
biphenyls (PCBs) in murine splenocytes. Toxicol Lett 91,
83-9.
23/ Masten, S. A., e Shiverick K.
T. (1996). Characterization of the aryl hydrocarbon receptor
complex in human B lymphocytes: evidence for a distinct nuclear
DNA-binding form. Arch Biochem Biophys 336,
297-308.
24/ Gehrs, B. C., Riddle, M. M.,
Williams, W. C., e Smialowicz, R. J. (1997).
Alterations in the developing immune system of the F344 rat alter
perinatal exposure to
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin:
II. Effects on the pup and the adult. Toxicology 122,
229-40.
25/ Yang, Y. G., Lebrec, H., e
Burleson, G. R. (1994). Effects of 2, 3, 7,
8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) on pulmonary influenza virus titer and natural killer (NK)
activity in rats. Fundamental & Applied Toxicology 23,
125-31.
26/ Kamath, A. B., Xu, H.,
Nagarkatti, P. S., e Nagarkatti, M. (1997).
Evidence for the induction of apoptosis in thymocytes by
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 142,
367-77.
27/ Yin, H., Li, Y., e
Sutter, T. R., (1994). Dioxin-enhanced
expression of interleukin-1 beta in human epidermal
keratinocytes: potential role in the modulation of immune and
inflammatory responses. Exp Clin Immunogenet 11,
128-35.
28/ Fan, F., Yan, B., Wood,
G., Viluksela, M., e Rozman, K. K. (1997).
Cytokines (IL-1 beta and TNFalpha) in relation to
biochemical and immunological effects of
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
(TCDD) in rats. Toxicology 116, 9-16.
29/ Gollapudi S, Kim CH,
Patel A, Sindhu R, Gupta S. (1996).
Dioxin activates human immunodeficiency virus-1
expression in chronically infected promonocytic U1 cells by
enhancing NF-kappaB activity and production of
tumor necrosis factor alpha. Biochem Biophys Res Commun
226:889-894.
30/ Takenaka, H., Zhang, K.,
Diaz-Sanchez, D., Tsien A. e
Saxon, A. (1995). Enhanced IgE production results
from exposure to the aromatic hydrocarbons from diesel exhaust:
direct effect on B-cell production. J. Allergy
Clin. Immunol. 95, 103-115.
31/ Berkers, J. A., Hassing, 1.,
Spenkelink, B., Brouwer, A., e Blaauboer, B.
J. (1995). Interactive effects of
2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin
and retinoids on proliferation and differentiation in cultured
human keratinocytes: quantification of cross-linked
envelope formation. Arch Toxicol 69,
368-78.
32/ Wanner, R., Panteleyev, A.,
Henz, B. M., e Rosenbach, T. (1996). Retinoic
acid affects the expression rate of the differentiation- related
genes aryl hydrocarbon receptor, ARNT and keratin 4 in
proliferative keratinocytes only. Biochim Biophys Acta 1317,
105-11.
33/ Franceschi S, Schinella D,
Bidoli E, Dal Maso L, LaVecchia C,
Parazzini F, Zecchin R. The influence of body size,
smoking, and diet on bone density in pre-and
postmenopausal women. Epidemiology
7(4):411-4, 1996.
34/ Grisso JA, Kelsey JL,
O'Brien LA, Miles CG, Sidney S, Maislin
G, LaPann K, Moritz D, Peters B. Risk factors
for hip fracture in men. Hip fracture study group. Am J of
Epidemiology 145(9): 786-93,
1997.
35/ Egger P, Duggleby S,
Hobbs R, Fall C, Cooper C. Cigarette smoking
and bone mineral density in the elderly. J or Epidemiology &
Community Health 50(1): 47-50,
1996.
36/ Hopper JL, Seeman E.
(1994). The bone density of female twins discordant for
tobacco use. N Engl J Med 330:387-392.
37/ Johansson C, Mellstrom D. An
earlier fracture as a risk factor for new fracture and its
association with smoking and menopausal age in women.
Maturitas 24(1-2)
:97-106, 1996.
38/ Safe, S., e Krishnan, V.
(1995). Chlorinated hydrocarbons: estrogens and
antiestrogens. Toxicol Lett 82-83,
731-736.
39/ Abbott, B. D. (1995). Review of
the interaction between TCDD and glucocorticoids in embryonic
palate. Toxicology 105, 365-73.
40/ Gurtoo, H. L., Williams, C. J.,
Gottlieb, K., Mulhem, A. 1., Caballes, L.,
Vaught, J. B., Marinello, A. J., e Bansal, S.
K. (1983). Population distribution of placental
benzo(a)pyrene metabolism in smokers. Int J
Cancer 31, 29-37.
41/ Bilimoria, M. H., e Ecobichon,
D. J. (1980). Responses of rodent hepatic, renal and
pulmonary aryl hydrocarbon hydroxylase following exposure to
cigarette smoke. Toxicology 15, 83-9.
42/ Mattison DR, Thorgeirsson SS.
Smoking and industrial pollution and their effects on menopause and
ovarian cancer. Lancet 1:187-88,
1978.
43/ Kiyohara, C., Hirohata, T., e
Inutsuka, S. (1996). The relationship between aryl
hydrocarbon hydroxylase and polymorphisms of the CYP1A1 gene.
Japanese Journal of Cancer Research 87,
18-24.
44/ Boyle P. (1997). Cancer,
cigarette smoking and premature death in Europe: a review including
the recommendations of European cancer experts consensus meeting,
Helsinki, October 1996. Lung Cancer
17:1-60.
Claims (20)
1. Utilización de estilbenos polihidroxilados,
monómeros o polímeros, o de los glicósidos correspondientes,
estando estos compuestos en forma racémica, o de isómeros
geométricos, para la fabricación de antagonistas de ligandos del
receptor de hidrocarburos arílicos para tratar las patologías
inducidas por estos contaminantes.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que dichos estilbenos son
trihidroxilados, y en particular están constituidos por los
3,5,4'-trihidroxilestilbeno cis y trans o
resveratroles, y especialmente por el trans resveratrol.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que dichos estilbenos son
tetrahidroxilados y en particular comprenden los
3,4,3',5-tetrahidroxilestilbenos o piceatanoles, y
los 2,3',4,5'-tetrahidroxilestilbenos u
oxi-resveratroles.
4. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que dichos estilbenos son
dihidroxilados y comprenden los
4,4'-dihidroxilestilbenos.
5. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de
que dichos glicósidos son glucósidos, galactósidos, manósidos.
6. Utilización de los antagonistas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la prevención o el
tratamiento de afecciones provocadas por la exposición a ligandos
hidrocarburos arílicos.
7. Utilización de los estilbenos polihidroxilados
tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para la fabricación de medicamentos con efecto antagonista
de los ligandos del receptor de hidrocarburos arílicos, destinados
a la prevención y al tratamiento de patologías inducidas o
favorecidas en un contexto de exposición a estos hidrocarburos
arílicos contaminantes.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada por el hecho de que dichos medicamentos se
presentan en una forma para su administración por vía oral, nasal,
parenteral o tópica.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada por el hecho de que dichos medicamentos se
presentan en una forma de cápsula, gotas, jarabe, jarabe
alcohólico, para una administración por vía oral, de espray o gotas
para una administración por vía nasal, de solución para una
administración por vía parenteral y de crema, pomada, o champú o de
loción para una aplicación por vía tópica, comprendiendo el
excipiente un aceite o un alcohol farmacéuticamente aceptable.
10. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizada por el hecho de que
dichos medicamentos son administrables a razón de 0,1 mg a 5 g/día,
especialmente de 20 a 200 mg/día, yen particular de 10 a 100
mg/día.
11. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para la fabricación de medicamentos
antivirales, para prevenir los problemas asociados a las
infecciones virales relacionadas con una exposición a los
hidrocarburos arílicos, como el reuma o la gripe, o para tratar los
pólipos nasales, para tratar la activación de las infecciones
virales latentes por los ligandos AhR, tales como el SIDA inducido
por el VIH.
12. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para la prevención de la encefalitis
espongiforme causada por la proteína PrP (pilón) en humanos y en
bovinos.
13. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para la prevención de la osteoporosis en
la mujer a todas las edades de la vida y en particular en la
post-menopausia y en la mujer anciana, en el caso
de una exposición a los hidrocarburos arílicos.
14. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para el tratamiento de los estados
inflamatorios causados por la producción excesiva de óxido nitroso
y/o de IgE, relacionados con una exposición a los hidrocarburos
arílicos, especialmente de dermatitis atópicas, artritis
reumatoide, osteo-artritis, enfermedades
neurodegenerativas (esclerosis de placas, esclerosis amiotrópica) y
diabetes.
15. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para reducir los estados febriles
asociados a las enfermedades infecciosas, virales y parasitarias,
relacionadas con una exposición a los hidrocarburos arílicos.
16. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para el tratamiento de patologías
ginecológicas y endocrinas tales como la endometrosis, los fibromas
(leiomiomas), la pre-eclamsia y los abortos
repetitivos, relacionadas con una exposición a los hidrocarburos
arílicos.
17. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para la prevención y el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, relacionada con una exposición a los
hidrocarburos arílicos.
18. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, para el tratamiento de las dermatitis,
acné, lesiones de hiperqueratosis, eczema, así como del
envejecimiento de la piel y de las arrugas, en un contexto de
exposición a los hidrocarburos arílicos.
19. Utilización de los antagonistas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como aditivos
alimentarios, en particular para suplementar la alimentación de los
recién nacidos, niños de pecho y niños muy pequeños, en un contexto
de exposición a los contaminantes hidrocarburos arílicos
policíclicos y/o halogenados.
20. Utilización de los antagonistas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para impregnar los
filtros de cigarrillos, con el fin de aportar una dosis de
antagonista proporcional a la concentración de tóxicos absorbida
con el humo, y conduciendo a una concentración sanguínea que
permita bloquear la inducción de CYP1A1 y de otras enzimas de fase
I al nivel de los órganos en contacto con los hidrocarburos
arílicos.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716883B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-04-06 | 1333366 Ontario Inc. | Composition useful to treat periodontal disease |
| CA2350396C (en) * | 1998-12-24 | 2010-06-29 | 1333366 Ontario Inc. | A composition useful to treat periodontal disease |
| EP1161944B1 (en) | 1999-01-29 | 2006-09-20 | Sunstar Inc. | Drugs, foods and oral compositions containing stilbene-type compounds |
| JP2002544227A (ja) * | 1999-05-18 | 2002-12-24 | カリックス セラピューティックス インコーポレイテッド | 新規ジフェニルエチレン化合物 |
| PE20010540A1 (es) * | 1999-07-30 | 2001-05-15 | Procter & Gamble | Composicion de fitoalexinas estilbenicas util para la profilaxis y tratamiento de sintomas asociados con el resfriado y enfermedades similares a la influenza |
| US7323496B2 (en) | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US6472436B1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production |
| US6541522B2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-04-01 | Insmed Incorporated | Methods of using compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids |
| US6410596B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-06-25 | Insmed Incorporated | Compositions containing hypoglycemically active stillbenoids |
| US6552085B2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-04-22 | Insmed Incorporated | Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids |
| FR2816843B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2006-10-27 | Actichem | Inhibiteurs de l'enzyme 5 alpha-reductase |
| US20040102517A1 (en) * | 2001-01-18 | 2004-05-27 | Genhui Chen | Novel1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases |
| US7384920B2 (en) * | 2001-07-26 | 2008-06-10 | Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Military Medical Sciences, Pla | Use of stilbene compounds in the manufacture of medicament for the prevention and treatment of diabetes or retrovirus-associated diseases |
| US7811996B2 (en) * | 2001-11-02 | 2010-10-12 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for prevention and treatment of inflammatory disease, autoimmune disease, and transplant rejection |
| FR2844715B1 (fr) * | 2002-09-20 | 2007-04-27 | Af Consulting | Composition pour des soins de la peau, et contenant un ou des oligomeres de resveratrol, en particulier de l'epsilone-viniferine, et ou certains de leurs derives |
| ITRM20020562A1 (it) * | 2002-11-06 | 2004-05-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso del resveratrolo per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento delle infezioni da virus dell'influenza. |
| EP1418164A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-05-12 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | New stilbene derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor ligand antagonists |
| WO2004077058A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-10 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with aryl hydrocarbon receptor (ahr) |
| WO2006019841A2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-23 | Government Of The United States Of America | Treatment of viral infections with egr 1 activators |
| CN1723884A (zh) * | 2004-07-21 | 2006-01-25 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 顺式－1，2－取代的二苯乙烯衍生物用于制备治疗或预防糖尿病的药物的用途 |
| DE102005005274A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Peter Heger | Verwendung von Hydroxystilben-haltigen Wirkstoffen zur Prävention und Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen |
| DE102005056890A1 (de) | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Institut für Umweltmedizinische Forschung gGmbH | Kosmetisches Verfahren zur Beeinflussung der Melaninbildung in der Haut |
| EP2023910B1 (en) * | 2006-05-03 | 2013-06-19 | Symrise AG | Ah receptor antagonists |
| WO2010095926A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | N.V. Nutricia | Use of reveratrol for preserving cognitive functioning |
| FR2942409B1 (fr) * | 2009-02-20 | 2013-07-26 | Natacha Voillot | Composition pharmaceutique pour la prevention des avortements a repetition. |
| TW201141536A (en) | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
| JP6980534B2 (ja) | 2015-06-25 | 2021-12-15 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物 |
| EP4049665A1 (en) | 2016-03-15 | 2022-08-31 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
| CN107510694B (zh) * | 2016-06-16 | 2022-03-29 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 激活潜伏感染的艾滋病病毒的化合物及其在艾滋病治疗中的应用 |
| CN109288823A (zh) * | 2018-10-12 | 2019-02-01 | 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 | 白皮杉醇在制备治疗朊病毒引起疾病药物中的用途 |
| KR102394378B1 (ko) * | 2020-10-14 | 2022-05-03 | 한림대학교 산학협력단 | 피부 각질세포에서의 아릴탄화수소 수용체 억제자(AhRR) 과발현 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6711158A (es) * | 1966-08-17 | 1968-02-19 | ||
| JPS61171427A (ja) * | 1985-01-24 | 1986-08-02 | Osaka Chem Lab | 血栓等予防物質 |
| JP2562092B2 (ja) * | 1992-03-05 | 1996-12-11 | ユシロ化学工業株式会社 | 変異原抑制剤 |
| JPH0753359A (ja) * | 1993-06-11 | 1995-02-28 | Kao Corp | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
| JPH08175960A (ja) * | 1994-12-27 | 1996-07-09 | Kao Corp | シワ予防用化粧料 |
| CN1065411C (zh) * | 1995-06-18 | 2001-05-09 | 侯润安 | 新型保健营养奶粉及其生产方法 |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| JP3053368B2 (ja) * | 1996-06-06 | 2000-06-19 | ユシロ化学工業株式会社 | 化粧料及びその製造方法 |
| US6270780B1 (en) * | 1997-07-25 | 2001-08-07 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco | Cosmetic compositions containing resveratrol |
-
1998
- 1998-05-05 FR FR9805673A patent/FR2778337B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-05 AT AT99916992T patent/ATE245973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 JP JP2000546764A patent/JP2002513754A/ja active Pending
- 1999-05-05 CA CA002331364A patent/CA2331364A1/fr not_active Abandoned
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- 1999-05-05 EP EP99916992A patent/EP1075256B1/fr not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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