JP2002512949A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 マイクロスフェアを含む処方物であって、該マイクロスフェアが、以下:
(a)少なくとも1つの成分、および
(b)少なくとも1つのタンパク質結晶、
を含み、ここで該処方物は以下の工程:
i)有機溶媒に溶解させたポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁する工程であって、ここで該ポリマーに対する該タンパク質結晶の重量比は、0.02〜20である、工程;
ii)該懸濁液を、凝集を可能にしないが、該マイクロスフェアの形成を可能にする条件下で、0.5分〜30分間維持する工程;および
iii)該懸濁液を、乳化剤を含有する、より大容量の水溶液に移すことにより該処方物を生成する工程であって、この結果、該有機溶媒を、マイクロスフェアからエバポレートさせるか、または拡散させる、工程;
を包含する方法により生成される、処方物。
【請求項2】 請求項1に記載の処方物であって、ここで該処方物は、薬学的処方物、食品処方物、飼料処方物、獣医用処方物、診断用処方物、化粧用処方物、および個人医療用処方物からなる群から選択される、処方物。
【請求項3】 前記タンパク質が酵素である、請求項1に記載の処方物。
【請求項4】 前記酵素が、ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、およびオキシドレダクターゼからなる群から選択される、請求項3に記載の処方物。
【請求項5】 前記酵素が、リパーゼ、グルコースオキシダーゼおよびペニシリンアシラーゼからなる群から選択される、請求項4に記載の処方物。
【請求項6】 前記タンパク質が治療用タンパク質である、請求項1に記載の処方物。
【請求項7】 請求項6に記載の処方物であって、ここで前記治療用タンパク質が抗体、ヒト血清アルブミン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、白血球マーカー、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD18、CD19、CE20、CD22、CD23、CD27、CD28、B7.1、B7.2、B7.3、CD29、CD30、CD40、gp39、CD44、CD45、Cdw52、CD56、CD58、CD69、CD72、CTLA−4、LFA−1、TCR、組織適合性抗原、MHCクラスI、MHCクラスII、SLex、SLey、SLea、SLeb、VLA−1、VLA−2、VLA−3、VLA−4、VLA−5、VLA−6、LFA−1、Mac−1、p150、p95、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、VCAM−1、ICAM−1、ICAM−2、LFA−3、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−1R、IL−2R、IL−4R、IL−5R、IL−6R、IL−7R、IL−8R、IL−10R、IL−11R、IL−12R、IL−13R、IL−14R、IL−15R、PF4、RANTES、MIP1α、MCP1、NAP−2、Groα、Groβ、およびIL−8、TNFα、TGFβ、TSH、VEGF/VPF、PTHrP、EGFファミリー、EGF、PDGFファミリー、エンドセリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、TNFαR、RGFβR、TSHR、VEGFR/VPFR、FGFR、EGFR、PTHrPR、PDGFRファミリー、EPO−R、GCSF−R、IFNαR、IFNβR、IFNγR、IgE、FceRI、FceRII、補体C3b、補体C5a、補体C5b−9、Rh因子、フィブリノーゲン、フィブリン、ならびにミエリン関連増殖インヒビターからなる群から選択される、処方物。
【請求項8】 前記成分が賦形剤である、請求項1に記載の処方物。
【請求項9】 前記賦形剤がスクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項8に記載の処方物。
【請求項10】 タンパク質の放出のための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)請求項1に記載のタンパク質結晶;および
(b)少なくとも1つのポリマーキャリア、
を含む組成物であって、ここで該組成物は、該ポリマーキャリアのマトリックス内にカプセル化される、組成物。
【請求項11】 前記タンパク質が酵素である、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】 請求項11に記載の組成物であって、ここで前記酵素は、ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、およびオキシドレダクターゼからなる群から選択される、組成物。
【請求項13】 前記酵素が、リパーゼ、グルコースオキシダーゼおよびペニシリンアシラーゼからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】 前記タンパク質が治療用タンパク質である、請求項10に記載の組成物。
【請求項15】 請求項14に記載の組成物であって、ここで前記治療用タンパク質が、抗体、ヒト血清アルブミン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、以下のような白血球マーカー、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD18、CD19、CE20、CD22、CD23、CD27、CD28、B7.1、B7.2、B7.3、CD29、CD30、CD40、gp39、CD44、CD45、Cdw52、CD56、CD58、CD69、CD72、CTLA−4、LFA−1、TCR、組織適合性抗原、MHCクラスI、MHCクラスII、SLex、SLey、SLea、SLeb、VLA−1、VLA−2、VLA−3、VLA−4、VLA−5、VLA−6、LFA−1、Mac−1、p150、p95、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、VCAM−1、ICAM−1、ICAM−2、LFA−3、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−1R、IL−2R、IL−4R、IL−5R、IL−6R、IL−7R、IL−8R、IL−10R、IL−11R、IL−12R、IL−13R、IL−14R、IL−15R、PF4、RANTES、MIP1α、MCP1、NAP−2、Groα、Groβ、IL−8、TNFα、TGFβ、TSH、VEGF/VPF、PTHrP、EGFファミリー、EGF、PDGFファミリー、エンドセリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、TNFαR、RGFβR、TSHR、VEGFR/VPFR、FGFR、EGFR、PTHrPR、PDGFRファミリー、EPO−R、GCSF−R、IFNαR、IFNβR、IFNγR、IgE、FceRI、FceRII、補体C3b、補体C5a、補体C5b−9、Rh因子、フィブリノーゲン、フィブリン、ならびにミエリン関連増殖インヒビターからなる群から選択される、組成物。
【請求項16】 前記成分が賦形剤である、請求項10に記載の組成物。
【請求項17】 前記賦形剤がスクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項10に記載の組成物。
【請求項19】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項10に記載の組成物。
【請求項20】 請求項10に記載の組成物であって、ここで前記ポリマーキャリアがポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、それらの混合物およびコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、組成物。
【請求項21】 哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物の有効量を含む、組成物。
【請求項22】 前記組成物が、経口経路、筋肉内経路、静脈内経路、肺吸引経路および非経口経路からなるから選択される経路により投与されるのに適切である、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】 タンパク質結晶組成物であって、以下:
(a)少なくとも1つのポリマーキャリア、および
(b)少なくとも1つのタンパク質結晶、
を含む組成物であって、ここで該タンパク質結晶は、該ポリマーキャリアのマトリックス内にカプセル化され、そして、そのカプセルは、以下の工程:
i)有機溶媒に溶解させたポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁する工程であって、ここで該ポリマーに対する該タンパク質結晶の重量比は、0.02〜20である、工程;
ii)該懸濁液を、凝集を可能にしないが、新生のマイクロスフェアの形成を可能にする条件下で、0.5分〜30分間維持する、工程;および
iii)該懸濁液を、乳化剤を含有する、より大容量の水溶液に移すことにより該組成物を生成する工程であって、この結果、該有機溶媒を、新生のマイクロスフェアからエバポレートさせるか、または拡散させる、工程;
を包含する方法により生成される、組成物であって、
ここで該タンパク質がインスリンではない、組成物。
【請求項24】 前記タンパク質が、糖タンパク質、酵素、ホルモン、抗体、サイトカインおよびペプチドからなる群から選択される、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項25】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項26】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項27】 請求項23に記載のタンパク質結晶組成物であって、ここで前記ポリマーキャリアが、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリラート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロカクトン)およびポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギンナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、その混合物ならびにコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、タンパク質結晶。
【請求項28】 前記ポリマーキャリアがコポリマーである、請求項27に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項29】 前記組成物が薬学的に徐放性の組成物である、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項30】 前記組成物が、経口経路、肺経路、経鼻経路、口内経路、肛門経路、皮膚経路、眼内経路、静脈内経路、筋肉内経路、動脈内経路、腹膜内経路、粘膜経路、舌下経路、皮下経路または頭蓋内経路による投与のために処方される、請求項29に記載の、薬学的に徐放性の組成物。
【請求項31】 タンパク質結晶の結晶化度を維持しながら、タンパク質結晶をカプセル化することによりマイクロスフェアを生成するプロセスであって、以下の工程:
(a)有機溶媒に溶解されるポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁し、該懸濁液中にコートされた結晶を生成する、工程
(b)該懸濁液のコートされた結晶、ポリマーキャリアおよび有機溶媒を、乳化剤を含有する水溶液に移す工程;ならびに
(c)該乳化剤の存在下で該有機溶媒をエバポレートさせることにより、該ポリマーキャリアを硬化し、該マイクロスフェアを生成する工程;
を包含する、プロセス。
【請求項32】 前記タンパク質が、糖タンパク質、酵素、ホルモン、抗体およびペプチドからなる群から選択される、請求項31に記載のプロセス。
【請求項33】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項34】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項35】 前記ポリマーキャリアがコポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項36】 請求項31に記載のプロセスであって、ここで前記ポリマーキャリアが、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリラート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、その混合物ならびにコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、プロセス。
【請求項37】 前記乳化剤がポリ(ビニルアルコール)である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項38】 前記乳化剤が界面活性剤である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項39】 前記有機溶媒がメチレンクロライドである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項40】 前記タンパク質結晶が微結晶である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項41】 前記タンパク質微結晶が前記ポリマーキャリアにマイクロカプセル化されている、請求項40に記載のプロセス。
【請求項42】 前記タンパク質結晶が架橋されている、請求項31に記載のプロセス。
【請求項43】 前記タンパク質結晶が多官能性架橋剤または二官能性架橋剤で架橋されている、請求項31に記載のプロセス。
【請求項44】 前記多官能性架橋剤が、グルタルアルデヒド、スクシンアルデヒド、オクタンジアルデヒドおよびグリオキサールからなる群から選択される、請求項43に記載のプロセス。
【請求項45】 請求項23に記載のタンパク質結晶組成物を含む、タンパク質送達系。
【請求項46】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質結晶を形成するために、タンパク質分子を結晶化する工程;
(b)有機溶媒または液体ポリマーを用いて、該タンパク質結晶を洗浄する工程;
(c)該タンパク質結晶から該有機溶媒を除去する工程;および
(d)該タンパク質結晶を乾燥する工程、
を包含する、方法。
【請求項47】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質結晶を形成するために、タンパク質分子を結晶化する工程;および
(b)有機溶媒または液体ポリマー中で、該タンパク質結晶を洗浄および懸濁する工程;
を包含する、方法。
【請求項48】 請求項46に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該方法は、工程(b)の後、かつ工程(c)の前に、工程(b)において用いられる前記有機溶媒と異なる有機溶媒中で該タンパク質結晶を洗浄する工程をさらに包含する、方法。
【請求項49】 請求項46に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該方法は、工程(d)の後に、薬学的成分を有する適切な緩衝液または処方物中で、該タンパク質結晶を溶解する工程をさらに包含する、方法。
【請求項50】 請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、工程(b)において、該結晶は、アセトン、メチルアルコール、メチルイソブチルケトン、エタノール、クロロホルム、イソプロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、ブタノール、シクロヘキサン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、ヘキサン、イソオクタン、メチレンクロライド、t−ブチルアルコール、トルエン、四塩化炭素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で洗浄される、方法。
【請求項51】 請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該結晶が、以下:窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、空気およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるガス流を通過する工程により乾燥される、方法。
【請求項52】 前記結晶が酵素である、請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法。
【請求項53】 請求項52に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該タンパク質が酵素、ホルモン、治療用タンパク質、および抗体からなる群から選択されるタンパク質である、方法。
【請求項54】 請求項52に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該乾燥した、非架橋タンパク質結晶が、以下:ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、多剤耐性タンパク質、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼ、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、ウイルス表面タンパク質、HIV−1エンベロープ糖タンパク質、RSVエンベロープ糖タンパク質、HSVエンベロープ糖タンパク質、EBVエンベロープ糖タンパク質、VZVエンベロープ糖タンパク質、HPVエンベロープ糖タンパク質、肝炎ファミリー表面抗原;ウイルス構造タンパク質、ウイルス酵素、寄生生物タンパク質、寄生生物糖タンパク質、寄生生物酵素、細菌タンパク質、腫瘍抗原、アレルゲンおよび毒素からなる群から選択される、方法。
【請求項55】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項56】 請求項46または47のいずれかに記載の方法により生成された、乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項57】 前記結晶がタンパク質結晶である、請求項55または56のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項58】 請求項57に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶であって、ここで、該結晶が、酵素、ホルモン、治療用タンパク質、抗体、ウイルスのタンパク質、細菌のタンパク質および腫瘍細胞抗原タンパク質からなる群から選択されるタンパク質結晶である、タンパク質結晶。
【請求項59】 安定化されたタンパク質処方物であって、
a.ヒドロラーゼ結晶、ヒト血清アルブミン結晶、オシダーゼ結晶、ペニシリンアシラーゼ結晶、およびヒト成長ホルモン結晶からなる群より選択されるタンパク質結晶;および
b.賦形剤であって、該処方物における賦形剤の濃度が、30%(W/W)未満である、賦形剤
を含む、処方物。
【請求項60】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼである、請求項59に記載の処方物。
【請求項61】 前記ヒドロラーゼが、プロテアーゼである、請求項59に記載の処方物。
【請求項62】 安定化されたタンパク質処方物であって、
a.ヒドロラーゼ結晶、ヒト血清アルブミン結晶、オシダーゼ結晶、ペニシリンアシラーゼ結晶、およびヒト成長ホルモン結晶からなる群より選択されるタンパク質結晶;および
b.賦形剤であって、該処方物における賦形剤の濃度が、10%(W/W)未満である、賦形剤
を含む、処方物。
【請求項63】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼである、請求項62に記載の処方物。
【請求項64】 前記ヒドロラーゼが、プロテアーゼである、請求項62に記載の処方物。
【請求項65】 請求項59、60、62または63のいずれかに記載の処方物であって、ここで、前記賦形剤が、スクロース、ポリエチレンオキシド、メトキシポリエチレングリコール、トレハロース、ラクチトール、ヒドロキシプロピルーβーシクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、アルギニン、リジン、酢酸ナトリウム、クエン酸、ヒアルロン酸、アルブミンおよびグルコサミノグリカンからなる群より選択される、処方物。
【請求項66】 前記タンパク質結晶が、ポリマー性キャリアを含むマトリクス中にカプセル化される、請求項59〜65にのいずれか1項に記載の処方物。
【請求項67】 薬学的タンパク質組成物を安定化するための方法であって、
a.タンパク質を結晶化する工程;および
b.賦形剤とともに該タンパク質結晶を処方する工程;
を包含し、ここで、該処方物中の賦形剤の濃度が30%(w/w)未満である、方法。
【請求項68】 請求項67に記載の方法であって、前記タンパク質が、ヒドロラーゼ、ヒト血清アルブミン、オシダーゼ、ペニシリンアシラーゼ、およびヒト成長ホルモンからなる群より選択される、方法。
【請求項69】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼおよびプロテアーゼからなる群より選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項70】 薬学的タンパク質組成物を安定化するための方法であって、
a.タンパク質を結晶化する工程;および
b.賦形剤とともに該タンパク質結晶を処方する工程;
を包含し、ここで、該処方物中の賦形剤の濃度が10%(w/w)未満である、方法。
【請求項71】 請求項70に記載の方法であって、前記タンパク質が、ヒドロラーゼ、ヒト血清アルブミン、オシダーゼ、ペニシリンアシラーゼ、およびヒト成長ホルモンからなる群より選択される選択される、方法。
【請求項72】 前記ヒドロラーゼがリパーゼおよびプロテアーゼからなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項73】 請求項67〜72のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、前記賦形剤が、スクロース、ポリエチレンオキシド、メトキシポリエチレングリコール、トレハロース、ラクチトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、アルギニン、リジン、酢酸ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、ヒアルロン酸、アルブミンおよびグルコサミノグリカンからなる群より選択される、方法。
【請求項74】 前記タンパク質結晶が、ポリマー性キャリアにカプセル化される、請求項67〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項1】 マイクロスフェアを含む処方物であって、該マイクロスフェアが、以下:
(a)少なくとも1つの成分、および
(b)少なくとも1つのタンパク質結晶、
を含み、ここで該処方物は以下の工程:
i)有機溶媒に溶解させたポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁する工程であって、ここで該ポリマーに対する該タンパク質結晶の重量比は、0.02〜20である、工程;
ii)該懸濁液を、凝集を可能にしないが、該マイクロスフェアの形成を可能にする条件下で、0.5分〜30分間維持する工程;および
iii)該懸濁液を、乳化剤を含有する、より大容量の水溶液に移すことにより該処方物を生成する工程であって、この結果、該有機溶媒を、マイクロスフェアからエバポレートさせるか、または拡散させる、工程;
を包含する方法により生成される、処方物。
【請求項2】 請求項1に記載の処方物であって、ここで該処方物は、薬学的処方物、食品処方物、飼料処方物、獣医用処方物、診断用処方物、化粧用処方物、および個人医療用処方物からなる群から選択される、処方物。
【請求項3】 前記タンパク質が酵素である、請求項1に記載の処方物。
【請求項4】 前記酵素が、ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、およびオキシドレダクターゼからなる群から選択される、請求項3に記載の処方物。
【請求項5】 前記酵素が、リパーゼ、グルコースオキシダーゼおよびペニシリンアシラーゼからなる群から選択される、請求項4に記載の処方物。
【請求項6】 前記タンパク質が治療用タンパク質である、請求項1に記載の処方物。
【請求項7】 請求項6に記載の処方物であって、ここで前記治療用タンパク質が抗体、ヒト血清アルブミン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、白血球マーカー、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD18、CD19、CE20、CD22、CD23、CD27、CD28、B7.1、B7.2、B7.3、CD29、CD30、CD40、gp39、CD44、CD45、Cdw52、CD56、CD58、CD69、CD72、CTLA−4、LFA−1、TCR、組織適合性抗原、MHCクラスI、MHCクラスII、SLex、SLey、SLea、SLeb、VLA−1、VLA−2、VLA−3、VLA−4、VLA−5、VLA−6、LFA−1、Mac−1、p150、p95、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、VCAM−1、ICAM−1、ICAM−2、LFA−3、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−1R、IL−2R、IL−4R、IL−5R、IL−6R、IL−7R、IL−8R、IL−10R、IL−11R、IL−12R、IL−13R、IL−14R、IL−15R、PF4、RANTES、MIP1α、MCP1、NAP−2、Groα、Groβ、およびIL−8、TNFα、TGFβ、TSH、VEGF/VPF、PTHrP、EGFファミリー、EGF、PDGFファミリー、エンドセリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、TNFαR、RGFβR、TSHR、VEGFR/VPFR、FGFR、EGFR、PTHrPR、PDGFRファミリー、EPO−R、GCSF−R、IFNαR、IFNβR、IFNγR、IgE、FceRI、FceRII、補体C3b、補体C5a、補体C5b−9、Rh因子、フィブリノーゲン、フィブリン、ならびにミエリン関連増殖インヒビターからなる群から選択される、処方物。
【請求項8】 前記成分が賦形剤である、請求項1に記載の処方物。
【請求項9】 前記賦形剤がスクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項8に記載の処方物。
【請求項10】 タンパク質の放出のための組成物であって、該組成物は、以下:
(a)請求項1に記載のタンパク質結晶;および
(b)少なくとも1つのポリマーキャリア、
を含む組成物であって、ここで該組成物は、該ポリマーキャリアのマトリックス内にカプセル化される、組成物。
【請求項11】 前記タンパク質が酵素である、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】 請求項11に記載の組成物であって、ここで前記酵素は、ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、およびオキシドレダクターゼからなる群から選択される、組成物。
【請求項13】 前記酵素が、リパーゼ、グルコースオキシダーゼおよびペニシリンアシラーゼからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】 前記タンパク質が治療用タンパク質である、請求項10に記載の組成物。
【請求項15】 請求項14に記載の組成物であって、ここで前記治療用タンパク質が、抗体、ヒト血清アルブミン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、以下のような白血球マーカー、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD18、CD19、CE20、CD22、CD23、CD27、CD28、B7.1、B7.2、B7.3、CD29、CD30、CD40、gp39、CD44、CD45、Cdw52、CD56、CD58、CD69、CD72、CTLA−4、LFA−1、TCR、組織適合性抗原、MHCクラスI、MHCクラスII、SLex、SLey、SLea、SLeb、VLA−1、VLA−2、VLA−3、VLA−4、VLA−5、VLA−6、LFA−1、Mac−1、p150、p95、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、VCAM−1、ICAM−1、ICAM−2、LFA−3、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−1R、IL−2R、IL−4R、IL−5R、IL−6R、IL−7R、IL−8R、IL−10R、IL−11R、IL−12R、IL−13R、IL−14R、IL−15R、PF4、RANTES、MIP1α、MCP1、NAP−2、Groα、Groβ、IL−8、TNFα、TGFβ、TSH、VEGF/VPF、PTHrP、EGFファミリー、EGF、PDGFファミリー、エンドセリン、ガストリン放出ペプチド(GRP)、TNFαR、RGFβR、TSHR、VEGFR/VPFR、FGFR、EGFR、PTHrPR、PDGFRファミリー、EPO−R、GCSF−R、IFNαR、IFNβR、IFNγR、IgE、FceRI、FceRII、補体C3b、補体C5a、補体C5b−9、Rh因子、フィブリノーゲン、フィブリン、ならびにミエリン関連増殖インヒビターからなる群から選択される、組成物。
【請求項16】 前記成分が賦形剤である、請求項10に記載の組成物。
【請求項17】 前記賦形剤がスクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項10に記載の組成物。
【請求項19】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項10に記載の組成物。
【請求項20】 請求項10に記載の組成物であって、ここで前記ポリマーキャリアがポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、それらの混合物およびコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、組成物。
【請求項21】 哺乳動物を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物の有効量を含む、組成物。
【請求項22】 前記組成物が、経口経路、筋肉内経路、静脈内経路、肺吸引経路および非経口経路からなるから選択される経路により投与されるのに適切である、請求項21に記載の組成物。
【請求項23】 タンパク質結晶組成物であって、以下:
(a)少なくとも1つのポリマーキャリア、および
(b)少なくとも1つのタンパク質結晶、
を含む組成物であって、ここで該タンパク質結晶は、該ポリマーキャリアのマトリックス内にカプセル化され、そして、そのカプセルは、以下の工程:
i)有機溶媒に溶解させたポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁する工程であって、ここで該ポリマーに対する該タンパク質結晶の重量比は、0.02〜20である、工程;
ii)該懸濁液を、凝集を可能にしないが、新生のマイクロスフェアの形成を可能にする条件下で、0.5分〜30分間維持する、工程;および
iii)該懸濁液を、乳化剤を含有する、より大容量の水溶液に移すことにより該組成物を生成する工程であって、この結果、該有機溶媒を、新生のマイクロスフェアからエバポレートさせるか、または拡散させる、工程;
を包含する方法により生成される、組成物であって、
ここで該タンパク質がインスリンではない、組成物。
【請求項24】 前記タンパク質が、糖タンパク質、酵素、ホルモン、抗体、サイトカインおよびペプチドからなる群から選択される、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項25】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項26】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項27】 請求項23に記載のタンパク質結晶組成物であって、ここで前記ポリマーキャリアが、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリラート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロカクトン)およびポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギンナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、その混合物ならびにコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、タンパク質結晶。
【請求項28】 前記ポリマーキャリアがコポリマーである、請求項27に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項29】 前記組成物が薬学的に徐放性の組成物である、請求項23に記載のタンパク質結晶組成物。
【請求項30】 前記組成物が、経口経路、肺経路、経鼻経路、口内経路、肛門経路、皮膚経路、眼内経路、静脈内経路、筋肉内経路、動脈内経路、腹膜内経路、粘膜経路、舌下経路、皮下経路または頭蓋内経路による投与のために処方される、請求項29に記載の、薬学的に徐放性の組成物。
【請求項31】 タンパク質結晶の結晶化度を維持しながら、タンパク質結晶をカプセル化することによりマイクロスフェアを生成するプロセスであって、以下の工程:
(a)有機溶媒に溶解されるポリマーキャリアに該タンパク質結晶を懸濁し、該懸濁液中にコートされた結晶を生成する、工程
(b)該懸濁液のコートされた結晶、ポリマーキャリアおよび有機溶媒を、乳化剤を含有する水溶液に移す工程;ならびに
(c)該乳化剤の存在下で該有機溶媒をエバポレートさせることにより、該ポリマーキャリアを硬化し、該マイクロスフェアを生成する工程;
を包含する、プロセス。
【請求項32】 前記タンパク質が、糖タンパク質、酵素、ホルモン、抗体およびペプチドからなる群から選択される、請求項31に記載のプロセス。
【請求項33】 前記ポリマーキャリアが生体分解性ポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項34】 前記ポリマーキャリアが生体適合性ポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項35】 前記ポリマーキャリアがコポリマーである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項36】 請求項31に記載のプロセスであって、ここで前記ポリマーキャリアが、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリラート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルソエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカライド、グリカアミノグリカン、硫酸化ポリサッカライド、その混合物ならびにコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、プロセス。
【請求項37】 前記乳化剤がポリ(ビニルアルコール)である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項38】 前記乳化剤が界面活性剤である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項39】 前記有機溶媒がメチレンクロライドである、請求項31に記載のプロセス。
【請求項40】 前記タンパク質結晶が微結晶である、請求項31に記載のプロセス。
【請求項41】 前記タンパク質微結晶が前記ポリマーキャリアにマイクロカプセル化されている、請求項40に記載のプロセス。
【請求項42】 前記タンパク質結晶が架橋されている、請求項31に記載のプロセス。
【請求項43】 前記タンパク質結晶が多官能性架橋剤または二官能性架橋剤で架橋されている、請求項31に記載のプロセス。
【請求項44】 前記多官能性架橋剤が、グルタルアルデヒド、スクシンアルデヒド、オクタンジアルデヒドおよびグリオキサールからなる群から選択される、請求項43に記載のプロセス。
【請求項45】 請求項23に記載のタンパク質結晶組成物を含む、タンパク質送達系。
【請求項46】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質結晶を形成するために、タンパク質分子を結晶化する工程;
(b)有機溶媒または液体ポリマーを用いて、該タンパク質結晶を洗浄する工程;
(c)該タンパク質結晶から該有機溶媒を除去する工程;および
(d)該タンパク質結晶を乾燥する工程、
を包含する、方法。
【請求項47】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質結晶を形成するために、タンパク質分子を結晶化する工程;および
(b)有機溶媒または液体ポリマー中で、該タンパク質結晶を洗浄および懸濁する工程;
を包含する、方法。
【請求項48】 請求項46に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該方法は、工程(b)の後、かつ工程(c)の前に、工程(b)において用いられる前記有機溶媒と異なる有機溶媒中で該タンパク質結晶を洗浄する工程をさらに包含する、方法。
【請求項49】 請求項46に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該方法は、工程(d)の後に、薬学的成分を有する適切な緩衝液または処方物中で、該タンパク質結晶を溶解する工程をさらに包含する、方法。
【請求項50】 請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、工程(b)において、該結晶は、アセトン、メチルアルコール、メチルイソブチルケトン、エタノール、クロロホルム、イソプロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、ブタノール、シクロヘキサン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、ヘキサン、イソオクタン、メチレンクロライド、t−ブチルアルコール、トルエン、四塩化炭素、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で洗浄される、方法。
【請求項51】 請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該結晶が、以下:窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、空気およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるガス流を通過する工程により乾燥される、方法。
【請求項52】 前記結晶が酵素である、請求項46または47のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法。
【請求項53】 請求項52に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該タンパク質が酵素、ホルモン、治療用タンパク質、および抗体からなる群から選択されるタンパク質である、方法。
【請求項54】 請求項52に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶を生成するための方法であって、ここで、該乾燥した、非架橋タンパク質結晶が、以下:ヒドロラーゼ(加水分解酵素)、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、多剤耐性タンパク質、アデニル酸シクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼ、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成ホルモン、妊孕ホルモン、白血球マーカー、組織適合抗原、ムチン、インテグリン、接着分子、セレクチン、インターロイキン、インターロイキンレセプター、ケモカイン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロンレセプター、免疫グロブリン、T細胞レセプター、血液因子、ウイルス表面タンパク質、HIV−1エンベロープ糖タンパク質、RSVエンベロープ糖タンパク質、HSVエンベロープ糖タンパク質、EBVエンベロープ糖タンパク質、VZVエンベロープ糖タンパク質、HPVエンベロープ糖タンパク質、肝炎ファミリー表面抗原;ウイルス構造タンパク質、ウイルス酵素、寄生生物タンパク質、寄生生物糖タンパク質、寄生生物酵素、細菌タンパク質、腫瘍抗原、アレルゲンおよび毒素からなる群から選択される、方法。
【請求項55】 乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項56】 請求項46または47のいずれかに記載の方法により生成された、乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項57】 前記結晶がタンパク質結晶である、請求項55または56のいずれかに記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶。
【請求項58】 請求項57に記載の乾燥した、非架橋タンパク質結晶であって、ここで、該結晶が、酵素、ホルモン、治療用タンパク質、抗体、ウイルスのタンパク質、細菌のタンパク質および腫瘍細胞抗原タンパク質からなる群から選択されるタンパク質結晶である、タンパク質結晶。
【請求項59】 安定化されたタンパク質処方物であって、
a.ヒドロラーゼ結晶、ヒト血清アルブミン結晶、オシダーゼ結晶、ペニシリンアシラーゼ結晶、およびヒト成長ホルモン結晶からなる群より選択されるタンパク質結晶;および
b.賦形剤であって、該処方物における賦形剤の濃度が、30%(W/W)未満である、賦形剤
を含む、処方物。
【請求項60】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼである、請求項59に記載の処方物。
【請求項61】 前記ヒドロラーゼが、プロテアーゼである、請求項59に記載の処方物。
【請求項62】 安定化されたタンパク質処方物であって、
a.ヒドロラーゼ結晶、ヒト血清アルブミン結晶、オシダーゼ結晶、ペニシリンアシラーゼ結晶、およびヒト成長ホルモン結晶からなる群より選択されるタンパク質結晶;および
b.賦形剤であって、該処方物における賦形剤の濃度が、10%(W/W)未満である、賦形剤
を含む、処方物。
【請求項63】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼである、請求項62に記載の処方物。
【請求項64】 前記ヒドロラーゼが、プロテアーゼである、請求項62に記載の処方物。
【請求項65】 請求項59、60、62または63のいずれかに記載の処方物であって、ここで、前記賦形剤が、スクロース、ポリエチレンオキシド、メトキシポリエチレングリコール、トレハロース、ラクチトール、ヒドロキシプロピルーβーシクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、アルギニン、リジン、酢酸ナトリウム、クエン酸、ヒアルロン酸、アルブミンおよびグルコサミノグリカンからなる群より選択される、処方物。
【請求項66】 前記タンパク質結晶が、ポリマー性キャリアを含むマトリクス中にカプセル化される、請求項59〜65にのいずれか1項に記載の処方物。
【請求項67】 薬学的タンパク質組成物を安定化するための方法であって、
a.タンパク質を結晶化する工程;および
b.賦形剤とともに該タンパク質結晶を処方する工程;
を包含し、ここで、該処方物中の賦形剤の濃度が30%(w/w)未満である、方法。
【請求項68】 請求項67に記載の方法であって、前記タンパク質が、ヒドロラーゼ、ヒト血清アルブミン、オシダーゼ、ペニシリンアシラーゼ、およびヒト成長ホルモンからなる群より選択される、方法。
【請求項69】 前記ヒドロラーゼが、リパーゼおよびプロテアーゼからなる群より選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項70】 薬学的タンパク質組成物を安定化するための方法であって、
a.タンパク質を結晶化する工程;および
b.賦形剤とともに該タンパク質結晶を処方する工程;
を包含し、ここで、該処方物中の賦形剤の濃度が10%(w/w)未満である、方法。
【請求項71】 請求項70に記載の方法であって、前記タンパク質が、ヒドロラーゼ、ヒト血清アルブミン、オシダーゼ、ペニシリンアシラーゼ、およびヒト成長ホルモンからなる群より選択される選択される、方法。
【請求項72】 前記ヒドロラーゼがリパーゼおよびプロテアーゼからなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
【請求項73】 請求項67〜72のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、前記賦形剤が、スクロース、ポリエチレンオキシド、メトキシポリエチレングリコール、トレハロース、ラクチトール、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、アルギニン、リジン、酢酸ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、ヒアルロン酸、アルブミンおよびグルコサミノグリカンからなる群より選択される、方法。
【請求項74】 前記タンパク質結晶が、ポリマー性キャリアにカプセル化される、請求項67〜73のいずれか1項に記載の方法。
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