JP2002511392A

JP2002511392A - 食欲と代謝を調節する方法

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Publication number: JP2002511392A
Application number: JP2000542985A
Authority: JP
Inventors: ブルーノ，ジョン，エフ; ホワイト，ジェフリー; ベレロウィッツ，マイケル; トリポディ，ダニエル; ハイル，マシュー
Original assignee: ニュートリスーティカル・テクノロジー・コーポレイション; リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2002-04-16
Also published as: US6013622A; AU3645299A; CA2328729A1; KR20010052257A; WO1999052363A1; EP1071326A4; EP1071326A1

Abstract

(57)【要約】動物、好ましくはヒトの体重をコントロール可能な方法と組成物であって、前記方法は、前記動物への投与前の量と比較して、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の合成と分泌とを、調節、好ましくは低減し、かつ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）の合成と分泌とを、調節、好ましくは増大する食餌組成物の投与を含む。そのような食餌組成物の投与によって、食欲の減少と、体重損失と肥満の減少を含む体重コントロールを向上させる調節された代謝がもたらされる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この研究は、その一部が、米国国立科学財団（ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＳ
ｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、助成番号ＢＮＳ９００７５７３号
によって助成されたものである。米国政府は、本発明におけるいくらかの権利を
有することができる。

【０００２】発明の分野本発明は、食欲と代謝との両方を調節することによる動物の体重コントロール
に関する。詳しくは、本発明は、食餌療法（ｄｉｅｔｉｎｇ）中における、食欲
のコントロールと、代謝の変化の作用を調整するために、低カロリー、低又は無
脂肪、制御量のタンパク質とを組み合わせた食餌（ｄｉｅｔ）を、補足的な食餌
性のアミノ酸と併せて使用する、ヒト及び動物の体重コントロールに関する。

【０００３】発明の背景肥満は、心臓血管疾患、糖尿病及び或る種のガンに関連する健康問題として認
識されている。規律正しい食餌療法によって体重を損失させることができるが、
そのような体重損失は、食餌療法に関連する二つの特有の作用によってめったに
長続きしないことが良く知られている。これらの作用とは、空腹感又は食べたい
という衝動の顕著な増加、そして食餌療法中の個人の基礎代謝率（ｂａｓａｌ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃｒａｔｅ）の顕著な低下である。従って、低カロリー摂取
による食餌療法は、その低カロリー食餌療法が終了すると、空腹感の増大や付随
する基礎代謝の減少によって、多くの場合、体重の増加、又は、療法開始前の体
重若しくはそれ以上の体重にまで増加するリバウンド効果を引き起こす。

【０００４】肥満は、最も一般的には、カロリー消費に対するカロリー摂取（食事）の不均
等（ｉｍｂａｌａｎｃｅ）の結果としておこる。しかしながら、肥満する傾向は
、或る種の遺伝子によって影響される可能性があり、更に、或る種の代謝障害、
例えば、成長ホルモン欠乏又は甲状腺機能低下は、体重増加に対して直接的な影
響を与える。肥満の背後にある心理的原因に拘わらず、食欲調節は、体重増加の
コントロールと、体重の維持において変動主要因である。

【０００５】細胞及び分子内分泌学、神経生物学、及び生理学における最近の科学的進歩に
よって、体重と食欲を調節する複雑なホルモン及び神経経路に関する理解が飛躍
的に増加した。現在においては、神経及びホルモンシステムが、飽満感と代謝コ
ントロールを提供する事実上すべての工程に相互作用していることが明らかにさ
れている。この新しい理解の中心となってきたものは、脳、特に、視床下部内で
作用する重要な神経システムによって促進される役割の認識である。

【０００６】食欲と代謝とを調節するために視床下部内で作用する多くのシステムの一つが
、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）であり、これが、今日、枢要な役割を演じてい
るものとして認識されている。ＮＰＹは、視床下部ニューロンによって分泌され
る３６アミノ酸長のペプチドであり、食欲を刺激するものとしてこれまで発見さ
れたものの中で最も（モル（ｍｏｌａｒ）基準で）強力な天然発生物質である。
ＮＰＹは、膵臓ポリペプチド及びペプチドＹＹを含む神経内分泌ペプチドのファ
ミリに属する。興味深いことに、ＮＰＹのアミノ酸配列と、脳内におけるＮＰＹ
発現ニューロンの位置との両方が、進化の過程で高度に保存されてきており、こ
れは、視床下部ＮＰＹの生理学的役割が脊椎動物間において普遍的であることを
示している（ディ・ラーハマー（Ｄ．Ｌａｒｈａｍｍａｒ），「ニューロペプチ
ドＹ、ペプチドＹＹ及び膵臓ポリペプチドの進化」（“Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏ
ｆｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ，ｐｅｐｔｉｄｅＹＹａｎｄｐａｎｃ
ｒｅａｔｉｃｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ”），ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔ
ｉｄｅｓ，６２：１〜１１（１９９６））。ＮＰＹは、脳に投与されると、長期
持続する食物摂取の増加をもたらし、慢性的に与えられた場合には、ホワイト（
Ｗｈｉｔｅ），「ニューロペプチドＹ：エネルギーホメオスタシスの中心的調節
因子」（“ＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ：ａｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌ
ａｔｏｒｏｆｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ”），Ｒｅｇｕｌａｔ
ｏｒｙＰｅｐｔｉｄｅｓ，４９：９３〜１０７（１９９３）に概説されている
ように、肥満を発生させる。同様に、高レベルのＮＰＹが、肥満した動物の視床
下部（サナコラ（Ｓａｎａｃｏｒａ）他，「遺伝的に肥満を生じるズッカー・ラ
ットの視床下部におけるプレプロニューロペプチドＹメッセンジャーＲＮＡの増
加及び食物欠乏によるその制御」（“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｈｙｐｏｔｈａｌａ
ｍｉｃｃｏｎｔｅｎｔｏｆｐｒｅｐｒｏｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ
ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｉｎｇｅｎｅｔｉ
ｃａｌｌｙｏｂｅｓｅＺｕｃｋｅｒｒａｔｓａｎｄｉｔｓｒｅｇｕ
ｌａｔｉｏｎｂｙｆｏｏｄｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ，”）Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ，１２７：７３０〜７３７（１９９０）；サナコラ（Ｓａｎａｃｏ
ｒａ）他，「痩せた或いは遺伝的に肥満を発生させるズッカー・ラットの視床下
部プレプロニューロペプチドＹメッセンジャーＲＮＡ含量の発生学的側面」（“
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌａｓｐｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ
ｉｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｒｅｐｒｏｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ
ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｃｏｎｔｅｎｔ
ｉｎｌｅａｎａｎｄｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｏｂｅｓｅＺｕｃｋｅｒ
ｒａｔｓ，”）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４：３５３〜３３７
（１９９０））、及び、食物欠乏或いは食物制限した動物（ホワイト（Ｗｈｉｔ
ｅ）とカーシャウ（Ｋｅｒｓｈａｗ），「食物欠乏による視床下部ニューロペプ
チドＹ発現の増加」“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕ
ｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｆｏｏ
ｄｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ，”Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，
１：４１〜４８（１９９０）；サフ（Ｓａｈｕ）他「食餌摂取を管理されたラッ
トの視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベル」（“Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ
ｐｒｅｐｒｏＮＰＹｍＲＮＡｌｅｖｅｌｓｉｎｒａｔｓｓｕｂｊｅｃｔｅ
ｄｔｏａｓｃｈｅｄｕｌｅｄｆｅｅｄｌｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎ，”）
ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１５：１５〜１８（１９
９２））に特異的に観察される。これらの研究が予見しているように、視床下部
ＮＰＹレベルの低下は、低食物摂取に関連している。

【０００７】要約すると、視床下部内のニューロンからのＮＰＹの分泌によって、摂食が刺
激され、慢性的高レベルのＮＰＹ発現によって、摂食亢進（ｈｙｐｅｒｐｈａｇ
ｉａ）と肥満が起こる。高レベルのＮＰＹを低下させることが出来れば、食べる
ことに対する衝動が減少する。ＮＰＹ遺伝子調節及び生理学には、ここに参考文
献として合体させるベレロウィッツ（Ｂｅｒｅｌｏｗｉｔｚ）他，「末梢代謝に
よる視床下部ニューロペプチド発現の調節」（“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ
ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｂｙｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”）ＴＥＭ３：１２７
〜１３３（１９９２）に概説されている。

【０００８】成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、別名、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲ
Ｈ）は、グルカゴン−ＶＩＰ−ＰＨＩファミリに属する、４４のアミノ酸のペプ
チドであり、視床下部、特に弓状核（ａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓ）とメデ
ウムエミネンス（ｍｅｄｉｕｍｅｍｉｎｅｎｃｅ）とにおいて、高い濃度で
存在する。ＧＲＦは、脂肪の分解（リポリシス）とタンパク質の合成をコントロ
ールする代謝ホメオスタシスの重要な調節ホルモンである、脳下垂体成長ホルモ
ン（ＧＨ）の合成と分泌をコントロールする基礎刺激因子である。従って、リポ
リシスを促進しながら筋肉質量を維持するために適切なレベルのＧＨの為には、
正常なレベルのＧＲＦが必要である（ベレロウィッツ（Ｂｅｒｅｌｏｗｉｔｚ）
他（１９９２）前出）。

【０００９】視床下部におけるＧＲＦレベルと食物欠乏との関係は、ＮＰＹにおいて観察さ
れるものと反対である。具体的には、食物欠乏によって視床下部のＧＲＦレベル
は低下する（ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）他，「ラット脳におけるプレプロ−成長ホ
ルモン放出因子ｍＲＮＡの局在化及び食物欠乏及び実験的な糖尿病によるその含
量の制御」（“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｐｒｏ−ｇｒｏｗｔｈ
ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｍＲＮＡｉｎｒａ
ｔｂｒａｉｎａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｃｏｎｔｅｎ
ｔｂｙｆｏｏｄｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌｄｉａｂｅｔｅｓ，”）Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１
：１８３〜１９２（１９９０）；ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）他，「ラットの視床下
部における成長ホルモン放出因子及びソマトスタチン発現に対する食物欠乏の影
響」（“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｆｏｏｄｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｉｎ
ｔｈｅｒａｔｏｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒａ
ｎｄｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，”）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２７：
２１１１〜２１１６（１９９０））。更に、普通の食餌を与えられた正常な非肥
満動物におけるＧＲＦ発現と比較して、高脂肪食餌の摂取によって肥満にされた
動物のＧＲＦの発現は低下する（ベレロウィッツ（Ｂｅｒｅｌｏｗｉｔｚ）他（
１９９２）前出）。

【００１０】個人が食餌療法を行なうと、その体は、低カロリー摂取に基づいて低い代謝で
埋め合わせする。要するに、体は、食物に対する必要性をダウンレギュレートし
、これによって、より少ない食物ですます。食餌療法が続くにつれて、カロリー
摂取量に対する閾値は低下する。食餌療法が終わった時、その個人は、通常、そ
の低下したカロリー摂取量閾値と、低下した基礎代謝率とにより、普通の食餌を
採りながら体重が増える（ＮＩＨ・テクノロジー・アセスメント・カンファレン
ス・パネル（ＮＩＨＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＣｏｎｆ
ｅｒｅｎｃｅＰａｎｅｌ），「自発的な体重減少及びコントロールのための方
法」（“Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｖｏｌｕｎｔａｒｙｗｅｉｇｈｔｌｏｓ
ｓａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ”），Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１６：
９４２〜９４９（１９９２）；ウォーデン（Ｗａｄｅｎ），「緩慢な或いは厳格
なカロリー制限による肥満の処置」（“ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｂｅｓｉ
ｔｙｂｙｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｃａｌｏｒｉｃｒｅ
ｓｔｒｉｃｔｉｏｎ”），ＡｎｎＩｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１９：６８８〜
６９３（１９９３））。

【００１１】食物欠乏されたラットにおけるＧＲＦレベルの低下は、食餌タンパク質の欠如
によるものとされており（ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）他，「食餌タンパク質による
ラット視床下部プレプロ成長ホルモン放出因子ｍＲＮＡの制御」（“Ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎｏｆｒａｔｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｒｅｐｒｏ−ｇｒｏ
ｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｍｅｓｓｅｎｇ
ｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｂｙｄｉｅｔａｒｙｐｒｏｔｅ
ｎ，”）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：１２２６〜１２３２（１９９１
））、この低下は、その食餌にアミノ酸であるヒスチジンを添加することによっ
て部分的に逆転する（ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）他，「食物欠乏ラット視床下部に
おけるプレプロ成長ホルモン放出因子ｍＲＮＡ発現の制御：ヒスタミネルジック
な神経伝達の役割」（“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉ
ｃｐｒｅｐｒｏｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃ
ｔｏｒｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｅｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｅｘｐｒｅ
ｓｓｉｏｎｉｎｆｏｏｄ−ｄｅｐｒｉｖｅｄｒａｔｓ：Ａｒｏｌｅｆ
ｏｒｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，”
）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３３：１３７７〜１３８１（１９９３））。

【００１２】ラサム（Ｌａｔｈａｍ）とブルンデル（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ），「食物供給及び
欠乏したラットにおける食物消費パターンに対するトリプトファンの効果の証拠
」（“Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｒｙｐｔｏ
ｐｈａｎｏｎｔｈｅｐａｔｔｅｒｎｏｆｆｏｏｄｃｏｎｓｕｍｐｔ
ｉｏｎｉｎｆｒｅｅｆｅｅｄｉｎｇａｎｄｆｏｏｄｄｅｐｒｉｖｄ
ｒａｔｓ，”）ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，２４：１９７１〜１９７８（１
９７９）は、ラットに対するＬ−トリプトファンの静脈内投与によって、それら
ラットの、その化合物の投与後の約４時間以内に正常なカロリー食餌の全体摂取
量が低下すると報告している。その後は、トリプトファンは、これらラットの食
物摂取に対してほとんど影響を与えないようであった。

【００１３】動物、特にヒトの体重を減少させるのに有効であることを意図する非常に多様
な食餌療法が存在する。しかしながら、これらの食餌療法は、体重損失に関して
は或る程度の成功を収めたものであったかもしれないが、それらの多くは、それ
らが、化学的な食欲抑制剤の摂取を伴わない限りは、食べることに対する衝動を
効果的に低下させるものではないので、長期の体重損失を促進するものではない
。

【００１４】本発明は、特に、付随的にカロリー摂取を低下させ、かつ、食べることに対す
る衝動と食餌療法の代謝作用との一方又は好ましくはそれら両方を調節し、これ
らよって長期的な体重損失を促進し向上するように構成された食餌療法を提供す
ることによって、体重低下に対する当該技術における長年の要請に答えるもので
ある。

【００１５】発明の要約本発明は、動物、好ましくはヒトの食欲を調節し、肥満を減少させる方法及び
組成物であって、例えばプレプロＮＰＹをコードするｍＲＮＡ（「プレプロＮＰ
ＹｍＲＮＡ」）のレベルによって示される、ニューロペプチドＹの合成と分泌と
、例えばプレプロＧＲＦをコードするｍＲＮＡ（「プレプロＧＲＦｍＲＮＡ」）
のレベルによって示される、成長ホルモン放出因子の合成と分泌とを、類似の正
常な非肥満動物中のレベルに一致するレベルに調節するものに関する。

【００１６】従って、本発明の一態様は、動物の食べることに対する衝動を低下させる方法
であって、前記動物に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与し
た食餌に含まれるよりも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与す
る工程と、前記食餌に、投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動
物のニューロペプチドＹレベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトフ
ァンを添加する工程とを有する方法に関する。

【００１７】本発明の別の態様は、動物の体重をコントロールする方法であって、前記動物
に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよ
りも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、前記食餌
に、投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動物のニューロペプチ
ドＹレベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトファンを添加する工程
とを有する方法に関する。

【００１８】本発明の更に別の態様は、動物の代謝率を安定化させる方法であって、前記動
物に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれる
よりも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、投与前
の成長ホルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の
量が代謝率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンを含む食餌を
供給する工程とを有する方法に関する。

【００１９】本発明の更に別の態様は、動物の体重をコントロールする方法であって、前記
動物に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれ
るよりも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、投与
前の成長ホルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子
の量が代謝率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンを含む食餌
を供給する工程とを有する方法に関する。

【００２０】本発明の更に別の態様は、動物の食べることに対する衝動を低下させ且つ前記
動物の代謝率を増加させる方法であって、前記動物に、低カロリー低タンパク質
食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも、少ない量のカロリーと
タンパク質を含む食餌を投与する工程と、前記食餌に、投与前のニューロペプチ
ドＹレベルと比較して、前記動物のニューロペプチドＹレベルを減少させるのに
十分な食欲低下量のトリプトファンと、投与前の成長ホルモン放出因子レベルと
比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の量が代謝率安定化の増大を誘導す
るのに十分になる量のヒスチジンとを添加する工程とを有する方法に関する。

【００２１】本発明の更に別の態様は、動物の体重をコントロールする方法であって、前記
動物に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれ
るよりも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、前記
食餌に、投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動物のニューロペ
プチドＹレベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトファンと、投与前
の成長ホルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の
量が代謝率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンとを添加する
工程とを有する方法に関する。

【００２２】本発明の更に別の態様は、動物のニューロペプチドＹの分泌をコントロールす
る方法であって、前記動物に対して、コントロールされた放出率で、少なくとも
約４時間の連続期間に渡ってニューロペプチドＹのレベルの低下を誘導するのに
十分なニューロペプチドＹ調節量のトリプトファンを投与する工程を有する方法
に関する。

【００２３】本発明の更に別の態様は、動物のニューロペプチドＹと成長ホルモン放出因子
の分泌をコントロールする方法であって、前記動物に対して、コントロールされ
た放出率で、少なくとも約４時間の持続期間に渡って投与前のニューロペプチド
Ｙ及び成長ホルモン放出因子レベルと比較して、夫々、ニューロペプチドＹレベ
ルの低下と成長ホルモン放出因子レベルの上昇を誘導するのに十分なニューロペ
プチドＹ調節量のトリプトファンと成長ホルモン放出因子調節量のヒスチジンと
を投与する工程を有する方法に関する。

【００２４】上述の方法に加えて、本発明は、特にヒトの体重をコントロールする組成物に
関する。従って、本発明は、更に、約２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、
約１０グラム（ｇ）〜約５４０ｇのタンパク質と、タンパク質１ｇ当たり約５ｍ
ｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンとを有するヒト食物組成物にも関する。

【００２５】本発明は、又、更に、約２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０グラ
ムｇ〜約３６ｇのタンパク質と、タンパク質１ｇ当たり約１０ｍｇ〜約２７０ｍ
ｇのヒスチジンとを有するヒト食物組成物にも関する。

【００２６】本発明は、更に、約２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約３
６ｇのタンパク質と、タンパク質１ｇ当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプト
ファンと、タンパク質１ｇ当たり約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとを有
するヒト食物組成物であって、前記食餌の前記カロリーの約１０％〜約２５％が
タンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリーの約５０％〜約８０％が炭水化
物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％〜約１０％が脂肪由来である組
成物にも関する。

【００２７】添付の図面は、具体的、例示的、非限定的な実験研究によって、本発明をより
良く説明するべく、グラフによって様々なデータを例示するものである。

【００２８】発明の詳細な説明本発明は、動物、特にヒトの体重をコントロールする方法及び組成物に関する
。ここで使用される際、「体重のコントロール」及びその文法的均等物は、体重
を減らす、又は体重を増やさないことによって肥満を減らすことを意味する。

【００２９】本発明者らは、動物に対して食餌、好ましくは、アミノ酸であるＬ−トリプト
ファンを添加した低カロリー、低又は無脂肪及び低又は無タンパク質食餌を投与
することによって、視床下部ＮＰＹの合成と分泌が減少し、食欲が減少すること
を発見した。食欲が低下することによって、体重がコントロールされる可能性が
高い。動物に対して、食餌、好ましくは、アミノ酸であるＬ−ヒスチジンを添加
した低カロリー、低又は無脂肪及び低又は無タンパク質食餌を投与することによ
って、視床下部ＧＲＦの合成と分泌が誘導され、これによって食餌療法中におけ
る代謝が調節されて、低カロリー閾値又はセット点が設定されない。これによっ
て、食餌療法が終わった時の体重増加が防止され、従って、体重がコントロール
される。本発明によれば、食欲を有効に低下させるためにＮＰＹの合成と分泌を
調節（好ましくは低下）させるためにトリプトファンと、代謝を有効に調節する
ためにＧＲＦの合成と分泌を調節（好ましくは増加）させるためにヒスチジンと
の両方を十分な量含む食餌を投与することによって、体重コントロールが向上す
る。

【００３０】特に、本発明者らは、所定量のタンパク質を含む低カロリー食餌において動物
に対してトリプトファンとヒスチジンとを投与することには以下の作用があるこ
とを発見した。動物の食欲が低下し、動物の体重が減り、動物の体脂肪率が低下
し、そして、トリプトファンとヒスチジンの投与前のＮＰＹレベルとＧＲＦレベ
ルとに比較して、ＮＰＹのレベルが低下し、ＧＲＦのレベルが上昇する。

【００３１】従って、本発明によれば、上述したように、低タンパク質食餌にトリプトファ
ンとヒスチジンとを添加することによって、その動物の食べることに対する衝動
が減少し、代謝が調節される。食欲コントロールに対するトリプトファンとヒス
チジンとの効果は、動物が通常よりも低いタンパク質含有率で、かつ、トリプト
ファン又はヒスチジンの一方又は好ましくはその両方を添加した食餌を給餌され
た時に最も顕著である。

【００３２】本発明の方法は、肥満したヒト又は、犬、猫、ウマ、豚、ウシ及びヒツジ等の
ペット及びその他の動物を含む、動物の体重をコントロールするのに非常に有効
である。ヒト又は動物の肥満は、一般に、現在受け入れられている標準を超える
、体重及び特に脂肪組織のボディ・マス（ｂｏｄｙｍａｓｓ）によって特徴付
けられる。ヒトの肥満は、その個人が、現在受け入れられている標準を超える、
時としてケトレ指数（Ｑｕｅｔｅｌｅｔ´ｓｉｎｄｅｘ）と呼ばれる、ボディ
・マス・インデックス（「ＢＭＩ」）を有する状態と定義される。ＢＭＩは、体
重（ｋｇ単位）を、身長²（メートル²単位）で割り算することによって計算され
る。男性及び女性の両方において「正常」として認められている現在の標準は、
２０〜２４．９ｋｇ／ｍ²のＢＭＩである。等級Ｉ肥満は、２５〜２９．９ｋｇ
／ｍ²のＢＭＩに対応し、等級ＩＩ肥満は、３０〜４０ｋｇ／ｍ²のＢＭＩに対応
し、等級ＩＩＩ肥満は、４０ｋｇ／ｍ²超のＢＭＩに対応する（イー・ジェカー
（Ｅ．Ｊｅｑｕｉｅｒ），「エネルギ、肥満度及び体重基準」（“Ｅｎｅｒｇｙ
，ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎｄｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｓｔａｎｄａｒｄｓ，
”）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，４５：１０３５〜４７（１９８７））。
理想的な体重は、その身長、体格、骨格、性別に基づいて種及び個体毎に異なる
。

【００３３】ヒトにおいて正常な毎日の食餌は、通常以下のものを含む。約１２ｇ〜約４５
ｇのタンパク質と、約１２０ｇ〜約６１０ｇの炭水化物と、約１１ｇ〜約９０ｇ
の脂肪とを含む、約２，８００カロリーからそれを大きく超えるカロリー。低カ
ロリー食餌は、上記の約８５％以下、好ましくは、約７０％以下のものであろう
。

【００３４】動物において、そのカロリー必要量は、その動物の種と大きさとによって異な
る。例えば、猫の場合、そのポンド当たりの総カロリー摂取量、及び、そのタン
パク質、炭水化物及び脂肪の分布率は、猫の年齢と生殖状態とによって異なる。
しかし、猫の場合の一般的ガイドラインは、４０カロリー／ポンド／日（１８．
２カロリー／ｋｇ／日）である。その約３０％〜約４０％がタンパク質由来で、
約７％〜約１０％が炭水化物由来、そして約５０％〜６２．５％が脂肪摂取から
由来するものであるべきである。

【００３５】肥満した個人において、又は、肥満してはいないが体重減少又はその他の点で
体重をコントロールすることを望む個人において体重を低下させるために、その
個人に対して、食欲を低下させ、かつ、食餌療法の完了後に体重増加をもたらす
傾向のある大幅に低い代謝閾値の設定を避けるのに十分なＮＰＹ及び／又はＧＲ
Ｆレベルの調節を実現する食餌を投与することができる。

【００３６】前記食餌は、その個人のＮＰＹのレベルを、正常な非肥満レベルにまで低下さ
せ、これによって、その個人の食べることに対する欲望をコントロールするのに
十分な量のトリプトファンを添加した低カロリー低タンパク質食餌である。ヒト
においては、その量は個人個人によって異なるが、ＮＰＹのレベルをベースライ
ン値よりも最低１５％低下させることが可能な適当な量のトリプトファンは、タ
ンパク質１グラム当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇであると推定される。ＮＰＹの
レベルをベースライン値よりも最低１５％低下させるのに必要な、トリプトファ
ンの好適な量、及び更に好適な量は、それぞれ、６ｍｇ／ｇタンパク質〜約６１
ｍｇ／ｇタンパク質、及び、約８ｍｇ／ｇタンパク質〜約３１ｍｇ／ｇタンパク
質である。

【００３７】前記低カロリー低タンパク質食餌には、更に、その個人のＧＲＦのレベルを増
加させ、これによって、その基礎代謝が予想基礎代謝と等しいかそれよりも高く
なるように、低下した血清成長ホルモンを回復するのに十分な量のヒスチジンを
添加することができる。成人のヒトにおいて、ＧＨは、主要代謝調節ホルモンと
して作用し、脂肪分解を促進し、タンパク質分解を抑制する。ＧＨの放出は、視
床下部ＧＲＦによってコントロールされ、ＧＲＦレベル増加は、プラズマＧＨレ
ベルの上昇に対応している。肥満したヒトの場合、プラズマＧＨレベルは、低い
代謝率と、高い脂肪蓄積及びタンパク質分解とに関連している（シー・ディーグ
ーズ（Ｃ．Ｄｉｅｇｕｅｚ），エム・ディ・ページ（Ｍ．Ｄ．Ｐａｇｅ）及びエ
ム・エフ・スキャンロン（Ｍ．Ｆ．Ｓｃａｎｌｏｎ），「成長ホルモンの神経系
制御及び罹患状態におけるその変化」（“Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｎｅ
ｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎ
ｄｉｓｅｓｅｓｔａｔｅｓ，”）ＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ，２８：１０９〜１４３（１９８８））。従って、望ましい目標代謝率は
、体が脂肪を除く身体組織（ｌｅａｎｂｏｄｙｔｉｓｓｕｅ）よりも脂肪を
燃焼させるものであり、これは、食餌療法期間の開始時と終了時に、脂肪を除く
身体組織に対する脂肪組織の量を比較し、総体重と脂肪含有率を測定することに
よって確認することができる。動物のデータ（ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）他（１９
９３）、前出）に基づき、肥満したヒトにおいてＧＲＦのレベルをベースライン
から最低１５％上昇させることが可能な適当な量のヒスチジンは、約１０ｍｇ／
ｇタンパク質〜約２７０ｍｇ／ｇタンパク質であると推定される。ヒスチジンの
より好適な範囲と、更に好適な範囲は、それぞれ、約１５ｍｇ／ｇタンパク質〜
約１３５ｍｇ／ｇタンパク質、及び、約１７ｍｇ／ｇタンパク質〜約６８ｍｇ／
ｇタンパク質である。

【００３８】低レベルのＧＲＦは、脂肪を除く組織に対する脂肪組織の低い異化作用、以後
「脂肪／脂肪を除く組織異化作用」と称する、に対応する低レベルのプラズマＧ
Ｈに寄与するものと考えられる。従って、プラズマＧＨレベルを所望に上昇させ
ることによって、脂肪／脂肪を除く組織異化作用が増加する。視床下部ＧＲＦレ
ベルの上昇はプラズマＧＨレベルの上昇に対応する。

【００３９】本発明は、動物、好ましくはヒトのＮＰＹ及びＧＲＦの分泌をコントロールす
る方法を含み、この方法は、その動物又はヒトに対して、コントロールされた放
出率で、少なくとも約４時間の持続期間に渡って投与前のＮＰＹ及びＧＲＦレベ
ルと比較して、夫々、ＮＰＹレベルの低下とＧＲＦレベルの上昇を誘導するのに
十分なＮＰＹ調節量のトリプトファンとＧＲＦ調節量のヒスチジンとを投与する
工程を有する方法に関する。前記持続期間は、好ましくは最低８時間、より好ま
しくは最低１２時間である。トリプトファンとヒスチジンとの量は、その動物の
食事行動の観察に基づいて、又は、ヒトから、空腹、食欲及び消費食物量に関す
るフィードバックが顕在化した後、調節することが可能である。当業者において
は、これまで入手可能であった又は現在入手可能な多くのタイプの周知の持効性
組成物に鑑みて、本発明の開示に基づき、様々な持効性形態のトリプトファンと
ヒスチジンとを調製することが可能である。従って、本発明のこの実施例に関す
るこれ以上の詳細についてはここでは開示される必要がない。

【００４０】本発明によれば、体重減少を望む個人は、通常の食餌の代りに、トリプトファ
ンとヒスチジンとを添加された低カロリー、低タンパク質食餌を投与される。通
常、本発明の前記低カロリー低タンパク質添加食餌は、一日の間、約３回投与さ
れるが（即ち、三食中に与えられる）、その投与又は消費の頻度は、一日当たり
の総投与又は消費量ほど重要ではない。従って、一日に摂取されるべき総量を、
その個人又は動物の食事習慣に応じて、一回で給餌してもよいし、一回以上に分
けて給餌してもよい。同様に、具体的なカロリー必要量を、個人個人、即ち、そ
の性別、体格、活動、等に応じて調節する必要があるかもしれない。

【００４１】本発明は、ヒト用食物組成物を含み、この組成物は、約２，４００カロリー以
下の毎日の食餌、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質、及び（ａ）タンパク質１
ｇ当たり、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンと（ｂ）タンパク質１ｇ当
たり、約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４２】本発明の好適なヒト用食物組成物は、約８００カロリー以下の毎日の食餌、約
１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質、及び（ａ）タンパク質１ｇ当たり、約８ｍｇ
〜約３１ｍｇのトリプトファン、（ｂ）タンパク質１ｇ当たり、約１７ｍｇ〜約
６８ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４３】本発明の更に好適なヒト用食物組成物は、約８００〜約１２００カロリー以下
の毎日の食餌、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパク質、及び（ａ）タンパク質１ｇ
当たり、約６ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファン、（ｂ）タンパク質１ｇ当たり
、約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４４】本発明の別の好適なヒト用食物組成物は、約２，４００カロリー以下の毎日の
食餌、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質、約６０ｇ〜約５４０ｇの炭水化物、
約２ｇ〜約２４０ｇの脂肪、及び（ａ）タンパク質１ｇ当たり、約５ｍｇ〜約１
２５ｍｇのトリプトファン、（ｂ）タンパク質１ｇ当たり、約１０ｍｇ〜約２７
０ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４５】本発明の更に別の好適なヒト用食物組成物は、約８００カロリー以下の毎日の
食餌、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質、約２０ｇ〜約１８０ｇの炭水化物、
約０．５ｇ〜約８０ｇの脂肪、及び（ａ）タンパク質１ｇ当たり、約８ｍｇ〜約
３１ｍｇのトリプトファン、（ｂ）タンパク質１ｇ当たり、約１７ｍｇ〜約６８
ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４６】本発明の更に好適なヒト用食物組成物は、約８００〜約１，２００カロリー以
下の毎日の食餌、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパク質、約３０ｇ〜約２７０ｇの
炭水化物、約１ｇ〜約１２０ｇの脂肪、及び（ａ）タンパク質１ｇ当たり、約６
ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファン、（ｂ）タンパク質１ｇ当たり、約１５ｍｇ
〜約１３５ｍｇのヒスチジンとの少なくとも一方を有する。

【００４７】上記ヒト用食物組成物のそれぞれにおいて、成分タンパク質、炭水化物、脂肪
の相対量は、健康な毎日の食餌の栄養的に許容可能な比率の範囲でなければなら
ない。上記ヒト用食物組成物がそのような健康な毎日の食餌となるために、前記
タンパク質成分が、更に、何らかの追加のトリプトファン、ヒスチジン又はこれ
らの両方を含み、及び、タンパク質１ｇ当たり４カロリー、炭水化物１ｇ当たり
４カロリー、及び脂肪１ｇ当たり９カロリー存在する場合、成分の比率は下記の
カロリー比率の範囲内であるべきである。従って、これらヒト用食物組成物中の
成分の量は、下記の成分百分率によって変化し、それらによってコントロールさ
れ、これら諸成分の量が、上述した絶対重量値においてよりも、下記の比率の範
囲にあることのほうが重要である。

【００４８】本発明による毎日の食餌の前記ヒト用食物組成物は、この食餌のカロリーの約
１０％〜約２５％がタンパク質由来でり、この食餌のカロリーの約５０％〜約８
０％が炭水化物由来であり、この食餌のカロリーの約１％〜約１０％が脂肪由来
となるべきである。好ましくは、本発明による毎日の食餌の前記ヒト用食物組成
物は、この食餌のカロリーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、この
食餌のカロリーの約６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、この食餌のカロリ
ーの約１％〜約６％が脂肪由来とされる。

【００４９】上記ヒト用食物組成物のそれぞれにおいて、トリプトファンとヒスチジンとの
それぞれの示された量は、本発明の望ましい体重コントロール作用をより向上さ
せるために、これら両方の食欲低下及び基礎代謝調節作用を得るべく、共に含ま
れることが好ましい。

【００５０】本発明による、一日につき複数回食されるものとすることができる、一回分約
２５０カロリーの給餌を含む、本発明の現在において好適な食餌組成物は、その
給餌のカロリーの約１６．６％がタンパク質由来（約０．４ｇのトリプトファン
、約０．６ｇのヒスチジン及び約９．４ｇのタンパク質を含む）であり、その給
餌のカロリーの約８０％が炭水化物由来（約５０ｇ）であり、その給餌のカロリ
ーの約３．７５％が脂肪由来（約１ｇ）である。前記食餌組成物を一日に３回給
餌して７５０カロリーを供給し、前記同じ比率を維持することによって、約２８
．２ｇのタンパク質と、約１．２ｇのトリプトファンと、約１．８ｇのヒスチジ
ンと、約１５０ｇの炭水化物と、約３ｇの脂肪とを摂取することになる。前記食
餌組成物を一日に４回給餌して１０００カロリーを供給し、前記同じ比率を維持
することによって、約３７．６ｇのタンパク質と、約１．６ｇのトリプトファン
と、約２．４ｇのヒスチジンと、約２００ｇの炭水化物と、約４ｇの脂肪とを摂
取することになる。

【００５１】本発明による、一日につき複数回食されるものとすることができる、一回分約
２５０カロリーの給餌を含む、本発明の現在において好適な別の食餌組成物は、
その給餌のカロリーの約１７．５％がタンパク質由来（約０．３ｇのトリプトフ
ァン、約０．６５ｇのヒスチジン及び約１０ｇのタンパク質を含む）であり、そ
の給餌のカロリーの約７７％が炭水化物（約４８ｇ）由来であり、その給餌のカ
ロリーの約５．４％が脂肪（約１．５ｇ）由来である。前記食餌組成物を一日に
３回給餌して７５０カロリーを供給し、前記同じ比率を維持することによって、
約３０ｇのタンパク質と、約０．９ｇのトリプトファンと、約１．９５ｇのヒス
チジンと、約１４４ｇの炭水化物と、約４．５ｇの脂肪とを摂取することになる
。前記食餌組成物を一日に４回給餌して１０００カロリーを供給し、前記同じ比
率を維持することによって、約４０ｇのタンパク質と、約１．２ｇのトリプトフ
ァンと、約２．６ｇのヒスチジンと、約１９２ｇの炭水化物と、約６ｇの脂肪と
を摂取することになる。

【００５２】個人の体重減少の速度は、肥満状態の実際の由来を含む、多くの心理的及び身
体的要因によって異なるかもしれないが、上記食餌療法を固守する個人において
は、約２週間以内又はそれ以上の期間内に測定可能な体重減少が起こるであろう
と予想される。

【００５３】ヒトの肥満に対する本発明の前記方法の実施の効果を評価するために、その食
餌療法を受ける各個人毎に、体重、体脂肪及び食欲が測定される。ヒトの体重は
、一日一回、数日間に一回、毎週、又はこれら以上又は以下の頻度で、標準的な
、好ましくは較正済みの測定器を使用して評価することができる。

【００５４】ヒトの体脂肪率は、カッチ（Ｋａｔｃｈ）とマックアドル（ＭｃＡｒｄｌｅ）
の「栄養、体重コントロール及びエクササイズ」（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉ
ｇｈｔＣｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄＥｘｅｒｃｉｓｅ）第３版，ＬｅａｈＦｅ
ｒｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア（１９８８）に記載されているもののような、
標準式方法によって測定することができる。

【００５５】体脂肪率を評価するのに一般的に使用されている手順のいくつかは以下の通り
である。１）静水力学的計量（水中計量とも称される）この方法は、個人の体体積を、空気中で測定された体重と浸水中に測定された
体重との差として計算する。即ち、体体積は、水中における重量の損失（水の密
度に対する適切な温度較正をして）に等しい。次に、その個人の体密度を、体重
を体体積で割ることによって計算する。次に、ヒトの身体中の脂肪の相対百分率
を、体密度を組み込んだ単純な式によって推定することができる。体脂肪率＝４９５／密度−４５０この等式は、脂肪と無脂肪組織との密度は、たとえ総体脂肪が大きく変動しても
比較的一定に留まるという理論的仮説から導かれたものである。２）前述した、ボディ・マックス・インデックス（「ＢＭＩ」）又ケトレ指数３）脂肪褶曲法（ｆａｔｆｏｌｄｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）による皮下脂肪の測
定この方法において、カリパス式やっとこ（ｃａｌｉｐｅｒ−ｔｙｐｅｐｉｎ
ｃｅｒ）を使用して、体の代表的部位での皮膚褶曲厚みを測定することによって
皮下脂肪を測定する。次に、これらの皮膚褶曲測定値を使用して、種々の測定か
ら得た点数を加算し、この値を個々の個人間の肥満の相対度の表示として使用す
ることによって、或いは、これらの測定値を、体脂肪を予想するために開発され
た数式に使用することによって、体脂肪を計算する。４）超音波この方法においては、超音波計を使用して、皮膚と脂肪−筋肉層との間と、脂
肪−筋肉層と骨との間の距離を測定する。計測器によって発せられる高周波音波
は、脂肪組織を通過して筋肉層に到達し、ここで、波は脂肪筋肉界面から反射さ
れ、エコーを発生し、これが計測器に戻って、ここで距離値に変換される。音波
が移動する距離が脂肪の厚みを表わす。測定は、体の様々な部位で行われ、それ
らを数式に使用して体脂肪率を計算する。５）生体電気インピーダンステストこの方法においては、電極を、個人の片手と片足とに取り付け、ラジオ周波数
パルスを体に通過させて、その水分含有率を測定し、これを、体脂肪への指針と
して使用する。

【００５６】更に、ヒトの食欲は、摂取された食物の量を測定すること、及び、その個人の
食べることに対する欲望を評価することによって評価される。食欲（即ち、空腹
感）は、通常、一週間に数回ランダムに個人に対して与えられる短いアンケート
によって評価される。通常、対象者は、１は全く無しから、５は極大までのアナ
ログスケールを使用してそれらの質問に答えることによって、自分たちの空腹感
、食べ物に対する思い入れ、より多量及び異なる種類の食物を所望するという欲
望について評価を下す。

【００５７】次に、本発明を下記の具体例を参照して説明するが、本発明は、いかなる点に
おいてもこれらの例に限定されるものと解釈されるべぎではない。ここでの使用
において、組成物の成分のすべての百分率は、それらの百分率が使用されている
文脈からそうでないことが明らかな場合を除いて、その組成物全体に対する重量
百分率である。

【００５８】例１このセクションに提供されるデータは、末梢代謝状態が視床下部中におけるＮ
ＰＹ遺伝子発現をいかに調節するかを理解するために構成された過去の実験から
得られたものである。複数の研究所から蓄積された実験的証拠は、視床下部ＮＰ
Ｙを食事の調節に直接的に関連つけるものであった。末梢信号による食欲と体重
調節のメカニズムは、極めて複雑であるが、そのような調節は、末梢代謝状態と
脳との間の相互作用に関連しているに違いない。視床下部は、末梢栄養及び代謝
信号の認識と、空腹感及び満腹感反応の調節に中心的役割を演じていることが認
識されて久しいため、これは、末梢と中枢の神経システムとの間の相互作用を理
解することを目的とする研究において、焦点とすべき合理的な部位であると考え
られた。

【００５９】食物欠乏が、代謝ホメオスターシスの異常状態として、これらの研究に利用さ
れた実験範例とされた。このモデルを使用する理由は以下の通りである。

【００６０】ＮＰＹは、食欲の強力な調節物質であるので、異常代謝、即ち、食物欠乏の実
験システムにおいては、ＮＰＹの発現が変化するはずである。従って、我々は、
食物欠乏とされた動物は、給餌された対照と比較して、ＮＰＹ発現が増加（食べ
ることに対する衝動の連続的刺激）しており、又、再給餌することによって、Ｎ
ＰＹレベルは、正常な満腹した動物において見られるレベルにまで回復するであ
ろうと予想した。更に、前記食物欠乏モデルを使用して、強力な代謝信号、即ち
、ＮＰＹ発現の調節物質として作用する栄養素（脂肪、タンパク質及び炭水化物
）の詳細な評価を可能とした。

【００６１】動物と実験手順体重２００〜２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（スプラグ−ド
ーレイ）ラットを、一定の温度（２２℃）で、１２時間照明及び１２時間消灯の
サイクル（０７：００時に点灯）で、二つのグループに分けて収納し、ラット用
固形飼料（Ｒａｌｓｔｏｎ−Ｐｕｒｉｎａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と水道水
とに対して自由にアクセスさせた。動物は全ての実験手順前に、５〜７日間かけ
て馴化させた。

【００６２】食物欠乏時間経過栄養素欠乏の結果として起こる視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルの時間
経過変化を測定するために、食物に対する自由なアクセスを許容するか、もしく
は、２４，４８又は７２時間の食物欠乏後に、動物を殺した（ｎ＝６／グループ
）。全ての動物は水は自由に採れるようにし、その体重を、食物欠乏前と、死亡
時とに記録した。その結果を図１に示すとともに以下説明する。

【００６３】７２時間の食物欠乏後の再給餌７２時間の食物欠乏後の増加した視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルに対
する再給餌に影響を、食物に対する自由アクセスを許可されたラットと、７２時
間食物欠乏され、その後、２４，４８又は７２時無制限給餌を許可されたラット
とのグループ（ｎ＝６／グループ）とにおいて測定した。全ての動物は水は自由
に採れるようにし、その体重を、食物欠乏前後と、再給餌後とに測定した。その
結果を図２に示すとともに以下説明する。

【００６４】選択的栄養素再給餌これらの実験の為に、動物を３〜５日間その設備に対して馴化させ、前記期間
中、動物には、すべての実験の前に３日間、アメリカン・インスティテュート・
オブ・ニュートリション７６Ａ部分精製食（ＡｍｅｒｉｃａｎＩｎｓｔｉ
ｔｕｔｅｏｆＮｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＡＩＮ）７６ＡＳｅｍｉｐｕｒｉｆｅ
ｄＤｉｅｔ）、以後、「ノーマル」食餌と称する、が無制限に給餌された。前
記ノーマル食餌及びその他すべての等カロリーテスト食餌は、ＩＣＮバイオケミ
カルズ（ＩＣＮＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（クリーブランド、オハイオ）か
ら購入された。これらの食餌の栄養素組成を表１〜３に示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】食物欠乏（ＦＤ）ラットに対して選択された栄養素が欠乏した食餌を再給餌す
ることの、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡに対する影響を測定するために、ラ
ットを食物を自由給餌（Ｆｅｄ）し、７２時間ＦＤするか、もしくは、７２時間
ＦＤし、その後、ノーマル（ノーマル給餌＝ＮＦ；ノーマル再給餌＝ＮＲＦ）食
餌、又は、無脂肪（無脂肪＝ＦＦ；無脂肪再給餌＝ＦＦＲＦ）、無タンパク質（
無タンパク質＝ＰＦ；無タンパク質再給餌＝ＰＦＲＦ）又は無炭水化物（無炭水
化物＝ＣＦ；無炭水化物再給餌＝ＣＦＲＦ）の等カロリー食餌を再給餌した。そ
れらの結果を図３に示す。食物欠乏によって、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡ
が２倍増加した。再給餌後、プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、ＮＲＦ，ＦＦＲ
Ｆ及びＣＦＲＦ食餌によって正常化されたが、ＰＦ食餌は効果が無かった。従っ
て、ＮＰＹ遺伝子発現の食餌たんぱく質調節を評価するために更に実験を行った
。

【００６９】勾配を有するタンパク質再給餌タンパク質組成の異なる食餌を再給餌することの、プレプロＮＰＹｍＲＮＡの
視床下部含有率に対する影響を、食物を自由給餌したラットと、７２時間ＦＤし
、その後、４％，８％又は１２％のタンパク質を含有する等カロリー食餌を７２
時間再給餌したラットのグループにおいて測定した。それらの結果を図４に示し
、以下に説明する。

【００７０】選択アミノ酸再給餌複数のメカニズムが、視床下部ＮＰＹ遺伝子発現に対する食餌タンパク質の欠
如の影響に関与している可能性がある。一つの可能性として、タンパク質欠如は
、神経伝達物質／ニューロペプチド合成に必要なアミノ酸を減少又は枯渇させる
のかもしれない。この実験で、神経信号伝達に直接関わる、又は、神経伝達物質
前駆物質として作用する個々のアミノ酸を添加したＰＦ食餌を再給餌されたＦＤ
ラット中の視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡを測定することによってこの仮説を
テストした。動物は施設に対して３〜５日間馴化させ、この期間の間、動物は、
すべての実験の開始前３日間、前と同様に同じノーマルＡＩＮ７６ＡＳｅｍｉｐ
ｕｒｉｆｉｅｄＤｉｅｔを無制限給餌された。その後、動物は、その体重によ
って均等に一致させたグループに分割された。個々のアミノ酸を添加された無タ
ンパク質食餌は、各アミノ酸を、前記ノーマル食餌と同じ濃度、即ち、１．２６
％のチロシン、０．３０％のトリプトファン、４．７２％のグルタミン酸、及び
０．６０％のヒスチジンを含有していた。全てのグループは、飲料水に対しては
自由にアクセス可能とし、食物欠乏の前後、及び、再給餌後に再び計量された。
食物消費量は、与えられた総食物から食べ残された食物を差し引くことによって
毎日モニタされた。

【００７１】無タンパク質食餌に添加された再給餌選択アミノ酸の、プレプロＮＰＹｍＲＮ
Ａの視床下部含有率に対する作用を、ＦＤされ、その後、ノーマル（ＮＦ）食餌
、無タンパク質の等カロリー食餌（ＰＦ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファ
ン（Ｔｒｐ）、グルタミン酸（ＧＡ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ）を添加されたＰ
Ｆ食餌を再給餌されたグループにおいて測定し、食物に対する自由アクセスを許
容された（Ｆｅｄ）又はＦＤのラットのグループと比較した。それらの結果を図
５に示し、以下に説明する。

【００７２】組織の扱いラットを斬首によって殺し、過去に記載されたように（エム・ベレロウィッツ
（Ｍ．Ｂｅｒｅｌｏｗｉｚ）他，「成長ホルモン過多及び不足の、視床下部ソマ
トスタチン含量並びに放出、及び、組織ソマトスタチン分布への影響」（“Ｅｆ
ｆｅｃｔｓｏｆｇｒｏｗｔｈｆｏｒｍｏｎｅｅｘｃｅｓｓａｎｄｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｓｏｍａｔｏｓｔａｉ
ｎｃｏｎｔｅｎｔａｎｄｒｅｌｅａｓｅａｎｄｏｎｔｉｓｓｕｅ
ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，”）Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ１０９：７１４〜７１９（１９８１））、その視床下部を、ランド
マークを使用して迅速に解剖し、２０〜２５ｍｇの重量のブロックを得、その後
、すぐに、後のＲＮＡ抽出のためにドライアイスによって冷凍した。

【００７３】ＲＮＡ抽出総視床下部ＲＮＡを、過去に開発された方法（ジェイ・ディ・ホワイト（Ｊ．
Ｄ．Ｗｈｉｔｅ）他「分離した脳部分の神経内分泌ペプチドｍＲＮＡの測定」（
“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐｅｐｔｉ
ｄｅｍＲＮＡｉｎｄｉｓｃｒｅｔｅｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎｓ，”）
ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｎｎ（Ｅｄ．），
ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ，オーランド、ＦＬ．１２４：５４８〜５６０（１
９８６））を使用して、」解剖された組織ブロックから分離した。ＲＮＡ濃度を
、２６０ｎｍでの吸収率に基づいて推定し、各サンプルにつき同一のＲＮＡ濃度
をヌクレアーゼ保護のために使用した。全ＲＮＡのアリコット（３〜４μｇ）を
、臭化エチジウムで着色された１％アガロースゲル中で電気泳動にかけ、その後
、視覚検査によって、質と完全性を確認し、ＲＮＡ抽出物の量の推定を得た。

【００７４】プローブの作成ＰｖｕＩＩを用いた直線化の後に、ＮＰＹｃＤＮＡの５１１−ｂｐＥｃｏＲ
１フラグメントから、Ｔ３ＲＮＡポリメラーゼを使用して、³²Ｐ−標識化プレプ
ロＮＰＹｃＲＮＡプローブを転写した（Ｈ．ヒグチ（Ｈ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）他、
「ラットのニューロペプチドＹ前駆体遺伝子発現」（“Ｒａｔｎｅｕｒｏｐｅ
ｐｔｉｄｅＹｐｒｅｃｕｒｓｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：６２８８〜６２９５（１９８８））。

【００７５】ヌクレアーゼ保護アッセイ溶液ハイブリダイゼーション／ヌクレアーゼ保護アッセイを、各視床下部から
の５μｇの全ＲＮＡを使用して、記載されたように行った（ジェイ・ディ・ホワ
イト（Ｊ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ）他「分離した脳部分の神経内分泌ペプチドｍＲＮＡ
の測定」（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｐ
ｅｐｔｉｄｅｍＲＮＡｉｎｄｉｓｃｒｅｔｅｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎ
ｓ，“ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｎｎ（Ｅｄ
．），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｏｒｌａｎｄ，ＦＬ，１２４：５４８〜
５６０（１９８６）；ジェイ・エフ・ブルーノ（Ｊ．Ｆ．Ｂｒｕｎｏ）他，「ラ
ットの視床下部における成長ホルモン放出因子及びソマトスタチン発現への食物
欠乏の影響」（”Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｆｏｏｄｄｅｐｒｉｖａｉｏｎ
ｉｎｔｈｅｒａｔｏｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏ
ｒａｎｄｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，“）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１
２９：１２２６〜１２３２（１９９１））；ジェイ・エフ・ブルーノ（Ｊ．Ｆ．
Ｂｒｕｎｏ）他，「食餌性タンパク質による、ラットの視床下部におけるプレプ
ロ成長ホルモン放出因子ｍＲＮＡの制御」（”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒ
ａｔｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｒｅｐｒｏｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ
−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｍｅｓｓｅｎｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌ
ｅｉｎｃａｃｉｄｂｙｄｉｅｔａｒｙｐｒｏｔｅｉｎ，“）Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ１２９：１２２６〜１２３２（１９９１））。８％ポリアク
リルアミド−８Ｍ尿素ゲル上での安定的なハイブリッドの分離後、乾燥されたゲ
ルを、Ｋｏｄａｋ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）Ｘ−Ｏｍａｔｘ線フィルムに
露出し、オートラジオグラフを得た。露出時間は、２４〜７２時間であった。オ
ートラジオグラフ濃度を、二次元走査モードでＬＫＢ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍ
Ｄ）レーザ濃度計を使用して数量化し、前記ラジオグラフバンド全体の濃度計値
を得た。

【００７６】データの分析その結果は、示された場所において、平均±ＳＥＭ又はＳＤとして表わされる
。濃度計値は、１に任意にセットされた対照に対して正規化された。試験グルー
プ間のデータの比較を、フィッシャーの最小有意差テストに従って、分散（ｖａ
ｒｉａｎｃｅ）のワンウエイ分析を使用して行った。

【００７７】結果時間経過全視床下部ＲＮＡを、２４，４８又は７２時間食物欠乏させたラットのグルー
プから分離し、プレプロＮＰＹｍＲＮＡを、溶液ハイブリダイゼーション／ヌク
レアーゼ保護アッセイを使用して推定した。図１に示されているように、視床下
部プレプロＮＰＹｍＲＮＡは、２４時間の食物欠乏で既に３０％増加し、その最
大の２．５倍の増加は４８時間までに観察された。

【００７８】再給餌図２は、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルに対する再給餌の影響を示し
ている。７２時間食物欠乏された動物は、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベ
ルに２倍以上の増加を示した。再給餌後、プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、２
４時間後には給餌レベルの約１．５倍にまで戻り、４８時間後には給餌の値にま
で完全に戻った。

【００７９】選択栄養素再給餌７２時間ＦＤラットに脂肪、タンパク質又は炭水化物が欠乏した食餌を再給餌
することの、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡ含有率に対する影響が図３に示さ
れている。図示されているように、７２時間ＦＤラットは、視床下部プレプロＮ
ＰＹｍＲＮＡ中に予想された２倍の増加を示した。７２時間ＦＤラットにＮＲＦ
，ＦＦＲＦ又はＣＦＲＦ食餌を再給餌することによって、プレプロＮＰＹｍＲＮ
Ａレベルは給餌した対照にまで完全に回復した。しかしながら、ＰＦＲＦ食餌を
再給餌されたラットのプレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、７２時間ＦＤラットと
大きく違わなかった。

【００８０】勾配を有するタンパク質再給餌食餌タンパク質による視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの調節を更に調べるた
めに、７２時間ＦＤラットのグループに、４％，８％又は１２％のタンパク質を
含む食餌（ＰＲＦ）を７２時間再給餌した。図４に示されているように、視床下
部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、７２時間ＦＤラットにおいて２倍増大した
。再給餌後、プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、ＰＲＦＦ食餌を給餌されたラッ
トにおいては上昇したまま留まったのに対して、タンパク質含有率の異なる食餌
を給餌することによって、プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルはＦｅｄ値まで回復し
た。

【００８１】アミノ酸再給餌選択アミノ酸を添加したＰＦ食餌をＦＤラットに再給餌することの視床下部プ
レプロＮＰＹｍＲＮＡ含有率に対する効果が図５に図示されている。図示されて
いるように、プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルは、ＦＤラットにおいて二倍増大し
、ノーマル食餌（ＮＦＲ）を再給餌することによって、プレプロＮＰＹｍＲＮＡ
は、給餌対照値へと戻った。しかしながら、ＰＦ食餌のみ（ＰＦＲＦ）又はＴｙ
ｒ，Ｈｉｓ又はＧＡを添加したＰＦＲＦ食餌を再給餌しても効果がなかった。こ
れに対して、プレプロＮＰＹｍＲＮＡは、Ｔｒｐを添加したＰＦＲＦ食餌によっ
ては給餌値へ戻った。

【００８２】検討及び有意性これらの研究からの結果は、食物欠乏ラットは、食餌タンパク質制限の結果、
視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡにおける劇的な増加を示すことを示している。
７２時間食物欠乏されたラット（ＦＤ）は、給餌対照と比較して、２倍を超える
視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの増加を示した。ＦＤラットを再給餌すること
によって、プレプロＮＰＹｍＲＮＡは４８時間で対照値に戻った。

【００８３】更に、前記データは、ＦＤラットにおける視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの
発現が、食餌タンパク質欠乏の結果起こることを示している。ＦＤラットにノー
マル（ＮＲＦ）食餌、又は、タンパク質含有無脂肪（ＦＦＲＦ）又は無炭水化物
（ＣＦＲＦ）食餌を再給餌することによって、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡ
は正常化したのに対して、無タンパク質（ＰＦＲＦ）食餌を再給餌されたものは
、ＦＤラットのものに類似のプレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルを示した。ＦＤラッ
トに給餌された４％，８％又は１２％のタンパク質を含有する等カロリー食餌は
、プレプロＮＰＹｍＲＮＡを給餌値へ戻した。

【００８４】更に、本発明者らは、トリプトファンが、ＮＰＹ遺伝子発現に関わる食餌タン
パク質の主要成分であることを同定した。この例の研究の結果は、ＦＤラットが
神経伝達物質又は神経伝達物質前駆物質として作用する個々のアミノ酸を添加さ
れたＰＦ食餌を再給餌された時に、トリプトファンのみが、プレプロＮＰＹｍＲ
ＮＡレベルを対照値に戻すことが可能であるということを明瞭に示している。Ｔ
ｙｒ，Ｈｉｓ又はＧＡを含有するＰＦ食餌では、レベルを、ＰＦ食餌のみで見ら
れるレベル以上に戻すことができなかった（即ち、そのレベルはＦＤラットと大
きな違いがない）。

【００８５】従って、これらの研究の結果を、視床下部ＧＲＦ発現がアミノ酸ヒスチジンに
よって調節されるという過去の知見、及び、下記の例２における別の知見と組み
合わせることによって、ここに示される好適な食餌、即ち、食べることに対する
衝動をコントロールするレベルにＮＰＹを維持するためのトリプトファンと、Ｇ
ＲＦを調節し、プラズマ成長ホルモンを回復させて、脂肪分解、即ち、筋タンパ
ク質ではなく脂肪の分解、を促進するレベルに維持するためのヒスチジンとを含
有する低カロリー低タンパク質食餌、が作成されたのである。

【００８６】例２この研究に使用した動物体重２７３±１０ｇである３０匹のオスのスプラグ−ドーレイ・ラットを、そ
れらを肥満にするために高カロリー高脂肪食餌（４．８ｃａｌ／ｇｍ，カロリー
の４６％が脂肪由来）を与えた。他の方法ではなく、この肥満を発生させる方法
を選んだ理由は、これがヒトにおける最も一般的で自然な形態の肥満を擬するも
のであるためである。

【００８７】肥満を評価するために、体重２６８±１３ｇの対照群のラットを、この対照群
には、標準実験用ラット固型飼料（Ｒａｌｓｔｏｎ−Ｐｕｒｉｎａ，Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ，ＭＯ）を与えた以外は、同一の居住条件で維持した。１６週間後、前記
対照群の平均体重は、２４ｇの標準偏差で５２１ｇであった。ラットの肥満は、
対照群の平均体重を、少なくとも二つの標準偏差で上回る体重として定義される
。従って、この実験において、ラットは、その動物の総体重が対照ラットの平均
体重を少なくとも５０ｇ上回った時に、肥満であると見なされた。この対照群を
使用して、前記高脂肪食餌を給餌されなかった実験期間中に動物の体重を測定し
た。従って、肥満スプラグ−ドーレイ・ラットは、少なくとも５７１ｇの体重と
なるはずである。この定義を使用して、前記高カロリー高脂肪食餌を維持された
元の３０匹のスプラグ−ドーレイ・ラットの内、２０匹が、６１５±３８ｇの平
均体重で肥満であった。これらをテスト群の動物として選択した。

【００８８】食餌標準実験用ラット固型飼料は、約２０％のタンパク質と、６５％の炭水化物と
、５％の脂肪と、５％のセルロースと、５％のビタミン及びミネラル添加物とを
含んでいる。この食餌を、６．７％のタンパク質と、７６．６％の炭水化物と、
５％の脂肪と、５％のセルロースと、５％のビタミン及びミネラル添加物とを含
む、二種類の等カロリー食餌を構成するためのベースとして使用した。この同じ
ベース食餌を、全ての動物に給餌した。即ち、すべての動物がビタミンとミネラ
ルを給餌された。この低タンパク質食餌は、それに対して特定アミノ酸トリプト
ファン及びヒスチジンが添加された低タンパク質レベルとして使用された。下記
の表４にこの食餌の調製を示す。

【００８９】この低タンパク質食餌の二つの調製物を、それぞれ低タンパク質＋［ＬＰ（＋
）］及び低タンパク質−［ＬＰ（−）］とした。ＬＰ（＋）には、０．５％Ｌ−
トリプトファンと、０．８３％Ｌ−ヒスチジンと、０．６％Ｌ−アルギニンとを
添加した。ＬＰ（−）には、フェニルアラニンとバリンとが、前記ＬＰ（＋）食
餌中に存在するトリプトファンと、ヒスチジンとアルギニンの合計量に近いレベ
ル、即ち、正常生理学的レベルを超えることなく、各アミノ酸０．９％、で添加
された。

【００９０】

【表４】

【００９１】動物の試験グループ２０匹の肥満テスト動物をランダムに下記の４つのグループに分けた。

【００９２】グループＡは、前記ＬＰ（−）食餌を無制限に給餌された５匹の動物から構成
された。

【００９３】グループＢは、前記ＬＰ（＋）食餌を無制限に給餌された５匹の動物から構成
された。

【００９４】グループＣは、前記ＬＰ（−）食餌をカロリー制限ベースで、即ち、１８ｇ／
ラット／日、で給餌された５匹の動物から構成され、これは標準実験ラット固形
飼料を無制限給餌された対照グループの正常カロリー摂取量の約７０％である。

【００９５】グループＤは、前記ＬＰ（＋）食餌をカロリー制限ベースで、即ち、１８ｇ／
ラット／日、で給餌された５匹の動物から構成され、これは標準実験ラット固形
飼料を無制限給餌された対照グループの正常カロリー摂取量の約７０％である。

【００９６】動物の体重、食物消費、食欲及び体脂肪の測定グループＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの動物の体重を、小型動物計量用に構成された標準
実験秤を使用して毎週測定した。

【００９７】ＬＰ（−）とＬＰ（＋）とを無制限給餌された動物によって消費された食物（
ｇ／ラット／日）の量は、週一回測定された。

【００９８】ラットの食欲の測定は、ラットが追加の食物を摂取しようとする傾向を評価す
ることによって行われた。追加の食物を採ることを拒否すれば、満腹感、及び、
空腹感の欠如を示す。摂食亢進は、ここで、対照動物との比較において、テスト
動物によって、所定時間内に消費された食物の重量の統計的に有意な増加として
定義される。

【００９９】食欲を、グループＣ及びＤの動物において、これらの動物に対する食物の供給
後の特定時間に消費された食物の量を評価することによって測定した。全ての動
物には、測定量（１８ｇ）の適当なＬＰ食餌が、一日一回，０９：００（消灯）
に給餌された。食物が動物に供給されて２時間後、食べ残された食物の量を計量
した。その後、動物は、更に２時間、食物を消費することが許容され、その間も
、食べ残された食物の量を計量した。このように、食欲は、動物に対する食物の
供給後の４時間の間における食物の消費量とその速度の測定値として評価された
。

【０１００】動物の代謝率は、食餌期間後において動物によって代謝分解される、脂肪組織
に対する赤み組織の量を測定することによって評価される。従って、総体重と脂
肪含有率とは、食餌期間の最後に測定された。ラットにおいて、その総体脂肪を
測定するのにしばしば用いられる方法は、腹膜後腔中の、後部腹壁と後部壁側腹
膜との間に位置する体脂肪である、腹膜後方脂肪体を外科切除して計量する方法
である。この脂肪体の重量は、その動物の体脂肪率に直接関連するものと考えら
れている。ラットの体重と体脂肪との関係はリニアであるので、肥満動物は、そ
れに対応するより高い率の体脂肪と、腹膜後方脂肪体重量とを有する。

【０１０１】視床下部ブロックの分離とＲＮＡ抽出前記動物を処理した後、ランドマークを使用してその視床下部を迅速に解剖し
て２０〜２９ｍｇのブロックを得て、全視床下部ＲＮＡを、ベレロウィッツ（Ｂ
ｅｒｅｌｏｗｉｔｚ）他（１９８１）前出、及びホワイト（Ｗｈｉｔｅ）他（１
９８６）前出とに記載されているように、グアニジンイソシアネートを使用して
単離した。ＲＮＡ濃度を、２６０ｎｍでの吸収率に基づいて推定し、各サンプル
からの同一濃度のＲＮＡをヌクレアーゼ保護に使用した。全ＲＮＡのアリコット
（３〜５μｇ）を、１％アガロースゲル中で電気泳動にかけ、臭化エチジウムで
染色し、次に、視験によって質と完全性を確認し、ＲＮＡ抽出物の量を推定した
。

【０１０２】プローブの作成ｐＧＥＭ３のＧＲＦｃＤＮＡ構造物とｐＢＳＭ１３（−）のＮＰＹｃＤＮＡ
構造物を使用して、ヌクレアーゼ保護アッセイのための³²Ｐ−標識化アンチセン
スＲＮＡを作成した。前記プレプロＮＰＹｃＲＮＡプローブを、ＳＰ６ポリメラ
ーゼの存在下で、ＥｃｏＲＩによる線形化後、ケリーＥ．マヨ（Ｋｅｌｌｙ
Ｅ．Ｍａｙｏ）（ノースウエスタン（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ）大学）によ
って提供されたラットｃＤＮＡの２１５−塩基対（ｂｐ）ＥｃｏＲＩ−Ｈｉｎｄ
ＩＩＩフラグメントから転写した（Ｋ．Ｅ．マヨ（Ｋ．Ｅ．Ｍａｙｏ）他，「ラ
ットの視床下部成長ホルモン放出因子前駆体をコードするｃＤＮＡ及びゲノミッ
ククローンの同定」（“ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｃＤＮＡ
ａｎｄｇｅｎｏｍｉｃｃｌｏｎｅｓｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒｏｆｒａｔｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒ
ｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ，”）Ｎａｔｕｒｅ３１４：４
６４〜４６７（１９８５））。ＰｖｕＩＩでの線形化後、前記ＮＰＹｃＤＮＡの
５１１−ｂｐＥｃｏＲ１フラグメントから、Ｔ３ＲＮＡポリメラーゼを使用し
て、前記³²Ｐ−標識化プレプロＮＰＹｃＲＮＡプローブを転写した。

【０１０３】ヌクレアーゼ保護アッセイ溶液ハイブリダイゼーション／ヌクレアーゼ保護アッセイを、各視床下部から
の５μｇ全ＲＮＡを使用して記載された要領で行った（ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）
他（１９８６），前出、ブルーノ（Ｂｒｕｎｏ）他（１９９０）前出、及びブル
ーノ（Ｂｒｕｎｏ）他（１９９１）前出）。８％ポリアクリルアミド−８Ｍ尿素
ゲル上での安定的なハイブリッドの分離後、乾燥されたゲルを、Ｋｏｄａｋ（Ｒ
ｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）Ｘ−Ｏｍａｔｘ線フィルムに露出し、オートラジオ
グラフを得た。露出時間は、２４〜７２時間であった。オートラジオグラフ濃度
を、二次元走査モードでＬＫＢ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）レーザ濃度計を使
用して数量化し、前記ラジオグラフバンド全体の濃度計値を得た。

【０１０４】データの分析その結果は、示された場所において、平均±ＳＥＭ又はＳＤとして表わされる
。濃度計値は、１に任意にセットされた対照に対して正規化された。試験グルー
プ間のデータの比較を、フィッシャーの最小有意差テストに従って、スチューデ
ントのＴ−検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ´ｓＴ−ｔｅｓｔ）、又は、分散のワンウエ
イ分析を使用して行った。

【０１０５】結果グループＡ及びグループＢ、無制限給餌ラット体重変化肥満したオスのスプラグ−ドーレイ・ラットを、二つのグループのそれぞれに
ランダムに割り当てた。初期体重６２５±１６ｇのグループＡのラットには、前
記ＬＰ（−）食餌を給餌し、初期体重が５９１±１０ｇであったグループＢのラ
ットには、前記ＬＰ（＋）食餌を給餌した。両グループに、その食餌を７週間無
制限に給餌し、体重の変化を毎週モニタした。図６に示されているように、両グ
ループの体重は時間に従って変動したが、グループＡの７週間の期間における体
重の変化もその初期体重もグループＢと有意に異なるものではなかった。

【０１０６】食物消費グループＡとＢの食物消費データを図７に示す。全体的に、グループＢには、
グループＡよりも、少ない食物を消費する傾向があった。この研究の第６週目に
おいて、二つのグループによって消費された食物の量は、グループＡが平均２３
．４ｇ／ラット／日消費したのに対して、グループＢが２１．３ｇ／ラット／日
の消費で、ｐ＜０．０５で有意に異なっていた。

【０１０７】腹膜後方脂肪体食餌ＬＰ（−）及びＬＰ（＋）を無制限に給餌された肥満ラットの腹膜後方脂
肪体重量を図８に示す。グループＡの腹膜後方脂肪体の重量は、グループＢのそ
れよりも１．２ｇ多かった（グループＡが１８．３±０．５ｇに対してグループ
Ｂは１７．１±０．５ｇ）が、この差は有意なものではなかった。

【０１０８】グループＣ及びＤ、食物制限グループ体重変化この組の実験において、低カロリー食餌中のヒトの低カロリー摂取を擬するた
めに、複数グループのラットを食物制限した。このように、１０匹の肥満ラット
を二つのグループのそれぞれにランダムに割り当てた。グループＣに割り当てら
れたラットは、初期体重が６２０±２０ｇであったのに対し、グループＤ＋の動物は、６２５±２０ｇであった。グループＣのラットには、食餌ＬＰ（−
）を、グループＤのラットには食餌ＬＰ（＋）を、１８ｇ／ラット／日の割合で
給餌した。これは標準実験ラット固形飼料を無制限に７週間給餌された対照グル
ープの正常カロリー摂取量の約７０％であった。図９に示されているように、両
グループの動物は急速に体重を損失し、２週間の食物制限後に両グループにおい
て同様に３０ｇの平均体重損失が観察された。しかしながら、第３週目までに、
体重損失は異なり始め、グループＤは、グループＣよりも急速に体重を損失しは
じめた。事実、第６及び第７週目にグループＤが損失した総体重は、グループＣ
のそれと有意に異なっていた。全体として、７週間の食物制限後、グループＣの
５３ｇに対して、グループＤは全体で６９ｇの重量を損失した（ｐ＜０．０５）
。

【０１０９】食欲食欲、即ち、食べることに対する衝動を測定するために、グループＣとＤとに
おいて、これらの動物に対する食物の提供後の所定期間内に消費された食物の量
を評価することによって、消費を測定した。ラットには、１４日間の期間に渡っ
て、１８ｇの適当なＬＰ食餌が、一日一回，０９：００（消灯）に給餌され、２
時間後と４時間後に、食べ残された食物の量を計量した。このように、食欲は、
動物に対する４時間の間における食物の消費量とその速度の測定値として評価さ
れた。図１０に示すように、食物供給の２時間後と４時間後において、ＬＰ（＋
）食餌を給餌された動物は、ＬＰ（−）食餌を給餌された動物よりも大幅に少な
い食物を消費した。食物供給の２時間後では、ＬＰ（−）食餌を給餌された動物
の１１．１±２．３ｇ（ｐ＜０．０５）に対して、ＬＰ（＋）食餌を給餌された
動物は平均で８．９±１．３ｇの食物を食べ、これは２．２ｇの差である。４時
間後には、その差は更に広がり、ＬＰ（−）を給餌された動物の平均１６．１±
０．７ｇに対して、ＬＰ（＋）を給餌された動物は平均１３．３±１．３ｇを食
べ、その差は２．８ｇ（ｐ＜０．００１）であった。

【０１１０】総体脂肪の測定グループＣとＤとのラットの腹膜後方脂肪体重量を図１１に示す。図示されて
いるように、腹膜後方脂肪体重量は、ＬＰ（＋）食餌を給餌されたラットの平均
脂肪体重量１４．８ｇに対して、ＬＰ（−）食餌を給餌されたラットにおいては
、平均重量１６．４ｇで、１．６ｇの差があり、より高い傾向があった。

【０１１１】視床下部プレプロＧＲＦｍＲＮＡ及びプレプロＮＰＹｍＲＮＡ発現ラットに対して食餌ＬＰ（−）及びＬＰ（＋）を給餌することによる、視床下
部プレプロＧＲＦｍＲＮＡ及びプレプロＮＰＹｍＲＮＡ含有率に対する効果を、
それぞれ、図１２と１３とに示す。図示されているように、プレプロＧＲＦｍＲ
ＮＡレベルは、ＬＰ（＋）食餌を給餌されたラットのレベルに対して、ＬＰ（−
）食餌を給餌されたラットにおいて低下した（図１２）。しなしながら、ＬＰ（
−）食餌を給餌されたラットのプレプロＮＰＹｍＲＮＡのレベルは、ＬＰ（＋）
食餌を給餌されたラットと比較して上昇した（図１３）。

【０１１２】結論及び有意性食物摂取、体重及び代謝のコントロールは、最終的には、中枢神経系の作用に
よってコントロールされる、複雑な相互に関連するプロセスの組み合わせに依存
している。しかしながら、これらの挙動及び生理的パラメータの脳による制御は
、脳によって認識され、その後、適切に作用される末梢代謝信号の相互作用によ
って決まる。従って、それによって食物摂取と代謝とがコントロールされる神経
系と、更に、これらの系が応答する信号を明確にすることは、摂食及び代謝の制
御の理解に対して大きな重要性を持つ。これらのプロセスの制御に関わる二つの
神経系が同定された。その第１の系は、食物摂取を刺激することが可能な最も強
力な天然発生の物質の一つであるＮＰＹである。第２の系は、ＧＲＦである。こ
のペプチドは、成人において、タンパク質の分解を抑制しながら脂肪分解を促進
する主要代謝調節ホルモンとして作用する成長ホルモン分泌を調節する。摂食亢
進に関連する異常代謝ホメオスタシスの実験モデルにおいて、即ち、ヒトの肥満
に類似するモデルにおいて、ＮＰＹとＧＲＦとは、平行に、但し、反対の方向に
、調節される。従って、ＮＰＹレベルは上昇して食べることに対する衝動を刺激
し、ＧＲＦレベルの低下は、低いプラズマ成長ホルモンレベルと、脂肪分解と代
謝率の低下とに関連している。本発明者らは、これらの二つの神経伝達物質のレ
ベルが、特定のアミノ酸によって調節可能であることを示した。ＮＰＹにとって
、その重要なアミノ酸はトリプトファンであり、ＧＲＦにとっての重要なアミノ
酸はヒスチジンである。

【０１１３】本発明のベースとなる主要な仮説は、現在のすべての食餌療法は、それらはＮ
ＰＹの増加によって中枢神経系中に発生する食べることに対する衝動を有効に無
くさせるものではない為、失敗する運命にあるということである。更に、現在の
食餌療法は、脂肪分解を促進し、成長ホルモンの調節を通じて窒素バランスを維
持する、ＧＲＦ等の体内合成ホルモンを有効に利用するものではない。本発明の
食餌調製は、アミノ酸を添加した栄養素のユニークな組み合わせによって、これ
らの落とし穴の両方に対処するものである。この食餌は、他の現在利用可能な食
餌のように体重損失を容易にするばかりでなく、更に、本発明のユニークな調製
によれば、食欲が調節され、低カロリー摂取にも拘わらず有利な窒素バランスが
維持されるのである。

【０１１４】ここに提示した実験データは、ラットに、前記ＬＰ（＋）食餌、即ち、アミノ
酸であるトリプトファン及びヒスチジンを添加した低カロリー低タンパク質食餌
を給餌することは、これらの添加物を欠く以外同じ食餌を給餌された動物と比較
して、食欲と代謝とに劇的な影響を与えたというこれらの実験の結論を支持して
いる。

【０１１５】前記ＬＰ（＋）食餌を無制限に給餌された動物は、体重増加が少なく、食べる
量が少なく、脂肪が少ない傾向があった。しかしながら、主要かつ最も劇的な知
見は、動物に規制された食餌法で両方のテスト食餌を給餌した時に観察された。
従って、前記ＬＰ（＋）食餌を１８ｇ／ラット／日で給餌された動物は、同じ量
（即ち、同じカロリー数）の前記ＬＰ（＋）食餌を給餌されたラットよりも、多
くの体重を失った。この驚くべき知見に対する最も可能性の高い説明は、前記Ｌ
Ｐ（＋）食餌は、予想されたように、動物の代謝率に対して大きな影響を及ぼし
たということである。従って、基礎代謝率が高ければ高いほどより多くのカロリ
ーを必要とし、時間経過とともに、より多くの体重を損失するであろう。

【０１１６】前記ＬＰ（＋）食餌を給餌された動物は、所与の時間内で消費された食物での
測定で、食べることに対する衝動が低く、これは、ＮＰＹの視床下部レベルのト
リプトファン調節に帰することができ、これは、本発明の別の重要な側面を確証
するものである。

【０１１７】本発明の更に別の重要な側面は、ヒスチジンの添加によって、ＧＲＦレベルが
調節され、プラズマ成長ホルモンレベルが正常化されて、タンパク質の分解を抑
制しながら、脂肪分解が促進されることである。前記ＬＰ（＋）食餌を給餌され
たラットは、腹膜後方脂肪体重量による測定で、総体脂肪が少なかった。

【０１１８】恐らく、本発明の有効性に関する最も決定的な証拠は、視床下部プレプロＮＰ
ＹｍＲＮＡ及びプレプロＧＲＦｍＲＮＡレベルを測定したヌクレアーゼ保護デー
タである。これらのデータは、体重と、食欲と総体脂肪とが、これらの神経伝達
物質よって調節され、これらの神経伝達物質は、ＬＰ（＋）食餌を給餌された動
物中における、プレプロＮＰＹｍＲＮＡの視床下部レベルの低下と、プレプロＧ
ＲＦｍＲＮＡレベルの増加とによって測定されるように、ＬＰ（＋）食餌中添加
されたアミノ酸によって調節されていたという結論を支持している。

【０１１９】従って、肥満ラットに、ＮＰＹ及びＧＲＦ神経系を調節するアミノ酸を添加し
たユニークな食餌を給餌した時、それらのラットは、これらの重要アミノ酸を欠
くカロリー数の等しい類似食餌を給餌された動物から成る第２グループと比較し
て、より大きな体重損失を経験し、その食欲はより良好に調節され、総体脂肪は
少ないのである。

【０１２０】食欲をコントロールし、筋肉の消耗を最小限にしながら、より良好で、長期的
な体重制御をもたらす優れた食餌療法の開発が、臨床的重要性を有することは明
らかである。そのような食餌は、多数の肥満した個人に大きな利益をもたらし、
その結果、彼らの健康、幸福、生産性及び社会的重荷の減少という二次的な利益
をもたらすであろう。この食餌は、通常の高タンパク質−低カロリー食餌を使用
した場合、腎臓の合併症が悪化するＩＩ型糖尿病に苦しむ肥満患者の治療に特に
重要なものとなるかもしれない。本発明に含まれる食餌調製は、そのような食餌
である。

【０１２１】本発明は、その精神又は必須特徴から離脱することなく、その他の具体的形態
で実施することが可能であり、従って、本発明の範囲を示すものとして、上記明
細書にではなく、添付の請求項が参照されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ヌクレアーゼ保護分析から得た相対平均濃度計値（ｒｅｌａｔｉｖｅ
ｍｅａｎｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｉｃｖａｌｕｅ）（濃度）のヒストグラム
であって、ここで、プレプロＮＰＹｍＲＮＡが、自由給餌された対照ラットと比
較して、示された食物欠乏期間に渡って犠牲にされたラットからの視床下部抽出
物から測定され、前記対照が１．０に等しく任意に設定された。Ｆｅｄは自由給
餌（無制限給餌）対象群；ＦＤは食物制限；＊フィッシャー最小有意差（ＬＳＤ
）テストに従い、対照値と、一方向ＡＮＯＶＡｐ＜０．０５だけ有意に異なる
。

【図２】図２は、食物欠乏中及び、示された期間のラットの示された再給餌中における視
床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの相対濃度のヒストグラムである。略称と記号と
は、図１に使用されているものと同じであり、ＲＦは、食物欠乏後に再給餌され
（ｒｅｆｅｄ）、再給餌後の示された時間に測定された。

【図３】図３は、自由給餌、食物欠乏、及び正常再給餌（ｒｅｆｅｄ）ラットとの比較に
おける、食物欠乏後の選択的栄養素再給餌に対する視床下部プレプロＮＰＹｍＲ
ＮＡの相対濃度を示すヒストグラムである。略称と記号とは、図１及び２に使用
されているものと同じであり、ＮＲＦは正常再給餌ラット、ＦＦＲＦは無脂質再
給餌ラット、ＰＦＲＦは無タンパク質再給餌ラット、ＣＦＲＦは無炭水化物再給
餌ラットを示す。

【図４】図４は、自由給餌ラットと食物欠乏ラットとの比較における、食物欠乏後の次数
付き百分率のタンパク質再給餌に対する、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの相
対濃度を示すヒストグラムである。略称と記号とは、図１〜３に使用されている
ものと同じであり、％ＰＲＦは再給餌されたタンパク質の％である。

【図５】図５は、異なるタイプの再給餌ラットを比較する、対照、自由給餌、及び食物欠
乏ラットに関する、視床下部プレプロＮＰＹｍＲＮＡの相対濃度を示すヒストグ
ラムである。略称と記号とは、図１〜４に使用されているものと同じであり、Ｔ
ｙｒは、チロシンを添加した無タンパク質食物を再給餌されたラット、Ｔｒｐは
、トリプトファンを添加した無タンパク質食物を再給餌されたラット、ＧＡは、
グルタミン酸を添加した無タンパク質食物を再給餌されたラット、Ｈｉｓは、ヒ
スチジンを添加した無タンパク質食物を再給餌されたラットを示す。

【図６】図６は、食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を自由給餌された肥満ラットの７週間に
渡る累積体重変化を示すグラフである。ＬＰ（−）は、対照アミノ酸（フェニル
アラニンとバリン）を添加された低タンパク質食餌、ＬＰ（＋）は、トリプトフ
ァンと、ヒスチジンと、アルギニンを添加された低タンパク質食餌を示す。

【図７】図７は、７週間に渡る、食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を自由給餌された肥満ラ
ットの週間食物消費量を示すグラフである。＊統計的有意ｐ＜０．０５対対応Ｌ
Ｐ（−）時点。

【図８】図８は、食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を自由給餌された肥満ラットの腹膜後方
脂肪体重量を示すグラフである。

【図９】図９は、食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を制限給餌された肥満ラットの累積週間
体重損失を示すグラフである。＊統計的有意ｐ＜０．０５対対応ＬＰ（−）時点
。

【図１０】図１０は、食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を給餌された肥満ラットの平均食物消
費量を示すグラフであり、ここで、食物摂取量は、１４日間に渡って測定された
、消灯後２時間及び４時間に消費された総食物の平均±ＳＥＭを表わす。＊食餌
ＬＰ（−）２時間消費と比較してｐ＜０．０５で統計的有意、＊＊食餌ＬＰ（−
）４時間消費と比較してｐ＜０．００１で統計的有意。

【図１１】図１１は、制限食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を給餌された肥満ラットの腹膜後
方脂肪体重量を示すグラフである。

【図１２】図１２は、異なる食物制限食餌を給餌された肥満ラットにおける視床下部プレプ
ロＧＲＦｍＲＮＡレベルの相対吸収率を示すグラフである。

【図１３】図１３は、制限食餌ＬＰ（−）又はＬＰ（＋）を給餌された肥満ラットの視床下
部プレプロＮＰＹｍＲＮＡレベルの相対吸収率を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｐ．Ｏ．ＢＯＸ，９，ＡＬＢＡＮＹ，ＮＥＷＹＯＲＫ 12201−0009，ＵＮＩＴＥＤＳＴＡＴＥＳＯＦＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者ブルーノ，ジョン，エフアメリカ合衆国ニューヨーク 11720 センタリーチミネルヴァ・レーン 19 (72)発明者ホワイト，ジェフリーアメリカ合衆国ニュー・ジャージー 08807 ブリッジウォーターハウエル・ロード１ (72)発明者ベレロウィッツ，マイケルアメリカ合衆国ニューヨーク 10028 ニューヨーク 85ス・ストリートイースト 500 アパートメント６ケイ (72)発明者トリポディ，ダニエルアメリカ合衆国ニュー・ジャージー 08833 レバノンバーリングホフ・レーン１ (72)発明者ハイル，マシューアメリカ合衆国コネティカット 06811 ダンベリーフォーティ・エーカー・マウンテン・ロード 27 Ｆターム(参考） 4B018 MD19 ME01 4C086 AA01 AA02 BC14 BC38 MA02 MA03 MA05 MA07 MA52 NA14 ZA70 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】動物の食べることに対する衝動を低下させる方法であって、
前記動物に、低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含
まれるよりも、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、
前記食餌に、投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動物のニュー
ロペプチドＹレベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトファンを添加
する工程とを有する方法。
【請求項２】動物の体重をコントロールする方法であって、前記動物に、
低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも
、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、前記食餌に、
投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動物のニューロペプチドＹ
レベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトファンを添加する工程とを
有する方法。
【請求項３】動物の代謝率を安定化させる方法であって、前記動物に、低
カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも、
少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、投与前の成長ホ
ルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の量が代謝
率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンを含む食餌を供給する
工程とを有する方法。
【請求項４】動物の体重をコントロールする方法であって、前記動物に、
低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも
、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、投与前の成長
ホルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の量が代
謝率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンを含む食餌を供給す
る工程とを有する方法。
【請求項５】動物の食べることに対する衝動を低下させ且つ前記動物の代
謝率を増加させる方法であって、前記動物に、低カロリー低タンパク質食餌の投
与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも、少ない量のカロリーとタンパク
質を含む食餌を投与する工程と、前記食餌に、投与前のニューロペプチドＹレベ
ルと比較して、前記動物のニューロペプチドＹレベルを減少させるのに十分な食
欲低下量のトリプトファンと、投与前の成長ホルモン放出因子レベルと比較して
、前記動物の成長ホルモン放出因子の量が代謝率安定化の増大を誘導するのに十
分になる量のヒスチジンとを添加する工程とを有する方法。
【請求項６】動物の体重をコントロールする方法であって、前記動物に、
低カロリー低タンパク質食餌の投与に先立って前投与した食餌に含まれるよりも
、少ない量のカロリーとタンパク質を含む食餌を投与する工程と、前記食餌に、
投与前のニューロペプチドＹレベルと比較して、前記動物のニューロペプチドＹ
レベルを減少させるのに十分な食欲低下量のトリプトファンと、投与前の成長ホ
ルモン放出因子レベルと比較して、前記動物の成長ホルモン放出因子の量が代謝
率安定化の増大を誘導するのに十分になる量のヒスチジンとを添加する工程とを
有する方法。
【請求項７】請求項１〜６のいずれかの方法であって、前記低カロリー低
タンパク質食餌は、前投与した食餌の、約８５％以下のカロリーと、タンパク質
とを有する。
【請求項８】請求項１〜６のいずれかの方法であって、前記低カロリー低
タンパク質食餌は、前投与した食餌の、約７０％以下のカロリーと、タンパク質
とを有する。
【請求項９】動物のニューロペプチドＹの分泌をコントロールする方法で
あって、前記動物に対して、コントロールされた放出率で、少なくとも約４時間
の連続期間に渡ってニューロペプチドＹのレベルの低下を誘導するのに十分なニ
ューロペプチドＹ調節量のトリプトファンを投与する工程を有する方法。
【請求項１０】動物のニューロペプチドＹと成長ホルモン放出因子の分泌
をコントロールする方法であって、前記動物に対して、コントロールされた放出
率で、少なくとも約４時間の持続期間に渡って投与前のニューロペプチドＹ及び
成長ホルモン放出因子レベルと比較して、夫々、ニューロペプチドＹレベルの低
下と成長ホルモン放出因子レベルの上昇を誘導するのに十分なニューロペプチド
Ｙ調節量のトリプトファンと成長ホルモン放出因子調節量のヒスチジンとを、投
与する工程を有する方法。
【請求項１１】請求項１〜６、９及び１０のいずれかの方法であって、前
記動物はヒトである。
【請求項１２】ヒト用食物組成物であって、該組成物は、約２，４００カ
ロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と、タンパク質
１ｇ当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンとを有する。
【請求項１３】請求項１２のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０グラムｇ〜約２７０ｇの
タンパク質と、タンパク質１ｇ当たり約６ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファンと
を有する。
【請求項１４】請求項１２のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、タ
ンパク質１ｇ当たり約８ｍｇ〜約３１ｍｇのトリプトファンとを有する。
【請求項１５】請求項１２のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と
、約６０ｇ〜約５４０ｇの炭水化物と、約２ｇ〜約２４０ｇの脂肪と、タンパク
質１ｇ当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンとを有し、前記食餌の前
記カロリーの約１０％〜約２５％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロ
リーの約５０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約
１％〜約１０％が脂肪由来である。
【請求項１６】請求項１２のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパ
ク質と、約３０ｇ〜約２７０ｇの炭水化物と、約１ｇ〜約１２０ｇの脂肪と、タ
ンパク質１ｇ当たり約６ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファンとを有し、前記食餌
の前記カロリーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記
カロリーの約６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリー
の約１％〜約６％が脂肪由来である。
【請求項１７】請求項１２のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、約
２０ｇ〜約１８０ｇの炭水化物と、約０．５ｇ〜約８０ｇの脂肪と、タンパク質
１ｇ当たり約８ｍｇ〜約３１ｍｇのトリプトファンとを有し、前記食餌の前記カ
ロリーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリー
の約６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％
〜約６％が脂肪由来である。
【請求項１８】ヒト用食物組成物であって、該組成物は、約２，４００カ
ロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と、タンパク質
１ｇ当たり約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとを有する。
【請求項１９】請求項１８のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパ
ク質と、タンパク質１ｇ当たり約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇのヒスチジンとを有す
る。
【請求項２０】請求項１８のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、タ
ンパク質１ｇ当たり約１７ｍｇ〜約６８ｍｇのヒスチジンとを有する。
【請求項２１】請求項１８のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と
、約６０ｇ〜約５４０ｇの炭水化物と、約２ｇ〜約２４０ｇの脂肪と、タンパク
質１ｇ当たり約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌の前記
カロリーの約１０％〜約２５％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリ
ーの約５０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１
％〜約１０％が脂肪由来である。
【請求項２２】請求項１８のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパ
ク質と、約３０ｇ〜約２７０ｇの炭水化物と、約１ｇ〜約１２０ｇの脂肪と、タ
ンパク質１ｇ当たり約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌
の前記カロリーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記
カロリーの約６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリー
の約１％〜約６％が脂肪由来である。
【請求項２３】請求項１８のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、約
２０ｇ〜約１８０ｇの炭水化物と、約０．５ｇ〜約８０ｇの脂肪と、タンパク質
１ｇ当たり約１７ｍｇ〜約６８ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌の前記カロ
リーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリーの
約６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％〜
約６％が脂肪由来である。
【請求項２４】ヒト用食物組成物であって、該組成物は、約２，４００カ
ロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と、タンパク質
１ｇ当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンと、タンパク質１ｇ当たり
約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとを有する。
【請求項２５】請求項２４のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパ
ク質と、タンパク質１ｇ当たり約６ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファンと、タン
パク質１ｇ当たり約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇのヒスチジンとを有する。
【請求項２６】請求項２４のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、タ
ンパク質１ｇ当たり約８ｍｇ〜約３１ｍｇのトリプトファンと、タンパク質１ｇ
当たり約１７ｍｇ〜約６８ｍｇのヒスチジンとを有する。
【請求項２７】請求項２４のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
２，４００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約５４０ｇのタンパク質と
、約６０ｇ〜約５４０ｇの炭水化物と、約２ｇ〜約２４０ｇの脂肪と、タンパク
質１ｇ当たり約５ｍｇ〜約１２５ｍｇのトリプトファンと、タンパク質１ｇ当た
り約１０ｍｇ〜約２７０ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌の前記カロリーの
約１０％〜約２５％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリーの約５０
％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％〜約１０
％が脂肪由来である。
【請求項２８】請求項２４のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００〜約１，２００カロリーの毎日の食餌と、約１０ｇ〜約２７０ｇのタンパ
ク質と、約３０ｇ〜約２７０ｇの炭水化物と、約１ｇ〜約１２０ｇの脂肪と、タ
ンパク質１ｇ当たり約６ｍｇ〜約６１ｍｇのトリプトファンと、タンパク質１ｇ
当たり約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌の前記カロリ
ーの約１０％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリーの約
６０％〜約８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％〜約
６％が脂肪由来である。
【請求項２９】請求項２４のヒト用食物組成物であって、該組成物は、約
８００カロリー以下の毎日の食餌と、約１０ｇ〜約１８０ｇのタンパク質と、約
２０ｇ〜約１８０ｇの炭水化物と、約０．５ｇ〜約８０ｇの脂肪と、タンパク質
１ｇ当たり約８ｍｇ〜約３１ｍｇのトリプトファンと、タンパク質１ｇ当たり約
１７ｍｇ〜約６８ｍｇのヒスチジンとを有し、前記食餌の前記カロリーの約１０
％〜約２０％がタンパク質由来であり、前記食餌の前記カロリーの約６０％〜約
８０％が炭水化物由来であり、前記食餌の前記カロリーの約１％〜約６％が脂肪
由来である。