JP2002511087A - ブプレノルフィンを用いる慢性疲労症候群および線維筋痛症の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ブプレノルフィンもしくはその塩を投与することによる、慢性疲労症候群および線維筋痛症の治療方法を包含する。当該化合物は、場合によっては製薬学的組成物で投与されてよい。ブプレノルフィンの送達のための好ましい組成物は舌下トローチ剤および経皮ゲルである。

Description

【発明の詳細な説明】 ブプレノルフィンを用いる慢性疲労症候群および線維筋痛症の治療方法 発明の分野 本発明は、慢性疲労免疫不全症候群ともまた称される慢性疲労症候群、および 線維筋痛症（fibromyalgia）の治療のためのブプレノルフィンの使用に関する。 加えて、本発明は、ブプレノルフィンを用いる慢性疲労症候群の治療のための２ 種の好ましい送達系に関する。より具体的には、ブプレノルフィンの第一の送達 の系は舌下トローチ剤を介する。第二の系は経皮ゲル系を必要とし、それにより ブプレノルフィンを含有するゲルの特定の量が身体のいかなる血管領域にも適用 される。 発明の背景 慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、ひどく無力にする(disabling)流感様の疲労、 ならびに、集中および短期の記憶の損傷、睡眠障害ならびに筋骨格の痛みを包含 する症状の組み合わせにより特徴付けられる、臨床的に特定される一症状である 。慢性疲労症候群を診断するための特定の試験は存在しない。従って、慢性疲労 の存在は、治療を必要としうる根底にある状態を同定するための臨床評価を必要 とする。患者は、うつおよび他の精神障害；アルコールもしくは他の物質の濫用 ；ならびに、処方薬および一般薬ならびに食物サプリメント(food supplement) の現在の使用について評価されるべきである。加えて、完全な実験室の作業(lab oratory work-up)が、いずれかの存在する医学的問題の可能性を排除するために 実施されるべきである。中心の論点は、慢性疲労症候群もしくは当該症候群のい かなる亜集団も病理学的に別個の存在であるか、また は多くの多様な疾病により共有される衰弱させるがしかし非特異的状態であるか どうかである。 慢性疲労症候群の研究は、今日まで、試験がこの疾病を構成的に証明もしくは 立証していないため、問題が多い。試験は、他の病因学的可能性を確認もしくは 排除することに向けられるべきである。慢性疲労症候群と神経精神的症候群との 間の関係の解明がとりわけ重要である。これらの後者の障害は慢性疲労症候群の 研究における混乱の根源である。なぜなら、これらの障害は、一般的集団でより も、慢性疲労により影響を及ぼされる集団でより頻繁に診断されるからである。 慢性疲労症候群の特徴が、慢性疲労および多様な群の疾病に共通の肉体的不活動 性による脱条件付け(deconditioning)の一般的な特徴である程度が、確立されな ければならない。 線維筋痛症（ＦＭＳ）は、全身的な身体の痛みおよび制御できない疲労を特徴 とする慢性のリウマチ様症状である。過敏な便通、頭痛、睡眠障害および不十分 な循環のような多くの他の症状が線維筋痛症に関連する。 慢性疲労症候群および線維筋痛症は一般的集団にとって重大な問題のまま残存し ており、これは、診断することが困難であるのみならずかつ既知の有効な治療法 を有しない。多くの医薬がこれらの状態を治療するのに普遍的に使用されるとは 言え、慢性疲労症候群もしくは線維筋痛症のいずれかの症状を永続的に解消する 医薬は知られていない。加えて、現在使用される医薬の多くは、軽度の副作用、 例えば眠気、めまい、および悪心から、重大な副作用、例えば嗜癖および肝損傷 までの範囲にわたる副作用を生じる。 慢性疲労症候群および／もしくは線維筋痛症を治療するのに現在使用されるよ り普遍的な医薬のいくつかは、鎮痛薬、睡眠剤、免疫抑制薬、多様な他の処方薬 、および夥しい数の非処方薬を包含するがしかしこれらに制限されない。 鎮痛薬は非ステロイド性抗炎症薬を包含し、これは痛みを解消し得る。鎮痛薬 のいくつかの製剤は一般薬として入手可能であり、また、症状の除去のためにＣ ＦＳおよび線維筋痛症の患者に処方されている。ＣＦＳおよびＦＭＳの患者にと きに処方される一鎮痛薬はシクロベンザプリンである。それは、一般に、骨格筋 痙攣、ならびにその関連する兆候および症状の除去のために処方される。 ベンゾジアゼピン類は１種の普遍的に使用される型の睡眠剤である。この群の 薬物は痙攣(seizure)を治療するのにときに処方されるが、しかし、それは多様 な睡眠障害の治療薬としてＣＦＳ患者に処方される。慢性疲労症候群および線維 筋痛症の治療で使用されるベンゾジアゼピン類の例は、クロノピン［Klonopin］ （商標）、バリウム［Valium］（商標）、ザナックス［Zanax］（商標）、アテ ィバン［Ativan］（商標）およびダルメイン［Dalmane］（商標）である。ＣＦ Ｓ患者に睡眠の問題を解消するためにときに処方されている非ベンゾジアゼピン 睡眠剤はゾルピデム［Zolpidem］（商標）である。 アザチオプリンはＣＦＳおよびＦＭＳの患者に処方されている免疫抑制薬であ る。おそらく、これらの薬物は、ＣＦＳが何らかの根底にある免疫不全を特徴と するという非現実的な理論を基礎として使用されている。こうした使用は純粋に 実験的であり、そして、これらの作用物質に関連する毒性の程度に照らして、Ｃ ＦＳおよびＦＭＳの治療に不適切で ある。 ＣＦＳおよびＦＭＳの患者を治療するため与えられる多様な他の処方薬のいく つかは、オピオイドアンタゴニスト、ナルトレキソン［Naltrexone］（商標）、 ナトリウム保持剤／β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬／ヒスタミン遮断薬 、抗うつ薬、アレルギー薬、および急性不安薬を包含する。これらの薬物の大部 分は、それらが有効でない、もしくはそれらの使用に伴う重大な副作用のいずれ かのために、ＣＦＳおよびＦＭＳの治療どちらにも不適切である。 ＣＦＳおよびＦＭＳの患者に与えられる非処方薬のいくつかは、薬草製剤、な らびにビタミンおよびミネラルサプリメントを包含する。多様な薬草の潜在的な 医薬的価値は有望であるとは言え、これらの物質に関する科学的主張の妥当性を 評価することは、不可能でないとしても困難である。加えて、ビタミン／ミネラ ルサプリメントは若干の正の結果を示しうるが、しかしどれも臨床的価値を科学 的に説明するものでない。加えて、これらのサプリメントは高用量で服用される 場合に毒性でありうる。 従って、慢性疲労症候群および線維筋痛症は、既知の有効な治療法が存在しな い衰弱させる疾患であることが明瞭である。必要とされるものは、従って、慢性 疲労症候群および線維筋痛症の治療で有効である組成物である。容易かつ統制さ れた適用を見込むとみられる送達方法もまた必要とされる。 発明の要約 本発明によれば、慢性疲労症候群および線維筋痛症の症状を制御するのに有効 である組成物および方法が提供される。本発明は、慢性疲労症 候群および線維筋痛症双方の主要な衰弱させる症状の軽減のためのブプレノルフ ィンの使用を包含する。 ブプレノルフィンすなわち１７−（シクロプロピルメチル）−α−（１，１− ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ −６−メトキシ−α−メチル−６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノール は、麻薬テバインの誘導体であり、また、現在、規制薬物法(Controlled Substa nce Act)のもとにレベルＶの麻薬として分類される。それは、鎮痛薬および呼吸 刺激剤として有用なオピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。本発明によ れば、ブプレノルフィンは、経口的に、舌下で、非経口的に、筋肉内に、静脈内 に、腹腔間に、局所に、経皮的、などで投与されてよい。 本発明はまた、舌下トローチ剤系および経皮ゲル系を初めとする２種の好まし い送達方法も包含する。舌下トローチ剤系は、舌下トローチ剤を介するブプレノ ルフィンの送達を提供する。その投薬量は、１日あたりおよそ２ないし３個の間 のトローチ剤の投与について、トローチ剤あたり0.125mgから0.5mgまでの範囲に わたる。経皮ゲル系はゲル系を介する送達を提供する。この適用は、ブプレノル フィンを含有するゲルの標準的量を身体の表面に適用することを包含する。一態 様において、ゲルは２面のさじ(two-sided scoop)で分注される。一側のさじは0 .5グラムのゲルを保持する一方、他側は1.0グラムのゲルを保持する。ブプレノ ルフィンは当業者に既知の方法によりゲル中に調合される。（例えば、Remingto n's Pharmaceutical Sciences、最新版、マーティン(E.W．Martin)による、メル ク パブリッシング カンパニー(Merck Publ．Co.)、フィラデルフィア州イー ストンを参照）ブプレノルフィンの用量は、ゲ ルの１グラムあたり0.125mgから0.50mgまでのブプレノルフィンの範囲にわたる 。当該ゲルは身体のいかなる血管領域にも適用される。より低い吸収速度のため 、経皮ゲル系の使用は、各日のゲルの適用の数を増大させることによるより多い 投与を必要とするであろう。一般に、２ないし６適用が、ブプレノルフィンの有 効用量を提供するであろう。 ブプレノルフィンの適用の他の様式は、皮下投与ならびに筋肉内もしくは静脈 内の注入を包含する。慢性疲労症候群および線維筋痛症の治療のためのブプレノ ルフィンの有効１日用量は、約0.125mg／日から約3.0mg／日までである。こうし た投薬量は、ブプレノルフィンもしくはその塩のその日の間の２から６回までの 投与によりその日中提供される。例えば、薬理学的効果は筋肉内注入後ほぼ15分 で発生し、そして６時間もしくはより長い間持続し、１時間で通常観察される最 高の薬理学的効果を伴う。 従って、慢性疲労症候群の主要な症状を治療するための方法および組成物を提 供することが、本発明の一目的である。 線維筋痛症の主要な症状を治療するための方法および組成物を提供することが 、本発明の別の目的である。 舌下トローチ剤系によるブプレノルフィンの適用方法を提供することが、本発 明のなお別の目的である。 経皮ゲル系によるブプレノルフィンの適用方法を提供することが、本発明のさ らなる一目的である。 本発明のさらに別の目的は、現在利用可能な適用方法と異なる適用の一様式を 提供することである。注入の適用の様式は、適用および効果の双方において、舌 下トローチ剤もしくは経皮ゲルのいずれとも異なる。 詳細な記述 慢性疲労症候群は、ひどく無力にする流感様の疲労、ならびに、集中および短 期の記憶の損傷ならびに睡眠障害を包含する症状の組み合わせにより特徴付けら れる臨床的に特定される一症状である。同様に、線維筋痛症は、広がった身体の 痛みおよび制御できない疲労に特徴付けられる臨床的に特定される一状態である 。憂鬱症、神経衰弱、努力症候群、過換気症候群、慢性ブルセラ症、流行性神経 筋無力症、筋痛性脳脊髄炎、低血糖症、多発性化学物質感受性症候群、慢性カン ジダ症、慢性単核細胞症、慢性エプスタイン−バーウイルス感染症、およびウイ ルス後疲労症候群のような診断で過去に分類されたある個人は、おそらく、われ われが今や慢性疲労症候群と呼んでいるものを有し、そして、本発明は、本方法 がこれらの状態を治療するのに使用され得ることを企図する。慢性疲労症候群は また、広範な流感様症状、例えば低度の発熱および筋骨格の痛みも生じさせる。 疾病管理センター(Centers for Disease Control)は、最近、ＣＦＳの定義をよ り機能的であるように改訂し、そこでは、疲労の症状は重症の精神的および肉体 的消耗を指し、これは傾眠、もしくは動機付けの欠如と異なり、かつ、労作もし くは診断可能な疾患に帰されない。加えて、疲労の６ヶ月の持続期間の必要が保 持された。 有効性を示したＣＦＳもしくはＦＭＳのいずれかに対する既知の治療法が存在し なかったとは言え、多くの医薬が、症状を終了させるもしくは緩和するための試 みで利用されてきた。これらの医薬のいずれも有効性を立証しておらず、そして 、しばしば、重大な副作用を伴った。従って、ＣＦＳおよび／もしくはＦＭＳの 新たな治療法が必要とされる。 本発明は、慢性疲労症候群および線維筋痛症の衰弱させる症状を効果 的に軽減するための組成物および方法を包含する。本発明は、ブプレノルフィン の使用のための２種の所望の送達系もまた包含する。 より具体的には、本発明は、ブプレノルフィンを用いる慢性疲労症候群および 線維筋痛症の治療方法を包含する。ブプレノルフィンの化学名は、１７−（シク ロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１ ８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−６，１４− エテノモルフィナン−７−メタノール（サイファ(Saipha)、７α（Ｓ））である 。それは以下の化学式： を有する。 本発明はまたブプレノルフィンの塩の使用も包含する。塩酸ブプレノルフィン が好ましい塩であるが、しかし、ブプレノルフィンの他の塩もまた使用され得る 。塩酸ブプレノルフィンは、白色粉末、弱く酸性でありかつ水での制限された溶 解性をもつ。注入可能な溶液として、塩酸ブプレノルフィンは、アゴニスト／ア ンタゴニスト鎮痛活性を有する澄明な滅菌溶液である。当該溶液は好ましくは静 脈内もしくは筋肉内に注入される。 一態様において、本発明は、慢性疲労症候群もしくは線維筋痛症を有するヒト もしくは動物に塩酸ブプレノルフィンの注入可能な溶液を投与することを含んで 成る。溶液の各mlは、0.324mgの塩酸ブプレノルフィン（0.3mgのブプレノルフィ ンに同等）、50mg無水ブドウ糖、注射用蒸 留水およびｐＨを調節するためのＨＣｌを含有する。 別の態様において、本発明は、慢性疲労症候群もしくは線維筋痛症を有するヒ トもしくは動物に塩酸ブプレノルフィンを含有する舌下トローチ剤を投与するこ とを含んで成る。各トローチ剤は約0.125mgから0.5mgまでの塩酸ブプレノルフィ ンを含有する。当該トローチ剤は約４ないし６時間、有効用量のブプレノルフィ ンを提供する。従って、本発明は、１日あたり約２ないし３個のトローチ剤の投 与を企図する。 第三の態様において、本発明は、慢性疲労症候群もしくは線維筋痛症を有する ヒトもしくは動物に塩酸ブプレノルフィンを含有する経皮ゲルを投与することを 含んで成る。当該ゲルはゲルの１グラムあたり約0.125mgないし0.5mgのブプレノ ルフィンを含有する。当該ゲルはいかなる様式で投与されてもよいが；しかしな がら、好ましい投与方法は２面のさじを使用して実施される。さじの一側は0.5 グラムの経皮ゲルを保持する一方、他側は1.0グラムのゲルを保持する。当該経 皮ゲルは、好ましくは皮膚の血管領域、最も好ましくは頸動脈近くの領域に適用 される。経皮送達を介するより低い吸収速度のため、より高用量が、舌下でのも しくは注入による投与に比較して必要とされる。一般に、ゲルの２ないし６回の 投与が、有効用量のブプレノルフィンを提供するのに十分である。 投与される化合物の投薬量は、治療されている状態、投与される特定の化合物 、ならびに治療されるべきヒトもしくは動物の体重および状態のような他の臨床 的因子、ならびに化合物の投与経路に依存することができる。本発明はヒトおよ び家畜双方の使用に対する応用を有することが理解されるべきである。他の投与 経路に関しては、送達ベヒクル中の ブプレノルフィン濃度が、静脈内投与から生じる血中濃度にほぼ同等であるブプ レノルフィンの血中濃度をもたらすように調節される。 本製剤は、ブプレノルフィンの経口、直腸、眼（硝子体内もしくは眼房内を包 含する）、鼻、局所（頬および舌下を包含する）、膣ならびに非経口（皮下、筋 肉内、静脈内、皮内、気管内および硬膜外を包含する）投与に適するものを包含 する。当該製剤は、便宜的に、単位投与剤形で提示されることができ、また、慣 習的製薬学的技術により製造されうる。（例えば、Pharmaceutical Dosage Form s and Drug Delivery Systems、第６版、アンセル(Ansel，H.C.)ら編、ウィリア ムズ アンド ウィルケンス(Williams & Wilkens)、1995を参照、これは引用に より本明細書に組み込まれる）こうした技術は、有効成分（すなわちブプレノル フィン化合物）および製薬学的担体もしくは賦形剤を連合にもってくるという段 階を包含する。一般に、当該製剤は、有効成分を、液体担体もしくは微細に分割 された固体担体、またはその双方との連合に均一かつ緊密にもってくること、そ してその後必要な場合は製品を造形することにより製造される。 口中の局所投与に適する製剤は、味を付けられた基剤、通常ショ糖およびアカ シアもしくはトラガカント中に成分を含んで成るトローチ剤；ゼラチンおよびグ リセリン、もしくはショ糖およびアカシアのような不活性基剤中に有効成分を含 んで成る香錠；ならびに、適する液体担体中に投与されるべき成分を含んで成る 含嗽剤を包含する。 皮膚への局所投与に適する製剤は、製薬学的に許容できる担体中に投与される べき有効成分を含んで成る軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤およびパスタ剤として提 示されうる。局所送達系は投与されるべき成分を含有 する経皮貼付物および経皮ゲルを包含する。 直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターもしくはサリチレートを含んで 成る適する基剤を含む坐剤として提示されうる。 担体が固形物である鼻投与に適する製剤は、例えば20ないし500ミクロンの範 囲の粒子径を有するきめの粗い粉末を包含し、これは、嗅剤が投与される様式で 、すなわち鼻にすぐ近くに保持される粉末の容器からの鼻通過による迅速な吸入 により投与される。例えば鼻スプレーもしくは点鼻薬のような担体が液体である 鼻投与に適する製剤は、有効成分の水性もしくは油性溶液を包含する。 膣投与に適する製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当該技術分野で 既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、 パスタ剤、泡沫剤もしくはスプレー剤として提示されうる。 非経口投与に適する製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および当該製剤を意 図される受領者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性の滅菌の 注入溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を包含しうる水性および非水性の滅 菌の懸濁液を包含する。当該製剤は、単位用量もしくは複数用量の容器、例えば 封止されたアンプルおよびバイアルで提示されることができ、また、使用直前に 滅菌の液体担体、例えば注射用蒸留水の添加のみを必要とする凍結乾燥された(f reeze-dried)（凍結乾燥された(lyophilized)）状態で保存されうる。即席の注 入溶液および懸濁液が、前に記述された種類の滅菌の粉末、顆粒剤および錠剤か ら調製されうる。 ブプレノルフィンは経口で投与される場合に不安定であるとは言え、 本発明は、胃もしくは下部消化管(lower alimentary canal)での分解から当該化 合物を保護しそれにより治療上有効な量の薬物を身体に送達する、適する製剤で のブプレノルフィンの経口投与を企図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ Ａ６１Ｐ 43/00 １０１ (31)優先権主張番号 ０９／０９９，９００ (32)優先日 平成10年６月18日(1998．6．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効量のブプレノルフィンもしくはその塩を、それを必要とする患者に投与 することを含んで成る、慢性疲労症候群の治療方法。 ２．ブプレノルフィンもしくはその塩を製薬学的組成物で投与することを含んで 成る、請求の範囲１の方法。 ３．組成物が舌下トローチ剤である、請求の範囲２の方法。 ４．組成物が経皮ゲルである、請求の範囲２の方法。 ５．経皮ゲルが身体上の血管領域への適用により投与される、請求の範囲４の方 法。 ６．ブプレノルフィンの有効量が１日あたり約0.125mgないし約３mgの間である 、請求の範囲１の方法。 ７．ブプレノルフィンもしくはその塩が塩酸ブプレノルフィンである、請求の範 囲１の方法。 ８．有効量のブプレノルフィンを、それ必要とする患者に投与することを含んで 成る、線維筋痛症の治療方法。 ９．ブプレノルフィンを製薬学的組成物で投与することを含んで成る、請求の範 囲８の方法。 １０．組成物が舌下トローチ剤である、請求の範囲９の方法。 １１．組成物が経皮ゲルである、請求の範囲９の方法。 １２．経皮ゲルが身体上の血管領域への適用により投与される、請求の範囲１１ の方法。 １３．ブプレノルフィンの有効量が１日あたり約0.125mgないし約３mgの間であ る、請求の範囲８の方法。 １４．ブプレノルフィンもしくはその塩が塩酸ブプレノルフィンである、 請求の範囲８の方法。