【発明の詳細な説明】
インテグリンアンタゴニスト
発明の分野
本発明は、１９９７年５月２０日に出願された米国仮出願第６０／０４７，１
７７号、１９９６年１２月１９日に出願された第６０／０３３，５７９号および
１９９６年８月２９日に出願された第６０／０２５，１２３号に関し、ここに引
用してそれらの内容を本明細書に取り込む。
本発明は、新規化合物およびその誘導体、それらの合成およびビトロネクチン
受容体リガンドとしてのそれらの使用を提供する。より詳細には、本発明の化合
物は、骨吸収を阻害するのに、骨粗鬆症を治療し予防するのに、および血管再狭
窄、糖尿病網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症および
腫瘍増殖を阻害するのに有用なαｖβ３アンタゴニスト、αｖβ５アンタゴニス
トまたはデュアルαｖβ３／αｖβ５アンタゴニストである。
発明の背景
本発明は破骨細胞として知られる細胞のクラスの作用によっ
て媒介される骨吸収を阻害する化合物に関する。
破骨細胞は特に脊椎動物においてミネラル化組織、主として、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムを吸収する直径４００μｍまでの多核細胞である。それ
らは骨の表面に沿って移動すう能動的運動性細胞である。それらは骨に結合し、
必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それにより、骨からミネラル化組織の現
実の吸収を引き起こす。
より詳細には、破骨細胞は少なくとも２つの生理学的状態で存在すると信じら
れている。分泌状態では、破骨細胞は平坦で、密な付着ゾーン（密封ゾーン）を
介して骨マトリックスに付着し、高度に分極し、襞のある境界を形成し、リソソ
ーム酵素およびプロトンを分泌して骨を吸収する。破骨細胞の骨表面への付着は
骨吸収の重要な開始段階である。移動または運動状態において、破骨細胞は骨マ
トリックスを横切って移動し、それらが再度骨に付着するまでは吸収には参画し
ない。
インテグリンは膜透過型のヘテロダイマー糖蛋白質であり、これは細胞外マト
リックスと相互反応し、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与すると信じら
れている。破骨細胞（ラット、ニワトリ、マウスおよびヒト）における豊富なイ
ンテグリ
ンのほとんどはビトロネクチン受容体またはαｖβ３であり、骨において、ＲＧ
Ｄ配列を含有するマトリックス蛋白質と相互作用すると考えられている。αｖβ
３に対する抗体はイン・ビトロで骨吸収をブロックし、これはこのインテグリン
が吸収プロセスで鍵となる役割を果たすことを示す。αＶβ３リガンドは哺乳動
物においてイン・ビホで破骨細胞媒介骨吸収を阻害するのに効果的に使用できる
ことを示唆する証拠が増えている。
公衆の関心がある現在の主要な骨の病気は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症
、骨代謝による骨減少症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、慢性関節リウマチに
おける関節周囲侵食、パジェット病、固定化誘導骨減少症および糖質コルチコイ
ド治療である。
全てのこれらの疾患は、骨吸収（破壊）および骨形成の間のアンバランスに由
来する骨喪失によって特徴付けられ、これは平均して約１４％／年の速度で生涯
を通じて継続する。しかしながら、骨代謝回転の速度は部位間で異なり、例えば
、長骨皮質よりも脊椎小柱骨および顎の歯槽骨においてより高い。骨喪失の可能
性は代謝回転に直接関連し、増大した骨折危険につながる状態である閉経直後の
脊椎において１年当たり５％を超え
る量に達する。
現在、米国では骨粗鬆症による脊椎の検出可能な骨折を持つ２０００万人の人
がいる。加えて、骨粗鬆症に帰せられる１年当たり２５０，０００の尻骨折があ
る。この臨床的状況は最初の２年内における１２％の死亡率と関連する一方で、
患者の３０％は骨折後に家庭での看護を必要とする。
前記リストの疾患に罹った個体は骨吸収を阻害する剤での治療から益を受ける
であろう。
加えて、αｖβ３リガンドは再狭窄（心臓弁に対する矯正外科処置後の狭窄の
再発）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、黄斑変性および脈管形成（新
しい血管の形成）を治療及び／又は阻害するのに有用であることが判明している
。さらに、腫瘍の増殖は適当な血管供給に依存し、血管供給は今度は新しい血管
の腫瘍への増殖に依存し；このように、脈管形成の阻害は動物モデルにおいて腫
瘍の後退を引き起こし得る（Ｈａｒｉｓｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏ
ｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｈｅ，第１２版，１９９１参照）。脈管形
成を阻害するαＶβ３アンタゴニストは、従って、腫瘍増殖を阻害するための癌
の治療で有用である（例えば、Ｂｒｏｏｋｓら，
Ｃｅｌｌ．７９：１１５７−１１６４（１９９４）参照）。
さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５のアンタゴニストと
して作用することによって新生血管形成も阻害できる。αｖβ５に対するモノク
ローナル抗体はウサギ角膜およびニワトリヒナ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ−
誘導脈管形成を阻害するこが示されている；Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：１５００−１５０２，１９９５。このように、αｖ
β５に拮抗する化合物は黄斑変性、糖尿病網膜症および腫瘍増殖を治療し予防す
るのに有用である。
加えて、本発明のある種の化合物はαｖβ３およびαｖβ５受容体双方に拮抗
する。「デュアルαｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト」というこれらの化合物は
骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し予防し、血管再狭窄、糖尿病網膜症、黄斑変
性、脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症および腫瘍増殖を治療し予防する
のに有用である。
本発明の目的は、αｖβ３受容体、またはαｖβ５受容体あるいはαＶβ３お
よびαｖβ５受容体双方に結合する化合物を同定することである。
本発明のさらなる目的は、αｖβ３受容体のアンタゴニスト
として作用する化合物を同定することである。本発明のもう１つの目的は、動物
、好ましくは哺乳動物、特別にはヒトにおいて破骨細胞によって媒介される骨吸
収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、糖尿病網膜症、黄斑変性および脈
管形成を阻害するのに有用なαｖβ３アンタゴニスト化合物を同定することであ
る。本発明のさらにもう１つの目的は、動物において腫瘍後退を引き起こし及び
／又は腫瘍増殖を阻害するαｖβ３アンタゴニストを同定することである。
本発明のさらなる目的は、骨粗鬆症を予防しまたは治療するのに有用なαｖβ
３アンタゴニストを同定することにある。本発明のさらなる目的は癌を治療する
のに有用なαｖβ３アンタゴニストを同定することにある。
今回、本発明の化合物であるαｖβ３リガンドが哺乳動物において骨吸収を阻
害するのに有用であることが判明した。このように、本発明の化合物は骨粗鬆症
の発生を予防または減少させるのに有用である。加えて、本発明のαｖβ３リカ
ンドは哺乳動物において再狭窄、糖尿病網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬
化症及び／又は脈管形成を治療し及び／又は阻害するのにも有用である。
発明の概要
本発明は、治療上有効量の式：
［式中、Ｘは、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有
する５−もしくは６−員単環芳香族もしくは非芳香族環系、ここで５−もしくは
６−員環系はＲ1、Ｒ2、Ｒ15またはＲ16から選択される１以上の基で炭素または
窒素原子上で置換されていないかまたは置換されており、
９−もしくは１０−員多環系、ここで、１以上の環は芳香族であって、ここで
該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原
子を含有し、およびここで、該多環はＲ1、Ｒ2、Ｒ15またはＲ16から選択される
１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換さ
れており、
から選択され；
Ｙは、
から選択され、
Ｚは、０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される
０ないし６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の芳香族または非芳香族の単環
または多環系であり、ここで、該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独立して選
択される１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換さ
れており、但し、Ｚが６−員単環芳香族環系、イソオキサゾリン環またはイソオ
キサゾール環ではなく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロヘテロ
アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロヘテロアルキルＣ1 -6
アルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミノ、アミノＣ1-8アルキル
、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、（Ｃ1-6アルキル）q
アミノ、（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6ア
ルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ1-8アルキル−Ｓ（
Ｏ）q、（Ｃ1-8アルキル）ｑアミノカルボニル、Ｃ1-8アルキルオキシカルボニ
ルアミノ、（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルオキシ、オキソ、（アリールＣ1-8
アルキル）qアミノ、（アリール）qアミノ、アリールＣ1-8アルキルスルホニ
ルアミノまたはＣ1-8アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ3は、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
ヒドロキシル、
Ｃ1-5アルコキシ、
アミノカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
アミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニル、
（アリールＣ1-5アルキル）qアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル、
（アリール）qアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、または
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニル
から選択され、ここで、いずれのアルキル基もＲ13およびＲ14で置換されていな
いか置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立し
て、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）q−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−（ＮＲ3）−（ＣＨ2）m−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-6シクロアルキル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、ここで、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1- 5
アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1-5アルキル）qアミノカルボニル、Ｃ1-5アル
キルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、オキソ、（Ｃ1-3アルキル）qア
ミノ、アミノＣ1-3アルキル、（アリール）qアミノカルボニル、（アリールＣ1- 5
アルキル）qアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-4ア
ルキル、ヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから
選択される１以上の基で置換されていないかまたは置換されており、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノ、
（アリール）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノ、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニル、または
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルＣ1-6ア
ルキル
から選択され、ここで、いずれのアルキル基もＲ13およびＲ14で置換されてない
または置換されていてもよく、但し、Ｒ8およびＲ9が結合している炭素原子はそ
れ自体が１を超えるヘテロ原子に結合しておらず、さらに、Ｒ10およびＲ11が結
合している炭素原子はそれ自体が１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキル、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレン、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレン
から選択され；
ｍ、ｓおよびｔは、各々独立して、０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特
徴とする、それを必要とする哺乳動物においてビトロネクチン受容体拮抗効果を
惹起する方法を提供する。
本発明の１つの具体例において、
Ｘが
９−から１０−員多環系であり、ここで、１以上の環は芳香族であって、ここ
で該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ
原子を含有し、およびここで、該多環はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換されて
いないかまたは置換されており；および
Ｚが から選択され；
全ての他の変数は前記定義に同じである、化合物またはその医薬上許容される
塩を用いる、ビトロネクチン拮抗効果を惹起する方法がある。好ましくは、Ｚは
、
から選択される。
本発明の１つのクラスにおいて、該化合物が式：
［式中、Ｘは、
から選択され；
Ｙは−（ＣＨ2）r−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）t−から選択され
；
Ｒ3は、
水素、
アリール−（ＣＨ2）p−、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
（アリール）qアミノカルボニル、
（アリールＣ1-5アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルキルカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、または
アリールＣ1-6アルキルカルボニル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されてい
ないかまたは置換されており；
Ｒ4は、
水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロヘテロアルキル
、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロヘテロアルキルＣ1-6アルキ
ル、アリールまたはアリールＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ8は、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−
から選択され；
ｒは０ないし３の整数；
全ての他の変数は前記定義に同じである］
またはその医薬上許容される塩を有する、ビトロネクチン拮抗効果を惹起する方
法がある。
本発明のサブクラスにおいて、該化合物が式：［式中、
Ｚは、
から選択され、
Ｒ8は、
水素、
インドリル−（ＣＨ2）p−、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−
から選択され；
Ｒ12は水素またはＣ1-8アルキルから選択され；
ｓは０ないし３の整数；
全ての他の変数は前記定義に同じである］
またはその医薬上許容される塩を有する方法がある。
本発明の例は該化合物が以下のものから選択されるピトロネクチン拮抗効果を
惹起する方法である。
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリ
ジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ
ン−３−イル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジ
ン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）ア
セチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル
−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３（
Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ
）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピ
リジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，
８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（
Ｒ）−（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−
（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
エチル３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝
アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１
，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝アセチ
ルアミノ）−３−（Ｓ）−
ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［３
，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン−
３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［３
，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３（Ｓ）−ピリジン−３
−イル−プロピオン酸；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）
アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）
アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル
）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル
）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１
−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１
−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２
−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−エ
チル］−ピロリジン−１−イル｝アセチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステ
ル；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２
−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝アセチルアミノ）−
プロピオン酸；
３−｛２−（２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝ア
セチルアミノ｝−３（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２−（５（Ｓ）−エチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリ
ジン−１−イル）−アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−キノリン−３−イル−プロ
ピオン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−
１−イル｝−アセチルアミノ）
−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸ビストリフルオロ酢酸塩；また
は
３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−
１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
エチルエステル；
およびその医薬上許容される塩。
好ましくは、該化合物は以下のものから選択される。
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ
ン−３−イル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジ
ン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピ
リジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３（
Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセ
チル−３（Ｒ）−（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［
１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−ア
セチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［
３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセトアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン−
３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［
３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセトアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン−
３−イル−プロピオン酸；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）エ
チル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン
；
２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル
）アセチル−３（Ｓ）［−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１
−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；または
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２
−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル）アセチルアミノ）−
プロピオン酸；
およびその医薬上許容される塩。
本発明の例示は該ビトロネクチン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である方
法である。本発明の例示は、該αｖβ３拮抗効果が骨吸収、再狭窄、脈管形成、
糖尿病網膜症、黄斑変性、
炎症または腫瘍増殖の阻害から選択される方法である。好ましくは、該αｖβ３
拮抗効果は骨吸収の阻害である。
本発明の例は、該ビトロネクチン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方
法である。さらに詳しくは、該αｖβ５拮抗効果は再狭窄、脈管形成、糖尿病網
膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍増殖の阻害から選択される。
本発明の例は、該ビトロネクチン受容体拮抗効果がデュアルαｖβ３／αｖβ
５拮抗効果である方法である。さらに詳しくは、該デュアルαｖβ３／αｖβ５
拮抗効果は骨吸収、再狭窄、脈管形成、糖尿病網膜症、黄斑変性、炎症または腫
瘍増殖の阻害から選択される。
本発明の第２の具体例において、治療上有効量の式：
［式中、Ｘは、 Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有
する５−もしくは６−員単環芳香族もしくは非芳香族環系、ここで５−もしくは
６−員環系はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換されていないかまたは置換されて
おり、または
９−もしくは１０−員多環系、ここで、１以上の環は芳香族であって、ここで
該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原
子を含有し、およびここで、該多環はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換されてい
ないかまたは置換されており；
から選択され；
Ｙは、
から選択され、
Ｚは、０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される
０ないし６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の芳香族または非芳香族の単環
または多環系であり、ここで、該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独立して選
択される１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換さ
れており、但し、Ｚは６−員単環芳香族環系でなく；好ましくは、Ｚは、 から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、ハロゲ
ン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル
、アミノ、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8
アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1 -4
アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1 -6
アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6ア
ルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシまたはヒドロ
キシＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
アミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ3-8シク
ロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、ア
リールアミノカルボニル、アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカ
ルボニル、アミノカルボニルＣ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニル、またはヒ
ドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されていな
いかまたは置換されており、
−（ＣＨ2）sＣ≡ＣＨ、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−アリール、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ2、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキル
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノ、
アリールアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アル
キル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、または
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されてい
なくても置換されていてもよく、但し、Ｒ8およびＲ9が結合している炭素原子そ
れ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず、但し、さらに、Ｒ10およびＲ11
が結合している炭素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、
アリールオキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ
から選択され；
ｍは０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数；
ｓは０ないし３の整数；および
ｔは０ないし３の整数を意味する］
の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする
、それを必要とする哺乳動物においてαｖβ３拮抗効果を惹起する方法である。
本発明の第３の具体例において、式：
［式中、Ｘは、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有
する５−もしくは６−員単環芳香族もしくは非芳香族環系、ここで５−もしくは
６−員環系はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換されていないかまたは置換されて
おり、または
９−もしくは１０−員多環系、ここで、１以上の環は芳香族であって、ここで
該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原
子を含有し、およびここで、該多環はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換されてい
ないかまたは置換されており、
から選択され；
Ｙは、
から選択され、
Ｚは、０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される
０ないし６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の芳香族または非芳香族の単環
または多環系であり、ここで、該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独立して選
択される１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換さ
れており、但し、Ｚは６−員単環芳香族環系でなく；好ましくは、Ｚは、
から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10
アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、
アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミノ、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3アシ
ルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1 -8
アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカ
ルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、
Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロエトキシ、Ｃ1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-8アミノカルボニル、Ｃ1-8
ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8ア
ルキルアミノカルボニルオキシまたはＣ1-8アルキルスルホニルアミノから選択
され；
Ｒ3は、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ヒドロキシル、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、または
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されてい
ないかまたは置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
アミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ3-8シクロヘキシル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、アミノ
Ｃ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5アルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-4アルキル、ヒドロキシカル
ボニル、またはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１以上の基
で置換されていないかまたは置換されており、
−（ＣＨ2）sＣ≡ＣＨ、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−アリール、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ2、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノ、
アリールアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6ア
ルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、または
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されてい
なくても置換されていてもよく、但し、Ｒ8およびＲ9が結合している炭素原子そ
れ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず、但し、さらに、Ｒ10およびＲ11
が結合している炭素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、
アリールオキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ
から選択され；
ｍは０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数；および
ｓは０ないし３の整数］
の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする
それを必要とする哺乳動物においてαｖβ３
拮抗効果を惹起する方法である。
本発明の例示は、該αｖβ３拮抗効果が骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、脈管形
成の阻害、糖尿病網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、アテローム性動脈硬化症、炎
症の阻害、または腫瘍増殖の阻害から選択される方法である。好ましくは、該α
ｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害である
本発明の例示は、式：
［式中、Ｘは、
９−もしくは１０−員多環系であり、ここで、１以上の環は芳香族であって、
ここで該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘ
テロ原子を含有し、およびここで、該多環はＲ1、Ｒ2、Ｒ15またはＲ16から選択
される１以上の基で炭素原子が置換されていないかまたは置換されており；
Ｙは、から選択され、
Ｚは、
０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される０ない
し６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の芳香族または非芳香族の単環または
多環系であり、ここで、該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独立して選択され
る１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換されてお
り、但し、Ｚは６−員単環芳香族環系、イソオキサゾリン環またはイソオキサゾ
ール環ではなく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、各々独立して、
水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ3-8シクロヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
ヘテロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミノ、ア
ミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、（
Ｃ1-6アルキル）qアミノ、（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボ
ニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、
ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ1- 8
アルキル−Ｓ（Ｏ）q、（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、Ｃ1-8アルキル
オキシカルボニルアミノ、（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルオキシ、オキソ
、（アリールＣ1-8アルキル）qアミノ、（アリール）qアミノ、アリールＣ1-8ア
ルキルスルホニルアミノまたはＣ1-8アルキルスルホニルアミノから選択され、
Ｒ3は、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
ヒドロキシル、
Ｃ1-5アルコキシ、
アミノカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
アミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニル、
（アリールＣ1-5アルキル）qアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル、
（アリール）qアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、または
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニル
から選択され、ここで該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されていな
いかまたは置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）q−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−（ＣＨ2）m−、
アリール−(ＣＨ2)n−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、
アリール−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ3）−（ＣＨ2）m−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、（Ｃ1-5アルキル）qアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカル
ボニルオキシ、Ｃ3-8シクロヘキシル、オキソ、（Ｃ1-3アルキル）qアミノ、ア
ミノＣ1-3アルキル、（アリール）qアミノカルボニル、（アリールＣ1-5アルキ
ル）qアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-4アルキル、
ヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択され
る１以上の基で置換されていないかまたは置換されており、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノ、
（アリール）qアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノ、
（アリールＣ1-6アルキル）qアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ1-6アルキル）qアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
（アリール）qアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニル、または
（アリールＣ1-8アルキル）qアミノカルボニルＣ1-6アルキル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13および
Ｒ14で置換されていなくても置換されていてもよく；但し、Ｒ8およびＲ9が結合
している炭素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；但し、さ
らに、Ｒ10およびＲ11が結合している炭素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子
に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキル、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレン、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレン
から選択され；
ｍ、ｓおよびｔは各々独立して０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数を意味する］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明の特別の例示は、Ｚが、０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、Ｏ
およびＳから選択される０ないし６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の非芳
香族の単環または多環系であり、ここで該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独
立して選択される１以上の基で置換されていないかまたは置換されており；およ
び他の変数は前記定義に同じである化合物である。
本発明の例示は、Ｚが、
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましくは、Ｚは
、
から選択される。
本発明の例は、式：
［式中、Ｘは、
から選択され、
Ｙは−(ＣＨ2)r−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）t−から選択され；
Ｒ3は、
水素、
アリール−（ＣＨ2）p−、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
（アリール）qアミノカルボニル、
（アリールＣ1-5アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
（Ｃ1-8アルキル）qアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、または
アリールＣ1-6アルキルカルボニル
から選択され、ここで該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されていな
いかまたは置換されていてもよく；
Ｒ4は
水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シ
クロヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロヘテロ
アルキルＣ1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ1-8アルキルから選択され；
Ｒ8は、
水素、
アリール、
アリール−（ＣＨ2）p−、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−
から選択され；および
ｒは０ないし３の整数であり；
ここで、全ての他の変数は前記定義に同じである］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらなる例示は、式：
［式中、Ｚは、
から選択され、
Ｒ8は、
水素、
インドリル−（ＣＨ2）p−、
ＣＨ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）s−、
ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキル−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−、
Ｃ1-6アルキルアリール−ＳＯ2−（ＣＨ2）s−から選択
され；および
Ｒ12は水素またはＣ1-8アルキルから選択され；および
ｓは０ないし３の整数；
および全ての他の変数は前記定義に同じである］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらなる例示は、以下のものから選択される化合物である。
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリ
ジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ
ン−３−イル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニ
ン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル
−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３（
Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリ
ジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピ
リジン−３−イル−β−アラニン；
エチル２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，
８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（
Ｒ）−（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−
（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
エチル３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒド
ロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イ
ル｝−アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−
テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン
−１−イル｝アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン
酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［
３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン
−（３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［
３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン
−３−イル−プロピオン酸；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）
アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）
エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニ
ン；
２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル
）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル；
２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル
）アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１
−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１
−イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）
−３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝ア
セチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル；または
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２
−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝アセチルアミノ）−
プロピオン酸；
およびその医薬上許容される塩。
好ましくは、該化合物は以下のものから選択される。
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ
リジン−２−イル）エチル］ピペリン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリジ
ン−３−イル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−
ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）
−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３−（Ｓ）−
ピリジン−３−イル−β−アラニン；
２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル］テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル−３−
（Ｓ）−ピリジン−３−イル−
β−アラニン；
２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナ
フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−
（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン；
３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１
，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−アセ
チルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）ピロロ［３
，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン−
３−イル−プロピオン酸；
３−｛２−［６−オキソ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］
ナフチリジン−２−イルメチル）ヘキサヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）ピロロ［３
，４−ｂ］ピロール−５−イル］−アセチルアミノ｝−３−（Ｓ）−ピリジン−
３−イル−プロピオン酸；
２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）ア
セチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；
２−オキソ−５（Ｒ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）
アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン；
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イ
ル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン；または
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２
−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフ
チリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝アセチルアミノ）−
プロピオン酸；
およびその医薬上許容される塩。
本発明のさらなる例は、式：
［式中、Ｘは、
９−もしくは１０−員多環系であり、ここで、１以上の環は芳香族であって、
ここで該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘ
テロ原子を含有し、およびここで、該多環はＲ1およびＲ2で炭素原子上で置換さ
れていないかまたは置換されており；
Ｙは、
から選択され、
Ｚは、
０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される０ない
し６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の
芳香族または非芳香族の単環または多環系であり、ここに、該環系はＲ4、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7から独立して選択される１以上の基で炭素または窒素原子上で置換
されていないかまたは置換されており；但し、Ｚは６−員単環芳香族環系ではな
く、好ましくは、Ｚは、
から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、ハロゲ
ン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロア
ルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミノ、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3
アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルア
ミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロ
キシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシカルボ
ニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6
アルキルオキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
アミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ3-8シクロヘキシル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アル
キルアミノ、アミノＣ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5
アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-4アルキ
ル、ヒドロキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選
択される１以上の基で置換されていないかまたは置換されており、
−（ＣＨ2）sＣ≡ＣＨ、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−アリール、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ2、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキル、または
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノ、
アリールアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、または
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルから選択され、ここ
で、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されていなくても置換されて
いてもよく、但し、Ｒ8およびＲ9が結合している炭素原子それ自体は１を超える
ヘテロ原子に結合しておらず、但し、さらに、Ｒ10およびＲ11が結合している炭
素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、
アリールオキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ
から選択され；
ｍは０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数；および
ｓは０ないし３の整数を意味する］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明のさらなる例示は、式：
［式中、Ｘは、
９−もしくは１０−員多環系であり、ここで、１以上の環は
芳香族であって、ここに該多環系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、
３または４個のヘテロ原子を含有し、およびここで、該多環はＲ1およびＲ2で炭
素原子上で置換されていないかまたは置換されており；
Ｙは、
から選択され、
Ｚは、
０ないし６個の二重結合を含有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される０ない
し６個のヘテロ原子を含有する５−１１員の芳香族または非芳香族の単環または
多環系であり、ここに、該環系はＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から独立して選択され
る１以上の基で炭素または窒素原子上で置換されていないかまたは置換されてお
り；但し、Ｚは６−員単環芳香族環系ではなく；好ましくは、Ｚは、 から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-10
アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミ
ノ、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジアルキ
ルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル
コキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アル
キル、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル
、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキ
ルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6
アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロエトキシ、Ｃ1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）q、Ｃ1-8アミノカルボニル、Ｃ1-8
ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-8ア
ルキルアミノカルボニルオキシまたはＣ1-8アルキルスルホニルアミノから選択
され；
Ｒ3は、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ヒドロキシル、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ3-8シクロアルキル、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルスルホニル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニル、
Ｃ1-8アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、または
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニル
から選択され、ここで、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されてい
ないかまたは置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、
水素、
アリール、
−（ＣＨ2）p−アリール、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-5アルコキシ、
Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ3-8シクロアルキル、
オキソ、
アミノ、
Ｃ1-6アルキルアミノ、
アミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ1-5アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ1-6アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキル、該Ｃ1-8アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-5アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ3-8シクロヘキシル、オキソ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、アミノ
Ｃ1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ1-5アルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ1-4アルキル、ヒドロキシカル
ボニ
ル、またはヒドロキシカルボニルＣ1-5アルキルから選択される１以上の基で置
換されていないかまたは置換されており、
−（ＣＨ2）sＣ≡ＣＨ、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−アリール、
−（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−Ｃ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ2、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨアリール、
−（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨＣ1-6アルキルアリール、
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキル
−（ＣＨ2）sＳＯ2Ｃ1-6アルキルアリール、
Ｃ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
アリールＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノ、
アリールアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルアミノＣ１−６アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルコキシカルボニルアミノＣ1-8アルキル、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、
アリールＣ1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールスルホニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニル、
アリールＣ1-6アルキルスルホニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
アリールＣ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ1-6アルキル、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ1-6アルキル、
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニル、または
アリールＣ1-8アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルから選択され、ここ
で、該アルキル基のいずれもＲ13およびＲ14で置換されていなくても置換されて
いてもよく、但し、Ｒ8およびＲ9が結合している炭素原子それ自体は１を超える
ヘテロ原子に結合しておらず、但し、さらに、Ｒ10およびＲ11が結合している炭
素原子それ自体は１を超えるヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ12は、
水素、
Ｃ1-8アルキル、
アリール、
アリールＣ1-8アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、
アリールオキシ、
アリールＣ1-6アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルコキシ、
Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルメチレンオキシ、または
Ｃ1-8ジアルキルアミノカルボニルメチレンオキシ
から選択され；
ｍは０ないし３の整数；
ｎは１ないし３の整数；
ｐは１ないし４の整数；
ｑは０ないし２の整数；
ｒは０ないし６の整数；および
ｓは０ないし３の整数を意味する］
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
さらに詳しくは、本発明の例は、前記した化合物のうちいずれかおよび医薬上
許容される担体を含む医薬組成物である。本発明のもう１つの例は、前記化合物
のうちいずれかおよび医薬上許容される担体を組み合わせることによって製造さ
れた医薬組成物である。本発明のもう１つの例は、前記した化合物のうちいずれ
かおよび医薬上許容される担体を組み合わせることを含む医薬組成物の製法であ
る。
本発明のさらなる例は、治療上有効量の前記した化合物のうちのいずれかを哺
乳動物に投与することを特徴とする、それを
必要とする哺乳動物においてビトロネクチン受容体の拮抗によって媒介される疾
患の治療及び／又は予防方法である。好ましくは、該疾患は骨吸収、骨粗鬆症、
再狭窄、糖尿病網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、
癌および腫瘍増殖から選択される。より好ましくは、該疾患は骨粗鬆症および癌
から選択される。最も好ましくは、該疾患が骨粗鬆症である。
より特別の本発明の例は、治療上有効量の該化合物のいずれかまたは前記した
医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とす
る哺乳動物においてビトロネクチン拮抗を惹起する方法である。好ましくは、ビ
トロネクチン拮抗効果はαｖβ３拮抗効果であり；より特別には、該αｖβ３拮
抗効果は骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、アテローム性動脈硬化症の阻害、脈管形
成の阻害、糖尿病網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、炎症の阻害または腫瘍増殖の
阻害から選択される。より好ましくは、該αｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害であ
る。あるいは、ビトロネクチン拮抗効果はαｖβ５拮抗効果またはデュアルαｖ
β３／αｖβ５拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例は再狭窄、アテローム性
動脈硬化症、脈管形成、糖
尿病網膜症、黄変変性、炎症または腫瘍増殖の阻害である。デュアルαｖβ３／
αｖβ５拮抗効果の例は骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、脈管形成、
糖尿病網膜症、黄変変性、炎症または腫瘍増殖である。
本発明のさらなる例は、有効量の該化合物のいすれかおよび前記した医薬組成
物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする、それを必要とする哺乳動
物において骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療及び／又は予防する方法である。
本発明のさらなる例は、さらに、治療上有効量の第２の骨吸収阻害剤を含む前
記医薬組成物のいずれかであり；好ましくは、該第２骨吸収阻害剤はアレンドロ
ネートである。
より特別には、本発明の例は、該化合物を第２骨吸収阻害剤と組み合わせて投
与する、前記骨粗鬆症を治療及び／又は予防し、及び／又は骨吸収を阻害する方
法のいすれかである；好ましくは、該第２骨吸収阻害剤はアレンドロネートであ
る。
本発明のさらなる例は、治療上有効量の該化合物のいずれかまたは前記した前
記した医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする、悪性の高
カルシウム血症、骨代謝による骨減少症、歯周疾患、上皮小体機能亢進症、慢性
関節リウ
マチにおける関節周囲侵食、パジェット病、固定化誘導骨減少症および糖質コル
チコイド治療を治療する方法である。
より具体例には、本発明の例は、それを必要とする哺乳動物において骨粗鬆症
を治療及び／又は予防するための医薬の調製における前記化合物のいずれかの使
用である。本発明のなおさらなる例は骨吸収、腫瘍増殖、癌、再狭窄、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、黄斑変性、炎症及び／又は脈管形成を治療及び
／又は予防するための医薬の調製における前記化合物のいすれかの使用である。
本発明のさらなる例は、治療上有効量の前記化合物および細胞障害性または抗
増殖性であることが知られている１以上の剤、例えば、タキソールおよびドキソ
ルビシンを哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において腫瘍増殖を
治療する方法である。
発明の詳細な記載
本発明の代表的な化合物はヒトαｖβ３受容体に対してマイクロモルより下の
親和性を呈するインテグリンアンタゴニストである。従って、本発明の化合物は
、当該治療を必要とする、増大した骨吸収によって引き起こされたまたは媒介さ
れた骨疾
患に罹った哺乳動物を治療するのに有用である。薬理学上有効量の医薬上許容さ
れる塩を含めた該化合物を哺乳動物に投与して哺乳動物破骨細胞の活性を阻害す
る。
本発明の化合物は、例えば、骨粗鬆症の予防または治療において当該治療が必
要とされる状況で、本発明の化合物をαｖβ３受容体に拮抗するのに有効な投与
量で投与される。医薬で用いるには、本発明の化合物の塩とは非毒性の「医薬上
許容される塩」をいう。しかしながら、他の塩も本発明の化合物またはそれらの
医薬上許容される塩の調製で有用であり得る。用語「医薬上許容される塩」内に含
まれる塩とは、遊離塩基を適当な有機もしくは無機酸と反応させることによって
一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩をいう。代表的な塩は以下のものを
含む。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸
塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、
炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディ
シレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレ
ート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート
（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサ
ニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒ
ドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナ
フトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏ
ｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、
ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニ
ウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンホネート（ｅｍｂｏｎａｔ
ｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラク
ツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート（ｓｕｂａ
ｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸。さらに、本発明の化合物が酸性部位を担
持する場合、その適当な医薬上許容される塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリ
ウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグ
ネシウム塩；および適当な有機リガンドとで形成された塩、例えば、第
四級アンモニウム塩を含む。
本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物、ジアステ
レオマー混合物として、および個々のジアステレオマー、またはエナンチオマー
として生じることができ、全ての異性体形は本発明に含まれる。従って、化合物
がキラルである場合、実質的に他方が無い別のエナンチオマーは本発明に含まれ
；さらに２種のエナンチオマーの全ての混合物が含まれる。また、本発明の化合
物の多形および水和物は本発明の範囲に含まれる。
本発明は、その範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かか
るプロドラッグは、所要の化合物にイン・ビボで容易に変換できる本発明の化合
物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法において、用語「投与
する」は、具体的に開示された化合物または具体的には開示されていないが患者
に投与された後にイン・ビボで具体化化合物に変換される化合物に関して記載さ
れた種々の疾患の治療を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製用の
常套手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
これらの化合物の代謝は、本発明の化合物を生物学的媒体に導入するに際して生
成された活性種を含む。
「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または
医学的応答を誘導する、研究者または医師によって求められている薬物または医
薬剤の量を意味する。
本明細書で用いる「ビトロネクチン受容体アンタゴニスト」という用語は、α
ｖβ３受容体またはαｖβ５受容体いずれかに結合しそれと拮抗する化合物、ま
たはαｖβ３およびαｖβ５受容体両者に結合しそれに拮抗する化合物（すなわ
ち、デュアルαｖβ３／αｖβ５受容体アンタゴニスト）をいう。
本明細書で用いる「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセ
スをいう。
「アルキル」という用語は、１ないし１０の合計炭素原子、またはこの範囲内
のいずれかの数の炭素原子の直鎖状または分岐鎖状のアルカン（例えば、メチル
、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
等）を意味する。
「アルケニル」という用語は２ないし１０個の合計炭素原子、またはこの範囲
内のいずれかの数の炭素原子の直鎖状または分
岐鎖状のアルケンをいう。
「アルキニル」という用語は２ないし１０個の合計炭素原子、またはこの範囲
内のいずれかの数の炭素原子のアルキンを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３ないし８個の合計炭素原子、またはこの
範囲内のいずれかの数の炭素原子のアルカンの環状環を意味する（すなわち、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル又はシクロオクチル）。
本明細書で用いる「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳか
ら選択された１または２個のヘテロ原子を含有する３−ないし８−員の十分に飽
和された複素環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例は限定されるものでは
ないがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ルを含む。
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、特定した炭素原子数（例えば
、Ｃ1-5アルコキシ）、またはこの範囲内のいずれかの数（すなわち、メトキシ
、エトキシ等）の直鎖状または分岐鎖状アルコキシドをいう。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、当該系が少なくとも１個の十分
に不飽和の環を含むように、５−および６−員の十分に不飽和または部分的に不
飽和の環よりなる単環または多環系をいい、ここで、該環はＮ、ＯまたはＳから
選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロゲン、
Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、ア
ミノ、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アル
キル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジアル
キルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6ア
ルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6
アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ1-5アルキルカルボニ
ルオキシから独立して選択される１以上の基で置換されていないかまたは置換さ
れている。アリールの例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チェニル、フリル、
ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオ
キサゾリルおよびチアゾリルを含み、これらは水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル
、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アミノ、アミノＣ1-8
アルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、
Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1- 6
アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1- 5
アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル、ヒドロキ
シカルボニルＣ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シ
アノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ1-5アルキルカルボニルオキシから
独立して選択される１以上の基で置換されていないかまたは置換されている。好
ましくは、該アリール基は前記置換基の１ないし４個で、置換されていない、モ
ノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換れさている；より好ましくは、該アリー
ル基は前記置換基の１ないし３個で置換さ
れていない、モノ−、ジ−またトリ−置換されており；最も好ましくは、該アリ
ール基は前記置換基の１ないし２個で置換基されていない、モノ−またはジ−置
換されている。
「アルキル」または「アリール」という用語またはそれらの添字のいずれかが
置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールＣ0-8アルキル）は常に、「ア
ルキル」および「アリール」につき前記した限定を含むように解釈されるべきで
ある。炭素原子の指名数（例えば、Ｃ1-10）は、独立して、アルキルまたは環状
アルキル部位における炭素原子の数、またはアルキルがその添字として現れるよ
り大きな置換基のアルキル部位をいう。
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
前記したごとくに定義され、アリールが前記定義のアリール部位を含むアルキル
部位を含む。ｍが各々１−１０または２−１０の整数であり得るＣ0-mまたはＣ1 -m
表示はアリールアルキルまたはアルキルアリール単位のアルキル成分をいう。
アリールアルキルの例は限定されるものではないがベンジル、フルオロベンジル
、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチ
ル、クロロフェ
ニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルを含む。
アルキルアリールの例は限定されるものではないがトルエン、エチルベンゼン、
プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよび
ブチルピリジンを含む。
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、
Ｒ13またはＲ14が定義Ｃ0（例えば、アリールＣ0-8アルキル）を含む場合、Ｃ0
によつて修飾された基は置換基中に存在しない。同様に、変数ｍ、ｑ、ｒまたは
ｓのいずれかがゼロである場合、該変数によって修飾された基は存在しない；例
えば、ｓがゼロである場合、基「−（ＣＨ2）sＣ≡ＣＨ」は「Ｃ≡ＣＨ」である
。加えて、ｑがゼロ、１または２である置換基「（Ｃ1-6アルキル）qアミノ」は
、各々、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノおよびＣ1-6ジアルキルアミノ基をいう。
Ｃ1-6ジアルキルアミノ置換基を意図する場合、Ｃ1-6アルキル基は同一（例えば
、ジメチルアミノ）または異なり得る（例えば、Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3））
。同様にｑがゼロ、１または２である置換基「（アリール）qアミノ」または［
「（アリールＣ1-6アルキル）qアミノ」］は、各々、ア
ミノ、アミノアリールアミノおよびジアリールアミノ基、［またはアミノ、アリ
ールＣ1-6アルキルアミノまたはジ−（アリールＣ1-6アルキル）アミノ］をいい
、ここで、ジアリールアミノ［またはジ−（アリールＣ1-6アルキル）アミノ］
置換基におけるアリール［またはアリールＣ1-6アルキル］基は同一または異な
り得る。
「ハロゲン」という用語はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は硫
黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。
「置換された」という用語は指名置換基による置換の複数の程度を含むとみな
されるべきである。複数置換基部位が開示または特許請求されている場合、置換
された化合物は、独立して、単数または複数にて、開示されたまたは特許請求さ
れている置換基部位の１以上によって置換され得る。独立して置換されたは、（
２以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
本開示を通じての標準的命名法下では、指名された側鎖の末
端部分がまず記載され、続いて結合点に向けての隣接機能が記載されている。例
えば、Ｃ1-5アルキルカルボニルアミノＣ1-6アルキルは、
と同等である。
また、本発明は、本発明と骨粗鬆症の予防または治療で有用な１以上の剤との
組合せに指向される。例えば、本発明の化合物は、ビスホスホネート骨吸収阻害
剤のごとき骨粗鬆症の治療で使用される有効量の他の剤と組み合わせて効果的に
投与でき
在販売されているビスホスホネートアレンドロネートである。
好ましい組合せは本発明のαｖβ３受容体アンタゴニストおよ
加えて、本発明のインチグリン（αｖβ３）アンタゴニストは、カルシウムお
よびリン酸塩代謝における障害および関連病の治療的または予防的処置において
成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて効果的に投与できる。これらの病気は骨
吸収の減少から益を受け得る疾患を含む。骨吸収の減少は吸収および形
成の間のバランスを改良し、骨喪失を低下させ、その結果、骨増加となる。骨吸
収の減少は骨溶解性障害に関連する痛みを軽減し、それらの障害の発生及び／又
は成長を低下させる。これらの病気は（エストロゲン欠乏、不動化、糖質コルチ
コイド誘導または老人性を含めた）骨粗鬆症、骨ジストロフィー、パジェット病
、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性カルシウム血症、転移性骨病、歯周疾患、朋
石症、腎石症、尿石症、尿結石、動脈硬化（硬化症）、関節炎、滑液包炎、神経
炎およびテタニーを含む。増大した骨吸収は血漿中の病理学的に高いカルシウム
およびリン酸塩濃度によって達成され得るもので、これは本治療によって軽減さ
れるであろう。同様に、本発明は、成長ホルモン欠乏症を持つ患者において骨質
量を増加させるのに有用である。このように、好ましい組合せは、所望によりＦ
ＯＳＡＭ
タゴニストおよび成分ホルモン分泌促進剤の同時または交互治療である。
加えて、本発明のビトロネクチン受容体アンタゴニスト化合物は細胞傷害性ま
たは抗増殖性であることが知られている１以上の剤、例えば、タキソールおよび
ドキソルビシンと組み合わ
せて効果的に投与することができる。
本発明により、該組合せの個々の成分は、治療の間に身となる時点で別々に、
あるいは分割または単一組合せ形態で同時に投与することができる。従って、本
発明は、同時または交互治療の全てのかかる方法を含むと理解されるべきであり
、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。本発明の化合
物とαｖβ３関連疾患を治療するのに有用な他の剤との組合せの範囲は、原理的
には、骨粗鬆症を治療するのに有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも
含むことが理解されるであろう。
本明細書で用いる「組成物」という用語は、特定量の特定成分、ならびに特定
量の特定成分の組合せから直接または間接的に由来するいずれの生成物も含むこ
とを意図する。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（その各々は持続放出または徐放処方を
含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤
および乳剤のごとき経口投与形態で投与することができる。同様に、それらは静
脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼剤）、皮下、筋肉内
または経皮（例えば、パッチ）形態で投与でき、全ての
使用形態は医薬分野の当業者によく知られている。効果的であるが非毒性の量の
所望化合物をαｖβ３阻害剤として使用できる。
本発明の化合物を利用する投与法は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別
および医学状態；治療すべき疾患の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の
機能；および使用する特定の化合物またはその塩を含めた種々の因子に従って選
択される。通常の技量の医師、獣医または臨床医であれば、疾患の進行を妨げ、
逆行させまたは阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し規定することが
できる。
示した効能に使用する場合、本発明の経口投与量は１日当たり体重１ｋｇにつ
き約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ないし６．０ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲となろう。経口投与では、組成物は好ましくは、治療すべき患
者に対する投与量の徴候的調整のために有効成分の０．０１、０．０５、０．１
、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０
、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で供される。医薬は、典
型的
には、約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇない
し約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は一定速
度注入の間に約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利には、
本発明の化合物は単一日用量で投与できるか、あるいは合計日用量を、毎日２、
３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化
合物は、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用い、適当な鼻孔内ビヒ
クルの局所使用を介して、または経皮経路を介して投与することができる。経皮
送達系の形態で投与するには、用量投与は、勿論、投与法を通じて間欠的よりも
連続的であろう。
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載した化合物は有効成分を形成で
き、典型的には、投与の意図した形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリ
キシル剤、シロップ剤等に関して適切に選択された適当な医薬希釈剤、賦形剤ま
たは担体（集合的にここでは「担体」物質という）と混合して投与され、慣用的
医薬の実際に合致する。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬物成分は、ラク
トース、澱粉、グルコース、メチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール、ソルビト
ール等のごとき経口で非毒性で医薬上許容される不活性担体と組み合わせること
ができる；液体形態の経口投与では、経口薬物成分はエタノール、グリセロール
、水等のごときいずれかの経口の非毒性で医薬上許容される不活性担体と組み合
わせることができる。さらに、所望する場合または必要な場合、適当な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に配合することができる。適当な結合剤は
澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベースラクトースのごとき天然糖、コーンス
ターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然およ
び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等を含む。これらの投与形態で使用される潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステ
アリン酸ナトリウム、ステアリンマグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定するものではないが、澱粉、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタムガム等を含む。
本発明の化合物は、小さな単一ラメラ小胞、大きな単一ラメラ小胞およびマル
チラメラ小胞のごときリポソーム送達系の形
態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンま
たはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物は、化合物分子が結合している個々の担体としてモノクローナ
ル抗体を使用することによっても送達することができる。本発明の化合物は標的
化可能薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。かかるポリ
マーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ
クルリアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノー
ル、またはパルミチル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含
み得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分
解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸および
ポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ
シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア
ノアクリレートおよび架橋したまたは両親媒性のヒドロゲルのプロックコポリマ
ーに結合させることもできる。
以下の反応図式および実施例において、種々の試薬の記号お
よび略語は以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＢＨ3・ＤＭＳ： ボラン・ジメチルスルフィド
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）： カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＨ2Ｃｌ2： 塩化メチレン
ＣＨＣｌ3： クロロホルム
ＤＥＡＤ： ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ： ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨまたは
ＤＩＢＡＬ−Ｈ： 水素化ジイソブチルアンモニウム
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＰＦＮ： ３，５−ジメチル−１−ピラビリルホルムアミジン硝酸
塩
ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＨＯＡＴ： １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ： メタノール
ＮＥｔ3： トリエチルアミン
ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン
ＰＣＡ・ＨＣｌ： ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩
Ｐｄ／Ｃ： 活性炭上パラジウム触媒
Ｐｈ： フェニル
ｐＴＳＡ： ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ： トリメチルシリル
本発明の新規化合物は、適当な物質を用い以下の反応図式および実施例の手法
に従って調製されたが、以下の特別の実施例によってさらに例示される。本発明
の最も好ましい化合物はこれらの実施例に具体的に記載されてもののいずれかま
たは全てである。しかしながら、これらの化合物は本発明として考えられる上位
概念のみを形成すると解釈されるべきであり、化合物またはそれらの部位のいず
れの組合せもそれ自体で上位概念を形成する。さらに、以下の実施例は本発明の
化合物の調製の詳細を説明する。当業者ならば以下の調製手法の条件およびプロ
セスの既知の変形を用いてこれらの化合物を調製できる。全ての温度は特記しな
いかぎり摂氏度である。
以下の反応図式および実施例は本発明の代表的な化合物についての手法を記載
する。さらに、本明細書に含まれる開示と組み合わせて、１９９５年１２月７日
に公開されたＰＣＴ国際出願国際公開ＷＯ９５／３２７１０、および１９９５年
６月２９日に公開されたＷＯ９５／１７３９７に詳細に記載された手法を利用す
ることによって、当業者ならばここに特許請求する本発明のさらなる化合物を容
易に調製できる。
より詳細には、本発明の化合物のＮ−末端を調製するための手法はＷＯ９５／
３２７１０に記載されている。加えて、本発明の化合物のＣ−末端として利用で
きるβ−アラニンの合成を記載する一般的レビューについては、Ｃｏｌｅ，Ｄ．
Ｃ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，１９９４，５０，９（５１７−９５８２；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅ．ら，
Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ β−Ａｍｉｎ
ｏ Ａｃｉｄｓ，Ａｌｄｒｉｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４，２７，３参
照。特に、３−メチルβ−アラニンの合成は、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，
３８，３３３２−３３４１に教示され；３−エチニルβ−アラニンはＺａｂｌｏ
ｃｋｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２３７８−２
３９４に教示され；３−ピリド−３−イルβ−アラニンはＲｉｃｏ，Ｊ．Ｅ．ら
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９４８−７９５１に教示され；
および２−アミノおよび２−トシルアミノβ−アラニンはＸｕｅ，Ｃ−Ｂら，Ｂ
ｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，１９９６，６，３３９−３４４に
教示されている。反応図式１ 反応図式１（続き） ２−オキソ−３−（３−オキソブチル）ピペリジン（１−３）
−７８℃のＴＭＥＤＡ（３．０ｇ、２０ミリモル）、０．５Ｍ ＬＤＡ（ＴＨ
Ｆ中６ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液を１−１（１．７ｇ、１０ミ
リモル）（調製については、ＪＯＣ，１９９０，５５，３６８２参照）で処理し
てオレンジ色溶液を得た。
１時間後、ヨウ化物１−２（２．４ｇ、１０ミリモル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８３，４８，５３４１）を該オレンジ色溶液に添加し、得られた溶液
を−７８℃で２時間、−１５℃で３時間、次いで雰囲気温度で１６時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。次いで
、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ／ブラインで塩基性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３×）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色油を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→１０％ＣＨ3ＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）により１−３を無色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf０．４２（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．２８
（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），
２．３０−１．５０（ｍ，７Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピペ リジン（１−５） １−３（０．２５ｇ、１．５ミリモル）、Ｌ−プロリン（８５ｍｇ、０．７５
ミリモル）、１−４（０．１８ｇ、１．５ミリモル）（調製については、Ｓｙｎ
ｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１７，１６９５参照）およびエタノール（１
０ｍＬ）の溶液を２４時間還流した。冷却した溶液を濃縮し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に
より１−５を固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf０．３２（シリカ、２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（
ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ
），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．６０（ｍ，７Ｈ）２−オキソ−３−［２−（［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］ピペ リジン−１−イル酢酸エチル（１−６）
−１５℃の１−５（０．２８ｇ、１．１ミリモル）およびＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）の溶液をＮａＮ（ＴＭＳ）2（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、
ヘキサン中１Ｍ）で処理して赤色溶液を得た。３０分後、赤色溶液をブロモ酢酸
エチル（１２８μＬ、１．２ミリモル）で処理し、続いて１時間撹拌を継続した
。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３
×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ）により１−６を黄色ガムとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５０（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０７（ｍ，１Ｈ），８．１６（
ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５０−
３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２
０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−酢酸エチル（１−７） １−６（１０２ｍｇ、０．３ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）および
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で２４時間撹拌した
。次いで、触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により１− ７
を黄色ガムとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ、３０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４１（ｄ，Ｊ＝Ｈ６ｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８
０−１．６０（ｍ，１３Ｈ），１．２６（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチリ ジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−酢酸（１−８） １−７（７１ｍｇ、０．２１ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の溶
液を５５℃で２時間撹拌し、続いて濃縮して１−８を淡黄色ガムとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．０９（シリカ、２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリ ジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（１−１０） １−８（７１ｍｇ、０．２０ミリモル）、１−９（５９ｍｇ、０．２２ミリモ
ル）（Ｒｉｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｒｎ．，１９９３，５８，７９４８）、
ＮＭＭ（８８μＬ、０．８ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）の撹拌混合
物をＢＯＰ（９７ｍｇ、０．２２ミリモル）で処理した。２４時間後、反応混合
物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％（ＮＨ3／Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により１−１０を無色ガムとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．９（シリカ、１０％（ＮＨ3／ＥｔＯＨ／
ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４３（
ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１
Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１
Ｈ），２．７０−１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）−ピリ ジン−３−イル−β−アラニントリフルオロ酢酸塩（１−１１） １−１１（５２ｍｇ、０．１０ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の
撹拌溶液を５５℃で２時間加熱し、続いて濃縮した。
分取用ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ Ｃ18ｓｅｍｉｐｒｅｐカラム、勾配溶出］［９
５：５（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）ないし５０：５
０（０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）８０分］により１− １１
を
無色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７４（
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，
１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ
），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，５Ｈ），３
．００（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．６０（ｍ，１２Ｈ
）反応図式２ 反応図式２（続き） 反応図式２（続き） （２−オキソ−３−（３−（エチレンジオキシ）ブチル）ピロリジン−１−イル ）ベンジル（２−２）
−７８℃の２−１（５．３ｇ、３０ミリモル）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の
撹拌溶液にＬＤＡ（１７．５ｍＬ、３５ミリモル、ヘキサン中２．０Ｍ）を１０
分間にわたって滴下した。３０分後、１−２（５．０ｇ、２１ミリモル）を漆加
し、続いて冷却浴を取り除いた。１時間後、反応をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエ
ンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、２５％→７５％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）により２−２を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２５（ｍ，５Ｈ），４．４８（
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（
ｓ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．３
０（ｍ，９Ｈ）２−オキソ−３−（３−（エチレンジオキシ）ブチル）ピロリジン（２−３）
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−２（４．１ｇ、１４．２ミリモル）
の撹拌溶液にＬｉ ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（１８８ｍＬ、
ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を４回に分けて添加した。１時間後、反応をＡｃＯＨ
（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、
水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→１０％ＣＨ3ＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）により２−３を黄色油を得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．９４
（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．
３０（ｍ，９Ｈ）（２−オキソ−３−（３−（エチルレンジオキシ）ブチル）ピロリジン−２−イ ル）酢酸エチル（２−４）
−７８℃の２−３（０．８６ｇ，４．３ミリモル）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）
の迅速に撹拌した溶液にＮａＮ（ＴＭＳ）2（５．２ｍＬ，５．２ミリモル，Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。２０分後、ブロモ酢酸エチル（０．５８ｍＬ、５
．２ミリ
モル）を添加し、続いて冷却浴を取り除いた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濃縮して２−４を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５３（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
，４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．
４４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．３０（ｍ，９Ｈ）、
１．２５（ｔ，ｊ＝７Ｈ，３Ｈ）（２−オキソ−３−（３−オキソブチル）ピロリジン−１−イル）酢酸エチル（ ２−５） ２−４（１．１ｇ、３．９ミリモル）、ｐ−ＴＳＡ（５ｍｇ）およびアセトン
（５０ｍＬ）の溶液を１時間加熱還流した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、次いで、飽和ＮａＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（（ＭｇＳＯ4
）、濃縮して２−５を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１８（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．６０（ｍ，
４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）（２−オキソ−３−（２−（［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロ リジン−１−イル）酢酸エチル（２−６） ２−５（０．７７ｇ、３．０ミリモル）、１−４（０．５５ｇ、４．５ミリモ
ル、調製についてはＨｅｔ．，１９９３，３６，２５１３）、Ｌ−プロリン（０
．１７ｇ、１．５ミリモル）およびエタノール（２５ｍＬ）を２０時間加熱還流
した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ＥｔＯＡｃ→５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して２−６を黄
色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１３（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１７（
ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄＪ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（
ｍ，２
Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−１
．８０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフ チリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）酢酸エチル（２−７） ２−６（０．８７ｇ、２．６ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および
ＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で２時間撹拌した。
次いで、セライトパッドを通す濾過によって触媒を除去し、続いて濾液を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→５％ＣＨ3ＯＨ／Ｅ
ｔＯＡｃ）により２−７を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１８（シリカ、５％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８
０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（２−８） ２−７（０．４５ｇ、１．４ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の撹
拌混合物を５０℃で１時間加熱し、続いて濃縮して２−８を黄色油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，
４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ）
，２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，４Ｈ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−エチ ル−β−アラニンエチルエステル（２−１１） ２−８（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、２−９（２９ｍｇ、０．１７ミリモ
ル）（Ｚａｂｌｏｃｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２３７
８）、ＮＭＭ（８３μＬ、０．７５ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）の撹
拌混合物
にＢＯＰ（７４ｍｇ，０．１７ミリモル）を添加した。２０時間後、反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＣＯ3、水および、ブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して２−１１を黄色油を得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２４（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−ピリ ジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（２−１２） ２−８（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、２−１０（４４ｍｇ，０．１７ミリ
モル）（Ｒｉｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９４８）、
ＮＭＭ（８３μＬ、０．７５ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）の撹拌溶液
にＢＯＰ（７４ｍｇ，０．１７ミリモル）を添加した。２０時間後、反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して２−１２を茶色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２４（シリカ、２０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−エチ ニル−β−アラニン（２−１３） ２−１１（０．１ｇ、０．１５ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（３００μＬ）お
よびエタノール（１ｍＬ）を雰囲気温度で１時間撹拌した。濃縮し、次いでフラ
ッシュクロマトグラフィ−（シリカ、２５：１０：１：１→１５：１０：１：１
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により２−１３を白色固体として
得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１８（シリカ、１０：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ
／Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ），６．５０（
ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０
５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．１５（ｍ，９Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，
４Ｈ）（２−オキソ−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）−ピリ ジン−３−イル−βアラニン（２ −１４） ２−１２（０．１ｇ、０．１５ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（３００μＬ）お
よびエタノール（１ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１時間撹拌した。濃縮し、次
いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１→１５：１０
：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により２−１４を白色固
体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１０（シリカ、１０：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ
／Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４０（
ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，１
Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０−１
．８０（ｍ，１９Ｈ）反応図式３ 反応図式３（続き） 反応図式３（続き） ４−（プロピル−２−エン）酪酸（３−２）
０℃の１Ｌ ＴＨＦ中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６７．７ｇ、
１９０ミリモル）の撹拌懸濁液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（
１９０ｍＬ、１９０ミリモル、１Ｍ ＴＨＦ）の溶液を添加した。さらに３０分
後、３−１の４−アセチル酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ
Ｃｏ．）（２５．０ｇ、１５８ミリモル）を添加し、混合物を１８時間撹拌した
。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、次い
で、濾過した。溶媒の蒸発除去の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて該オレフィンを無色油として
得た。ＴＬＣ Ｒf＝０．５２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ４．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ
）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ），
２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３
Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
前記オレフィン（１５．４ｇ、９８．６ミリモル）、１Ｎ
ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を雰囲気温度で２
時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌでの酸性化に続き、混合物をエーテルで抽出した。
エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して３−２
を無色油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ
），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７２（ｍ，５Ｈ）（４−（プロピル−２−エン）ブタノイル）−４（Ｒ）−ベンジル−２−オキサ ゾリジン（３−３）
−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−２（６．０ｇ、４６．８ミリモル）
の溶液にトリエチルアミン（７．１９ｍＬ、５１．５ミリモル）、続いて塩化ピ
バロイル（６．３５ｍＬ、５１．５ミリモル）を添加した。混合物を１時間で０
℃まで加温し、次いで、−７８℃まで再冷却した。別のフラスコ中、（Ｒ）−（
＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．１５ｇ、５１．５ミリモル）
をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３２
．３ｍＬ、５１．５ミリモル；１．６Ｍヘキサン）を滴下した。１０分後、リチ
ウム
オキサゾリジノンを無水ピバリン酸に添加した。１０分後、混合物を１．５時間
で０℃まで加温した。次いで、混合物を酢酸エチルに注ぎ、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続き、残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）に付して３−３をわずか
に黄色の油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．８（ＣＨ2Ｃｌ2）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．４０−７．１８（ｍ，５Ｈ），
４．８０−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．２，［３．２Ｈｚ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５，１３．１Ｈｚ），２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１
．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２−クロロエチルトリフレート（３−４）
０℃のジクロロメタン２０ｍＬ中の１．６７ｍＬ（２４．８ミリモル）の２−
クロロエタノールおよび３．４７ｍＬ（２９．８ミリモル）の２，６−ルチジン
の溶液に４．５９ｍＬ（２７．３ミリモル）の無水トリフルオロ酸を添加した。
１時間後、混合物をヘキサンで希釈し、氷冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて３−４をピンク色油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ４．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈ
Ｚ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）２（Ｓ）−クロロエチル−４−（プロピル−２−エン）ブタノイル−（４（Ｒ） −ベンジル−２−オキサゾリジノン）（３−５）
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−３（１１．０ｇ、３８．３ミリモル）
の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２．１ｍＬ、４２．１
ミリモル；１Ｍ／ＴＨＦ）の溶液を添加した。２０分後、３−４（１６．２ｍＬ
、１１５ミリモル）を５分間にわたって添加し、得られた混合物を−７８℃で１
．５時間、次いで−１５℃で２時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、飽和
塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去に続
き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１４％酢酸エチル／ヘキサン）に
付して３−５を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），
４．６７（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ ，３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５
８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），２．７
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１３．５Ｈｚ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１
８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，
３Ｈ）エチル２−オキソ−３（Ｓ）−（３−メチレンブチル）ピロリジン（３−６）
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の３−５（８．１５ｇ、２３．３ミリモル）および
ＮａＮ3（４．５４ｇ、６９．８ミリモル）の混合物を７５℃で２時間加熱した
。冷却した後、混合物をエーテルおよびヘキサンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去により該アジドを無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．３０−７．２２（ｍ，５Ｈ），
４．６９（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（ｍ
，１Ｈ），３．３８（ｍ，
３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７１（
ｓ，３Ｈ）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のこのアジド（８．０ｇ、２２
．４ミリモル）の溶液にトリフェニルホフィン（８．２４ｇ、３１．４ミリモル
）を５分間にわたって４回に分けて添加した。この混合物を２時間加熱還流し、
冷却し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％クロロホ
ルム／酢酸エチル）に付して３−６を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４０（２０％クロロホルム／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ ６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４
．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８
（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，
１Ｈ）２−オキソ−３（Ｓ）−（３−メチレンブチル）ピロリジン−１−イル）酢酸エ チル（３−７）
−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−６（２．５０ｇ、１６．３ミリモル）
の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．１ｍＬ、１７．１
ミリモル；１Ｍ／ＴＨＦ）
を滴下した。さらに２０分後、ブロモ酢酸エチル（２．１７ｍＬ、１９．６ミリ
モル）を３分間にたかって滴下した。さらに２０分後、２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液を添加し、冷却浴を取り除いた。層を分離し、水性層をエーテルで洗浄
し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去後、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して３−７
を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．８５（５０％クロロホルム／酢酸エチル）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１８（
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６，２０．８
Ｈｚ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ）
，２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．
５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−（３−オキソ−メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸エ チル（３−８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキ
シド（３．２７ｇ、２８．０ミリモル）の溶液にＯｓＯ4（５．７ｍＬ、０．５
６ミリモル；２．５％ｔ−
ブタノール）を添加した。１時間後、暖かい水（３０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（５
．９９ｇ、２８ミリモル）を２時間にわたって添加し、得られた混合物を１時間
撹拌した。次いで、水を添加し、水性層をエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去により３− ８
を残存するＯＳＯ4を含有する暗色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７８（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ４．１９（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝９．４Ｈｚ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ
，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル ］ピロリジン−１−イル）酢酸エチル（３−９）
無水エタノール（４５ｍＬ）中の３−８（３．２５ｇ、１３．５ミリモル）、１−４
、２−アミノ−３−ホルミルピリジン
（２．２ｇ、１８．２ミリモル；調製については、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．
１９８７，１７，１６９５参照）およびピロリン（０．６２ｇ、５．３９ミリモ
ル）の混合物を１５時間加熱還流した。溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、７０：２５：５ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）
に付して３−９を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２４（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（
ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２
Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３
９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）酢酸エチル（３−１０ ）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−９（３．３３ｇ、１０．２ミリモル）および１
０％Ｐｄ／炭素（１．５ｇ）の混合物を水素
バルーン下で１３時間撹拌した。濾過および溶媒の蒸発除去の後、残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／Ｍｅ
ＯＨ）に付して３−１０を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２０（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４
．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，１４．４Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
＝１７．６，２７．３Ｈｚ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），
２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７
８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）酢酸（３−１１） ３−１０（０．６０ｇ、１．８１ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）
の混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒の
蒸発除去の後、３−１１を黄色油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７
．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，３．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６，２５．９Ｈｚ），３．４３（ｍ，２Ｈ
），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２
．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリシン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニンエチルエステル（３−１２）
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−１１（０．２０ｇ、０
．５８８ミリモル）、２−９（０．１５７ｇ、０．８８２ミリモル）、ＥＤＣ（
０．１４７ｇ、０．７６５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０９５ｇ、０．７０６ミ
リモル）およびＮＭＭ（０．４５３ｍＬ、４．１２ミリモル）の混合物を２０時
間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去の
後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２０：１０クロマトグラフ
ィー／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）に付して３−１２を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４４（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９
４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９５（ｑ
，２Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），
２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），１．８
２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］−ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ）− アルキニル−β−アラニン（３−１３）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−１２（０．０５０ｇ、０．１１７ミリモル）の溶
液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．１６４ｍｌ、０．
１６４ミリモル）を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、２５：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水
／ＮＨ4ＯＨ）に付して３−１３を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２６（２５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ4
ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．６
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，７
Ｈｚ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）
，１．５９（ｍ，２Ｈ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（３−１４）
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−１１（０．３０ｇ、０
．８８２ミリモル）、２−１０（０．３５４
ｇ、１．３２ミリモル）、ＥＤＣ（０．２２０ｇ、１．１５ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（０．１４３ｇ、１．０５ミリモル）およびＮＭＭ（０．６８０ｍＬ、（６．
１８ミリモル））の混合物を０℃で撹拌し、次いで、加温、２０時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒の蒸発除去の後、クロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２０：１
０ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により３−１４を無色フォームとし
て得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／Ｍｅ
ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），７．６４（ｍ，２Ｈ
），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）
，２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．
８３（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −ピリジン−３−イル−β−アラニン（３−１５）
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の３−１４（０．０４９ｇ
、０．１０２ミリモル）の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１１２ｍｌ、０．１１２
ミリモル）を添加した。室温まで加温し、１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：１０：１：１ 酢酸エチル／Ｅ
ｔＯＨ／水／ＮＨ4ＯＨ）に付して３−１５を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１５（２５：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／Ｎ
Ｈ4ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６
Ｈｚ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ）
，１．７１（ｍ，４Ｈ）
反応図式４ 反応図式４（続き） ２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −アルキニル−β−アラニンエチルエステル（４−２） ３−１２を調製するのに使用した方法によって、（（Ｓ）−（−）−４−ベン
ジル−２−オキサゾリジノン）を利用し、３−１１を調製するのに使用した方法
によって調製した）４−１および２−９から調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３
．３８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５
（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −アルキニル−β−アラニン（４−３） ３−１３を調製するのに使用した方法によって、４−２
（０．０５ｇ、０．１１ミリモル）から調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ、１Ｎ ＮａＯＤ−滴）δ７．１１（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９０（ｍ，１
Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１
．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（４−４） ３−１４を調製するのに使用した方法によって、４−１（０．３５ｇ、１．１
ミリモル）および２−１０（０．３３ｇ、１．２ミリモル）から調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
，８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４
（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５
．４０（ｍ，
１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３
．９５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，
６Ｈｚ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ
），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｓ） −ピリジン−３−イル−β−アラニン（４−５） ３−１５を調製するのに使用した方法によって、４−４（０．１６ｇ、０．３
３ミリモル）から調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（
ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．
５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
，３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．７
５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ
，４Ｈ）反応図式５ 反応図式５（続き） １，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−テトラヒドロピリミジン（５ −２） ５−１（１０．０ｇ、１００ミリモル）、ＢＯＣ2Ｏ（４８ｇ、２２０ミリモ
ル）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）の不均質混合物を
６５℃で４０時間加熱し、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、２４
時間熱し続けた。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、飽和
ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃
縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして５−２を黄色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．９３（ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．６８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）
，２．００（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−テトラヒドロピリミジン（５−３） ５−２（１９．０ｇ、６３ミリモル）、Ｍｇ（ＣｌＯ4）2（２．８ｇ、１２．
７ミリモル）およびＣＨ3ＣＮの溶液を５０℃で２時間加熱した。冷却した溶液
をＣＨＣｌ3で希釈し、
次いで、１Ｎ ＨＣｌ）飽和ＮＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、７５％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）により５−３を茶色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２６（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．７０
（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，
９Ｈ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−オキソ−３−（３−エチレングリコー ルブチル）テトラヒドロピリミジン（５−４） ５−３（３．２ｇ、１６．１ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液
にＬｉＮ（ＴＭＳ）2（２１ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン）を添加した。２０分後、Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化物１−２（８．６ｇ、３５．２ミリモル）を添加し
、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却した溶液をＣＨＣｌ3で希釈し、
次いで、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッ
シュクマトグラフィー（シリカ、６０％ないし７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より５−４をオレンジ色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７４（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．６６（
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），１．
９６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）１−オキソ−２−（３−エチレングリコール−ブチル）テトラヒドロ−ピリミジ ン（５−５） ５−４（３．０ｇ、９．５ミリモル）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびトルエン
（３０ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で２０分間撹拌し、濃縮し、残渣をトルエン
と共沸させて過剰のＴＦＡを除去した。次いで、残渣をトルエン（３０ｍＬ）に
溶解させ、ＮａＨＣＯ3（３ｇ）で処理し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得
た。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）により黄色油を得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．６３（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．１６（ｂｓ，
１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ）
，１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）２−オキソ−３−（３−エチレングリコール−ブチル）テトラヒドロ−ピリミジ ン−１−イル酢酸エチル（５−６） ５−５（２．０ｇ、９．３ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に
ＬｉＮ（ＴＭＳ）2（１２．１ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。２０分後
、ヨード酢酸エチル（１．６６ｍＬ、１４．０ミリモル）を添加し、６０℃で１
時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマ
トグラフィー（シリカ、５０％ないし７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により５− ６
を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７２（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
，３．９３（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．
９８（ｍ，２Ｈ），
１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）２−オキソ−３−［３−オキソ−ブチル］テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル 酢酸エチル（５−７） ５−６（７５０ｍｇ、２．５ミリモル）、ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ）およびアセ
トン（３０ｍＬ）の溶液を１時間還流した。冷却した溶液をＣＨＣｌ3で希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して５ −７
を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３６（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−ナフチリジン−２−イル）エチル］−テトラヒドロピリ ミジン−１−イル酢酸エチル（５−８） ５−７（６００ｍｇ、２．３ミリモル）、１−４（３４３ｍ
ｇ、２．８ミリモル）、Ｌ−プロリン（１７５ｍｇ）およびエタノール（２５ｍ
Ｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフ
ラッシュクマトグラフィー（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって
精製して５−８を黄色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（シリカ、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｍ，１Ｈ），８．１９（
ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３
（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］−テトラヒドロピリミジン−１−イル酢酸エチル（ ５−９） ５−８（６００ｍｇ、１．７５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）お
よびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で雰囲気温度で
２０時間撹拌した。セライ
トパッドを通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して５−９を黄色油とし
て得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４
．０３（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６
（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］−テトラヒドロピリミジン−１−イル酢酸（５−１ ０） ５−９（６００ｍｇ、１．７３ミリモル）および６Ｎ ＨＣＬ（２０ｍＬ）の
溶液を５０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、続いて水およびＣＨ3ＣＮを共
沸除去して５−１０を黄色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９３
（ｍ，
２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］−テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセ チル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（５−１１） ５−１０（２５０ｍｇ、０．７０ミリモル）、１−９（２１０ｍｇ、０．７７
ミリモル）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ミリモル）、Ｈ０ＢＴ（９５ｍｇ、
０．７０ミリモル）、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液
にＮＭＭ（５４２μＬ、４．９ミリモル）を添加した。雰囲気温度で２０時間撹
拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3お
よびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグ
ラフィー（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）に
より５−１１を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５０（
ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），
７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．
６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１９（
ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２
Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］−テトラヒドロピリミジン−１−イル−アセチル− ３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（５−１２） ５−１１（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（３００μＬ）
およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、続いて濃縮
した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１ないし１５：
１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により５−１２を白
色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２２（シリカ、１０：１０：１：１ Ｅｔ
ＯＡｃ／エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３９（
ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ）
，４．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．００−２．６５（
ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ）反応図式６ 反応図式６（続き） １，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミダゾリン−２−オン（６ −２）
６−１（１０．０ｇ、１１６ミリモル）、ＢＯＣ2Ｏ（５６ｇ、２５５ミリモ
ル）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）の不均質混合物を
６０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで
、水、飽和ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして６−２を白色固体と
して得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．９１（ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．７５（ｓ，４Ｈ），１．５３（
ｓ，１８Ｈ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イミダゾリジン−２−オン（６−３） ６−２（２８．０ｇ、９８ミリモル）、Ｍｇ（ＣｌＯ4）2（４．３ｇ、２０ミ
リモル）およびＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）の溶液を５０℃で３時間加熱した。冷
却した溶液をＣＨＣｌ3で希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およ
びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシ
ュクマトグラフィー（シリカ、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＥｔＯＡｃ）に
より６−３を黄色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．２７（６ｓ，１Ｈ），３．８６
（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３−エチレングリコール−ブチ ル）イミダゾリジン−２−オン（６−４） ６−３（４．５ｇ、２４ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液にＬ
ｉＮ（ＴＭＳ）2（２６．６ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン）を添加した。２０分後、Ｄ
ＭＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化物１−２（８．６ｇ、３５．２ミリモル）を添加し
、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した溶液をＣＨＣｌ3で希釈し、
次いで、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッ
シュクマトグラフィー（シリカ、７５％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）により６−４を
黄色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７１（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９３（ｓ，
４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
，１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）１−（３−エチレングリコール−ブチル）イミダゾリジン−２−オン（６−５） ６−４（４．０ｇ、１３．３ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）およびトルエン（
６０ｍＬ）の混合物を５０℃で６０分間撹拌し、濃縮し、残渣をトルエンと共沸
させて過剰のＴＦＡを除去した。次いで、残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解さ
せ、ＮａＨＣＯ3（３ｇ）で処理し、濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得た。フ
ラッシュクマトグラフィー（シリカ、７０：２５：５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ3ＯＨ）により６−５を黄色油を得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５８（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．２５（ｂｓ，１Ｈ），３．９４
（ｓ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，
２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）２−オキソ−３−［３−エチレングリコール−ブチル］イミダゾリジン−１−イ ル−酢酸エチル（６−６） ６−５（２．０ｇ、１０ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液にＬ
ｉＮ（ＴＭＳ）2（１１ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。２０分後、ヨー
ド酢酸エチル（３．５ｍＬ、３０ミリモル）を雰囲気温度で添加した。３時間後
、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリ
カ、５０％ないし７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により６−６を無色油として得
た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７１（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
，３．９３（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，６
Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），
１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［３−オキソ−ブチル］イミダゾリジン−１−イル酢酸エチル （６−７） ６−６（１．４ｇ、４．９ミリモル）、ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ）およびアセト
ン（３０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。冷却した溶液をＣＨＣｌ3で希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して６ −７
を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３４（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
，３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．
７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−ナフチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１ −イル酢酸エチル（６−８） ６−７（１．０ｇ、４．１ミリモル）、１−４（６０４ｍｇ、４．９ミリモル
）、Ｌ−プロリン（２３８ｍｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を２０
時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクマトグラ
フィー（シリカ、７０：２５：５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）によっ
て精製して６−８を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４２（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（ｍ，１Ｈ），８．１９（
ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１
（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル酢酸エチル（６−９） ６−８（１．１ｇ、３．３５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およ
びエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で雰囲気温度で２
０時間撹拌した。セライトパッドを通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮
して６−９を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１１（シリカ、７０：２５：５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４
．０３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０
（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，
２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル酢酸（６−１０） ６−９（１．０ｇ、３．０ミリモル）および６Ｎ ＨＣＬ（４０ｍＬ）の溶液
を６０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、続いて水およびＣＨ3ＣＮを共沸除
去して６−１０を黄色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，
４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ）
，１．９７（ｍ，４Ｈ）エチル２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（ Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（６−１１） ６−１０（２４０ｍｇ、０．７０ミリモル）、１−９（２０７ｍｇ、０．７７
ミリモル）、ＥＤＣ（２６９ｍｇ、１．４ミリモル）、Ｈ０ＢＴ（９５ｍｇ、０
．７０ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）の撹拌混合物にＮＭＭ（６１９μ
Ｌ、５．６ミリモル）を添加した。雰囲気温度で２０時間撹拌した後、反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、
７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）により６−１１を無色
油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４１（シリカ、７０：１５：１５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５０（
ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ
），４．０６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ
，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ
），２．７７（ｍ，２Ｈ），２，７０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１
．７７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチ リジン−２−イル）エチル］イミダゾリジン−１−イル−アセチル−３（Ｓ）− ピリジン−３−イル−β−アラニン（６−１２） ６−１１（１６０ｍｇ、０．３３ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（５００μＬ）
およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、続いて濃縮
した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１ないし１５：
１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により６−１２を白
色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（シリカ、１０：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／エタノー
ル／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３９（
ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
４０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ）
，３．９３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）
，４．００−３．２０（ｍ，９Ｈ），３．００−２．６５（ｍ，６Ｈ），１．８
９（ｍ，４Ｈ）反応図式７ エチル２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１， ８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（ Ｒ）−（２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン（７−２） ４−１（１７５ｍｇ、０．５２ミリモル）、７−１（２１４ｍｇ、０．７２ミ
リモル；調製については、米国特許第５，３２１，０３４号参照）、ＥＤＣ（１
９７ｍｇ、１．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５２ミリモル）および
ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）の撹拌混合物にＮＭＭ（４９８μＬ、４．１ミリモル）を
添加した。雰囲気温度で２０時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、７０：２５：５ ＣＨＣｌ3
／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）により７−２を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１１（シリカ、７０：２５：５ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．５５
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７
．００（ｍ，３Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．
３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１
７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ）
，２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）
，１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２−オキソ−３（Ｒ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナ フチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）− （２−エチルインドール−３−イル）−β−アラニン（７−３） ７−２（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（１３２μＬ）およ
びエタノール（１ｍＬ）の混合物を雰囲気温度で１時間撹拌し、続いて濃縮した
。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１ないし１５：１０
：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により７−３を白色固体
として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１２（シリカ、１０：１０：１：１ Ｅｔ
ＯＡｃ／エタノール／Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ））1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７
．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ
），４．５４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５０−
１．７０（ｍ，２２Ｈ）反応図式８ 反応図式８（続き） 反応図式８（続き） Ｎ−（−４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（８−２ ）
０℃の酸８−１（４．３９ｇ、３３．２ミリモル）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、
３７．２ミリモル）、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）の撹拌
溶液に塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ミリモル）を添加した。〜５分後
、１５ｍｌの水に溶解させたＮａＯＨ（１．４９、３７．２ミリモル）を添加し
、続いて冷却浴を取り除いた。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を水
（３００ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性部分を０℃ま
で冷却し、次いで、濃塩酸で酸性化した。固体を収集し、次いで、Ｅｔ2Ｏで洗
浄して８−２を白色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ
）２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（８−３ ）
０℃のＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ミリモル）および水（４０ｍｌ）の
撹拌溶液にＢｒ2（１．３０ｍｌ、２４．９
ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。〜５分後、酸８−２（９．９ｇ、２
４．９ミリモル）、ＮａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ミリモル）および水（３５
ｍｌ）を合わせ、０℃まで冷却し、次いで、一回で反応に添加した。０℃で２０
分間撹拌した後、反応を３０分間で９０℃まで加熱し、次いで、０℃まで再度冷
却した。濃塩酸の滴下によってｐＨを〜７に調整した。固体を収集し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して８−３を白色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ）エチル２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン塩 酸塩（８−４）
０℃のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の酸８−３（４．０ｇ、１０．８１ミリモル）
の懸濁液にＨＣｌガスを１０分間迅速に通した。冷却浴を取り除き、反応を６０
℃まで加熱した。１８時間後、反応を濃縮してエステル８−４を白色固体として
得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９８（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２５（ｑ，１Ｈ
，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ
，１Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（８−５ ）
エステル８−５ａ（７００ｍｇ、２．６３ミリモル）（調製については、１９
９５年１２月７日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／３２７１０参照）、１
０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧のＨ2下で撹拌し
た。２０時間後、反応をセライトパッドを通して濾過し、次いで、濃縮してエス
テル８−５を茶色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１
（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（８−６ ）
６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）中のエステル８−５（６２５ｍｇ、２．３１ミリモ
ル）の懸濁液を６０℃まで加熱した。〜２０時間後、反応を濃縮して酸８−６を
黄褐色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９（ｍ，４Ｈ
）エチル４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（ Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（８−７）
酸８−６（４００ｍｇ、１．４３ミリモル）、アミン８−４（６８６ｍｇ、１
．５７ミリモル）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ミリモル）、ＨＯＢＴ（２５
２ｍｇ、１．８６ミリモル）、ＮＭＭ（６３２μｌ、５．７２ミリモル）および
ＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を〜２０時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し
、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃
縮した。フラッシュクマトグラ
フィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→５％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によりアミ
ド８−７を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７
．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ
），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１４Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．０１（ｍ，
２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（８−８）
エステル８−７（２００ｍｇ、０．３２１３ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（
３０ｍｌ）の溶液を６０℃まで加熱した。〜２０時間後、反応混合物を濃縮した
。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／Ｅ
ｔＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により８−８を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（
ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．３
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（
ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ
，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（８− ９）
ヨウ化物８−８（７０ｍｇ、０．１１７８ミリモル）、（ＣＨ3Ｓｎ）2（４９
μｌ、０．２３５６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５ｍｇ）およびジオキサン
（７ｍｌ）の溶液を９０℃まで加熱した。２時間後、反応を濃縮し、次いで、分
取用ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ18 １５μＭ １００Ａ°，４０×１０
０ｍｍ；９５：５→５：９５ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3
ＣＮ）によって精製してトリフルオロ酢酸塩を得た。該塩を水（１０ｍｌ）に溶
解させ、ＮＨ4ＯＨ（５滴）で処理し、次いで、凍結乾燥してアミド８−９を白
色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５−７．５２（ｍ，２Ｈ）
，６．４５（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３
．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− ４−125ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（８−１０）
ヨードベッド（Ｐｉｅｒｃｅ）を５ｍＣｉのＮａ125Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，
ＩＭＳ３０）のシッピングバイアルに添加し、室温で５分間撹拌した。０．０５
ｍＬの１０％Ｈ2ＳＯ4／ＭｅＯＨ中の０．１ｍｇの８−９の溶液を作成し、直ち
にＮａ125Ｉ／ヨードベッドバイアルに添加した。室温で３分間撹拌した後、ほ
ぼ０．０４−０．０５ｍＬのＮＨ4ＯＨを添加
し、それにより反応混合物はｐＨ６−７となった。全反応混合物を精製用ＨＰＬ
Ｃ［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分
間にわたる１０％アセトニトリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦ
Ａ）ないし９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ
）の直線勾配、１ｍＬ／分］に注入した。８−１０の保持時間はそれらの条件下
で１７分であった。放射能の大部分を含有する画分をプールし、凍結乾燥し、エ
タノールで希釈してほぼ１ｍＣｉの８−１０が得られ、これを８−８の真性試料
に関するＨＰＬＣ分析で共に溶出させた。
装置：分析および分取用ＨＰＬＣはＲｈｅｏｄｙｎｅ７１２５インジェクター
付きの０．１ｍＬヘッドおよびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０３マイクロフラクション
コレクター付きのＷａｔｅｒｓ ９９０フォトダイオードアレイディテクター(
ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装備したＷａｔｅｒ
ｓ６００Ｅ Ｐｏｗｅｒｌｉｎｅ Ｍｕｌｔｉ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。分析および分取用ＨＰＬＣでは、Ｖｙｄａ
ｃペプチド−蛋白質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、をＣ−１８Ｂｒｏｗ
ｎ
ｌｅｅモジュラーガードカラムで使用した。ＨＰＬＣ分析で使用したアセトニト
リルはＦｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａグレードであった。使用したＨＰＬＣ放射能
ディテクターはＢｅｃｋｍａｎ１７０放射性同位体ディテクターであった。分析
および分取用ＨＰＬＣでは、ＶｙｄａｃＣ−１８蛋白質およびペプチドカラム、
３．９×２５０ｍｍ、を用いた。放射能の溶液をＳｐｅｅｄｖａｃ真空遠心機を
用いて濃縮した。目盛り定め曲線および化学濃度は、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋ
ａｒｄモデル８４５２Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ ダイオードアレイ（Ｄｉｏｄｅ Ａｒ
ｒａｙ）分光計を用いて測定した。試料の放射能はＰａｃｋａｒｄ Ａ５５３０
ガンマカウンターで測定した。反応図式９ 反応図式９（続き） メチル（Ｓ）−（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸塩酸 塩（９−２）
無水酢酸エチル（５０ｍＬ）中の（Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｐｅｒ
ｌｏｗ，Ｄ．Ｓ．；Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２
，２６，１０４に記載されているごとくに調製した）９−１（０．５０ｇ、１．
８４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで飽和させ、次いで、０℃
で２時間撹拌した。得られた無色溶液を減圧下で濃縮し、残渣を無水ジエチルエ
ーテルでトリチュレートして９−２を吸湿性白色固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ４．１６（ｄ，２Ｈ），４．２（ｍ
，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ
）；２．０９（ｍ，１Ｈ）メチル２−オキソ−３（Ｓ）−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−ア ミノ］−ピロリジン−１−イル）−酢酸（９−４）
無水メタノール（１０ｍＬ）中のＷｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ Ｍ．；Ｕｌｒｉｃ ｉ，Ｂ．；Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１８，２０に報告されているごとくに調製 した）９−２
（２３２ｍｇ、
１．１１ミリモル）および９−３（１７６ｍｇ、１．１１ミリモル）の溶液をＮ
ａＯＡｃ（９１ｍｇ、１．１１ミリモル）、ＮａＢＨ3ＣＮ（７０ｍｇ、１．１
１ミリモル）および粉末化４Åモレキュラーシーブ（４５０ｍｇ）で処理した。
得られた混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲル上
のフラッシュクマトグラフィー（９５：４．５：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ）に付して９−４を無色ガラス状物として得た。
ＦＡＢ ＭＳ（３１５，Ｍ+1）；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ）；８．４１（
ｄｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ
，１Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ
）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１
．９５（ｍ，１Ｈ）［３（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，８］ナフチリジン−２− イルメチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］酢酸メチル（９− ５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン９−４（６９ｍｇ、０．２２ミ
リモル）の溶液をＢＯＣ2Ｏ（８３ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理し、室温で
１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2ＣＬ2）によって単離して９−５を黄色ガ
ラス状物として得た。
ＦＡＢ ＭＳ（４１５，Ｍ+1）；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ）；８．２０（
ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，０．５Ｈ（ロタマーａ）；７．８２（ｄ，０．５Ｈ
（ロタマーｂ））；７．４６（ｍ，１Ｈ）；５．１−４．３（ｍ，５Ｈ）；３．
８１（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）；２．３６（
ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，４．５Ｈ（ロタマーａ））；１．３０（ｓ，４．５
Ｈ，（ロタマーｂ））［３（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリ ジン−１−イル］酢酸メチル（９−６）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の９−５（４０ｍｇ、０．０９７ミリモル）の溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）で処理し、次いで、
Ｈ2充填バルーン下で１６時間撹拌した。セライトを通す濾過によって触媒を除
去し、濾液を濃縮して９−６を無色ガラス状物として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７８（
ｄ，０．５Ｈ（ロタマーａ））；６．６２（ｄ，０．５Ｈ（ロタマーｂ））；４
．８−３．９（ｍ，５Ｈ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３
．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，４．５Ｈ（ロタマ
ーａ））；１．１５（ｓ，４．５Ｈ，（ロタマーｂ））［３（Ｓ）−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−２−オキソ−ピロリ ジン−１−イル］酢酸（９−７）
５０％水性ＴＨＦ（２ｍＬ）中の９−６（３８ｍｇ、０．０９１ミリモル）の
溶液を１．０Ｎ ＮａＯＨ（９５ｍＬ、０．０９５ミリモル）で処理し、室温で
２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌで中和し、残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）
に溶解させ、濾過し、蒸発させて９−７を無色ガラス状物として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．３１（ｄ，
１Ｈ）；６．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）；４．８−３．９（ｍ，５Ｈ）；３．８１
（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，
４．５Ｈ（ロタマーａ））；１．１５（ｓ，４．５Ｈ，（ロタマーｂ））３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１ ，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝− アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチル（９ −８）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−７（４３ｍｇ、０．０９３ミリモル）、１−９
（２５ｍｇ、００９３ミリモル）、ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９３ミリモル）、
ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（３１
ｍＬ、０．２８ミリモル）を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、
残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いるシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付して９−８を無色ガラス状物として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４５（
ｄ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；
７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；５．５
６（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．０５ （
ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５−３．３（ｍ，４Ｈ）；２．９２（
ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２
Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｔ，３Ｈ）３−（２−｛２−オキソ−３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１ ，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝− アセチルアミノ）−３−（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（９−９） ９−８（２５ｍｇ、０．０４３ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解さ
せ、室温で１６時間撹拌し、次いで、蒸発させて９−９を淡黄色固体として得た
。
ＦＡＢ ＭＳ（４５３，Ｍ+1）；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＨ）δ９．００（ｓ，１Ｈ）；８．８１（
ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１
Ｈ）；７．０１（ｍ，１
Ｈ）；５．５６（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；
４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６
２（ｍ，４Ｈ）；３．４−３．０（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；２．７０
（ｍ，１Ｈ）；２．４−（ｍ，１Ｈ）
反応図式に記載された手法により、１０−６のごとき二環化合物が当業者によ
って容易に調製される。反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１１（続き） 反応図式１１（続き） ３（Ｒ）−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１．２（Ｓ）−ｃ］オキサゾール −５−オン（１１−２）
アルコール（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジン（１１−１，
Ｆｌｕｋａ）（５．０ｇ、４３．４ミリモル）、ベンズアルデヒド（５．７ｍＬ
、５６．４ミリモル）、ｐ−ＴＳＡ（８０ｍｇ、０．４３４０ミリモル）および
トルエン（１２５ｍＬ）の混合物を水を共沸除去しつつ１８時間加熱還流した。
溶液を濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により１１−２を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９→７．４６（ｍ，５Ｈ），
６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２
．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）６（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル ］−３（Ｒ）−フェニル−テトラヒドロピロロ［１，２（Ｓ）−ｃ］オキサゾー ル−５−オン（１１−３）
−７８℃の１１−２（７．０ｇ、３４．４ミリモル）、ＨＭＰＡ（３０．０ｍ
Ｌ、１７２ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液にＬＤＡ（１８．
９ｍＬ、３７．８ミリモル、ヘプタン／ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。１０分
後、反応を−１５℃まで加温した。２０分後、１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１ −２
（８．３ｇ、３４．４ミリモル）を添加した。２時間後、反応を３．０時間
で雰囲気温度まで加温し、次いで、１８時間で−１５℃まで再冷却した。反応を
雰囲気温度まで２時間で加温し、次いで、Ｅｔ2Ｏで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、４０％
→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１１−３を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２８（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５→７．４６（ｍ，５Ｈ），
６．３３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），
４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ
），１．４０→１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）１−ベンジル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル− ［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（１１ −４）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１１−３（２．０ｇ、６．３０ミリモル）および１
０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の混合物を水素のバルーン下で１．０時間撹拌した。
濾過および溶媒の蒸発除去後、残渣をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＴｓＯ
Ｈ（１０ｍｇ）およびエチレングリコール（１．０５ｍＬ、１８．９ミリモル）
で処理し、水を共沸除去しつつ１時間還流した。反応を濃縮した。フラッシュク
マトグラフィー（シリカ、７０：２３：７ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
）による１１−４を油として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６４（
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（
ｓ，４Ｈ），３．７２（ｍ，
１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）
，１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）１−ベンジル−５（Ｓ）−ヨードメチル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１ ，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（１１−５ ）
０℃の１１−４（２．０ｇ、６．２６ミリモル）、ＰＰｈ3（２．６３ｇ、１
０．０ミリモル）、イミダゾール（７２５ｍｇ、１０．６ミリモル）およびＣＨ3
ＣＮ（３０ｍＬ）の撹拌溶液にＩ2（２．３９ｇ、９．３９ミリモル）を１５分
間にわたって５回に分けて添加した。２０分後、反応を３０分間で５０℃まで加
温し、次いで、２００ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注いだ。反応を１
−％亜硫酸水素ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）により１１−５を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２７（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９→７．３５
（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，５Ｈ
），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２
．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８
（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ）１−ベンジル−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ ジオキソラン−２−イル］−ピロリジン−２−オン（１１−６） １１−５（９００ｍｇ、６．２６ミリモル）およびＨＭＰＡ（３０ｍＬ）の溶
液にＮａＢＨ4（１５６ｍｇ、４．２０ミリモル）を添加した。４５分後、反応
を５０ｍＬの１：１ Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンに注ぎ、次いで、水およびブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１１−６を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３４（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０→７．３３（ｍ，５Ｈ），
４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，
１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ）
，２．１０
（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，
３Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ）５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン− ２−イル］−エチル］ピロリジン−２−オン（１１−７）
−７８℃の三ツ首５００ｍＬフラスコに２００ｍＬのアンモニアを濃縮した。
リチウム（６４ｍｇ、９．２５ミリモル）をＭｅＯＨ、次いでＴＨＦで洗浄し、
該アンモニアに添加した。２０分後、２５ｍＬのＴＨＦに溶解した１１−６（５
６０ｍｇ、１．８５ミリモル）を添加した。３０分後、反応をＮＨ4Ｃｌでクエ
ンチし；２００ｍＬのTＨＦを添加し、冷却浴を取り除き、溶液をアルゴンで３
０分間パージしてアンモニアを除去した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し
た。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ）により１１−７を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３３（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．
９４（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），
２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４
０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ）［５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン −２−イル］−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］一酢酸エチルエ ステル２−オン（１１−８）
−７８℃の１１−７（３５５ｍｇ、１．６７ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）の撹拌溶液にＮａＮ（（ＴＭＳ）2（１．８３ｍＬ、１．８３ミリモル、Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。２０分後、ブロモ酢酸エチル（０．２０３ｍＬ、
１．８４ミリモル）を添加し、反応を０℃まで加温した。３０分後、反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮して１１−８を黄色油を得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．９０（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．
７４（ｍ，３Ｈ），
２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４
３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−オキソ−ブチル）−ピロリ ジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１１−９） １１−１０（３６０ｍｇ、１．２０ミリモル）、ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ）およ
びアセトン（２０ｍＬ）の溶液を１時間加熱還流した。冷却した反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、濃縮し
て１１−９を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５４（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），２．
７２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９９（
ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−（２−［１，８］ナフチリジン−２−イル−エ チル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１１−１ ０）
無水エタノール（５ｍＬ）中の１１−９（２２０ｍｇ、０．８６１９ミリモル
）、１−４、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（１３７ｍｇ、１．１２ミリモ
ル）およびプロリン（９９ｍｇ、０．８６１９ミリモル）の混合物を１２時間加
熱還流した。溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、７０：２
５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）に付して１１−１０を黄色油とし
て得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３７（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（
ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．
４６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，
２Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イ ル］−酢酸エチルエステル（１１−１１）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１−１０（２５０ｍｇ、０．７３２３ミリモル）およ
び１０％Ｐｄ／炭素（２５０ｍｇ）を水素のバルーン下で２０時間撹拌した。濾
過および溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２
５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）に付して１１−１１を無色油とし
て得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（
ｍ，２
Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），
２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２
６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル ］−酢酸塩酸塩（１．１−１２） １１−１１（１８５ｍｇ、０．５３５６ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（１０
ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発除去の後、１１−１２が
黄色固体として得られた。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．７７（ｍ，１Ｈ
），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５２
（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
，１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル ］アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル（１１−１３ ）
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の１１−１２（３５０ｍｇ、０．９８９２ミリモル）
、２−９（１９３ｍｇ、１．０９ミリモル）、ＥＤＣ（３７８ｍｇ、１．９８ミ
リモル）、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ、０．９８９２ミリモル）およびＮＭＭ（１．
１０ｍＬ、７．９１ミリモル）の混合物を２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。溶媒の蒸発除去後、
残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エ
チル／ＭｅＯＨ）に付して１１−１３を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１５（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３９（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），
３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６
９（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ
，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，７Ｈ）２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イル）エチル］−ピロリジン−１−イル］ アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン（１１−１４） ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１１−１３（７０ｍｇ、０．１５８９ミリモル）の溶
液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．１７５ｍｌ、０．１６４ミリモル）を添加した。１時
間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５
：１０：１：１：ないし１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ4
ＯＨ）に付して１１−１４を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ4
ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３
．５０（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）
，１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）反応図式１２ 反応図式１２（続き） 反応図式１２（続き） １−ベンジル−５（Ｓ）−メチル−ｐ−トルエンスルホネート−３（Ｓ）−［２ −（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ピロリジン −２−オン（１２−１）
０℃の１１−４（１．８ｇ、５．６３ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の
撹拌溶液にＮａＨ（２４８ｍｇ、６．１９ミリモル）を添加した。３０分後、Ｔ
ｏｓＣｌを添加し、続いて冷却浴を取り除いた。１．０時間後、反応をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、次いで、水、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、４０→６０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）により１２−１を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．７５（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，
２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．
０９（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，
１Ｈ），３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３
．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１
（ｍ，１Ｈ），２．０１
（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，
３Ｈ）１−ベンジル−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３ ］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（１２−２）
０℃のＣｕＩ（２．５７ｇ、１３．５ミリモル）およびＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）
の撹拌懸濁液にＰｈＬｉ（１４．２ｍＬ、２５．６ミリモル、シクロヘキサン−
エーテル中１．８Ｍ）を１．０時間にわたって滴下した。さらに１時間後、１０
ｍＬのＥｔ2Ｏに溶解させた１２−１（１．４ｇ、２．９６ミリモル）を添加し
た。反応を−１５℃で９６時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、
飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、３０→６０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）により１２−２を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２９（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１３→７．３６（ｍ，８Ｈ），
７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６
（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，
１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６
６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，５Ｈ）５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン −２−イル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（１２−３）
−７８℃の三ツ首５００ｍＬフラスコに１００ｍＬのアンモニアを凝縮させた
。次ぎに、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１２−２（４７０ｍｇ、１．２４ミリ
モル）を添加した。リチウム（１９ｍｇ、２．４８ミリモル）をＭｅＯＨ、次い
でＴＨＦで洗浄し、次いで、該アンモニアに添加した。２０分後、反応をＮＨ4
Ｃｌでクエンチし；２００ｍＬのＴＨＦを添加し、冷却浴を取り除き、溶液をア
ルゴンで３０分間パージしてアンモニアを除去した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4
）、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により１２ −３
を油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２２（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１８→７．３５（ｍ，５Ｈ），
５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），
２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ
），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１
．３３（ｓ，３Ｈ）｛５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（２−メチル−［１３］ジオキソラン −２−イル）−エチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエ ステル（１２−４）
−７８℃の１２−３（２１０ｍｇ、０．７２５７ミリモル）およびＴＨＦ（５
ｍＬ）の撹拌溶液にＮａＮ（ＴＭＳ）2（０．９４３ｍＬ、０．９４３ミリモル
、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。３０分後、ブロモ酢酸エチル（０．１０４ｍ
Ｌ、０．９４３４ミリモル）を添加し、反応を０℃まで加温した。１．０時間後
、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１２−４を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．６４（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５→７．３
３（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２
Ｈ），３．９３（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．８，１Ｈ），３．０７
（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９
（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，
２Ｈ），１．２３→１．４６（ｍ，８Ｈ）
［５（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−（３−オキソ−ブチル）−ピ ロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１２−５） １２−４（２６０ｍｇ、０．６９２５ミリモル）。ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ）お
よびアセトン（２０ｍＬ）の溶液を１時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ3を冷却し
た反応混合物に添加し、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3で希釈し
、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１２−５を油と
して得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．６６（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２２→７．３６（ｍ，３Ｈ），
７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７
（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ
），３．７７ （ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５，１
８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ
，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ
），１．２７（ｍ，４Ｈ）［５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−（２−［１，８］ナフチリジン−２−イル− エチル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１２− ６）
無水エタノール（１０ｍＬ）中の１２−５（２３０ｍｇ、０．６９４０ミリモ
ル）、１−４、（２−アミノ−３−ホルミルピリジン、１１０ｍｇ、０．９０２
２ミリモル）およびプロリン（８０ｍｇ、０．６９４０ミリモル）の混合物を１
８時間加熱還流した。溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、７０：２８：８クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により１２−６を黄
色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３８（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｍ，
１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１
６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１８．５，１Ｈ）
，２．２６→２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］−ピロリジン−１−イ ル］−酢酸エチルエステル（１２−７）
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１２−６（２２０ｍｇ、０．５２７０ミリモル）およ
び１０％Ｐｄ／炭素（１００ｍｇ）の混合物を水素のバルーン下で２時間撹拌し
た。濾過および溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７
０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により１２−７を無色油と
して得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３
６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ
，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），
３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０６（
ｄｄ，Ｊ＝２．４，１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４３（
ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１
Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）［５（Ｓ）−ベンジル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］−ピロリジン−１−イ ル］−酢酸塩酸塩（１２−８） １２−７（１５０ｍｇ、０．３５５９ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発除去により１２−８を黄色
固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２
４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．７１（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９
７（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］−ピロリジン−１−イル ］アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニンエチルエステル（１ ２−９）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１２−８（１５０ｍｇ、０．３５５９ミリモル）、２− １０
（６０ｍｇ、０．２１３５ミリモル）、ＥＤＣ（１３２ｍｇ、０．７１１８
ミリモル）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３５５９ミリモル）およびＮＭＭ（０．
４ｍＬ、２．８５ミリモル）の混合物を２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。
溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマト
グラフィー（シリカゲル、７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）により１２−９を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１５（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（
ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６−７．１（ｍ，７Ｈ），６．３３（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２−３
．８（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０（
ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２
Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ９，１．１８（ｍ，３Ｈ）２−オキソ−５（Ｓ）−ベンジル−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−１−イル］ アセチル−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−β−アラニン（１２−１３）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の１２−９（７０ｍｇ、０．１２２９ミリモル）の溶液
に１Ｎ ＮａＯＨ（０．１５０ｍｌ、０．１５０
ミリモル）を添加した。１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、２５：１０：１：１ないし１５：１０：１：１酢酸
エチル／水／ＮＨ4ＯＨ）に付して１２−１０を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ4
ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（
ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２（ｍ，７Ｈ），６．４９
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１
７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ
，１Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．３６
（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）反応図式１３ 反応図式１３（続き） 反応図式１３（続き） １−ベンジル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（１３−１ ） １１−２（５．０ｇ、２４．６ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）およ
びエタノール（８０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で雰囲気温度にて
５時間撹拌した。セライトパッドを通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮
して１３−１を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５５（シリカ、７０：２０：１０ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ3ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２９（ｍ，５Ｈ），４．８３（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７７（ｍ
，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ
），１．９２（ｍ，２Ｈ）１−ベンジル−５（Ｓ）−ヨードメチル−ピロリジン−２−オン（１３−２）
０℃の２２５ｍＬのアセトニトリルおよび１５０ｍＬのエーテル中の１３−１
（１８．５ｇ、９０．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４０．１ｇ、１
５３ミリモル）およびイミ
ダゾール（１１．０３ｇ、１６２ミリモル）の溶液にヨウ素（３４．３ｇ、１３
５ミリモル）を５分間にわたって５回に分けて添加した。１０分後、反応を５０
℃まで加熱し、アルゴン気流を反応に通して蒸発するエーテルを追い出した。さ
らに３０分後、混合物をエーテルで希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3（飽和）およ
びブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣のフラッシ
ュクマトグラフィー（シリカ、７−１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）により１３ −２
を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．５３（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４１（
ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１
Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）１−ベンジル−５（Ｒ）−メチル−ピロリジン−２−オン（１３−３）
０℃の２００ｍＬのヘキサメチルホスホラストリアミド中の１３−２
（２２．１ｇ、７０ミリモル）の溶液にＮａＢＨ4（５．２５ｇ、１４
０ミリモル）を５分間にわたって５回に分けて添加した。１０分後、反応を雰囲
気温度まで加温し、２時間撹拌した。混合物を１：１エーテル／ヘキサンで希釈
し、３００ｍＬの１０％ＫＨＳＯ4（水性）の注意深い添加によってクエンチし
、分離、有機物をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、溶媒を蒸発させて１３−２を黄色油とし
て得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．５２（
ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１
Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３（Ｒ）−アジド−１−ベンジル−５（Ｒ）−メチル−ピロリジン−２−オン（ １３−４）
−７８℃のＴＨＦ８（４５ｍＬ）中の１３−３（２．２ｇ、１１．６ミリモル
）の溶液にＬＤＡ（６．３９ｍＬ、１２．８ミリモル；２Ｍ／ＴＨＦ、エチルベ
ンゼン）の溶液を添加した。
混合物を２０分間で−１５℃まで加温し、次いで、−７８℃まで再冷却し、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（４．３１ｇ、１３．９ミ
リモル、Ｈａｒｍｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，３８，１１−１
６に記載されているごとくに調製）を−７８℃の４０ｍＬのＴＨＦ中溶液として
迅速に添加した。１０分後、氷酢酸（２．６７ｍＬ、４７ミリモル）を添加し、
得られた粘性液体混合物を雰囲気温度まで加温し、１時間撹拌した。次いで、溶
媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3に溶解させ、ＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（
シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して１３−４を無色油として得
た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３８（２５％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）（５７．３２（ｍ，５Ｈ），５．００
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．５４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
，１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３（Ｓ）−アジド−１−ベンジル−５（Ｒ）−メチル−ピロリジン−２−オン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１３−４（２．１７ｇ、９．４２ミリモル）の溶液
にＮａＯＥｔ（３．５２ｍＬ、９．４２ミリモル；２．６８Ｍ／ＥｔＯＨ）の溶
液を添加した。混合物を９０分間撹拌し、次いで、氷酢酸（３ｍＬ）の添加によ
ってクエンチした。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中にスラリー化
し、ＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥した。溶媒の蒸発除去後
、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１７％酢酸エチル／ヘキサン）に付
して１３−５を無色油としておよび１３−４を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４４（２５％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９７（
ｄ，１Ｈ，１５Ｈｚ），４．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０５（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）（１−ベンジル−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３−６） １３−５（２．３８ｇ、１０．３ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）、
ＴＦＡ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混
合物を水素雰囲気下（１気圧）で雰囲気温度にて３時間撹拌した。セライトパッ
ドを通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して中間体塩を無色油として得
た。０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗製アミン塩の溶液にＮＥｔ3（２．８８ｍ
Ｌ、２０．７ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５９
ｇ、１１．９ミリモル）を添加した。混合物を雰囲気温度まで加温し、４時間撹
拌した。溶媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢
酸エチル／ヘキサン）に付して１３−６を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４４（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１７（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
，３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．
２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）（５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３（Ｓ）−イル）−カルバミン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３−７）
−７８℃のＮＨ3（２００ｍＬ）中のリチウム金属（．２３７ｇ、３４．２ミ
リモル）の青色溶液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１３−６（２．６０ｇ、８．５４
ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、青色が消える
まで塩化アンモニウムの添加によってクエンチした。さらに３０ｍＬのＴＨＦを
添加し、混合物を３５℃まで加温してアンモニアを蒸発させた。ＭｇＳＯ4を添
加し、混合物をセライトパッドを通して濾過した。溶媒の蒸発除去後、残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／
ＭｅＯＨ）に付して１３−７を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．
２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３２
（ｂｅ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニルアミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オ キソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１３−８）
−７８℃のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１３−７（１．８３ｇ、８．４ミリモル）
の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．４ｍＬ、９．４ミリ
モル；１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下した。さらに２０分後、ブロモ酢酸エチル（１．１
３ｍＬ、１０．３ミリモル）を滴下した。さらに２０分後、残渣を０℃まで加温
し、２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯ
Ａｃで洗浄し、合わせた有機抽出物をＫ2ＣＯ3上で乾燥した。溶媒の蒸発除去後
、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付
して１３−８を無色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３９（４０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ５．２０（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７
７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ
，６Ｈ）（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オ キソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸（１３−９）
ＥｔＯＨ中の１３−８（５２７ｍｇ、１．７５ミリモル）の溶液に１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（１．９３ｍＬ、１．９２５ミリモル）を添加した。１時間撹拌した後、溶
媒を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4で酸性化し、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて１３−９を白色固体として
得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４８（シリカ、９．５／０．５／０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１
．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
３Ｈ）（３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オ キソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニ ンエチルエステル（１３−１０）
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の１３−９（４４０ｍｇ、１．６２ミリモル）、２− ９
（２９０ｍｇ、１．６２ミリモル）、ＥＤＣ（３７３ｍｇ、１．９４ミリモル
）、Ｈ０ＢＴ（２６２ｍｇ、１．９４ミリモル）およびＮＭＭ（１．２０ｍＬ、
１１．３４ミリモル）の混合物を２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒の
蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）に付して１ ３−１０
を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２０（シリカ、ＥｔＯＡｃ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１（ｂｄ，１Ｈ），５．３３
（ｂｓ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｍ
，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１
．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）（３（Ｓ）−アミノ−５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル） −アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１３ −１１）
０℃のＥｔＯＡｃ中の１３−１０（５５０ｍｇ、１．３９ミリモル）の溶液に
ＨＣｌガスを５分間通気した。反応をさらに５分間撹拌し、続いて冷却浴を取り
除き、次いで、アルゴンで２０分間パージした。溶媒の蒸発除去後により１３− １１
を白色固体として得た。
５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ）ピロリジン−１− イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニンエチルエステル（１３− １２）
０℃のジクロロメタン中の１３−１１（４５０ｍｇ、１．３９ミリモル）およ
び５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデ
ヒド（２２５ｍｇ、１．３９ミリモル）の溶液にＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを添加し
た。１．５時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶
媒の蒸発除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：１５：１５ク
ロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）に付して１３−１２を無色フォームとして
得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．１７（７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ
Ｈ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ９，７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５
８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ
，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ
），１．２５（ｍ，６Ｈ）５（Ｒ）−メチル−２−オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］ピロリジン−１− イル）アセチル−３（Ｓ）−アルキニル−β−アラニン（１３−１３）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の１３−１２（１０８ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液
に１Ｎ ＮａＯＨ（０．２７０ｍＬ、０．２６４ミリモル）を添加した。１時間
撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：
１０：１：１ないし１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔｏＨ／水、ＮＨ4ＯＨ
）に付して１３−１３を無色フォームとして得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２３（１２：１０：１：１／酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／Ｎ
Ｈ4ＯＨ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７１（
ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，
１Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ）反応図式１４ ２−ジメトキシメチル−［１，８］ナフチリジン（１４−１）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１−４（３０ｇ、０．２４５モル）、ピルバルア
ルデヒドジメチルアセタール（８７ｇ、０．７３７モル）およびＬ−プロリン（
７．０ｇ、０．０６２モル）を含有する混合物をアルゴン下で１６時間還流した
。冷却した溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）に溶解さ
せ、水およびプラインで洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮して約１００ｍＬの容積
とした。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に３時間維持し、次い
で、濾過して１４−１を灰色がかった白色結晶性固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（
ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
；７．５（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，６Ｈ）２−ジメトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１８］ナフチリジン （１４−２）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１４−１（１０ｇ、０．０４９モル）の溶液を１
０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）で処理し、得られた混合物をＨ2充填バルーン下で１
２．５時間撹拌した。セライトを通す濾過によって触媒を除去し、溶液を濃縮し
て１４−２を黄色結晶性固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，
１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；４
．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３．４３（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；２．
６５（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボキシアル デヒド（１４−３） １４−２（１０ｇ、０．０４８モル）をトリフルオロ酢酸
（５０ｍＬ）に添加し、得られた溶液をアルゴン下で１２．５時間撹拌した。減
圧下でＴＦＡを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2間に分配した
。有機層を乾燥し、濃縮し、３インチのシリカゲルを通し（１０％アセトン／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）、濃縮して１４−３を黄色結晶性固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（
ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；５
．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；１
．９４（ｍ，２Ｈ）反応図式１５ 反応図式１５（続き） １−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−ヘキサン（１５−２）
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．７７ｇ、１１５．６ミリモル）
の懸濁液にＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール１５−１の溶液を４０
分間にわたって添加した。添加が完了した後、溶液をさらに３０分間撹拌した。
次いで、溶液を純物ブロモアセトアルデヒドジエルアセタール（１７．３６ｇ、
１１５．６ミリモル）で処理した。溶液を１００℃で８時間加熱し、室温まで冷
却し、Ｅｔ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％Ｎ
ａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、濃縮して１５−２を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．４（１０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９９（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）ｐｐｍ６−ブロモ−ベンゾフラン（１５−３）
トルエン（２００ｍＬ）中の該アセタール１５−２の溶液にポリリン酸（２０
ｇ）を添加した。二相混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４時間撹拌した
。混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。溶液
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクマトグラフィ
ー（１００％ヘキサン）によって精製して生成物１５−３を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３（１００％ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
１，０．９Ｈｚ）ｐｐｍ３−ベンゾフラン−６−イル−アクリル酸エチルエステル（１５−４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の該６−ブロモベンゾフラン１５−３（１．７４ｇ、８
．７９ミリモル）、アクリル酸エチル（１．０９
ｇ、１０．９８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０９９ｇ、０．４４ミリモ
ル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６８ｇ、０．８８０ミリモル）およ
び酢酸ナトリウム（３．６０ｇ、４３．９ミリモル）の混合物を密封チューブ中
で４時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、Ｅｔ2
０（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクマト
グラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して１５−４を灰色が
かった白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３（１０％酢酸エチル／ヘキサン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，９
Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．
５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．５
Ｈｚ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４
．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ｐｐｍ３−（Ｓ）−ベンゾフラン−６−イル−３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニル −エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１５−５）
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のベンジル−α−（Ｒ）−メチルベンジルアミン
（１．３２ｇ、６．３０ミリモル）の溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５
Ｍ溶液の２，５２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間処理し、次
いで、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアクリレート１５−４（０
．６８１ｇ、３．１５ミリモル）の溶液を添加した。−７８℃で１５分間撹拌し
た後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、冷却浴を取り除いた。混合物
を室温まで加温し、Ｅｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残渣をフラッシュクマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精
製してβ−アミノエステル１５−５を黄色油として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．８（１０％エタノール／ジクロロメタン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１（
ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，９Ｈ），
７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９
１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ
），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）ｐｐｍ３−（Ｓ）−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾニフラン−６−イル）− プロピオン酸エチルエステル（１５−６）
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＡｃＯＨ（２６ｍＬ／３ｍＬ／１．０ｍＬ）中の１５−５
（１．１９ｇ、２．７８ミリモル）の混合物をアルゴンで脱ガスし、Ｐｄ（ＯＨ
）2（１．１９ｇ）で処理した。混合物を１気圧のＨ2下に置いた。１８時間撹拌
した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮
し、残渣をフラッシュクマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）
によって精製して１５−６を白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（１０％エタノール／ジクロロメタン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）トリフルオロ酢酸塩として：δ７．２
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ
），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３
．３０
（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−［２− オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロー［１，８］ナフチ リジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル］−アセチルアミノ）− プロピオン酸エチルエステル（１５−７）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のアミン１５−６（０．１００ｇ、０．４２５ミリモル）
、酸３−１１（０．１５５ｇ、０．５１１ミリモル）、ＥＤＣ（０．０９８ｇ、
０．５１１ミリモル）、ＮＭＭ（０．１０３ｇ、１．０２ミリモル）およびＨＯ
ＢＴ（０．０６９ｇ、０．５１１ミリモル）の溶液を室温で４８時間撹拌した。
溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクマトグラフィー（８％エ
タノール／ジクロロメタン）によって精製してエステル１５−７を黄色油として
得た。
ＴＬＣ Ｒf＝０．３（１０％エタノール／ジクロロメタン）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７８（
ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１
Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１
９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ
，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ
）ｐｐｍ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（２−｛２− オキソ−３（Ｓ）−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチ リジン−２−イル）−エチル］−ピロリジン−１−イル］−アセチルアミノ）− プロピオン酸（１５−８）
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のエステル１５−７（０．０
３８ｇ、０．０７３ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ（０．００９ｇ、０．３６５ミ
リモル）で処理し、均一溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して固体残渣
とし、これを水に溶解し、分取用ＨＰＬＣ（勾配条件：９５：０．５ないし５０
：５０ Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含む））
によって精製した差か１５−８を白色固体として得た（ビス−トリフルオロ酢酸
塩として）。
ＭＳ（ＬＲ，ＦＡＢ）Ｍ＋１ 計算値４９３、実測値４９３．３９1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１
Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），
４．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８
１（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ
，３Ｈ）ｐｐｍ反応図式１６ 反応図式１６（続き） ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン（１６−２ ） 乾燥ジオキサン（３００ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３
−カルボン酸（１６−１：Ａｌｄｒｉｃｈ：２２．９７ｇ、１６５ミリモル）お
よびトリエチルアミン（２３．０ｍｌ、１６５ミリモル）の撹拌溶液にＤＰＰＡ
（３５．６ｍｌ、１６５ミリモル）を添加し、得られた溶液を加熱還流した。１
６時間後、より多くのトリエチルアミン（２３．０ｍｌ、１６５ミリモル）およ
びベンジルアルコール（１７．１ｍｌ、１６５ミリモル）を添加し、溶液をさら
に２４時間還流した。反応を真空中で濃縮して揮発物のほとんどを除去した。残
渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）の間に分配し、
１Ｍ ＨＣｌ（１６５ｍｌ）でｐＨ１に酸性化した。水性層を塩化メチレンで抽
出し(２回)、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発させて茶色固
体を得た。次いで、これをメタノールから再結晶して標記化合物１６−２を黄褐
色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２９（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ2），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，ピリジノン−５−Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６
７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ），８．０３（ｂｒ ｄ，ピリジノン−４−Ｈ
）２−［６−メチル−２−オキソ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２ Ｈ−ピリジン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（１６−３） ０℃のＴＨＦ中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピ
リジノン（１６−２；５３．２ｇ、０．２０モル）の撹拌スラリーに水素化ナト
リウム（５．３ｇ、０．２２モル）を添加した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４５ｍ
ｌ、０．２７モル）を得られた溶液に添加し、沈殿が迅速に形成される。反応を
１時間にわたって室温まで加温し、２時間後、溶媒を真空
中で蒸発させ、残渣を１：１水／ブライン（２００ｍｌ）および６：１ＴＨＦ／
塩化メチレン（７００ｍｌ）の間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空中で蒸発して固体とし、これをヘキサンでトリチュレートして標記化合物１ ６−３
を結晶性固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２５（
ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），７．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）２−［６−メチル−２−オキソ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２ Ｈ−ピリジン−１−イル］酢酸（１６−４） −１５℃にて、酢酸エチル（２５０ｍｌ）中の２−［６−メチル−２−オキソ
−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］酢酸
ｔ−ブチルエステル（１６−３；１２．３ｇ、３３ミリモル）の撹拌懸濁液にＨ
Ｃｌガス
を２０分間通気した。得られた溶液を室温まで加温し、次いで、３時間撹拌した
。アルゴンでパージした後、大量の溶媒をロータリエバポレーターで蒸発除去し
、エーテルを残渣に添加した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。標
記化合物１６−４は白色のフワフワした粉末として得られた：1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２
Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，６Ｈ
），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３− イル−プロピオン酸エチルエステル（１６−５） ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン酸２−４（１５０ｍｇ，０．４７モル）および１ −９
（Ｒｉｃｏら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９９３，５８，７９４８；１３９ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液にＨＯＢＴ
（７７ｍｇ，０．５７モル）、次いでＥｔ3Ｎ（２００μＬ，１．４２ミリモル
）を添加した。１５分後、ＥＤＣ（１３６ｍｇ，０．７１ミリモル）を添加し、
混合物を１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、次い
でブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物１６−５が
白色固体として得られ、これを次の工程でそのまま使用した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ１．１４（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８−２．９（
２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），４．７８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，
ｓ），５．４（１Ｈ，ｑ），６．１７（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７
．３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，
ｍ），８．０（１Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｍ）３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−アミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエ ステル（１６−６） ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のピリドン１６−５（２４３ｍｇ；０．４９ミリモル
）の脱ガス溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、これを次いで水素ガス
（バルーン）雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過
し、溶媒を除去して標記化合物（１６−６）が粘性油として得られ、これを次の
工程でそのまま使用した。３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ−２Ｈ−ピリジン−１− イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチ ルエステル（１６−７） ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ中のアミン１６−６（１５５ｍｇ，０．４３３ミリモル）
、アルデヒド１４−３（７０ｍｇ，０．４３３ミリモル）の溶液に破砕した４Å
シーブ、ＡｃＯＨ（２０μＬ）、次いでＮａＢ（ＯＳｃ）3Ｈ（１８４ｍｇ，０
．８６６ミリモル）を添加した。４８時間撹拌した後、混合物をセライトを通し
て濾過し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄した。
乾燥した（ＭｇＳＯ4）溶液を真空中で濃縮してフォーム型固体を得た。カラム
クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨ）により標記化合物１６−７を
フォーム型固体として得た。
元素分析 Ｃ27Ｈ32Ｎ6Ｏ4・０．２５ＣＨＣｌ3として
計算値 Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．０８；Ｎ．１５．７３
実測値 Ｃ，６１．３３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１５．８５
ＦＡＢマススペクトル、ｍ／ｚ＝５０５．３４（Ｍ＋Ｈ）３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１ −イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸ビ ストリフルオロ酢酸塩（１６−８） 該エステル１６−７（１２０ｍｇ，０．２３８ミリモル）を水（１ｍＬ）に溶
解させ、ＴＨＦ（１ｍＬ）、次いで１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ，１ミリモル）を添
加した。２時間後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＰｒｅＰａｋ Ｃ１
８カラム、水／フセトニトリル勾配で溶出）によって精製して、凍結乾燥後に、
標記化合物１６−８を粉末として得た。
元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ4・２．５ＴＦＡ−０．５５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，４６．７０；Ｈ，４．１３；Ｎ，１０．８９
実測値 Ｃ，４６．７０；Ｈ，４．１４；Ｎ，１１．０４
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）反応図式１７ 反応図式１７（続き） β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン（１７−２） シクロプロピルメチルケトン（５．８８ｍｌ，５９ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（７．８３ｍｌ，５９ミリモル）
の混合物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で48時間加熱した。標記化
合物（１７−２，淡黄色油）の得られた粗製試料をさらに精製することなく引き
続いての反応で使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．７４（ｍ，２Ｈ），
１．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５
０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１７−３） 粗製β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン（１７−２；
１２ｇ、＜８６ミリモル）、ニトロアセトアミド（９ｇ，８６ミリモル）および
［氷酢酸（４２ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびピペリジン（７２ｍｌ）から調
製した］酢酸ピペリジニウム水溶液の混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍ
ｌ）での希釈に続き、黄色沈殿を濾過および真空中での乾燥を介して単離して標
記化合物１７−３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１５（ｍ，２Ｈ），
１．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−カルボキシメチレン）− ２−ピリジノン（１７−４） 固体６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１７−３
；１．４ｇ，７．７８ミリモル）を、室温にて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化
ナトリウム（２６０ｍｇ，１０．８ミリモル）の懸濁液に何回かに分けて添加し
た。得ら
れた溶液を２０分間撹拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍｌ、２７ミ
リモル）を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで１５時間で５５℃
まで加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、氷を注意深く
残渣に添加していずれの過剰の水素化ナトリウムも分解させた。得られた混合物
を２：２：１酢酸エチル：エーテル：クロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過および濾液の蒸発により、各々、Ｎおよび０−アル
キル化生成物の３：１混合物を黄色油として得た。１：１ヘキサン／酢酸エチル
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１７−４を黄色結晶
性固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１
８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，０Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ
，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）３−アミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−カルボキシメチレン）− ２−ピロリジノン（１７−５） エタノール（３０ｍｌ）中の３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブ
チル−カルボキシメチレン）−２−ピリジノン（１７−４；７６０ｍｇ，２．５
８ミリモル）およびパラジウム酸化物（２５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で
０℃にて３時間撹拌した。セライトベッドを通しての濾過によってほとんどの触
媒を除去した後、濾液を濃縮し、残渣を２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより生成物１７ −５
を粘性オレンジ色ガムとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．６７（
ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，１
Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄｄ，
Ｊ＝１．２および７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ− ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−２Ｈ−ピリジン−１− イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７−６） １６−７の合成で記載した手法により、アミン１７−５を１４−３とカップリ
ングさせて標記化合物１７−６を油として得た。Ｒf（シリカゲル；５％ＣＨＣ
ｌ3中５％ＭｅＯＨ）＝０．３９｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロー ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリジン−１− イル｝−酢酸（１７−７） １６−８の調製につき記載した手法により、エステル１７−６を加水分解して
標記化合物１７−７を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．６６（ｍ，２Ｈ）
，０．９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．７５
（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２（ｄ
，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ
）３−アミノ−３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル塩酸塩（ １７−８） Ｒｉｃｏら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，７９４８によって記
載された不斉付加／水素化分解方法を用い、３−フルオロケイ皮酸エチルへの変
換により３−フルオロベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して標記化
合物を調製した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），
３．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），７．
１９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ）３−（２−｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）プ ロピオン酸エチルエステル（１７−９） １６−５の調製で記載した手法により、酸１７−７をアミン１７−８とカップ
リングさせて標記化合物１７−９を得た。
元素分析 Ｃ30Ｈ34Ｎ5Ｏ4Ｆ1・０．２５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，６５．２６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１２．６９
実測値 Ｃ，６５．２０；Ｈ，６．０４；Ｎ，１３．００
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝５４８．１２（Ｍ＋Ｈ）３−（２−｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）プ ロピオン酸ジトリフルオロ酢酸塩（１７−１０） １６−８の調製で記載した手法により、エステル１７−９を加水分解して標記
化合物１７−１０を得た。
元素分析 Ｃ28Ｈ30Ｎ5Ｏ4Ｆ1・２．１５ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，５５．１６；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６９
実測値 Ｃ，５５．１９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．８９
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝５２０．０５（Ｍ＋Ｈ）３−（２−｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（３−ピリジル）プロピオン 酸ジトリフルオロ酢酸塩（１７−１１） 反応図式１６で記載した手法により、酸１７−７をアミン１−９とカップリン
グさせ、続いてエステルをケン化させて標記化合物１７−１１を得た。
元素分析 Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ4・２．５ＴＦＡ・０．６Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，４８．１３；Ｈ，４．２５；Ｎ，１０．５３
実測値 Ｃ，４８．１１；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．６４
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝５０３．２５（Ｍ＋Ｈ）３−（２−｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（アルキニル）プロピオン酸 エチルエステル（１７−１２） 反応図式１６に記載された手法により、酸１７−７を３−アミノ−３（Ｓ）−
（アルキニル）−プロピオン酸エチルエステル２−９（Ｚａｂｌｏｋｉｅら，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２３７８）とカップリングさせて標記
化合物１７−１２を得た。
元素分析 Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ4・０．３５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，６４．５３；Ｈ，６．６０；Ｎ，１４．４７
実測値 Ｃ，６４．５２；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．５４
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝４７８．３５（Ｍ＋Ｈ）３−（２−｛６−シクロプロピル−２−オキソ−３−［（５，６，７，８−テト ラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ピリ ジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（アルキニル）プロピオン酸 （１７−１３） １６−８の調製で記載した手法により、エステル１７−１２を加水分解して標
記化合物１７−１３を得た。
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝４５０．２３（Ｍ＋Ｈ）反応図式１８ 反応図式１８（続き） ベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリジン塩酸塩（１８−２） ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のベンジルグリシン遊離塩基（２３．３ｇ、１４１
ミリモル−飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化したＥｔＯＡｃおよびブライン間の分
配によるＨＣｌ塩からのもの）の撹拌溶液にＴＭＳＣＮ（１８．８ｍＬ、１４１
ミリモル）を注意深く添加した。４時間後、揮発物を真空中で除去し、残渣をＥ
ｔＯＡｃ中に採り、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発さ
せて油とした。該油をＥｔ０Ａｃに再溶解させ、ＥｔＯＨ中の９．９Ｍ ＨＣｌ
（１５．２５ｍＬ、１５１ミリモル）を添加して結晶性沈殿が得られ、これを濾
過によって単離し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄して標記化合物（１８−２ ）
を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７０（ｄ，３Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４
．２１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．３５
−７．４４（ｍ，５Ｈ）１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノ ン（１８−３） １，２−ジクロロベンゼン（１１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（４０．４ｍＬ
，４６３ミリモル）および１８−２（２９．５１ｇ，１１６ミリモル）の撹拌混
合物を１５時間１００℃に加熱した。揮発物を真空中で除去し、残渣をクロマト
グラフィ−（シリカゲル：ヘキサン、続いてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）に
よって精製して固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：５（１４０ｍＬ
）中で加熱し、冷却し、濾過によって収集して標記化合物１８−３を淡緑色固体
として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５
．２４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ）３−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−ベンジル オキシカルボニルメチル−ビラジノン（１８−４） ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のピラジノン１８−３（５ｇ，１５．３ミリモル）
および４−メトキシベンジルアミン（６．０ｍＬ，４５．９ミリモル）の溶液を
８０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残
渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過して標記化合物を固体として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４
．５（ｄ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．２５（
ｔ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５
Ｈ）３−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキ シメチル−ピラジノン（１８−５） トルエン（６０ｍＬ）中のベンジルエステル１８−４（１．０６ｇ，２．４８
ミリモル）の溶液をアルゴンで脱ガスし、次いで、１５０ｍｇの１０％炭素上パ
ラジウムを添加した。混合物を水素ガス雰囲気下で１６時間撹拌した。溶液をセ
ライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物１８−５を白色固体として
得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４
．４５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．８５
（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ）３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチル−ピ ラジノン（１８−６） 酸１８−５（８１０ｍｇ）を４０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび４０ｍＬのＭｅ
ＯＨに室温で溶解させ、ラネーニッケル懸濁液（〜５ｇ）で処理した。第２チャ
ージのラネーニッケル（〜
５ｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を３時間後に添加した。６時間後、懸
濁液を水およびＭｅＯＨで洗浄しつつセライトを通して濾過した。揮発物を真空
中で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（〜５ｍＬ）に採った。飽和ＮａＨＣＯ3溶液
をｐＨ〜７−８となるまで添加し、溶液をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで十分に抽出した
。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を除去して標記化合物１８−６が固体として
得られ、これをそのまま使用した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４
．４６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），６．６５
（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）３−アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン（１８−７） ピラジノン１８−６（９００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中で７時
間加熱還流した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2、次いでＥｔＯＡ
ｃ、次いでＭｅＯＨと共沸
させた。ＭｅＯＨを残渣に添加し、溶液を濾過して不純物を除去した。次いで、
メタノールを除去して標記化合物１８−７が得られ、これをそのまま使用した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６
．５８（ｓ，１Ｈ）３−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−ア ミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセチルアミノ）プロピオン酸エチルエ ステル（１８−８） １６−６の調製で記載した手法により、酸１８−７をアミン１７−８とカップ
リングさせて標記化合物１８−８を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１５（ｔ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２
．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），４．
６８（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），
６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，
１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）３−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛６−メチル−２−オキソ−３−［ （５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル） −アミノ］−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセチルアミノ）プロピオン酸ジト リフルオロ酢酸塩（１８−９） １６−９の合成で記載した手法により、アミン１８−８を１４−３とカップリ
ングさせ、生成物を加水分解させて標記化合物１８−９を得た。
元素分析 Ｃ25Ｈ27Ｎ6Ｏ4Ｆ・２．２５ＴＦＡ・０．８５Ｈ2Ｏとして
計算値 Ｃ，４６．２３；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．９７
実測値 Ｃ，４６．２２；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．１２
ＦＡＢマススペクトル，ｍ／ｚ＝４９５．２６（Ｍ＋Ｈ）反応図式１９ 反応図式１９（続き） 反応図式１９（続き） 本発明の化合物のαＶβ３結合および骨吸収阻害活性を測定するのに使用した
テスト手法を以下に記載する。
骨吸収−小窩アッセイ
破骨細胞が骨吸収に従事する場合、それらは、文字通り、それらが作用する骨
の表面における小窩の形成を引き起こす。従って、破骨細胞を阻害するそれらの
能力につき化合物をテストする場合、阻害性化合物が存在する時に、それらの吸
収小窩に穴を開ける破骨細胞の能力を測定するのが有用である。
ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの連続的２００ミクロン厚断面を低速度ダイア
モンド鋸（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｌｅｒ，Ｌｔｄ．，Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ，Ｉ
Ｉ）で切断した。骨スライスをプールし、１０％エタノール溶液に入れ、さらに
使用するまで冷蔵した。
実験に先立って、骨スライスを水中で２回超音波処理した（各々２０分）。洗
浄したスライスを、２つの対照レーンおよび各薬物投与についての１つのレーン
が利用できるように９６ウェルに入れた。各レーンは三連または四連培養を表す
。９６ウェル中の骨スライスをＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキ
ュベーションに先立って、１５％胎児ウシ血清およ
び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する０．１ｍｌ培地１９９，ｐＨ
６．９の添加によって骨スライスを水和させた。
Ｃｈａｍｂｅｒ−ｓら（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：３８３−３９
９）の修飾によって、１ないし３日齢ラット子供（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）の長骨から破骨細胞を摘出した。得られた懸濁液（０．７５ｍｌ／骨）を、
広孔移動ピペットを用い、９０−１２０回温和にトリチュレートした。細胞集団
を、１００ミクロンナイロンメッシュを持つ細胞漉器によって骨断片から分離し
た。１００μｌの細胞懸濁液を各骨スライスに入れた。次いで、テスト化合物を
所望の実験濃度で添加した。
２０−２４時間破骨細胞に暴露した骨スライスを染色のために加工した。組織
培養培地を各骨スライスから除去した。各ウェルを２００μｌの水で洗浄し、次
いで、骨スライスを２．５％グルタルアルデヒド、０．１ＭカコジレートｐＨ７
．４中で２０分間固定した。固定後、０．２５Ｍ ＮＨ4ＯＨの存在下での２分
間の超音波処理、続いて２×１５分間の水中での超音波処理によって、いずれの
残存する細胞夾雑物も除去した。濾過し
た１％トルイジンブルーおよび１％ボラックスで骨スライスを直ちに６−８分染
色した。
骨スライスが乾燥した後、吸収小窩をテストおよび対照スライスでカウントし
た。偏光Ｎｉｋｏｎ ＩＧＳフィルターキューブを用い、Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ
Ｆｘ（Ｎ）蛍光顕微鏡で吸収小窩を観察した。テスト投与結果を対照と比較し、
得られたＴＣ50値をテストした各化合物につき決定した。
このアッセイからのデータを、利用性および（ヒトを含めた）哺乳動物の病気
状態おける使用に外挿する適切性はＳａｔｏ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１
，１９９０に見出される教示によって支持される。その論文は、ある種のビスホ
スホネートが臨床的に使用されており、パジェット病、悪性の高カルシウム血症
、骨代謝によって生じた骨溶解性障害、および不動化または性ホルモン欠乏によ
る骨喪失の治療で有用であるらしいことを教示する。これらの同一ビスホスホネ
ートを、次いで、前記吸収小窩アッセイでテストして、これらの既知の有用性お
よびアッセイにおける陽性効率との間の相関を確認する。ＥＩＢアッセイ
Ｄｕｏｎｇら（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ，Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８）はヒト
・インテグリンαｖβ３を発現するための系を記載する。エキスタチン（欧州公
開３８２，４５１）のごとき、インテグリンまたはＲＧＤ含有分子に対する抗体
は骨吸収を効果的にブロックできるので、インテグリンは破骨細胞の骨マトリッ
クスへの付着を刺激することが示唆されている。
反応混合物：
１．１７５μｌ ＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭトリス・ＨＣｌｐＨ７．２，１５０
ｍＭ ＮａＣｌ，１％ ＢＳＡ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍＭ ＭｇＣｌ2）
２．２５μｌ細胞抽出物（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して２
０００ｃｐｍ／２５μｌを得る）
３．125Ｉ−エキスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４
５１参照）
４．２５μｌ緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）
次いで、反応混合物を室温で１時間インキュベートした。
未結合および結合αｖβ３を、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ
Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる濾過によって分離した。フィルター（１．５％ポリ
エチレンジアミン中で１０分間予備湿潤化）を、次いで、洗浄緩衝液（５０ｍＭ
トリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2／ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．２）で洗浄した。次い
で、フィルターをガンマカウンターでカウントした。
ＳＰＡアッセイ 材料
１．小麦肝芽凝集素シンチレーション近接ビーズ（ＳＰＡ）：Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ
２．オクチルグルコピラノシド：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ
３．ＨＥＰＥＳ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ
４．ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ
５．ＣａＣｌ2：Ｆｉｓｈｅｒ
６．ＭｇＣｌ2：ＳＩＧＭＡ
７．フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）：ＳＩＧＭＡ
８．オプチプレート：ＰＡＣＫＡＲＤ
９．化合物８−１０（特異的活性５００−１０００Ｃｉ／ミリモル）
１０．テスト化合物
１１．精製インテグリン受容体：Ｐｙｔｅｌａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５，１９８７）に従い、αｖβ３を過剰発現し
ている２９３細胞（Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３
７８，１９９３）からαｖβ３を精製した。
１２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１００ｍＭ ＮａＣ
ｌ，１ｍＭ Ｃａ2+／Ｍｇ2+，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ
１３．結合緩衝液中５０ｍＭオクチルグルコシド：５０−０Ｇ緩衝液
手法
１．ＳＰＡビーズの予備処理
５００ｍｇの凍結乾燥ＳＰＡビーズを、まず、２００ｍｌの５０−ＯＧ緩衝液
で４回、および１００ｍｌの結合緩衝液で１回洗浄し、次いで、１２．５ｍｌの
結合緩衝液に再懸濁した。
２．ＳＰＡビーズおよび受容体混合物の調製
各アッセイチューブにおいて、２．５μｌ（４０ｍｇ／ｍｌ）の予備処理ビー
ズを９７．５μｌの結合緩衝液および２０μｌ
の５０−ＯＧ緩衝液に懸濁させた。５μｌ（〜３０ｎｇ／μｌ）の精製受容体を
、室温で３０分間撹拌しつつ懸濁液中の該ビーズに添加した。次いで、４℃にて
、Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ遠心機にて、２，５００ｒｐｍで
１０分間混合物を遠心した。次いで、ペレットを５０μｌの結合緩衝液および２
５μｌの５０−ＯＧ緩衝液に再懸濁した。
３．反応
以下のものを順次に対応するウェル中のオプチプレートに入れた。
（ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μｌ）
（ｉｉ）以下のもの各２５μｌ：テストする化合物、全結合用の結合緩衝液お
よび非特異的結合用の８−８（最終濃度１μｌ）
（ｉｉｉ）結合緩衝液中の８−１０（２５μｌ，最終濃度４０ｐＭ）
（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μｌ）
（ｖ）各プレートをＰＡＣＫＡＲＤからのプレートシーラーで密封し、４℃で
揺らしながら一晩インキュベートした。
４．ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴを用いてプレートを
カウントした。
５．％阻害は以下のごとくに計算した。
Ａ＝全カウント
Ｂ＝非特異的カウント
Ｃ＝試料カウント
％阻害＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
ＯＣＦＯＲＭアッセイ
マウス頭蓋冠に外来由来する破骨細胞−様細胞（１．８細胞）を、リボ−およ
びデオキシリボヌクレオシド、１０％胎児ウシ血清およびペニシリン−ストレプ
トマイシンを含有するαＭＥＭ培地にて、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウェル組織培養プ
レートで平板培養した。細胞を朝、４０，０００／ウェルで撒いた。午後、骨髄
細胞を以下のごとくに６週齢雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスから調製した。
マウスを犠牲にし、脛骨を取り出し、前記培地に入れた。末端を切除し、骨髄
を腔から流し出して、２７．５ゲージ針付きの１ｍＬシリンジを備えたチューブ
に入れた。上下にピペッティングすることによって骨髄を懸濁させた。懸濁液を
＞１００
μｍナイロン細胞漉器に通過させた。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心
した。ペレットを再懸濁し、試料を２％酢酸で希釈して赤血球を溶解させた。残
存する細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、１×１０6細胞／ｍ
ｌで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを添加して５０，０００細
胞／ウェルが得られ、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（Ｄ3）を各ウェルに
添加して最終濃度１０ｎＭとした。培養を湿潤化５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃で
インキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄添加の７２時間後、テ
スト化合物を、Ｄ3を含有する新鮮な培地と共に四連ウェルに添加した。４８時
間後、Ｄ3を含有する新鮮な培地と共に化合物を再度添加した。さらに４８時間
後、培地を取り出し、細胞を、室温にて、リン酸緩衝化セーライン中の１０％ホ
ルムアルデヒドで１０分間固定し、続いてエタノール：アセトン（１：１）で１
−２分間処理し、風乾した。次いで、細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼのた
めに以下のごとくに染色した。
３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬファストレッドバイオレットＬ
Ｂ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ
−ＭＸホスフェートを含有する５０ｍＭ酢酸塩緩衝液（ｐＨ５．０）で細胞を室
温にて１０−１５分間染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分洗浄し、
風乾した。多核陽性染色細胞の数を各ウェルにおいてカウントした。
αｖβ５付着アッセイ
Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１１：Ｓ２９０はヒト
αｖβ５を発現する系を記載している。
材料：
１．このアッセイで使用される培地および溶液は、ＢＲＬ／Ｇｉｂｃｏから購
入する。但し、ＢＳＡおよび化学品はＳｉｇｍａから購入する。
２．付着培地：１ｍｇ／ｍｌ熱−不活化無脂肪酸ＢＳＡおよび２ｍＭ ＣａＣ
ｌ2を含むＨＢＳＳ
３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭ ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−
アセチル−ベータ−Ｄ−グルコサミニド、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２
５％トリトン、ｐＨ５．０
４．グリシン−ＥＤＴＡ展開溶液：５０ｍＭグリシン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐ
Ｈ１０．５
方法：
１．１００μｌ／ウェルを用い、５０ｍＭ炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６）中、４
℃にて、プレート（９６ウェル、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉ Ｓｏｒｐ）をヒト・ビト
ロネクチン（３μｇ／ｍｌ）で一晩被覆した。次いで、プレートをＤＰＢＳで２
回洗浄し、室温にてＤＰＢＳ中の２％ＢＳＡで２時間ブロックした。さらにＤＰ
ＢＳで２回洗浄した後、プレートを細胞付着アッセイで使用した。
２．２９３（アルファ−対−ベータ５）細胞を１０％胎児ウシ血清に存在下で
ＭＥＭ培地中で９０％集密まで増殖させた。次いで、細胞を１×トリプシン／Ｅ
ＤＴＡで皿からリフトし、無血清ＭＥＭで３回洗浄した。細胞を付着培地に再懸
濁した（３×１０5細胞／ｍｌ）。
３．２×濃度の系列希釈としてテスト化合物を調製し、５０μｌ／ウェルとし
て添加した。次いで、細胞懸濁液を５０ｍｌ／ウェルとして添加した。プレート
を５５ＣＯ2にて３７℃でインキュベートして付着を可能とした。
４．プレートをＤＰＢＳで３回温和に洗浄することによって非付着細胞を除去
し、次いで、暗所で室温にて、グルコサミニダーゼ基質溶液（１００μｌ／ウェ
ル）と共に一晩インキュベ
ートした。細胞数を定量するために、酵素基質溶液を含有するウェルに細胞懸濁
液の試料を直接添加することによって、グルコサミニダーゼ活性の標準曲線を各
実験につき決定した。
５．翌日、１８５μｌ／ウェルのグリシン／ＥＤＴＡ溶液を添加し、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖ−Ｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍ
における吸光度を読むことによって、反応を展開した。平均テスト吸光度値（テ
スト試料当たり４ウェル）を計算した。次いで、Ｓｏｆｔｍａｘプログラムを用
い、各薬物濃度における付着細胞数を細胞の標準曲線に対して定量した。
医薬処方の実施例
経口組成物の特別の具体例として、十分に粉砕したラクトースを用いて化合物３−１３
の１００ｍｇを処方して５８０ないし５９０ｍｇの合計量を供し、サイ
ズＯハードゲルカプセルを充填した。
本発明の代表的な化合物をテストし、ヒトαｖβ３インテグリンに結合するこ
とが判明した。これらの化合物は、ＳＰＡアッセイにおいて０．１ないし１００
ｎＭの範囲のＩＣ50値を有することが判明した。
本発明の代表的な化合物をテストし、αｖβ５発現細胞が１μＭの濃度でビト
ロネクチンで被覆したプレートに付着するのを≧５０％阻害することが判明した
。
そのある好ましい具体例を参照して本発明を記載し説明してきたが、当業者な
らば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形、修飾および置換
を行うことができることを認識するであろう。例えば、前記した好ましい用量以
外の効果的投与量を、吸収によって引き起こされた骨障害の重症度につき、また
は前記で示した本発明の化合物についての他の症状につき、治療すべき哺乳動物
の応答性の変形の結果適用できる。同様に、選択した特定の活性化合物または医
薬担体が存在するか否か、ならびに処方のタイプおよび使用する投与様式に従っ
てまたはそれに依存して、観察された具体的薬理学的応答は変化し得るものであ
り、かかる予測された結果における変化および差異は本発明の目的および実施に
従うものと考えられる。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ制限
され、かかる請求の範囲は合理的な広さで解釈されるべきことが意図される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Integrin antagonist
Field of the invention
The present invention relates to US Provisional Application No. 60 / 047,1 filed May 20, 1997.
No. 77, No. 60 / 033,579, filed Dec. 19, 1996 and
No. 60 / 025,123, filed Aug. 29, 1996, which is hereby incorporated by reference.
And their contents are incorporated herein.
The present invention relates to novel compounds and their derivatives, their synthesis and vitronectin
We provide their use as receptor ligands. More specifically, the compounds of the present invention
Can inhibit bone resorption, treat and prevent osteoporosis, and reduce vascular restenosis
Stenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation and
Αvβ3 antagonist useful for inhibiting tumor growth, αvβ5 antagonis
Or dual αvβ3 / αvβ5 antagonists.
Background of the Invention
The present invention relies on the action of a class of cells known as osteoclasts.
Compounds that inhibit bone mediated bone resorption.
Osteoclasts are mineralized tissues, especially in vertebrates, mainly calcium carbonate
And multinucleated cells up to 400 μm in diameter that absorb calcium phosphate. It
Are active motor cells that move along the surface of bone. They bind to bones,
Secretes the necessary acids and proteases, thereby releasing the mineralized tissue from bone
Causes real absorption.
More specifically, it is believed that osteoclasts exist in at least two physiological states.
Have been. In the secreted state, osteoclasts have a flat, tight attachment zone (sealed zone).
Adheres to the bone matrix through the nucleus, forms a highly polarized, pleated boundary,
Secretes chromosomal enzymes and protons to resorb bone. The adhesion of osteoclasts to the bone surface
It is an important starting step for bone resorption. In a moving or exercising state, osteoclasts
Move across the trix and participate in resorption until they reattach to the bone
Absent.
Integrins are transmembrane heterodimeric glycoproteins that are
Believed to interact with Rix and participate in osteoclast attachment, activation and migration
Have been. Abundant abundance in osteoclasts (rat, chicken, mouse and human)
Integri
Most of the proteins are vitronectin receptors or αvβ3, and in bone, RG
It is thought to interact with matrix proteins containing the D sequence. αvβ
Antibody against 3 blocks bone resorption in vitro,
Plays a key role in the absorption process. αVβ3 ligand is suckling
Can be used effectively in vivo to inhibit osteoclast-mediated bone resorption in vivo
There is increasing evidence to suggest.
The current major bone diseases of public interest are osteoporosis, malignant hypercalcemia
For osteopenia due to bone metabolism, periodontal disease, hyperparathyroidism, rheumatoid arthritis
Periarticular erosion, Paget's disease, immobilization-induced osteopenia and glucocorticoid in rats
Do treatment.
All these diseases are due to an imbalance between bone resorption (destruction) and bone formation.
Up to about 14% / year on average
Continue through. However, the rate of bone turnover varies between sites, for example
Higher in the vertebral trabeculae and in the alveolar bone of the jaw than in the long cortex. Possible bone loss
Gender is directly related to turnover and immediately after menopause, a condition that leads to increased fracture risk
More than 5% per year in the spine
Amount.
Currently in the United States, 20 million people with detectable fractures of the spine due to osteoporosis
There is. In addition, there are 250,000 hip fractures per year attributable to osteoporosis.
You. While this clinical situation is associated with 12% mortality within the first two years,
30% of patients require home care after a fracture.
Individuals with the diseases listed above benefit from treatment with agents that inhibit bone resorption
Will.
In addition, αvβ3 ligand may inhibit restenosis (stenosis following corrective surgery on heart valves).
Relapse), atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration and angiogenesis (new
Has been found to be useful in treating and / or inhibiting new blood vessel formation).
. In addition, tumor growth depends on adequate vascular supply, which in turn
Tumor growth; thus, inhibition of angiogenesis is not
May cause regression of the tumor (Harison's Principles o
f Internal Medicine, 12th edition, 1991). Vascular form
ΑVβ3 antagonists that inhibit tumor growth, and therefore cancer to inhibit tumor growth
(Eg, Brooks et al.,
Cell. 79: 1157-1164 (1994)).
Further, the compounds of the present invention may be used as antagonists of the integrin receptor αvβ5.
By acting as such, neovascularization can also be inhibited. Monoc for αvβ5
Lonal antibody is VEGF-in rabbit corneal and chicken chorioallantoic membrane models.
Has been shown to inhibit induced angiogenesis; C. Friedlander et al.
, Science 270: 1500-1502, 1995. Thus, αv
Compounds that antagonize β5 treat and prevent macular degeneration, diabetic retinopathy and tumor growth
Useful for
In addition, certain compounds of the present invention antagonize both αvβ3 and αvβ5 receptors
I do. These compounds, referred to as “dual αvβ3 / αvβ5 antagonists”
Inhibit bone resorption, treat and prevent osteoporosis, vascular restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration
Treats and prevents gender, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation and tumor growth
Useful for
An object of the present invention is to provide an αvβ3 receptor, or an αvβ5 receptor or an αVβ3 or
Identify compounds that bind to both the αvβ5 and αvβ5 receptors.
A further object of the invention is to provide antagonists of the αvβ3 receptor
Is to identify compounds that act as Another object of the present invention is to provide an animal
Bone resorption mediated by osteoclasts, preferably in mammals, especially humans
Harvest, restenosis, atherosclerosis, inflammation, diabetic retinopathy, macular degeneration and pulse
Identifying αvβ3 antagonist compounds useful for inhibiting tube formation
You. Yet another object of the invention is to cause tumor regression in animals and
And / or to identify αvβ3 antagonists that inhibit tumor growth.
A further object of the present invention is to provide an αvβ useful for preventing or treating osteoporosis.
3 Identification of antagonists. A further object of the invention is to treat cancer
To identify αvβ3 antagonists useful for
Here, the compound of the present invention, αvβ3 ligand, inhibits bone resorption in mammals.
It has been found useful to harm. Thus, the compounds of the present invention are osteoporotic.
It is useful for preventing or reducing the occurrence of. In addition, the αvβ3 Lica of the present invention
Can cause restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, and atherosclerosis in mammals.
It is also useful for treating and / or inhibiting keratosis and / or angiogenesis.
Summary of the Invention
The present invention provides a therapeutically effective amount of the formula:
[Where X is
Contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system, wherein
The 6-membered ring system is R1, RTwo, RFifteenOr R16One or more groups selected from carbon or
Unsubstituted or substituted on the nitrogen atom,
9- or 10-membered polycyclic system wherein one or more rings are aromatic, wherein
The polycyclic system may have 0, 1, 2, 3 or 4 hetero atoms selected from N, O or S.
And wherein the polycycle is R1, RTwo, RFifteenOr R16Selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom by one or more groups
And
Selected from;
Y is
Selected from
Z contains 0 to 6 double bonds and is selected from N, O and S
5-11 membered aromatic or non-aromatic monocyclic ring containing 0 to 6 heteroatoms
Or a polycyclic system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7Independently selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one or more groups selected
Provided that Z is a 6-membered monocyclic aromatic ring system, an isoxazoline ring or
Not the xazole ring;
R1, RTwo, RFour, RFive, R13, R14, RFifteenAnd R16Are each independently
Hydrogen, halogen, C1-10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cyclohetero
Alkyl, C3-8Cycloalkyl C1-6Alkyl, C3-8Cycloheteroalkyl C1 -6
Alkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl
, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, (C1-6Alkyl)q
Amino, (C1-6Alkyl)qAmino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4A
Lucoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6A
Luquil, C1-3Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Archi
, Hydroxycarbonyl C1-6Alkyloxy, hydroxy, hydroxy C1-6
Alkyl, C1-6Alkyloxy C1-6Alkyl, nitro, cyano, trifluoro
Methyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, C1-8Alkyl-S (
O)q, (C1-8Alkyl) q aminocarbonyl, C1-8Alkyloxycarboni
Luamino, (C1-8Alkyl)qAminocarbonyloxy, oxo, (aryl C1-8
Alkyl)qAmino, (aryl)qAmino, aryl C1-8Alkylsulfoni
Ruamino or C1-8Selected from alkylsulfonylamino;
RThreeIs
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
Hydroxyl,
C1-5Alkoxy,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)qAminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
(Aryl)qAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, or
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl
Wherein each alkyl group is R13And R14Not replaced by
May be substituted;
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are independent of each other
hand,
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
Aryl- (CHTwo)n-O- (CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-S (O)q− (CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-C (O)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-C (O) -N (RThree)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n−N (RThree) -C (O)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n− (NRThree)-(CHTwo)m−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-6Cycloalkyl,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
(C1-6Alkyl)qamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, where the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1- Five
Alkylcarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycal
Bonyl, aminocarbonyl, (C1-5Alkyl)qAminocarbonyl, C1-5Al
Kill carbonyloxy, C3-8Cycloalkyl, oxo, (C1-3Alkyl)qA
Mino, amino C1-3Alkyl, (aryl)qAminocarbonyl, (aryl C1- Five
Alkyl)qAminocarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C1-4A
Alkyl, hydroxycarbonyl or hydroxycarbonyl C1-5From alkyl
Unsubstituted or substituted with one or more selected groups,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)qamino,
(Aryl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)qamino,
(Aryl C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
(C1-6Alkyl)qAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonyl, or
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonyl C1-6A
Lequil
Wherein each alkyl group is R13And R14Not replaced by
Or optionally substituted, provided that R8And R9Is bonded to the carbon atom
Itself is not attached to more than one heteroatom,TenAnd R11Tied
The merging carbon atom is not itself attached to more than one heteroatom;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylmethylene, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethylene
Selected from;
m, s and t are each independently an integer from 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r is an integer from 0 to 6]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammal.
A vitronectin receptor antagonistic effect in mammals in need thereof
Provide a way to trigger.
In one embodiment of the present invention,
X is
A 9- to 10-membered polycyclic ring system wherein one or more rings are aromatic and
Wherein said polycyclic system is 0, 1, 2, 3 or 4 hetero atoms selected from N, O or S
Atom, and wherein the polycycle is R1And RTwoSubstituted on the carbon atom with
Not substituted or substituted; and
Z is Selected from;
All other variables are the same as defined above, the compound or pharmaceutically acceptable thereof
There is a method using a salt to induce a vitronectin antagonistic effect. Preferably, Z is
,
Is selected from
In one class of the invention, the compound has the formula:
[Where X is
Selected from;
Y is-(CHTwo)r-Or-(CHTwo)m-NRThree− (CHTwo)t-Selected from
;
RThreeIs
hydrogen,
Aryl- (CHTwo)p−,
C1-5Alkoxycarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkylcarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-6Alkylsulfonyl, or
Aryl C1-6Alkylcarbonyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced by
Not present or substituted;
RFourIs
Hydrogen, C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloheteroalkyl
, C3-8Cycloalkyl C1-6Alkyl, C3-8Cycloheteroalkyl C1-6Archi
, Aryl or aryl C1-8Selected from alkyl;
R8Is
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)s−
Selected from;
r is an integer from 0 to 3;
All other variables are as defined above.]
Or a person having a pharmaceutically acceptable salt thereof and inducing a vitronectin antagonistic effect
There is a law.
In a subclass of the invention, the compound has the formula:[Where,
Z is
Selected from
R8Is
hydrogen,
Indrill-(CHTwo)p−,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)s−
Selected from;
R12Is hydrogen or C1-8Selected from alkyl;
s is an integer from 0 to 3;
All other variables are as defined above.]
Alternatively, there is a method having a pharmaceutically acceptable salt thereof.
An example of the present invention is that the compound has a pitronectin antagonistic effect selected from the following:
It is a method of inducing.
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyri
Gin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyridi
N-3-yl-β-alanine trifluoroacetate;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidi
1-yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahi
Dro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) a
Cetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
Futyridin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl
-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl-3 (
S) -Pyridin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
[Futyridin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 (S
) -Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pi
Lysin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,
8] Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (
R)-(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
[Futyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (R)-
(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
Ethyl 3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydrid
B [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl
Acetylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionic acid;
3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro [1
, 8] Naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl {acetyl
Ruamino) -3- (S)-
Pyridin-3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
Futyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aS, 6aS) pyrrolo [3
, 4-b] Pyrol-5-yl] -acetylamino} -3- (S) -pyridine-
3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
Futyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aR, 6aR) pyrrolo [3
, 4-b] Pyrol-5-yl] -acetylamino} -3 (S) -pyridin-3
-Yl-propionic acid;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl)
Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl)
Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine;
2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl
) Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl
) Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1
-Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1
-Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2
-Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naph
Tyridin-2-yl) -d
Tyl] -pyrrolidin-1-yl {acetylamino) -ethyl propionate
Le;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2
-Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naph
Tyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl {acetylamino)-
Propionic acid;
3- {2- (2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro
-[1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yldia
Cetylamino {-3 (S) -quinolin-3-yl-propionic acid;
3- (2- (5 (S) -ethyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7
, 8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrroli
Zin-1-yl) -acetylamino) -3- (S) -quinolin-3-yl-pro
Pionic acid trifluoroacetate;
3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydrid
B- [1,8] Naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyridine-
1-yl} -acetylamino)
-3 (S) -pyridin-3-yl-propionic acid bistrifluoroacetate;
Is
3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydrid
B- [1,8] Naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyridine-
1-yl {-acetylamino) -3 (S) -pyridin-3-yl-propionic acid
Ethyl ester;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
Preferably, said compound is selected from:
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyridi
N-3-yl-β-alanine trifluoroacetate;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidi
1-yl) acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pi
Lysin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl-3 (
S) -Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahi
Dro [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) ace
Tyl-3 (R)-(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro- [
1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl} -a
Cetylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aS, 6aS) pyrrolo [
3,4-b] pyrrol-5-yl] -acetamino} -3- (S) -pyridine-
3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aR, 6aR) pyrrolo [
3,4-b] pyrrol-5-yl] -acetamino} -3- (S) -pyridine-
3-yl-propionic acid;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] naphthyridin-2-yl) d
[Tyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine
;
2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl
) Acetyl-3 (S) [-pyridin-3-yl-β-alanine;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1
-Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine; or
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2
-Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naph
Tyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl) acetylamino)-
Propionic acid;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
An example of the present invention is that the vitronectin receptor antagonistic effect is an αvβ3 antagonistic effect.
Is the law. Illustrative of the present invention is that the αvβ3 antagonizing effect is associated with bone resorption, restenosis,
Diabetic retinopathy, macular degeneration,
A method selected from inhibition of inflammation or tumor growth. Preferably, the αvβ3
Antagonistic effects are inhibition of bone resorption.
An example of the present invention relates to a method wherein the vitronectin receptor antagonistic effect is an αvβ5 antagonistic effect.
Is the law. More specifically, the αvβ5 antagonistic effect is associated with restenosis, angiogenesis, diabetic network
It is selected from membranosis, macular degeneration, inflammation or inhibition of tumor growth.
An example of the present invention is that the vitronectin receptor antagonistic effect is dual αvβ3 / αvβ
5 A method that is an antagonistic effect. More specifically, the dual αvβ3 / αvβ5
Antagonistic effects include bone resorption, restenosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation or tumor
Selected from inhibition of tumor growth.
In a second embodiment of the invention, the therapeutically effective amount of the formula:
[Where X is Contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system, wherein
The 6-membered ring system is R1And RTwoUnsubstituted or substituted on a carbon atom with
Or
9- or 10-membered polycyclic system wherein one or more rings are aromatic, wherein
The polycyclic system may have 0, 1, 2, 3 or 4 hetero atoms selected from N, O or S.
And wherein the polycycle is R1And RTwoIs substituted on a carbon atom by
Not present or substituted;
Selected from;
Y is
Selected from
Z contains 0 to 6 double bonds and is selected from N, O and S
5-11 membered aromatic or non-aromatic monocyclic ring containing 0 to 6 heteroatoms
Or a polycyclic system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7Independently selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one or more groups selected
With the proviso that Z is not a 6-membered monocyclic aromatic ring system; preferably, Z is Selected from;
R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R13And R14Are each independently hydrogen, halogen
N, C1-10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl
, Amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8
Alkyl, C1-6Alkylamino, C1-6Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6The
Alkylamino, C1-6Dialkylamino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1 -Four
Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1 -6
Alkyl, C1-3Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6A
Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyloxy, hydroxy or hydro
Kishi C1-6Selected from alkyl,
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are each independently
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
amino,
C1-6Alkylamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1-5Archi
Lecarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C1-5Alkylaminocarbonyl, C1-5Alkylcarbonyloxy, C3-8Shiku
Loalkyl, oxo, amino, C1-3Alkylamino, amino C1-3Alkyl, a
Reel aminocarbonyl, aryl C1-5Alkylaminocarbonyl, aminoca
Rubonyl, aminocarbonyl C1-4Alkyl, hydroxycarbonyl, or
Droxycarbonyl C1-5Not substituted with one or more groups selected from alkyl
Squid or replaced,
− (CHTwo)sC≡CH,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sC≡CC3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sC≡C-aryl,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sCH = CHTwo,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sCH = CH-C3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sCH = CH aryl,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkyl
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkylaryl,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylamino,
Arylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
C1-6Dialkylamino,
C1-6Alkylaminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylamino,
C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminosulfonylamino,
C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Al
kill,
C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl, or
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced by
May be unsubstituted or substituted, provided that R8And R9The carbon atom to which
Itself is not attached to more than one heteroatom, provided that RTenAnd R11
The carbon atom to which is attached is not itself attached to more than one heteroatom;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
Hydroxy,
C1-8Alkoxy,
Aryloxy,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
C1-8Alkylaminocarbonylmethyleneoxy, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethyleneoxy
Selected from;
m is an integer from 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r is an integer from 0 to 6;
s is an integer from 0 to 3;
t represents an integer of 0 to 3]
Or administering a compound thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
A method of inducing an αvβ3 antagonistic effect in a mammal in need thereof.
In a third embodiment of the present invention, the formula:
[Where X is
Contains 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system, wherein
The 6-membered ring system is R1And RTwoUnsubstituted or substituted on a carbon atom with
Or
9- or 10-membered polycyclic system wherein one or more rings are aromatic, wherein
The polycyclic system may have 0, 1, 2, 3 or 4 hetero atoms selected from N, O or S.
And wherein the polycycle is R1And RTwoIs substituted on a carbon atom by
Is missing or replaced,
Selected from;
Y is
Selected from
Z contains 0 to 6 double bonds and is selected from N, O and S
5-11 membered aromatic or non-aromatic monocyclic ring containing 0 to 6 heteroatoms
Or a polycyclic system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7Independently selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one or more groups selected
With the proviso that Z is not a 6-membered monocyclic aromatic ring system; preferably, Z is
Selected from;
R1, RTwo, RFour, RFive, R13And R14Is independently hydrogen, halogen, C1-10
Alkyl, C3-8Cycloalkyl,
Aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Reed
Luamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, C1-6Alkylamino, C1-6Al
Killamino C1-8Alkyl, C1-6Dialkylamino, C1-6Dialkylamino C1 -8
Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxyca
Rubonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-3Alkoxycarbonyl,
C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Archi
Luoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, C1-6Alkyloxy C1-6
Alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, tri
Fluoroethoxy, C1-8Alkyl-S (O)q, C1-8Aminocarbonyl, C1-8
Dialkylaminocarbonyl, C1-8Alkyloxycarbonylamino, C1-8A
Alkylaminocarbonyloxy or C1-8Select from alkylsulfonylamino
Done;
RThreeIs
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
Hydroxyl,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
C1-6Dialkylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
Arylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, or
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced by
Unsubstituted or substituted;
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are each independently
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
amino,
C1-6Alkylamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1-5Archi
Lecarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-5Alkylaminocarbonyl, C1-5Alkylcarbonyl
Oxy, C3-8Cyclohexyl, oxo, amino, C1-3Alkylamino, amino
C1-3Alkyl, arylaminocarbonyl, aryl C1-5Alkyl aminocar
Bonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C1-4Alkyl, hydroxycar
Bonyl or hydroxycarbonyl C1-5One or more groups selected from alkyl
Is unsubstituted or substituted with
− (CHTwo)sC≡CH,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sC≡CC3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sC≡C-aryl,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sCH = CHTwo,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sCH = CH-C3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sCH = CH aryl,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkylaryl,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylamino,
Arylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
C1-6Dialkylamino,
C1-6Dialkylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylaminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylamino,
C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6A
Lucil,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminosulfonylamino,
C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl, or
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced by
May be unsubstituted or substituted, provided that R8And R9The carbon atom to which
Itself is not attached to more than one heteroatom, provided that RTenAnd R11
The carbon atom to which is attached is not itself attached to more than one heteroatom;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
Hydroxy,
C1-8Alkoxy,
Aryloxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
C1-8Alkylaminocarbonylmethyleneoxy, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethyleneoxy
Selected from;
m is an integer from 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r is an integer from 0 to 6;
s is an integer of 0 to 3]
Or administering a compound thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
Αvβ3 in mammals in need thereof
This is a method for inducing an antagonistic effect.
Illustrative examples of the present invention are that the antagonistic effect of αvβ3 is inhibition of bone resorption, inhibition of restenosis,
Inhibition of growth, inhibition of diabetic retinopathy, inhibition of macular degeneration, atherosclerosis, inflammation
Or inhibition of tumor growth. Preferably, the α
vβ3 antagonism is an inhibition of bone resorption
Illustrative of the invention is the formula:
[Where X is
A 9- or 10-membered polycyclic system, wherein one or more rings are aromatic;
Wherein the polycyclic system is 0, 1, 2, 3 or 4 selected from N, O or S;
Containing a terrorist atom, and wherein the polycycle is R1, RTwo, RFifteenOr R16Choose from
Carbon atom is unsubstituted or substituted by one or more groups of the formula:
Y isSelected from
Z is
Contains 0 to 6 double bonds and has no 0 selected from N, O and S
A 5-11 membered aromatic or non-aromatic monocyclic ring containing 6 heteroatoms or
A polycyclic system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7Independently selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one or more groups
With the proviso that Z is a 6-membered monocyclic aromatic ring system, an isoxazoline ring or an isoxazoline ring.
Not the ring
R1, RTwo, RFour, RFive, R13, R14, RFifteenAnd R16Are each independently
Hydrogen, halogen, C1-10Alkyl, C3-8Cycloalkyl,
C3-8Cycloheteroalkyl, C3-8Cycloalkyl C1-6Alkyl, C3-8Cyclo
Heteroalkyl C1-6Alkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, a
Mino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, (
C1-6Alkyl)qAmino, (C1-6Alkyl)qAmino C1-8Alkyl, C1-4Al
Coxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxyca
Rubonil C1-6Alkyl, C1-3Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbo
Nil C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyloxy, hydroxy,
Hydroxy C1-6Alkyl, C1-6Alkyloxy C1-6Alkyl, nitro, shea
No, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, C1- 8
Alkyl-S (O)q, (C1-8Alkyl)qAminocarbonyl, C1-8Alkyl
Oxycarbonylamino, (C1-8Alkyl)qAminocarbonyloxy, oxo
, (Aryl C1-8Alkyl)qAmino, (aryl)qAmino, aryl C1-8A
Rukylsulfonylamino or C1-8Selected from alkylsulfonylamino,
RThreeIs
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
Hydroxyl,
C1-5Alkoxy,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)qAminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
(Aryl)qAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, or
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Not replaced by
May be substituted or substituted;
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are each independently
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
Aryl- (CHTwo)n-O- (CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-S (O)q− (CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-C (O)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n-C (O) -N (RThree)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n−N (RThree) -C (O)-(CHTwo)m−,
Aryl- (CHTwo)n−N (RThree)-(CHTwo)m−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
(C1-6Alkyl)qamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1-5Archi
Lecarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C1-5Alkyl)qAminocarbonyl, C1-5Alkyl cal
Bonyloxy, C3-8Cyclohexyl, oxo, (C1-3Alkyl)qAmino, a
Mino C1-3Alkyl, (aryl)qAminocarbonyl, (aryl C1-5Archi
Le)qAminocarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C1-4Alkyl,
Hydroxycarbonyl or hydroxycarbonyl C1-5Selected from alkyl
Unsubstituted or substituted with one or more groups,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)qamino,
(Aryl)qAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)qamino,
(Aryl C1-6Alkyl)qAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
(C1-6Alkyl)qAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonyl,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonyl, or
(Aryl C1-8Alkyl)qAminocarbonyl C1-6Alkyl
Wherein all of the alkyl groups are R13and
R14May be unsubstituted or substituted; provided that R8And R9Is combined
The carbon atom being attached is not itself attached to more than one heteroatom;
In addition, RTenAnd R11Is more than one heteroatom
Not bound to;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylmethylene, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethylene
Selected from;
m, s and t are each independently an integer of 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r represents an integer of 0 to 6]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A particular illustration of the present invention is that Z contains from 0 to 6 double bonds and N, O
5-11 membered non-aromatic compounds containing 0 to 6 heteroatoms selected from and S
An aromatic monocyclic or polycyclic ring system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7From Germany
Unsubstituted or substituted with one or more selected radicals;
And other variables are compounds as defined above.
An illustration of the present invention is that Z is
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, Z is
,
Is selected from
An example of the present invention has the formula:
[Where X is
Selected from
Y is-(CHTwo)r-Or-(CHTwo)m-NRThree− (CHTwo)t-Selected from;
RThreeIs
hydrogen,
Aryl- (CHTwo)p−,
C1-5Alkoxycarbonyl,
C1-5Alkoxycarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
(Aryl)qAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)qAminocarbonyl,
C1-6Alkylsulfonyl, or
Aryl C1-6Alkylcarbonyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Not replaced by
May be substituted or substituted;
RFourIs
Hydrogen, C1-6Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Shi
Cloheteroalkyl, C3-8Cycloalkyl C1-6Alkyl, C3-8Cyclohetero
Alkyl C1-6Alkyl, aryl or aryl C1-8Selected from alkyl;
R8Is
hydrogen,
Aryl,
Aryl- (CHTwo)p−,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)s−
Selected from; and
r is an integer from 0 to 3;
Where all other variables are as defined above.]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A further illustration of the present invention is that of the formula:
Wherein Z is
Selected from
R8Is
hydrogen,
Indrill-(CHTwo)p−,
CH≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CHTwo)s−,
Aryl-C≡C- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-C≡C- (CHTwo)s−,
CHTwo= CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CHTwo)s−,
Aryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CHTwo)s−,
C1-6Alkyl-SOTwo− (CHTwo)s−,
C1-6Alkylaryl-SOTwo− (CHTwo)sSelect from-
And;
R12Is hydrogen or C1-8Selected from alkyl; and
s is an integer from 0 to 3;
And all other variables are as defined above.]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Further examples of the present invention are compounds selected from:
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyri
Gin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyridi
N-3-yl-β-alanine trifluoroacetate;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alani
N;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
Futyridin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl
-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl-3 (
S) -Pyridin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
Futiridin-2-yl) ethyl] imidazoli
Gin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pi
Lysin-3-yl-β-alanine;
Ethyl 2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,
8] Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (
R)-(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
[Futyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (R)-
(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
Ethyl 3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydrid
B [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -pyrrolidin-1-i
(R-acetylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionic acid;
3- (2- ｛2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-
Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidine
-1-yl {acetylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propion
acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aS, 6aS) pyrrolo [
3,4-b] pyrrol-5-yl] -acetylamino} -3- (S) -pyridine
-(3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) -hexahydro- (3aR, 6aR) pyrrolo [
3,4-b] pyrrol-5-yl] -acetylamino} -3- (S) -pyridine
-3-yl-propionic acid;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl)
Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-yl)
Ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alani
N;
2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl
) Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester;
2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl
) Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1
-Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1
-Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)
-3- (2- {2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro
-[1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yldia
Cetylamino) -propionic acid ethyl ester; or
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2
-Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naph
Tyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl {acetylamino)-
Propionic acid;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
Preferably, said compound is selected from:
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy
Lysin-2-yl) ethyl] piperin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyridi
N-3-yl-β-alanine trifluoroacetate;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Alkynyl-β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8]-
Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)
-Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3- (S)-
Pyridin-3-yl-β-alanine;
2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyl
Zin-2-yl) ethyl] tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl-3-
(S) -pyridin-3-yl-
β-alanine;
2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] na
[Futyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (R)-
(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine;
3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro [1
, 8] Naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-yl} -acet
Tylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) hexahydro- (3aS, 6aS) pyrrolo [3
, 4-b] Pyrol-5-yl] -acetylamino} -3- (S) -pyridine-
3-yl-propionic acid;
3- {2- [6-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]
Naphthyridin-2-ylmethyl) hexahydro- (3aR, 6aR) pyrrolo [3
, 4-b] Pyrol-5-yl] -acetylamino} -3- (S) -pyridine-
3-yl-propionic acid;
2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) a
Cetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine;
2-oxo-5 (R) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet
Lahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl)
Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine;
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra
Hydro [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] pyrrolidin-1-i
L) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine; or
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2
-Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naph
Tyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl {acetylamino)-
Propionic acid;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
A further example of the invention is a compound of the formula:
[Where X is
A 9- or 10-membered polycyclic system, wherein one or more rings are aromatic;
Wherein the polycyclic system is 0, 1, 2, 3 or 4 selected from N, O or S;
Containing a terrorist atom, and wherein the polycycle is R1And RTwoSubstituted on a carbon atom with
Not substituted or substituted;
Y is
Selected from
Z is
Contains 0 to 6 double bonds and has no 0 selected from N, O and S
A 5-11 membered member containing 6 heteroatoms
An aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic ring system wherein the ring system is RFour, RFive,
R6And R7On a carbon or nitrogen atom with one or more groups independently selected from
Unsubstituted or substituted; provided that Z is not a 6-membered monocyclic aromatic ring system.
Preferably, Z is
Selected from;
R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R13And R14Are each independently hydrogen, halogen
N, C1-10Alkyl, C3-8Cycloa
Alkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3
Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, C1-6Alkylamino, C1-6
Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6Dialkylamino, C1-6Dialkylur
Mino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydro
Xycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-3Alkoxycarbo
Nil, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6
Alkyloxy, hydroxy or hydroxy C1-6Selected from alkyl,
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are each independently
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
amino,
C1-6Alkylamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1-5Archi
Lecarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-5Alkylaminocarbonyl, C1-5Alkylcarbonyl
Oxy, C3-8Cyclohexyl, oxo, amino, C1-3Al
Kill amino, amino C1-3Alkyl, arylaminocarbonyl, aryl C1-5
Alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C1-4Archi
, Hydroxycarbonyl or hydroxycarbonyl C1-5Select from alkyl
Unsubstituted or substituted with one or more selected groups,
− (CHTwo)sC≡CH,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sC≡CC3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sC≡C-aryl,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sCH = CHTwo,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sCH = CH-C3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sCH = CH aryl,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkyl, or
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkylaryl,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylamino,
Arylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
C1-6Dialkylamino,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylaminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylamino,
C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminosulfonylamino,
C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl, or
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Selected from alkyl, here
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced even if not replaced by
Yes, but R8And R9Is more than one carbon atom attached to
Not bound to a heteroatom, provided that RTenAnd R11Charcoal to which is bound
An elementary atom itself is not bound to more than one heteroatom;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
Hydroxy,
C1-8Alkoxy,
Aryloxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
C1-8Alkylaminocarbonylmethyleneoxy, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethyleneoxy
Selected from;
m is an integer from 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r is an integer from 0 to 6;
s represents an integer of 0 to 3]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A further illustration of the present invention is that of the formula:
[Where X is
A 9- or 10-membered polycyclic system wherein one or more rings are
Aromatic, wherein the polycyclic system is selected from N, O or S;
Containing 3 or 4 heteroatoms, and wherein the polycycle is R1And RTwoIn charcoal
Unsubstituted or substituted on an atom;
Y is
Selected from
Z is
Contains 0 to 6 double bonds and has no 0 selected from N, O and S
A 5-11 membered aromatic or non-aromatic monocyclic ring containing 6 heteroatoms or
A polycyclic system wherein the ring system is RFour, RFive, R6And R7Independently selected from
Unsubstituted or substituted on a carbon or nitrogen atom with one or more groups
Wherein Z is not a 6-membered monocyclic aromatic ring system; preferably, Z is Selected from;
R1, RTwo, RFour, RFive, R13And R14Is independently hydrogen, halogen, C1-10
Alkyl, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, Ami
No, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Archi
Le, C1-6Alkylamino, C1-6Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6Dialki
Luamino, C1-6Dialkylamino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Al
Koxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Al
Kill, C1-3Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl
, Hydroxycarbonyl C1-6Archi
Luoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, C1-6Alkyloxy C1-6
Alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, tri
Fluoroethoxy, C1-8Alkyl-S (O)q, C1-8Aminocarbonyl, C1-8
Dialkylaminocarbonyl, C1-8Alkyloxycarbonylamino, C1-8A
Alkylaminocarbonyloxy or C1-8Select from alkylsulfonylamino
Done;
RThreeIs
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
Hydroxyl,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6Alkyl
C1-6Dialkylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
Arylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, or
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced by
Unsubstituted or substituted;
R6, R7, R8, R9, RTenAnd R11Are each independently
hydrogen,
Aryl,
− (CHTwo)p-Aryl,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
Oxo,
amino,
C1-6Alkylamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl, the C1-8Alkyl is halogen, hydroxyl, C1-5Archi
Lecarbonylamino, aryl C1-5Alkoxy, C1-5Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, C1-5Alkylaminocarbonyl, C1-5Alkylcarbonyl
Oxy, C3-8Cyclohexyl, oxo, amino, C1-3Alkylamino, amino
C1-3Alkyl, arylaminocarbonyl, aryl C1-5Alkyl aminocar
Bonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C1-4Alkyl, hydroxycar
Boni
Or hydroxycarbonyl C1-5Substituted with one or more groups selected from alkyl
Not replaced or replaced,
− (CHTwo)sC≡CH,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sC≡CC3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sC≡C-aryl,
− (CHTwo)sC≡CC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sCH = CHTwo,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkyl,
− (CHTwo)sCH = CH-C3-7Cycloalkyl,
− (CHTwo)sCH = CH aryl,
− (CHTwo)sCH = CHC1-6Alkylaryl,
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkyl
− (CHTwo)sSOTwoC1-6Alkylaryl,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylamino C1-6Alkyl,
Arylamino,
Arylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylamino,
Aryl C1-6Alkylamino C1-6 alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkylcarbonyloxy,
C1-6Dialkylamino,
C1-6Dialkylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylaminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylamino,
C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminosulfonylamino,
C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino,
Aryl C1-8Alkylaminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl, or
Aryl C1-8Alkylaminocarbonyl C1-6Selected from alkyl, here
Wherein all of the alkyl groups are R13And R14Is replaced even if not replaced by
Yes, but R8And R9Is more than one carbon atom attached to
Not bound to a heteroatom, provided that RTenAnd R11Charcoal to which is bound
An elementary atom itself is not bound to more than one heteroatom;
R12Is
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
Hydroxy,
C1-8Alkoxy,
Aryloxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkoxy,
C1-8Alkylaminocarbonylmethyleneoxy, or
C1-8Dialkylaminocarbonylmethyleneoxy
Selected from;
m is an integer from 0 to 3;
n is an integer of 1 to 3;
p is an integer of 1 to 4;
q is an integer from 0 to 2;
r is an integer from 0 to 6;
s represents an integer of 0 to 3]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
More particularly, examples of the present invention include any of the compounds described above and
A pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier. Another example of the invention is a compound of the formula
Manufactured by combining any of the above with a pharmaceutically acceptable carrier.
Pharmaceutical compositions. Another example of the invention is any of the compounds described above.
And a pharmaceutically acceptable carrier.
You.
A further example of the invention is a method for administering a therapeutically effective amount of any of the foregoing compounds.
Characterized in that it is administered to dairy animals,
Disease mediated by vitronectin receptor antagonism in mammals in need
It is a method for treating and / or preventing a disease. Preferably, the disease is bone resorption, osteoporosis,
Restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation,
Selected from cancer and tumor growth. More preferably, the disease is osteoporosis and cancer
Is selected from Most preferably, the disease is osteoporosis.
More particular examples of the invention are those wherein a therapeutically effective amount of any of the compounds or a compound described above.
Need thereof, characterized in that any of the pharmaceutical compositions is administered to a mammal.
This is a method of inducing vitronectin antagonism in mammals. Preferably,
The tronectin antagonistic effect is an αvβ3 antagonistic effect; more particularly, the αvβ3 antagonistic effect.
Anti-effects inhibit bone resorption, inhibit restenosis, inhibit atherosclerosis, vasculature
Inhibition of growth, inhibition of diabetic retinopathy, inhibition of macular degeneration, inhibition of inflammation or tumor growth
Selected from inhibition. More preferably, the αvβ3 antagonistic effect is an inhibition of bone resorption.
You. Alternatively, the vitronectin antagonistic effect is an αvβ5 antagonistic effect or a dual αv
β3 / αvβ5 antagonistic effect. Examples of αvβ5 antagonistic effects are restenosis and atheromatous
Arteriosclerosis, angiogenesis, sugar
Urinary retinopathy, yellowing, inflammation or inhibition of tumor growth. Dual αvβ3 /
Examples of αvβ5 antagonistic effects include bone resorption, restenosis, atherosclerosis, angiogenesis,
Diabetic retinopathy, yellowing, inflammation or tumor growth.
A further example of the invention is an effective amount of any of the compounds and the pharmaceutical compositions described above.
Administering any of the substances to a mammal, wherein the mammal is in need thereof.
The present invention relates to a method for inhibiting bone resorption in a substance and treating and / or preventing osteoporosis.
A further example of the invention further comprises a therapeutically effective amount of a second bone resorption inhibitor.
Any of the above pharmaceutical compositions; preferably, the second bone resorption inhibitor is Alendro.
Nate.
More particularly, examples of the present invention provide for administering the compound in combination with a second bone resorption inhibitor.
Treating and / or preventing the osteoporosis and / or inhibiting bone resorption
Preferably, the second bone resorption inhibitor is alendronate.
You.
A further example of the invention is a therapeutically effective amount of any of the compounds or any of the foregoing.
Administering to the mammal any of the pharmaceutical compositions described above, characterized by high malignancy.
Calcemia, osteopenia due to bone metabolism, periodontal disease, hyperparathyroidism, chronic
Arthritis
Periarticular erosion, Paget's disease, immobilization-induced osteopenia and glucocortices in gussets
This is a method of treating the treatment with ticoids.
More specifically, examples of the present invention provide for osteoporosis in a mammal in need thereof.
Use of any of the foregoing compounds in the preparation of a medicament for treating and / or preventing
It is for. Still further examples of the invention include bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis, atheros
For treating atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation and / or angiogenesis
And / or the use of any of the foregoing compounds in the preparation of a medicament for prevention.
A further example of the invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of said compound and a cytotoxic or anti-
One or more agents known to be proliferative, such as taxol and doxo
Administering rubicin to a mammal, wherein tumor growth in the mammal is reduced.
How to treat.
Detailed description of the invention
Representative compounds of the invention have sub-micromolar amounts of the human αvβ3 receptor.
It is an integrin antagonist that exhibits affinity. Thus, the compounds of the present invention
Caused by or mediated by increased bone resorption, in need of such treatment,
Bone disease
Useful for treating mammals suffering from the disease. Pharmacologically effective amount of pharmaceutically acceptable
Administering the compound, including a salt thereof, to a mammal to inhibit the activity of mammalian osteoclasts
You.
The compounds of the present invention require the treatment, for example, in the prevention or treatment of osteoporosis.
Effective administration of a compound of the present invention to antagonize the αvβ3 receptor in needed situations
Administered in amounts. For use in medicine, the salts of the compounds of the present invention are non-toxic "pharmaceuticals"
"Acceptable salts." However, other salts may also be used for the compounds of the invention or their compounds.
It may be useful in preparing a pharmaceutically acceptable salt. Included within the term "pharmaceutically acceptable salt"
A salt is formed by reacting a free base with a suitable organic or inorganic acid.
Refers to non-toxic salts of the compounds of the present invention that are generally prepared. Representative salts include:
Including.
Acetate, benzenesulfonate, benzoate, dicarbonate, disulfate, bitartrate
Salt, borate, bromide, calcium salt, camsylate,
Carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, eddy
Esylate, estolate, esile
(Esylate), fumarate, gluceptate
(Glucose), gluconate, glutamate, glycolyl arsa
Nylate, hexyl resorcinate, arsenic
Hydrobamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxyna
Futoic acid, iodide, isothionate, lactate, lactobionate (lacto
bionate), laurate, malate, maleate, mandelate,
Methanesulfonate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucus,
Napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium
Salt, oleate, oxalate, pamoate (embonate (embonat
e)), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalactate
Tulonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate (suba
citrate), succinate, tannate, tartrate, p-toluenesulfone
Acid salts, triethiodide and valeric acid. Further, the compound of the present invention carries an acidic site.
If so, a suitable pharmaceutically acceptable salt thereof is an alkali metal salt such as sodium chloride.
Or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or mug
Esium salts; and salts formed with suitable organic ligands, such as
Contains quaternary ammonium salts.
The compounds of the present invention have chiral centers and are racemic, racemic mixtures,
As a mixture of rheomers and the individual diastereomers or enantiomers
And all isomeric forms are included in the present invention. Therefore, the compound
When is chiral, another enantiomer substantially free of the other is included in the present invention.
Furthermore, all mixtures of the two enantiomers are included. Further, the compound of the present invention
Polymorphs and hydrates of the products are included in the scope of the present invention.
The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. Generally, heels
Prodrugs are compounds of the present invention that can be readily converted in vivo to the required compound.
Is a functional derivative of a product. Thus, in the treatment method of the present invention, the term “administration”
`` Does '' refers to a specifically disclosed compound or a patient not specifically disclosed but
Compounds that are converted to embodied compounds in vivo after administration to
And treatment of various diseases. For selection and preparation of appropriate prodrug derivatives
Conventional techniques are described, for example, in "Design of Products", H. et al. Bun
dgaard, Elsevier, 1985.
The metabolism of these compounds occurs when the compounds of the invention are introduced into biological media.
Includes active species formed.
The term "therapeutically effective amount" refers to the biological or biological activity of a tissue, system, animal or human.
Drugs or physicians who are seeking a researcher or physician to induce a medical response
Means the amount of drug.
The term "vitronectin receptor antagonist" as used herein refers to α
compounds that bind to and antagonize either the vβ3 receptor or the αvβ5 receptor, or
Or a compound that binds to and antagonizes both αvβ3 and αvβ5 receptors (i.e.,
That is, a dual αvβ3 / αvβ5 receptor antagonist).
As used herein, the term "bone resorption" refers to the process by which osteoclasts degrade bone.
Say.
The term "alkyl" refers to 1 to 10 total carbon atoms, or within this range.
A linear or branched alkane of any number of carbon atoms (eg, methyl
, Ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl
Etc.).
The term "alkenyl" refers to 2 to 10 total carbon atoms, or
A straight or branched chain of any number of carbon atoms
It refers to a branched alkene.
The term "alkynyl" refers to 2 to 10 total carbon atoms, or
Means an alkyne of any number of carbon atoms.
The term "cycloalkyl" refers to three to eight total carbon atoms, or
A cyclic ring of an alkane of any number of carbon atoms in the range (ie,
Clopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohepti
Or cyclooctyl).
The term "cycloheteroalkyl" as used herein refers to N, O or S
Fully saturated 3- to 8-membered containing one or two heteroatoms selected from
Means a summed heterocycle. Examples of cycloheteroalkyl groups are not limited
None, but piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morpholinyl, piperazini
Including
As used herein, the term “alkoxy” refers to the specified number of carbon atoms (eg,
, C1-5Alkoxy), or any number within this range (ie, methoxy
, Ethoxy, etc.).
As used herein, the term "aryl" refers to a system in which at least one
The 5- and 6-membered fully unsaturated or partially unsaturated
Refers to a monocyclic or polycyclic ring system consisting of a saturated ring, wherein the ring is selected from N, O or S
Containing 0, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected, hydrogen, halogen,
C1-10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, a
Mino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Al
Kill, C1-6Alkylamino, C1-6Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6Gials
Killamino, C1-6Dialkylamino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4A
Lucoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6A
Luquil, C1-5Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Archi
, Hydroxycarbonyl C1-6Alkyloxy, hydroxy, hydroxy C1-6
Alkyl, cyano, trifluoromethyl, oxo or C1-5Alkyl carboni
Unsubstituted or substituted with one or more groups independently selected from
Have been. Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl,
Pyridyl, pyrazinyl, pyrimi
Zinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, chenyl, frill,
Dihydrobenzofuryl, benzo (1,3) dioxolan, oxazolyl,
Including xazolyl and thiazolyl, which include hydrogen, halogen, C1-10Alkyl
, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8
Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, C1-6A
Lucylamino, C1-6Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6Dialkylamino,
C1-6Dialkylamino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1- 6
Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1- Five
Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxy
Cicarbonyl C1-6Alkyloxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, Si
Ano, trifluoromethyl, oxo or C1-5From alkylcarbonyloxy
Unsubstituted or substituted with one or more independently selected groups. Good
Preferably, the aryl group is unsubstituted with one to four of the above substituents.
No-, di-, tri- or tetra-substituted; more preferably the aryl
The radical is substituted with one to three of the above substituents.
Unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted; most preferably
A mono- or di-substituted group which is unsubstituted by one or two of the above substituents;
Has been replaced.
The term "alkyl" or "aryl" or any of its subscripts
When it appears in the name of a substituent (for example, aryl C0-8Alkyl) is always
"Alkyl" and "aryl" should be construed to include the limitations set forth above.
is there. The designated number of carbon atoms (eg, C1-10) Is independently alkyl or cyclic
The number of carbon atoms in the alkyl moiety, or alkyl appears as its subscript
Refers to the alkyl moiety of the larger substituent.
The terms “arylalkyl” and “alkylaryl” refer to alkyl as
Alkyl as defined above, wherein aryl comprises an aryl moiety as defined above
Including the site. C wherein m is each an integer of 1-10 or 2-100-mOr C1 -m
The designation refers to the alkyl component of an arylalkyl or alkylaryl unit.
Examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, fluorobenzyl
, Chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, fluorophenylethyl
Chlorofe
Nylethyl, thienylmethyl, thienylethyl and thienylpropyl.
Examples of alkylaryl include, but are not limited to, toluene, ethylbenzene,
Propylbenzene, methylpyridine, ethylpyridine, propylpyridine and
Contains butyl pyridine.
Substituent R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, RTen, R11, R12,
R13Or R14Is definition C0(Eg, aryl C0-8Alkyl).0
Are not present in the substituents. Similarly, the variables m, q, r or
If any of s is zero, then no group modified by the variable is present; eg
For example, when s is zero, the group "-(CHTwo)s“C≡CH” is “C≡CH”
. In addition, the substituent "(C1-6Alkyl)qAmino "
, Each amino, C1-6Alkylamino and C1-6Refers to a dialkylamino group.
C1-6When a dialkylamino substituent is intended, C1-6The alkyl groups are the same (eg,
, Dimethylamino) or different (eg, N (CHThree) (CHTwoCHThree))
. Similarly, a substituent "(aryl) wherein q is zero, 1 or 2qAmino "or [
"(Aryl C1-6Alkyl)qAmino ”]
Amino, aminoarylamino and diarylamino groups, [or amino, ant
C1-6Alkylamino or di- (aryl C1-6Alkyl) amino]
Wherein diarylamino [or di- (arylC1-6Alkyl) amino]
Aryl [or aryl C in the substituent1-6Alkyl] groups are the same or different
Can get.
The term "halogen" includes iodine, bromine, chlorine and fluorine.
The term "oxy" means an oxygen (O) atom. The term “thio” refers to sulfur
Yellow (S) atom is meant. The term “oxo” means ＝ O.
The term "substituted" is considered to include multiple degrees of substitution by the named substituent.
It should be. Where multiple substituent moieties are disclosed or claimed,
The compounds disclosed are, independently, one or more of the compounds disclosed or claimed.
May be substituted by one or more of the substituted substituent sites. Independently replaced is (
It means that the (two or more) substituents can be the same or different.
Under standard nomenclature throughout this disclosure, the terminus of the named side chain
The end portions are described first, followed by the adjacent functions towards the point of attachment. An example
For example, C1-5Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl is
Is equivalent to
The present invention also relates to the combination of the present invention with one or more agents useful in the prevention or treatment of osteoporosis.
Directed to combination. For example, the compounds of the present invention may inhibit bisphosphonate bone resorption
Effective in combination with other agents in effective amounts used in the treatment of osteoporosis, such as drugs
Can be administered
It is a bisphosphonate alendronate currently sold.
Preferred combinations are the αvβ3 receptor antagonists of the present invention and
In addition, the integrin (αvβ3) antagonists of the present invention include calcium and calcium.
Or therapeutic treatment of disorders and related diseases in phosphate and phosphate metabolism
It can be effectively administered in combination with a growth hormone secretagogue. These diseases are bone
Includes diseases that could benefit from decreased absorption. Reduced bone resorption is resorption and shape
Improves the balance during growth and reduces bone loss, resulting in bone augmentation. Bone sucking
Reduced yield reduces the pain associated with osteolytic disorders, the occurrence of those disorders and / or
Reduces growth. These diseases include estrogen deficiency, immobilization,
Osteoporosis (including coid-induced or senile), osteodystrophy, Paget's disease
, Ossifying myositis, Bechterev's disease, pernicious calcium, metastatic bone disease, periodontal disease, pho
Stone disease, nephrolithiasis, urolithiasis, urolithiasis, arteriosclerosis (sclerosis), arthritis, bursitis, nerve
Includes flame and tetany. Increased bone resorption results in pathologically high calcium in plasma
And phosphate levels, which can be reduced by this treatment.
Will be. Similarly, the present invention provides a method for treating bone quality in patients with growth hormone deficiency.
Useful for increasing the amount. Thus, the preferred combination is F
OSAM
Simultaneous or alternating treatment with agonists and component hormone secretagogues.
In addition, the vitronectin receptor antagonist compounds of the present invention may be cytotoxic or cytotoxic.
Or one or more agents known to be antiproliferative, such as taxol and
Combined with doxorubicin
Can be administered effectively.
In accordance with the present invention, the individual components of the combination are separately
Alternatively they can be administered simultaneously in divided or single combination forms. Therefore, the book
The invention should be understood to include all such methods of simultaneous or alternating treatment.
, "Administer" should be interpreted accordingly. Compound of the present invention
The range of combinations of a substance with other agents useful for treating αvβ3-related diseases is
Has any combination with any pharmaceutical composition useful for treating osteoporosis
It will be understood to include.
As used herein, the term "composition" refers to a specific amount of a specific component, as well as a specific amount.
Include any products derived directly or indirectly from the amounts of the specific ingredient combinations.
And intended.
The compounds of the present invention can be used in tablets, capsules (each of which
Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups
And oral dosage forms such as emulsions. Similarly, they are static
Intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, topical (eg, eye drops), subcutaneous, intramuscular
Alternatively, it can be administered in a transdermal (eg, patch) form.
Use forms are well known to those skilled in the pharmaceutical arts. Effective but non-toxic amount of
The desired compound can be used as an αvβ3 inhibitor.
The administration method using the compound of the present invention depends on the type, race, age, weight, and sex of the patient.
And medical condition; severity of the disease to be treated; route of administration;
Function; and selection according to various factors, including the particular compound or salt thereof used.
Selected. A normal-skilled physician, veterinarian or clinician will prevent the disease from progressing,
It is easy to determine and define the effective amount of drug needed to reverse or prevent
it can.
When used for the indicated indications, the oral dosage of the present invention may be equivalent to 1 kg body weight per day.
About 0.01 mg (mg / kg / day) to about 100 mg / kg / day, preferably
Is 0.01 to 10 mg / kg / day, most preferably 0.1 to 6.0 mg
/ Kg / day. For oral administration, the composition is preferably administered to the patient to be treated.
0.01, 0.05, 0.1 of the active ingredient for symptomatic adjustment of the dose to the subject.
, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0
, 100 and 500 milligrams. Medicine is the norm
Typical
Contains about 0.01 mg to about 500 mg of the active ingredient, preferably about 1 mg.
Contains about 100 mg of active ingredient. Intravenously, the most preferred dose is constant
Between about 0.1 and about 10 mg / kg / min during a single infusion. Advantageously,
The compounds of the invention can be administered in a single daily dose or the total daily dose can be
It can be administered in three or four divided doses. Furthermore, a preferred embodiment of the present invention
The compound may be applied in a suitable intranasal vehicle using the form of a transdermal skin patch well known to those skilled in the art.
It can be administered via topical use of the vehicle or via the transdermal route. Transdermal
To be administered in the form of a delivery system, the dosage administration will, of course, be intermittent rather than intermittent throughout the dosage regimen.
Will be continuous.
In the method of the present invention, the compounds described in detail herein can form an active ingredient.
Typically, the intended form of administration, i.e., oral tablets, capsules,
Appropriate pharmaceutical diluents, excipients,
Or a carrier (collectively referred to herein as "carriers").
It really fits the medicine.
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be administered with ease.
Toose, starch, glucose, methyl cellulose
, Magnesium stearate, dicalcium phosphate, mannitol, sorbitol
Combined with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as
For oral administration in liquid form, the oral drug component is ethanol, glycerol
In combination with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as water, water
I can make it. In addition, if desired or necessary, suitable binders,
Lubricants, disintegrants and coloring agents can also be included in the mixture. A suitable binder is
Natural sugars such as starch, gelatin, glucose or base lactose, corns
Natural and turkey, acacia, tragacanth or sodium alginate
And synthetic gum, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax
And so on. The lubricant used in these dosage forms is sodium oleate,
Sodium phosphate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate
Including lium, sodium chloride, etc. Disintegrators include, but are not limited to, starch,
Contains methylcellulose, agar, bentonite, xantham gum and the like.
The compounds of the present invention can be used in small single lamella vesicles, large single lamella vesicles and
Shape of liposome delivery system such as thymella vesicles
It can also be administered in the form. Liposomes contain cholesterol, stearylamine,
Or it can be formed from various phospholipids such as phosphatidylcholine.
The compounds of the present invention can be used as individual carriers to which
Can also be delivered by use of a monoclonal antibody. Compounds of the invention are targeted
It can also be combined with a soluble polymer as a pharmaceutically acceptable carrier. Such poly
Mer is polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl meta
Cluramide-phenol, polyhydroxyethylaspartamide-phenol
Or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmityl residues.
I can see. In addition, the compounds of the present invention may be useful in achieving controlled release of drugs.
Classes of degradable polymers, such as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid and
Polyglycolic acid copolymer, polyepsilon caprolactone, polyhydroxy
Cybutyric acid, polyorthoester, polyacetal, polydihydropyran, polycia
Block copolymers of acrylates and crosslinked or amphiphilic hydrogels
Can also be combined with
In the following reaction schemes and examples, the symbols and
And abbreviations have the following meanings.
AcOH: acetic acid
BHThree・ DMS: Borane ・ dimethyl sulfide
BOC (Boc): t-butyloxycarbonyl
BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethyl
Amino) phosphonium hexafluorophosphate
CBZ (Cbz): carbobenzyloxy or benzyloxycarbonyl
CDI: carbonyldiimidazole
CHTwoClTwo： Methylene chloride
CHClThree: Chloroform
DEAD: diethyl azodicarboxylate
DIAD: diisopropyl azodicarboxylate
DIBAH or
DIBAL-H: diisobutylammonium hydride
DMAP: 4-dimethylaminopyridine
DME: 1,2-dimethoxyethane
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
DPFN: 3,5-dimethyl-1-pyravilylformamidine nitrate
salt
EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcar
Bodiimide
EtOAc: Ethyl acetate
EtOH: ethanol
HOAc: Acetic acid
HOAT: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
HOBT: 1-hydroxybenzotriazole
LDA: lithium diisopropylamide
MeOH: methanol
NEtThree: Triethylamine
NMM: N-methylmorpholine
PCA · HCl: pyrazole carboxamidine hydrochloride
Pd / C: Palladium on activated carbon catalyst
Ph: phenyl
pTSA: p-toluenesulfonic acid
TEA: Triethylamine
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
TLC: Thin layer chromatography
TMEDA: N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine
TMS: trimethylsilyl
The novel compounds of the present invention can be prepared using appropriate substances by the following reaction schemes and procedures in Examples.
But is further illustrated by the following specific examples. The present invention
The most preferred compounds are any of those specifically described in these examples.
Or all. However, these compounds are considered to be
Should be construed as forming only the concept and not of the compounds or their sites
Their combination also forms a superordinate concept by itself. Further, the following examples illustrate the present invention.
The details of the preparation of the compound will be described. Those skilled in the art will recognize the conditions and
These compounds can be prepared using known variants of Seth. All temperatures are not specified
The degree is in degrees Celsius.
The following reaction schemes and examples describe procedures for representative compounds of the present invention.
I do. Further, in combination with the disclosure contained herein, December 7, 1995
PCT International Application International Publication WO95 / 32710 and 1995
Utilizing the method described in detail in WO 95/17397 published on June 29
By doing so, one skilled in the art will be able to incorporate additional compounds of the invention as claimed herein.
It can be easily prepared.
More particularly, a procedure for preparing the N-terminus of the compounds of the invention is described in WO95 /
32710. In addition, the compound of the present invention can be used as a C-terminal.
For a general review describing the synthesis of .beta.-alanine which can be
C. , Recent Stereoselective Synthetic
Approaches to β-Amino Acids, Tetrahed
ron, 1994, 50, 9 (517-9582; Juaristi, E. et al.,
Enantioselective Synthesis of β-Amin
o Acids, Aldrichemia Acta, 1994, 27, 3
Teru. In particular, the synthesis of 3-methyl β-alanine is described in Duggan, M .; F. J. et al.
Med. Chem. , 1995,
38, 3332-3341; 3-ethynyl β-alanine is available from Zablo
cki, J. et al. A. J. et al. Med. Chem. , 1995, 38, 2378-2.
394; 3-pyrid-3-yl β-alanine is described in Rico, J. et al. E. FIG. La
, J. et al. Org. Chem. , 1993, 58, 7948-7951;
And 2-amino and 2-tosylamino β-alanine are described in Xue, CB et al., B
iorg. Med. Chem. Letts. , 1996, 6, 339-344.
Is taught.Reaction scheme 1 Reaction scheme 1 (continued) 2-oxo-3- (3-oxobutyl) piperidine (1-3)
TMEDA (3.0 g, 20 mmol), 0.5 M LDA (TH
A stirred solution of 6 mL in F) and THF (10 mL)1-1(1.7 g, 10 mi
Lmol) (for preparation, see JOC, 1990,55, 3682)
To give an orange solution.
1 hour later, iodide1-2(2.4 g, 10 mmol) (J. Org. Che)
m. , 1983,48, 5341) was added to the orange solution and the resulting solution
Was stirred at −78 ° C. for 2 hours, at −15 ° C. for 3 hours, and then at ambient temperature for 16 hours
. The reaction mixture was concentrated then treated with 1N HCl (30 mL). Then
The mixture was basified with 1N NaOH / brine, followed by EtOAc (3 ×)
Extracted. Dry the combined extracts (MgSO 4Four) And concentrated to give a yellow oil.
Flash chromatography (silica, EtOAc → 10% CHThreeOH / Et
OAc)1-3Was obtained as a colorless solid.
TLCRf0.42 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 5.75 (bs, 1H), 3.28
(M, 2H), 2.64 (t, 7 Hz, 2H),
2.30-1.50 (m, 7H), 2.16 (s, 3H)2-oxo-3- [2-([1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pipe Lysine (1-5) 1-3(0.25 g, 1.5 mmol), L-proline (85 mg, 0.75
Mmol),1-4(0.18 g, 1.5 mmol) (for preparation, Syn
th. Commun. , 1987,17, 1695) and ethanol (1
(0 mL) was refluxed for 24 hours. Concentrate the cooled solution and flush the residue
Chromatography (silica, EtOAc → 20% CH)ThreeOH / EtOAc)
Than1-5Was obtained as a solid.
TLCRf0.32 (silica, 20% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (
m, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz,
1H), 7.45 (m, 1H), 5.64 (bs, 1H), 3.31 (m, 2H)
), 3.18 (m, 2H), 2.50-1.60 (m, 7H)2-oxo-3- [2-([1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] pipe Ethyl lysine-1-yl acetate (1-6)
-15 ° C1-5(0.28 g, 1.1 mmol) and D
The solution of MF (10 mL) was NaN (TMS)Two(1.2 mL, 1.2 mmol,
(1M in hexane) to give a red solution. After 30 minutes, the red solution is treated with bromoacetic acid.
Treatment with ethyl (128 μL, 1.2 mmol) followed by continued stirring for 1 hour
. The reaction mixture was then brought to saturated NHFourQuench with Cl, then EtOAc (3
×). The combined extracts were extracted with brine, dried (MgSO 4)Four),
Concentrated. Flash chromatography (silica, 10% CHThreeOH / EtO
Ac)1-6Was obtained as a yellow gum.
TLCRf= 0.50 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.07 (m, 1H), 8.16 (
m, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz,
1H), 7.44 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 4H), 3.50-
3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.2
0-1.70 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-ethyl acetate (1-7) 1-6(102 mg, 0.3 mmol), 10% Pd / C (50 mg) and
A mixture of EtOAc (25 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 24 hours
. The catalyst was then removed by filtration through celite and the filtrate was concentrated. Flat
Chromatography (silica, 20% CHThreeOH / EtOAc)1- 7
Was obtained as a yellow gum.
TLCRf= 0.45 (silica, 30% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.05 (d, J = 6 Hz, 1H)
, 6.41 (d, J = H6z, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.18 (q
, J = 7 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.8
0-1.60 (m, 13H), 1.26 (t, 7Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthyl Zin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-acetic acid (1-8) 1-7(71 mg, 0.21 mmol) and 6N HCl (15 mL)
The liquid was stirred at 55 ° C. for 2 hours and then concentrated1-8Was obtained as a pale yellow gum.
TLCRf= 0.09 (silica, 20% CHThreeOH / EtOAc)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyri Zin-3-yl-β-alanine ethyl ester (1-10) 1-8(71 mg, 0.20 mmol),1-9(59 mg, 0.22 mmol
(Rico et al., J. Org. Chern., 1993, 58, 7948),
NMM (88 μL, 0.8 mmol) and CHThreeStir and mix CN (25 mL)
Was treated with BOP (97 mg, 0.22 mmol). After 24 hours, mix the reaction
Concentrate to dryness, dissolve in EtOAc, then wash with water, dry (MgSOFour
) And concentrated. Flash chromatography (silica, 10% (NHThree/ Et
OH / EtOAc)1-10Was obtained as a colorless gum.
TLCRf= 0.9 (silica, 10% (NHThree/ EtOH /
EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.55 (m, 1H), 8.43 (
m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.11 (m, 1
H), 6.37 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7H)
z, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.90 (m, 1
H), 2.70-1.60 (m, 14H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] piperidin-1-yl-acetyl-3 (S) -pyri Zin-3-yl-β-alanine trifluoroacetate (1-11) 1-11(52 mg, 0.10 mmol) and 6 N HCl (10 mL).
The stirred solution was heated at 55 ° C. for 2 hours and subsequently concentrated.
Preparative HPLC (VYDAC C18semiprep column, gradient elution] [9
5: 5 (0.1% TFA / HTwoO / 0.1% TFA / CHThreeCN) to 50: 5
0 (0.1% TFA / HTwoO / 0.1% TFA / CHThreeCN) 80 minutes]1- 11
To
Obtained as a colorless solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.90 (s, 1H), 8.74 (
d, J = 5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03 (m,
1H), 7.56 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7 Hz, 1H)
), 5.43 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.40 (m, 5H), 3
. 00 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.40-1.60 (m, 12H
)Reaction scheme 2 Reaction scheme 2 (continued) Reaction scheme 2 (continued) (2-oxo-3- (3- (ethylenedioxy) butyl) pyrrolidin-1-yl ) Benzyl (2-2)
-78 ° C2-1(5.3 g, 30 mmol) and THF (100 mL).
LDA (17.5 mL, 35 mmol, 2.0 M in hexane) was added to the stirred solution for 10 minutes.
It was added dropwise over a period of minutes. 30 minutes later,1-2(5.0 g, 21 mmol)
The cooling bath was subsequently removed. After 1 hour, the reaction was quenched with AcOH (10 mL).
And then diluted with EtOAc and saturated NaHCO 3ThreeAnd washed with brine
And dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash chromatography (silica
, 25% → 75% Et0Ac / hexane)2-2Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.38 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.25 (m, 5H), 4.48 (
d, J = 15 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.94 (
s, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30-1.3.
0 (m, 9H)2-oxo-3- (3- (ethylenedioxy) butyl) pyrrolidine (2-3)
In THF (100 mL) at −78 ° C.2-2(4.1 g, 14.2 mmol)
To a stirred solution of Li 4,4'-di-tert-butylbiphenyl (188 mL,
(0.5M in THF) was added in four portions. After 1 hour, the reaction was
(25 mL). The resulting mixture was diluted with EtOAc, then
Water, saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four), Concentrated
. Flash chromatography (silica, EtOAc → 10% CHThreeOH / E
tOAc)2-3To give a yellow oil.
TLCRf= 0.1 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 6.23 (bs, 1H), 3.94
(S, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.10-1.
30 (m, 9H)(2-oxo-3- (3- (ethylenedioxy) butyl) pyrrolidine-2-i Ru) Ethyl acetate (2-4)
-78 ° C2-3(0.86 g, 4.3 mmol) and THF (25 mL)
NaN (TMS) in a rapidly stirred solution ofTwo(5.2 mL, 5.2 mmol, T
1.0M in HF) was added. After 20 minutes, ethyl bromoacetate (0.58 mL, 5
. 2 mm
Mol) was added, followed by removal of the cooling bath. After 1 hour, the reaction mixture was washed with EtOA
c, then water, saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, dried (
MgSOFour), Concentrate2-4Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.53 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 4.04 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.
44 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00-1.30 (m, 9H),
1.25 (t, j = 7H, 3H)Ethyl (2-oxo-3- (3-oxobutyl) pyrrolidin-1-yl) acetate ( 2-5) 2-4(1.1 g, 3.9 mmol), p-TSA (5 mg) and acetone
(50 mL) was heated at reflux for 1 hour. Cool the reaction mixture with EtOAc
Diluted, then saturated NaCOThreeAnd brine, dried ((MgSO4Four
), Concentrate2-5Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.48 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.18 (q,
J = 7 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.67
(T, J = 7 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.30-1.60 (m,
4H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H)(2-oxo-3- (2-([1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl) pyro Lysin-1-yl) ethyl acetate (2-6) 2-5(0.77 g, 3.0 mmol),1-4(0.55 g, 4.5 mmol
Het. , 1993, 36, 2513), L-proline (0
. 17 g, 1.5 mmol) and ethanol (25 mL) for 20 hours under reflux
did. The cooled reaction mixture is concentrated and the residue is flash chromatographed (Si
Rica, EtOAc → 5% CHThreeOH / EtOAc)2-6The yellow
Obtained as a colored oil.
TLCRf= 0.13 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.08 (m, 1H), 8.17 (
m, 1H), 8.12 (dJ = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1
H), 7.46 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.04 (
m, 2
H), 3.42 (m, 2H), 3.2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.60-1
. 80 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naph Tyridin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) ethyl acetate (2-7) 2-6(0.87 g, 2.6 mmol), 10% Pd / C (0.5 g) and
CHThreeThe mixture of OH (25 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 2 hours.
The catalyst was then removed by filtration through a pad of celite, followed by concentration of the filtrate.
Was. Flash chromatography (silica, EtOAc → 5% CH)ThreeOH / E
tOAc)2-7Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.18 (silica, 5% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.05 (d, J = 7 Hz, 1H)
, 6.40 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.17 (q
, J = 7 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.8
0-1.60 (m, 11H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) acetic acid hydrochloride (2-8) 2-7(0.45 g, 1.4 mmol) and 6N HCl (10 mL).
The stirred mixture is heated at 50 ° C. for 1 hour and then concentrated2-8Was obtained as a yellow oil.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.60 (d, J = 7 Hz, 1H)
, 6.66 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (m,
4H), 2.83 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (m, 1H)
, 2.10 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 4H)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -ethyl Ru-β-alanine ethyl ester (2-11) 2-8(50 mg, 0.15 mmol),2-9(29 mg, 0.17 mmol
(Zabrocki et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 237).
8), NMM (83 μL, 0.75 mmol) and CHThreeStir CN (1 mL)
Stirred mixture
Was added BOP (74 mg, 0.17 mmol). After 20 hours, the reaction mixture
Is diluted with EtOAc and then saturated NaCOThreeWash with water, brine
, Dried (MgSO 4)Four), Concentrate2-11To give a yellow oil.
TLCRf= 0.24 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -pyri Zin-3-yl-β-alanine ethyl ester (2-12) 2-8(50 mg, 0.15 mmol),2-10(44mg, 0.17mm
Mol) (Rico et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948),
NMM (83 μL, 0.75 mmol) and CHThreeStirring solution of CN (1 mL)
Was added BOP (74 mg, 0.17 mmol). After 20 hours, the reaction mixture
Is diluted with EtOAc, then saturated NaHCO 3ThreeWash with water, brine
, Dried (MgSO 4)Four), Concentrate2-12Was obtained as a brown oil.
TLCRf= 0.24 (silica, 20% CHThreeOH / EtO
Ac)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -ethyl Nyl-β-alanine (2-13) 2-11(0.1 g, 0.15 mmol), 1N NaOH (300 μL)
And ethanol (1 mL) were stirred at ambient temperature for 1 hour. Concentrate and then
Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1 → 15: 10: 1: 1)
EtOAc / EtOH / NHFourOH / HTwoO)2-13As a white solid
Obtained.
TLCRf= 0.18 (silica, 10: 10: 1: 1 EtOAc / EtOH
/ HFourOH / HTwoO)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.45 (m, 1H), 6.50 (
m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.80-3.30 (m, 5H), 3.0
5 (m, 1H), 2.80-2.15 (m, 9H), 2.00-1.75 (m,
4H)(2-oxo-3- (2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl) pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -pyri Gin-3-yl-β-alanine (2 -14) 2-12(0.1 g, 0.15 mmol), 1N NaOH (300 μL)
And a mixture of ethanol (1 mL) was stirred at ambient temperature for 1 hour. Concentrate, then
Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1 → 15: 10
1: 1 EtOAc / EtOH / NHFourOH / HTwoO)2-14The white solid
Obtained as body.
TLCRf= 0.10 (silica, 10: 10: 1: 1 EtOAc / EtOH
/ HFourOH / HTwoO)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.57 (m, 1H), 8.40 (
m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.50 (m, 1
H), 5.28 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 1H), 3.90-1
. 80 (m, 19H)Reaction scheme 3 Reaction Scheme 3 (continued) Reaction Scheme 3 (continued) 4- (propyl-2-ene) butyric acid (3-2)
Methyltriphenylphosphonium bromide (67.7 g, 1 L THF at 0 ° C.
190 mmol) of sodium bis (trimethylsilyl) amide (
A solution of 190 mL, 190 mmol, 1M THF) was added. Another 30 minutes
rear,3-1Ethyl 4-acetylbutyrate (Aldrich Chemical)
Co. ) (25.0 g, 158 mmol) was added and the mixture was stirred for 18 hours
. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Triturate the residue with hexane, then
And filtered. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on silica gel.
And eluted with 10% ethyl acetate / hexane to give the olefin as a colorless oil
Obtained. TLCRf= 0.52 (10% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 4.71 (d, 2H, J = 13 Hz)
), 4.13 (q, 2H, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 7HZ),
2.05 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.72 (s, 3
H), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz)
The olefin (15.4 g, 98.6 mmol), 1N
A solution of NaOH (150 mL) and EtOH (300 mL) was
Stirred for hours. Following acidification with 1N HCl, the mixture was extracted with ether.
The ether layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.3-2
Was obtained as a colorless oil.1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 4.70 (d, 2H, J = 13 Hz)
), 2.27 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.06 (t, 2H, J = 7 Hz),
1.72 (m, 5H)(4- (propyl-2-ene) butanoyl) -4 (R) -benzyl-2-oxa Zolidine (3-3)
In THF (200 mL) at −78 ° C.3-2(6.0 g, 46.8 mmol)
To a solution of triethylamine (7.19 mL, 51.5 mmol), followed by
Valoyl (6.35 mL, 51.5 mmol) was added. The mixture is reduced to 0
Warmed to <RTIgt; C, </ RTI> then re-cooled to-78C. In another flask, (R)-(
+)-4-Benzyl-2-oxazolidinone (9.15 g, 51.5 mmol)
Was dissolved in THF (100 mL), cooled to −78 ° C., and n-BuLi (32
. 3 mL, 51.5 mmol; 1.6 M hexane) were added dropwise. 10 minutes later, Richi
Umm
Oxazolidinone was added to pivalic anhydride. After 10 minutes, the mixture is left for 1.5 hours
To 0 ° C. The mixture was then poured into ethyl acetate and sodium bicarbonate
Washed with an aqueous solution and dried over magnesium sulfate. Following evaporation of the solvent, the residue
Is chromatographed (silica gel, dichloromethane)3-3Slightly
Obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.8 (CHTwoClTwo)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) 7.40-7.18 (m, 5H),
4.80-4.60 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 3.30 (dd, 1
H, J = 3.2, [3.2 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.76 (dd, 1
H, J = 9.5, 13.1 Hz), 2.11 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1
. 87 (m, 2H), 1.74 (s, 3H),2-chloroethyl triflate (3-4)
1.67 mL (24.8 mmol) of 2- in 20 mL of dichloromethane at 0 ° C.
Chloroethanol and 3.47 mL (29.8 mmol) of 2,6-lutidine
To this solution was added 4.59 mL (27.3 mmol) of trifluoro anhydride.
After 1 hour, the mixture was diluted with hexane, washed with ice-cold 1N HCl, and washed with sodium sulfate.
Dried over lium. Evaporate the solvent3-4Was obtained as a pink oil.1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 4.69 (t, 2H, J = 5.3H)
Z), 3.78 (t, 2H, J = 5.6 Hz)2 (S) -chloroethyl-4- (propyl-2-ene) butanoyl- (4 (R) -Benzyl-2-oxazolidinone) (3-5)
In THF (60 mL) at −78 ° C.3-3(11.0 g, 38.3 mmol)
To a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (42.1 mL, 42.1 mL).
(MM; 1 M / THF) was added. 20 minutes later,3-4(16.2 mL
, 115 mmol) was added over 5 minutes and the resulting mixture was added at -78 ° C for 1 hour.
. Stir for 5 hours then at -15 ° C for 2 hours. Dilute the mixture with hexane and saturate
Washed with ammonium chloride and dried over sodium sulfate. Following evaporation of the solvent
And the residue is chromatographed (silica gel, 14% ethyl acetate / hexane).
Attach3-5Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.5 (20% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.30-7.18 (m, 5H),
4.67 (m, 3H), 4.19 (m, 2H, 3.99 (m, 1H), 3.5
8 (m, 2H), 3.33 (dd, 1H, J = 3.2, 12.0 Hz), 2.7
5 (dd, 1H, J = 9.7, 13.5 Hz), 2.23 (m, 1H), 2.1
8-1.82 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.71 (s,
3H)Ethyl 2-oxo-3 (S)-(3-methylenebutyl) pyrrolidine (3-6)
In DMSO (120 mL)3-5(8.15 g, 23.3 mmol) and
NaNThree(4.54 g, 69.8 mmol) was heated at 75 ° C. for 2 hours.
. After cooling, the mixture is diluted with ether and hexane, washed with water,
Dried over thorium. Evaporation of the solvent gave the azide as a colorless oil.
TLCRf= 0.5 (20% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.30-7.22 (m, 5H),
4.69 (m, 3H), 4.17 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.89 (m
, 1H), 3.38 (m,
3H), 2.74 (m, 1H), 2.13-1.63 (m, 6H), 1.71 (
s, 3H)
The azide (8.0 g, 22 mL) in THF (250 mL) and water (40 mL)
. 4 mmol) in a solution of triphenylphosphine (8.24 g, 31.4 mmol).
) Was added in four portions over 5 minutes. The mixture was heated at reflux for 2 hours,
Cooled and evaporated. The residue was chromatographed (silica gel, 10% chloropho
Lum / ethyl acetate)3-6Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.40 (20% chloroform / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 6.47 (br s, 1H), 4
. 73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08
(M, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s,
1H)2-oxo-3 (S)-(3-methylenebutyl) pyrrolidin-1-yl) acetic acid Chill (3-7)
In THF (40 mL) at −78 ° C.3-6(2.50 g, 16.3 mmol)
To a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (17.1 mL, 17.1 mL).
Mmol; 1M / THF)
Was added dropwise. After a further 20 minutes, ethyl bromoacetate (2.17 mL, 19.6 mm
Mol) was added dropwise over 3 minutes. After an additional 20 minutes, 20 mL of saturated NHFourC
An aqueous solution was added and the cooling bath was removed. Separate layers and wash aqueous layer with ether
And the combined organic extracts were dried over sodium sulfate. After removing the solvent by evaporation,
The residue is subjected to chromatography (silica gel, 40% ethyl acetate / hexane)3-7
Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.85 (50% chloroform / ethyl acetate)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 4.73 (m, 2H), 4.18 (
q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.06 (dd, 2H, J = 17.6, 20.8)
Hz), 3.42 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.27 (m, 1H)
, 2.12 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.
50 (m, 1H), 1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz)2-oxo-3 (S)-(3-oxo-methyl) pyrrolidin-1-yl) acetic acid Chill (3-8)
N-methylmorpholine-N-oxo in THF (10 mL) and water (1 mL)
OsO was added to a solution of Cid (3.27 g, 28.0 mmol).Four(5.7 mL, 0.5
6 mmol; 2.5% t-
Butanol) was added. After 1 hour, NaIO in warm water (30 mL)Four(5
. 99 g, 28 mmol) over 2 hours and the resulting mixture is allowed to stand for 1 hour.
Stirred. Then water was added and the aqueous layer was washed with ether and ethyl acetate,
The combined organic extracts were dried over sodium sulfate. By removing the solvent by evaporation3- 8
The remaining OSOFourAs a dark oil containing
TLCRf= 0.78 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO
H)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 4.19 (m, 2H, J = 7.2H)
z), 4.03 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.68 (t, 2H, J
= 9.4 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.17 (s
, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)
, J = 7.2 Hz)2-oxo-3 (S)-[2-([1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl ] Pyrrolidin-1-yl) ethyl acetate (3-9)
In absolute ethanol (45 mL)3-8(3.25 g, 13.5 mmol),1-4
, 2-amino-3-formylpyridine
(2.2 g, 18.2 mmol; for preparation, see Synth. Commun.
1987,17, 1695) and pyrroline (0.62 g, 5.39 mmol).
) Was heated to reflux for 15 hours. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed.
Feet (silica gel, 70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH)
Attached to3-9Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.24 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (
m, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.42 (m, 2
H), 3.21 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.3
9 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.27 (t
, 3H, J = 7.1 Hz)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -na (Fthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) ethyl acetate (3-10 )
In EtOH (50 mL)3-9(3.33 g, 10.2 mmol) and 1
A mixture of 0% Pd / carbon (1.5 g) was treated with hydrogen
Stirred under balloon for 13 hours. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is chromatographed.
Chromatography (silica gel, 70:20:10 chloroform / ethyl acetate / Me)
OH)3-10Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.20 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO
H)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.05 (d, 1H, J = 7.3H)
z), 6.38 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.88 (brs, 1H), 4
. 17 (dd, 2H, J = 7.0, 14.4 Hz), 4.04 (dd, 2H, J
= 17.6, 27.3 Hz), 3.40 (m, 4H), 2.69 (m, 4H),
2.51 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.7
8 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 6.9 Hz)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -na (Futyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetic acid (3-11) 3-10(0.60 g, 1.81 mmol) and 6N HCl (25 mL)
Was heated at 60 ° C. for 1 hour. Solvent
After evaporative removal,3-11Was obtained as a yellow oil.1
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ8.4 (br s, 1H), 7
. 60 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.3 Hz)
, 3.92 (dd, 2H, J = 17.6, 25.9 Hz), 3.43 (m, 2H
), 3.35 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2
. 03 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -na Futhyricin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)- Alkynyl-β-alanine ethyl ester (3-12)
CHThreeIn CN (3 mL) and DMF (2 mL)3-11(0.20g, 0
. 588 mmol),2-9(0.157 g, 0.882 mmol), EDC (
0.147 g, 0.765 mmol), HOBT (0.095 g, 0.706
) And NMM (0.453 mL, 4.12 mmol) at 20 hours
While stirring. Dilute the mixture with ethyl acetate, wash with water, brine, and add sodium sulfate.
And dried over um. Solvent evaporation
Thereafter, the residue is chromatographed (silica gel, 70:20:10 chromatograph).
(Ethyl / ethyl acetate / MeOH)3-12Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.44 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO
H)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.06 (d, 1H, J = 7.3H)
z), 6.39 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.07 (m, 1H), 4.9
4 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H, J = 6.1 Hz), 3.95 (q
, 2H, J = 16.1 Hz), 3.39 (m, 4H), 2.90 (s, 1H),
2.68 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.8
2 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] -na Futhyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S)- Alkynyl-β-alanine (3-13)
In EtOH (1 mL)3-12(0.050 g, 0.117 mmol)
The solution was added to 1N NaOH (0.164 ml, 0.1 mL).
164 mmol) was added. After stirring for 2 hours, the solvent is evaporated and the residue
Chromatography (silica gel, 25: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water)
/ NHFourOH)3-13Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.26 (25: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NHFour
OH)1
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 7.75 (br s, 1H),
7.14 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz)
), 4.74 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 3.6
7 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 3.23 (m, 4H), 2.57 (m, 7
Hz), 2.30 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)
, 1.59 (m, 2H)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester (3-14)
CHThreeIn CN (5 mL) and DMF (3 mL)3-11(0.30g, 0
. 882 mmol),2-10(0.354
g, 1.32 mmol), EDC (0.220 g, 1.15 mmol), HOB
T (0.143 g, 1.05 mmol) and NMM (0.680 mL, (6.
18 mmol)) at 0 ° C. and then warmed and stirred for 20 h.
Dilute the mixture with ethyl acetate, wash with water, brine and dry over sodium sulfate
did. After evaporation of the solvent, chromatography (silica gel, 70: 20: 1).
0 chloroform / ethyl acetate / MeOH)3-14Is a colorless foam
I got it.
TLCRf= 0.31 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / Me
OH)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) 8.55 (d, 1H, J = 2.2H)
z), 8.50 (dd, 1H, J = 1.5, 4.6 Hz), 7.64 (m, 2H
), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.38
(D, 1H, J = 7.3 Hz), 5.40 (m, 1H), 4.98 (brs,
1H), 4.01 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 2.85 (m, 2H)
, 2.68 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.
83 (m, 4H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz)2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Pyridin-3-yl-β-alanine (3-15)
At 0 ° C. in THF (1 mL) and water (0.3 mL)3-14(0.049g
, 0.102 mmol) in 1M LiOH (0.112 ml, 0.112 ml).
Mmol). After warming to room temperature and stirring for 1 hour, the solvent was evaporated,
The residue was chromatographed (silica gel, 25: 10: 1: 1 ethyl acetate / E).
tOH / water / NHFourOH)3-15Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.15 (25: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / N
HFourOH)1
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.7.74 (d, 1H, J = 8.
3Hz), 8.51 (m, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.70 (d, 1H)
, J = 8.1 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.3).
Hz), 6.36 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.14 (m, 1H), 4.
00 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 16.6)
Hz), 3.30 (m, 4H), 2.68 (m, 7H), 2.20 (m, 3H)
, 1.71 (m, 4H)
Reaction Scheme 4 Reaction Scheme 4 (continued) 2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Alkynyl-β-alanine ethyl ester (4-2) 3-12((S)-(−)-4-benz), depending on the method used to prepare
(Zyl-2-oxazolidinone),3-11The method used to prepare the
Prepared by4-1and2-9Prepared from1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.06 (d, 1H, J = 7Hz)
, 6.39 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.06 (m, 1H), 4.84 (br
s, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 6 Hz), 3.93 (m, 2H), 3
. 38 (m, 4H), 2.68 (m, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.25
(M, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.26 (t,
3H, J = 7Hz)2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Alkynyl-β-alanine (4-3) 3-13Depending on the method used to prepare4-2
(0.05 g, 0.11 mmol).1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD, 1N NaOD-drop) δ 7.11 (d
, 1H, J = 7 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.90 (m, 1
H), 3.94 (q, 2H, J = 17 Hz), 3.39 (m, 4H), 2.69
(D, 2H, J = 6 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7 Hz)
), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1
. 85 (m, 4H), 1.68 (m, 1H)2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester (4-4) 3-14Depending on the method used to prepare4-1(0.35 g, 1.1
Mmol) and2-10(0.33 g, 1.2 mmol).1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 8.55 (d, 1H, J = 2 Hz)
, 8.55 (dd, 1H, J = 2.5 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.54.
(M, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7 Hz), 5
. 40 (m,
1H), 4.90 (brs, 1H), 4.05 (q, 2H, J = 7 Hz), 3
. 95 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H, J = 2
6Hz), 2.67 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 2H)
), 1.90 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.16 (m, 3H, J =
7Hz)2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (S) -Pyridin-3-yl-β-alanine (4-5) 3-15Depending on the method used to prepare4-4(0.16 g, 0.3
3 mmol).1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.57 (s, 1H), 8.42 (
m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.43 (m, 2H), 6.
51 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.28 (m, 1H), 4.63 (d, 1H,
J = 17 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 1H, J = 17 Hz)
, 3.35 (m, 3H), 3.14 (td, 1H, J = 5, 13 Hz), 2.7
5 (m, 5H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.90 (m
, 4H)Reaction scheme 5 Reaction Scheme 5 (continued) 1,3-di-tert-butyloxycarbonyl-tetrahydropyrimidine (5 -2) 5-1(10.0 g, 100 mmol), BOCTwoO (48 g, 220 mm
Le), DMAP (20 mg) and CHThreeHeterogeneous mixture of CN (500 mL)
Heat at 65 ° C. for 40 hours, followed by the addition of DMF (100 mL), followed by
Heated for hours. Dilute the cooled reaction mixture with EtOAc, then add water, saturated
NaHCOThreeWashed with 1N HCl and brine, dried (MgSO 4)Four), Dark
Shrank. Triturate the residue with hexane5-2Was obtained as a yellow solid.
TLCRf= 0.93 (EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 3.68 (t, J = 7 Hz, 4H)
, 2.00 (m, 2H), 1.48 (s, 18H)tert-butyloxycarbonyl-tetrahydropyrimidine (5-3) 5-2(19.0 g, 63 mmol), Mg (ClOFour)Two(2.8 g, 12.
7 mmol) and CHThreeThe solution of CN was heated at 50 ° C. for 2 hours. Chilled solution
To CHClThreeDiluted with
Then 1N HCl) saturated NNaHCOThreeAnd washed with brine, dried (
MgSOFour) And concentrated. Flash chromatography (silica, 75% Et
OAc / hexane → EtOAc)5-3Was obtained as a brown solid.
TLCRf= 0.26 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 5.50 (bs, 1H), 3.70
(M, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.48 (s,
9H)tert-butyloxycarbonyl-2-oxo-3- (3-ethyleneglycol Rubutyl) tetrahydropyrimidine (5-4) 5-3(3.2 g, 16.1 mmol) and a stirred solution of DMF (50 mL)
To LiN (TMS)Two(21 mL, 1 M / hexane) was added. 20 minutes later, D
Iodide in MF (10 mL)1-2(8.6 g, 35.2 mmol) was added.
The reaction mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours. Cool the solution to CHClThreeDiluted with
It is then washed with water and brine, dried (MgSOFour) And concentrated. Flat
For chromatography (silica, 60% to 75% EtOAc / hexane)
Than5-4Was obtained as an orange oil.
TLCRf= 0.74 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 3.93 (s, 4H), 3.66 (
t, J = 6 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.
96 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (s, 3H)1-oxo-2- (3-ethylene glycol-butyl) tetrahydro-pyrimidi (5-5) 5-4(3.0 g, 9.5 mmol), TFA (1.5 mL) and toluene
(30 mL) was stirred at ambient temperature for 20 minutes, concentrated, and the residue was
To remove excess TFA. Next, the residue was dissolved in toluene (30 mL).
Dissolve, NaHCOThree(3 g), filtered and the filtrate was concentrated to give a yellow oil.
Was. Flash chromatography (silica, 70:15:15 CHCl)Three/ E
tOAc / CHThreeOH) gave a yellow oil.
TLCRf= 0.63 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 5.16 (bs,
1H), 3.94 (s, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.24 (m, 4H)
, 1.90 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)2-oxo-3- (3-ethylene glycol-butyl) tetrahydro-pyrimidi Ethyl-1-yl acetate (5-6) 5-5(2.0 g, 9.3 mmol) and a stirred solution of DMF (50 mL)
LiN (TMS)Two(12.1 mL, 1.0 M / THF) was added. 20 minutes later
, Ethyl iodoacetate (1.66 mL, 14.0 mmol) and add
Heated for hours. Dilute the cooled solution with EtOAc, then add water, saturated NaHC
OThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash bear
By chromatography (silica, 50% to 75% EtOAc / hexane)5- 6
Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.72 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 3.93 (s, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.
98 (m, 2H),
1.92 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3
H)2-oxo-3- [3-oxo-butyl] tetrahydro-pyrimidin-1-yl Ethyl acetate (5-7) 5-6(750 mg, 2.5 mmol), p-TSA (10 mg) and
The ton (30 mL) solution was refluxed for 1 hour. Cool the solution to CHClThreeDiluted with
, Saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four), Concentrate5 -7
Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.36 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7 Hz,
2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7
Hz, 3H)2-oxo-3- [2-naphthyridin-2-yl) ethyl] -tetrahydropyri Ethyl midin-1-yl acetate (5-8) 5-7(600 mg, 2.3 mmol),1-4(343m
g, 2.8 mmol), L-proline (175 mg) and ethanol (25 m
The mixture of L) was heated at reflux for 18 hours. Concentrate the cooled reaction mixture and filter the residue.
Rush chromatography (silica, 10% CH)ThreeOH / EtOAc)
Purification provided 5-8 as a yellow solid.
TLCRf= 0.21 (silica, 10% CHThreeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.10 (m, 1H), 8.19 (
m, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz,
1H), 7.44 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.83
(M, 2H), 3.32 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (t,
J = 7Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] -tetrahydropyrimidin-1-ylacetate ( 5-9) 5-8(600 mg, 1.75 mmol), 10% Pd / C (300 mg)
And a mixture of ethanol (10 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) at ambient temperature
Stirred for 20 hours. Serai
The catalyst was removed by filtration through a pad and the filtrate was concentrated.5-9Is yellow oil
I got it.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H)
, 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.22-4
. 03 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.66
(M, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] -tetrahydropyrimidin-1-ylacetic acid (5-1 0) 5-9(600 mg, 1.73 mmol) and 6N HCL (20 mL)
The solution was heated at 50 C for 2 hours. The solution was concentrated, followed by water and CHThreeShare CN
Boil off5-10Was obtained as a yellow solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOH) δ 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H)
, 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.62 (t,
J = 7 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.93
(M,
2H), 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 4H)Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] -tetrahydropyrimidin-1-yl-ace Tyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine (5-11) 5-10(250 mg, 0.70 mmol),1-9(210mg, 0.77
Mmol), EDC (148 mg, 0.77 mmol), H0BT (95 mg,
0.70 mmol), CHThreeStirring solution of CN (2 mL) and DMF (2 mL)
Was added to NMM (542 μL, 4.9 mmol). Stir at ambient temperature for 20 hours
After stirring, the reaction mixture was diluted with EtOAc, then water, sat.ThreeYou
And brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash bear tog
Raffy (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc / CHThreeOH)
Than5-11Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.31 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 8.58 (m, 1H), 8.50 (
m, 1H), 7.94 (m, 1H),
7.66 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1
H), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.06 (
q, J = 7 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.
60 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.19 (
m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (m, 2
H), 1.90 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] -tetrahydropyrimidin-1-yl-acetyl- 3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine (5-12) 5-11(100 mg, 0.22 mmol), 1N NaOH (300 μL)
And a mixture of ethanol (1 mL) was stirred at ambient temperature for 1 hour, followed by concentration
did. Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1 to 15:
10: 1: 1 EtOAc / EtOH / NHFourOH / HTwoO)5-12The white
Obtained as a colored solid.
TLCRf= 0.22 (silica, 10: 10: 1: 1 Et
OAc / ethanol / NHFourOH / HTwoO)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.66 (m, 1H), 8.39 (
m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.
40 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H)
, 4.27 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.64 (d,
J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.10 (m, 8H), 3.00-2.65 (
m, 6H), 1.95 (m, 4H)Reaction scheme 6 Reaction scheme 6 (continued) 1,3-di-tert-butyloxycarbonyl-imidazolin-2-one (6 -2)
6-1 (10.0 g, 116 mmol), BOCTwoO (56 g, 255 mmo
Le), DMAP (20 mg) and CHThreeHeterogeneous mixture of CN (400 mL)
Heated at 60 ° C. for 18 hours. Dilute the cooled reaction mixture with EtOAc, then
, Water, saturated NaHCOThreeWashed with 1N HCl and brine, dried (Mg
SOFour) And concentrated. Triturate the residue with hexane6-2The white solid and
I got it.
TLCRf= 0.91 (EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 3.75 (s, 4H), 1.53 (
s, 18H)tert-butyloxycarbonyl-imidazolidin-2-one (6-3) 6-2(28.0 g, 98 mmol), Mg (ClOFour)Two(4.3g, 20mi
Rimole) and CHThreeA solution of CN (400 mL) was heated at 50 ° C. for 3 hours. cold
CHClThree, Then 1N HCl, saturated NaHCOThreeAnd
And brine, dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash
Chromatography (silica, 50% EtOAc / hexane → EtOAc)
Than6-3Was obtained as a yellow solid.
TLCRf= 0.31 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 6.27 (6s, 1H), 3.86
(M, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)1-tert-butyloxycarbonyl-3- (3-ethylene glycol-butyl R) imidazolidine-2-one (6-4) 6-3(4.5 g, 24 mmol) and DMF (50 mL) in a stirred solution.
iN (TMS)Two(26.6 mL, 1 M / hexane) was added. 20 minutes later, D
Iodide in MF (10 mL)1-2(8.6 g, 35.2 mmol) was added.
The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. Cool the solution to CHClThreeDiluted with
It is then washed with water and brine, dried (MgSOFour) And concentrated. Flat
By chromatography (silica, 75% Et0Ac / hexane)6-4To
Obtained as a yellow solid.
TLCRf= 0.71 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) 3.93 (s,
4H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 1.90 (m, 2H)
, 1.53 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)1- (3-ethylene glycol-butyl) imidazolidin-2-one (6-5) 6-4(4.0 g, 13.3 mmol), TFA (3 mL) and toluene (
60 mL) was stirred at 50 ° C. for 60 minutes, concentrated and the residue azeotroped with toluene.
To remove excess TFA. Next, the residue was dissolved in toluene (30 mL).
NaHCOThree(3 g), filtered and the filtrate was concentrated to give a yellow oil. H
Rush chromatography (silica, 70: 25: 5 CHClThree/ EtOAc
/ CHThreeOH)6-5To give a yellow oil.
TLCRf= 0.58 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.25 (bs, 1H), 3.94
(S, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.90 (m, 4H)
2H), 1.35 (s, 3H)2-oxo-3- [3-ethyleneglycol-butyl] imidazolidin-1-i Ethyl acetate (6-6) 6-5(2.0 g, 10 mmol) and DMF (50 mL) in a stirred solution.
iN (TMS)Two(11 mL, 1.0 M / THF) was added. 20 minutes later, yaw
Ethyl diacetate (3.5 mL, 30 mmol) was added at ambient temperature. 3 hours later
, Dilute the solution with EtOAc, then add water, saturated NaHCOThreeAnd in brine
Wash, dry (MgSOFour) And concentrated. Flash chromatography (silicone)
Mosquito, 50% to 75% EtOAc / hexane)6-6As a colorless oil
Was.
TLCRf= 0.71 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 3.93 (s, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 6
H), 1.90 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.35 (s, 3H),
1.25 (t, J = 7 Hz, 3H)Ethyl 2-oxo-3- [3-oxo-butyl] imidazolidin-1-ylacetate (6-7) 6-6(1.4 g, 4.9 mmol), p-TSA (10 mg) and acetoacetate
(30 mL) was refluxed for 1 hour. Cool the solution to CHClThreeDiluted with
, Saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four), Concentrate6 -7
Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.34 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 3.94 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.
72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7
Hz, 3H)2-oxo-3- [2-naphthyridin-2-yl) ethyl] imidazolidine-1 -Ethyl yl acetate (6-8) 6-7(1.0 g, 4.1 mmol),1-4(604 mg, 4.9 mmol
), L-proline (238 mg) and ethanol (50 mL)
Heated to reflux for an hour. The cooled reaction mixture is concentrated and the residue is flash chromatographed.
Feet (silica, 70: 25: 5 CHClThree/ EtOAc / CHThreeOH)
And refine6-8Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.42 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.10 (m, 1H), 8.19 (
m, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz,
1H), 7.44 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.81
(M, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.24 (t,
J = 7Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl acetate (6-9) 6-8(1.1 g, 3.35 mmol), 10% Pd / C (500 mg) and
And a mixture of ethanol (30 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) at ambient temperature
Stirred for 0 hours. Remove the catalyst by filtration through a celite pad and concentrate the filtrate
do it6-9Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.11 (silica, 70: 25: 5 CHClThree/ EtOAc / C
HThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H)
, 6.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.22-4
. 03 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.40
(M, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)
2H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-ylacetic acid (6-10) 6-9(1.0 g, 3.0 mmol) and a solution of 6N HCL (40 mL)
Was heated at 60 ° C. for 2 hours. The solution was concentrated, followed by water and CHThreeAzeotropic removal of CN
Leave6-10Was obtained as a yellow solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H)
, 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.50 (m,
4H), 3.36 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)
, 1.97 (m, 4H)Ethyl 2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 ( S) -Pyridin-3-yl-β-alanine (6-11) 6-10(240 mg, 0.70 mmol),1-9(207 mg, 0.77
Mmol), EDC (269 mg, 1.4 mmol), H0BT (95 mg, 0
. 70 mmol) and CHThreeNMM (619 μl) was added to a stirred mixture of CN (3 mL).
L, 5.6 mmol). After stirring for 20 hours at ambient temperature,
The material was diluted with EtOAc, then water, saturated NaHCOThreeAnd washed with brine
And dried (MgSO 4)Four) And concentrated. Flash chromatography (silica,
70:15:15 CHClThree/ EtOAc / CHThreeOH)6-11The colorless
Obtained as oil.
TLCRf= 0.41 (silica, 70:15:15 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 8.58 (m, 1H), 8.50 (
m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.22 (m, 1
H), 7.05 (d,
J = 8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H)
), 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m
, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.90 (m, 2H)
), 2.77 (m, 2H), 2, 70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1
. 77 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthy Lysin-2-yl) ethyl] imidazolidin-1-yl-acetyl-3 (S)- Pyridin-3-yl-β-alanine (6-12) 6-11(160 mg, 0.33 mmol), 1N NaOH (500 μL)
And a mixture of ethanol (1 mL) was stirred at ambient temperature for 1 hour, followed by concentration
did. Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1 to 15:
10: 1: 1 EtOAc / EtOH / NHFourOH / HTwoO)6-12The white
Obtained as a colored solid.
TLCRf= 0.21 (silica, 10: 10: 1: 1 EtOAc / Etano
Le / NHFourOH / HTwoO)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.66 (m, 1H), 8.39 (
m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.
40 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H)
, 3.93 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 17 Hz, 1H)
, 4.00-3.20 (m, 9H), 3.00-2.65 (m, 6H), 1.8.
9 (m, 4H)Reaction scheme 7 Ethyl 2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1, 8] Naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 ( R)-(2-ethylindol-3-yl) -β-alanine (7-2) 4-1(175 mg, 0.52 mmol),7-1(214mg, 0.72mi
Lmol; for preparation, see US Patent No. 5,321,034), EDC (1
97 mg, 1.0 mmol), HOBT (70 mg, 0.52 mmol) and
CHThreeNMM (498 μL, 4.1 mmol) was added to a stirred mixture of CN (3 mL).
Was added. After stirring at ambient temperature for 20 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc.
, Then water, saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four)
And concentrated. Flash chromatography (silica, 70: 25: 5 CHClThree
/ EtOAc / CHThreeOH)7-2Was obtained as a white solid.
TLCRf= 0.11 (silica, 70: 25: 5 CHClThree/ EtOAc / C
HThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 8.29 (bs, 1H), 7.55
(D, J = 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.20-7
. 00 (m, 3H),
3.63 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1H),
30 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 1
7Hz, 1H), 3.83 (d, J = 17Hz, 1H), 3.36 (m, 4H)
, 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.53 (d, J = 6 Hz,
2H), 2.50 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (m, 4H)
, 1.75 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H)2-oxo-3 (R)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] na [Futyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl) acetyl-3 (R)- (2-ethylindol-3-yl) -β-alanine (7-3) 7-2(60 mg, 0.11 mmol), 1N NaOH (132 μL) and
And ethanol (1 mL) was stirred at ambient temperature for 1 hour and then concentrated
. Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1 to 15:10
1: 1 EtOAc / EtOH / NHFourOH / HTwoO)7-3The white solid
As obtained.
TLCRf= 0.12 (silica, 10: 10: 1: 1 Et
OAc / ethanol / HFourOH / HTwoO))1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.52 (d, J = 7 Hz, 1H)
, 7.43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7
. 05 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1H
), 4.54 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.50-
1.70 (m, 22H)Reaction scheme 8 Reaction scheme 8 (continued) Reaction scheme 8 (continued) N-(-4-iodo-phenylsulfonylamino) -L-asparagine (8-2 )
0 ° C acid8-1(4.39 g, 33.2 mmol), NaOH (1.49 g,
37.2 mmol), dioxane (30 ml) and HTwoO (30 ml) stirring
Pipsyl chloride (10.34 g, 34.2 mmol) was added to the solution. After 5 minutes
NaOH (1.49, 37.2 mmol) dissolved in 15 ml of water was added.
The cooling bath was subsequently removed. After 2.0 hours, the reaction mixture was concentrated. Water residue
(300 ml) and then washed with EtOAc. Keep the aqueous part at
And acidified with concentrated hydrochloric acid. Collect the solid and then EtTwoWash with O
Cleanse8-2Was obtained as a white solid.1
H NMR (300 MHz, DTwoO) δ 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7
. 48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (m, 1H), 2.39 (m, 2H)
)2 (S)-(4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine (8-3 )
NaOH (7.14 g, 181.8 mmol) and water (40 ml) at 0 ° C.
Br to the stirring solutionTwo(1.30 ml, 24.9
Mmol) was added dropwise over 10 minutes. ~ 5 minutes later, acid8-2(9.9 g, 2
4.9 mmol), NaOH (2.00 g, 49.8 mmol) and water (35
ml) were combined, cooled to 0 ° C., and then added in one portion to the reaction. 20 at 0 ° C
After stirring for 30 minutes, the reaction was heated to 90 ° C. for 30 minutes, then cooled again to 0 ° C.
Rejected. The pH was adjusted to ７7 by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid. Collect the solid and add EtOA
and then dried in vacuum8-3Was obtained as a white solid.1
H NMR (300 MHz, DTwoO) δ 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7
. 63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.36 (m, 1H), 3.51 (dd, 1
H, H = 5 Hz, 13 Hz), 3.21 (m, 1H)Ethyl 2 (S)-(4-iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine salt Acid salt (8-4)
Acid in EtOH (50 ml) at 0 ° C8-3(4.0 g, 10.81 mmol)
HCl gas was quickly passed through the suspension for 10 minutes. Remove the cooling bath and allow the reaction to proceed to 60
Heated to ° C. After 18 hours, the reaction was concentrated to the ester8-4As a white solid
Obtained.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.98 (d,
2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.25 (q, 1H
, J = 5 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m
, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz)Ethyl 4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoate (8-5 )
ester8-5a(700 mg, 2.63 mmol) (for preparation, 19
(See PCT International Publication WO 95/32710 published on December 7, 1995).
A mixture of 0% Pd / C (350 mg) and EtOH was added to 1 atm HTwoStir below
Was. After 20 hours, the reaction was filtered through a pad of celite, then concentrated and concentrated.
Tell8-5Was obtained as a brown oil.
TLCRf= 0.23 (silica, 40% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) 7.95 (d, 2H, J = 8Hz)
, 7.26 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.35 (d,
1H, J = 8 Hz), 4.37 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91
(M, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7 Hz)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoic acid hydrochloride (8-6 )
Ester in 6N HCl (12 ml)8-5(625 mg, 2.31 mmol
Was heated to 60 ° C. After ~ 20 hours, the reaction was concentrated to acid8-6To
Obtained as a tan solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.97 (d, 2H, J = 8 Hz)
, 7.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.84 (d,
1H, J = 9 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.09 (m, 4H)
)Ethyl 4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 ( S)-(4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine (8-7)
acid8-6(400 mg, 1.43 mmol), amine8-4(686 mg, 1
. 57 mmol), EDC (358 mg, 1.86 mmol), HOBT (25
2 mg, 1.86 mmol), NMM (632 μl, 5.72 mmol) and
The mixture of DMF (10 ml) was stirred for ２０20 hours. Dilute the reaction with EtOAc
Then saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four), Dark
Shrank. Flash chromatogra
Fee (silica, EtOAc → 5% isopropanol / EtOAc)
Do8-7Was obtained as a white solid.
TLCRf= 0.4 (silica, 10% isopropanol / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz)
, 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7
. 29 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (m, 1H)
), 3.95 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 6 Hz,
14 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 8 Hz, 13 Hz), 3.01 (m,
2H), 2.86 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)- (4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine (8-8)
ester8-7(200 mg, 0.3213 mmol) and 6N HCl (
(30 ml) was heated to 60 ° C. After ２０20 hours, the reaction mixture was concentrated
. Flash chromatography (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / E
tOH /
NHFourOH / HTwoO)8-8Was obtained as a white solid.
TLCRf= 0.45 (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / EtOH
/ NHFourOH / HTwoO)1
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.14 (
bs, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J =
8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 3H), 6.3
4 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.85 (
bs, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (m
, 2H), 2.79 (m, 2H)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)- (4-trimethylstannyl-phenylsulfonylamino) -β-alanine (8- 9)
Iodide8-8(70 mg, 0.1178 mmol), (CHThreeSn)Two(49
μl, 0.2356 mmol), Pd (PPhThree)Four(5 mg) and dioxane
(7 ml) was heated to 90 ° C. After 2 hours, the reaction was concentrated and then min.
Preparative HPLC (Delta-Pak C18 15 μM 100A °, 40 × 10
0 mm; 95: 5 → 5:95 HTwoO / CHThree
CN) to give the trifluoroacetate salt. Dissolve the salt in water (10 ml)
Let me know, NHFourOH (5 drops), then lyophilized to amide8-9The white
Obtained as a colored solid.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.18 (
d, 1H, J = 8 Hz, 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J = 8)
Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.95-7.52 (m, 2H)
, 6.45 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3
. 33 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)- 4 125-iodo - phenylsulfonylamino)-.beta.-alanine (8-10)
Iodine bed (Pierce) with 5mCi of Na125I (Amersham,
IMS 30) to a shipping vial and stirred for 5 minutes at room temperature. 0.05
mL of 10% HTwoSOFour/0.1 mg in MeOH8-9Make a solution and immediately
Na125I / Iodized bed vial. After stirring at room temperature for 3 minutes,
0.04-0.05 mL NHFourAdd OH
This brought the reaction mixture to pH 6-7. The entire reaction mixture is purified by HPL for purification.
C [Vydac peptide-protein C-18 column, 4.6 × 250 mm, 30 minutes
10% acetonitrile (0.1% (TFA): HTwoO (0.1% TF
A) to 90% acetonitrile (0.1% TFA): HTwoO (0.1% TFA
), 1 mL / min].8-10The retention time under those conditions
It took 17 minutes. Fractions containing the majority of the radioactivity are pooled, lyophilized and
Diluted with ethanol,8-10And this is8-8Intrinsic sample
Eluted together by HPLC analysis.
Instrument: Analytical and preparative HPLC is a Rheodyne 7125 injector
0.1mL head with Gilson FC203 micro fraction
Waters 990 photodiode array detector with collector (
Water equipped with photodiode Array Detector
s600E Powerline Multi Solvent Delive
This was performed using a ry System. For analytical and preparative HPLC, Vyda
c-peptide-protein C-18 column, 4.6 × 250 mm, C-18Brow
n
Used on a Lee modular guard column. Acetonitrile used in HPLC analysis
Lil was Fisher Optima grade. HPLC radioactivity used
The detector was a Beckman 170 radioisotope detector. analysis
And preparative HPLC, Vydac C-18 protein and peptide columns,
3.9 × 250 mm was used. Transfer the radioactive solution to a Speedvac vacuum centrifuge.
And concentrated. Calibration curves and chemical concentrations were determined using Hewlett Pack
ard model 8452A UV / Vis diode array (Diode Ar
ray) Measured using a spectrometer. The radioactivity of the sample was measured by Packard A5530.
It was measured with a gamma counter.Reaction scheme 9 Reaction Scheme 9 (continued) Methyl (S)-(3-amino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -acetic acid hydrochloride Salt (9-2)
(Freidinger, RM; Per in anhydrous ethyl acetate (50 mL)
low, D.C. S. Veber, D .; F. J .; Org. Chem. , 1982
, 26, 104).9-1(0.50 g, 1.
(84 mmol) was cooled to 0 ° C., saturated with HCl gas and then cooled to 0 ° C.
For 2 hours. The resulting colorless solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is
Triturate with the tel9-2Was obtained as a hygroscopic white solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOH) δ 4.16 (d, 2H), 4.2 (m
, 1H), 3.68 (s, 3H); 3.53 (m, 2H); 2.58 (m, 1H).
); 2.09 (m, 1H)Methyl 2-oxo-3 (S)-[1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -a [Mino] -pyrrolidin-1-yl) -acetic acid (9-4)
In anhydrous methanol (10 mL)Weissenfelds M .; ; Ulric i, B. Z .; Chem. Prepared as reported in 1978, 18, 20 9-2
(232 mg,
1.11 mmol) and9-3(176 mg, 1.11 mmol) in N
aOAc (91 mg, 1.11 mmol), NaBHThreeCN (70 mg, 1.1
(1 mmol) and powdered 4 molecular sieves (450 mg).
The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 3.5 hours, then concentrated, and the residue was purified on silica gel.
Flash chromatography (95: 4.5: 0.5 CH)TwoClTwo/ MeOH
/ NHFourOH)9-4Was obtained as a colorless glass.
FAB MS (315, M+1);1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOH) [delta] 9.04 (d, 1H);
dd, 1H); 8.38 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.62 (dd
4.31 (d, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.68 (s, 3H).
); 3.63 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 2.52 (m, 1H);
. 95 (m, 1H)[3 (S)-[tert-butoxycarbonyl- [1,8] naphthyridine-2- Ylmethyl) amino] -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] acetate methyl (9- 5)
Amine in THF (5 mL)9-4(69mg, 0.22mi
Solution) in BOCTwoTreated with O (83 mg, 0.24 mmol) at room temperature
Stir for 18 hours. The solvent is removed in vacuo and the resulting residue is chromatographed on silica gel.
Matography (5% MeOH / CHTwoCLTwoIsolated by9-5The yellow moth
Obtained as a lath.
FAB MS (415, M+1);1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) [delta] 9.04 (d, 1H); 8.20 (
m, 2H); 7.88 (d, 0.5H (rotamer a); 7.82 (d, 0.5H
(Rotamer b)); 7.46 (m, 1H); 5.1-4.3 (m, 5H);
81 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.41 (m, 2H); 2.36 (
m, 2H); 1.47 (s, 4.5H (rotamer a)); 1.30 (s, 4.5).
H, (rotamer b))[3 (S)-[tert-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tetrahydrid B- [1,8] Naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -2-oxo-pyrroli Zin-1-yl] methyl acetate (9-6)
In EtOH (5 mL)9-5(40 mg, 0.097 mmol) in 1
Treat with 0% Pd / C (8 mg), then
HTwoStirred under packed balloon for 16 hours. The catalyst is removed by filtration through Celite.
And concentrate the filtrate9-6Was obtained as a colorless glass.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.10 (d, 1H), 6.78 (
d, 0.5H (rotamer a)); 6.62 (d, 0.5H (rotamer b)); 4
. 8-3.9 (m, 5H); 3.81 (m, 2H); 3.72 (s, 3H);
. 38 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 1.21 (s, 4.5H (rotama
-A)); 1.15 (s, 4.5H, (rotamer b))[3 (S)-[tert-butoxycarbonyl- (5,6,7,8-tetrahydrid B- [1,8] Naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -2-oxo-pyrroli Zin-1-yl] acetic acid (9-7)
In 50% aqueous THF (2 mL)9-6(38 mg, 0.091 mmol)
Treat the solution with 1.0 N NaOH (95 mL, 0.095 mmol) and at room temperature
Stir for 2 hours. The reaction was neutralized with 1N HCl and the residue was washed with MeOH (2.5 mL).
, Filtered and evaporated9-7Was obtained as a colorless glass.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.31 (d,
1H); 6.78 (br d, 1H); 4.8-3.9 (m, 5H); 3.81
(M, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 1.21 (s,
4.5H (rotamer a)); 1.15 (s, 4.5H, (rotamer b))3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1 , 8] Naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl}- Ethylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionate ethyl (9 -8)
In anhydrous DMF (5 mL)9-7(43 mg, 0.093 mmol),1-9
(25 mg, 0093 mmol), EDC (18 mg, 0.093 mmol),
HOBT (13 mg, 0.093 mmol) and N-methylmorpholine (31
(0.28 mmol) at room temperature for 18 h, then concentrated in vacuo.
The residue was washed with 5% MeOH / CHTwoClTwoOn silica gel using water as eluent
Attached to graphy9-8Was obtained as a colorless glass.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 8.61 (s, 1H); 8.45 (
d, 1H); 8.00 (m, 1H);
7.68 (d, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.17 (d, 1H); 5.5
6 (m, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.45 (m, 2H); 4.05 (
q, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.5-3.3 (m, 4H); 2.92 (
m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 2.35 (m, 2
H); 1.92 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.21 (t, 3H).3- (2- {2-oxo-3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1 , 8] Naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl}- Acetylamino) -3- (S) -pyridin-3-yl-propionic acid (9-9) 9-8(25 mg, 0.043 mmol) in 6N HCl (2 mL)
And stirred at room temperature for 16 hours, then evaporated9-9Was obtained as a pale yellow solid
.
FAB MS (453, M+1);1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOH) [delta] 9.00 (s, 1H); 8.81 (
8.79 (m, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.71 (d, 1
H); 7.01 (m, 1
H); 5.56 (m, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.61 (m, 1H);
4.50 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.10 (s, 2H); 3.6
2 (m, 4H); 3.4-3.0 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.70
(M, 1H); 2.4- (m, 1H)
According to the method described in the reaction scheme,10-6Bicyclic compounds such as
It is easily prepared.Reaction scheme 10 Reaction Scheme 11 Reaction Scheme 11 (continued) Reaction Scheme 11 (continued) 3 (R) -phenyl-tetrahydro-pyrrolo [1.2 (S) -c] oxazole -5-one (11-2)
Alcohol (S) -5- (hydroxymethyl) -2-pyrrolidine (11-1,
Fluka) (5.0 g, 43.4 mmol), benzaldehyde (5.7 mL)
, 56.4 mmol), p-TSA (80 mg, 0.4340 mmol) and
The mixture of toluene (125 mL) was heated at reflux for 18 hours while azeotropically removing water.
The solution was concentrated. Flash chromatography (silica, 50% EtOAc / He
Xane)11-2Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.21 (silica, 50% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.29 → 7.46 (m, 5H),
6.34 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz)
, 1H), 3.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2
. 55 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)6 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -ethyl ] -3 (R) -Phenyl-tetrahydropyrrolo [1,2 (S) -c] oxazo Le-5-one (11-3)
-78 ° C11-2(7.0 g, 34.4 mmol), HMPA (30.0 m
L, 172 mmol) and THF (150 mL) in a stirred solution of LDA (18.
9 mL, 37.8 mmol, 2.0 M in heptane / THF) was added. 10 minutes
Afterwards, the reaction was warmed to -15 ° C. After 20 minutes, dissolved in 10 mL of THF1 -2
(8.3 g, 34.4 mmol) was added. After 2 hours, the reaction was allowed to proceed for 3.0 hours.
At ambient temperature and then recooled to -15 ° C. for 18 hours. Reaction
Warm to ambient temperature in 2 hours, then EtTwoDiluted with O, HTwoWash with O and dry
Dry (MgSO4Four) And concentrated. Flash chromatography (silica, 40%
→ 60% EtOAc / hexane)11-3Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.28 (silica, 50% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.25 → 7.46 (m, 5H),
6.33 (s, 1H), 4.24 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz)
, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)
), 1.40 → 1.86 (m, 4H), 1.34 (s, 3H)1-benzyl-5 (S) -hydroxymethyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-2-one (11 -4)
In EtOH (30 mL)11-3(2.0 g, 6.30 mmol) and 1
A mixture of 0% Pd / C (2.0 g) was stirred under a balloon of hydrogen for 1.0 hour.
After filtration and evaporation of the solvent, the residue was dissolved in benzene (30 mL) and TsO
H (10 mg) and ethylene glycol (1.05 mL, 18.9 mmol)
And refluxed for 1 hour while azeotropically removing water. The reaction was concentrated. Flash
Matography (silica, 70: 23: 7 CHClThree/ EtOAc / MeOH
)by11-4Was obtained as an oil.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.30 (m, 5H), 4.64 (
d, J = 15 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.95 (
s, 4H), 3.72 (m,
1H), 3.49 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.15 (m, 2H)
, 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)1-benzyl-5 (S) -iodomethyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1 , 3] Dioxolan-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-2-one (11-5 )
0 ° C11-4(2.0 g, 6.26 mmol), PPhThree(2.63 g, 1
0.0 mmol), imidazole (725 mg, 10.6 mmol) and CHThree
I was added to a stirred solution of CN (30 mL).Two(2.39 g, 9.39 mmol) for 15 minutes
It was added in five portions over the interval. After 20 minutes, the reaction was heated to 50 ° C for 30 minutes.
Warm and then poured into 200 mL of 1: 1 EtOAc / hexane. Reaction 1
-% Sodium bisulfite, saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, dried
(MgSOFour) And concentrated. Flash chromatography (silica, 40% Et
OAc / hexane)11-5Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.27 (silica, 50% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.19 → 7.35
(M, 5H), 5.04 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 5H)
), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2
. 32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58
(M, 1H), 1.36 (m, 4H)1-benzyl-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] Dioxolan-2-yl] -pyrrolidin-2-one (11-6) 11-5(900 mg, 6.26 mmol) and HMPA (30 mL)
NaBH in the liquidFour(156 mg, 4.20 mmol) was added. 45 minutes later, reaction
To 50 mL of 1: 1 EtTwoPour into O / hexane, then with water and brine
Wash, dry (MgSOFour), Concentrate11-6Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.34 (silica, 50% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.20 → 7.33 (m, 5H),
4.95 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 14.9 Hz,
1H), 3.95 (s, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.38 (m, 2H)
, 2.10
(M, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.35 (s,
3H), 1.16 (m, 4H)5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] dioxolane- 2-yl] -ethyl] pyrrolidin-2-one (11-7)
200 mL of ammonia was concentrated in a three-necked 500 mL flask at −78 ° C.
Lithium (64 mg, 9.25 mmol) was washed with MeOH, then with THF,
Added to the ammonia. After 20 minutes, dissolved in 25 mL of THF11-6(5
(60 mg, 1.85 mmol). After 30 minutes, the reaction was quenched with NHFourQue with Cl
200 mL of THF was added, the cooling bath was removed and the solution was flushed with argon.
Purge for 0 minutes to remove ammonia. Dry the solution (MgSO 4Four), Concentrate
Was. Flash chromatography (silica, EtOAc → 5% MeOH / EtO)
Ac)11-7Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.33 (silica, 10% MeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree2.) δ 5.98 (brs, 1H);
94 (s, 4H), 3.67 (m, 1H),
2.40 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.4
0 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (m, 4H)[5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] dioxolane -2-yl] -ethyl] -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] ethyl monoacetate Steroid 2-one (11-8)
-78 ° C11-7(355 mg, 1.67 mmol) and THF (10 m
L) to the stirred solution of NaN ((TMS)Two(1.83 mL, 1.83 mmol, T
1.0M in HF) was added. After 20 minutes, ethyl bromoacetate (0.203 mL,
(1.84 mmol) was added and the reaction was warmed to 0 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture
Is diluted with EtOAc, then washed with water and brine, dried (MgSOFour
), Concentrate11-8To give a yellow oil.
TLCRf= 0.90 (silica, 10% MeOH / EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.35 (d, J = 17.6 Hz,
1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H),
74 (m, 3H),
2.44 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.4
3 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H
), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)[5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-(3-oxo-butyl) -pyrroli Zin-1-yl] -acetic acid ethyl ester (11-9) 11-10(360 mg, 1.20 mmol), p-TSA (10 mg) and
And a solution of acetone (20 mL) was heated to reflux for 1 hour. Cool the reaction mixture to E
diluted with tOAc then saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, concentrated
hand11-9Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.54 (silica, 75% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 4.32 (d, J = 17.6 Hz,
1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (m, 3H), 2.
72 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (
m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1H)
z, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H)[5 (R) -methyl-3 (S)-(2- [1,8] naphthyridin-2-yl-d Tyl) -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] -acetic acid ethyl ester (11-1) 0)
In absolute ethanol (5 mL)11-9(220 mg, 0.8619 mmol
),1-4, 2-amino-3-formylpyridine (137 mg, 1.12 mmol)
) And proline (99 mg, 0.8619 mmol) were added for 12 hours.
Heated to reflux. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (silica, 70: 2
5: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH)11-10Is yellow oil
I got it.
TLCRf= 0.37 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (
dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.
46 (m, 2H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H)
2H), 3.71 (m, 3H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.
54 (m, 2H), 2.39 (m, 1H),
2.02 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz
, 3H), 1.21 (d, J = 0.3 Hz, 3H)[5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra Hydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-i ] -Acetic acid ethyl ester (11-11)
In EtOH (5 mL)1-10(250 mg, 0.7323 mmol) and
And 10% Pd / carbon (250 mg) was stirred under a balloon of hydrogen for 20 hours. Filtration
After filtration and evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (silica gel, 70: 2
5: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH)11-11Is a colorless oil
I got it.
TLCRf= 0.25 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.05 (d, 1H, J = 7.3H)
z), 6.39 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.77 (brs, 1H),
4.17 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.71 (
m, 2
H), 3.39 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.46 (m, 2H),
2.30 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.2
6 (t, 3H, J = 6.1 Hz), 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J =
6.4Hz, 3H)[5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,67,8-tetrahi Dro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl ] -Acetic acid hydrochloride (1.1-12) 11-11(185 mg, 0.5356 mmol) and 6N HCl (10
mL) of the mixture was heated at 60 ° C. for 1 hour. After evaporation of the solvent,11-12But
Obtained as a yellow solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.59 (d, 1H, J = 7.3H
z), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.17 (d, 12H, J = 1)
7.8 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 17.8 Hz), 3.77 (m, 1H)
), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.52
(M, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.95 (t, 2H, J = 6.6 Hz)
, 1.80 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3H)
z, 3H)2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahi Dro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester (11-13) )
CHThreeIn CN (5 mL)11-12(350 mg, 0.9892 mmol)
,2-9(193 mg, 1.09 mmol), EDC (378 mg, 1.98 mg)
HOBT (134 mg, 0.9892 mmol) and NMM (1.
(10 mL, 7.91 mmol) was stirred for 20 hours. Mix the mixture with ethyl acetate
Diluted with saturated NaHCOThreeAnd washed with brine. After evaporating off the solvent,
The residue was chromatographed (silica gel, 70: 25: 5 chloroform / acetic acid).
Chill / MeOH)11-13Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.15 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.05 (m, 2H), 6.39 (
d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.04 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J
= 7.1 Hz),
3.90 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.6
9 (m, 6H), 2.47 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90 (m
, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.20 (m, 7H)2-oxo-5 (R) -methyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahi Dro [1,8] -naphthyridin-2-yl) ethyl] -pyrrolidin-1-yl] Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine (11-14) 11-13 in EtOH (1 mL)(70 mg, 0.1589 mmol)
To the solution was added 1N NaOH (0.175 ml, 0.164 mmol). 1 o'clock
After stirring for a while, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed (silica gel, 25 g).
: 10: 1: 1: to 15: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NHFour
OH)11-14Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.21 (10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NHFour
OH)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.42 (d, 1H, J = 7.3H
z), 6.49 (d, 1H, J = 7.3)
Hz), 4.35 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3
. 50 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz,
2H), 2.55 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 4H)
, 1.41 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)Reaction Scheme 12 Reaction Scheme 12 (continued) Reaction Scheme 12 (continued) 1-benzyl-5 (S) -methyl-p-toluenesulfonate-3 (S)-[2 -(2-methyl- [1,3] dioxolan-2-yl) -ethyl] -pyrrolidine -2-one (12-1)
0 ° C11-4(1.8 g, 5.63 mmol) and THF (30 mL).
To the stirred solution was added NaH (248 mg, 6.19 mmol). 30 minutes later, T
osCl was added, followed by removal of the cooling bath. After 1.0 hour, the reaction was
c, then water, NaHCOThreeAnd brine, dried (Mg
SOFour) And concentrated. Flash chromatography (silica, 40 → 60% Et
OAc / hexane)12-1Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.75 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.72 (d, J = 8.30 Hz,
2H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.
09 (m, 2H), 4.94 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H)
1H), 3.94 (m, 5H), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3
. 54 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.21
(M, 1H), 2.01
(M, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.32 (s,
3H)1-benzyl-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3 ] Dioxolan-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-2-one (12-2)
CuI (2.57 g, 13.5 mmol) at 0 ° C. and EtTwoO (10 mL)
PhLi (14.2 mL, 25.6 mmol, cyclohexane-
(1.8 M in ether) was added dropwise over 1.0 hour. After another hour, 10
mL EtTwoDissolved in O12-1(1.4 g, 2.96 mmol) were added.
Was. The reaction was stirred at -15 C for 96 hours. The reaction was diluted with EtOAc and then
Saturated NHFourCl, saturated NaHCOThreeAnd brine, dried (MgSO 4)Four
) And concentrated. Flash chromatography (silica, 30 → 60% EtOAc
/ Hexane)12-2Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.29 (silica, 50% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.13 → 7.36 (m, 8H),
7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.06
(D, J = 14.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H),
3.95 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.2,
17.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.6
6 (m, 2H), 1.32 (m, 5H)5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [1,3] dioxolane -2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-2-one (12-3)
100 mL of ammonia was condensed in a three-necked 500 mL flask at −78 ° C.
. Next, it was dissolved in 20 mL of THF.12-2(470 mg, 1.24 mm
Mol) was added. Lithium (19 mg, 2.48 mmol) in MeOH, then
And washed with THF, and then added to the ammonia. After 20 minutes, the reaction was quenched with NHFour
Quench with Cl; add 200 mL of THF, remove the cooling bath and allow the solution to cool.
Purge with Lugon for 30 minutes to remove ammonia. Dry the solution (MgSO 4Four
) And concentrated. By flash chromatography (silica, EtOAc)12 -3
Was obtained as an oil.
TLCRf= 0.22 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.18 → 7.35 (m, 5H),
5.43 (br s, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.92 (m, 1H),
2.88 (dd, J = 5.3 Hz, 18.6 Hz, 1H), 2.41 (m, 2H
), 2.03 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1
. 33 (s, 3H){5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (2-methyl- [13] dioxolane -2-yl) -ethyl] -2-oxo-pyrrolidin-1-yl} -ethyl acetate Steal (12-4)
-78 ° C12-3(210 mg, 0.7257 mmol) and THF (5
mL) to the stirred solution of NaN (TMS).Two(0.943 mL, 0.943 mmol
, 1.0M in THF). After 30 minutes, ethyl bromoacetate (0.104m
L, 0.9434 mmol) was added and the reaction was warmed to 0 ° C. 1.0 hours later
The reaction mixture was diluted with EtOAc and then saturated NaHCOThreeAnd brine
, Dried (MgSO 4)Four), Concentrate12-4Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.64 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.15 → 7.3
3 (m, 5H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2
H), 3.93 (m, 5H), 3.77 (d, J = 17.8, 1H), 3.07
(Dd, J = 5.0, 18.6 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.39
(M, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)
2H), 1.23 → 1.46 (m, 8H)
[5 (S) -benzyl-2-oxo-3 (S)-(3-oxo-butyl) -pi Loridin-1-yl] -acetic acid ethyl ester (12-5) 12-4(260 mg, 0.6925 mmol). p-TSA (10 mg)
And a solution of acetone (20 mL) was heated at reflux for 1 hour. NaHCOThreeCool down
Was added to the reaction mixture, which was then concentrated. The residue is CHClThreeDiluted with
, Then washed with brine, dried (MgSO 4)Four), Concentrate12-5The oil and
I got it.
TLCRf= 0.66 (silica, 75% EtOAc / hexane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.22 → 7.36 (m, 3H),
7.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.37
(D, J = 17.6 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.97 (m, 1H)
), 3.77 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5,1
8Hz, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m
, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 1H)
), 1.27 (m, 4H)[5 (S) -benzyl-3 (S)-(2- [1,8] naphthyridin-2-yl- Ethyl) -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] -acetic acid ethyl ester (12- 6)
In absolute ethanol (10 mL)12-5(230 mg, 0.6940 mmol
Le),1-4, (2-amino-3-formylpyridine, 110 mg, 0.902
2 mmol) and proline (80 mg, 0.6940 mmol) in 1
The mixture was refluxed for 8 hours. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (silica gel).
, 70: 28: 8 chloroform / ethyl acetate / MeOH).12-6The yellow
Obtained as a colored oil.
TLCRf= 0.38 (silica, 70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate /
MeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.08 (m,
1H), 8.16 (dd, J = 2 Hz, 10 Hz, 1H), 8.09 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16
(D, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.1
6 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.80 (d, J = 17.6 Hz, 1
H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 5.3, 18.5, 1H)
, 2.26 → 2.63 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.47 (m, 1
H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)[5 (S) -benzyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] -pyrrolidin-1-i Ru] -acetic acid ethyl ester (12-7)
In EtOH (4 mL)12-6(220 mg, 0.5270 mmol) and
And a mixture of 10% Pd / carbon (100 mg) was stirred under a balloon of hydrogen for 2 hours.
Was. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (silica gel, 7
0: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH)12-7The colorless oil and
I got it.
TLCRf= 0.25 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.26 (m, 3H), 7.16 (
d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.3
6 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.39 (d
, J = 17.8 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (m, 1H),
3.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.06 (
dd, J = 2.4, 18.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 5H), 2.43 (
m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.36 (m, 1
H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)[5 (S) -benzyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] -pyrrolidin-1-i ] -Acetic acid hydrochloride (12-8) 12-7(150 mg, 0.3559 mmol) and 6N HCl (10 m
The mixture of L) was heated at 60 ° C. for 1 hour. By removing the solvent by evaporation12-8The yellow
Obtained as a solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 7.24 (m, 5H), 6.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.2
4 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.49 (t, J
= 5.6 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 4.4, 17.6 Hz, 1H),
2.71 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.9
7 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.45 (m, 1H)2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra Hydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] -pyrrolidin-1-yl Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine ethyl ester (1 2-9)
In DMF (4 mL)12-8(150 mg, 0.3559 mmol),2- 10
(60 mg, 0.2135 mmol), EDC (132 mg, 0.7118
Mmol), HOBT (48 mg, 0.3559 mmol) and NMM (0.
(4 mL, 2.85 mmol) was stirred for 20 hours. Mixture with ethyl acetate
Diluted with saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, MgSOFourDried on.
After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed.
Chromatography (silica gel, 70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO)
H)12-9Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.15 (70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / MeOH
)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (
m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.6-7.1 (m, 7H), 6.33 (
d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.2-3
. 8 (m, 6H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (
m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.12 (m, 2
H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (m, 2H9, 1.18 (m, 3H)2-oxo-5 (S) -benzyl-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetra Hydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) ethyl] pyrrolidin-1-yl] Acetyl-3 (S) -pyridin-3-yl-β-alanine (12-13)
In EtOH (1 mL)12-9(70 mg, 0.1229 mmol) solution
To 1N NaOH (0.150 ml, 0.150
Mmol). After stirring for 1.5 hours, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed.
Chromatography (silica gel, 25: 10: 1: 1 to 15: 10: 1: 1 acetic acid)
Ethyl / water / NHFourOH)12-10Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.21 (10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NHFour
OH)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (
m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.45-7.2 (m, 7H), 6.49
(D, J = 7.1 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (d, J = 1
7.3 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J = 17.5 Hz)
, 1H), 3.30 (m, 3H), 2.92-2.52 (m, 8H), 2.36.
(M, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.57 (m, 1H)Reaction Scheme 13 Reaction Scheme 13 (continued) Reaction Scheme 13 (continued) 1-benzyl-5 (S) -hydroxymethyl-pyrrolidin-2-one (13-1 ) 11-2(5.0 g, 24.6 mmol), 10% Pd / C (2.5 g) and
And a mixture of ethanol (80 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) at ambient temperature
Stir for 5 hours. Remove the catalyst by filtration through a celite pad and concentrate the filtrate
do it13-1Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.55 (silica, 70:20:10 CHClThree/ EtOAc /
CHThreeOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.29 (m, 5H), 4.83 (
d, 2H, J = 15H), 4.25 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.77 (m
, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
), 1.92 (m, 2H)1-benzyl-5 (S) -iodomethyl-pyrrolidin-2-one (13-2)
In 225 mL of acetonitrile and 150 mL of ether at 0 ° C.13-1
(18.5 g, 90.1 mmol), triphenylphosphine (40.1 g, 1
53 mmol) and imi
To a solution of dazole (11.03 g, 162 mmol) was added iodine (34.3 g, 13
(5 mmol) was added in 5 portions over 5 minutes. After 10 minutes, the reaction was
Heated to ° C. and a stream of argon was passed through the reaction to drive off the evaporating ether. Sa
After 30 minutes, the mixture was diluted with ether and the organic layer was washed with NaHCO3.Three(Saturated) and
And washed with brine, KTwoCOThreeDry over and evaporate the solvent. Residue flash
Chromatography (silica, 7-15% EtOAc / CHClThreeBy)13 -2
Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.53 (silica, 30% EtOAc / CHClThree)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.31 (m, 5H), 5.05 (
d, 1H, J = 15 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.41 (
m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.43 (m, 1
H), 2.16 (m, 1H), 1.81 (m, 1H)1-benzyl-5 (R) -methyl-pyrrolidin-2-one (13-3)
In 200 mL of hexamethylphosphorous triamide at 0 ° C.13-2
(22.1 g, 70 mmol) in NaBHFour(5.25 g, 14
0 mmol) was added in 5 portions over 5 minutes. After 10 minutes, let the reaction take place
The mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 2 hours. Dilute the mixture with 1: 1 ether / hexane
And 300 mL of 10% KHSOFourQuenched by careful addition of (aqueous)
, Separation, organic matter KTwoCOThreeDried on and evaporated solvent13-2Is yellow oil
I got it.
TLCRf= 0.45 (silica, 30% EtOAc / CHClThree)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.32 (m, 5H), 4.95 (
d, 1H, J = 15 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.52 (
m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.60 (m, 1
H), 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz)3 (R) -azido-1-benzyl-5 (R) -methyl-pyrrolidin-2-one ( 13-4)
In THF (45 mL) at −78 ° C.13-3(2.2 g, 11.6 mmol
) Was added to a solution of LDA (6.39 mL, 12.8 mmol; 2 M / THF, ethyl acetate).
Was added.
The mixture was warmed to −15 ° C. in 20 minutes, then recooled to −78 ° C.,
4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide (4.31 g, 13.9
Limol, Harmon et al. Org. Chem. , 1973,38,11-1
6) as a solution in 40 mL of THF at -78 ° C.
Added quickly. After 10 minutes, glacial acetic acid (2.67 mL, 47 mmol) was added,
The resulting viscous liquid mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 1 hour. Then,
The medium is evaporated and the residue is CHClThreeDissolved in NaHCOThree(Saturated)
Dried over magnesium acid. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (
Silica gel, 25% ethyl acetate / hexane)13-4As a colorless oil
Was.
TLCRf= 0.38 (25% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) (57.32 (m, 5H), 5.00).
(D, 1H, J = 15 Hz), 4.27 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.9
8 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.54 (m, 1H), 1.97 (m, 2H)
, 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz)3 (S) -azido-1-benzyl-5 (R) -methyl-pyrrolidin-2-one
In EtOH (50 mL)13-4(2.17 g, 9.42 mmol) solution
Of NaOEt (3.52 mL, 9.42 mmol; 2.68 M / EtOH) in water
The liquid was added. The mixture was stirred for 90 minutes and then added by the addition of glacial acetic acid (3 mL).
Quenched. Then the solvent was evaporated and the residue was slurried in EtOAc
And NaHCOThree(Saturated), KTwoCOThreeDried on. After evaporation of the solvent
And the residue was chromatographed (silica gel, 17% ethyl acetate / hexane).
do it13-5And as a colorless oil13-4Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.44 (25% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 7.32 (m, 5H), 4.97 (
d, 1H, 15 Hz), 4.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.05 (d
, 1H, J = 15 Hz), 3.44 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.
50 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.6 Hz)(1-benzyl-5 (R) -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3 (S) -yl ) -Carbamic acid tert-butyl ester (13-6) 13-5(2.38 g, 10.3 mmol), 10% Pd / C (1.0 g),
Mixture of TFA (10 mL), THF (80 mL) and methanol (100 mL)
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at ambient temperature for 3 hours. Celite Pack
The catalyst was removed by filtration through a pad, and the filtrate was concentrated to give the intermediate salt as a colorless oil.
Was. NEt added to a solution of the crude amine salt in THF (50 mL) at 0 ° C.Three(2.88m
L, 20.7 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (2.59
g, 11.9 mmol). Warm the mixture to ambient temperature and stir for 4 hours.
Stirred. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed (silica gel, 40% vinegar).
Ethyl acetate / hexane)13-6Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.44 (silica, 40% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ7.31 (m, 5H), 5.17 (
br s, 1H), 4.94 (d, 1H,
J = 15 Hz), 4.20 (m, 1H), 4.07 (d, 1H, J = 15 Hz)
, 3.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.
20 (d, 3H, J = 7Hz)(5 (R) -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3 (S) -yl) -carbamine Acid tert-butyl ester (13-7)
NH at -78 ° CThreeLithium metal (.237 g, 34.2 mi) in (200 mL)
Lmol) in THF (15 mL)13-6(2.60 g, 8.54
Mmol) was added. The mixture is stirred for 15 minutes, then the blue color disappears
Quenched by the addition of ammonium chloride. Another 30 mL of THF
Was added and the mixture was warmed to 35 ° C. to evaporate the ammonia. MgSOFourWith
Was added and the mixture was filtered through a pad of celite. After removing the solvent by evaporation, the residue is
Chromatography (silica gel, 70:20:10 chloroform / ethyl acetate /
MeOH)13-7Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.45 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO
H)1
H NMR (300 MHz, CHClThree4.) δ 6.97 (br s, 1H);
24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.32
(Bes, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.45
(S, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.0 Hz)(3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-5 (R) -methyl-2-o (Oxo-pyrrolidin-1-yl) -acetic acid ethyl ester (13-8)
In THF (22 mL) at −78 ° C.13-7(1.83 g, 8.4 mmol)
To a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (9.4 mL, 9.4 mm).
Mol; 1M / THF) was added dropwise. After a further 20 minutes, ethyl bromoacetate (1.1
(3 mL, 10.3 mmol) was added dropwise. After another 20 minutes, warm the residue to 0 ° C
And 20 mL of saturated NHFourAn aqueous solution of Cl was added. Separate the layers and separate the aqueous layer with EtO
Wash with Ac and combine the combined organic extracts with KTwoCOThreeDried on. After evaporation of the solvent
And the residue was chromatographed (silica gel, 40% ethyl acetate / hexane).
do it13-8Was obtained as a colorless oil.
TLCRf= 0.39 (40% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 5.20 (br s,
1H), 4.38 (d, 1H, J = 18 Hz), 4.21 (m, 3H), 3.7
7 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (m
, 6H)(3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-5 (R) -methyl-2-o (Oxo-pyrrolidin-1-yl) -acetic acid (13-9)
In EtOH13-8(527 mg, 1.75 mmol) in 1N Na
OH (1.93 mL, 1.925 mmol) was added. After stirring for 1 hour, dissolve
The medium was evaporated, the mixture was diluted with EtOAc and 10% KHSOFourAcidify with
Washed with line, MgSOFourDried on and evaporated13-9As a white solid
Obtained.
TLCRf= 0.48 (silica, 9.5 / 0.5 / 0.5 CHTwoClTwo/ Me
OH / AcOH)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) δ 4.21 (m, 2H), 3.85 (
d, 1H, J = 18 Hz), 3.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1
. 52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz,
3H)(3 (S) -tert-butoxycarbonylamino-5 (R) -methyl-2-o (Oxo-pyrrolidin-1-yl) -acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alani Ethyl ester (13-10)
CHThreeIn CN (5 mL)13-9(440 mg, 1.62 mmol),2- 9
(290 mg, 1.62 mmol), EDC (373 mg, 1.94 mmol)
), H0BT (262 mg, 1.94 mmol) and NMM (1.20 mL,
11.34 mmol) was stirred for 20 hours. Dilute the mixture with EtOAc
And saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, MgSOFourDried on. Solvent
After evaporation, the residue was chromatographed (silica gel, EtOAc).1 3-10
Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.20 (silica, EtOAc)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ7.31 (bd, 1H), 5.33
(Bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 3.64 (m
, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1
. 52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (m, 6H)(3 (S) -amino-5 (R) -methyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -Acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester hydrochloride (13 -11)
In EtOAc at 0 ° C.13-10(550 mg, 1.39 mmol) in solution
HCl gas was bubbled in for 5 minutes. The reaction was stirred for a further 5 minutes, then the cooling bath was removed.
Removed and then purged with argon for 20 minutes. More after evaporation of the solvent13- 11
Was obtained as a white solid.
5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahi Dro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino) pyrrolidine-1- Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine ethyl ester (13- 12)
In dichloromethane at 0 ° C13-11(450 mg, 1.39 mmol) and
And 5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2-carbalde
Na (OAc) was added to a solution of hydride (225 mg, 1.39 mmol).ThreeAdd BH
Was. After 1.5 hours, the reaction was saturated NaHCO 3ThreeQuenched with EtOAc and
Diluted and saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, MgSOFourDried on. Dissolution
After evaporation of the medium, the residue is chromatographed (silica gel, 70:15:15 chromatography).
Roloform / ethyl acetate / MeOH)13-12As a colorless foam
Obtained.
TLCRf= 0.17 (70:20:10 chloroform / ethyl acetate / MeO
H)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1
H9, 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz
, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.17 (q, J
= 6.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.5
8 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.54 (m
, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)
), 1.25 (m, 6H)5 (R) -methyl-2-oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahi Dro [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] pyrrolidine-1- Yl) acetyl-3 (S) -alkynyl-β-alanine (13-13)
In EtOH (2 mL)13-12(108 mg, 0.24 mmol) solution
To the was added 1N NaOH (0.270 mL, 0.264 mmol). 1 hour
After stirring, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed (silica gel, 25:
10: 1: 1 to 15: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtoH / water, NHFourOH
)13-13Was obtained as a colorless foam.
TLCRf= 0.23 (12: 10: 1: 1 / ethyl acetate / EtOH / water / N
HFourOH)1
H NMR (300 MHz, DTwoO) δ7.53 (d, 1H, J = 7.3 Hz)
, 6.69 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.41 (m, 2H), 3.71 (
m, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.
8Hz, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.92 (m, 3H), 1.50 (m,
1H), 1.19 (m, 3H)Reaction Scheme 14 2-dimethoxymethyl- [1,8] naphthyridine (14-1)
In MeOH (300 mL)1-4(30 g, 0.245 mol), pilvarua
Aldehyde dimethyl acetal (87 g, 0.737 mol) and L-proline (
(7.0 g, 0.062 mol) was refluxed under argon for 16 hours.
. The cooled solution was filtered, evaporated and the residue was washed with CHTwoClTwo(500mL)
Wash with water and brine, then dry and concentrate to a volume of about 100 mL.
And Hexane (300 mL) was added and the mixture was maintained at 0 ° C. for 3 hours, then
And then filter14-1Was obtained as an off-white crystalline solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.14 (d,
J = 2.2 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.21 (
dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H); 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
7.5 (m, 1H); 5.48 (s, 1H); 3.53 (s, 6H)2-dimethoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro- [18] naphthyridine (14-2)
In MeOH (100 mL)14-1(10 g, 0.049 mol) in 1
Treated with 0% Pd / C (1.5 g) and the resulting mixture was treated with HTwo1 under the filling balloon
Stirred for 2.5 hours. Remove the catalyst by filtration through Celite, concentrate the solution
hand14-2Was obtained as a yellow crystalline solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.18 (d, J = 7.12 Hz,
1H); 6.71 (d, J = 7.12 Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 4
. 96 (br s, 1H); 3.43 (s, 6H); 3.4 (m, 2H);
65 (m, 2H); 1.91 (m, 2H)5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2-carboxyal Dehid (14-3) 14-2(10 g, 0.048 mol) in trifluoroacetic acid
(50 mL) and the resulting solution was stirred under argon for 12.5 hours. Decrease
The TFA was removed under pressure and the residue was washed with saturated NaHCOThreeAnd CHTwoClTwoDistributed between
. Dry the organic layer, concentrate and pass through 3 inches of silica gel (10% acetone / C
HTwoClTwo), Concentrate14-3Was obtained as a yellow crystalline solid.1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 9.80 (s, 1H); 7.31 (
d, J = 7.32 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H); 5
. 31 (br s, 1H); 3.48 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 1
. 94 (m, 2H)Reaction Scheme 15 Reaction Scheme 15 (continued) 1-bromo-3- (2,2-diethoxy-ethoxy) -hexane (15-2)
NaH (2.77 g, 115.6 mmol) in DMF (100 mL) at 0 ° C.
3-Bromophenol in DMF (40 mL)15-1Solution 40
Added over minutes. After the addition was completed, the solution was stirred for another 30 minutes.
The solution was then purified with pure bromoacetaldehyde diacetal (17.36 g,
115.6 mmol). Heat the solution at 100 ° C. for 8 hours and cool to room temperature
Reject, EtTwoExtracted with O (3 × 200 mL). Combined organic extracts with 10% N
Wash with aqueous aOH (100 mL) and brine (100 mL)Four
Dried over, filtered and concentrated15-2Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.4 (10% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 7.19-7.05 (m, 3H),
6.85 (d, 1H), 4.81 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.99 (d
, 2H, J = 6.8 Hz), 3.71 (m, 4H), 1.22 (t, 6H, J =
7.1 Hz) ppm6-bromo-benzofuran (15-3)
The acetal in toluene (200 mL)15-2In a solution of polyphosphoric acid (20
g) was added. The biphasic mixture was heated to 100 ° C. and stirred at this temperature for 4 hours
. The mixture was cooled to room temperature, poured on ice,TwoExtract with O (2 × 200 mL)
Was. The combined extracts were washed with saturated NaHCOThreeWashed with aqueous solution and brine. solution
To MgSOFourDry over, filter and concentrate. Flash chromatography of the residue
-(100% hexane) to purify the product15-3Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.3 (100% hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (
d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.3
6 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.
1,0.9Hz) ppm3-benzofuran-6-yl-acrylic acid ethyl ester (15-4)
The 6-bromobenzofuran in DMF (10 mL)15-3(1.74 g, 8
. 79 mmol), ethyl acrylate (1.09
g, 10.98 mmol), Pd (OAc)Two(0.099g, 0.44mm
), Tri-o-tolylphosphine (0.268 g, 0.880 mmol) and
And a mixture of sodium acetate (3.60 g, 43.9 mmol) in a sealed tube
For 4 hours to 100 ° C. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water,Two
Extracted with 0 (2 × 40 mL). Combine the organic extracts with brine (30 mL)
And washed with MgSOFourDry over, filter and concentrate. Flash chromatography of the residue
Purified by chromatography (10% ethyl acetate / hexane)15-4The gray is
Obtained as a dark white solid.
TLCRf= 0.3 (10% ethyl acetate / hexane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) 7.78 (d, 1H, J = 15, 9)
Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.
59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.0, 1.5
Hz), 6.78 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4
. 27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
ppm3- (S) -benzofuran-6-yl-3- [benzyl- (1 (R) -phenyl -Ethyl) -amino] -propionic acid ethyl ester (15-5)
Benzyl-α- (R) -methylbenzylamine in THF (25 mL) at 0 ° C.
(1.32 g, 6.30 mmol) in n-BuLi (2.5 in hexane).
M solution (2.52 mL). The resulting solution was treated at 0 ° C. for 30 minutes,
Then, it was cooled to -78 ° C. Acrylate in THF (5 mL)15-4(0
. 681 g, 3.15 mmol). Stir at -78 ° C for 15 minutes
Then saturated NHFourAqueous Cl (5 mL) was added and the cooling bath was removed. mixture
Warm to room temperature, EtTwoExtracted with O (2 × 40 mL). Combined organic extracts
Is washed with brine (30 mL) and MgSOFourDry over, filter and concentrate.
The residue was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / hexane).
Made by β-amino ester15-5Was obtained as a yellow oil.
TLCRf= 0.8 (10% ethanol / dichloromethane)1
1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 7.58 (m, 3H), 7.41 (
m, 2H), 7.22 (m, 9H),
7.59 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.9
1 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.72 (m, 2H), 2.62 (m, 2H)
), 1.21 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.1).
Hz) ppm3- (S) -amino-3- (2,3-dihydro-benzonifuran-6-yl)- Ethyl propionate (15-6)
EtOH / HTwoIn O / AcOH (26 mL / 3 mL / 1.0 mL)15-5
(1.19 g, 2.78 mmol) was degassed with argon and Pd (OH
)Two(1.19 g). The mixture is brought to 1 atm HTwoI put it down. 18 hours stirring
After that time, the mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. Concentrate the filtrate
And the residue is flash chromatographed (10% ethyl acetate / dichloromethane)
Purified by15-6Was obtained as a white solid.
TLCRf= 0.25 (10% ethanol / dichloromethane)1
1 H NMR (300 MHz, CDThreeOD) As trifluoroacetate: δ 7.2
5 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H)
), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3
. 30
(M, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.11 (t,
3H, J = 7.2 Hz) ppm3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- [2- Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthy Lysin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl] -acetylamino)- Ethyl propionate (15-7)
Amine in DMF (6 mL)15-6(0.100 g, 0.425 mmol)
,acid3-11(0.155 g, 0.511 mmol), EDC (0.098 g,
0.511 mmol), NMM (0.103 g, 1.02 mmol) and HO
A solution of BT (0.069 g, 0.511 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours.
The solution is saturated NaHCOThreeDilute with aqueous solution (3 mL) and EtOAc (2 × 10 mL
). The combined organic extracts were washed with brine (10 mL) and extracted with MgSOFour
Dry over, filter and concentrate. The residue was subjected to flash chromatography (8%
(Ethanol / dichloromethane)15-7As yellow oil
Obtained.
TLCRf= 0.3 (10% ethanol / dichloromethane)1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 7.12 (m, 2H), 6.78 (
m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.39 (m, 1H), 5.36 (m, 1
H), 4.99 (br s, 1H), 4.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
4.11 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.1
9 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.51 (m
, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.18 (m, 3H)
) Ppm3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (2- {2- Oxo-3 (S)-[2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthy Lysin-2-yl) -ethyl] -pyrrolidin-1-yl] -acetylamino)- Propionic acid (15-8)
EtOH / HTwoEsters in O (4.5 mL / 0.5 mL)15-7(0.0
38 g, 0.073 mmol) of LiOH (0.009 g, 0.365
) And the homogeneous solution was stirred at room temperature for 4 hours. Concentrate the solution to a solid residue
This was dissolved in water and subjected to preparative HPLC (gradient conditions: 95: 0.5 to 50).
: 50 HTwoO / MeOH (including 0.1% TFA)
The difference purified by15-8As a white solid (bis-trifluoroacetic acid)
As salt).
MS (LR, FAB) M + 1 calc. 493, found 493.39.1
H NMR (300 MHz, CHClThree) Δ 7.91 (m, 1H), 7.35 (
m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1
H), 6.43 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.53 (m, 2H),
4.41 (m, 1H), 3.38 (m, 7H), 3.14 (m, 3H), 2.8
1 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m
, 3H) ppmReaction scheme 16 Reaction scheme 16 (continued) 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-pyridinone (16-2 ) 2-Hydroxy-6-methylpyridine-3 in dry dioxane (300 ml)
-Carboxylic acid (16-1: Aldrich: 22.97 g, 165 mmol)
And a stirred solution of triethylamine (23.0 ml, 165 mmol) in DPPA
(35.6 ml, 165 mmol) was added and the resulting solution was heated to reflux. 1
After 6 hours, more triethylamine (23.0 ml, 165 mmol) and
And benzyl alcohol (17.1 ml, 165 mmol) were added and the solution was further diluted.
For 24 hours. The reaction was concentrated in vacuo to remove most of the volatiles. Remaining
Partition the residue between methylene chloride (500 mL) and brine (500 mL);
Acidified to pH 1 with 1M HCl (165 ml). Extract the aqueous layer with methylene chloride
Out (twice) and wash the combined organic layers with aqueous sodium bicarbonate and brine
And dried (NaTwoSOFour), Evaporated in vacuo to a brown solid
I got a body. Then, this was recrystallized from methanol to give the title compound.16-2The yellow brown
Obtained as a colored solid:11 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ 2.29 (s,
3H, CHThree), 5.20 (s, 2H, PhCH)Two), 6.06 (d, J = 7.6)
Hz, pyridinone-5-H), 7.32-7.43 (m, 5H, Ph), 7.6.
7 (br s, 1H, CbzNH), 8.03 (br d, pyridinone-4-H
)2- [6-methyl-2-oxo-3- (benzyloxycarbonylamino) -2 H-pyridin-1-yl] acetic acid t-butyl ester (16-3) 3-benzyloxycarbonylamino-6-methyl-2-pi in THF at 0 ° C.
Rizinon (16-2; 53.2 g, 0.20 mol)
Lithium (5.3 g, 0.22 mol) was added. T-butyl bromoacetate (45 m
1, 0.27 mol) are added to the resulting solution and a precipitate is rapidly formed. Reaction
Warm to room temperature over 1 hour and after 2 hours remove solvent in vacuo
In 1: 1 water / brine (200 ml) and 6: 1 THF /
Partitioned between methylene chloride (700ml). Dry the organic layer (NaTwoSOFour),
Evaporate in vacuo to a solid, which is triturated with hexane to give the title compound.1 6-3
Was obtained as a crystalline solid.1
1 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 1.47 (s, 9H), 2.25 (
s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.09 (d, J
= 7.8 Hz), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.75 (brs, 1H)
), 7.94 (br d, 1H)2- [6-methyl-2-oxo-3- (benzyloxycarbonylamino) -2 H-pyridin-1-yl] acetic acid (16-4) At -15 ° C, 2- [6-methyl-2-oxo in ethyl acetate (250 ml).
-3- (benzyloxycarbonylamino) -2H-pyridin-1-yl] acetic acid
t-butyl ester (16-3; 12.3 g, 33 mmol) with stirring.
Cl gas
For 20 minutes. The resulting solution was warmed to room temperature and then stirred for 3 hours
. After purging with argon, a large amount of solvent was removed by evaporation using a rotary evaporator.
, Ether was added to the residue. The precipitated solid was filtered and washed with ether. Mark
The compound16-4Was obtained as a white fluffy powder:1H NMR (C
DThreeOD) δ 2.32 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2
H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H
), 7.94 (brs, 1H).3- (2- {6-methyl-2-oxo-3- (benzyloxycarbonylamino) ) -2H-Pyridin-1-yl {acetylamino) -3 (S) -pyridin-3- Ethyl propyl propionate (16-5) Amine in DMF (3 mL)Acid 2-4(150 mg, 0.47 mol) and1 -9
(Rico et al .; J. Org. Chem.,
1993, 58, 7948; 139 mg, 0.52 mmol).
(77 mg, 0.57 mol), then EtThreeN (200 μL, 1.42 mmol)
) Was added. After 15 minutes, EDC (136 mg, 0.71 mmol) was added,
The mixture was stirred for 16 hours. The solution was poured into EtOAc and saturated NaHCOThreeNext
Washed with brine, dried (MgSO 4)Four), Evaporate to give the title compound16-5But
Obtained as a white solid, which was used as such in the next step.1H NMR (C
DCIThree) Δ 1.14 (3H, t), 2.40 (3H, s), 2.8-2.9 (
2H, m), 4.05 (2H, q), 4.78 (2H, m), 5.22 (2H,
s), 5.4 (1H, q), 6.17 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7
. 3-7.45 (4H, m), 7.59 (1H, m), 7.7-7.8 (2H,
m), 8.0 (1H, m), 8.52 (2H, m)3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-amino-2H-pyridin-1-yl) Ethyl {-acetylamino) -3 (S) -pyridin-3-yl-propionate Steal (16-6) Pyridone in EtOH (20 mL)16-5(243 mg; 0.49 mmol
10% Pd / C (25 mg) was added to the degassed solution of
(Balloon) The mixture was stirred for 3 hours under an atmosphere. Filter the mixture through a pad of celite
And remove the solvent to remove the title compound (16-6) Is obtained as a viscous oil, which is
Used as is in the process.3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydro -[1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino-2H-pyridine-1- Yl {-acetylamino) -3 (S) -pyridin-3-yl-propionate Luster (16-7) CHTwoClCHTwoAmine in Cl16-6(155 mg, 0.433 mmol)
,aldehyde14-3(70 mg, 0.433 mmol)
Sieve, AcOH (20 μL), then NaB (OSc)ThreeH (184 mg, 0
. 866 mmol) was added. After stirring for 48 hours, the mixture was passed through celite.
Filtered, poured into EtOAc and saturated NaHCOThreeAnd then washed with brine.
Dried (MgSO 4Four) The solution was concentrated in vacuo to give a foam-type solid. column
Chromatography (CHClThree5% MeOH in) to give the title compound16-7To
Obtained as a foam-type solid.
Elemental analysis C27H32N6OFour・ 0.25CHClThreeAs
Calculated C, 61.24; H, 6.08; 15.73
Found: C, 61.33; H, 6.09; N, 15.85.
FAB mass spectrum, m / z = 505.34 (M + H)3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydro -[1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyridine-1 -Yl} -acetylamino) -3 (S) -pyridin-3-yl-propionate Trifluoroacetic acid salt (16-8) The ester16-7(120 mg, 0.238 mmol) in water (1 mL)
And added THF (1 mL) and then 1N LiOH (1 mL, 1 mmol).
Added. After 2 hours, the mixture was subjected to reverse phase HPLC (Waters PrePak C1
8 columns, eluting with a water / fusetonitrile gradient) and after lyophilization
Title compound16-8Was obtained as a powder.
Elemental analysis Ctwenty fiveH28N6OFour・ 2.5TFA-0.55HTwoAs O
Calculated C, 46.70; H, 4.13; N, 10.89.
Found: C, 46.70; H, 4.14; N, 11.04.
FAB mass spectrum, m / z = 477.2 (M + H)Reaction scheme 17 Reaction scheme 17 (continued) β-N, N-dimethylaminoethenyl cyclopropyl ketone (17-2) Cyclopropyl methyl ketone (5.88 ml, 59 mmol) and N, N-
Dimethylformaldehyde dimethyl acetal (7.83 ml, 59 mmol)
Was heated in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid for 48 hours. Title
Compound (17-2, A pale yellow oil) was obtained without further purification.
Used in subsequent reactions:1H NMR (CDClThree) Δ 0.74 (m, 2H),
1.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.5
0 (s, 3H), 5.20 (d, 1H), 7.55 (d, 1H)6-cyclopropyl-3-nitro-2- (1H) -pyridinone (17-3) Crude β-N, N-dimethylaminoethenylcyclopropyl ketone (17-2;
12 g, <86 mmol), nitroacetamide (9 g, 86 mmol) and
[Prepared from glacial acetic acid (42 ml), water (100 ml) and piperidine (72 ml)
A mixture of aqueous piperidinium acetate solutions was stirred at room temperature overnight. Water (20m
Following dilution in l), the yellow precipitate was isolated via filtration and drying in vacuo to give
The compound17-3I got1H NMR (CDClThree) Δ 1.15 (m, 2H),
1.36 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 6.02 (br d, J = 8.
0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)3-nitro-6-cyclopropyl-1- (t-butyl-carboxymethylene)- 2-pyridinone (17-4) Solid 6-cyclopropyl-3-nitro-2- (1H) -pyridinone (17-3
; 1.4 g, 7.78 mmol) at room temperature in THF (30 ml).
Add several portions to a suspension of sodium (260 mg, 10.8 mmol)
Was. Get
After stirring the solution for 20 minutes, tert-butyl bromoacetate (4 ml, 27 ml) was added.
Lmol) was added. The mixture is stirred for a further 30 minutes and then at 55 ° C for 15 hours.
Until heated. After cooling to room temperature, the THF is evaporated in vacuo and the ice is carefully
Any excess sodium hydride was destroyed by addition to the residue. The resulting mixture
Was extracted with 2: 2: 1 ethyl acetate: ether: chloroform.
Dried over nesium. Filtration and evaporation of the filtrate gave N and 0-al
A 3: 1 mixture of the killed product was obtained as a yellow oil. 1: 1 hexane / ethyl acetate
Flash chromatography eluting with the title compound17-4The yellow crystals
Obtained as a crystalline solid:1H NMR (CDClThree) Δ 0.94 (m, 2H), 1.1
8 (m, 2H), 1.49 (s, 0H), 1.79 (m, 1H), 5.04 (s
, 2H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1).
Hz, 1H)3-amino-6-cyclopropyl-1- (t-butyl-carboxymethylene)- 2-pyrrolidinone (17-5) 3-Nitro-6-cyclopropyl-1- (t-butyl) in ethanol (30 ml)
Tyl-carboxymethylene) -2-pyridinone (17-4760 mg, 2.5
8 mmol) and palladium oxide (250 mg) under a hydrogen atmosphere
Stirred at 0 ° C. for 3 hours. Most touches are obtained by filtration through a celite bed.
After removal of the medium, the filtrate is concentrated and the residue is eluted with 2: 1 hexane / ethyl acetate
Purified by flash column chromatography. The product17 -5
Was obtained as a viscous orange gum.1H NMR (CDClThree) Δ 0.67 (
m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.63 (m, 1
H), 4.07 (brs, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.91 (dd,
J = 1.2 and 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H){6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyridine-1- Ill-acetic acid tert-butyl ester (17-6) 16-7The amine described in the synthesis of17-5To14-3And Coupli
To give the title compound17-6Was obtained as an oil. Rf(Silica gel; 5% CHC
lThree(5% MeOH in medium) = 0.39{6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyridine-1- Ill-acetic acid (17-7) 16-8According to the procedure described for the preparation of17-6Hydrolyze
Title compound17-7I got1H NMR (CDThreeOD) δ 0.66 (m, 2H)
, 0.9 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.75
(M, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.6 (br s, 2H), 6.02 (d
, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.27 (m, 1H).
)Ethyl 3-amino-3 (S)-(3-fluorophenyl) propionate hydrochloride ( 17-8) Rico et al .; Org. Chem. , 1993, 58, 7948.
Conversion to ethyl 3-fluorocinnamate using the asymmetric addition / hydrogenolysis method described
Commensurate with the title starting from 3-fluorobenzaldehyde (Aldrich)
A compound was prepared.1
H NMR (CDThreeOD) δ 1.21 (t, 3H), 3.03 (dd, 1H),
3.13 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.77 (t, 1H), 7.
19 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 1H)3- (2- {6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyri Zin-1-yl {-acetylamino) -3 (S)-(3-fluorophenyl) p Ethyl ropionate (17-9) 16-5According to the procedure described in the preparation of17-7The amine17-8And cup
Ring to the title compound17-9I got
Elemental analysis C30H34NFiveOFourF1・ 0.25HTwoAs O
Calculated C, 65.26; H, 6.30; N, 12.69.
Found: C, 65.20; H, 6.04; N, 13.00.
FAB mass spectrum, m / z = 548.12 (M + H)3- (2- {6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyri Zin-1-yl {-acetylamino) -3 (S)-(3-fluorophenyl) p Lopionic acid ditrifluoroacetate (17-10) 16-8According to the procedure described in the preparation of17-9Hydrolyzed
Compound17-10I got
Elemental analysis C28H30NFiveOFourF1・ 2.15TFA ・ 0.5HTwoAs O
Calculated C, 55.16; H, 4.91; N, 10.69.
Found C, 55.19; H, 4.91; N, 10.89.
FAB mass spectrum, m / z = 520.05 (M + H)3- (2- {6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyri Zin-1-yl {-acetylamino) -3 (S)-(3-pyridyl) propion Acid ditrifluoroacetate (17-11) According to the method described in Reaction Scheme 16, the acid17-7The amine1-9And Couplin
Followed by saponification of the ester to give the title compound.17-11I got
Elemental analysis C27H30N6OFour・ 2.5TFA ・ 0.6HTwoAs O
Calculated C, 48.13; H, 4.25; N, 10.53.
Found C, 48.11; H, 4.23; N, 10.64.
FAB mass spectrum, m / z = 503.25 (M + H)3- (2- {6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyri Zin-1-yl {-acetylamino) -3 (S)-(alkynyl) propionic acid Ethyl ester (17-12) According to the method described in Reaction Scheme 16, the acid17-7To 3-amino-3 (S)-
(Alkynyl) -propionic acid ethyl ester2-9(Zablokie et al., J
. Med. Chem. , 1995, 38, 2378)
Compound17-12I got
Elemental analysis C26H31NFiveOFour・ 0.35HTwoAs O
Calculated C, 64.53; H, 6.60; N, 14.47.
Found C, 64.52; H, 6.71; N, 14.54.
FAB mass spectrum, m / z = 478.35 (M + H)3- (2- {6-cyclopropyl-2-oxo-3-[(5,6,7,8-tet Lahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -2H-pyri Zin-1-yl {-acetylamino) -3 (S)-(alkynyl) propionic acid (17-13) 16-8According to the procedure described in the preparation of17-12Is hydrolyzed to
The compound17-13I got
FAB mass spectrum, m / z = 450.23 (M + H)Reaction scheme 18 Reaction scheme 18 (continued) Benzyl-N- (1-cyanoethyl) glycine hydrochloride (18-2) CHTwoClTwoBenzylglycine free base (23.3 g, 141) in (50 mL).
Mmol-saturated NaTwoCOThreeSolution between EtOAc basified with solution and brine
TMCN (18.8 mL, 141).
Mmol) was carefully added. After 4 hours, the volatiles were removed in vacuo and the residue was
Take up in tOAc, wash with brine, dry (NaTwoSOFour), Evaporated in vacuum
Oil. The oil was redissolved in Et0Ac and 9.9M HCl in EtOH
(15.25 mL, 151 mmol) was added to give a crystalline precipitate, which was filtered.
Isolated by filtration, EtOAc and EtTwoWash with O to give the title compound(18-2 )
I got1
H NMR (CDThreeOD) δ 1.70 (d, 3H), 4.16 (d, 1H), 4
. 21 (d, 1H), 4.64 (q, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.35
-7.44 (m, 5H)1-benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichloro-6-methylpyrazino (18-3) Oxalyl chloride (40.4 mL) in 1,2-dichlorobenzene (110 mL)
463 mmol) and18-2(29.51 g, 116 mmol)
The mixture was heated to 100 ° C. for 15 hours. Volatiles are removed in vacuo and the residue is chromatographed.
Graphite (silica gel: hexane, followed by 30% EtOAc in hexane)
Purification thus afforded a solid which was combined with EtOAc / hexane 2: 5 (140 mL
) Heated in, cooled and collected by filtration to give the title compound18-3The pale green solid
As obtained.1
H NMR (CDClThree) Δ 2.35 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5
. 24 (s, 2H), 7.38 (m, 5H)3- (4-methoxybenzylamino) -5-chloro-6-methyl-1-benzyl Oxycarbonylmethyl-biradinone (18-4) Pyrazinone in EtOAc (60 mL)18-3(5 g, 15.3 mmol)
And a solution of 4-methoxybenzylamine (6.0 mL, 45.9 mmol)
Heated at 80 ° C. for 2 hours. The solution was cooled and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and the remaining
The residue was washed with MeOH and filtered to give the title compound as a solid.1
H NMR (CDClThree) Δ 2.23 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4
. 5 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.25 (
t, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 5
H)3- (4-methoxybenzylamino) -5-chloro-6-methyl-1-carboxy Cimethyl-pyrazinone (18-5) Benzyl ester in toluene (60 mL)18-4(1.06 g, 2.48
Degassed with argon and then 150 mg of 10% carbon on carbon.
Radium was added. The mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere for 16 hours. Solution
Filter through a light and evaporate the solvent to give the title compound18-5As a white solid
Obtained.1
H NMR (CDThreeOD) δ 2.25 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4
. 45 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.85
(D, 2H), 7.28 (d, 2H)3- (4-methoxybenzylamino) -6-methyl-1-carboxymethyl-pi Radinin (18-6) acid18-5(810 mg) in 40 mL of 1 N NaOH and 40 mL of Me
Dissolved in OH at room temperature and treated with Raney nickel suspension (（5 g). 2nd cha
Raney Nickel (~
5 g) and 1 N NaOH (20 mL) were added after 3 hours. 6 hours later
The suspension was filtered through celite washing with water and MeOH. Vacuum volatiles
And the residue was taken up in 1N HCl (〜5 mL). Saturated NaHCOThreesolution
Was added until pH ７7-8 and the solution was extracted well with EtOAc / THF
. Dry (MgSOFour)) And remove the solvent to remove the title compound18-6But as a solid
Obtained and used as is.1
H NMR (CDThreeOD) δ 2.16 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4
. 46 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.65
(S, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)3-amino-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinone (18-7) Pyrazinone18-6(900 mg) in trifluoroacetic acid (20 mL) at 7
The mixture was refluxed while heating. Volatiles are removed in vacuo and the residue is washed with CHTwoClTwo, Then EtOA
c, then azeotropic with MeOH
I let it. MeOH was added to the residue and the solution was filtered to remove impurities. Then
Remove methanol to give the title compound18-7Was obtained and used as is.1
H NMR (CDThreeOD) δ 2.22 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6
. 58 (s, 1H)3- (3-fluorophenyl) -3- (2- {6-methyl-2-oxo-3-a Mino] -2H-pyrazin-1-yl {-acetylamino) ethyl propionate Steal (18-8) 16-6According to the procedure described in the preparation of18-7The amine17-8And cup
Ring to the title compound18-8I got1
H NMR (CDClThree) Δ 1.15 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2
. 3. 78 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H),
68 (ABq, 2H), 5.30 (br s, 2H), 5.35 (m, 1H),
6.68 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.27 (m,
1H), 7.57 (d, 2H)3- (3-fluorophenyl) -3- (2- {6-methyl-2-oxo-3- [ (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -Amino] -2H-pyrazin-1-yl {-acetylamino) propionic acid dito Trifluoroacetate (18-9) 16-9The amine described in the synthesis of18-8To14-3And Coupli
And hydrolyze the product to give the title compound.18-9I got
Elemental analysis Ctwenty fiveH27N6OFourF ・ 2.25TFA ・ 0.85HTwoAs O
Calculated C, 46.23; H, 4.07; N, 10.97.
Found C, 46.22; H, 4.00; N, 11.12.
FAB mass spectrum, m / z = 495.26 (M + H)Reaction Scheme 19 Reaction Scheme 19 (continued) Reaction Scheme 19 (continued) It was used to measure the αVβ3 binding and bone resorption inhibiting activity of the compounds of the present invention.
The test method is described below.
Bone resorption-pits assay
When osteoclasts engage in bone resorption, they are literally the bones on which they act.
Causes the formation of pits on the surface of the skin. Therefore, those that inhibit osteoclasts
When testing compounds for potency, when inhibitory compounds are present, their absorption
It is useful to measure the ability of osteoclasts to puncture the pits.
A continuous 200 micron thick section from a 6 mm cylinder of the bovine femoral shaft was
Mond saw (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, I
Cut in I). Pool the bone slices, place in a 10% ethanol solution, and
Refrigerated until use.
Prior to the experiment, bone slices were sonicated twice in water (20 minutes each). Washing
Cleaned slices were collected in two control lanes and one lane for each drug administration
Were placed in 96 wells for use. Each lane represents a triplicate or quadruplicate culture
. Bone slices in 96 wells were sterilized by UV irradiation. Ink with osteoclasts
15% fetal bovine serum and
Medium 199 containing 1% penicillin / streptomycin and pH 199, pH
The bone slice was hydrated by the addition of 6.9.
Chamber-s et al. (J. Cell. Science, 66: 383-39.
According to the modification of 9), 1 to 3 day old rat children (Sprague-Dawle)
y) Osteoclasts were removed from the long bone. The resulting suspension (0.75 ml / bone) was
Using a wide-bore moving pipette, mildly triturated 90-120 times. Cell population
Was separated from the bone fragments by a cell strainer having a 100 micron nylon mesh.
Was. 100 μl of the cell suspension was placed in each bone slice. The test compound is then
Added at desired experimental concentrations.
Bone slices exposed to osteoclasts for 20-24 hours were processed for staining. Organization
Culture medium was removed from each bone slice. Wash each well with 200 μl water,
Then, bone slices were prepared with 2.5% glutaraldehyde, 0.1 M cacodylate pH7.
. 4 for 20 minutes. After fixation, 0.25M NHFour2 minutes in the presence of OH
By sonication during, followed by sonication in water for 2 × 15 minutes,
Residual cell contaminants were also removed. Filter
Immediate 6-8 staining of bone slices with 1% toluidine blue and 1% borax
Colored.
After the bone slices were dry, the resorption pits were counted on the test and control slices.
Was. Microphot using polarized Nikon IGS filter cube
Absorption pits were observed with an Fx (N) fluorescence microscope. Compare test dose results to controls,
TC obtained50Values were determined for each compound tested.
The data from this assay was analyzed for availability and disease in mammals (including humans).
The suitability of extrapolating to use in a state is described by Sato, M. Et al.Journal of Bone and Mineral Research
, Vol. 5, No. 1
, 1990. The dissertation is a kind of bisho
Sulfonate is used clinically, Paget's disease, malignant hypercalcemia
Osteolytic disorders caused by bone metabolism, and immobilization or sex hormone deficiency
Teaches that it may be useful in the treatment of bone loss. These same bisphosphones
The plates are then tested in the absorption pit assay to determine their known usefulness and
And a correlation between the positive efficiency in the assay.EIB assay
Duong et al. (J. Bone Miner, Res., 8: S378) is human
• Describe a system for expressing the integrin αvβ3. Echistatin (European
Antibodies to integrin or RGD containing molecules, such as
Can effectively block bone resorption, so the integrin
It has been suggested that it stimulates adhesion to the ginseng.
Reaction mixture:
1.175 μl TBS buffer (50 mM Tris · HCl pH 7.2, 150
mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaClTwo, 1 mM MgClTwo)
2.25 μl cell extract (diluted in 100 mM octyl glucoside buffer
000 cpm / 25 μl)
3.125I-echistatin (25 μl / 50,000 cpm) (EP3824
(See 51)
4.25 μl buffer (total binding) or unlabeled echistatin (non-specific binding)
The reaction mixture was then incubated at room temperature for 1 hour.
Unbound and bound αvβ3 were isolated from Skatron Cell.
Separated by filtration using a Harvester. Filter (1.5% poly
Pre-wet in ethylenediamine for 10 minutes), then wash buffer (50 mM
Tris HCl, 1 mM CaClTwo/ MgClTwo, PH 7.2). Next
The filter was counted with a gamma counter.
SPA assay material
1. Wheat liver bud agglutinin scintillation proximity beads (SPA): Amersha
m
2. Octylglucopyranoside: Calbiochem
3. HEPES: Calbiochem
4. NaCl: Fisher
5. CaClTwo: Fisher
6. MgClTwo: SIGMA
7. Phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF): SIGMA
8. Optiplate: PACKARD
9. Compound 8-10 (specific activity 500-1000 Ci / mmol)
10. Test compound
11. Purified integrin receptor: Pytella (Methods in En
zymology, 144: 475, 1987).
293 cells (Dong et al., J. Bone Min. Res., 8: S3
78, 1993).
12. Binding buffer: 50 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaC
1, 1 mM Ca2+/ Mg2+, 0.5 mM PMSF
13. 50 mM octyl glucoside in binding buffer: 50-0G buffer
Method
1.Pretreatment of SPA beads
500 mg of lyophilized SPA beads were first added to 200 ml of 50-OG buffer.
4 times, and once with 100 ml binding buffer, then 12.5 ml
Resuspended in binding buffer.
2.Preparation of SPA Bead and Receptor Mixture
In each assay tube, 2.5 μl (40 mg / ml) of pre-treated bead
Volume with 97.5 μl binding buffer and 20 μl
In 50-OG buffer. 5 μl (〜30 ng / μl) of purified receptor
Was added to the beads in suspension with stirring at room temperature for 30 minutes. Then at 4 ° C
At 2,500 rpm in a Beckman GPR Benchtop centrifuge
The mixture was centrifuged for 10 minutes. The pellet was then mixed with 50 μl of binding buffer and 2
Resuspended in 5 μl of 50-OG buffer.
3.reaction
The following were placed in the Optiplate in the corresponding wells in order:
(I) Receptor / bead mixture (75 μl)
(Ii) 25 μl of each of the following: compound to be tested, binding buffer for total binding and
And for non-specific binding8-8(Final concentration 1μl)
(Iii) in the binding buffer8-10(25 μl, final concentration 40 pM)
(Iv) Binding buffer (125 μl)
(V) Seal each plate with a plate sealer from PACKARD and at 4 ° C.
Incubate overnight with shaking.
4. Plate using PACKARD TOPCOUNT
Counted.
5. % Inhibition was calculated as follows.
A = all counts
B = non-specific count
C = Sample count
% Inhibition = [{(AB)-(CB)} / (AB)] / (AB) × 100
OCFORM assay
Osteoclast-like cells (1.8 cells) exogenously derived from mouse calvaria were transferred to ribo- and
And deoxyribonucleoside, 10% fetal bovine serum and penicillin-strep
Use a CORNING 24-well tissue culture plate in αMEM medium containing tomycin.
Plated at rate. Cells were seeded in the morning at 40,000 / well. PM, bone marrow
Cells were prepared from 6-week-old male Balb / C mice as follows.
The mice were sacrificed and the tibia was removed and placed in the medium. Resection the bone marrow
Out of the cavity and a tube with a 1 mL syringe with a 27.5 gauge needle
Put in. The bone marrow was suspended by pipetting up and down. Suspension
> 100
Passed through a μm nylon cell strainer. The resulting suspension is centrifuged at 350 × g for 7 minutes
did. The pellet was resuspended and the sample was diluted with 2% acetic acid to lyse the red blood cells. Remaining
Existing cells were counted with a hemocytometer. Pellet cells, 1 × 106Cells / m
and resuspended. Add 50 μL to each well of 1.8 cells and 50,000 cells
Vesicles / well were obtained and 1,25-dihydroxyvitamin DThree(DThree) For each well
Add to a final concentration of 10 nM. 5% CO moistening cultureTwoAt 37 ° C in atmosphere
Incubated. After 48 hours, the medium was changed. 72 hours after bone marrow addition,
Strike compound, DThreeWas added to quadruplicate wells with fresh medium containing 48 o'clock
Shortly after, DThreeThe compound was added again with fresh medium containing. Another 48 hours
Thereafter, the medium was removed and the cells were incubated at room temperature for 10% in phosphate buffered saline.
Fix for 10 minutes with lumaldehyde followed by 1: 1 with ethanol: acetone (1: 1).
Treated for 2 minutes and air dried. The cells were then grown for tartrate-resistant acid phosphatase.
Staining was performed as follows.
30 mM sodium tartrate, 0.3 mg / mL Fast Red Violet L
B salt and 0.1 mg / mL naphthol AS
Cells are housed in 50 mM acetate buffer (pH 5.0) containing MX phosphate.
Stained for 10-15 minutes at warm. After staining, wash the plate thoroughly with deionized water,
Air dried. The number of polynuclear positively stained cells was counted in each well.
αvβ5 adhesion assay
Duong et al.J. Bone Miner. Res., 11: S290 is human
A system expressing αvβ5 is described.
material:
1. Media and solutions used in this assay were purchased from BRL / Gibco.
Enter. However, BSA and chemicals are purchased from Sigma.
2. Adhesion medium: 1 mg / ml heat-inactivated fatty acid free BSA and 2 mM CaC
lTwoHBSS containing
3. Glucosaminidase substrate solution: 3.75 mM p-nitrophenyl-N-
Acetyl-beta-D-glucosaminide, 0.1 M sodium citrate, 0.2
5% Triton, pH 5.0
4. Glycine-EDTA developing solution: 50 mM glycine, 5 mM EDTA, p
H10.5
Method:
1. Using 100 μl / well, add 4 μl in 50 mM carbonate buffer (pH 9.6).
Plates (96 wells, Nunc Maxi Sorp) at human temperature
Coated overnight with Lonectin (3 μg / ml). The plate is then washed with DPBS for 2
Washed twice and blocked with 2% BSA in DPBS at room temperature for 2 hours. Further DP
After washing twice with BS, the plates were used in a cell attachment assay.
2.293 (alpha vs. beta 5) cells in the presence of 10% fetal bovine serum
Grow to 90% confluence in MEM medium. The cells were then washed with 1x trypsin / E
The plate was lifted with DTA and washed three times with serum-free MEM. Resuspend cells in attachment medium
Cloudy (3 × 10FiveCells / ml).
3. Prepare test compounds as serial dilutions at 2.times. Concentration to 50 .mu.l / well
Was added. The cell suspension was then added as 50 ml / well. plate
55COTwoAt 37 ° C. to allow attachment.
4. Non-adherent cells are removed by gently washing the plate three times with DPBS
Glucosaminidase substrate solution (100 μl / well) in the dark at room temperature.
Le) overnight with incube
I did it. Cell suspension in wells containing enzyme substrate solution to quantify cell numbers
A standard curve of glucosaminidase activity was established for each sample by directly adding a sample of the solution.
An experiment was determined.
5. The next day, 185 μl / well of glycine / EDTA solution was added and Mole
405 nm using a circular Devices V-Max plate reader
The reaction was developed by reading the absorbance at. Average test absorbance value (te
(4 wells per strike sample) was calculated. Then use the Softmax program
The number of adherent cells at each drug concentration was quantified against a standard curve of cells.
Example of pharmaceutical prescription
As a specific example of an oral composition, a compound using fully ground lactose3-13
100 mg of the drug, providing a total amount of 580 to 590 mg,
ＯO hard gel capsules were filled.
Representative compounds of the present invention have been tested and found to bind to human αvβ3 integrin.
It turned out. These compounds range from 0.1 to 100 in the SPA assay.
IC in the nM range50Was found to have a value.
A representative compound of the present invention was tested and αvβ5 expressing cells were tested at a concentration of 1 μM
≧ 50% inhibition of adhesion to Lonectin-coated plates
.
Although the present invention has been described and described with reference to certain preferred embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that
Various changes, modifications and substitutions may be made without departing from the spirit and scope of the invention.
Will be able to do that. For example, the preferred doses above
The effective dose outside should be based on the severity of the bone disorder caused by resorption,
Is a mammal to be treated for other symptoms of the compounds of the invention set forth above.
Applicable as a result of the responsive deformation. Similarly, the specific active compound or physician selected
It depends on whether a drug carrier is present, and on the type of formulation and the mode of administration used.
Or depending on it, the specific pharmacological response observed may vary.
Therefore, changes and differences in such predicted results may not be relevant to the purpose and practice of the present invention.
It is considered to obey. Accordingly, the invention is limited only by the following claims.
It is intended that such claims be construed in a reasonable breadth.
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
3/14 3/14
9/08 9/08
9/10 9/10
１０１ １０１
19/10 19/10
27/02 27/02
29/02 29/02
35/00 35/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１
//(Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00
471:04 471:04
487:04） 487:04）
(31)優先権主張番号 ９７０３０１５．９
(32)優先日 平成９年２月13日(1997．2．13)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(31)優先権主張番号 ６０／０４７，１７７
(32)優先日 平成９年５月20日(1997．5．20)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ
，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ
Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ホフマン，ウイリアム・エフ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 メイスナー，ロバート・エス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パーキンス，ジエイムズ・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 アスクー，ベン・シー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 コールマン，ポール・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ハツチンソン，ジヨン・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ナイラー―オールスン，アデル・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 3/10 A61P 3/10 3/14 3/14 9/08 9/08 9/10 9/10 101 101 19/10 19/10 27/02 27/02 29/02 29/02 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 519/00 311 C07D 519/00 311 // (C07D 519/00 (C07D 519/00 471: 04 471: 04 487: 04) 487: 04) (31) Priority claim number 973015.9 (32) Priority date February 13, 1997 (Feb. 13, 1997) (33) ) Priority claim country United Kingdom (GB) (31) Priority claim number 60 / 047,177 (32) Priority date May 20, 1997 (May 20,1997) (33) Priority claim country United States (US (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY , CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Hartman, George Day United States New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 ( 72) Inventor Hoffman, William EF United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Meisner, Robert E. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Linker Avenue 126 (72) Inventor Perkins, J. Ames J. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Asku, Ben She, United States of America, New Jersey 07065 East Lincoln Ave. 126 (72), Coleman, Paul J. United States, New Jersey 07065, United States, Low Way, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventors Hutchinson, Jillon Ichi United States Niyu-Jiyaji-07065, Rouei, East linker down-Abeniyu-126 (72) inventor Naira - Orusun, Adel M United States Niyu-Jiyaji-07065, Rouei, East linker down-Abeniyu-126