JP3585839B2 - Integrin receptor antagonist - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to compounds and derivatives thereof, their synthesis, and their use as integrin receptor antagonists. More particularly, the compounds of the present invention are antagonists of the integrin receptors alpha nu beta 3, alpha nu beta 5, and/or alpha nu beta 6 and are useful for inhibiting bone resorption, treating and preventing osteoporosis, and inhibiting vascular restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, wound healing, viral disease, tumor growth, and metastasis.

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、化合物およびその誘導体、その合成、およびインテグリン受容体拮抗薬としてのその使用に関する。より詳しくは、本発明の化合物はインテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、および血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性硬化症、炎症、傷治癒、ウイルス性病、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。
【０００２】
（背景技術）
種々の病状および症状はインテグリン受容体への作用により媒介され、インテグリン受容体拮抗薬は有用なクラスの薬剤である考えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外マトリクスおよび他の細胞に付着および伝達するヘテロ二量体膜内外受容体である（Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎ ａｎｄ Ｇ．Ａ．Ｒｏｄａｎ著，「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第１５４巻，Ｓ４７〜Ｓ５６（１９９７年）を参照。ここで、その全体を参考として取り込む。）。
【０００３】
本発明の１つの局面において、これらの化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸収は破骨細胞として知られている細胞の作用により媒介される。破骨細胞は、脊椎動物において、鉱物化組織、主に炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する直径が約４００ｍｍまでの大きな多核細胞である。破骨細胞は骨の表面に沿って移動する活発運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それにより骨からの鉱物化組織の実際の吸収を引き起こすことができる。より詳しくは、破骨細胞は、少なくとも２つの生理学的状態、すなわち分泌状態および移動または運動状態で存在すると考えられている。分泌状態においては、破骨細胞は平坦で、密付着領域（密封領域）を介して骨マトリクスに付着し、波うち境界から高度に分極し、リソソーム酵素およびプロトンを分泌して骨を吸収する。骨表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な最初の段階である。移動または運動状態において、破骨細胞は骨マトリクスを通過して移動し、再び骨に付着するまでは吸収に関与しない。
【０００４】
インテグリンは破骨細胞の付着、活性化および移動に含まれる。破骨細胞、例えば、ラット、チキン、マウスおよびヒト破骨細胞において最も豊富なインテグリンは、ＲＧＤ配列を含むマトリクス蛋白と骨中で相互作用すると考えられるαｖβ３として知られているインテグリン受容体である。αｖβ３への抗体は、生体外において骨吸収を遮断し、それは、このインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことを意味している。αｖβ３リガンドを、哺乳動物の生体内における破骨細胞媒介骨吸収を阻害するために効果的に用い得ることを示す証拠が増えている。
【０００５】
社会の関心がある最近の主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、リュウマチ性関節炎における関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよびグルココルチコイド誘発骨粗鬆症を含む。これらの症状全てが、平均して年約１４％の速度で終生続く、骨の吸収すなわち破壊と骨の形成との不均衡から生じる骨損失を特徴とする。しかしながら、骨の代謝交代の速度は部位毎に異なり；例えば、椎骨の骨梁骨および顎の歯槽骨においては、長骨の皮質におけるよりも速い。骨損失の可能性は、代謝交代に直接関係し、骨折の危険性が高まる条件である閉経の直後の椎骨においては年５％を超える量になり得る。
【０００６】
米国においては、最近、約２千万人の人々が骨粗鬆症に起因する椎骨に検出され得る骨折を有している。さらに、年約２５万人が骨粗鬆症に起因して股関節を骨折している。この臨床状況により、最初の２年以内に１２％が死亡し、患者の３０％が骨折後に看護ホームケアを必要としている。
【０００７】
先に列挙した全ての症状を患っている個人は、骨吸収を阻害する薬剤の治療を受けることになる。
【０００８】
さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄、すなわち、心臓弁の矯正手術後の狭窄の再発、アテローム性硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および脈管形成、すなわち新しい血管の形成の治療および／または阻害、ならびにウイルス性疾患の阻害において有用であるとわかった。さらに、腫瘍の増殖は充分な血液供給に依存し、それは新規血管が腫瘍内に成長することに依存し；すなわち、脈管形成の阻害が動物モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こし得ると仮定されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２版，１９９１年を参照。ここにおいてその全体を参考として取り込む。）。従って、脈管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍の成長を阻害することによりガンの治療において有用であり得る（例えば、Ｂｒｏｏｋｓら著，Ｃｅｌｌ，第７９巻：１１５７〜１１６４頁（１９９４年）参照。ここにおいてその全体を参考として取り込む。）。
【０００９】
さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体であるαｖβ５の拮抗薬として作用することにより血管新生も阻害することができる。αｖβ５用のモノクローナル抗体は、ウサギの角膜および鶏漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発脈管形成を阻害することが示された（Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら著，Ｓｃｉｅｎｃｅ第２７０巻：１５００〜１５０２頁（１９９５年）を参照。ここにおいてその全体を参考として取り込む。）。すなわち、αｖβ５を拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症、腫瘍成長および転移の治療および予防に有用である。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、傷治癒の後期中に発現され傷が塞がるまで発現されつづけるインテグリン受容体αｖβ６の拮抗薬として作用することにより、脈管形成および炎症を阻害することができる（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕら著，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ αｖ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ Ｍｉｃｅ Ｃｈｉｍｅｒａｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，第１５１巻，４号，９７５〜９８３頁（１９９７年１０月）を参照。ここにおいてその全体を参考として取り込む。）。αｖβ６は、脈管形成の後期中に脈管系の再構成において役割を果たすと仮定されている。また、αｖβ６は、上皮炎症の調節に関与し、局所的傷または炎症に反応して誘発される（Ｘｉａｏ−Ｚｈｕ Ｈｕａｎｇら著，「Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β６ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１３３巻，４号，９２１〜９２８頁（１９９６年５月）を参照。ここにおいてその全体を参考として取り込む。）。従って、αｖβ６を拮抗する化合物は、腫瘍の成長および転移を阻害することによりガンを治療または予防するのに有用である。
【００１１】
さらに、本発明の特定の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方を拮抗する。これらの化合物は、「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と呼ばれるが、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、および血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性病、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。
【００１２】
さらに、本発明の特定の化合物は、混合αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体拮抗薬として有用である。
【００１３】
従って、本発明の目的は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１４】
本発明のもう１つの目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１５】
本発明のもう１つの目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１６】
本発明のもう１つの目的は、αｖβ６受容体拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１８】
本発明のもう１つの目的は、混合αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体拮抗薬として有用な化合物を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう１つの目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む薬剤組成物を提供することにある。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、本発明の薬剤組成物を製造する方法を提供することにある。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することにより、それを必要としている哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法を提供することにある。
【００２２】
本発明のもう１つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、腫瘍成長および転移の阻害に有用な化合物および薬剤組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明のもう１つの目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および薬剤組成物を提供することにある。
【００２４】
本発明のもう１つの目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、腫瘍成長および転移を阻害する方法を提供することにある。
【００２５】
本発明のもう１つの目的は、骨粗鬆症を治療する方法を提供することにある。
【００２６】
これらの目的および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【００２７】
（発明の開示）
本発明は、下記式で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩に関する：
【００２８】
【化８】

Figure 0003585839
式中、
Ｘは、下記部分からなる群より選択され：
【００２９】
【化９】
Figure 0003585839
【００３０】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員単環式芳香族または非芳香族環系であって、環窒素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または１もしくは２個のＲ１置換基で置換されているもの、および
９〜１４員多環式環系であって、環の１または２個以上が芳香族であり、多環式環系はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または１もしくは２個のＲ１置換基で置換されているもの；
Ｙは、下記部分からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−および
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
【００３１】
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る；
Ｚは、下記部分からなる群より選択され：
【００３２】
【化１０】
Figure 0003585839
−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−、ここでいずれかの炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して下記部分からなる群より選択され：
水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ１〜３アシルアミノＣ１〜８アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、Ｃ１〜８アルキロキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノ、（アリール）ｐアミノ、アリールＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ、およびＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ；
【００３３】
または、２個のＲ１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する；
【００３４】
各Ｒ３は、独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
アリール、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメチル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリール−Ｃ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリーロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル；
【００３５】
または、２個のＲ３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基またはシクロプロピル基を形成し；
【００３６】
Ｒ３の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ３は、得られた化合物において、Ｒ３が結合している単数または複数の炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００３７】
各Ｒ４は、独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
アリール、
アミノカルボニル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
アミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニル、
（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
アリーロキシカルボニル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（アリール）ｐアミノスルホニル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、および
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル、
【００３８】
Ｒ４の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されている；
【００３９】
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル；
【００４０】
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００４１】
Ｒ５またはＲ６の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ５およびＲ６は、得られた化合物において、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００４２】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリーロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキルおよび
Ｃ７〜２０ポリシクリルＣ０〜８アルキルスルホニルアミノ；
【００４３】
Ｒ７またはＲ８の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ７およびＲ８は、得られた化合物において、Ｒ７およびＲ８が結合している炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００４４】
Ｒ９は、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール、
アリールＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニロキシＣ１〜４アルキル、
アリールＣ１〜８アルキルカルボニロキシＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび
Ｃ１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン；
ここで、
各ｍは独立して０〜６の整数である；
各ｎは独立して０〜６の整数である；
各ｐは独立して０〜２の整数である；
各ｒは独立して１〜３の整数である；
各ｓは独立して０〜３の整数である；および
各ｔは独立して０〜３の整数である。
【００４５】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含んでなる薬剤組成物にも関する。
【００４６】
本発明は、本発明の薬剤組成物の製造方法にも関する。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することにより、それを必要としている哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法にも関する。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することにより、骨吸収、再狭窄、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、傷治癒、腫瘍成長および転移を阻害する方法にも関する。
【００４９】
本発明は、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することにより、骨粗鬆症を治療する方法にも関する。
【００５０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物に関する。本発明の典型的化合物は、下記構造式により記載されるもの、および薬学的に許容できる塩である：
【００５１】
【化１１】
Figure 0003585839
式中、
Ｘは、下記部分からなる群より選択され：
【００５２】
【化１２】
Figure 0003585839
【００５３】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員単環式芳香族または非芳香族環系であって、環窒素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または１もしくは２個のＲ１置換基で置換されているもの、および
９〜１４員多環式環系であって、環の１または２個以上が芳香族であり、多環式環系はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または１もしくは２個のＲ１置換基で置換されているもの；
【００５４】
Ｙは、下記部分からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−および
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
【００５５】
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る；
Ｚは、下記部分からなる群より選択され：
【００５６】
【化１３】
Figure 0003585839
【００５７】
−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−、ここでいずれかの炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して下記部分からなる群より選択され：
水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ１〜３アシルアミノＣ１〜８アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、Ｃ１〜８アルキロキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノ、（アリール）ｐアミノ、アリールＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ、およびＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ；
【００５８】
または、２個のＲ１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する；
【００５９】
各Ｒ３は、独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
アリール、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
オキソ、
トリフルオロメチル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリール−Ｃ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリーロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル；
【００６０】
または、２個のＲ３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基またはシクロプロピル基を形成し；
【００６１】
Ｒ３の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ３は、得られた化合物において、Ｒ３が結合している単数または複数の炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００６２】
各Ｒ４は、独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
アリール、
アミノカルボニル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
アミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニル、
（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
アリーロキシカルボニル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（アリール）ｐアミノスルホニル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニルおよび
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル、
Ｒ４の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されている；
【００６３】
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル；
【００６４】
または、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００６５】
Ｒ５またはＲ６の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ５およびＲ６は、得られた化合物において、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００６６】
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニロキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニロキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニロキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリーロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキルおよび
Ｃ７〜２０ポリシクリルＣ０〜８アルキルスルホニルアミノ；
【００６７】
Ｒ７またはＲ８の任意のアルキル基は非置換または１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ７およびＲ８は、得られた化合物において、Ｒ７およびＲ８が結合している炭素原子自体が１個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される；
【００６８】
Ｒ９は、下記部分からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール、
アリールＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニロキシＣ１〜４アルキル、
アリールＣ１〜８アルキルカルボニロキシＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび
Ｃ１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン；
【００６９】
ここで、
各ｍは独立して０〜６の整数である；
各ｎは独立して０〜６の整数である；
各ｐは独立して０〜２の整数である；
各ｒは独立して１〜３の整数である；
各ｓは独立して０〜３の整数である；および
各ｔは独立して０〜３の整数である。
【００７０】
本発明の化合物において、Ｘは、好ましくは、１または２個の窒素原子を有する６員単環式芳香族または非芳香族環系であって、各炭素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されているもの、または
９〜１４員多環式環系であって、環の１または２個以上が芳香族であり、多環式環系はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が非置換または１個のＲ１置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または１もしくは２個のＲ１置換基で置換されているものである。
【００７１】
より好ましくは、Ｘは、下記部分からなる群より選択される：
【００７２】
【化１４】
Figure 0003585839
最も好ましくは、Ｘは
【００７３】
【化１５】
Figure 0003585839
である。
【００７４】
本発明の化合物において、Ｙは、好ましくは、下記部分からなる群より選択される：
−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−および
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−；
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る。より好ましくは、Ｙは、下記部分からなる群より選択される：
【００７５】
（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎおよび（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ；
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る。
【００７６】
本発明の化合物において、Ｚは、好ましくは、下記部分からなる群より選択される：
【００７７】
【化１６】
Figure 0003585839
−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−、ここで、いずれかの炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る。
【００７８】
より好ましくは、Ｚは、好ましくは、下記部分からなる群より選択される：
【００７９】
【化１７】
Figure 0003585839
および−ＣＨ２ＣＨ２−、ここで、いずれかの炭素原子は１または２個のＲ３置換基で置換され得る。
【００８０】
本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００８１】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００８２】
本発明の化合物において、Ｒ３は、好ましくは、下記部分からなる群より選択される：
水素、
フルオロ、
トリフルオロメチル、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシル、
オキソ、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニルおよび
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル。
【００８３】
より好ましくは、Ｒ３は、下記部分からなる群より選択される：
フルオロ、
アリール
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシル、
オキソおよび
アリールアミノカルボニル。
【００８４】
本発明の化合物において、Ｒ４は、好ましくは、下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルおよび
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル。
【００８５】
より好ましくは、Ｒ４は、下記部分からなる群より選択される：
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
アリールスルホニルおよび
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル。
【００８６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリールＣ１〜６アルキル、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−および
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−。
【００８７】
本発明のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ６は水素であり、Ｒ５は下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリールＣ１〜６アルキル、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−および
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−。
【００８８】
本発明のこのクラスの下位群において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり、Ｒ５は下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリールＣ１〜６アルキル、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−および
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−。
【００８９】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリロキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキルおよび
Ｃ７〜２０ポリシクリルＣ０〜８アルキルスルホニルアミノ。
【００９０】
本発明のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ８は水素であり、Ｒ７は下記部分からなる群より選択される：
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ。
【００９１】
本発明のこのクラスの下位群において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は各々水素であり、Ｒ７は下記部分からなる群より選択される：
水素
アリール、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノおよび
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ。
【００９２】
本発明の化合物において、Ｒ９は好ましくは、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
【００９３】
より好ましくは、Ｒ９は水素である。
【００９４】
本発明の化合物において、ｍは好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは２〜４の整数である。
【００９５】
本発明の化合物において、ｎは好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは２〜４の整数である。
【００９６】
本発明の化合物において、ｒは好ましくは１〜２の整数である。
【００９７】
本発明の化合物において、ｓは好ましくは０〜２の整数である。
【００９８】
本発明の化合物において、ｔは好ましくは０〜２の整数であり、より好ましくは０〜１の整数である。
【００９９】
インテグリン受容体拮抗薬として有用な本発明の化合物の非限定的例を以下に示す：
３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（トリフルオロ酢酸エステル）；
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３−（キノリン−３−イル）−３−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプタノイルアミノ）−プロピオン酸ビス（トリフルオロ酢酸エステル）；
３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘキサノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ブチリルアミノ）−プロピオン酸ビス（トリフルオロ酢酸エステル）；
３（Ｓ）−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−ペント−４−エン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２−（３−フルオロフェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩；
３（Ｓ）−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛プロピル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛フェネチル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ペント−４−イノイルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ビス（トリフルオロ酢酸エステル）；
３（Ｓ）−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−メチル−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）―アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）―エチルアミノ］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−プロピオン酸；
２（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（ＲまたはＳ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（ＳまたはＲ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）−アミノ］プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチルスルファニル）プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ビス（トルフルオロ酢酸エステル）；
３−（キノリン−３−イル）−７−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタノン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−［アセチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタノン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−［メタンスルホニル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタノン酸；
３−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ペンタノイルアミノ］−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸；
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノン−４−エン酸ビス（トリフルオロ酢酸エスエル）；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｒ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１０−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−デカン酸；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−オクタン酸；
２（Ｓ）−（シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
２（Ｓ）−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１（Ｓ）−イルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
２（Ｓ）−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（シクロヘキサンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
２（Ｓ）−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
２（Ｓ）−（３−ベンジルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンジロキシカルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（フェニルアセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（アセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）ヘプタン酸ビス（塩酸塩）；
６−オキソ−３−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（Ｎ−オキソ−キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（フェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３−（ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸ビス−（トリフルオロ酢酸エステル）；
および薬学的に許容できるその塩。
【０１００】
本発明のさらなる例は、下記化合物からなる群より選択される化合物である：
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸エステル；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（ＲまたはＳ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（ＳまたはＲ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）アミノ］−プロピオン酸；
３−［５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ペンタノイルアミノ］−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸；
２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸ビス（トリフルオロ酢酸エステル）オン酸；
および薬学的に許容できるその塩。
【０１０１】
さらなる例は、下記化合物からなる群より選択される化合物である：
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩；
および薬学的に許容できるその塩。
【０１０２】
医薬において用いる場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」を意味する。しかしながら、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の調製において他の塩が有用になることがある。「薬学的に許容できる塩」という用語に含まれる塩は、通常、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性塩を意味する。代表的塩は、以下のものを含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストリン酸塩（Ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシリン酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシリン酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモイン酸塩（エンボニン酸塩：ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテイン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセチン酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドとで形成された塩、例えば、四級アンモニウム塩を含み得る。
【０１０３】
本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、それによりラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーを発生することができ、全ての異性形状が本発明に含まれる。従って、化合物がキラルの場合、実質的に他のものを含まない個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが本発明の範囲に含まれ；さらに２つのエナンチオマーの全ての混合物が含まれる。
【０１０４】
ここの記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を含み、特記しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【０１０５】
ここに記載の化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の付加点の異なるものとして存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体およびその混合物が、本発明の化合物に含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、例えば、分別結晶により適当な溶媒から、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物から、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このように得られたエナンチオマーの対は、従来手段により、例えば、分解剤として光学的活性酸を用いることにより、またはキラル固定相を用いるＨＰＬＣにより個々の立体異性体に分離することができる。また、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料または構造の知られている試薬を用いて立体特異的合成により得ることができる。
【０１０７】
本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。通常、そのようなプロドラッグは、生体内において所望の化合物に容易に転化することができる本発明の化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、特定的に開示した化合物、または特定的に開示されない化合物であるが患者に投与後に生体内において特定の化合物に転化する化合物を用いて、前記種々の症状を治療することを含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択および分離のための従来の手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されており、ここにおいてその全体を参考として取り込む。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入した時に生成される活性種を含む。
【０１０９】
「治療有効量」という用語は、研究者または臨床家により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬または薬剤の量を意味する。
【０１１０】
ここで用いられる「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３受容体、αｖβ５受容体またはαｖβ６受容体のいずれかに結合および拮抗する化合物、またはこれらの受容体の組み合わせに結合および拮抗する化合物（例えば、二重αｖβ３／αｖβ５受容体拮抗薬）を意味する。
【０１１１】
ここで用いられる「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを意味する。
【０１１２】
「アルキル」という用語は、合計炭素数が１〜１０個の、すなわちこの範囲の任意数である直鎖または分岐鎖アルカンを意味する（すなわちメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）。
【０１１３】
「アルケニル」という用語は、合計炭素数が２〜１０個の、すなわちこの範囲の任意数である直鎖または分岐鎖アルケンを意味する。
【０１１４】
「アルキニル」という用語は、合計炭素数が２〜１０個の、すなわちこの範囲の任意数である直鎖または分岐鎖アルキンを意味する。
【０１１５】
「シクロアルキル」という用語は、合計炭素数が３〜８個の、すなわちこの範囲の任意数であるアルカンの環式環を意味する（すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。
【０１１６】
ここで用いられる「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員の充分に飽和されたヘテロ環式環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、特定した炭素原子数の直鎖または分岐鎖アルコキシド（例えばＣ１〜５アルコキシ）、またはこの範囲の任意の炭素原子数のもの（すなわちメトキシ、エトキシ等）を意味する。
【０１１８】
ここで用いられる「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多単式系を意味し、この単環式または多単式系はＮ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、この単環式または多単式系は水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ１〜３アシルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ１〜５アルキルカルボニロキシから独立して選択される１または２個以上の基で置換されているか置換されていない。アリールの例は、限定はされないが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルであって、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ１〜３アシルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ１〜６アルキルカルボニロキシから独立して選択される１または２個以上の基で置換されているか置換されていないものを含む。好ましくは、アリール基は非置換、または１〜４個の前述の置換基で１、２、３または４置換されており；より好ましくは、アリール基は非置換、または１〜３個の前述の置換基で１、２または３置換されており；最も好ましくは、アリール基は非置換、または１〜２個の前述の置換基で１または２置換されている。
【０１１９】
置換基に「アルキル」または「アリール」あるいはそれらの接頭語部分のいずれかが現れている場合（例えばアリールＣ０〜８アルキル）、これは、「アルキル」および「アリール」について前述した制限を含むものと解される。炭素原子の示された数（例えばＣ１〜１０）は、独立して、アルキルまたは環式アルキル部分の炭素原子数、または接頭語部分にアルキルが現れているより大きな置換基のアルキル部分を意味する。
【０１２０】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが前述のように定義されるアルキル部分を含み、アリールが前述のように定義されるアリール部分を含む。アリールアルキルの例は、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルを含むが、これらに限定されない。アルキルアリールの例は、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物において、２つのＲ１置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成することができる。
【０１２２】
本発明の化合物において、２つのＲ３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成することができる。そのような場合は、得られた化合物において、Ｒ３が結合している単数または複数の炭素原子がそれ自体、１個を超えないヘテロ原子に結合するという制限が適用されない。また、２つのＲ３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成することができる。
【０１２３】
本発明の化合物において、Ｒ５とＲ６は一緒になってカルボニル基を形成することができる。そのような場合は、得られた化合物において、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子がそれ自体、１個を超えないヘテロ原子に結合するという制限が適用されない。
【０１２４】
「ハロゲン」という用語はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【０１２５】
「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【０１２６】
「置換」という用語は、記載された置換基による種々の程度の置換を含むことを意図する。種々の置換部分が開示または請求項に記載されている場合、置換化合物は、開示または請求項に記載されている置換基部分の１種またはそれ以上により単独でまたは複数、独立して置換され得る。独立して置換するとは、（２個以上の）置換基が同じまたは異なり得ることを意味する。
【０１２７】
この開示全体において用いられる標準的命名法において、示された側鎖の末端部分が最初に開示され、続いて付着部分に向かう隣接官能基が開示される。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、
【化１８】
Figure 0003585839
に相当する。
【０１２８】
本発明の化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわち、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９および添字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓおよびｔは、化学構造結合性の良く知られている原理に合致するように選択されることを理解する。
【０１２９】
本発明の代表的化合物は、典型的に、分子微小部分において、インテグリン受容体、特にαｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６受容体に親和性を示す。従って、本発明の化合物は、そのような治療を必要としている、骨吸収の増加により引き起こされるまたは媒介される骨症状を患っている哺乳動物の治療において有用である。哺乳動物破骨細胞の活性を阻害するために、薬学的に許容できるその塩を含むこれらの化合物の薬学的有効量を哺乳動物に投与する。
【０１３０】
本発明の化合物は、例えば、骨粗鬆症の予防または治療におけるように、そのような治療を必要としているαｖβ３受容体を拮抗するのに有効な投与量で投与される。
【０１３１】
本発明のさらなる例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である方法である。本発明の一例は、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウイルス性疾患、腫瘍成長または転移の阻害から選択される方法である。好ましくは、αｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害である。
【０１３２】
本発明の一例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方法である。より詳しくは、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、腫瘍成長または転移の阻害から選択される。
【０１３３】
本発明の例は、インテグリン受容体拮抗効果が二重αｖβ３／αｖβ５拮抗効果である方法である。より詳しくは、二重αｖβ３／αｖβ５拮抗効果は、骨吸収、再狭窄、脈管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウイルス性疾患、腫瘍成長または転移の阻害から選択される。
【０１３４】
本発明の例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ６拮抗効果である方法である。より詳しくは、αｖβ６拮抗効果は、脈管形成、炎症反応または傷治癒の阻害から選択される。
【０１３５】
本発明の例は、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、脈管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性疾患の阻害、または腫瘍成長もしくは転移の阻害から選択される方法である。好ましくは、αｖβ３拮抗効果は、骨吸収の阻害である。
【０１３６】
より詳しくは、本発明の例は、前述の任意の化合物と薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物である。本発明のもう１つの例は、前述の任意の化合物と薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより得られる薬剤組成物である。本発明のもう１つの例は、前述の任意の化合物と薬学的に許容できる担体とを組み合わせることを含んでなる薬剤組成物の製造方法である。
【０１３７】
本発明のさらなる例は、それを必要としている哺乳動物においてインテグリン受容体の拮抗により媒介される症状を治療および／または予防する方法であって、その哺乳動物に、前述の任意の化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法である。好ましくは、この症状は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性硬化症、炎症、ウイルス性疾患、ガン、腫瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、この症状は、骨粗鬆症およびガンから選択される。より好ましくは、この症状は骨粗鬆症である。
【０１３８】
より詳しくは、本発明の例は、それを必要としている哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、その哺乳動物に、前述の任意の化合物または任意の薬剤組成物の治療有効量を投与することを含んでなる方法である。好ましくは、インテグリン拮抗効果はαｖβ３拮抗効果であり；より詳しくは、αｖβ３拮抗効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、アテローム性硬化症の阻害、脈管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性の阻害、炎症の阻害、ウイルス性疾患の阻害、または腫瘍成長もしくは転移の阻害から選択される。最も好ましくは、αｖβ３拮抗効果は骨吸収の阻害である。また、インテグリン拮抗効果は、αｖβ５拮抗効果、αｖβ６拮抗効果、または混合αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例は、再狭窄、アテローム性硬化症、脈管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍成長の阻害である。αｖβ６拮抗効果の例は、脈管形成、炎症性反応および傷治癒の阻害である。
【０１３９】
本発明のさらなる例は、それを必要としている哺乳動物において骨吸収を阻害および骨粗鬆症を治療および／または予防する方法であって、その哺乳動物に、前述の任意の化合物または任意の薬剤組成物の治療有効量を投与することを含んでなる方法である。
【０１４０】
本発明のさらなる例は、それを必要としている哺乳動物において、悪性の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺亢進症、リューマチ性関節炎における関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアを治療する方法、およびグルココルチコイド治療の方法であって、その哺乳動物に、前述の任意の化合物または任意の薬剤組成物の治療有効量を投与することを含んでなる方法である。
【０１４１】
より詳しくは、本発明の例は、それを必要としている哺乳動物における骨粗鬆症を治療および／または予防するための薬剤の調製における前述の任意の化合物の使用である。本発明のさらなる例は、骨吸収、腫瘍成長、ガン、再狭窄、アテローム性硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウイルス性疾患、および／または脈管形成の治療および／または予防のための薬剤の調製における前述の任意の化合物の使用である。
【０１４２】
本発明の例は、
ａ）有機ビスホスホネートまたは薬学的に許容できるその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、
ｃ）細胞毒性／抗増殖性阻害剤、
ｄ）マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
ｅ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、
ｆ）ＶＥＧＦの阻害剤、
ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、またはＴｉｅ−１の阻害剤、
ｈ）カテプシンＫ阻害剤、および
ｉ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ二重阻害剤のようなプレニル化阻害剤、
ならびにそれらの混合物
からなる群より選択される活性成分をさらに含んでなる組成物である。
（Ｂ．Ｍｉｌｌａｕｅｒら著、「Ｄｏｍｉｎａｎｔ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｋ−１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｍａｎｙ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、１６１５〜１６２０頁（１９９６年）を参照されたい；ここでその全体を参考として取り込む。）
【０１４３】
好ましくは、活性成分は
ａ）有機ビスホスホネートまたは薬学的に許容できるその塩もしくはエステル、
ｂ）エストロゲン受容体モジュレーター、および
ｃ）カテプシンＫ阻害剤、
ならびにそれらの混合物
からなる群より選択される。
【０１４４】
そのようなビスホスホネートの例は、限定はしないが、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）および薬学的に許容できるその塩およびエステルを含む。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロネート一ナトリウム三水和物である。
【０１４５】
エストロゲン受容体調節物質の例は、限定されないが、エストロゲン、プロゲステリン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェンおよびタモキシフェンを含む。
【０１４６】
細胞毒性／抗増殖性剤の例は、限定されないが、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびドキソルビシンを含む。
【０１４７】
以前にカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日に公開されたＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ９６／１３５２３、１９９６年３月３日に発行された米国特許Ｎｏ．５，５０１，９６９および１９９８年４月７日に発行された米国特許Ｎｏ．５，７３６，３５７に記載されており、それら全てについて、ここで参考としてその全体を取り込む。システインプロテアーゼ、特に、カテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎、および骨リモデリングのような多くの病状に関係する。酸性ｐＨにおいて、カテプシンはＩ型コラーゲンを変性させることができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の変性を阻害することにより破骨細胞による骨吸収を阻害することができ、骨粗鬆症のような骨吸収疾患の治療において有用である。
【０１４８】
本発明は、本発明の化合物と、骨粗鬆症の予防または治療において有用な１または２種以上の薬剤との組み合わせにも関する。例えば、本発明の化合物は、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体調節物質またはカテプシンＫ阻害剤のような他の薬剤の有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。
【０１４９】
本発明のさらなる例は、それを必要としている哺乳動物において腫瘍成長または転移を治療する方法であって、その哺乳動物に、前述の化合物の治療有効量と細胞毒性／抗増殖性であると知られている１または２種以上の薬剤とを投与することを含んでなる方法である。また、本発明の化合物は、腫瘍成長および転移を治療するために放射治療と組み合わせて投与することもできる。
【０１５０】
さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗化合物は、カルシウムまたはリン酸塩代謝における疾患および関連病の治療または予防治療において、成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて効果的に投与することができる。これらの病気は、骨吸収の低下により有利となり得る症状を含む。骨吸収の低下は、吸収と形成とのバランス改良、骨損失の低減または骨増加につながるはずである。骨吸収の低下は、溶骨性病変に関わる痛みを緩和し、これらの病変の発生および／または成長を低下させる。これらの病気は：骨粗鬆症（エステロゲン欠損、固定化、グルココルチコイド誘発および老人性を含む）、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿石症、尿結石、動脈の硬化（硬化症）、関節炎、滑液包炎、神経炎およびテタニーを含む。増加した骨吸収は、血漿における病的に高いカルシウムおよびリン酸塩濃度を伴い、それは、この治療により緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモン欠損の患者において、骨体積を増加させるのに有用である。すなわち、好ましい組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤との同時または交互治療であり、任意に、有機ビスホスホネート、好ましくはアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む第３成分を含む。
【０１５１】
本発明の方法によれば、この組み合わせの個々の成分を、治療中の異なる時間において別々に投与する、または、分割されたもしくは単一の組み合わせ形状において同時に投与することができる。従って、本発明は、そのような同時または交互治療の全てを含むものと解され、「投与」という用語はそれに従って解釈すべきである。本発明の化合物と、インテグリン媒介症状の治療に有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、原理的には、骨粗鬆症の治療に有用な任意の薬剤組成物との任意の組み合わせを含む。
【０１５２】
ここで用いられる「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を含むと意図される。
【０１５３】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（各々が、持続または時限放出製剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップおよびエマルジョンのような経口投与形状で投与することができる。同様に、これらは、静脈内（ボーラスまたは注液）、腹腔内、局所（例えば、眼滴剤）、皮下、筋肉内または経皮（例えば、パッチ）形状で投与することができ、全ての使用形状は薬剤分野の当業者に良く知られている。効果的であるが非毒性量の所望の化合物を、αｖβ３拮抗薬として用いることができる。
【０１５４】
本発明の化合物を利用する投与方法は、患者の体型、種、年齢、体重、性別および医学的症状；治療される症状の重さ；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いられる特定の化合物またはその塩を含む種々の因子に従って選択される。通常の習熟した医者、獣医または臨床家は、症状の進行を防止、反作用または阻止するのに必要な薬剤の有効量を用意に決定および処方することができる。
【０１５５】
本発明の経口投与量は、提示された効果のために用いる場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与において、組成物は、好ましくは、治療すべき患者への投与量を症候調節するように活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む状態の形状に分割される。薬剤は、典型的に、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい投与量は、一定速度注液中、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利なことに、本発明の化合物は、一回日用量で投与、または合計日用量を１日２、３または４回の分割量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルを局所的に用いて鼻腔内形状で、または当業者に良く知られている経皮スキンパッチの形状のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮配達系の状態で投与するためには、投与物の投与は、もちろん、投与方法中に間断的であるよりも連続的である。
【０１５６】
本発明の方法において、ここに詳細に記載されている化合物は、活性成分を形成することができ、典型的に、意図する投与形状、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどについて適当に選択され、従来の薬学的実施に一致する適当な薬学的希釈剤、賦形剤または担体（ここで、「担体」材料と総称する）と混合して投与される。
【０１５７】
例えば、錠剤またはカプセルの状態の経口投与においては、活性薬剤成分を、経口非毒性の薬学的に許容できる不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせることができ；液状の経口投与においては、経口薬剤成分を、任意の経口非毒性の薬学的に許容できる不活性担体、例えば、エタノール、グリセロールおよび水等と組み合わせることができる。さらに、所望の場合または必要な場合、適当なバインダー、滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適当なバインダーは、澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス等を含む。これらの投与形状において用いられる滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガム等を含む。
【０１５８】
本発明の化合物は、小さな単層疱、大きな単層疱および多層疱のようなリポソーム配達系の状態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより配達することもできる。本発明の化合物は、標的化し得る薬剤担体として可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御を達成するのに有用なクラスの生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポロヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１６０】
以下の反応図式および実施例において、種々の試薬の符号および略号は以下の意味を有する。
ＡｃＯＨ：酢酸。
ＢＨ３・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィド。
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチロキシカルボニル。
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジロキシまたはベンジロキシカルボニル。
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール。
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン。
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル。
ＣＨＣｌ３：クロロホルム。
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル。
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル。
ＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド。
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン。
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
ＤＰＦＮ：３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジンニトレート。
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。
ＥｔＯＨ：エタノール。
ＨＯＡｃ：酢酸。
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
ＩＢＣＦ：イソブチルクロロホルメート。
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド。
ＭｅＯＨ：メタノール。
ＭＭＮＧ：１，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン。
ＮＥｔ３：トリエチルアミン。
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン。
ＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩。
Ｐｄ／Ｃ：活性炭上パラジウム触媒。
Ｐｈ：フェニル。
ＰｙＣＬＵ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−（テトラメチレン）−ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート。
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸。
ＴＥＡ：トリエチルアミン。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン。
ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【０１６１】
本発明の新規化合物は、適当な材料を用いて以下の反応図式および例の手順に従って調製することができ、以下の特定の例によりさらに例示される。しかしながら、実施例に説明された化合物は、本発明とみなされる唯一の群を形成すると見なすべきでない。以下の実施例は、さらに、本発明の化合物の調製のための詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変更を用いてこれら化合物を調製し得ることを容易に理解する。全ての温度は、特記しない限り、摂氏である。
【０１６２】
以下の反応図式および実施例は、本発明の代表的化合物を製造する手順を記載する。さらに、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ９５／３２７１０および１９９５年６月２９日公開のＷＯ９５／１７３９７（いずれも、ここでその全体を参考のために取り込む）に詳細に記載されている手順を、ここに含まれる開示と組み合わせて用いることにより、当業者は、ここで請求項に記載されている本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。さらに、本発明の化合物のＣ−末端として利用し得るβアラニンの合成を記載している一般的検討については、Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｅｓ ｔｏ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４年，第５０巻，９５１７〜９５８２頁；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅら著，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４年，第２７巻，３頁を参照されたい。特に、３−メチル−β−アラニンの合成が、Ｄｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｆ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９５年，第３８巻，３３３２〜３３４１頁に教示されており、３−エチニル−β−アラニンがＺａｂｌｏｃｋｉ，Ｊ．Ａ．ら著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９５年，第３８巻，２３７８〜２３９４頁に教示されており、３−（ピリジン−３−イル）−β−アラニンがＲｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．ら著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９３年，第５８巻，７９４８〜７９５１頁に教示されており、２−アミノ−および２−トシルアミノ−β−アラニンがＸｕｅ，Ｃ−Ｂ，ら著，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ，１９９６年，第６巻，３３９〜３４４頁に教示されている。この段落に記載されている参考文献も、ここでその全体が参考として取り込まれる。
【０１６３】
【化１９】
Figure 0003585839
【０１６４】
【化２０】
Figure 0003585839
６−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（１−２）
ジメチルエーテル（１７５ｍＬ）および４０％ＫＯＨ（５２ｍｌ）の混合物に、０℃で迅速攪拌下に、ＭＮＮＧ（１５．４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌した。エーテル層を、６−オキソ−ヘプタン酸１−１（５．０ｇ，３４．６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０℃で移した。溶液をアルゴンで３０分間パージし、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりエステル１−２を透明油状物として得た。
【０１６５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８８（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０１６６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
５−［１，８］−ナフチリジン−２−イル−ペンタノン酸メチルエステル（１−４）
１−２（１．４ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）、１−３、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（５５２ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）（調製については：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３年，第４８巻，３４０１頁を参照）およびプロリン（２６０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２３ｍＬ）中に含む混合物を還流下に１８時間加熱した。溶媒を蒸発除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，８０％酢酸エチル／ヘキサン，次に酢酸エチル）に付してエステル１−４を白色固形物として得た。
【０１６８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０１６９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノン酸メチルエステル（１−５）
１−４（６３０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（９５ｍｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に含む混合物を、水素バルーン下に７２時間攪拌した。濾過し、溶媒を蒸発除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して１−５を無色油状物として得た。
【０１７１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５８（シリカ，酢酸エチル）。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１７３】
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノン酸塩酸塩（１−６）
１−５（６２０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）の混合物を５０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発除去して１−６を黄色固形物として得た。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０１７５】
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（１−８）
１−６（５０ｍｇ，０．１８４７ｍｍｏｌ）、１−７（４９ｍｇ，０．１８４７ｍｍｏｌ）（Ｒｉｃｏら著．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年，第５８巻，７９４８頁）、ＢＯＰ（９０ｍｇ，０．２０３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２２ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に含む混合物を１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）に付して１−８を黄色油状物として得た。
【０１７６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）プロピオン酸（１−９）
１−８（０．１８４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２５０ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）に付して１−９を白色固形物として得た。
【０１７９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５〜２．８１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
【化２１】
Figure 0003585839
４−（１，８−ナフチリジン−２−イル）ブタン酸エチル（２−３）
アミノアルデヒド１−３（２．０２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ、Ｈｅｔ．１９９３年，第３６巻，２５１３頁に従って調製）、ケトン２−２（５．３ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（０．４８ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ７５ｍＬ中で一緒にした。還流下で一晩加熱後、反応液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）に付して２−３を淡白色結晶性固形物として得た。
【０１８２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｑｎ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタン酸エチル（２−４）
２−３（２．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）および水素バルーンで処理した。４日後、反応液をセライトを通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−４を黄色油状物として得た。
【０１８５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル）ブタン酸塩酸塩（２−５）
６Ｎ ＨＣｌ３６ｍＬ中のエステル２−４（１．８ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を５０℃で４時間加熱し、次に濃縮して２−５を黄色固形物として得た。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８９】
【化２２】
Figure 0003585839
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルジトリフルオロ酢酸塩（３−２）
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノン酸塩酸塩（１−６）（３０４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、ＨＯＢＴ（１１５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、アミン３−１（塩化４−ヨード−ベンゼンスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いる以外は中間体Ａ−４と同じ方法で調製した）（２６３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ブラインで洗った後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）に付して油状物を得た。逆相ＨＰＬＣを用いてさらに精製することにより表記化合物を白色固形物として得た。
【０１９０】
ＦＡＢマススパクトル、実測（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．３。
【０１９１】
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩（３−３）
エステル３−２（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．７４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。この時間後、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製して表記化合物を白色固形物として得た。
【０１９２】
ＦＡＢマススペクトル、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２１。
【０１９３】
【化２３】
Figure 0003585839
２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩（４−２）
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノン酸塩酸塩（１−６）（０．１６４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、アミン４−１（Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎら著．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ，１９９６年，第６巻，２５１９頁；２１１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６１ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ブラインで洗った後、溶媒を蒸発し、残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。このエステル（２９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ、メタノールおよび水（１：１：１）中に含む溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間攪拌した。この時間後、ＴＨＦおよびメタノールを減圧下に除去し、水溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して表記化合物を白色固形物として得た。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３〜７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．５４〜７．６２（２Ｈ，ｍ），７．０８〜７．１５（１Ｈ，ｍ），６．６０〜６．６７（１Ｈ，ｄ），４．０８〜４．１６（１Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．４０〜３．５０（２Ｈ，ｔ），３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｔ），２．６５〜２．７５（２Ｈ，ｔ），２．２０〜２．３０（２Ｈ，ｔ），１．８５〜１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６０〜１．８０（４Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
【化２４】
Figure 0003585839
３−アミノ−３−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸（５−２）
キノリン−３−カルボキサルデヒド５−１（５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸（３．６ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５．０ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１２５ｍＬ）中に含む溶液を、攪拌下に１２時間加熱した。室温まで冷却後、得られた白色固形物を濾過により収集し、冷たいエタノール（１５０ｍＬ）で洗い、次に減圧下に乾燥して５−２を白色固形物（３．８４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ，５６％）として得た。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
３−フェニルアセチルアミノ−３−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸（５−３）
５−２（３．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を５０％ジオキサン水溶液（１００ｍＬ）中に含む０℃の溶液を、塩化フェニルアセチル（３．００ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン２５ｍＬ中に含む溶液を滴下することにより処理した。得られた溶液を０℃で２．５時間攪拌し、次に、室温まで暖め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗った。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。貯めた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して５−３を淡白色固形物として得た。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
３−アミノ−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸二塩酸塩（５−６）
酸５−３（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を水（３．５Ｌ）中に懸濁し、次に１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理して透明溶液を得た。０．１Ｍ燐酸塩緩衝液中のペニシリンアミダーゼ（Ｓｉｇｍａ，ＥＣ３．５．１．１１，１０，０００Ｕ）を添加した。混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨにより７．８に調節し、溶液を室温で４時間攪拌した。反応液を、ＨＰＬＣにより周期的にモニターし、転化が５０％達成されたところで反応を一旦停止した。次に、反応溶液を０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３に調節した。油状黄色沈殿が形成し、濾過により収集し、次に水で洗って粗５−５（１．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を得た。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出して、フェニル酢酸が含まれるさらなる５−５を得た。粗５−５の両方のバッチを併せ、３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中にて５０℃で１２時間攪拌し、次に冷却し、エーテル（２×１００ｍＬ）で洗い、蒸発させて５−６を得た。
【０２００】
３−アミノ−３−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩（５−７）
分解した酸５−６を、エタノール性ＨＣｌ中で還流することにより５−７に転化した。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
【化２５】
Figure 0003585839
【０２０３】
【化２６】
Figure 0003585839
３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸エチル（５−８）
１−６（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、５−７（２０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３６６ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ中に含む混合物を一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカ（１０％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して５−８を無色ガラス状物質として得た。
【０２０４】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１０％ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
【０２０５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（５−９）
エステル５−８（１４５ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬ ＥｔＯＨに溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ（３５２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３５２ｍＬ）で中和し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（６０％ ２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ−４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して５−９を白色固形物として得た。
【０２０７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（６０％ ２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ−４０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２０８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
３（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテート（５−１０）
５−８（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．０４ｇ）をＴＦＡ１０ｍＬ中に含む混合物を減圧下に、アルゴンで３回パージし、バルーン水素化条件下に１８時間処理した。これを、次に、セライトパッドを通して濾過した。溶液を濃縮した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１ｍＬ，１Ｍ，１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；グラジエント：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ；９５：５：０．１〜５：９５：０．１ ４５分）により精製して所望の生成物５−１０をＴＦＡ塩として得た。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０２１１】
【化２７】
Figure 0003585839
【０２１２】
【化２８】
Figure 0003585839
１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−ベンゼン（６−２）
ＮａＨ（２．７７ｇ，１１５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む懸濁液に、０℃で、３−ブロモフェノール６−１をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液を４０分間かかって添加した。添加終了後、溶液をさらに３０分間攪拌した。次に、溶液を純物のブロモアセタルデヒドジエチルアセタール（１７．３６ｇ，１１５．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１００℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を１０％水溶液ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して６−２を黄色油状物として得た。
【０２１３】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２１４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ７．１９〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２１５】
６−ブロモ−ベンゾフラン（６−３）
アセタール６−２をトルエン（２００ｍＬ）中に含む溶液に、ポリリン酸（２０ｇ）を添加した。二相性混合物を１００℃で加熱し、この温度で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して生成物６−３を黄色油状物として得た。
【０２１６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１００％ヘキサン）。
【０２１７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２１８】
３−（ベンゾフラン−６−イル）アクリル酸エチルエステル（６−４）
６−ブロモ−ベンゾフラン６−３（１．７４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．０９ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０９９ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６８ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．６０ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含む混合物を、密閉管中にて１００℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製してエステル６−４を淡白色固形物として得た。
【０２１９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２２０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２１】
３（Ｓ）−（ベンゾフラン−６−イル）−３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−アミノ］プロピオン酸エチルエステル（６−５）
Ｎ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１．３２ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液を、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２．５２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次に、−７８℃に冷却した。アクリレート６−４（０．６８１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。−７８度で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、冷たいバッチを除去した。混合物を室温まで暖め、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製してβ−アミノエステル６−５を黄色油状物として得た。
【０２２２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（１０％エタノール／ジクロロメタン）。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，９Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２４】
３（Ｓ）−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６−６）
ジベンジルアミン６−５（１．１９ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２６ｍＬ／３ｍＬ／１．０ｍＬ）中に含む混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．１９ｇ）で処理した。混合物を１気圧のＨ２下においた。１８時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製してエステル６−６を白色固形物として得た。
【０２２５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（１０％エタノール／ジクロロメタン）。
【０２２６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）トリフルオロ酢酸塩として：δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２７】
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（６−７）
アミン６−６（０．１６２ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）、酸１−６（０．１８３ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４８ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１５６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．１０５ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエント条件：０．１％ＴＦＡを用いて９５：０５〜５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製してエステル（０．２２７ｇ）を黄色油状物として得た。エステルをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（９：１混合物６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０６５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間攪拌後、溶液を濃縮してペースト状にし、これを分取ＨＰＬＣ（グラジエント条件：０．１％ＨＣｌを用いて９５：０５〜５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して６−７を白色固形物として得た。
【０２２８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２４（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３０】
【化２９】
Figure 0003585839
３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（７−２）
アルデヒド７−１（１５．０ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に含む溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（３４．１ｇ，９８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。オレンジ色溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。溶液を濃縮してペーストを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して７−２を黄色固形物として得た。
【０２３１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５１（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７，２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３３】
３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アクリル酸エチルエステル（７−３）
ニトロフェノール７−２（１２．０ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）を暖かい（７０℃）ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に含む溶液に、鉄粉（９．６１ｇ，１７２．２ｍｍｏｌ）を添加した。褐色異質混合物を７０〜８０℃で３０分間攪拌した。混合物をセライトを通して熱い状態で濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗った。濾過液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で注意深く中和した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製してオレンジ色固形物（９．６ｇ，８１％）を得た。この固形物の一部（４．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール（３．８７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。溶液をＥｔＯａｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して７−３を黄色固形物として得た。
【０２３４】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３６】
３（Ｓ）−アミノ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル（７−４）
Ｎ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベンジルアミン（４．０８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に含む溶液を、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液７．７２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌し、次に、−７８℃まで冷却した。アクリレート７−３（１．５ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、冷浴を除去した。混合物を室温まで暖め、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製してβ−アミノエステル２．７４ｇを黄色油状物として得た。アミノエステルをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（５４ｍＬ／４．８ｍＬ／１．２ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．７４ｇ）で処理した。混合物を１気圧のＨ２下においた。１８時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して７−４を淡白色固形物として得た。
【０２３７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２３８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３９】
３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテート（７−５）
アミン７−４（０．１９６ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）、酸１−６（０．２２２ｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１８９ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．１３４ｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に含む溶液を室温で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（グラジエント条件：０．１％ＴＦＡを用いて９５：０５〜５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製してエステル（０．１４４ｇ）を黄色油状物として得た。エステルを、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１混合物６ｍＬ）の溶液に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０６５ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間攪拌後、溶液を濃縮してペースト状にし、これを分取ＨＰＬＣ（グラジエント条件：０．１％ＴＦＡを用いて９５：０５〜５０：５０のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して０．０６８ｇ（２工程で１４％）の酸７−５を白色固形物として得た。
【０２４０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４２】
【化３０】
Figure 0003585839
２−ジメトキシメチル−［１，８］ナフチリジン（８−１）
１−３（３０ｇ，０．２４５ｍｏｌ）、ピルバルデヒドジメチルアセチル（８７ｇ，０．７３７ｍｏｌ）およびＬ−プロリン（７．０ｇ，０．０６２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に含む混合物をアルゴン雰囲気下に１６時間還流した。冷却した溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗い、次に、乾燥し、濃縮して約１００ｍＬの体積にした。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で３時間維持し、次に、濾過して８−１を淡白色結晶性固形物として得た。
【０２４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，６Ｈ）。
【０２４４】
２−ジメトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（８−２）
８−１（１０ｇ，０．０４９ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液をＣ上１０％Ｐｄ（１．５ｇ）で処理し、得られた混合物をＨ２充填バルーン下に１２．５時間攪拌した。触媒をセライトを通して濾過することにより除去し、溶液を濃縮して８−２を黄色結晶性固形物として得た。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；４．９６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．４３（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボキサルデヒド（８−３）
８−２（１０ｇ，０．０４８ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に１２．５時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２とに分けた。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルの３インチパッドを通し（１０％ アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）、濃縮して８−３を黄色結晶性固形物として得た。
【０２４７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
【化３１】
Figure 0003585839
【０２４９】
【化３２】
Figure 0003585839
【０２５０】
【化３３】
Figure 0003585839
３（Ｓ）−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９−１）
７−１から７−４を調製する場合に記載されたように３−フルオロベンズアルデヒドから表記化合物９−１を調製した。
【０２５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（３Ｈ，ｔ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．７６（１Ｈ，ｔ），７．２〜７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（９−２）
８−３（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、９−１（４５８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に、０℃で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、１０％ Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，５％［１０：１：１ エタノール／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ］：９５％［７０：２５：５ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール］）に付してエステル９−２を黄色固形物として得た。
【０２５３】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（シリカ，５％［１０：１：１ エタノール／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ］：９５％［７０：２５：５ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール］。
【０２５４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５５】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸（９−３）
エステル９−２（４５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．３９ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１．３９ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を濃縮し、次に、ＣＨ３ＣＮと共沸して酸９−３を褐色固形物として得た。
【０２５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．２８（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．８５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（９−４）
酸９−３（２３５ｍｇ，０．６０５６ｍｍｏｌ）、アミン９−１（１５０ｍｇ，０．６０５６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３５０ｍｇ，０．７８７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３３３ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に含む混合物を２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ Ｋ２ＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去して９−４を褐色油状物として得た。
【０２５８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（７５：１０：１５ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）。
【０２５９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８５〜７．２８（ｍ，９Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．８４（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテート）（９−５）
９−４（０．６０５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．２１ｍｌ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８：１００：０：０．１〜５：９５：０．１ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ）で精製して９−５を白色固形物として得た。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４〜７．１８（ｍ，６Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６９〜２．９０（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
【化３４】
Figure 0003585839
【０２６３】
【化３５】
Figure 0003585839
【０２６４】
【化３６】
Figure 0003585839
（３−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−４）
ＢＯＣ−β−アラニン（２０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、１０−２（１０．３ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ試薬（４６．５ｇ，１０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４６ｍＬ，４２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）中に含む溶液を１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗い［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０−３を黄色油状物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（シリカ，２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。この粗アミドをＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ １００ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を３０分かかって添加した。２時間後、１０％ＫＨＳＯ４（水溶液）を添加し、混合物を２５℃に暖め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１０−４を黄色油状物として得た。
【０２６５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（シリカ，２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】
（２−［１，８］ナフチリジン−２−イル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−５）
１０−４（１０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ホルミルピリジン１−３（７．２ｇ，６４ｍｍｏｌ）、２０％ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）の溶液を還流下に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，７０ ＣＨＣｌ３／２８ ＥｔＯＡｃ／２ ＭｅＯＨ）により１０−５を固形物として得た。
【０２６８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（シリカ，７０ ＣＨＣｌ３／２８ ＥｔＯＡｃ／２ ＭｅＯＨ）。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２７０】
［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−６）
１０−５（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を水素バルーン下に１５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して１０−６を黄色油状物として得た。
【０２７１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２９（シリカ，７０ ＣＨＣｌ３／２５ ＥｔＯＡｃ／５ ＭｅＯＨ）。
【０２７２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２７３】
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチルアミン二塩酸塩（１０−７）
１０−６（４．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ＨＣｌガス流を１０分間吹き込んだ。さらに３０分後、混合物をアルゴンで１時間パージし、次に濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、濃縮して１０−７を黄色固形物として得た。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ］−酢酸エチルエステル（１０−８）
１０−７（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ブロモ酢酸エチル（０．９７５ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１５時間攪拌し、次に、２５℃まで冷却し、ＢＯＣ２Ｏ（１．７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フェラッシュクロマトグラフィー（シリカ，５０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１０−８を無色油状物として得た。
【０２７６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０２７７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物：δ７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２７８】
３−（２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ］−アセチルアミノ）−３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１０−１０）
１０−８（０．８ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、蒸発させ、さらにアセトニトリルから蒸発させて粗い［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチル］アミノ］−酢酸エチル１０−９（０．８２０ｇ，９５％）を得た。粗１０−９をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む混合物に、３−アミノ−３−（Ｓ）［３−フルオロフェニル］プロピオン酸（９−１）（０．１ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９３ｍｇ，１．２当量）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ，１当量）およびＮＭＭ（０．２２２ｍＬ，５当量）を添加した。１２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して１０−１０を黄色油状物として得た。
【０２７９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（シリカ，７０：ＣＨＣｌ３／２５：ＥｔＯＡｃ／５：ＭｅＯＨ）。
【０２８０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物δ９．５２（ｍ，０．５Ｈ），９．０７（ｍ，０．５Ｈ），７．３８〜６．９１（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．１３（ｍ，１２Ｈ）。
【０２８１】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エチルアミノ］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸（１０−１１）
１０−１０（０．２３ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、溶液をトルエンから濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０：１０：１：１〜１０：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）により１０−１１を白色固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（シリカ，１０：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
【化３７】
Figure 0003585839
【０２８４】
【化３８】
Figure 0003585839
【０２８５】
【化３９】
Figure 0003585839
［３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−３）
１１−１（１０ｍｇ，４９．２ｍｍｏｌ）、１１−２（４．８ｍｇ，４９．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．４０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．６ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．７ｍＬ，２４６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中に含む混合物を２０時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去して１１−３を無色油状物として得た。
【０２８６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２８７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９６（ｂｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
（４−オキソ−ペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−４）
１１−３（１０．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）からなる攪拌下の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド（２７．０ｍｌ，９１．０ｍｍｏｌ；エステル中３Ｍ）を２０分かかって滴下した。２．０時間後、１０％ＫＨＳＯ４をゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒を蒸発により除去して１１−４を無色油状物として得た。
【０２８９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６２（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルアミン（１１−６）
１１−４（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、１−３、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（３．６ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）および２０％ＫＯＨ（１ｍＬ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む混合物を、還流下に８時間加熱した。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，７０：２８：２ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）に付して１１−６を黄色油状物として得た。
【０２９２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（シリカ，７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）。
【０２９３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２９４】
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロピルアミン（１１−７）
１１−６（４．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（４．０ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む混合物を水素バルーン下に４時間攪拌した。濾過し溶媒を蒸発により除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，７０：２８：２ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）に付して１１−７を白色固形物として得た。
【０２９５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（シリカ，７０：２５：５ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）。
【０２９６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９７】
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ピロピルアミン二塩酸塩（１１−８）
１１−７（２．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に含む溶液に、ＨＣｌガスを、０℃で、１０分間素早く吹き込んだ。３０分後、溶液をアルゴンで３０分間パージした。溶液を濃縮し、次に、ＣＨ３ＣＮと共沸させてアミン１１−８を黄色固形物として得た。
【０２９８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル（１１−９）
９−１（１００ｍｇ，０．４０３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８０ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（５ｍＬ）からなる溶液に、攪拌下に、トリホスゲン（４２ｍｇ，０．１４１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１１−８を添加した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去して１１−９を黄色固形物として得た。
【０３００】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（シリカ，７５：１０：１５ クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）。
【０３０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．９１（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０２】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−プロピオン酸（１１−１０）
１１−９（０．４０３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．６００ｍｌ，０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１０：１：１〜１０：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）に付して１１−１０を白色固形物として得た。
【０３０３】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（１０：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．７９（ｍ，７Ｈ），１．７６〜１．９６（ｍ，４Ｈ）。
【０３０５】
【化４０】
Figure 0003585839
３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（１２−２）
１−６（１０．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０２６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む混合物を、透明溶液が得られるまで攪拌した。３０分後、アミン１２−１を添加した。溶液を１分間攪拌し、次に、１８時間放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗った。溶媒を蒸発により除去した後、残渣を９０：１０ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。２時間後、溶媒を蒸発させて酸１２−２を得た。
【０３０６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（シリカ，１０：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
質量分析：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３についての計算値＝３０５、実測値Ｍ＋１＝３０６。
【０３０７】
【化４１】
Figure 0003585839
【０３０８】
【化４２】
Figure 0003585839
【０３０９】
【化４３】
Figure 0003585839
１０−オキソ−ウンデカン酸メチルエステル（１３−２）
ＣｕＣＮ（５．０ｇ，５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む懸濁液に、−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（１７．４ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を滴下した。添加完了後、反応混合物を−１５℃に５分間暖め、−７８℃まで冷却し、次に、１３−１（９．３ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次に、反応混合物を−１０℃に１．５時間暖め、次に、９０％飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）でクエンチした。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して１３−２を淡黄色油状物として得た。
【０３１０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５２（シリカ，３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３１１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，８Ｈ）。
【０３１２】
９−（［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸メチルエステル（１３−３）
１３−２（９．２ｇ，４３ｍｍｏｌ）、１−３（５．３ｇ，４３ｍｍｏｌ）、プロリン（２．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２１５ｍＬ）の混合物を、還流下に２０時間過熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）により精製して１３−３を黄色油状物として得た。
【０３１３】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【０３１５】
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸メチルエステル（１３−４）
１３−３（８．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）およびエタノール（１４０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下に２０時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して１３−４を淡黄色油状物として得た。
【０３１６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０３１７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０〜１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【０３１８】
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１３−５）
１３−４（８．２ｇ，２７ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、およびメタノール（１３４ｍＬ）からなる溶液を、０℃で７２時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで中和して白色沈殿を発生させた。固形物を濾過により収集し、５０℃で乾燥して１３−５を得た。
【０３１９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５３（シリカ，２０：１：１ エタノール／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０３２０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．３０（ｍ，８Ｈ）。
【０３２１】
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナノイル［（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３−６）
１３−５（５．６ｇ，１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９７ｍＬ）、およびＮＥｔ３（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、−７８℃で、塩化トリメチルアセチル（２．６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間暖め、次に、−７８℃に冷却し、リチウム（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１８ｍＬ，２９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液）で処理した。次に、反応混合物を０℃に１時間暖めてから、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）により１３−６を油状物として得た。
【０３２２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（シリカ，ＥｔＯＡｃ）。
【０３２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９（１Ｈ），３．００〜２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．３０（ｍ，８Ｈ）。
【０３２４】
２−アジゾ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナノイルアミド（１３−７）
１３−６（１９．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（８９ｍＬ，４４．６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリシルアジド（９．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。３分後、反応液をＡｃＯＨ（６．９ｍＬ）を滴下してクエンチしてから、冷却浴を除去した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注いだ。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，５〜２０％ イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）により１３−７を油状物として得た。
【０３２５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４７（シリカ，５％ＮＨ３飽和エタノール／ＥｔＯＡｃ）。
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．２０（ｍ，１４Ｈ）。
【０３２７】
２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナノイルアミド（１３−８）
１３−７（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下に３０分間攪拌した。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して１３−８を油状物として得た。
【０３２８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８２（シリカ，１０：１：１ エタノール／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０３２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．２０（ｍ，１４Ｈ）。
【０３３０】
２−アミノ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１３−９）
１３−８（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）からなる溶液を５０℃で２０時間加熱した。次に、反応液を濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、さらに５時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨで中和して沈殿を形成した。濾過し、減圧下に４０℃で乾燥して１３−９を灰色固形物として得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．９０（シリカ，１０：１：１ エタノール／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０３３１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｍ，８Ｈ）。
【０３３２】
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１３−１０）
１３−９（０．２７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ジオキサン（２：１，４．４ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、次に、１Ｎ ＮａＯＨを滴下して処理して、ｐＨ１０．５とした。次に、反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨを１０．５に維持しつつ、ジオキサン（７５０μＬ）中のＰｈＳＯ２Ｃｌ（０．２３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７に調節して白色沈殿を形成させた。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃと、次に、エーテルと懸和して１３−１０を無色固形物として得た。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），０．０８（ｍ，８Ｈ）。
【０３３４】
【化４４】
Figure 0003585839
３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１４−２）
２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１−３）（０．２４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および３−（３−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステル（１４−１）（０．２４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ；調製についてはＪ．Ｒ．Ｗｉｓｅｍａｎら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０年、第９２巻、９５６〜９６２頁を参照）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｌ−プロリン（０．２３０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）で処理し、還流下に１２時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトン）により精製して１４−２を得た。
【０３３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２〜９．００（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８４〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１〜２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８４〜２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７〜１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３６】
３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］−［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１４−３）
１４−２（０．２９８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および炭素上Ｐｄ（０．０６０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む混合物を、１気圧のＨ２下におき、１２時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して１４−３を得た。
【０３３７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４２〜２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９３〜１．６５（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３８】
３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオン酸（１４−４）
１４−３（０．１８０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｎ溶液の１．２４ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に含む溶液を、室温で１２時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと懸和して１４−４を得た。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），２．７５〜２．５８（ｍ，６Ｈ），２．２９〜２．１５（ｍ，５Ｈ），１．９６〜１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３４〜１．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４０】
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１４−５）
１４−４（０．１１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、β−アミノエステル６−６（０．１０６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１６４ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を脱気されたＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を、室温で１２時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１４−５を得た。
【０３４１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９〜５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８〜２．６８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．２１（ｍ，５Ｈ），１．６１〜１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４２】
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（１４−６）
１４−５（０．０５０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２１０ｍＬ，０．２１０ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと懸和し、白色固形物を収集して１４−６を得た。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２〜７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４４】
【化４５】
Figure 0003585839
【０３４５】
【化４６】
Figure 0003585839
２−オキソ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘキシル−ホスホン酸ジメチルエステル（１５−１）
メチルホスホン酸ジメチル（１３．２０ｇ，１０６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中に含む溶液を、−７８℃まで冷却し、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４２．３ｍＬ）を滴下して処理した。−７８℃で４５分間攪拌後、エステル１−５（６．６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲル（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のクロマトグラフィーにより１５−１を黄色油状物として得た。
【０３４６】
Ｒｆ（シリカ，５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２０。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０３４８】
３−（キノリン−３−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−（Ｅ）−ヘプト−１−エン−３−オン（１５−３）
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中のケトホスホネート１５−１（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（２５０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）、および３−キノリン−カルボキサルデヒド５−１（０．７７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（０．７３ｍＬ，５．８８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をブラインと塩化メチレンとに分けた。有機層を除去し、乾燥し、濃縮して黄色固形物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して１５−３を淡白色固形物として得た。
【０３４９】
Ｒｆ（シリカ，５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．４５。
【０３５０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０３５１】
３−（キノリン−３−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−（Ｅ）−ヘプト−１−エン−３−オール（１５−４）
１５−３（１．３３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、次に、ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ（１０．７５ｍＬ，１０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチし、室温まで暖め、１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム（２５ｍＬ）で処理し、４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて１５−４を淡白色固形物として得た。
【０３５２】
Ｒｆ（シリカ，１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．１０。
【０３５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
３−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−（Ｅ）−ノン−４−エン酸エチルエステル（１５−５）
アリルアルコール１５−４（１．４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（６４ｍＬ）中に含む溶液を、プロピオン酸（０．０１４ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間還流した。冷却した混合物を、１：１ 飽和ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液で処理し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１２５ｍＬ）で抽出した。貯めた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により１５−５を黄色ガラス状物質として得た。
【０３５５】
Ｒｆ（シリカ，５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２５。
【０３５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５７】
３（ＳまたはＲ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステルおよび３（ＲまたはＳ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（１５−６ａおよび１５−６ｂ）
１５−５（１．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に含む溶液を、Ｃ上１０％Ｐｄ（２００ｍｇ）で処理し、混合物を水素ガス充填バルーン下に３時間攪拌した。触媒を、セライトパッドを通して濾過することにより除去し、溶媒を蒸発させてエナンチオマーの混合物を無色ガラス状物質として得た。
【０３５８】
Ｒｆ（シリカ，５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２５。
【０３５９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６０】
エナンチオマー１５−６ａおよび１５−６ｂを、２５０×２０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（流速＝８ｍＬ／分，Ａ：Ｂ＝５０：５０）（Ａ＝０．１％ジエチルアミン／ヘキサン，Ｂ＝１−プロパノール）上で分離した。Ｒｔ：（１５−６ａ）＝１８．８分；（１５−６ｂ）＝２０．９分。
【０３６１】
３（ＲまたはＳ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１５−７ａ）
１５−６ａ（１９３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０％水溶液（１０ｍＬ）中に含む溶液を、ＬｉＯＨ固形物（２７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌで中和した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％ Ａ：５０％ ＥｔＯＡｃ）（Ａ＝２０：１：１ ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）により１５−７を無色ガラス状物質として得た。
【０３６２】
Ｒｆ（シリカ，５０％ Ａ：ＥｔＯＡｃ）＝０．４５。
【０３６３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
３（ＳまたはＲ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１５−７ｂ）
この化合物を、１５−７ａについて記載したのと同様に１５−６ｂから調製した。
【０３６５】
【化４７】
Figure 0003585839
【０３６６】
【化４８】
Figure 0003585839
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１６−２）
ＫＯＨ（４．２ｇ，０．０７５ｍｏｌ）を水（７５０ｍＬ）中に含む溶液に、２−メトキシピリジン１６−１（１６．４ｇ，０．１５ｍｏｌ）を添加し、続いて、１Ｎ ＫＢｒ水溶液（７５０ｍＬ）中の臭素（２４ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。固体ＮａＨＣＯ３を塩基性になるまで添加し、溶液をＣＨＣｌ３（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＨＳＯ３で洗い、次にブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた暗褐色油状物は主に所望の化合物１６−２からなり、そのまま次の工程に用いた。
【０３６７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）。
【０３６８】
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（１６−３）
５−ブロモ−２−メトキシピリジン１６−２（７４．３ｇ，０．４ｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１５０ｍＬ，１．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍＬ，１．０８ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｇ，０．０４５ｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬ中に含む溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。混合物を９０℃で１２時間加熱し、次に揮発分を減圧下に除去した。トルエン（３００ｍＬ）を添加し、混合物を再び濃縮した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、混合物をシリカゲルのパッドを通してジエチルエーテル８００ｍＬで溶離しつつ濾過した。ジエチルエーテルの除去後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１：１９次に１：１４、次に１：９で溶離して１６−３を黄色固形物として得た。
【０３６９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（３Ｈ，ｔ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ），６．３４（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ）。
【０３７０】
Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジル−３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−β−アラニンエチルエステル（１６−４）
Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（９７．５ｇ，４６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ）中に含む溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；１７８．５ｍＬ，４４６ｍｍｏｌ）を添加した。暗紫色溶液を０℃で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のエステル１６−３（６３．７ｇ，３０８ｍｍｏｌ）を６０分間かかって添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌにカニューレを介して加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗い、次にブラインで洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１次に４：１）により１６−４を、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを含む油状物として得た。この油状物を、水中５％ＡｃＯＨに取り込み、ジエチルエーテル（４×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して表記化合物１６−４を得た。
【０３７１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（３Ｈ，ｔ），１．２７（３Ｈ，ｄ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．１５〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。
【０３７２】
３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−β−アラニンエチルエステル（１６−５）
エステル１６−４（７０ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に含む脱気（アルゴン）された溶液に、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２を添加した。混合物を、バルーンを用いて水素ガス雰囲気下におき、得られた混合物を２４時間攪拌した。セライトを通して濾過（ＥｔＯＡｃで洗浄）後、溶媒を減圧下に除去してワックス状固形物を得た。これを水２００ｍＬに溶解し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。次に、水層を固体Ｋ２ＣＯ３で充分に飽和するまで処理し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧下に除去して表記化合物１６−５を油状物として得、冷凍庫で固化させた。
【０３７３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ），６，９３（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ）。
【０３７４】
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１６−６）
アミノエステル１６−５（３．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に含む溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ２０ｍＬ中４．４ｇ）で処理した。塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（４．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、併せた有機溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して所望の生成物１６−６を得た。
【０３７５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（５％ メタノール／ジクロロメタン）。
【０３７６】
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１６−７）
トリフェニルホスフィン（３．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、スルホンアミド１６−６（４．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に添加した。この溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／２．０２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。激しく発熱し、反応液を室温で一晩攪拌した。暗色混合物を濃縮した。暗色油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の生成物１６−７を得た。
【０３７７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３７（４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３７８】
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（１６−８）
スルホンアミド１６−７（４．７ｇｍ，１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液を、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（１．０４ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で９０分間攪拌した。緑色溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗った。溶液をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黒色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の生成物１６−８を得た。
【０３７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８０】
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（１６−９）
ラセミ三環式エステル１４−３をキラルＨＰＬＣで分離した（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム；２５×２ｍｍ、９５：５ ヘキサン／イソプロパノール／０．１％ジエチルアミンにより流速８ｍｌ／分で溶離：ＲＴ＝６．４８および７．２１分）。より極性の高いエナンチオマーを加水分解してカルボキシレート１４−４ａを得た。１４−４ａ（０．１７５ｇｍ，０．６２ｍｍｏｌ）をＤＮＦ／１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ／０．６２ｍＬ）中に含む溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５４０，３．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミノエステル１６−８（０．１６２ｇｍ，０．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｙＣＬＵ（０．２２４ｇｍ，０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分けた。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望のアミド１６−９を得た。
【０３８１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８（５％ メタノール／ジクロロメタン）。
【０３８２】
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）−アミノ］−プロピオン酸（１６−１０）
エステル１６−９（０．１３３ｇｍ，０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中に含む溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間攪拌後、混合物を濃縮し、得られた水性残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．５６ｍＬ）で中和した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＭｅＯＨ／１５％ ＥｔＯＡｃ／１％水溶液ＮＨ４ＯＨ／１％ Ｈ２Ｏ）により精製して所望の酸１６−１０を得た。
【０３８３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物：δ８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１３Ｈ），１．９３（ｍ，７Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８４】
【化４９】
Figure 0003585839
３−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１７−２）
ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液９．４３ｍＬ，１８．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に含む溶液に、攪拌下、−７８℃で、３−フルオロフェニル酢酸エチルエステル１７−１（３．１２ｇ，１７．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。１０分後、アミノメチルベンゾトリアゾール（４．８ｇｍ，１７．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、溶液を室温まで５時間かかってゆっくり暖めた。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、併せた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の生成物１７−２を得た。
【０３８５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１９（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３８６】
２−（３−フルオロフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（１７−５）
エステル１７−２（０．４７ｇｍ，１．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に含む溶液をアルゴンでパージし、Ｐｄ／Ｃ（０．０４７ｇｍ）で処理した。異質混合物を１気圧のＨ２下に１２時間おいた。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮してアミン１７−３（０．３０ｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た。酸１−６（０．０９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、アミン１７−３（０．０７１，０．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に含む溶液を、攪拌下に、ＢＯＰ−試薬（０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗った。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗付加生成物１７−４の０．１４０ｇｍを得た。エステル１７−４（０．１４０ｇｍ，０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）水溶液で処理した。溶液を室温で１２時間攪拌した。所望の生成物を分取ＨＰＬＣ（９５：５〜５：９５ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ グラジエント）により精製して酸１７−５を得た。
【０３８７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８８】
【化５０】
Figure 0003585839
６−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサルデヒド（１８−２）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液３．４６ｍＬ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に含む溶液を、−７８℃に冷却し、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．；Ｓｉｒｉｓｏｍａ，Ｎ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年，第３９巻，２０５９頁）１８−１（１．０４ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液で処理した。異質混合物を４０分間攪拌し、純物ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃で９０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。冷浴を除去し、混合物を室温まで暖めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機溶液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望のアルデヒド１８−２を得た。
【０３８９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３９０】
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１８−３）
６−メトキシピリジンカルボキサルデヒド１８−２を、反応図式１５によって酸１８−３に転化した。
【０３９１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９２】
【化５１】
Figure 0003585839
３（ＲまたはＳ）−（ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および３（ＳまたはＲ）−（ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（１９−３ａおよび１９−３ｂ）
５−ピリミジンカルボキサルデヒド１９−１（Ｒｈｏ，Ｔ．；Ａｂｕｈ，Ｙ．Ｆ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．１９９４年，第２４巻，２５３頁）を反応図式１５によって酸１９−２に転化した。ラセミ酢酸エチル１９−２のエナンチオマーの分離をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ：２５×２ｍｍカラム；９０／１０〜４０／６０ ヘキサン／イソプロパノール／０．１％ジエチルアミン、流速７．０ｍＬ／分で６０分間）により行って、２つのエナンチオマーを得た（ＲＴ＝７．７９分および８．７２分）。得られた光学的活性エステルの加水分解を反応図式１５により行って酸１９−３ａおよび１９−３ｂを得た。
【０３９３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９４】
【化５２】
Figure 0003585839
【０３９５】
ベンゾフラン−６−オール（２０−２）
６−ヒドロキシ−［２Ｈ］−ベンゾフラン−３−オン２０−１（７．８４ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に含む溶液に、室温で、トリエチルアミン（８．１７ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１０．３２ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、溶液をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してベンゾフラノンを黄色油状物として得、それを放置すると固化したが、さらなる精製はしなかった。このケトン（４４．２ｇ，１６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ４００ｍＬ中に含む溶液を、ＮａＢＨ４（９．５ｇ，２５１ｍｍｏｌ，１．５当量）の４等分したものにより、ＴＬＣ（〜１時間）で完了するまで室温で処理した。反応混合物を、アセトン（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。次に、この混合物を室温で、ＴＬＣ（〜２４時間）で完了するまで３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を減圧下に１５０ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してフェノール２０−２（９９％）を得た。
【０３９６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３９７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９８】
トリフルオロメタンスルホン酸ベンゾフラン−６−イルエステル（２０−３） ベンゾフラン−６−オール２０−２（４．００ｇ，２９．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルイミド（１０．６６ｇ，２９．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に含む０℃に冷却された溶液を、トリエチルアミン（５．３７ｍＬ，３．９２ｇ，３８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を９０分かかって室温まで暖め、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してトリフレート２０−３を無色油状物として得、これは放置して固化させた。
【０３９９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３９（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０４００】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０１】
ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（２０−４）
トリフレート２０−３（０．７９８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノプロパン（２４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液を、ＣＯ（ｇ）をゆっくりと流通させながら７０℃に加熱した。トリエチルアミン（１．６６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリオクチルシラン（２．７０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で２時間維持し、室温まで冷却した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で希釈した。併せた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ アセトン／ヘキサン）により精製して所望のアルデヒド２０−４を得た。
【０４０２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３９（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０４０３】
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２０−５） アルデヒド２０−４を、反応図式１５のようにして２０−５に転化した。
【０４０４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０５】
【化５３】
Figure 0003585839
【０４０６】
【化５４】
Figure 0003585839
［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１−２）
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ吉草酸２１−１（９２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）に溶解し、次に、ＨＣｌ・ＨＮ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１０．８ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．６ｇ，９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．４ｇ，９２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６１ｍＬ，５５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間攪拌し、次に、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミン２１−２を褐色油状物として得た。
【０４０７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６７（シリカ，酢酸エチル）。
【０４０８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，６Ｈｚ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４０９】
（５−オキソ−５−キノリン−３−イル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１−３）
３−ブロモキノリン（２５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を−７８℃ジエチルエーテル中に含む攪拌下の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ ＴＨＦ，４８ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を３０分かかって滴下した。３０分後、エーテル５０ｍｌに溶解された２１−２（３．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１０分かかって滴下した。３０分後、冷却浴を除去した。１．０時間後、反応液を飽和Ｎａ４Ｃｌでクエンチした。有機分を分離し、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して２１−３を黄色固形物として得た。
【０４１０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３３（シリカ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０４１１】
７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−キノリン−３−イル−ヘプタン酸メチルエステル（２１−５）
トリメチルホスホノアセテート（６．７ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦからなる溶液に、攪拌下、０℃でＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ，３７ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を３０分かかって滴下した。３０分後、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解された２１−３（３．０ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を加熱還流した。１．０時間後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して２１−４を黄色油状物として得た。２１−４（３．５ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（１．０ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中に含む混合物を、水素バルーン下に６時間攪拌した。濾過および溶媒の蒸発除去に続いて、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して２１−５を黄色油状物として得た。
【０４１２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４３（シリカ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０４１３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１４】
７−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（キノリン−３−イル）ヘプタン酸メチルエステル（２１−７）
エステル２１−５（９．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、濃縮してアミン２１−６を黄色油状物として得た。２１−６（９００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（４０５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、粉末状分子ふるい（２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１００ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７３０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発により除去した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％［１０；１０；１ ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ］／７０：２０：１０ クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）に付して２１−７を黄色油状物として得た。
【０４１５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０４１６】
７−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（キノリン−３−イル）ヘプタン酸（２１−８）
２１−７（０．８２５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１０：１：１、続いて１５：１０：１：１の酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）に付して２１−８を白色固形物として得た。
【０４１７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（１０：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ４ＯＨ）。
【０４１８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
【化５５】
Figure 0003585839
【０４２０】
【化５６】
Figure 0003585839
４−（キノリン−３−イル）−ブト−３−エン−２−オン（２２−１）
無水アセトニトリル（７０ｍＬ）中のジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネート（３．１ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（９７２ｍｇ，２３ｍｍｏｌ）および３−キノリンカルボキサルデヒド６−１（３．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（２．９ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をブラインと塩化メチレンとに分けた。有機層を除去し、乾燥し、濃縮して黄色固形物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２２−１を淡白色固形物として得た。
【０４２１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２２】
４−（キノリン−３−イル）−ブト−３−エン−２−オール（２２−２）
２２−１（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、次に、ｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ（１２．７５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチし、室温まで暖め、酒石酸カリウムナトリウム（２５ｍＬ）で処理し、４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて２２−２を黄色油状物として得た。
【０４２３】
Ｒｆ（シリカ，ＥｔＯＡｃ）＝０．３０。
【０４２４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２５】
３−（キノリン−３−イル）−ヘクス−４−エン酸エチルエステル（２２−３）
アリルアルコール２２−２（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（５０ｍＬ）中に含む溶液を、プロピオン酸（０．０２２ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流した。冷却した混合物を、１：１ 飽和ブライン／１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の溶液で処理し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１２５ｍＬ）で抽出した。貯めた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により２２−３を黄色ガラス状物質として得た。
【０４２６】
Ｒｆ（シリカ，ＥｔＯＡｃ）＝０．６５。
【０４２７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２８】
４−オキソ−３−（キノリン−３−イル）−酪酸エチルエステル（２２−４）
２２−３（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、およびスーダンレッド（０．５ｍｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、スーダンレッドの色が消滅するまで（５分間）、Ｏ３で処理した。固体Ｐｈ３Ｐ（１．４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めた。３０分後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０％ アセトン／ＥｔＯＡｃ）に付することにより２２−４を無色ガラス状物質として得た。
【０４２９】
Ｒｆ（シリカ，ＥｔＯＡｃ）＝０．２５。
【０４３０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０４３１】
２−オキソ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ペンチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２２−５）
メチルホスホン酸ジメチル（１０．０ｇ，８０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３２．２ｍＬ）を滴下して処理した。−７８℃で４５分間攪拌後、エステル２２−４（６．６ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付することにより２２−５を黄色油状物として得た。
【０４３２】
Ｒｆ（シリカ，５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２０。
【０４３３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
６−オキソ−（３−キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２２−７）
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中のケトホスホネート２２−５（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（１７０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および２２−４（０．７９７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（０．５２ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をブラインと塩化メチレンとに分けた。有機層を除去し、乾燥し、濃縮して２２−６をＥオレフィンとＺオレフィンとの混合物として得た。粗い混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で処理し、水素充填バルーン下に４時間攪拌し、次に濾過した。濾液をＬｉＯＨ（２．０当量）および水（２０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／塩化メチレン）に付することにより２２−７を白色固形物として得た。
【０４３５】
Ｒｆ（シリカ，１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．２０。
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０〜２．２（ｍ，１２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０４３７】
【化５７】
Figure 0003585839
３−（Ｎ−オキソ−キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２３−２）
１５−６（１００ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール５０水溶液（３０ｍｇ）中に含む溶液をオキソン（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））（４１４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて２３−１を黄色フィルムとして得た。粗２３−１をＬｉＯＨで加水分解し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％Ａ：５０ＥｔＯＡｃ）（Ａ＝２１：１：１ ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）に付することにより２３−２を無色ガラス状物質として得た。
【０４３８】
Ｒｆ（シリカ，５０％ Ａ：ＥｔＯＡｃ）＝０．３０。
【０４３９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
【化５８】
Figure 0003585839
フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（２４−２）
アルコール２４−１（Ｂｈｕｐａｔｈｙ，Ｍ．ら著、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５年）、第３２巻、１２８３〜１２８７頁）の溶液を、過剰のＭｎＯ２（１０当量）で処理し、混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、セライトを通して濾過し、蒸発させて２４−２を白色固形物として得た。
【０４４１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４４２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４３】
３−フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−（Ｅ）−ヘプト−１−エン−３−オン（２４−３）
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中のケトホスホネート１５−１（０．６９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、無水ＬｉＣｌ（８６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および２４−２（０．２５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁的を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をブラインと塩化メチレンとに分けた。有機層を除去し、乾燥し、濃縮して黄色固形物を得、これをシリカ上のクロマトグラフィー（５％ イソプロパノール／クロロホルム）に付することにより２４−３を淡白色固形物として得た。
【０４４４】
Ｒｆ（シリカ，５％ イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．４５。
【０４４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．５（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０４４６】
３−（フロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−（Ｅ）−ノン−４−エン酸エチルエステル（２４−４）
２４−３を、１５−４から１５−５への転化において教示した方法により２４−４に転化した。
【０４４７】
Ｒｆ（シリカ，５％ イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．４０。
【０４４８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４９】
３−（フロ−［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２４−５ａ）
２４−４（１０８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で処理し、Ｈ２充填バルーン下に６時間攪拌し、次に、セライトを通して濾過し、蒸発させた。粗生成物をＬｉＯＨを用いて加水分解し、シリカ上のクロマトグラフィー（５０％Ａ：５０ＥｔＯＡｃ）（Ａ＝２０：１：１ ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）に付することにより２４−５ａおよび２４−５ｂを白色固形物として得た。
【０４５０】
Ｒｆ（シリカ，５０％ Ａ／ＥｔＯＡｃ）＝０．４５。
【０４５１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５２】
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２４−５ｂ）
Ｒｆ（シリカ，５０％ Ａ／ＥｔＯＡｃ）＝０．４５。
【０４５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５４】
【化５９】
Figure 0003585839
２，３−ジヒドロ−フロ［３，２ｂ］ピリジン−５−エチルカルボキシレート（２５−２）
エステル２５−１（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｊａｃｏｂ Ｍ．，Ｊｒ．ＵＳ特許Ｎｏ．４，８０８，５９５）をエタノール中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｗｔ％）で処理し、水素雰囲気下に２２時間攪拌し、次に、濾過し、蒸発させて２５−２を褐色固形物として得た。
【０４５５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５７】
２，３−ジヒドロ−フロ［３，２ｂ］ピリジン−５−メタノール（２５−３） エステル２５−２（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃に冷却し、次に、ＬＡＨ（１０．７５ｍＬ，１０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次に、２５℃まで温め、４時間攪拌し、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム（２５ｍＬ）で処理して、４時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて２５−３を白色固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４５８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ）。
【０４５９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６０】
２，３−ジヒドロ−フロ［３，２ｂ］ピリジン−５−カルボキサルデヒド（２５−４）
アルコール２５−３の溶液を、過剰のＭｎＯ２（１０当量）で処理し、混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、セライトを通して濾過し、蒸発させて２５−４を白色固形物として得た。
【０４６１】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４６２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６３】
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２５−５）
１５−７の調製のために記載された方法を用いてアルデヒド２５−４から調製した。
【０４６４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
【化６０】
Figure 0003585839
４−ヨード−２−メチルチオピリミジン（２６−２）
塩化物２６−１（１０ｇ，６２．３ｍｍｏｌ）を、０℃の５７％ＨＩの溶液（５０ｍＬ）に滴下し、３０分間に氷浴を除去し、得られたオレンジ色懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で注意深くクエンチし、溶液を固体炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し、蒸発させて無色油状物を得、これを沸騰しているヘキサンに溶解し、次に冷却して２６−２を無色針状物として得た。
【０４６６】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４６７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０４６８】
５−（２−メチルチオ−ピリジン−４−イル）−ペンタノン酸エチルエステル（２６−３）
２６−２（９．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む溶液を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンでパージし、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、褐色残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分けた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２６−３を油状物として得た。
【０４６９】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４７０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７〜２．５（４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７１】
この材料（５．６ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ，２０ｗｔ．％）を用いて１気圧のＨ２で還元して２６−３を無色油状物として得た。
【０４７２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４７３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７４】
５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ペンタノン酸エチルエステル（２６−４）
２６−３（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１４．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に含む溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で２０時間攪拌し、次に、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して２６−４を無色油状物として得た。
【０４７５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４７６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７７】
５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ペンタノン酸（２６−５）
２６−４（０．１９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ＮＨ３ガスで飽和させた。混合物を０℃で４時間攪拌し、次に、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分けた。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮してアミノエステル２６−５を得た。
【０４７８】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）。
【０４７９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８０】
先に得られたエステルを６Ｎ ＨＣｌに溶解し、周囲温度で１６時間攪拌し、次に濃縮して２６−５をＨＣｌ塩として得た。
【０４８１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（４Ｈ）。
【０４８２】
３−［５−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−ペンタノイルアミノ］−３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−プロピオン酸（２６−６）
２６−６−を、２６−５と５−７との結合に従い、続いて、１−９を得るために１−６および１−７について記載された鹸化を行うことにより得た。
【０４８３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），２０（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７〜７．４（４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ０），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
【化６１】
Figure 0003585839
３−（４−アミンブチリルアミノ）−３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（２７−２）
２７−１（２４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、９−１（３００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４９０ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２１３ｍｇ，１５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に含む混合物をアルゴン雰囲気下に１６時間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗い、乾燥し、濃縮してＢｏｃ保護アミノエステルを油状物として得た。
【０４８５】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４８６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８７】
先に得られたＢｏｃ保護アミノエステル（４４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、２．３Ｎエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３時間攪拌し、次に、濃縮して２７−２をそのＨＣｌ塩として得た。
【０４８８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７（４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８９】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノ）ブチリルアミノ］プロピオン酸エチルエステル（２７−４） アミン塩酸塩２７−２（３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、臭素２７−３（２３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）（調製についてはＲｏｓｚｋｉｅｗｉｃｚ，Ｗ．；Ｗｏｚｎｉａｋ，Ｍ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７６年，６９１〜２頁を参照）、およびＤＩＰＥＡ（３５５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．５ｍｍｏｌ）中に含む混合物を還流下に２０時間加熱した。溶液を濃縮し、褐色残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分けた。有機層をブラインで洗い、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカ上の油クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付することにより２７−４を無色ガラス状物質として得た。
【０４９０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
【０４９１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，ｄ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２〜６．８（５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９２】
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルアミノ）ブチリルアミノ］プロピオン酸ビストリフルオロアセテート（２７−５）
２７−４（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍｌ）中に含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）で処理し、混合物をＨ２充填バルーン下に２４時間攪拌した。触媒を、濾過により除去し、濾液を濃縮して粗還元エステルを得た。この材料をＬｉＯＨを用いて加水分解し、１Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して２７−５をそのビスＴＦＡ塩として得た。
高解像 Ｍｓ：計算値＝４０１．１９７７、実測値＝４０１．１９８３。
【０４９３】
【化６２】
Figure 0003585839
８−オキソ−ノナナール（２８−２）
１−メチル−シクロオクテン２８−１（５．２ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中に含む冷却（−７８℃）された溶液に、オゾンを３０分間導入した。混合物を１時間攪拌し、アルゴンでパージした。次に、これをＰｈ３Ｐで処理した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１０）により精製して所望の生成物２８−２を油状物として得た。
【０４９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６１〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０４９５】
１０−オキソ−ウンデク−２−エノン酸エチルエステル（２８−３）
２８−２（１０．８ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬ中に含む冷却（−４０℃）された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬ中の（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２４．１ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を、１５分間かかって徐々に添加した。反応混合物を、室温まで暖めつつ１２時間攪拌した。溶媒除去後、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：８〜１：６）を用いて精製して所望の生成物２８−３を油状物として得た。
【０４９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，７Ｈ）。
【０４９７】
９−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ノン−２−エン酸エチルエステル（２８−４）
２８−３（４．１ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、プロリン（２．７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、および１−３（２．９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ５０ｍＬ中に含む混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ，１００％）により精製して所望の生成物２８−４を固形物として得た。
【０４９８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９９】
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ノン−２−エン酸エチルエステル（２８−５）
２８−４（０．３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６ｍＬ中に含む混合物を、アルゴンで５分間パージし、次に、９０℃で７時間加熱し、１１５℃で４８時間加熱した。これを冷却し、水５０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１）を用いて精製して、所望の生成物２８−５を油状物として得た。
【０５００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０１】
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸エチルエステル（２８−６）
２８−５（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）をメタノール１０ｍＬ中に含む混合物を、減圧下にアルゴンでパージし、次に、バルーン水素化条件下に４０時間処理した。これを、セライトのパッドを通して濾過した。溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ５：１）により精製して、所望の生成物２８−６を油状物として得た。
【０５０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２，６８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．４３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０３】
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸（２８−７）
２８−６（０．０４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ，０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ１ｍＬおよびＨ２Ｏ０．５ｍＬ中に含む混合物を、室温で１２時間攪拌した。これを濃縮して、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ カラム；グラジエント：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ ４５分かかって９５：５：０．１〜５：９５：０．１）により精製して純２８−７をＴＦＡ塩として得た。
【０５０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０５０５】
【化６３】
Figure 0003585839
８−オキソ−ノナン酸メチル（２９−２）
シアン化第１銅（２．８７ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ溶液９．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を−１５℃で５分間暖め、次に、−７８℃に冷却した。これに、７−（クロロホルミル）−ヘプタノン酸メチル２９−１（４．９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を−１０℃で１．５時間暖めた。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液と濃水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）との９：１溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗った。次に、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して２９−１を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０５０６】
７−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ヘプタン酸メチルエステル（２９−３）
８−オキソ−ノナン酸メチル２９−２（３．８ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、２−アミノピリジン−３−カルボキサルデヒド（２．４９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびＬ−ピロリン（１．１７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で１８時間加熱し、その後、混合物を周囲温度まで冷却し、次に、減圧下に濃縮した。得られた固形物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより９５：５ 酢酸エチル／メタノールで精製して２９−３を白色固形物として得た。
【０５０７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０５０８】
７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプタン酸メチルエステル（２９−４）
炭素上の１０％パラジウム（６００ｍｇ）をエタノール（２５ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、７−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ヘプタン酸メチルエステル２９−３（３．６ｇ）をエタノール（７５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を水素雰囲気に１８時間付した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮して２９−４を油状物として得た。
【０５０９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２〜３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），），２．２９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
【０５１０】
３−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−５）
ジイソプロピルアミン（５．１７ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（２．５Ｍ溶液１６．２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。５分後、ｔ−酢酸ブチル（４．９７ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５分後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプタノン酸メチルエステル２９−４（３．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−４０度に１時間温めた。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで精製して２９−５を黄色を帯びた油状物として得た。
【０５１１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２〜３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３９〜１．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０５１２】
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメタン−スルホニロキシ）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−６）
３−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−５（１．０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドをトルエン（０．５Ｍ溶液７．２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。５分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．４９ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を１度に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間暖めた。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３：２酢酸エチル／ヘキサンで精製して２９−６を黄色を帯びた半固形物として得た。
【０５１３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４〜３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），），２．３３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７〜１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０５１４】
３−フェニル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−７ａ）
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメタンスルホニロキシ）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−６（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、パラジウム（テトラキス）−トリフェニルホスフィン（２３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０〜１００℃で２時間加熱し、次に、周囲温度まで冷却した。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して４：１酢酸エチル／ヘキサンで精製して２９−７ａを無色油状物として得た。
【０５１５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２〜３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２〜１．２６（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０５１６】
３−フェニル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−８ａ）
炭素上の１０％パラジウム（１５ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、３−フェニル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−７ａ（６２ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を水素雰囲気下に６時間付した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮して２９−８ａを油状物として得た。
【０５１７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９４〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３６〜１．１８（ｍ，１７Ｈ）。
【０５１８】
３−フェニル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩（２９−９ａ）
３−フェニル−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−８ａ（６０ｍｇ）を酢酸エチル中に含む攪拌下の溶液に、０℃で、塩化水素を１時間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度まで暖め、次に、減圧下に濃縮した。得られた固形物２９−９ａを減圧下に一晩乾燥した。
【０５１９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．１１（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８〜２．４３（ｍ，４Ｈ），１．９８〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．０５（ｍ，８Ｈ）。
【０５２０】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−７ｂ）
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメタンスルホニロキシ）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−６（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、パラジウム（テトラキス）−トリフェニルホスフィン（２３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、９０〜１００℃で２時間加熱し、次に、周囲温度まで冷却した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して４：１酢酸エチル／ヘキサンで精製して２９−７ｂを無色油状物として得た。
【０５２１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２〜３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．１０（ｍ，１７Ｈ）。
【０５２２】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−８ｂ）
炭素上の１０％パラジウム（４５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−７ｂ（２２０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を水素雰囲気に４８時間付した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して９：１酢酸エチル／ヘキサンで精製して２９−８ｂを無色油状物として得た。
【０５２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９〜７．６４（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７２〜２．４４（ｍ，６Ｈ），１．９４〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３３〜１．２２（ｍ，８Ｈ）。
【０５２４】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸（２９−９ｂ）
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−８ｂ（８５ｍｇ）を酢酸エチル中に含む攪拌下の溶液に、０℃で、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度まで暖め、次に減圧下に濃縮した。得られた固形物を濃水酸化アンモニウムで中和し、次に、得られた遊離塩基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して２５：３：２クロロホルム／酢酸エチル／メタノールで精製して２９−９ｂを無色油状物として得た。
【０５２５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８〜２．５２（ｍ，６Ｈ），１．９４〜１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４４〜１．２８（ｍ，８Ｈ）。
【０５２６】
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−７ｃ）
ベンズチアゾール（１６５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（２．５Ｍ溶液０．５２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。５分後、塩化亜鉛をテトラヒドロフラン（０．５０Ｍ溶液２．６ｍＬ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を周囲温度まで暖めた。得られた溶液に、９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメタンスルホニロキシ）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−６（４００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（テトラキス）−トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して４：１酢酸エチル／ヘキサンで精製して２９−７ｃを無色油状物として得た。
【０５２７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５〜３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．１５（ｍ，１７Ｈ）。
【０５２８】
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９−８ｃ）
炭素（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムをメタノール（５ｍＬ）中に含む攪拌下の懸濁液に、３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−７ｃ（１９０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む溶液を添加し、混合物を水素雰囲気に４８時間付した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して４：１ヘキサン／アセトンで精製して２９−８ｃを無色油状物として得た。
【０５２９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６６〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０〜２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４〜１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６４〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３４〜１．２２（ｍ，８Ｈ）。
【０５３０】
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ノナン酸塩酸塩（２９−９ｃ）
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９−９ｂ（８０ｍｇ）を酢酸エチル中に含む攪拌下の溶液に、０℃で、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度まで暖め、次に、減圧下に濃縮した。得られた固形物２９−９ｃを一晩、ポンプ減圧した。
【０５３１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．４１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８〜２．５９（ｍ，６Ｈ），１．９７〜１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０５３２】
【化６４】
Figure 0003585839
【０５３３】
【化６５】
Figure 0003585839
【０５３４】
【化６６】
Figure 0003585839
【０５３５】
【化６７】
Figure 0003585839
Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２）
酸Ａ−１（４．３９ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）からなる攪拌下の溶液に、０℃で、塩化ピプシル（１０．３４ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。約５分後、Ｈ２Ｏ１５ｍｌに溶解されたＮａＯＨ（１．４９，３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、冷却浴を除去した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）に溶解し、次に、ＥｔＯＡｃで洗った。水性部分を０℃まで冷却し、次に、濃ＨＣｌで酸性化した。固形物を収集し、次に、Ｅｔ２Ｏで洗って酸Ａ−２を白色固形物として得た。
【０５３６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３７】
２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−３）
ＮａＯＨ（７．１４ｇ，１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）からなる攪拌下の溶液に、０℃で、Ｂｒ２（１．３０ｍｌ，２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かかって滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．００ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３５ｍｌ）を併せ、０℃に冷却し、次に、反応液に一度に添加した。０℃で２０分間攪拌後、反応液を９０℃で３０分間加熱し、次に、０℃に再冷却した。濃ＨＣｌを滴下することによりｐＨを約７に調節した。固形物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗い、次に、真空下に乾燥して酸Ａ−３を白色固形物として得た。
【０５３８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０５３９】
エチル２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン−塩酸塩（Ａ−４）
酸Ａ−３（４．０ｇ，１０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に含む懸濁液に、０℃で、ＨＣｌガスを１０分間素早く吹き込んだ。冷却浴を除去し、反応液を６０℃に過熱した。１８時間後、反応液を濃縮してエステルＡ−４を白色固形物として得た。
【０５４０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４１】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ−５ａ）
エステルＡ−５（７００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）（調製については、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開Ｎｏ．ＷＯ９５／３２７１０の反応図式２９を参照されたい）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を、１気圧のＨ２雰囲気下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライトパッドを通して濾過し、次に、濃縮してエステルＡ−５ａを褐色油状物として提供した。
【０５４２】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（シリカ，４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０５４３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．３７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４４】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］酢酸塩酸塩（Ａ−６） エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）中に含む懸濁液を、６０℃に加熱した。約２０時間後、反応液を濃縮して酸Ａ−６を褐色固形物として得た。
【０５４５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０５４６】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７） 酸１５−６（４００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μｌ，５．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ 次に５％ イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）によりアミドＡ−７を白色固形物として得た。
【０５４７】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（シリカ，１０％ イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）。
【０５４８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４９】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−ヨードフェニル−スルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８）
エステルＡ−７（２００ｍｇ，０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）からなる溶液を、６０℃で加熱した。約２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）により酸Ａ−８を白色固形物として得た。
【０５５０】
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（シリカ，２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ）。
【０５５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（Ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−トリメチルスタニルフェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−９）
ヨー化物Ａ−８（７０ｍｇ，０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ３）３Ｓｎ］２（４９μｌ，０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）およびジオキサン（７ｍｌ）からなる溶液を、９０℃で加熱した。２時間後、反応液を濃縮し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ１８ １５μＭ １００Ａ°、４０×１００ｍｍ；９５：５ 次に５：９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製してトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨ（５滴）で処理し、次に凍結乾燥してＡ−９を白色固形物として得た。
【０５５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５〜７．５２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−（４−１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０） ヨードビーズ（Ｐｉｅｒｃｅ製）を、Ｎａ１２５Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製，ＩＭＳ３０）５ｍＣｉの輸送バイアルに加え、室温で５分間攪拌した。Ａ−９の０．１ｍｇを１０％Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨの０．０５ｍＬに含む溶液を調製し、直ちに、Ｎａ１２５Ｉ／ヨードビーズバイアルに添加した。室温で３分間攪拌後、ＮＨ４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを添加して反応混合物をｐＨ６〜７にした。全反応混合物を、精製のためにＨＰＬＣ上に注入した［Ｖｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、１０％アセトニトリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）〜９０％アセトニトリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の線形グラジエント、３０分間、１ｍＬ／分］。この条件下にＡ−１０の保持時間は１７分間である。主な放射活性を含むフラクションを貯め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して約１ｍＣｉのＡ−１０を得、これをＡ−８の真正サンプルと、ＨＰＬＣ分析において共溶離した。
【０５５５】
前述の手順を用いて、以下のさらなる非限定的例を調製し、マススペクトル特性データを添えている。
【０５５６】
化合物番号 化合物名称 ；ＭＳ＊
（１）３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；４３３
【０５５７】
【化６８】
Figure 0003585839
（２）３−（キノリン−３−イル）−３−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプタノイルアミノ）−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテート）；４６１
【０５５８】
【化６９】
Figure 0003585839
（３）３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘキサノイルアミノ）−プロピオン酸；４４７
【０５５９】
【化７０】
Figure 0003585839
（４）３（Ｓ）−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−ペント−４−エン酸；３３２
【０５６０】
【化７１】
Figure 0003585839
（５）２−（３−フルオロフェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩；４００
【０５６１】
【化７２】
Figure 0003585839
（６）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチルスルファニル）プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテート）；４４２
【０５６２】
【化７３】
Figure 0003585839
（７）２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１０−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−デカン酸；４６０
【０５６３】
【化７４】
Figure 0003585839
（８）２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−オクタン酸；４３２
【０５６４】
【化７５】
Figure 0003585839
（９）２（Ｓ）−（シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸塩酸塩；４６６
【０５６５】
【化７６】
Figure 0003585839
（１０）２（Ｓ）−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−１（Ｓ）−イルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸塩酸塩；５２０
【０５６６】
【化７７】
Figure 0003585839
（１１）２（Ｓ）−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；４６０
【０５６７】
【化７８】
Figure 0003585839
（１２）２（Ｓ）−（シクロヘキサンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸塩酸塩；４５２
【０５６８】
【化７９】
Figure 0003585839
（１３）２（Ｓ）−（３−ベンジルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；４３９
【０５６９】
【化８０】
Figure 0003585839
（１４）２（Ｓ）−（ベンゾイロキシカルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；４４０
【０５７０】
【化８１】
Figure 0003585839
（１５）２（Ｓ）−（フェニルアセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；４２４
【０５７１】
【化８２】
Figure 0003585839
（１６）２（Ｓ）−（アセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；３４８
【０５７２】
【化８３】
Figure 0003585839
（１７）２（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；４１０
【０５７３】
【化８４】
Figure 0003585839
（１８）３−（キノリン−３−イル）−７−［アセチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタン酸；４６１
【０５７４】
【化８５】
Figure 0003585839
（１９）３−（キノリン−３−イル）−７−［メタンスルホニル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタン酸；４９７
【０５７５】
【化８６】
Figure 0003585839
（２０）３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ビス（トリフルオロアセテート）；３８４
【０５７６】
【化８７】
Figure 0003585839
（２１）３−（キノリン−３−イル）−７−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−８−イル）−ヘプタン酸ビス（塩酸塩）；４４４
【０５７７】
【化８８】
Figure 0003585839
（２２）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；３６８
【０５７８】
【化８９】
Figure 0003585839
（２３）３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸トリフルオロアセテート；４０７
【０５７９】
【化９０】
Figure 0003585839
（２４）２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸ビス（トリフルオロアセテート）；４４４
【０５８０】
【化９１】
Figure 0003585839
＊ｍ／ｅ，Ｍ＋、または（Ｍ＋１）＋。
【０５８１】
以下に構造を示す化合物Ｉ−ＸＸＸは、合成有機化学の技術分野における当業者に理解され、知られている合成法およびその改良法を用いて、前述され反応図式１〜２９に記載ように調製することもできる。
【０５８２】
【化９２】
Figure 0003585839
【０５８３】
【化９３】
Figure 0003585839
【０５８４】
【化９４】
Figure 0003585839
【０５８５】
計器装備：分析および分取ＨＰＬＣは、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ７１２５インジェクターを備える０．１ｍＬヘッドを有するＷａｔｅｒｓ ６００Ｅ Ｐｏｗｅｒｌｉｎｅ Ｍｕｌｔｉ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０３ Ｍｉｃｒｏｆｒａｃｔｉｏｎコレクターを備えるＷａｔｅｒｓ ９９０ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣのために、Ｃ−１８ Ｂｒｏｗｎｌｅｅモジュールガードカラムと共に、Ｖｙｄａｃペプチド蛋白Ｃ−１８カラム；４．６×２５０ｍｍを用いた。ＨＰＬＣ分析のために用いたアセトニトリルは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａグレードであった。用いたＨＰＬＣ放射検出器はＢｅｃｋｍａｎ １７０ Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ検出器である。分析および分取ＨＰＬＣのために、ＶｙｄａｃＣ−１８蛋白およびペプチドカラム ３．９×２５０ｍｍを用いた。放射活性の溶液は、Ｓｐｅｅｄｖａｃ真空遠心分離を用いて濃縮した。検定曲線および化学的濃度は、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ８４５２Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて決定した。サンプルの放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ Ａ５５３０ガンマカウンターにおいて決定した。
【０５８６】
αｖβ３およびαｖβ５結合を測定するために用いた試験手順、および本発明の化合物の骨吸収阻害活性を、以下に示す。
【０５８７】
骨吸収小窩アッセイ
破骨細胞が骨吸収に関与する場合、作用している骨の表面に小窩が形成され得る。従って、破骨細胞を阻害する性能について化合物を試験する場合、阻害化合物が存在するなら、これら吸収小窩を穿孔する破骨細胞の性能を測定するのが有用である。
【０５８８】
ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円筒部からの連続的２００ミクロン厚断面が、低速ダイアモンド鋸（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｌｅｒ，Ｌｔｄ．，Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ，ＩＩ）を用いて切断される。骨スライスを貯め、１０％エタノール溶液中に入れ、さらに使用するまで冷蔵する。
【０５８９】
試験前に、ウシ骨スライスを各々Ｈ２Ｏ中で２回、２０分間、超音波処理する。清浄化されたスライスを、２つの対照レーンと各薬剤投与についての１つのレーンが利用できるように９６ウエルプレートに入れた。各レーンは、３倍または４倍培地を表す。９６ウエルプレート中の骨スライスは、ＵＶ照射により滅菌される。破骨細胞をインキュベーションする前に、骨スライスを、５％胎児ウシ血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む０．１ｍｌαＭＥＭ，ｐＨ６．９を添加することにより水和する。
【０５９０】
７〜１４日齢ウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｈａｒｅ）からの長骨を切除し、軟質組織を取り除き、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭ中に入れる。はさみを用いて骨を、１ｍｍより小さくなるまで刻み、体積２５ｍｌで５０ｍｌ管に移した。管を手で穏やかに６０サイクル揺動させ、組織を１分間沈降させ、上澄みを除去する。さらに２５ｍｌの媒体を組織に加え、再び揺動させる。第２の上澄みを、第１の上澄みと併せる。細胞の数を、赤血球（典型的には約２×１０７細胞／ｍｌ）は除いて数える。５％胎児ウシ血清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）２Ｄ３およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ中の５×１０６／ｍｌからなる細胞懸濁液を調製する。２００ｍｌ部分を、ウシ骨スライス（２００ｍｍ×６ｍｍ）に添加し、加湿５％ ＣＯ２雰囲気中にて３７℃で２時間インキュベートする。媒体をマイクロピペッターを用いて穏やかに取り除き、試験化合物を含んでいる新しい媒体を加える。培地は４８時間インキュベートし、培養培地（Ｈｅｒｌｅｖ製，デンマーク）を交差して覆うことによりｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖のフラグメント）について検定する。
【０５９１】
ウシ骨スライスを、破骨細胞に２０〜２４時間さらし、着色加工する。組織培養媒体を各骨スライスから除去する。各ウエルを、Ｈ２Ｏ２００ｍｌで洗い、次に骨スライスを、２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジレート、ｐＨ７．４中で２０分間固定する。固定後、残留細胞片を、０．２５Ｍ ＮＨ４ＯＨの存在下に２分間超音波処理し、続いてＨ２Ｏ中で２×１５分間超音波処理することにより除去する。骨スライスを、直ちに、１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂で６〜８分間着色する。
【０５９２】
骨スライスを乾燥後、吸収小窩を、試験および対照スライスにおいて数える。吸収小窩は、偏光Ｎｉｋｏｎ ＩＧＳフィルターキューブを用いてＭｉｃｒｏｐｈｏｔ Ｆｘ（Ｎｉｋｏｎ）蛍光顕微鏡において観察する。試験投与の結果を対照と比較し、得られるＩＣ５０値を各試験化合物において決定した。
【０５９３】
このアッセイから哺乳動物（ヒトを含む）の病状へのデータの外挿の適切性は、Ｓａｔｏ，Ｍ．，ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，ｐｐ．３１〜４０，１９９０年に見られる教示により支持され、ここでその全体を参考のために取り込む。この文献は、特定のビスホスホネートを臨床的に用いたところ、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、骨移転により生じる溶骨病変、および固定または性ホルモン欠損による骨損失の治療において有効であるらしいことを教示している。次に、これらの同じビスホスホネートを、前述の吸収小窩アッセイにおいて試験して、既知の有用性と、アッセイにおける顕著な性能との関係を確認する。
【０５９４】
ＥＩＢアッセイ
Ｄｕｏｎｇら著，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，第８巻：Ｓ３７８（１９９３年）は、ヒトインテグリンαｖβ３を発現するシステムを説明している。インテグリンに対する抗体、またはＲＧＤ含有分子、例えばエチスタチン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ３８２ ４５１）は骨吸収を効果的に阻害することができるので、インテグリンは、破骨細胞の骨マトリクスへの付着を刺激することが示唆されている。
【０５９５】
反応混合物：
１． １７５μｌ ＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．２，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１％ ＢＳＡ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２）
２． ２５ｍｌ細胞抽出物（オクチルグルコシド緩衝液で希釈して２０００ｃｐｍ／２５μｌを得る）
３． １２５Ｉ−エチスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４５１参照）
４． ２５μｌ緩衝液（全結合）または非標識エチスタチン（非特異的結合） 次に、反応混合物を室温で１時間インキュベートする。非結合および結合αｖβ３を、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過することにより分離する。次に、フィルター（１．５％ポリエチレンイミン中で１０分間、予め加湿）を洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，１ｍＭ ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．２）で洗った。次に、フィルターを、ガンマカウンターで数えた。
【０５９６】
ＳＰＡアッセイ
材料
１．小麦胚芽アグルチニンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｂｅａｄｓ（ＳＰＡ）：Ａｍｅｒｓｈａｍ製
２．オクチルグルコピラノシド：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製
３．ＨＥＰＥＳ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製
４．ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ製
５．ＣａＣｌ２：Ｆｉｓｈｅｒ製
６．ＭｇＣｌ２：ＳＩＧＭＡ製
７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）：ＳＩＧＭＡ製
８．Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ：ＰＡＣＫＡＲＤ製
９．化合物Ａ−１０（特異活性５００〜１０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）
１０．試験化合物
１１．精製インテグリン受容体：Ｐｙｔｅｌａ著書（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４巻：４７５頁，１９８７年）に従ってαｖβ３（Ｄｕｏｎｇら著．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８，１９９３年）を過剰発現する２９３個の細胞からαｖβ３を精製した。
【０５９７】
１２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，ＮａＣｌ １００ｍＭ，１ｍＭ
Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ
１３．結合緩衝液中に５０ｍＭ オクチルグルコシド：５０−ＯＧ緩衝液
手順：
１．ＳＰＡビードの予備処理
凍結乾燥ＳＰＡビード５００ｍｇを、まず、５０−ＯＧ緩衝液２００ｍｌで４回洗い、結合緩衝液１００ｍｌで１回洗い、次に、結合緩衝液１２．５ｍｌ中に再懸濁した。
【０５９８】
２．ＳＰＡビードおよび受容体混合物の調製
各アッセイ管において、予備処理ビード２．５μｌ（４０ｍｇ／ｍｌ）を、結合緩衝液９７．５μｌおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍｌ中に懸濁させた。５ｍｌ（約３０ｎｇ／μｌ）の精製受容体を懸濁液中にビードに添加し室温で３０分間攪拌した。次に、混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ遠心分離器において４℃にて２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、ペレットを、結合緩衝液５０μｌおよび５０−ＯＧ緩衝液２５μｌ中に再度懸濁させた。
【０５９９】
３．反応
対応するウエル中のＯｐｔｉｐｌａｔｅに以下の材料を順次加えた。
（ｉ）受容体／ビード混合物（７５μｌ）
（ｉｉ）以下のものを各２５μｌ：試験する化合物、全結合のための結合緩衝液、または異特異的結合のためのＡ−８（最終濃度１μＭ）
（ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μｌ、最終濃度４０ｐＭ）
（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μｌ）
（ｖ）各プレートを、ＰＡＣＫＡＲＤからのプレートプレートシーラーで密封し、揺動しつつ４℃で一晩インキュベートした。
【０６００】
４．ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴを用いてプレートを数えた。
【０６０１】
５．阻害％を以下のように計算した。
【０６０２】
Ａ＝合計数
Ｂ＝非特異的数
Ｃ＝サンプル数
阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
ＯＣＦＯＲＭアッセイ
最初にマウスの頭蓋冠から誘導された破骨細胞様細胞（１．８細胞）を、リボおよびデオキシリボヌクテオシド、１０％胎児ウシ血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ媒体中のＣＯＲＮＩＮＧ２４ウエル組織培養プレートに入れた。細胞を、朝に、４００００／ウエルの割合で摂取した。午後に、６週齢雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスから以下のようにして骨髄細胞を調整した。
【０６０３】
マウスを殺し、けい骨を取り出し、前記媒体に入れた。端部を切断除去し、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて骨髄を内腔から流し出して管に入れた。骨髄を、ピペットで吸い上げたり下げたりすることにより懸濁させた。懸濁液を、１００ｍｍより大きなナイロン細胞濾過器を通過させた。得られた懸濁液を、３５０×ｇで７分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸中に希釈して、赤血球を溶解した。残りの細胞を血球計算器で数えた。細胞をペレット化し、１×１０６細胞／ｍＬ中に再懸濁させた。５０μＬを、１．８細胞の各ウエルに添加して５０，０００細胞／ウエルとし、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（Ｄ３）を、最終濃度が１０ｎＭとなるように各ウエルに添加した。培地を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中において３７度でインキュベートした。４８時間後、媒体を変えた。骨髄添加後７２時間に、試験化合物を、Ｄ３を含む新しい媒体と一緒に４倍ウエルに添加した。化合物を、４８時間後に再び、Ｄ３を含む新しい媒体と一緒に添加した。さらに４８時間後、媒体を除去し、細胞を、室温で、燐酸塩緩衝塩水中の１０％ホルムアルデヒドで１０分間固定し、続いて、エタノール／アセトン（１：１）および乾燥した空気で１〜２分間処理した。次に、細胞を、以下のように、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼについて着色した。
【０６０４】
細胞を、３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬ Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ Ｓａｌｔ および０．１ｍｇ／ｍＬ ナフトール ＡＳ−ＭＸリン酸塩を含む５０ｍＭ 酢酸塩緩衝液、ｐＨ５．０により、室温で、１０〜１５分間着色した。着色後、プレートを、脱イオン水で入念に洗い、風乾した。多核の強く着色された細胞の数を、各ウエルにおいて数えた。
【０６０５】
αｖβ５付着アッセイ
Ｄｕｏｎｇら著．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ，第１１巻：Ｓ２９０（１９９６年）は、ヒトαｖβ５インテグリン受容体を発現する系を記載する。
【０６０６】
材料
１．このアッセイにおいて用いられる媒体および溶液は、ＢＲＬ／Ｇｉｂｃｏから購入するが、ＢＳＡおよび化学薬品はＳｉｇｍａから購入する。
【０６０７】
２．付着培地：１ｍｇ／ｍｌ熱不活性化脂肪酸非含有ＢＳＡおよび２ｍＭ ＣａＣｌ２を用いるＨＢＳＳ
３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭ ｐ−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ、ｐＨ５．０
４．グリシン−ＥＤＴＡ現像溶液：グリシン５０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ｐＨ１０．５
【０６０８】
方法：
１．プレート（９６ウエル，Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉ Ｓｏｒｐ）を、１００μｌ／ウエルを用いて、５０ｍＭ炭酸塩緩衝液（ｐＨ９／．６）中のヒトビトロネクチン（３μｌ／ｍｌ）を用いて４℃で一晩被覆した。次に、プレートをＤＰＢＳで２回洗い、室温で、ＤＰＢＳ中の２％ＢＳＡで２時間遮断した。ＤＰＢＳでさらに（２回）洗った後、細胞付着アッセイのためにプレートを用いた。
【０６０９】
２．２９３（αｖβ５）細胞を、１０％胎児ウシ血清の存在下にαＭＥＭ媒体中で９０％コンフルエンスまで成長させた。次に、細胞を、１Ｘ Ｔｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡを用いて皿から引き上げ、血清非含有αＭＥＭで３回洗った。細胞を、付着媒体（３×１０５細胞／ｍｌ）中に再懸濁させた。
【０６１０】
３．試験化合物を、２倍濃度での一連の希釈物として調製し、５０μｌ／ウエルで添加した。次に、細胞懸濁液を、５０ｍｌ／ウエルになるように添加した。プレートを、３７℃で５５ＣＯ２を用いて１時間インキュベートして付着させた。
【０６１１】
４．非粘着性細胞を、プレートをＤＰＢＳで穏やかに洗う（３×）ことによって除去し、次に、暗所において室温で、グルコサミニダーゼ基質溶液（１００μｌ／ウエル）と一晩インキュベートした。細胞数を定量するために、酵素基質溶液を含むウエルに細胞懸濁液のサンプルを直接添加することにより、各実験について、グルコサミニダーゼ活性の標準的曲線を決定した。
【０６１２】
５．翌日、反応液を、グリシン／ＥＤＴＡ溶液の１８５μｌ／ウエルを添加することにより改造し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖ−Ｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍにおける吸光度を読んだ。平均試験吸光値（試験サンプル当たり４ウエル）を計算した。次に、各薬剤濃度における付着細胞の数を、Ｓｏｆｔｍａｘプログラムを用いて細胞の標準曲線に対して定量化した。
【０６１３】
薬剤調製物の例
経口組成物の特定の実施形態として、本発明の任意の化合物１００ｍｇを、充分に細かく分割したラクトースを用いて調製して合計量を５８０〜５９０ｍｇとしてサイズＯ硬質ゲルカプセルを満たした。
【０６１４】
本発明の代表的化合物を試験し、ヒトαｖβ３インテグリンに結合することを見つけた。これらの化合物は、ＳＰＡアッセイにおいて、一般的に、約１００ｎＭより低いＩＣ５０値を有することがわかった。
【０６１５】
本発明の代表的化合物を試験し、約１μＭの濃度においてビトロネクチン被覆したプレートに対するαｖβ５発現細胞の付着の５０％以上を通常阻害することがわかった。
【０６１６】
本発明を、特定の好ましい実施形態について記載および説明したが、当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなく、種々の変化、修正および置換を行い得ることがわかる。例えば、ここに提示された好ましい投与量以外の効果的投与量は、吸収により引き起こされる骨疾患の重さに関する、または前述の本発明の化合物の他の示度に関する、治療される哺乳動物の反応性における変化の結果として評価することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、または薬学的担体が存在するかどうか、ならびに用いられる調製物の種類および投与方式に従っておよび依存して変化することができ、結果におけるそのような期待される変化または変異は、本発明の対象および実施に応じて考えられる。従って、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求の範囲は合理的にできるだけ広く解釈される。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to compounds and derivatives thereof, their synthesis, and their use as integrin receptor antagonists. More specifically, the compounds of the present invention are antagonists of the integrin receptors αvβ3, αvβ5 and / or αvβ6, inhibit bone resorption, treat and prevent osteoporosis, and vascular restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, pulse Useful for inhibiting tube formation, atherosclerosis, inflammation, wound healing, viral diseases, tumor growth and metastasis.
[0002]
(Background technology)
Various pathologies and conditions are mediated by action on integrin receptors, and integrin receptor antagonists are considered to be a useful class of drugs. Integrin receptors are heterodimeric transmembrane receptors through which cells attach and transmit to the extracellular matrix and other cells (SB Rodan and GA Rodan, "Integrin Function"). In Osteoblasts, "Journal of Endocrinology, Vol. 154, S47-S56 (1997), hereby incorporated by reference in its entirety.)
[0003]
In one aspect of the invention, these compounds are useful for inhibiting bone resorption. Bone resorption is mediated by the action of cells known as osteoclasts. Osteoclasts are large multinucleated cells of up to about 400 mm in diameter that absorb mineralized tissue, mainly calcium carbonate and calcium phosphate, in vertebrates. Osteoclasts are active motile cells that move along the surface of bone and can bind to bone and secrete necessary acids and proteases, thereby causing the actual resorption of mineralized tissue from bone . More specifically, osteoclasts are believed to exist in at least two physiological states: secretory and migrating or exercising. In the secreted state, osteoclasts are flat, adhere to the bone matrix via tightly attached areas (sealed areas), polarize highly from the border of the waves, secrete lysosomal enzymes and protons, and resorb bone. Attachment of osteoclasts to the bone surface is an important first step in bone resorption. In a migrating or exercising state, osteoclasts migrate through the bone matrix and do not participate in resorption until they reattach to bone.
[0004]
Integrins are involved in the attachment, activation and migration of osteoclasts. The most abundant integrins in osteoclasts, such as rat, chicken, mouse and human osteoclasts, are the integrin receptors known as αvβ3, which are thought to interact in bone with matrix proteins containing RGD sequences. Antibodies to αvβ3 block bone resorption in vitro, meaning that this integrin plays a key role in the resorption process. There is increasing evidence that αvβ3 ligands can be used effectively to inhibit osteoclast-mediated bone resorption in vivo in mammals.
[0005]
Recent major bone diseases of social interest are osteoporosis, malignant hypercalcemia, osteopenia due to bone metastasis, periodontal disease, hyperparathyroidism, periarticular erosion in rheumatoid arthritis, Paget's disease, fixation Includes osteoporosis and glucocorticoid-induced osteoporosis. All of these symptoms are characterized by bone loss resulting from an imbalance between bone resorption or destruction and bone formation, which lasts at an average rate of about 14% per year. However, the rate of bone metabolic alteration varies from site to site; for example, in vertebral trabecular bone and jaw alveolar bone is faster than in long bone cortex. The potential for bone loss is directly related to metabolic alternation and can be more than 5% per year in vertebrae immediately after menopause, a condition that increases the risk of fracture.
[0006]
In the United States, recently about 20 million people have fractures that can be detected in vertebrae due to osteoporosis. In addition, approximately 250,000 people annually have hip fractures due to osteoporosis. This clinical situation has killed 12% within the first two years and 30% of patients require nursing home care after a fracture.
[0007]
Individuals suffering from all the conditions listed above will be treated for drugs that inhibit bone resorption.
[0008]
In addition, αvβ3 ligands may be used to treat and / or inhibit restenosis, ie, the recurrence of stenosis after corrective surgery of the heart valve, atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration and angiogenesis, ie, the formation of new blood vessels. , As well as in the inhibition of viral diseases. Furthermore, tumor growth depends on an adequate blood supply, which depends on the growth of new blood vessels into the tumor; that is, it has been postulated that inhibition of angiogenesis can cause tumor regression in animal models ( See Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, 1991, incorporated herein by reference in its entirety.) Thus, αvβ3 antagonists that inhibit angiogenesis may be useful in treating cancer by inhibiting the growth of tumors (eg, Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)). See, hereby incorporated by reference in its entirety.)
[0009]
Furthermore, the compounds of the present invention can also inhibit angiogenesis by acting as antagonists of the integrin receptor αvβ5. Monoclonal antibodies for αvβ5 have been shown to inhibit VEGF-induced angiogenesis in rabbit corneal and chicken chorioallantoic membrane models (MC Friedlander et al., Science 270: 1500-1502 (1995). Year), which is hereby incorporated by reference in its entirety.) That is, compounds that antagonize αvβ5 are useful for treating and preventing macular degeneration, diabetic retinopathy, tumor growth and metastasis.
[0010]
Furthermore, the compounds of the present invention can inhibit angiogenesis and inflammation by acting as antagonists of the integrin receptor αvβ6, which is expressed during late stages of wound healing and continues to be expressed until the wound is closed (Christofidou- Solomidou et al., "Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin / SCID Mice Chimeras, American Journal of Pathology, the first 151 Vol., No. 4, pp. 975-983 (10 May 1997) , Which is incorporated herein by reference in its entirety.) It is postulated that it plays a role in the remodeling of the vasculature during late stages of angiogenesis, and that αvβ6 is involved in the regulation of epithelial inflammation and is triggered in response to local injury or inflammation (Xiao -Zhu Huang et al., "Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial integrals in Regulating Inflation 9th August, August, August, July, August, July, August, August, August, August, August, August, February, August, August, August, August, August, August, February, August, August, August, August, August, August, August, August, August, September, July, September, August, September, August, September, August, July, September, February, July, August, July, August, July, July, August, August, July, July, August, July, August, July, July, August, July, July, March, August, July, August, July, March, July, March, August, July, March, To, to August, July, 28th. ), Which is hereby incorporated by reference in its entirety.) Thus, compounds that antagonize αvβ6 are useful for treating or preventing cancer by inhibiting tumor growth and metastasis.
[0011]
In addition, certain compounds of the present invention antagonize both the αvβ3 and αvβ5 receptors. These compounds, termed “αvβ3 / αvβ5 dual antagonists”, inhibit bone resorption, treat and prevent osteoporosis, and vascular restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis Useful in inhibiting inflammation, viral diseases, tumor growth and metastasis.
[0012]
In addition, certain compounds of the present invention are useful as mixed αvβ3, αvβ5 and αvβ6 receptor antagonists.
[0013]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound useful as an integrin receptor antagonist.
[0014]
Another object of the present invention is to provide compounds useful as αvβ3 receptor antagonists.
[0015]
Another object of the present invention is to provide compounds useful as αvβ5 receptor antagonists.
[0016]
Another object of the present invention is to provide compounds useful as αvβ6 receptor antagonists.
[0017]
Another object of the present invention is to provide compounds useful as dual αvβ3 / αvβ5 receptor antagonists.
[0018]
Another object of the present invention is to provide compounds useful as mixed αvβ3, αvβ5 and αvβ6 receptor antagonists.
[0019]
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising an integrin receptor antagonist.
[0020]
Another object of the present invention is to provide a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention.
[0021]
It is another object of the present invention to provide a method of inducing an integrin receptor antagonism in a mammal in need thereof by administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention.
[0022]
Another object of the invention is to provide compounds and pharmaceutical compositions useful for inhibiting bone resorption, restenosis, atherosclerosis, inflammation, viral diseases, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, tumor growth and metastasis. To provide things.
[0023]
Another object of the present invention is to provide compounds and pharmaceutical compositions useful for treating osteoporosis.
[0024]
Another object of the present invention is to provide a method for inhibiting bone resorption, restenosis, atherosclerosis, inflammation, viral disease, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, tumor growth and metastasis. is there.
[0025]
Another object of the present invention is to provide a method for treating osteoporosis.
[0026]
These and other objects will be readily apparent from the detailed description below.
[0027]
(Disclosure of the Invention)
The present invention relates to compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof:
[0028]
Embedded image
Figure 0003585839
Where:
X is selected from the group consisting of:
[0029]
Embedded image
Figure 0003585839
[0030]
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system having 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring nitrogen atom is Unsubstituted or one R1A ring carbon atom is unsubstituted or substituted by one or two R1Substituted with a substituent, and
A 9-14 membered polycyclic ring system wherein one or more of the rings is aromatic and the polycyclic ring system is selected from the group consisting of N, O and S; Having 3 or 4 heteroatoms, wherein the ring nitrogen atom is unsubstituted or has one R1A ring carbon atom is unsubstituted or substituted by one or two R1Substituted with a substituent;
Y is selected from the group consisting of:
− (CH2)m−,
− (CH2)m-O- (CH2)n−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n−,
− (CH2)m-S- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO2− (CH2)n−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-O- (CH2)p−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-S- (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-O- (CH2)p−,
− (CH2)m-S- (CH2)n-O- (CH2)p− And
− (CH2)m-S- (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
[0031]
Where R4Any methylene at Y other than at (CH2) The carbon atom is one or two R3May be substituted with substituents;
Z is selected from the group consisting of:
[0032]
Embedded image
Figure 0003585839
-CH2CH2-And -CH = CH-, wherein either carbon atom is one or two R3May be substituted with substituents;
R1And R2Are each independently selected from the group consisting of:
Hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloheteroalkyl, C3-8Cycloalkyl, C1-6Alkyl, C3-8Cycloheteroalkyl C1-6Alkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, (C1-6Alkyl)pAmino, (C1-6Alkyl)pAmino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-3Alkoxycarbonyl,
C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, C1-6Alkyroxy C1-6Alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, C1-8Alkyl-S (O)p, (C1-8Alkyl)pAminocarbonyl, C1-8Alkyloxycarbonylamino, (C1-8Alkyl)pAminocarbonyloxy, (aryl C1-8Alkyl)pAmino, (aryl)pAmino, aryl C1-8Alkylsulfonylamino, and C1-8Alkylsulfonylamino;
[0033]
Or two R1Substituents, when on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
[0034]
Each R3Is independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1 to 10Alkyl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)P− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
Oxo,
Trifluoromethyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl-C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl;
[0035]
Or two R3Substituents, when on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl or cyclopropyl group;
[0036]
R3Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R3Represents R in the resulting compound3One or more carbon atoms to which is attached are themselves selected to attach to no more than one heteroatom;
[0037]
Each R4Is independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)pAminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C2-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C2-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
(Aryl)pAminosulfonyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, and
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl,
[0038]
R4Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent;
[0039]
R5And R6Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1 to 10Alkyl,
Aryl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)p− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Allyloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl;
[0040]
Or R5And R6Forms a carbonyl group together with the carbon atom to which they are attached,
[0041]
R5Or R6Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R5And R6Represents R in the resulting compound5And R6Is selected such that the carbon atom to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom;
[0042]
R7And R8Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1 to 10Alkyl,
Aryl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)p− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylcarbonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl and
C7-20Polycyclyl C0-8Alkylsulfonylamino;
[0043]
R7Or R8Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R7And R8Represents R in the resulting compound7And R8Is selected such that the carbon atom to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom;
[0044]
R9Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylmethylene and
C1-8Dialkylaminocarbonylmethylene;
here,
Each m is independently an integer from 0 to 6;
Each n is independently an integer from 0 to 6;
Each p is independently an integer from 0 to 2;
Each r is independently an integer from 1 to 3;
Each s is independently an integer from 0 to 3;
Each t is independently an integer from 0 to 3.
[0045]
The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0046]
The present invention also relates to a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention.
[0047]
The present invention also relates to methods of inducing integrin receptor antagonism in a mammal in need thereof by administering the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention.
[0048]
The present invention provides a method for administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention to achieve bone resorption, restenosis, atherosclerosis, inflammation, viral disease, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, wound healing, tumor It also relates to methods of inhibiting growth and metastasis.
[0049]
The present invention also relates to a method of treating osteoporosis by administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention.
[0050]
(Detailed description of the invention)
The present invention relates to compounds useful as integrin receptor antagonists. Exemplary compounds of the present invention are those described by the following structural formulas, and pharmaceutically acceptable salts:
[0051]
Embedded image
Figure 0003585839
Where:
X is selected from the group consisting of:
[0052]
Embedded image
Figure 0003585839
[0053]
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system having 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the ring nitrogen atom is Unsubstituted or one R1A ring carbon atom is unsubstituted or substituted by one or two R1Substituted with a substituent, and
A 9-14 membered polycyclic ring system wherein one or more of the rings is aromatic and the polycyclic ring system is selected from the group consisting of N, O and S; Having 3 or 4 heteroatoms, wherein the ring nitrogen atom is unsubstituted or has one R1A ring carbon atom is unsubstituted or substituted by one or two R1Substituted with a substituent;
[0054]
Y is selected from the group consisting of:
− (CH2)m−,
− (CH2)m-O- (CH2)n−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n−,
− (CH2)m-S- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO2− (CH2)n−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-O- (CH2)p−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-S- (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-S- (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-O- (CH2)p−,
− (CH2)m-S- (CH2)n-O- (CH2)p− And
− (CH2)m-S- (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
[0055]
Where R4Any methylene at Y other than at (CH2) The carbon atom is one or two R3May be substituted with substituents;
Z is selected from the group consisting of:
[0056]
Embedded image
Figure 0003585839
[0057]
-CH2CH2-And -CH = CH-, wherein either carbon atom is one or two R3May be substituted with substituents;
R1And R2Are each independently selected from the group consisting of:
Hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8Cycloheteroalkyl, C3-8Cycloalkyl, C1-6Alkyl, C3-8Cycloheteroalkyl C1-6Alkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, (C1-6Alkyl)pAmino, (C1-6Alkyl)pAmino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-3Alkoxycarbonyl,
C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, C1-6Alkyroxy C1-6Alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, C1-8Alkyl-S (O)p, (C1-8Alkyl)pAminocarbonyl, C1-8Alkyloxycarbonylamino, (C1-8Alkyl)pAminocarbonyloxy, (aryl C1-8Alkyl)pAmino, (aryl)pAmino, aryl C1-8Alkylsulfonylamino, and C1-8Alkylsulfonylamino;
[0058]
Or two R1Substituents, when on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
[0059]
Each R3Is independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1 to 10Alkyl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)P− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
Oxo,
Trifluoromethyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl-C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl;
[0060]
Or two R3Substituents, when on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl or cyclopropyl group;
[0061]
R3Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R3Represents R in the resulting compound3One or more carbon atoms to which is attached are themselves selected to attach to no more than one heteroatom;
[0062]
Each R4Is independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
Aminocarbonyl,
C3-8Cycloalkyl,
Amino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl,
(Aryl C1-5Alkyl)pAminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C2-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C2-6Alkyl,
C1-8Alkylsulfonyl,
C1-8Alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C1-8Alkylaminosulfonyl,
(Aryl)pAminosulfonyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl and
Aryl C1-6Alkylthiocarbonyl,
R4Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent;
[0063]
R5And R6Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1 to 10Alkyl,
Aryl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)p− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Allyloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl;
[0064]
Or R5And R6Forms a carbonyl group together with the carbon atom to which they are attached,
[0065]
R5Or R6Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R5And R6Represents R in the resulting compound5And R6Is selected such that the carbon atom to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom;
[0066]
R7And R8Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1 to 10Alkyl,
Aryl,
Aryl- (CH2)r-O- (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-S (O)p− (CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r-C (O) -N (R4)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4) -C (O)-(CH2)s−,
Aryl- (CH2)r−N (R4)-(CH2)s−,
halogen,
Hydroxyl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-5Alkoxy,
C1-5Alkoxycarbonyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
C1-6Alkyl carbonyloxy,
C3-8Cycloalkyl,
(C1-6Alkyl)pamino,
Amino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C1-6Alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C1-6Alkyl,
HC≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-C≡C- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-C−C- (CH2)t−,
CH2= CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-CH = CH- (CH2)t−,
C3-7Cycloalkyl-CH = CH- (CH2)t−,
Aryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-CH = CH- (CH2)t−,
C1-6Alkyl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkylaryl-SO2− (CH2)t−,
C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkoxy,
Aryl C1-6Alkyl,
(C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl)pamino,
(Aryl)pAmino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-6Alkyl)pamino,
(Aryl C1-6Alkyl)pAmino C1-6Alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C1-6Alkyl carbonyloxy,
(C1-6Alkyl)pAminocarbonyloxy,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylcarbonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
Arylsulfonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
Arylcarbonyl C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonyl C1-6Alkyl and
C7-20Polycyclyl C0-8Alkylsulfonylamino;
[0067]
R7Or R8Is an unsubstituted or 1-3 R1Substituted with a substituent, provided that each R7And R8Represents R in the resulting compound7And R8Is selected such that the carbon atom to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom;
[0068]
R9Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1-8Alkyl,
Aryl,
Aryl C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
Aryl C1-8Alkylcarbonyloxy C1-4Alkyl,
C1-8Alkylaminocarbonylmethylene and
C1-8Dialkylaminocarbonylmethylene;
[0069]
here,
Each m is independently an integer from 0 to 6;
Each n is independently an integer from 0 to 6;
Each p is independently an integer from 0 to 2;
Each r is independently an integer from 1 to 3;
Each s is independently an integer from 0 to 3;
Each t is independently an integer from 0 to 3.
[0070]
In the compounds of the present invention, X is preferably a 6 membered monocyclic aromatic or non-aromatic ring system having one or two nitrogen atoms, wherein each carbon atom is unsubstituted or has one R1Substituted with a substituent, or
A 9-14 membered polycyclic ring system wherein one or more of the rings is aromatic and the polycyclic ring system is selected from the group consisting of N, O and S; Having 3 or 4 heteroatoms, wherein the ring nitrogen atom is unsubstituted or has one R1A ring carbon atom is unsubstituted or substituted by one or two R1It is substituted with a substituent.
[0071]
More preferably, X is selected from the group consisting of:
[0072]
Embedded image
Figure 0003585839
Most preferably, X is
[0073]
Embedded image
Figure 0003585839
It is.
[0074]
In the compounds of the present invention, Y is preferably selected from the group consisting of:
− (CH2)m−,
− (CH2)m-O- (CH2)n−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n−,
− (CH2)m-S- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO- (CH2)n−,
− (CH2)m-SO2− (CH2)n−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-O- (CH2)p−,
− (CH2)m-O- (CH2)n-NR4− (CH2)p−,
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-NR4− (CH2)p− And
− (CH2)m-NR4− (CH2)n-O- (CH2)p-;
Where R4Any methylene at Y other than at (CH2) The carbon atom is one or two R3It can be substituted with a substituent. More preferably, Y is selected from the group consisting of:
[0075]
(CH2)m, (CH2)m-S- (CH2)nAnd (CH2)m-NR4− (CH2)n;
Where R4Any methylene at Y other than at (CH2) The carbon atom is one or two R3It can be substituted with a substituent.
[0076]
In the compounds of the present invention, Z is preferably selected from the group consisting of:
[0077]
Embedded image
Figure 0003585839
-CH2CH2-And -CH = CH-, wherein either carbon atom is one or two R3It can be substituted with a substituent.
[0078]
More preferably, Z is preferably selected from the group consisting of:
[0079]
Embedded image
Figure 0003585839
And -CH2CH2-, Wherein either carbon atom is one or two R3It can be substituted with a substituent.
[0080]
In the compounds of the present invention, R1And R2Is preferably hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C3-8It is selected from the group consisting of cycloheteroalkyl, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
[0081]
More preferably, R1And R2Is hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8It is selected from the group consisting of cycloalkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
[0082]
In the compounds of the present invention, R3Is preferably selected from the group consisting of:
hydrogen,
Fluoro,
Trifluoromethyl,
Aryl,
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
Hydroxyl,
Oxo,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl and
Aminocarbonyl C1-6Alkyl.
[0083]
More preferably, R3Is selected from the group consisting of:
Fluoro,
Aryl
C1-8Alkyl,
Aryl C1-6Alkyl,
Hydroxyl,
Oxo and
Arylaminocarbonyl.
[0084]
In the compounds of the present invention, R4Is preferably selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C3-8Cycloalkyl,
C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-8Alkylaminocarbonyl,
Aryl C1-5Alkylaminocarbonyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonyl and
C1-8Alkoxycarbonyl.
[0085]
More preferably, R4Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonyl,
C1-6Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl and
Aryl C1-6Alkylsulfonyl.
[0086]
In one embodiment of the present invention, R5And R6Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1-8Alkyl,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl C1-6Alkyl,
CH2= CH- (CH2)t− And
HC≡C- (CH2)t-.
[0087]
In a class of this embodiment of the invention, R6Is hydrogen and R5Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1-8Alkyl,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl C1-6Alkyl,
CH2= CH- (CH2)t− And
HC≡C- (CH2)t-.
[0088]
In a subclass of this class of the invention, R6, R7And R8Is hydrogen, R5Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1-8Alkyl,
Aryl-C≡C- (CH2)t−,
Aryl C1-6Alkyl,
CH2= CH- (CH2)t− And
HC≡C- (CH2)t-.
[0089]
In another embodiment of the present invention, R7And R8Are each independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Arylcarbonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Arylsulfonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Allyloxycarbonylamino C1-8Alkyl,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino C1-8Alkyl,
C1-8Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylaminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino C1-6Alkyl,
C1-6Alkylthiocarbonylamino,
C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Arylthiocarbonylamino C1-6Alkyl,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylthiocarbonylamino C1-6Alkyl and
C7-20Polycyclyl C0-8Alkylsulfonylamino.
[0090]
In a class of this embodiment of the invention, R8Is hydrogen and R7Is selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Arylcarbonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Arylaminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino.
[0091]
In a subclass of this class of the invention, R5, R6And R8Is hydrogen, R7Is selected from the group consisting of:
hydrogen
Aryl,
C1-8Alkylcarbonylamino,
Aryl C1-6Alkylcarbonylamino,
Arylcarbonylamino,
C1-8Alkylsulfonylamino,
Aryl C1-6Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8Alkoxycarbonylamino,
Aryl C1-8Alkoxycarbonylamino,
Arylaminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(Aryl C1-8Alkyl)pAminocarbonylamino,
(C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino and
(Aryl C1-8Alkyl)pAminosulfonylamino.
[0092]
In the compounds of the present invention, R9Is preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl.
[0093]
More preferably, R9Is hydrogen.
[0094]
In the compound of the present invention, m is preferably an integer of 0 to 4, more preferably 2 to 4.
[0095]
In the compound of the present invention, n is preferably an integer of 0 to 4, more preferably 2 to 4.
[0096]
In the compounds of the present invention, r is preferably an integer of 1-2.
[0097]
In the compounds of the present invention, s is preferably an integer from 0 to 2.
[0098]
In the compound of the present invention, t is preferably an integer of 0 to 2, and more preferably an integer of 0 to 1.
[0099]
The following are non-limiting examples of compounds of the invention useful as integrin receptor antagonists:
3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -penta Noylamino) -propionic acid (trifluoroacetate);
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
Bis (trifluoroacetic acid ester) 3- (quinolin-3-yl) -3- (7- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -heptanoylamino) -propionic acid );
3- (quinolin-3-yl) -3- (6- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -hexanoylamino) -propionic acid;
Bis (trifluoroacetic acid ester) 3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-ylamino) -butyrylamino) -propionic acid );
3 (S)-(5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -pent-4-enoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
2- (3-fluorophenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(benzo [1,3] dioxol-5-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -Propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -Propionic acid;
3 (S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl ) -Pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3-[(5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionylamino} -propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (2- {propyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -amino} -Acetylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (2- {phenethyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -amino} -Acetylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -pent-4- Inoylamino} -propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl ) -Amino] -propionylamino} -propionic acid bis (trifluoroacetate);
3 (S)-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino] -propion Acid trifluoroacetate;
2 (S)-(2-thienylsulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetic acid ester;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3-methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionylamino} -Propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {2- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethylamino] -acetylamino}- Propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-{[3- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -propyl] -ureido} -propionic acid;
2 (S)-(methanesulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (R or S), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (S or R), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] naphthyridin-8-yl-propionyl) -amino] propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethylsulfanyl) propionyl Amino] -bispropionic acid (trifluoroacetate);
3- (quinolin-3-yl) -7-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanonic acid;
3- (quinolin-3-yl) -7- [acetyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanonic acid;
3- (quinolin-3-yl) -7- [methanesulfonyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanonic acid;
3- [5- (2-amino-pyrimidin-4-yl) -pentanoylamino] -3 (S)-(quinolin-3-yl) -propionic acid;
9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
Bis (trifluoroacetate S) 2- (benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) non-4-enoic acid;
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (R)-(benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -10- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -decanoic acid;
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -8- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -octanoic acid;
2 (S)-(cyclohexylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo [2.2.1] hept-1 (S) -ylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(phenylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(cyclohexanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(butane-1-sulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(3-benzylureido) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(benzyloxycarbonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(phenylacetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(acetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
2 (S)-(benzoylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
Bis 3- (quinolin-3-yl) -7- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,8] -naphthyridin-8-yl) heptanoic acid (Hydrochloride);
6-oxo-3- (quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (N-oxo-quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (phenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid trifluoroacetic acid ester;
3- (2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid ;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3- (furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid ;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid trifluoroacetate;
3 (R)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid trifluoroacetate;
3- (6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3- (benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
3 (R)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
3 (S)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
Bis- (tri-3- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoate Fluoroacetic acid ester);
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0100]
A further example of the present invention is a compound selected from the group consisting of:
3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
Trifluoro 2 (S)-(2-thienylsulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid Acetic acid ester;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (R or S), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (S or R), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] naphthyridin-8-yl-propionyl) amino] -propionic acid;
3- [5- (2-amino-pyrimidin-4-yl) -pentanoylamino] -3 (S)-(quinolin-3-yl) -propionic acid;
2- (benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid bis (trifluoroacetate) ionic acid;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0101]
Further examples are compounds selected from the group consisting of:
3 (R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3 (R)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl ) Nonanoic acid;
(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (S)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
3 (S)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0102]
For use in medicine, the salts of the compounds of this invention refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts." However, other salts may be useful in the preparation of the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. Salts included in the term "pharmaceutically acceptable salts" generally mean non-toxic salts of the compounds of the present invention, prepared by reacting the free base with a suitable organic or inorganic acid. Representative salts include the following: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium salt, camsylate , Carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluseptane Acid salt, gluconate, glutamate, glycolyl arsaniphosphate, hexyl resorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, Lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), methyl Bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucinate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, oxalate, pamoate (embonate: embonate), palmitic acid Salt, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulphate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, theocric acid Salts, p-toluenesulphonate (tosylate), triethiodide and valerate. In addition, when the compound of the present invention has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof are alkali metal salts, such as sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts, such as calcium or magnesium salts; Salts formed with the ligand, such as quaternary ammonium salts, may be included.
[0103]
The compounds of the present invention may have chiral centers, thereby giving rise to racemates, racemic mixtures, single enantiomers, mixtures of diastereomers, and individual diastereomers, in which all isomeric forms are present. Included in the invention. Thus, where the compound is chiral, the individual enantiomers or diastereomers, substantially free of the other, are included in the scope of the invention; furthermore, all mixtures of the two enantiomers are included.
[0104]
Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise specified, are intended to include both E and Z geometric isomers.
[0105]
Some of the compounds described herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. Such an example may be a ketone and its enol form known as keto-enol tautomers. Individual tautomers and mixtures thereof are included in the compounds of the present invention.
[0106]
The compounds of the present invention can be separated into diastereoisomeric pairs of enantiomers, for example, by fractional crystallization from a suitable solvent, for example, from methanol or ethyl acetate or a mixture thereof. The pairs of enantiomers thus obtained can be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example by using an optically active acid as a decomposing agent or by HPLC using a chiral stationary phase. Also, any enantiomer of a compound of the present invention may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known structure.
[0107]
Polymorphs and hydrates of the compounds of the present invention are also included in the scope of the present invention.
[0108]
The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. Usually, such prodrugs are functional derivatives of the compounds of the present invention that are readily convertible in vivo into the desired compound. That is, in the treatment method of the present invention, the term "administration" refers to a specifically disclosed compound or a compound not specifically disclosed but which is converted to a specific compound in vivo after administration to a patient. , Treating said various conditions. Conventional procedures for the selection and separation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs," H. et al. Bundgaard, Elsevier, 1985, the entirety of which is incorporated herein by reference. Metabolites of these compounds include the active species generated when the compounds of the present invention are introduced into a biological environment.
[0109]
The term "therapeutically effective amount" means the amount of a drug or agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is being sought by a researcher or clinician.
[0110]
As used herein, the term "integrin receptor antagonist" refers to a compound that binds and antagonizes an αvβ3 receptor, an αvβ5 receptor or an αvβ6 receptor, or a compound that binds and antagonizes a combination of these receptors ( For example, a dual αvβ3 / αvβ5 receptor antagonist).
[0111]
As used herein, the term “bone resorption” refers to the process by which osteoclasts degrade bone.
[0112]
The term "alkyl" means a straight or branched chain alkane having a total of 1 to 10 carbon atoms, i.e., any number in this range (i.e., methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n- Butyl, s-butyl, t-butyl, etc.).
[0113]
The term "alkenyl" means a straight or branched chain alkene having a total of from 2 to 10 carbon atoms, i.e. any number in this range.
[0114]
The term "alkynyl" means a straight or branched chain alkyne having a total of from 2 to 10 carbon atoms, i.e. any number in this range.
[0115]
The term "cycloalkyl" means a cyclic ring of alkanes having a total of 3 to 8 carbon atoms, i.e., any number in this range (i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl). ).
[0116]
The term "cycloheteroalkyl," as used herein, refers to a 3-8 membered, fully saturated heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from N, O or S. Examples of cycloheteroalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl.
[0117]
As used herein, the term “alkoxy” refers to straight or branched chain alkoxides of the specified number of carbon atoms (eg, C1-5Alkoxy) or any number of carbon atoms in this range (ie, methoxy, ethoxy, etc.).
[0118]
As used herein, the term "aryl" refers to a monocyclic or polymorphic system containing at least one aromatic ring, wherein the monocyclic or polymorphic system is selected from N, O or S; Containing 2, 3, or 4 heteroatoms, the monocyclic or polymorphic system comprising hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, C1-6Alkylamino, C1-6Alkylamino C1-8Alkyl, C1-6Dialkylamino, C1-6Dialkylamino-C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-5Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, cyano, trifluoromethyl, oxo or C1-5It is substituted or unsubstituted with one or more groups independently selected from alkylcarbonyloxy. Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyryl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, thienyl, furyl, dihydrobenzofuryl, benzo (1,3) dioxolane , Oxazolyl, isoxazolyl and thiazolyl, hydrogen, halogen, C1 to 10Alkyl, C3-8Cycloalkyl, aryl, aryl C1-8Alkyl, amino, amino C1-8Alkyl, C1-3Acylamino, C1-3Acylamino C1-8Alkyl, C1-6Alkylamino, C1-6Alkyl-amino C1-8Alkyl, C1-6Dialkylamino, C1-6Dialkylamino C1-8Alkyl, C1-4Alkoxy, C1-4Alkoxy C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkyl, C1-5Alkoxycarbonyl, C1-3Alkoxycarbonyl C1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C1-6Alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-6Alkyl, cyano, trifluoromethyl, oxo or C1-6Includes those substituted or unsubstituted with one or more groups independently selected from alkylcarbonyloxy. Preferably, the aryl group is unsubstituted or 1, 2, 3 or 4 substituted with from 1 to 4 of the aforementioned substituents; more preferably, the aryl group is unsubstituted or from 1 to 3 of the aforementioned substituents. Most preferably, the aryl group is unsubstituted or mono- or di-substituted with one or two of the foregoing substituents.
[0119]
Substituents where "alkyl" or "aryl" or any of their prefixes appear (eg, aryl C0-8Alkyl), which is understood to include the limitations described above for “alkyl” and “aryl”. The indicated number of carbon atoms (eg, C1 to 10) Independently refers to the number of carbon atoms in the alkyl or cyclic alkyl portion, or the alkyl portion of the larger substituent in which the alkyl appears in the prefix portion.
[0120]
The terms “arylalkyl” and “alkylaryl” include alkyl moieties as defined above and aryl include aryl moieties as defined above. Examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, fluorophenylethyl, chlorophenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, and thienylpropyl. Examples of alkylaryl include, but are not limited to, toluene, ethylbenzene, propylbenzene, methylpyridine, ethylpyridine, propylpyridine and butylpyridine.
[0121]
In the compounds of the present invention, two R1When substituents are on the same carbon atom, they can together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group.
[0122]
In the compounds of the present invention, two R3When substituents are on the same carbon atom, they can together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group. In such a case, in the obtained compound, R3The restriction that the carbon atom or atoms to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom does not apply. Also, two R3When substituents are on the same carbon atom, they can together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.
[0123]
In the compounds of the present invention, R5And R6Can together form a carbonyl group. In such a case, in the obtained compound, R5And R6The restriction that the carbon atom to which is attached is itself attached to no more than one heteroatom does not apply.
[0124]
The term "halogen" includes iodine, bromine, chlorine and fluorine.
[0125]
The term "oxy" means an oxygen (O) atom. The term "thio" means a sulfur (S) atom. The term “oxo” means “＝ O”. The term "carbonyl" means "C = O".
[0126]
The term "substituted" is intended to include varying degrees of substitution by the recited substituents. Where various substituent moieties are disclosed or claimed, the substituted compound may be independently or alone substituted with one or more of the disclosed or claimed substituent moieties. . Independently substituted means that the (two or more) substituents can be the same or different.
[0127]
In standard nomenclature used throughout this disclosure, the terminal portion of the indicated side chain is disclosed first, followed by the adjacent functional group toward the attachment moiety. For example, C1-5Alkylcarbonylamino C1-6The alkyl substituent is
Embedded image
Figure 0003585839
Is equivalent to
[0128]
In selecting compounds of the present invention, one skilled in the art will recognize that various substituents, ie, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8And R9It is understood that the subscripts m, n, p, r, s and t are selected to conform to well-known principles of chemical structure connectivity.
[0129]
Representative compounds of the present invention typically show affinity for integrin receptors, particularly αvβ3, αvβ5 and / or αvβ6 receptors, at the molecular micro-portion. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in treating mammals suffering from bone conditions caused or mediated by increased bone resorption in need of such treatment. To inhibit the activity of mammalian osteoclasts, a pharmaceutically effective amount of these compounds, including pharmaceutically acceptable salts thereof, is administered to the mammal.
[0130]
The compounds of the present invention are administered at a dosage effective to antagonize the αvβ3 receptor in need of such treatment, for example, in the prevention or treatment of osteoporosis.
[0131]
A further example of the invention is a method wherein the integrin receptor antagonism is an αvβ3 antagonism. An example of the present invention is a method wherein the αvβ3 antagonistic effect is selected from bone resorption, restenosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation, viral disease, inhibition of tumor growth or metastasis. Preferably, the αvβ3 antagonistic effect is inhibition of bone resorption.
[0132]
One example of the present invention is a method wherein the integrin receptor antagonistic effect is an αvβ5 antagonistic effect. More specifically, the αvβ5 antagonistic effect is selected from restenosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation, inhibition of tumor growth or metastasis.
[0133]
An example of the present invention is a method wherein the integrin receptor antagonistic effect is a dual αvβ3 / αvβ5 antagonistic effect. More specifically, the dual αvβ3 / αvβ5 antagonistic effect is selected from bone resorption, restenosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation, viral disease, inhibition of tumor growth or metastasis.
[0134]
An example of the present invention is a method wherein the integrin receptor antagonistic effect is an αvβ6 antagonistic effect. More specifically, the αvβ6 antagonistic effect is selected from inhibition of angiogenesis, inflammatory response or wound healing.
[0135]
Examples of the present invention include the use of αvβ3 antagonistic effects in inhibiting bone resorption, inhibiting restenosis, inhibiting angiogenesis, inhibiting diabetic retinopathy, inhibiting macular degeneration, atherosclerosis, inflammation, and viral diseases. Inhibition, or inhibition of tumor growth or metastasis. Preferably, the αvβ3 antagonistic effect is inhibition of bone resorption.
[0136]
More particularly, an example of the present invention is a pharmaceutical composition comprising any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. Another example of the present invention is a pharmaceutical composition obtained by combining any of the aforementioned compounds with a pharmaceutically acceptable carrier. Another example of the present invention is a method of making a pharmaceutical composition comprising combining any of the foregoing compounds with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0137]
A further example of the present invention is a method of treating and / or preventing a condition mediated by integrin receptor antagonism in a mammal in need thereof, wherein the mammal is provided with a pharmaceutical composition of any of the foregoing compounds. A method comprising administering an effective amount. Preferably, the condition is selected from bone resorption, osteoporosis, restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, viral disease, cancer, tumor growth and metastasis. More preferably, the condition is selected from osteoporosis and cancer. More preferably, the condition is osteoporosis.
[0138]
More particularly, an example of the present invention is a method of eliciting an integrin receptor antagonism in a mammal in need thereof, wherein the mammal is treated with any of the foregoing compounds or any of the pharmaceutical compositions described above in a therapeutically effective manner. A method comprising administering an amount. Preferably, the integrin antagonistic effect is an αvβ3 antagonistic effect; more particularly, the αvβ3 antagonistic effect is an inhibition of bone resorption, inhibition of restenosis, inhibition of atherosclerosis, inhibition of angiogenesis, inhibition of diabetic retinopathy. Inhibition, inhibition of macular degeneration, inhibition of inflammation, inhibition of viral disease, or inhibition of tumor growth or metastasis. Most preferably, the αvβ3 antagonistic effect is inhibition of bone resorption. The integrin antagonistic effect is an αvβ5 antagonistic effect, an αvβ6 antagonistic effect, or a mixed αvβ3, αvβ5 and αvβ6 antagonistic effect. Examples of αvβ5 antagonistic effects are restenosis, atherosclerosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation or inhibition of tumor growth. Examples of αvβ6 antagonistic effects are the inhibition of angiogenesis, inflammatory reactions and wound healing.
[0139]
A further example of the invention is a method of inhibiting bone resorption and treating and / or preventing osteoporosis in a mammal in need thereof, wherein the mammal is provided with any of the foregoing compounds or any of the pharmaceutical compositions. A method comprising administering a therapeutically effective amount.
[0140]
Further examples of the invention include periarticular erosion, paget disease, and fixation in malignant hypercalcemia, osteopenia due to bone metastasis, periodontal disease, hyperparathyroidism, rheumatoid arthritis in mammals in need thereof. A method of treating metaplasia-induced osteopenia and a method of treating glucocorticoids, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of any of the compounds or any of the pharmaceutical compositions described above.
[0141]
More particularly, an example of the present invention is the use of any of the foregoing compounds in the preparation of a medicament for treating and / or preventing osteoporosis in a mammal in need thereof. Further examples of the invention include the treatment and / or prevention of bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis, atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation, viral disease, and / or angiogenesis. The use of any of the foregoing compounds in the preparation of a medicament for use in a pharmaceutical composition.
[0142]
Examples of the invention are:
a) an organic bisphosphonate or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
b) an estrogen receptor modulator,
c) cytotoxic / antiproliferative inhibitors;
d) matrix metalloproteinase inhibitors,
e) inhibitors of epidermal, fibroblast- or platelet-derived growth factor,
f) inhibitors of VEGF,
g) inhibitors of Flk-1 / KDR, Flt-1, Tck / Tie-2, or Tie-1;
h) a cathepsin K inhibitor, and
i) a prenylation inhibitor such as a farnesyltransferase inhibitor, a geranylgeranyltransferase inhibitor or a farnesyl / geranylgeranyltransferase dual inhibitor;
And their mixtures
A composition further comprising an active ingredient selected from the group consisting of:
(B. Millauer et al., "Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Many Tumor Types in Vivo", Cancer Research, vol. Is taken as a reference.)
[0143]
Preferably, the active ingredient is
a) an organic bisphosphonate or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
b) an estrogen receptor modulator; and
c) a cathepsin K inhibitor,
And their mixtures
Selected from the group consisting of
[0144]
Examples of such bisphosphonates include, but are not limited to, alendronate, etidronate, pamidronate, risedronate, ibandronate, and pharmaceutically acceptable salts thereof and Contains esters. A particularly preferred bisphosphonate is alendronate, especially alendronate monosodium trihydrate.
[0145]
Examples of estrogen receptor modulators include, but are not limited to, estrogen, progesterin, estradiol, droloxifene, raloxifene and tamoxifen.
[0146]
Examples of cytotoxic / antiproliferative agents include, but are not limited to, taxol, vincristine, vinblastine and doxorubicin.
[0147]
Previously cathepsin O2Is a cysteine protease and is disclosed in PCT International Application Publication No. WO 96/13523, U.S. Pat. U.S. Pat. No. 5,501,969 and U.S. Pat. 5,736,357, all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Cysteine proteases, especially cathepsins, are involved in many pathologies such as tumor metastasis, inflammation, arthritis, and bone remodeling. At acidic pH, cathepsins can denature type I collagen. Cathepsin protease inhibitors can inhibit bone resorption by osteoclasts by inhibiting the degeneration of collagen fibers, and are useful in treating bone resorption diseases such as osteoporosis.
[0148]
The present invention also relates to the combination of a compound of the present invention together with one or more agents useful in the prevention or treatment of osteoporosis. For example, the compounds of the present invention can be effectively administered in combination with an effective amount of another agent such as an organic bisphosphonate, an estrogen receptor modulator or a cathepsin K inhibitor.
[0149]
A further example of the present invention is a method of treating tumor growth or metastasis in a mammal in need thereof, wherein said mammal is known to be a therapeutically effective amount of said compound and to be cytotoxic / antiproliferative. And administering one or more agents that have been administered. The compounds of the present invention can also be administered in combination with radiation therapy to treat tumor growth and metastasis.
[0150]
Further, the integrin αvβ3 antagonistic compound of the present invention can be effectively administered in combination with a growth hormone secretagogue in the treatment or prophylactic treatment of diseases and related diseases in calcium or phosphate metabolism. These illnesses include conditions that may be benefited by reduced bone resorption. Decreased bone resorption should lead to an improved balance between resorption and formation, reduced bone loss or increased bone. Reduced bone resorption reduces the pain associated with osteolytic lesions and reduces the occurrence and / or growth of these lesions. These diseases include: osteoporosis (including estrogen deficiency, immobilization, glucocorticoid induction and senility), bone dysplasia, Paget's disease, ossifying myositis, Bechterev's disease, malignant hypercalcemia, metastatic bone disease, Including periodontal disease, cholelithiasis, nephrolithiasis, urolithiasis, urolithiasis, arteriosclerosis (sclerosis), arthritis, bursitis, neuritis and tetany. Increased bone resorption is associated with pathologically high calcium and phosphate concentrations in plasma, which are alleviated by this treatment. Similarly, the present invention is useful for increasing bone volume in growth hormone deficient patients. That is, a preferred combination is a simultaneous or alternating treatment of an αvβ3 receptor antagonist of the invention and a growth hormone secretagogue, optionally with an organic bisphosphonate, preferably a third salt comprising alendronate monosodium trihydrate. Contains ingredients.
[0151]
According to the method of the present invention, the individual components of the combination may be administered separately at different times during the treatment or may be administered simultaneously in divided or single combination forms. Accordingly, the invention is to be construed as including all such simultaneous or alternating treatments and the term "administering" is to be interpreted accordingly. The range of combinations of a compound of the present invention with other agents useful for treating integrin-mediated conditions includes, in principle, any combination with any pharmaceutical composition useful for treating osteoporosis.
[0152]
The term "composition" as used herein is intended to include products that contain a particular component in a particular amount, as well as any products that result directly or indirectly from a particular amount of a particular component combination. Is done.
[0153]
The compounds of the present invention may be administered in oral dosage forms such as tablets, capsules (each including sustained or timed release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. Can be. Similarly, they can be administered in intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, topical (eg, eye drops), subcutaneous, intramuscular or transdermal (eg, patch) forms, Shapes are well known to those skilled in the pharmaceutical arts. An effective but non-toxic amount of the desired compound can be used as an αvβ3 antagonist.
[0154]
The method of administration utilizing the compounds of the present invention will depend on the patient's body type, species, age, weight, sex and medical condition; the severity of the condition being treated; the route of administration; the kidney and liver function of the patient; The choice is made according to various factors, including the compound or its salt. A skilled physician, veterinarian or clinician will readily be able to determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
[0155]
The oral dosage of the present invention, when used for the stated effects, may range from about 0.01 mg / kg / day to about 100 mg / kg / day, preferably 0.01-10 mg / kg / kg body weight per day. kg / day, most preferably 0.1-5.0 mg / kg / day. For oral administration, the compositions preferably comprise 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.... Of the active ingredient so as to symptomize the dosage to the patient to be treated. It is divided into shapes containing 5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg. The medicament typically contains from about 0.01 mg to about 500 mg of the active ingredient, preferably from about 1 mg to about 100 mg of the active ingredient. For intravenous administration, the most preferred dosages will be from about 0.1 to about 10 mg / kg / min during a constant rate infusion. Advantageously, the compounds of the present invention can be administered in a single daily dose, or in a total daily dose in divided doses of two, three or four times daily. Further, the preferred compounds of the present invention may be administered in intranasal form using a suitable intranasal vehicle topically or transdermally using transdermal skin patches well known to those skilled in the art. can do. For administration in a transdermal delivery system, the dosage administration will, of course, be continuous rather than intermittent during the dosage regimen.
[0156]
In the methods of the present invention, the compounds described in detail herein are capable of forming the active ingredient and are typically selected appropriately for the intended dosage form, ie, oral tablet, capsule, elixir, syrup, etc. And administered in admixture with suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers, which are consistent with conventional pharmaceutical practice (herein collectively referred to as "carrier" materials).
[0157]
For example, for oral administration in the form of tablets or capsules, the active drug component can be formulated with an oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methyl cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate. , Calcium sulfate, mannitol, sorbitol and the like; for oral administration in liquid form, the oral drug component is combined with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol and water and the like. Can be combined. In addition, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or β-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol and wax and the like. Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrators include starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
[0158]
The compounds of the present invention can also be administered in liposome delivery systems such as small unilamellar, large unilamellar and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.
[0159]
The compounds of the present invention can also be delivered by using a monoclonal antibody as the individual carrier to which the compound molecule binds. The compounds of the present invention can also be combined with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl aspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds of the present invention may be useful in achieving controlled release of drugs, a class of biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of polylactic and polyglycolic acid, polyεcaprolactone, polo Hydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates and hydrogels can be linked to crosslinked or amphiphilic block copolymers.
[0160]
In the following reaction schemes and examples, symbols and abbreviations for various reagents have the following meanings.
AcOH: acetic acid.
BH3DMS: borane dimethyl sulfide.
BOC (Boc): t-butyroxycarbonyl.
BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.
CBZ (Cbz): carboxybenzyloxy or benzyloxycarbonyl.
CDI: carbonyldiimidazole.
CH2Cl2: Methylene chloride.
CH3CN: acetonitrile.
CHCl3: Chloroform.
DEAD: diethyl azodicarboxylate.
DIAD: diisopropyl azodicarboxylate.
DIBAH or DIBAL-H: diisobutylaluminum hydride.
DIPEA: diisopropylethylamine.
DMAP: 4-dimethylaminopyridine.
DME: 1,2-dimethoxyethane.
DMF: dimethylformamide.
DMSO: dimethyl sulfoxide.
DPFN: 3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidine nitrate.
EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.HCl.
EtOAc: ethyl acetate.
EtOH: ethanol.
HOAc: acetic acid.
HOAT: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole.
HOBT: 1-hydroxybenzotriazole.
IBCF: isobutyl chloroformate.
LDA: lithium diisopropylamide.
MeOH: methanol.
MMNG: 1,1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine.
NEt3: Triethylamine.
NMM: N-methylmorpholine.
PCA.HCl: pyrazolecarboxamidine hydrochloride.
Pd / C: Palladium on activated carbon catalyst.
Ph: phenyl.
PyCLU: chloro-N, N, N'-N '-(tetramethylene) -formamidinium hexafluorophosphate.
pTSA: p-toluenesulfonic acid.
TEA: triethylamine.
TFA: trifluoroacetic acid.
THF: tetrahydrofuran.
TLC: thin layer chromatography.
TMEDA: N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine.
TMS: trimethylsilyl.
[0161]
The novel compounds of the present invention can be prepared according to the following reaction schemes and example procedures using appropriate materials and are further illustrated by the following specific examples. However, the compounds described in the examples should not be considered as forming the only group considered as the invention. The following examples further illustrate details for the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily appreciate that these compounds may be prepared using the following preparative procedure conditions and known modifications of the process. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise specified.
[0162]
The following reaction schemes and examples describe procedures for preparing representative compounds of the present invention. Further, PCT International Application Publication No. published December 7, 1995. Using the procedures described in detail in WO 95/32710 and WO 95/17397 published June 29, 1995, both of which are incorporated herein by reference in their entirety, in combination with the disclosure contained herein. Allows one of ordinary skill in the art to readily prepare additional compounds of the invention as claimed herein. In addition, for a general review describing the synthesis of β-alanine that can be utilized as the C-terminus of the compounds of the present invention, see Cole, D .; C. , Ret. Stereoselective Synthetic Applications to β-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, Vol. 50, pp. 9517-9582; See page. In particular, the synthesis of 3-methyl-β-alanine is described in Duggan, M .; F. J. et al. Med. Chem, 1995, 38, 3332-3341, and 3-ethynyl-β-alanine is described in Zablocki, J. et al. A. J. et al. Med. Chem, 1995, 38, 2378-2394, and 3- (pyridin-3-yl) -β-alanine is described in Rico, J. et al. G. FIG. J. et al. Org. Chem, 1993, Vol. 58, pp. 7948-7951, wherein 2-amino- and 2-tosylamino-β-alanine are described in Xue, CB, et al., Biorg. Med. Chem. Letts, 1996, Vol. 6, pp. 339-344. The references mentioned in this paragraph are also hereby incorporated by reference in their entirety.
[0163]
Embedded image
Figure 0003585839
[0164]
Embedded image
Figure 0003585839
6-oxo-heptanoic acid methyl ester (1-2)
To a mixture of dimethyl ether (175 mL) and 40% KOH (52 mL) at 0 ° C. with rapid stirring was added MNNG (15.4 g, 105 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes. The ether layer was washed with 6-oxo-heptanoic acid 1-1 (5.0 g, 34.68 mmol) and CH2Cl2At 0 ° C. The solution was purged with argon for 30 minutes and then concentrated. Flash chromatography (silica, 30% to 50% EtOAc / hexanes) provided ester 1-2 as a clear oil.
[0165]
TLCRf= 0.88 (silica, EtOAc).
[0166]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 3.67 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.62 (m, 4H).
[0167]
5- [1,8] -naphthyridin-2-yl-pentanoic acid methyl ester (1-4)
1-2 (1.4 g, 9.04 mmol), 1-3, 2-amino-3-formylpyridine (552 mg, 4.52 mmol) (for preparation: J. Org. Chem., 1983, vol. 48) , Page 3401) and proline (260 mg, 2.26 mmol) in absolute ethanol (23 mL) was heated at reflux for 18 hours. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed (silica gel, 80% ethyl acetate / hexane, then ethyl acetate) to give ester 1-4 as a white solid.
[0168]
TLCRf= 0.38 (silica, EtOAc).
[0169]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7 .39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
[0170]
5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoic acid methyl ester (1-5)
A mixture of 1-4 (630 mg, 2.58 mmol) and 10% Pd / carbon (95 mg) in EtOH (25 mL) was stirred under a hydrogen balloon for 72 hours. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was chromatographed (silica gel, 70% ethyl acetate / hexane) to give 1-5 as a colorless oil.
[0171]
TLCRf= 0.58 (silica, ethyl acetate).
[0172]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3 .40 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.66 (m, 4H).
[0173]
5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanone hydrochloride (1-6)
A mixture of 1-5 (620 mg, 2.50 mmol) and 6N HCl (12 mL) was heated at 50 C for 18 hours. The solvent was evaporated to give 1-6 as a yellow solid.
[0174]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 4H).
[0175]
Ethyl 3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) propionic acid (1-8)
1-6 (50 mg, 0.1847 mmol), 1-7 (49 mg, 0.1847 mmol) (Rico et al., J. Org. Chem., 1993, vol. 58, p. 7948), BOP (90 mg, 0 2032 mmol) and NMM (0.122 mL, 1.11 mmol) in CH3The mixture in CN (2 mL) was stirred for 18 hours. The mixture is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO3, Washed with brine, MgSO4And dried. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed (silica gel, 20% MeOH / ethyl acetate) to give 1-8 as a yellow oil.
[0176]
TLCRf= 0.23 (20% MeOH / ethyl acetate).
[0177]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7 .39 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.52 (m, 2H). , 2.22 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0178]
3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) propionic acid (1 -9)
To a solution of 1-8 (0.1847 mmol) in EtOH (2 mL) was added 1N NaOH (0.250 ml, 0.250 mmol). After stirring for 2 hours, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed (silica gel, 15: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH).4OH) to give 1-9 as a white solid.
[0179]
TLCRf= 0.15 (15: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH4OH).
[0180]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7) .3 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz) , 2H), 2.55-2.81 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
[0181]
Embedded image
Figure 0003585839
Ethyl 4- (1,8-naphthyridin-2-yl) butanoate (2-3)
Aminoaldehyde 1-3 (2.02 g, 16.6 mmol, prepared according to Het. 1993, Vol. 36, page 2513), ketone 2-2 (5.3 mL, 33.1 mmol) and L-proline (0.48 g) , 4.17 mmol) were combined in 75 mL of EtOH. After heating under reflux overnight, the reaction was concentrated. Flash chromatography (silica, EtOAc) afforded 2-3 as a pale white crystalline solid.
[0182]
TLCRf= 0.23 (silica, EtOAc).
[0183]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.09 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2. 44 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.26 (qn, J = 8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0184]
Ethyl 4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl) butanoate (2-4)
A solution of 2-3 (2.3 g, 9.4 mmol) in 50 mL of EtOAc was treated with 10% Pd / C (230 mg) and a hydrogen balloon. After 4 days, the reaction was filtered through celite, concentrated, and purified by flash chromatography (silica, 70% EtOAc / hexane) to give 2-4 as a yellow oil.
[0185]
TLCRf= 0.40 (silica, EtOAc).
[0186]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.05 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.98. 90 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0187]
4- (1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl) butane hydrochloride (2-5)
Ester 2-4 (1.8 g, 7.25 mmol) in 36 mL of 6N HCl was heated at 50 ° C. for 4 hours, then concentrated to give 2-5 as a yellow solid.
[0188]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz) , 2H), 2.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H).
[0189]
Embedded image
Figure 0003585839
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) propionic acid ethyl ester ditrifluoroacetate (3-2)
5- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanone hydrochloride (1-6) (304 mg, 0.85 mmol) in DMF (5 mL) The solution was prepared as HOBT (115 mg, 0.85 mmol), amine 3-1 (prepared in the same manner as Intermediate A-4 except using benzenesulfonyl chloride instead of 4-iodo-benzenesulfonyl chloride) (263 mg, 0 .85 mmol), EDC (195 mL, 1.02 mmol) and triethylamine (0.24 mL, 1.71 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours, then saturated NaHCO3And extracted twice with EtOAc. After washing with brine, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed (silica gel; CHCl3(5% MeOH in water) to give an oil. Further purification using reverse phase HPLC provided the title compound as a white solid.
[0190]
FAB mass spectrum, actual measurement (M + H)+= 489.3.
[0191]
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) propionic acid trifluoroacetate (3 -3)
To a solution of ester 3-2 (180 mg, 0.37 mmol) in methanol (2 mL) and water (2 mL), 1N LiOH (0.74 mL, 0.74 mmol) was added and the mixture was stirred for 4 hours. After this time, 1N HCl (1 mL) was added and the solution was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a white solid.
[0192]
FAB mass spectrum, measured value (M + H)+= 461.21.
[0193]
Embedded image
Figure 0003585839
Trifluoro 2 (S)-(2-thienylsulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) propionic acid Acetate (4-2)
5- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanone hydrochloride (1-6) (0.164 mg, 0.7 mmol) in DMF (5 mL) HOBT (104 mg, 0.77 mmol), amine 4-1 (Egbertson et al., Bioorg Med Chem. Letts, 1996, 6, 2519; 211 mg, 0.85 mmol), EDC (161 mL, 0.84 mmol) and N-methylmorpholine (0.23 mL, 2.1 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours and then saturated NaHCO3And extracted twice with EtOAc. After washing with brine, the solvent was evaporated and the residue was used in the next step without further purification. A solution containing this ester (290 mg, 0.6 mmol) in 20 mL of THF, methanol and water (1: 1: 1) was added to LiOH.H2O (100 mg, 2.4 mmol) was added and the mixture was stirred for 20 hours. After this time, THF and methanol were removed under reduced pressure and the aqueous solution was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a white solid.
[0194]
1H NMR (CD3OD) [delta] 7.73 to 7.78 (1H, dd), 7.54 to 7.62 (2H, m), 7.08 to 7.15 (1H, m), 6.60 to 6.67 (1H) , D), 4.08-4.16 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, dd), 3.40-3.50 (2H, t), 3.20-3.30. (1H, m), 2.75 to 2.85 (2H, t), 2.65 to 2.75 (2H, t), 2.20 to 2.30 (2H, t), 1.85 to 1 .97 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m).
[0195]
Embedded image
Figure 0003585839
3-Amino-3- (quinolin-3-yl) -propionic acid (5-2)
Quinoline-3-carboxaldehyde 5-1 (5 g, 31.8 mmol), malonic acid (3.6 g, 35.0 mmol) and ammonium acetate (5.0 g, 63.6 mmol) in anhydrous ethanol (125 mL) The solution was heated with stirring for 12 hours. After cooling to room temperature, the resulting white solid was collected by filtration, washed with cold ethanol (150 mL) and then dried under reduced pressure to give 5-2 as a white solid (3.84 g, 17.8 mmol, 56 %).
[0196]
11 H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H).
[0197]
3-phenylacetylamino-3- (quinolin-3-yl) -propionic acid (5-3)
5-2 (3.5 g, 16.2 mmol) and NaHCO3(2.7 g, 32.4 mmol) in a 50% aqueous solution of dioxane (100 mL) at 0 ° C., and a solution of phenylacetyl chloride (3.00 g, 19.4 mmol) in 25 mL of dioxane were added dropwise. Processed. The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours, then warmed to room temperature and2Dilute with O (50 mL) and wash with ether (2 × 100 mL). The aqueous layer was adjusted to pH = 3 with 3N HCl, then CH 32Cl2(3 × 150 mL). The pooled organic extracts were dried, filtered and concentrated to give 5-3 as a pale white solid.
[0198]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.28 (m, 6 H), 5.53 (t, J = 6. 8Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.96 (m, 2H).
[0199]
3-Amino-3 (S)-(quinolin-3-yl) -propionic acid dihydrochloride (5-6)
The acid 5-3 (5.0 g, 15 mmol) was suspended in water (3.5 L) and then treated with 1 N NaOH (15 mL) to give a clear solution. Penicillin amidase (Sigma, EC 3.5.1.11, 10,000 U) in 0.1 M phosphate buffer was added. The pH of the mixture was adjusted to 7.8 with 1N NaOH and the solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was monitored periodically by HPLC and once the conversion was achieved, the reaction was stopped. Next, the reaction solution was cooled to 0 ° C. and adjusted to pH = 3 with 3N HCl. An oily yellow precipitate formed and was collected by filtration, then washed with water to give crude 5-5 (1.8 g, 5.3 mmol). Filtrate to CH2Cl2(3 × 50 mL) to give additional 5-5 containing phenylacetic acid. Both batches of crude 5-5 were combined and stirred in 3N HCl (200 mL) at 50 ° C. for 12 hours, then cooled, washed with ether (2 × 100 mL) and evaporated to give 5-6. .
[0200]
3-Amino-3- (quinolin-3-yl) -propionic acid ethyl ester dihydrochloride (5-7)
The decomposed acid 5-6 was converted to 5-7 by refluxing in ethanolic HCl.
[0201]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.18 (t, J = 6 Hz, 3H).
[0202]
Embedded image
Figure 0003585839
[0203]
Embedded image
Figure 0003585839
  Ethyl 3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -3 (S)-(quinolin-3-yl) -propionate (5-8)
1-6 (200 mg, 0.74 mmol), 5-7 (202 mg, 0.74 mmol), NMM (366 mL, 3.33 mmol), HOBT (130 mg, 0.96 mmol) and EDC (184 mg, 0.96 mmol) in 2 mL of DMF The mixture contained was stirred overnight. After dilution with EtOAc (100 mL), the mixture was washed with saturated NaHCO3Wash with water, brine and dry (MgSO 4)4), Filtered, concentrated and chromatographed on silica (10% EtOH / EtOAc) to give 5-8 as a colorless glass.
[0204]
TLCRf= 0.6 (10% EtOH / EtOAc).
[0205]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2. 79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0206]
3 (S)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid ( 5-9)
Ester 5-8 (145 mg, 0.320 mmol) was dissolved in 1 mL EtOH, treated with 1 N LiOH (352 mL, 0.35 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was neutralized with 1N HCl (352 mL), evaporated and chromatographed on silica gel (60% 20: 1: 1 EtOH / NH).4OH / H2Purification by O-40% EtOAc) provided 5-9 as a white solid.
[0207]
TLCRf= 0.5 (60% 20: 1: 1 EtOH / NH4OH / H2O-40% EtOAc).
[0208]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7 Hz) , 1H), 7.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d , J = 7.5 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H) ), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H).
[0209]
3 (S)-(5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl ) -Pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate (5-10)
5-8 (0.1 g, 0.3 mmol) and PtO2(0.04 g) in 10 mL of TFA was purged with argon three times under reduced pressure and treated under balloon hydrogenation conditions for 18 hours. This was then filtered through a pad of celite. The solution was concentrated. EtOH (3 mL) and LiOH (1 mL, 1 M, 1 mmol) were added. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was treated with 2N HCl (2 mL), concentrated, and reversed phase HPLC (C18 column; gradient: H2O / CH3CN / TFA; 95: 5: 0.1 to 5: 95: 0.1 45 min) to give the desired product 5-10 as a TFA salt.
[0210]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.50 (T, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (m, 2H) , 1.96 (m, 6H), 1.66 (m, 4H).
[0211]
Embedded image
Figure 0003585839
[0212]
Embedded image
Figure 0003585839
1-bromo-3- (2,2-diethoxy-ethoxy) -benzene (6-2)
To a suspension containing NaH (2.77 g, 115.6 mmol) in DMF (100 mL) at 0 ° C. was added a solution containing 3-bromophenol 6-1 in DMF (40 mL) over 40 minutes. . After the addition was complete, the solution was stirred for a further 30 minutes. Next, the solution was treated with pure bromoacetal aldehyde diethyl acetal (17.36 g, 115.6 mmol). Heat the solution at 100 ° C. for 8 hours, cool to room temperature, and add Et.2Extracted with O (3 × 200 mL). Wash the combined organic extracts with 10% aqueous NaOH (100 mL) and brine (100 mL),4, Filtered and concentrated to give 6-2 as a yellow oil.
[0213]
TLCRf= 0.4 (10% ethyl acetate / hexane).
[0214]
1H NMR (300 MHz, CHCl3) Δ 7.19-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.81 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.99 (d, 2H, J = 6. 8 Hz), 3.71 (m, 4H), 1.22 (t, 6H, J = 7.1 Hz) ppm.
[0215]
6-bromo-benzofuran (6-3)
Polyphosphoric acid (20 g) was added to a solution containing acetal 6-2 in toluene (200 mL). The biphasic mixture was heated at 100 ° C. and stirred at this temperature for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured on ice,2Extracted with O (2 × 200 mL). The combined organic extracts were washed with saturated NaHCO3Washed with aqueous solution and brine. MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (100% hexane) to give product 6-3 as a yellow oil.
[0216]
TLCRf= 0.3 (100% hexane).
[0217]
1H NMR (300 MHz, CHCl3) Δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 7.1, 0.9 Hz) ppm.
[0218]
3- (benzofuran-6-yl) acrylic acid ethyl ester (6-4)
6-bromo-benzofuran 6-3 (1.74 g, 8.79 mmol), ethyl acrylate (1.09 g, 10.98 mmol), Pd (OAc)2(0.099 g, 0.44 mmol), a mixture of tri-o-tolylphosphine (0.268 g, 0.880 mmol) and sodium acetate (3.60 g, 43.9 mmol) in DMF (10 mL) was sealed in a sealed tube. Heated at 100 ° C. for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water,2Extracted with O (2 × 40 mL). Wash the combined organic extracts with brine (30 mL) and wash with MgSO4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / hexane) to give ester 6-4 as a pale white solid.
[0219]
TLCRf= 0.3 (10% ethyl acetate / hexane).
[0220]
1H NMR (300 MHz, CHCl3) Δ 7.78 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz), 6.78 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4. 27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ppm.
[0221]
3 (S)-(Benzofuran-6-yl) -3- [benzyl- (1 (R) -phenyl-ethyl) -amino] propionic acid ethyl ester (6-5)
A solution containing N-benzyl-α- (R) -methylbenzylamine (1.32 g, 6.30 mmol) in THF (25 mL) was added at 0 ° C. to n-BuLi (2.52 mL of a 2.5 M solution in hexane). ). The resulting solution was stirred at 0 <0> C for 30 minutes, then cooled to -78 [deg.] C. A solution containing acrylate 6-4 (0.681 g, 3.15 mmol) in THF (5 mL) was added. After stirring at -78 degrees for 15 minutes, saturated NH4Aqueous Cl (5 mL) was added and the cold batch was removed. The mixture was warmed to room temperature and Et2Extracted with O (2 × 40 mL). Wash the combined organic extracts with brine (30 mL) and wash with MgSO4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / hexane) to give β-aminoester 6-5 as a yellow oil.
[0222]
TLCRf= 0.8 (10% ethanol / dichloromethane).
[0223]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.58 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (m, 9H), 7.59 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 ( m, 1H), 3.91 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.72 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J = 7. 2 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm.
[0224]
3 (S) -Amino-3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -propionic acid ethyl ester (6-6)
Dibenzylamine 6-5 (1.19 g, 2.78 mmol) was added to EtOH / H2The mixture in O / AcOH (26 mL / 3 mL / 1.0 mL) was degassed with argon and Pd (OH)2(1.19 g). Mix at 1 atm H2I put it down. After stirring for 18 hours, the mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / dichloromethane) to give ester 6-6 as a white solid.
[0225]
TLCRf= 0.25 (10% ethanol / dichloromethane).
[0226]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) As trifluoroacetates: δ 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.11 (t , 3H, J = 7.2 Hz) ppm.
[0227]
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoyl Amino) -propionic acid (6-7)
Amine 6-6 (0.162 g, 0.596 mmol), acid 1-6 (0.183 g, 0.775 mmol), EDC (0.148 g, 0.775 mmol), NMM (0.156 g, 1.55 mmol) and A solution containing HOAT (0.105 g, 0.775 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The solution is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC (gradient condition: 95:05 to 50:50 H using 0.1% TFA).2O / MeCN) to give the ester (0.227 g) as a yellow oil. Ester / EtOH / H2Dissolved in O solution (6 mL of a 9: 1 mixture) and treated with LiOH (0.065 g, 1.55 mmol). After stirring for 3 hours, the solution was concentrated to a paste, which was separated by preparative HPLC (gradient condition: 95:05 to 50:50 H using 0.1% HCl).2O / MeCN) to give 6-7 as a white solid.
[0228]
TLCRf= 0.24 (5% MeOH / CH2Cl2).
[0229]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5, 7.2 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8. 7Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) ppm.
[0230]
Embedded image
Figure 0003585839
3- (3-hydroxy-4-nitro-phenyl) -acrylic acid ethyl ester (7-2)
Aldehyde 7-1 (15.0 g, 98.0 mmol) was added to CH2Cl2(300 mL) was slowly added to carbethoxymethylenetriphenylphosphorane (34.1 g, 98.0 mmol). The orange solution was stirred at ambient temperature for 12 hours. The solution was concentrated to give a paste, which was flash chromatographed (10% EtOAc / CH2Cl2) To give 7-2 as a yellow solid.
[0231]
TLCRf= 0.51 (30% ethyl acetate / hexane).
[0232]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7, 27 (Dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 ( t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
[0233]
3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl) -acrylic acid ethyl ester (7-3)
Nitrophenol 7-2 (12.0 g, 57.4 mmol) was added to warm (70 ° C.) AcOH / H2To a solution in O (200 mL) was added iron powder (9.61 g, 172.2 mmol). The brown heterogeneous mixture was stirred at 70-80 ° C. for 30 minutes. The mixture was filtered hot through celite and the celite bed was washed with EtOAc (2 × 200 mL). The filtrate is saturated with NaHCO3Carefully neutralized with aqueous solution (3 × 100 mL). MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated. The residue was subjected to flash chromatography (CH2Cl2(5% MeOH in water) to give an orange solid (9.6 g, 81%). A portion (4.5 g, 21.7 mmol) of this solid was dissolved in THF (150 mL) and treated with 1,1-carbonyldiimidazole (3.87 g, 23.8 mmol) and the solution was allowed to stand at ambient temperature for 24 hours. Stirred for hours. The solution was diluted with EtOac (100 mL) and washed with 10% HCl (50 mL) and brine (50 mL). MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated. The residue was subjected to flash chromatography (CH2Cl2(5% MeOH in water) to give 7-3 as a yellow solid.
[0234]
TLCRf= 0.49 (5% MeOH / CH2Cl2).
[0235]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8) .1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
[0236]
3 (S) -Amino-3- (2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl) -propionic acid ethyl ester (7-4)
A solution of N-benzyl-α- (R) -methylbenzylamine (4.08 g, 19.3 mmol) in THF (120 mL) was added at 0 ° C. to n-BuLi (7.72 mL of a 2.5 M solution in hexane). ). The resulting solution was stirred at 0 <0> C for 30 minutes, then cooled to -78 [deg.] C. A solution containing acrylate 7-3 (1.5 g, 6.43 mmol) in THF (20 mL) was added. After stirring at -78 ° C for 15 minutes, saturated NH4Aqueous Cl (25 mL) was added and the cold bath was removed. The mixture was warmed to room temperature and Et2Extracted with O (2 × 40 mL). Wash the combined organic extracts with brine (30 mL) and wash with MgSO4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (30% ethyl acetate / hexane) to give 2.74 g of β-amino ester as a yellow oil. The amino ester is converted to EtOH / H2Dissolve in O / AcOH (54 mL / 4.8 mL / 1.2 mL), degas with argon, and remove Pd (OH)2(2.74 g). Mix at 1 atm H2I put it down. After stirring for 18 hours, the mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate was concentrated to give 7-4 as a pale white solid.
[0237]
TLCRf= 0.10 (5% MeOH / CH2Cl2).
[0238]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65 (t , J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
[0239]
3 (S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2 -Yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate (7-5)
Amine 7-4 (0.196 g, 0.784 mmol), acid 1-6 (0.222 g, 0.941 mmol), EDC (0.189 g, 0.988 mmol), NMM (0.190 g, 1.88 mmol) and A solution containing HOAT (0.134 g, 0.988 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The solution is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC (gradient condition: 95:05 to 50:50 H using 0.1% TFA).2O / MeCN) to give the ester (0.144 g) as a yellow oil. The ester is converted to EtOH / H2Dissolved in a solution of O (6 mL of a 9: 1 mixture) and treated with LiOH (0.065 g, 1.55 mmol). After stirring for 3 hours, the solution was concentrated to a paste, which was separated by preparative HPLC (gradient conditions: 95:05 to 50:50 H using 0.1% TFA).2O / MeCN) to give 0.068 g (14% over two steps) of acid 7-5 as a white solid.
[0240]
TLCRf= 0.11 (5% MeOH / CH2Cl2).
[0241]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 7.00 (d, J = 8) .1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H) ppm.
[0242]
Embedded image
Figure 0003585839
2-dimethoxymethyl- [1,8] naphthyridine (8-1)
A mixture of 1-3 (30 g, 0.245 mol), pyrvaraldehyde dimethylacetyl (87 g, 0.737 mol) and L-proline (7.0 g, 0.062 mol) in MeOH (300 mL) was placed under an argon atmosphere. Refluxed for 16 hours. The cooled solution was filtered and evaporated and the residue was washed with CH2Cl2(500 mL), washed with water and brine, then dried and concentrated to a volume of about 100 mL. Hexane (300 mL) was added and the mixture was maintained at 0 ° C. for 3 hours, then filtered to give 8-1 as a pale white crystalline solid.
[0243]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H); 7.8 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.5 (m, 1H); 5.48 (s, 1H); 3.54 (s, 6H).
[0244]
2-dimethoxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine (8-2)
A solution containing 8-1 (10 g, 0.049 mol) in ethanol (100 mL) was treated with 10% Pd on C (1.5 g) and the resulting mixture was treated with H2Stirred for 12.5 hours under a filled balloon. The catalyst was removed by filtration through Celite and the solution was concentrated to give 8-2 as a yellow crystalline solid.
[0245]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.18 (d, J = 7.12 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 7.12 Hz, 1H); 5.18 (s, 1H); 4.96 (br, s, 1H). 3.43 (s, 6H); 3.4 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 1.91 (m, 2H).
[0246]
5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2-carboxaldehyde (8-3)
8-2 (10 g, 0.048 mol) was treated with trifluoroacetic acid (50 mL), and the resulting solution was stirred under an argon atmosphere for 12.5 hours. TFA was removed under reduced pressure and the residue was washed with saturated NaHCO3And CH2Cl2And divided into. Dry the organic layer, concentrate and pass through a 3 inch pad of silica gel (10% acetone / CH2Cl2) And concentrated to give 8-3 as a yellow crystalline solid.
[0247]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.80 (s, 1H); 7.31 (d, J = 7.32 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.32 Hz, 1H); 5.31 (br, s, 1H). 3.48 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 1.94 (m, 2H).
[0248]
Embedded image
Figure 0003585839
[0249]
Embedded image
Figure 0003585839
[0250]
Embedded image
Figure 0003585839
3 (S) -fluorophenyl-β-alanine ethyl ester hydrochloride (9-1)
The title compound 9-1 was prepared from 3-fluorobenzaldehyde as described for preparing 7-1 to 7-4.
[0251]
1H NMR (CD3OD) [delta] 1.21 (3H, t), 3.0 to 3.2 (2H, m), 4.16 (2H, q), 4.76 (1H, t), 7.2 to 7.35 ( 3H, m), 7.5 (1H, m).
[0252]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionic acid ethyl ester (9- 2)
To a solution containing 8-3 (300 mg, 1.85 mmol) and 9-1 (458 mg, 1.85 mmol) in dichloroethane (10 ml) at 0 ° C. was added sodium triacetoxyborohydride (570 mg, 2.59 mmol). Was added. After 1 hour, the reaction was diluted with EtOAc and then 10% K2CO3, Washed with brine, MgSO4And dried. After removal of the solvent by evaporation, the residue is chromatographed (silica gel, 5% [10: 1: 1 ethanol / NH4OH / H2O]: 95% [70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / methanol]) to give ester 9-2 as a yellow solid.
[0253]
TLCRf= 0.50 (silica, 5% [10: 1: 1 ethanol / NH4OH / H2O]: 95% [70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / methanol].
[0254]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H) ), 4.10 (m, 3H), 3.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 3H). 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0255]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionic acid (9-3)
To a solution of ester 9-2 (450 mg, 1.26 mmol) in EtOH (3 mL) was added 1 N NaOH (1.39 ml, 1.39 mmol). After stirring for 1 hour, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in 1N HCl (1.39 ml, 1.39 mmol). The solution was concentrated, then CH3Azeotrope with CN to give acid 9-3 as a brown solid.
[0256]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (m, 1H), 7.10 to 7.28 (m, 4H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3. 80 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.62 to 2.85 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).
[0257]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2- Ylmethyl) -amino] -propionylamino} -propionic acid ethyl ester (9-4)
The acid 9-3 (235 mg, 0.6056 mmol), amine 9-1 (150 mg, 0.6056 mmol), BOP (350 mg, 0.7873 mmol) and NMM (0.333 mL, 3.03 mmol) were converted to CH2.3The mixture in CN (5 mL) was stirred for 20 hours. Dilute the mixture with ethyl acetate and add 10% K2CO3, Washed with brine, MgSO4And dried. The solvent was removed by evaporation to give 9-4 as a brown oil.
[0258]
TLCRf= 0.15 (75:10:15 chloroform / ethyl acetate / MeOH).
[0259]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.85-7.28 (m, 9H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.10. (M, 3H), 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.48 to 2.84 (m, 7H), 1.26 (t, J) = 7.1 Hz, 3H).
[0260]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2- Ylmethyl) -amino] -propionylamino} -propionic acid bis (trifluoroacetate) (9-5)
To a solution of 9-4 (0.6056 mmol) in EtOH (3 mL) was added 1N NaOH (1.21 ml, 1.21 mmol). After stirring for 1 hour, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC (Waters Delta Pak C18: 100: 0: 0.1-5: 95: 0.1 H).2O / CH3Purification by CN / TFA) provided 9-5 as a white solid.
[0261]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.94 to 7.18 (m , 6H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.49 ( m, 2H), 2.69-2.90 (m, 4H), 1.92 (m, 2H).
[0262]
Embedded image
Figure 0003585839
[0263]
Embedded image
Figure 0003585839
[0264]
Embedded image
Figure 0003585839
(3-oxo-butyl) -carbamic acid tert-butyl ester (10-4)
Solution containing BOC-β-alanine (20 g, 105 mmol), 10-2 (10.3 g, 105 mmol), BOC reagent (46.5 g, 105 mmol) and N-methylmorpholine (46 mL, 420 mmol) in acetonitrile (500 mL) Was stirred for 15 hours. Dilute the reaction with EtOAc and add H2O, 10% KHSO4(Aqueous solution) and saturated NaHCO3And dry (MgSO 4)4) And concentrated to give crude [2- (methoxy-methyl-carbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester 10-3 as a yellow oil. TLCRf= 0.42 (silica, 20% EtOAc / hexane). A solution of this crude amide in THF (500 mL) was added at 0.degree.3MgBr (3M in ether 100 mL, 300 mmol) was added over 30 minutes. After 2 hours, 10% KHSO4(Aqueous) was added and the mixture was warmed to 25 ° C. and diluted with EtOAc. NaHCO saturated organic3And dry (MgSO 4)4) And concentrated. Flash chromatography (silica, 20% EtOAc / hexane) provided 10-4 as a yellow oil.
[0265]
TLCRf= 0.35 (silica, 20% EtOAc / hexane).
[0266]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 5.02 (br s, 1H), 3.32 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.66 (q, 2H, J = 6 Hz), 2.16 (s, 3H), 1. 43 (s, 9H).
[0267]
(2- [1,8] naphthyridin-2-yl-methyl) -carbamic acid tert-butyl ester (10-5)
A solution of 10-4 (10 g, 53.4 mmol), 2-amino-3-formylpyridine 1-3 (7.2 g, 64 mmol), 20% aqueous KOH (1 mL) and ethanol (200 mL) was refluxed for 3 hours. Heated. The solvent was evaporated and flash chromatography (silica, 70 CHCl3/ 28 EtOAc / 2 MeOH) to give 10-5 as a solid.
[0268]
TLCRf= 0.29 (silica, 70 CHCl3/ 28 EtOAc / 2 MeOH).
[0269]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.11 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.27 ( m, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0270]
[2- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (10-6)
A mixture of 10-5 (5.0 g, 20.4 mmol), 10% Pd / C (2.5 g) and EtOH (200 mL) was stirred under a hydrogen balloon for 15 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 10-6 as a yellow oil.
[0271]
TLCRf= 0.29 (silica, 70 CHCl3/ 25 EtOAc / 5 MeOH).
[0272]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.16 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 5.12 (brs, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0273]
2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethylamine dihydrochloride (10-7)
A stream of HCl gas was bubbled through a solution of 10-6 (4.0 g, 16 mmol) in EtOAc (200 mL) at 0 ° C. for 10 minutes. After a further 30 minutes, the mixture was purged with argon for 1 hour and then concentrated. The residue was dissolved in acetonitrile and concentrated to give 10-7 as a yellow solid.
[0274]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
[0275]
[Tert-Butoxycarbonyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -amino] -acetic acid ethyl ester (10-8)
To a solution of 10-7 (2.0 g, 7.8 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (6.8 mL) in acetonitrile (50 mL) at 0 ° C. was added ethyl bromoacetate (0.975 mL, 8.6 mmol). ) Was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours, then cooled to 25 ° C. and BOC2O (1.7 g, 7.8 mmol) was added. After 1 hour, the mixture was diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO3, Washed with brine and dried (MgSO4) And concentrated. Ferash chromatography (silica, 50-60% EtOAc / hexane) provided 10-8 as a colorless oil.
[0276]
TLCRf= 0.5 (silica, EtOAc).
[0277]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Mixture of rotamers: δ 7.04 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 7 Hz), 4.73 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H). ), 3.89 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.90. (M, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.25 (m, 3H).
[0278]
3- (2- [tert-butoxycarbonyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethyl] -amino] -acetylamino) -3 (S )-(3-Fluorophenyl) -propionic acid ethyl ester (10-10)
To a solution of 10-8 (0.8 g (2.20 mmol) in EtOH (10 mL) was added 1 N NaOH (2.4 mL, 2.4 mmol) and the mixture was stirred for 1 hour. The residue is dissolved in 1N HCl, evaporated and further evaporated from acetonitrile to give crude [tert-butoxycarbonyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-. Ethyl] amino] -ethyl acetate 10-9 (0.820 g, 95%) was obtained.To a mixture containing crude 10-9 in acetonitrile (2 mL) was added 3-amino-3- (S) [3-fluoro Phenyl] propionic acid (9-1) (0.1 g, 0.404 mmol), EDC (93 mg, 1.2 eq), HOBT (55 mg, 1 eq) and NMM (0.222 mL, 5 After stirring for 12 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and extracted with water, sat.3And washed with brine and dried (MgSO4) And concentrated to give 10-10 as a yellow oil.
[0279]
TLCRf= 0.18 (silica, 70: CHCl3/ 25: EtOAc / 5: MeOH).
[0280]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) A mixture of rotamers δ 9.52 (m, 0.5H), 9.07 (m, 0.5H), 7.38-6.91 (m, 6H), 6.36 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m , 1H), 3.21 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.78 (m, 4H), 1.51-1.13 (m, 12H).
[0281]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {2- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -ethylamino] -acetylamino} -Propionic acid (10-11)
To a solution of 10-10 (0.23 g (0.404 mmol) in EtOH (2 mL), 1N NaOH (0.6 mL, 0.6 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The residue was dissolved in dichloromethane (2 mL) and TFA (2 mL) was added.After 1 hour, the solution was concentrated from toluene and flash chromatography (silica, 20: 10: 1: 1 to 10: 10: 1: 1). EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O) provided 10-11 as a white solid. TLCRf= 0.21 (silica, 10: 10: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O).
[0282]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.37 (m, 1H) ), 3.36 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
[0283]
Embedded image
Figure 0003585839
[0284]
Embedded image
Figure 0003585839
[0285]
Embedded image
Figure 0003585839
[3- (N-methoxy-N-methyl-carbamoyl) -propyl] carbamic acid tert-butyl ester (11-3)
11-1 (10 mg, 49.2 mmol), 11-2 (4.8 mg, 49.2 mmol), EDC (9.40 g, 49.2 mmol), HOBT (6.6 g, 49.2 mmol) and NMM (2. 7 mL, 246 mmol) in CH3The mixture in CN (200 mL) was stirred for 20 hours. The reaction was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate,2O, 10% KHSO4, Saturated NaHCO3, Washed with brine, MgSO4And dried. The solvent was removed by evaporation to give 11-3 as a colorless oil.
[0286]
TLCRf= 0.15 (50% ethyl acetate / hexane).
[0287]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 4.96 (bs, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (m, 5H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H) ), 1.46 (s, 9H).
[0288]
(4-oxo-pentyl) carbamic acid tert-butyl ester (11-4)
To a stirred solution of 11-3 (10.0 g, 40.5 mmol) and THF (200 mL) at 0 ° C. was added methylmagnesium bromide (27.0 ml, 91.0 mmol; 3M in ester) for 20 minutes. It was dropped. 2.0 hours later, 10% KHSO4Was slowly added. The mixture was extracted with EtOAc. NaHCO saturated organic3, Washed with brine, MgSO4And dried. The solvent was removed by evaporation to give 11-4 as a colorless oil.
[0289]
TLCRf= 0.53 (silica, 40% EtOAc / hexane).
[0290]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 4.62 (bs, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.78 (m, 2H) ), 1.44 (s, 9H).
[0291]
(3- [1,8] naphthyridin-2-yl) -N-Boc-propylamine (11-6)
11-4 (5.0 g, 24.8 mmol), 1-3, 2-amino-3-formylpyridine (3.6 g, 29.8 mmol) and 20% KOH (1 mL) in absolute ethanol (100 mL) The mixture was heated at reflux for 8 hours. After removal of the solvent by evaporation, the residue was chromatographed (silica gel, 70: 28: 2 chloroform / ethyl acetate / methanol) to give 11-6 as a yellow oil.
[0292]
TLCRf= 0.40 (silica, 70:20:10 chloroform / ethyl acetate / methanol).
[0293]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 4 .82 (bs, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0294]
3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -N-Boc-propylamine (11-7)
A mixture containing 11-6 (4.0 g, 13.9 mmol) and 10% Pd / carbon (4.0 g) in EtOH (100 mL) was stirred under a hydrogen balloon for 4 hours. After filtration and removal of the solvent by evaporation, the residue was chromatographed (silica gel, 70: 28: 2 chloroform / ethyl acetate / methanol) to give 11-7 as a white solid.
[0295]
TLCRf= 0.30 (silica, 70: 25: 5 chloroform / ethyl acetate / methanol).
[0296]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3 .37 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88 (M, 4H), 1.44 (s, 9H).
[0297]
3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -propylpyramine dihydrochloride (11-8)
HCl gas was quickly bubbled through a solution of 11-7 (2.5 g, 8.6 mmol) in EtOAc (100 ml) at 0 ° C. for 10 minutes. After 30 minutes, the solution was purged with argon for 30 minutes. The solution was concentrated, then CH3Azeotroped with CN to give amine 11-8 as a yellow solid.
[0298]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.99 ( m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
[0299]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3- [3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -propyl] -ureido} -propion Acid ethyl ester (11-9)
9-1 (100 mg, 0.4037 mmol), DIPEA (0.380 ml, 2.42 mmol) and CHCl3(5 mL), triphosgene (42 mg, 0.1413 mmol) was added with stirring. After 30 minutes, 11-8 was added. After 1 hour, the reaction was diluted with EtOAc and then saturated NaHCO3, Washed with brine, MgSO4And dried. The solvent was removed by evaporation to give 11-9 as a yellow solid.
[0300]
TLCRf= 0.37 (silica, 75:10:15 chloroform / ethyl acetate / methanol).
[0301]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H) ), 5.78 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.21. (M, 2H), 2.63 to 2.91 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H ).
[0302]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-{[3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -propyl] -ureido} -propionic acid ( 11-10)
To a solution of 11-9 (0.4037 mmol) in EtOH (3 mL) was added 1N NaOH (0.600 ml, 0.600 mmol). After stirring for 2 hours, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed (silica gel, 20: 10: 1: 1 to 10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH).4OH) to give 11-10 as a white solid.
[0303]
TLCRf= 0.21 (10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH4OH).
[0304]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10 0.25 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz) , 2H), 3.04 (m, 1H), 2.46 to 2.79 (m, 7H), 1.76 to 1.96 (m, 4H).
[0305]
Embedded image
Figure 0003585839
3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid (12-2)
1-6 (10.8 mg, 0.04 mmol), EDC (7.7 mg, 0.04 mmol), HOBT (5.4 mg, 0.04 mmol) and NMM (0.026 mL, 0.24 mmol) in DMF (1 mL) The mixture contained therein was stirred until a clear solution was obtained. After 30 minutes, amine 12-1 was added. The solution was stirred for 1 minute and then left for 18 hours. The solution is diluted with ethyl acetate and saturated NaHCO3And H2Washed with O. After removal of the solvent by evaporation, the residue is 90:10 TFA / H2Dissolved in O (1 mL). After 2 hours, the solvent was evaporated to give acid 12-2.
[0306]
TLCRf= 0.49 (silica, 10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / NH4OH / H2O).
Mass spectrometry: C16H23N3O3= 305, actual value M + 1 = 306.
[0307]
Embedded image
Figure 0003585839
[0308]
Embedded image
Figure 0003585839
[0309]
Embedded image
Figure 0003585839
  10-oxo-undecanoic acid methyl ester (13-2)
To a suspension containing CuCN (5.0 g, 56 mmol) in THF (200 mL) at −78 ° C. was added MeMgBr (17.4 mL, 3M solution in THF) dropwise. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to -15 C for 5 minutes, cooled to -78 C, and then treated dropwise with 13-1 (9.3 mL, 42 mmol). The reaction mixture was then warmed to -10 ° C for 1.5 hours and then 90% saturated NH4Quenched with Cl (300 mL) and EtOAc (400 mL). Organic phase is saturated NH4Cl, saturated NaHCO3, And brine, dried (MgSO 4)4) And concentrated to give 13-2 as a pale yellow oil.
[0310]
TLCRf= 0.52 (silica, 30% EtOAc / hexane).
[0311]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 3.65 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (m , 4H), 1.29 (m, 8H).
[0312]
9-([1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid methyl ester (13-3)
A mixture of 13-2 (9.2 g, 43 mmol), 1-3 (5.3 g, 43 mmol), proline (2.5 g, 22 mmol), and ethanol (215 mL) was heated at reflux for 20 hours. The cooled reaction mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography (silica, EtOAc) to give 13-3 as a yellow oil.
[0313]
TLCRf= 0.37 (silica, EtOAc).
[0314]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.08 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz) , 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1 .50-1.20 (m, 8H).
[0315]
9- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid methyl ester (13-4)
A mixture of 13-3 (8.5 g, 28 mmol), 10% Pd / C (1.7 g) and ethanol (140 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. The reaction mixture was then filtered through a pad of celite and concentrated to give 13-4 as a pale yellow oil.
[0316]
TLCRf= 0.37 (silica, EtOAc).
[0317]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.70 (m , 2H), 2.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.50 to 1.20 (m, 8H).
[0318]
9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (13-5)
A solution of 13-4 (8.2 g, 27 mmol), 1N NaOH (30 mL), and methanol (134 mL) was stirred at 0 ° C. for 72 hours. The methanol is evaporated and the residue is2Dissolved in O (30 mL) and neutralized with 1N HCl to generate a white precipitate. The solid was collected by filtration and dried at 50 ° C. to give 13-5.
[0319]
TLCRf= 0.53 (silica, 20: 1: 1 ethanol / NH4OH / H2O).
[0320]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 ( m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.40 to 1.30 (m, 8H).
[0321]
9- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoyl [(-)-4-benzyl-2-oxazolidinone (13-6)
13-5 (5.6 g, 19 mmol), THF (97 mL), and NEt3(3.2 mL, 23 mmol) was added dropwise at −78 ° C. trimethylacetyl chloride (2.6 mL, 21 mmol). After the addition was complete, the reaction mixture was warmed at 0 ° C. for 2 hours, then cooled to −78 ° C. and lithium (S)-(−)-4-benzyl-2-oxazolidinone (18 mL, 29 mmol; 1.6 M in THF). Solution). The reaction mixture was then warmed to 0 ° C. for 1 hour before EtOAc (300 mL) and saturated NaHCO 33(30 mL). The organic phase is saturated NaHCO3, H2O, and brine and dried (MgSO4) And concentrated. Flash chromatography (silica, EtOAc) provided 13-6 as an oil.
[0322]
TLCRf= 0.31 (silica, EtOAc).
[0323]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.40-7.15 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4 .13 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (1H), 3.00 to 2.73 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.53 ( m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 8H).
[0324]
2-azizo-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoylamide (13-7)
To a solution of 13-6 (19.4 mmol) and THF (65 mL) at -78 <0> C was added KHMDS (89 mL, 44.6 mmol; 0.5 M solution in THF). After 30 minutes, trisyl azide (9.0 g, 29 mmol) in THF (50 mL) was added via cannula. After 3 minutes, the reaction was quenched by dropwise addition of AcOH (6.9 mL) and then the cooling bath was removed. After 20 hours, the reaction mixture was washed with EtOAc (300 mL) and saturated NaHCO3(60 mL). The organic phase is saturated NaHCO3, H2O, and brine and dried (MgSO4) And concentrated. Flash chromatography (silica, 5-20% isopropanol / EtOAc) provided 13-7 as an oil.
[0325]
TLCRf= 0.47 (silica, 5% NH3Saturated ethanol / EtOAc).
[0326]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.82 (bs) , 1H), 3.97 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 to 1.20 (m, 1H). 14H).
[0327]
2-amino-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoylamide (13-8)
A mixture of 13-7 (0.4 g, 1.2 mmol), ethanol (6 mL), and 10% Pd / C (0.4 g) was stirred under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. The reaction mixture was then filtered through a pad of celite and concentrated to give 13-8 as an oil.
[0328]
TLCRf= 0.82 (silica, 10: 1: 1 ethanol / NH4OH / H2O).
[0329]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.30 (bs, 1H), 5.48 (bs) , 1H), 5.13 (bs, 1H), 3.40 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.00 to 1.20 (m, 14H).
[0330]
2-Amino-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (13-9)
A solution consisting of 13-8 (0.3 g, 1.0 mmol) and 6N HCl (10 mL) was heated at 50 ° C. for 20 hours. The reaction was then treated with concentrated HCl (1 mL) and heated for another 5 hours. The reaction mixture is then concentrated and the residue is2Dissolved in O and concentrated NH4Neutralized with OH to form a precipitate. Filtration and drying at 40 ° C. under reduced pressure gave 13-9 as a gray solid.
TLCRf= 0.90 (silica, 10: 1: 1 ethanol / NH4OH / H2O).
[0331]
11 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.45 ( m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.05 (m, 8H).
[0332]
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (13-10)
13-9 (0.27 g, 0.88 mmol) in H2The solution in O / dioxane (2: 1, 4.4 mL) was cooled to 0 ° C. and then treated dropwise with 1N NaOH to pH 10.5. Next, the reaction mixture was treated with PhSO in dioxane (750 μL) while maintaining the pH at 10.5 by the addition of 1 N NaOH.2Treated with Cl (0.23 g, 1.3 mmol). After 15 minutes, the pH was adjusted to 7 with 1N HCl to form a white precipitate. The precipitate was collected by filtration and triturated with EtOAc and then with ether to give 13-10 as a colorless solid.
[0333]
11 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.50 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.60 ( m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.08 (m, 8H).
[0334]
Embedded image
Figure 0003585839
3- (6,7,8,9-Tetrahydro-benzo [b]-[1,8] naphthyridin-8-yl) -propionic acid ethyl ester (14-2)
2-amino-pyridine-3-carbaldehyde (1-3) (0.244 g, 2.0 mmol) and 3- (3-oxo-cyclohexyl) -propionic acid ethyl ester (14-1) (0.245 g, 2 For a preparation, see JR Wiseman et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, Vol. 92, pp. 956-962) in ethanol (10 mL). (0.230 g, 2.00 mmol) and heated under reflux for 12 hours. The solution was cooled to ambient temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (CH2Cl2(10% acetone in water) to give 14-2.
[0335]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.02 to 9.00 (m, 1H), 8.09 to 8.06 (m, 1H), 7.84 to 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4 .15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 to 3.35 (m, 1H), 3.31 to 2.98 (m, 4H), 2.84 to 2.75 (dd, J = 11, 16 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 to 1.77 (m, 3H), 1.57 to 1.51 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
[0336]
3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b]-[1,8] naphthyridin-8-yl) -propionic acid ethyl ester (14-3)
A mixture of 14-2 (0.298 g, 1.05 mmol) and Pd on carbon (0.060 g) in ethanol (10 mL) was treated with 1 atmosphere of H2.2Put down and stir for 12 hours. The solution was concentrated. The residue was purified by flash chromatography (CH2Cl2(5% MeOH in water) to give 14-3.
[0337]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.80 to 2.58 (M, 5H), 2.42 to 2.27 (m, 3H), 1.93 to 1.65 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
[0338]
3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-8-yl) -propionic acid (14-4)
14-3 (0.180 g, 0.62 mmol) and NaOH (1.24 mL of a 1N solution, 1.24 mmol) in THF / H2A solution in O (5 mL / 5 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was concentrated. Et the residue2It was suspended with O to obtain 14-4.
[0339]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.91 (s, 1H), 2.75 to 2.58 (m, 6H), 2.29 to 2.15 (m, 5H), 1.96 to 1.62 (m, 5H), 1.34 to 1.27 (m, 1H) ppm.
[0340]
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1, 8] Naphthyridin-8-yl) -propionylamino) -propionic acid ethyl ester (14-5)
14-4 (0.110 g, 0.39 mmol), β-aminoester 6-6 (0.106 g, 0.39 mmol), EDC (0.075 g, 0.39 mmol), HOBT (0.053 g, 0.39 mmol) ) And N-methylmorpholine (0.164 mL, 1.17 mmol) in degassed DMF (5 mL) were stirred at room temperature for 12 hours. The solution was concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give 14-5.
[0341]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 7.12 to 7.07 (m, 1H), 6.79 to 6.76 (m, 1H), 6.69 (brs, 1H), 5.49 -5.26 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H) , 3.15-3.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.37-2.21 ( m, 5H), 1.61 to 1.70 (m, 5H), 1.38 (m, 1H), 1.18 to 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
[0342]
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1, 8] Naphthyridin-8-yl) -propionylamino) -propionic acid (14-6)
A solution consisting of 14-5 (0.050 g, 0.105 mmol) and 1N aqueous NaOH (0.210 mL, 0.210 mmol) was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was concentrated. Et the residue2O and the white solid was collected to give 14-6.
[0343]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 7.12 to 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 to 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6 .70 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.78 (m, 1H) 3H), 2.61 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.40 (m, 1H) ppm.
[0344]
Embedded image
Figure 0003585839
[0345]
Embedded image
Figure 0003585839
2-oxo-6- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -hexyl-phosphonic acid dimethyl ester (15-1)
A solution of dimethyl methylphosphonate (13.20 g, 106.5 mmol) in anhydrous THF (165 mL) was cooled to −78 ° C. and treated dropwise with 2.5 M n-BuLi (42.3 mL). After stirring at −78 ° C. for 45 minutes, a solution containing ester 1-5 (6.6 g, 26.6 mmol) in THF (35 mL) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and saturated. NH4Quenched with Cl (100 mL) and then extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL). Dry the combined organic extracts (MgSO 44), Filtered and concentrated to a yellow oil. Silica gel (5% MeOH / CH2Cl2) The above chromatography provided 15-1 as a yellow oil.
[0346]
Rf(Silica, 5% MeOH / CH2Cl2) = 0.20.
[0347]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 3.81 (s, 3H). , 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.08 (d, J = 22.7 Hz), 2.7-2.5 (m, 6H), 1.91 (m , 2H), 1.68 (m, 4H).
[0348]
3- (quinolin-3-yl) -7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-(E) -hept-1-en-3-one (15 -3)
Ketophosphonate 15-1 (2.0 g, 5.9 mmol), anhydrous LiCl (250 mg, 5.9 mmol), and 3-quinoline-carboxaldehyde 5-1 (0.77 g, 4.75 g) in anhydrous acetonitrile (60 mL). (9 mmol) was treated with DBU (0.73 mL, 5.88 mmol) and the resulting suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between brine and methylene chloride. The organic layer was removed, dried and concentrated to give a yellow solid, which was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 15-3 as a pale white solid.
[0349]
Rf(Silica, 5% MeOH / CH2Cl2) = 0.45.
[0350]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 ( d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz) , 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.80. (Br, s, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
[0351]
3- (quinolin-3-yl) -7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-(E) -hept-1-en-3-ol (15 -4)
A solution of 15-3 (1.33 g, 3.58 mmol) in anhydrous THF (150 mL) was cooled to -78 <0> C, then i-Bu2AlH (10.75 mL, 10.75 mmol) was treated dropwise. The resulting solution was stirred at -78 <0> C for 20 minutes, then quenched with ethyl acetate (20 mL), warmed to room temperature, treated with IM potassium sodium tartrate (25 mL), and stirred for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL), dried, filtered and evaporated to give 15-4 as a pale white solid.
[0352]
Rf(Silica, 10% MeOH / CH2Cl2) = 0.10.
[0353]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7) 0.36 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16, 6.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.32 Hz, 1H) , 4.80 (br, s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1. 91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
[0354]
3- (quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-(E) -non-4-enoic acid ethyl ester (15- 5)
A solution containing allyl alcohol 15-4 (1.4 g, 3.75 mmol) in triethyl orthoacetate (64 mL) was treated with propionic acid (0.014 mL, 0.19 mmol) and refluxed for 1.5 hours. The cooled mixture was treated with a solution of 1: 1 saturated brine / 1N HCl (50 mL), then CH2Cl2(3 × 125 mL). The pooled organic extract is washed with saturated NaHCO3, Dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel (5% MeOH / CH2Cl2) Yielded 15-5 as a yellow glass.
[0355]
Rf(Silica, 5% MeOH / CH2Cl2) = 0.25.
[0356]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.08 (br, s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) ), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m , 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0357]
3 (S or R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid ethyl ester and 3 (R or S )-(Quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid ethyl ester (15-6a and 15-6b)
A solution of 15-5 (1.0 g, 2.25 mmol) in EtOH was treated with 10% Pd on C (200 mg) and the mixture was stirred under a hydrogen gas filled balloon for 3 hours. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and the solvent was evaporated to give a mixture of enantiomers as a colorless glass.
[0358]
Rf(Silica, 5% MeOH / CH2Cl2) = 0.25.
[0359]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (br, s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) ), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.81 (m , 2H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0360]
The enantiomers 15-6a and 15-6b were applied to a 250 × 20 mm Chiralpak AD column (flow rate = 8 mL / min, A: B = 50: 50) (A = 0.1% diethylamine / hexane, B = 1-propanol). Separated. Rt: (15-6a) = 18.8 minutes; (15-6b) = 20.9 minutes.
[0361]
3 (R or S)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (15-7a)
A solution of 15-6a (193 mg, 0.43 mmol) in 50% aqueous THF (10 mL) was treated with solid LiOH (27 mg, 0.65 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then 1N HCl Neutralized. Chromatography on silica gel (50% A: 50% EtOAc) (A = 20: 1: 1 EtOH: NH4OH: H2O) gave 15-7 as a colorless glass.
[0362]
Rf(Silica, 50% A: EtOAc) = 0.45.
[0363]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.2 (br, s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) ), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m , 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
[0364]
3 (S or R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (15-7b)
This compound was prepared from 15-6b as described for 15-7a.
[0365]
Embedded image
Figure 0003585839
[0366]
Embedded image
Figure 0003585839
  5-bromo-2-methoxypyridine (16-2)
To a solution of KOH (4.2 g, 0.075 mol) in water (750 mL) was added 2-methoxypyridine 16-1 (16.4 g, 0.15 mol) followed by a 1N aqueous KBr solution (750 mL). Bromine (24 g, 0.15 mol) therein was added dropwise, and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours. Solid NaHCO3Until basic and the solution is CHCl3(3 × 500 mL). Organic layer is 10% NaHSO3And then brine, Na2SO4, Filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting dark brown oil consisted mainly of the desired compound 16-2 and was used as such in the next step.
[0367]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 3.91 (3H, s), 6.66 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.20 (1H, d).
[0368]
Ethyl 3- (6-methoxypyridin-3-yl) acrylate (16-3)
5-bromo-2-methoxypyridine 16-2 (74.3 g, 0.4 mol), ethyl acrylate (150 mL, 1.4 mol), triethylamine (150 mL, 1.08 mol), palladium acetate (10 g, 0.045 mol) And a solution of tri-o-tolylphosphine (20 g, 0.066 mol) in 100 mL of acetonitrile was degassed with argon for 10 minutes. The mixture was heated at 90 ° C. for 12 hours, then the volatiles were removed under reduced pressure. Toluene (300 mL) was added and the mixture was concentrated again. Diethyl ether (300 mL) was added and the mixture was filtered through a pad of silica gel eluting with 800 mL of diethyl ether. After removal of diethyl ether, the residue was chromatographed on silica gel eluting with EtOAc / hexane 1:19 then 1:14, then 1: 9 to give 16-3 as a yellow solid.
[0369]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.34 (3H, t), 3.97 (3H, s), 4.26 (2H, q), 6.34 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.63 ( 1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.27 (1H, d).
[0370]
N-benzyl- (R) -α-methylbenzyl-3 (S)-(6-methoxypyridin-3-yl) -β-alanine ethyl ester (16-4)
To a solution of N-benzyl- (R) -α-methylbenzylamine (97.5 g, 462 mmol) in THF (750 mL) at 0 ° C., n-butyllithium (2.5 M in hexane; 178.5 mL, 446 mmol) was added. The dark purple solution was stirred at 0 <0> C for 20 minutes, cooled to -78 <0> C, and ester 16-3 (63.7 g, 308 mmol) in THF (250 mL) was added over 60 minutes. The resulting solution was stirred at -78 ° C for 1 hour and then saturated NH4Added to the Cl via cannula, extracted with EtOAc, washed with water, then brine, dried and concentrated under reduced pressure to give an oil. Column chromatography (silica gel; hexane / EtOAc 9: 1 then 4: 1) provided 16-4 as an oil containing N-benzyl- (R) -α-methylbenzylamine. This oil was taken up in 5% AcOH in water and extracted with diethyl ether (4x). Organic layer MgSO4Then, the solvent was removed to obtain the title compound 16-4.
[0371]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.08 (3H, t), 1.27 (3H, d), 2.52 (1H, dd), 2.62 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.70 ( 1H, d), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.41 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.15 to 7.45 (10H) , M), 7.64 (1H, dd), 8.15 (1H, d).
[0372]
3 (S)-(6-methoxypyridin-3-yl) -β-alanine ethyl ester (16-5)
To a degassed (argon) solution of ester 16-4 (70 g) in EtOH (250 mL), HOAc (25 mL) and water (2 mL) was added 20% Pd (OH) on carbon.2Was added. The mixture was placed under an atmosphere of hydrogen gas using a balloon and the resulting mixture was stirred for 24 hours. After filtration through celite (washing with EtOAc), the solvent was removed under reduced pressure to give a waxy solid. This was dissolved in 200 mL of water and extracted with diethyl ether (2 × 200 mL). Next, the aqueous layer was solid K2CO3And fully extracted with EtOAc (4 × 200 mL). MgSO4After drying over, the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound 16-5 as an oil, which was solidified in the freezer.
[0373]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 1.23 (3H, t), 2.61 (1H, dd), 2.68 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 4.15 (2H, q), 4.41 ( 1H, dd), 6,93 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 8.13 (1H, d).
[0374]
3 (S)-(6-Methoxy-pyridin-3-yl) -3- (4-nitro-benzenesulfonylamino) -propionic acid ethyl ester (16-6)
The amino ester 16-5 (3.0 g, 13.0 mmol) was added to CH2Cl2(20 mL) in NaHCO3Aqueous solution (H2(4.4 g in 20 mL O). 2,4-Dinitrobenzenesulfonyl chloride (4.3 g, 16 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 12 hours. CH solution2Cl2(3 × 40 mL) and the combined organic solution was washed with NaHCO 33Washed with saturated aqueous solution (40 mL) and brine (40 mL). MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed (97: 3 CH2Cl2/ MeOH) to give the desired product 16-6.
[0375]
TLCRf= 0.45 (5% methanol / dichloromethane).
[0376]
3 (S)-(6-Methoxy-pyridin-3-yl) -3- [methyl- (4-nitro-benzenesulfonyl) -amino] -propionic acid ethyl ester (16-7)
Triphenylphosphine (3.9 g, 15 mmol) was added to a solution of sulfonamide 16-6 (4.5 g, 10 mmol) in THF (30 mL). To this solution was added a solution of diethyl azodicarboxylate (2.4 mL, 15 mmol) in THF / MeOH (10 mL / 2.02 mL). The reaction exothermed vigorously and the reaction was stirred at room temperature overnight. The dark mixture was concentrated. The dark oil residue was purified by flash chromatography (40% EtOAc / hexane) to give the desired product 16-7.
[0377]
TLCRf= 0.37 (40% ethyl acetate / hexane).
[0378]
3 (S)-(6-Methoxy-pyridin-3-yl) -3-methylamino-propionic acid ethyl ester (16-8)
Sulfonamide 16-7 (4.7 gm, 10 mmol) was added to CH2Cl2(50 mL) was treated with triethylamine (2.8 mL, 20 mmol) and mercaptoacetic acid (1.04 mL, 15 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 90 minutes. Dilute the green solution with EtOAc (500 mL) and add saturated NaHCO3Washed with aqueous solution (150 mL), water (3 × 100 mL) and brine (3 × 100 mL). NaSO solution4, Filtered and concentrated to give a black oil. The residue was flash chromatographed (5% MeOH / CH2Cl2) To give the desired product 16-8.
[0379]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3 .93 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
[0380]
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] Naphthyridin-8-yl-propionyl) -amino] -propionic acid ethyl ester (16-9)
Racemic tricyclic ester 14-3 was separated by chiral HPLC (Chiracel OD column; 25 × 2 mm, 95: 5 hexane / isopropanol / 0.1% diethylamine, eluted at a flow rate of 8 ml / min: RT= 6.48 and 7.21 minutes). Hydrolysis of the more polar enantiomer gave carboxylate 14-4a. A solution containing 14-4a (0.175 gm, 0.62 mmol) in DNF / 1N HCl (10 mL / 0.62 mL) was converted to an aminoester in diisopropylethylamine (0.540, 3.10 mmol), DMF (2 mL). Treated with 16-8 (0.162 gm, 0.68 mmol), and PyCLU (0.224 gm, 0.62 mmol). After stirring at room temperature for 12 hours, the solution was concentrated and the residue was taken up in EtOAc (20 mL) and sat.3Aqueous solution (20 mL). The organic solution was washed with brine (10 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was flash chromatographed (5% MeOH / CH2Cl2) To give the desired amide 16-9.
[0381]
TLCRf= 0.28 (5% methanol / dichloromethane).
[0382]
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] Naphthyridin-8-yl-propionyl) -amino] -propionic acid (16-10)
Ester 16-9 (0.133 gm, 0.28 mmol) was dissolved in MeOH / THF / H2A solution in O (1 mL / 1 mL / 1 mL) was treated with 1N aqueous NaOH (0.56 mL, 0.56 mmol). After stirring at room temperature for 12 hours, the mixture was concentrated and the resulting aqueous residue was neutralized with 1N aqueous HCl (0.56 mL). The residue was purified by flash chromatography (15% MeOH / 15% EtOAc / 1% aqueous NH4OH / 1% H2O) to give the desired acid 16-10.
[0383]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Mixture of rotamers: δ 8.07 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.38 (m, 1H). ), 4.90 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.78 (m, 13H), 1.93 (m, 7H), 1.42 (m, 1H) ppm.
[0384]
Embedded image
Figure 0003585839
  3-benzyloxycarbonylamino-2- (3-fluoro-phenyl) -propionic acid ethyl ester (17-2)
To a solution of LDA (9.43 mL of a 2.0 M solution in THF, 18.86 mmol) in THF (80 mL) at −78 ° C. with stirring, was added 3-fluorophenylacetic acid ethyl ester 17-1 (3.12 g, 17.15 mmol) in THF (5 mL) was added. After 10 minutes, a solution of aminomethylbenzotriazole (4.8 gm, 17.15 mmol) in THF (5 mL) was added and the solution was slowly warmed to room temperature over 5 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Quenched with aqueous Cl, extracted with EtOAc (3 × 40 mL) and washed the combined organic solutions with brine (50 mL). MgSO 44, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (20% ethyl acetate / hexane) to give the desired product 17-2.
[0385]
TLCRf= 0.19 (20% ethyl acetate / hexane).
[0386]
2- (3-fluorophenyl) -3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid (17-5)
A solution of ester 17-2 (0.47 gm, 1.36 mmol) in EtOH (15 mL) was purged with argon and treated with Pd / C (0.047 gm). Heterogeneous mixture at 1 atm H2I left it for 12 hours. The mixture was filtered through celite and concentrated to give amine 17-3 (0.30 g, 100%) as a pale yellow oil. Acid 1-6 (0.09 g, 0.33 mmol), amine 17-3 (0.071, 0.33 mmol), and N-methylmorpholine (0.11 mL, 0.99 mmol) were added to CH3The solution in CN (5 mL) was treated with BOP-reagent (0.15 g, 0.33 mmol) with stirring. After stirring at room temperature for 12 hours, the mixture was concentrated and the residue was2Cl2(30 mL). Organic solution is saturated NaHCO3Washed with aqueous solution (10 mL) and brine (10 mL). The solution is Na2SO4, Filtered and concentrated to give 0.140 gm of crude addition product 17-4. Ester 17-4 (0.140 gm, 0.33 mmol) was dissolved in MeOH / THF (2 mL / 5 mL) and treated with 1N aqueous LiOH (1.0 mL). The solution was stirred at room temperature for 12 hours. The desired product was purified by preparative HPLC (95: 5 to 5:95 H2Purification by O / MeCN gradient) gave the acid 17-5.
[0387]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz), 2.65 ( m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 4H) ppm.
[0388]
Embedded image
Figure 0003585839
  6-methoxy-pyridine-3-carboxaldehyde (18-2)
A solution of n-butyllithium (3.46 mL of a 1.6 M solution in hexane) in THF (18 mL) was cooled to -78 <0> C and 5-bromo-2-methoxypyridine (Johnson, CR; Sirisoma). , NS Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2059) 18-1 (1.04 g, 5.53 mmol) in THF (2 mL). The heterogeneous mixture was stirred for 40 minutes and pure DMF (1.5 mL) was added. The solution was stirred at -78 ° C for 90 minutes,4Quenched with aqueous Cl (2 mL). The cooling bath was removed and the mixture was warmed to room temperature. The mixture was extracted with EtOAc (2 × 30 mL) and the combined organic solutions were washed with brine and dried over MgSO4, Filtered and concentrated to give the desired aldehyde 18-2.
[0389]
TLCRf= 0.45 (10% ethyl acetate / hexane).
[0390]
3- (6-Methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (18-3)
6-Methoxypyridine carboxaldehyde 18-2 was converted to acid 18-3 according to Scheme 15.
[0391]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.16 (S, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (m, 4H) , 1.37 (m, 3H) ppm.
[0392]
Embedded image
Figure 0003585839
  3 (R or S)-(pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid and 3 (S or R)- (Pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (19-3a and 19-3b)
5-Pyrimidinecarboxaldehyde 19-1 (Rho, T .; Abuh, YF, Synthetic Comm. 1994, 24, 253) was converted to the acid 19-2 by reaction scheme 15. Separation of the enantiomer of racemic ethyl acetate 19-2 was performed by HPLC (Chiralcel OD: 25 × 2 mm column; 90/10 to 40/60 hexane / isopropanol / 0.1% diethylamine, flow rate 7.0 mL / min for 60 minutes). To give two enantiomers (RT= 7.79 min and 8.72 min). The resulting optically active ester was hydrolyzed according to Reaction Scheme 15 to give acids 19-3a and 19-3b.
[0393]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.30 (m , 6H) ppm.
[0394]
Embedded image
Figure 0003585839
[0395]
Benzofuran-6-ol (20-2)
To a solution of 6-hydroxy- [2H] -benzofuran-3-one 20-1 (7.84 g, 62.2 mmol) in DMF (100 mL) at room temperature was added triethylamine (8.17 g, 80.9 mmol) and Tert-butyldimethylsilyl chloride (10.32 g, 68.4 mmol) was added. After stirring for 2 hours, the solution was2Diluted with O (300 mL) and saturated NH4Washed with aqueous Cl (150 mL) and brine (100 mL). MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated to give the benzofuranone as a yellow oil, which solidified on standing without further purification. A solution containing the ketone (44.2 g, 167 mmol) in 400 mL of MeOH was added to NaBH4(9.5 g, 251 mmol, 1.5 equiv.) Was treated at room temperature until complete by TLC (〜1 h). The reaction mixture was quenched by adding acetone (10 mL). The mixture was then treated at room temperature with 3N aqueous HCl (200 mL) until complete by TLC (〜24 h). The resulting solution was concentrated under reduced pressure to 150 mL and extracted with EtOAc (2 × 250 mL). Dry the combined organic extracts (Na2SO4), Filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (30% EtOAc / hexane) to give phenol 20-2 (99%).
[0396]
TLCRf= 0.35 (30% ethyl acetate / hexane).
[0397]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.1 (brs, 1H), 6.81 to 6.78 (dd) , J = 1.5, 6.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ppm.
[0398]
Trifluoromethanesulfonic acid benzofuran-6-yl ester (20-3) Benzofuran-6-ol 20-2 (4.00 g, 29.85 mmol) and N-phenyltrifluimide (10.66 g, 29.85 mmol) were treated with CH.2Cl2(150 mL) and cooled to 0 ° C. was treated with triethylamine (5.37 mL, 3.92 g, 38.81 mmol). The reaction was allowed to warm to room temperature over 90 minutes, Et2Diluted with O (200 mL). The organic solution is saturated NH4Washed with aqueous Cl (100 mL) and brine (100 mL). MgSO 4 solution4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (5% EtOAc / hexane) to give triflate 20-3 as a colorless oil, which solidified on standing.
[0399]
TLCRf= 0.39 (10% ethyl acetate / hexane).
[0400]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8) .4, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H) ppm.
[0401]
Benzofuran-6-carbaldehyde (20-4)
Triflate 20-3 (0.798 g, 3.0 mmol), Pd (OAc)2A solution containing (13.5 mg, 0.060 mmol) and diphenylphosphinopropane (24 mg, 0.060 mmol) in DMF (15 mL) was heated to 70 ° C. while slowly flowing CO (g). Triethylamine (1.66 mL, 12 mmol) was added, followed by trioctylsilane (2.70 mL, 6.0 mmol). The solution was maintained at 70 ° C. for 2 hours and cooled to room temperature. The solution was diluted with water (10 mL). Et mixture2Diluted with O (2 × 30 mL). Wash the combined organic extracts with brine (10 mL),4, Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (5% acetone / hexane) to give the desired aldehyde 20-4.
[0402]
TLCRf= 0.39 (10% ethyl acetate / hexane).
[0403]
3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (20-5) aldehyde 20 -4 was converted to 20-5 as in Scheme 15.
[0404]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ7.3 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.5 ( m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.61 (m, 5H), 1.91 (m, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.4 (m, 6H) ppm.
[0405]
Embedded image
Figure 0003585839
[0406]
Embedded image
Figure 0003585839
  [4- (Methoxy-methyl-carbamoyl) -butyl] -carbamic acid tert-butyl ester (21-2)
N-Boc-aminovaleric acid 21-1 (92 mmol) was converted to CH3Dissolve in CN (300 ml), then HCl.HN (Me) OMe (10.8 g, 110 mmol), EDC (17.6 g, 92 mmol), HOBT (12.4 g, 92 mmol) and NMM (61 mL, 552 mmol) Processed. The mixture was stirred for 18 hours and then concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate,2O, 10% KHSO4, Saturated NaHCO3, Washed with brine and dried (MgSO4) And concentrated to give amine 21-2 as a brown oil.
[0407]
TLCRf= 0.67 (silica, ethyl acetate).
[0408]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 4.66 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, 6 Hz), 2.45 (m, 2H), 1. 65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[0409]
(5-oxo-5-quinolin-3-yl-pentyl) -carbamic acid tert-butyl ester (21-3)
To a stirred solution of 3-bromoquinoline (25 g, 120 mmol) in diethyl ether at −78 ° C., nBuLi (2.5 M THF, 48 mL, 120 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After 30 minutes, 21-2 (3.9 g, 15 mmol) dissolved in 50 ml of ether was added dropwise over 10 minutes. After 30 minutes, the cooling bath was removed. After 1.0 hour, the reaction was quenched with saturated Na4Quenched with Cl. Separate the organics, wash with brine and dry (MgSO 4)4) And concentrated. The residue was chromatographed (silica gel, 20-50% ethyl acetate / hexane) to give 21-3 as a yellow solid.
[0410]
TLCRf= 0.33 (silica, 50% ethyl acetate / hexane).
[0411]
7-tert-butoxycarbonylamino-3-quinolin-3-yl-heptanoic acid methyl ester (21-5)
To a solution consisting of trimethylphosphonoacetate (6.7 g, 36.5 mmol) and THF, NaHMDS (1.0 M THF, 37 mL, 37 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes with stirring. After 30 minutes, 21-3 (3.0 g, 9.13 mmol) dissolved in 100 ml of THF was added. The reaction was heated to reflux. After 1.0 hour, the reaction was diluted with diethyl ether and then saturated NaHCO3, Washed with brine and dried (MgSO4) And concentrated. The residue was chromatographed (silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) to give 21-4 as a yellow oil. 21-4 (3.5 g, 9.13 mmol) and 10% Pd / carbon (1.0 g) in CH3The mixture in OH (50 mL) was stirred under a hydrogen balloon for 6 hours. Following filtration and evaporation of the solvent, the residue was chromatographed (silica gel, 30-50% ethyl acetate / hexane) to give 21-5 as a yellow oil.
[0412]
TLCRf= 0.43 (silica, 50% ethyl acetate / hexane).
[0413]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.79 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7 .68 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.04 (m, 1H) 2H), 2.73 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
[0414]
7-[(5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -3- (quinolin-3-yl) heptanoic acid methyl ester (21-7)
Ester 21-5 (9.1 mmol) was dissolved in 4M HCl / dioxane (10 mL), stirred for 30 minutes, and concentrated to give amine 21-6 as a yellow oil. 21-6 (900 mg, 2.5 mmol), 3-formyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine (405 mg, 2.5 mmol), powdered molecular sieve (2 g), DIPEA (0 .35 ml, 2.5 mmol) and DCE (100 mL) was stirred for 30 minutes. The mixture is cooled to 0 ° C. and then Na (OAc)3BH (730 mg, 3.5 mmol) was added. After 1 hour, the reaction was diluted with EtOAc and then saturated NaHCO3, Washed with brine, MgSO4And dried. After removal of the solvent by evaporation, the residue was chromatographed (silica gel, 10% [10; 10; 1 EtOH / NH4OH / H2O] / 70: 20: 10 chloroform / ethyl acetate / MeOH) to give 21-7 as a yellow oil.
[0415]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.79 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.83 (S, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (m, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
[0416]
7-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -3- (quinolin-3-yl) heptanoic acid (21-8)
To a solution of 21-7 (0.8255 mmol) in EtOH (5 mL) was added 1N NaOH (1.0 ml, 1.0 mmol). After stirring for 1 hour, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed (silica gel, 20: 10: 1: 1 followed by 15: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH).4OH) to give 21-8 as a white solid.
[0417]
TLCRf= 0.10 (10: 10: 1: 1 ethyl acetate / EtOH / water / NH4OH).
[0418]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.89 (d, 1H, J) = 8 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 7 Hz), 3. 96 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.83 (m, 5H), 1.69 (t, 2H) , J = 8 Hz), 1.30 (m, 2H).
[0419]
Embedded image
Figure 0003585839
[0420]
Embedded image
Figure 0003585839
4- (quinolin-3-yl) -but-3-en-2-one (22-1)
Dimethyl (2-oxopropyl) phosphonate (3.1 g, 19.1 mmol), anhydrous LiCl (972 mg, 23 mmol) and 3-quinolinecarboxaldehyde 6-1 (3.0 g, 19.1 mmol) in anhydrous acetonitrile (70 mL). ) Was treated with DBU (2.9 mL, 19.1 mmol) and the resulting suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between brine and methylene chloride. The organic layer was removed, dried and concentrated to give a yellow solid, which was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 22-1 as a pale white solid.
[0421]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz) , 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz) , 1H), 6.53 (dd, J = 16, 5.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
[0422]
4- (quinolin-3-yl) -but-3-en-2-ol (22-2)
A solution of 22-1 (1.2 g, 6.1 mmol) in anhydrous THF (50 mL) was cooled to -78 <0> C and then i-Bu2AlH (12.75 mL, 12.2 mmol) was treated dropwise. The resulting solution was stirred at −78 ° C. for 20 minutes, then quenched with ethyl acetate (20 mL), warmed to room temperature, treated with potassium sodium tartrate (25 mL) and stirred for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL), dried, filtered and evaporated to give 22-2 as a yellow oil.
[0423]
Rf(Silica, EtOAc) = 0.30.
[0424]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz) , 1H), 6.53 (dd, J = 16, 5.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
[0425]
3- (quinolin-3-yl) -hex-4-enoic acid ethyl ester (22-3)
A solution containing allyl alcohol 22-2 (1.2 g, 6.1 mmol) in triethyl orthoacetate (50 mL) was treated with propionic acid (0.022 mL, 0.31 mmol) and refluxed for 2 hours. The cooled mixture was treated with a solution of 1: 1 saturated brine / 1 N HCl (150 mL), then CH2Cl2(3 × 125 mL). The pooled organic extract is washed with saturated NaHCO3, Dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel (EtOAc) provided 22-3 as a yellow glass.
[0426]
Rf(Silica, EtOAc) = 0.65.
[0427]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 ( d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.91 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.08 ( t, J = 7.4 Hz, 3H).
[0428]
4-oxo-3- (quinolin-3-yl) -butyric acid ethyl ester (22-4)
22-3 (1.0 g, 3.7 mmol), TFA (0.06 mL, 3.9 mmol), and Sudan Red (0.5 mg) in anhydrous CH2Cl2(50 mL) was cooled to −78 ° C. and O 2 was added until the color of Sudan Red disappeared (5 minutes).3Processed. Solid Ph3P (1.4 g, 5.6 mmol) was added and the solution was warmed to room temperature. After 30 minutes, the solution was washed with saturated NaHCO3, Dried, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel (10% acetone / EtOAc) provided 22-4 as a colorless glass.
[0429]
Rf(Silica, EtOAc) = 0.25.
[0430]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1. 8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.4 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 7.6, 16 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.2, 16 Hz, 1H), 1.20 (m, 3H).
[0431]
2-oxo-5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -pentyl-phosphonic acid dimethyl ester (22-5)
A solution of dimethyl methylphosphonate (10.0 g, 80.5 mmol) in anhydrous THF (125 mL) was cooled to -78 ° C and treated dropwise with 2.5 M n-BuLi (32.2 mL). After stirring at −78 ° C. for 45 minutes, a solution containing ester 22-4 (6.6 g, 26.6 mmol) in anhydrous THF (35 mL) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at −78 ° C. for 30 minutes, Saturated NH4Quenched with Cl (100 mL) and then extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL). Dry the combined organic extracts (MgSO 44), Filtered and concentrated to a yellow oil. Chromatography on silica gel (5% MeOH / CH2Cl2) To give 22-5 as a yellow oil.
[0432]
Rf(Silica, 5% MeOH / CH2Cl2) = 0.20.
[0433]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.08 (d, J = 22.7 Hz), 2.72 (m, 6H), 2.56 (t, 2H), 1 .91 (m, 2H).
[0434]
6-oxo- (3-quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (22-7)
Ketophosphonate 22-5 (1.0 g, 3.1 mmol), anhydrous LiCl (170 mg, 4.0 mmol) and 22-4 (0.797 g, 3.1 mmol) in anhydrous acetonitrile (60 mL) were added to DBU (0. 52 mL, 3.3 mmol) and the resulting suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between brine and methylene chloride. The organic layer was removed, dried and concentrated to give 22-6 as a mixture of E and Z olefins. The crude mixture was dissolved in EtOH (50 mL), treated with 10% Pd / C (200 mg), stirred under a hydrogen-filled balloon for 4 hours, and then filtered. The filtrate was treated with LiOH (2.0 equiv) and water (20 mL), stirred at room temperature for 12 hours, then neutralized with 1N HCl and evaporated. Chromatography on silica gel (10% MeOH / methylene chloride) provided 22-7 as a white solid.
[0435]
Rf(Silica, 10% MeOH / CH2Cl2) = 0.20.
[0436]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.9 (brs, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1 .8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3 0.0-2.2 (m, 12H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
[0437]
Embedded image
Figure 0003585839
3- (N-oxo-quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (23-2)
A solution containing 15-6 (100 g, 0.22 mmol) in an aqueous solution of ethanol 50 (30 mg) was treated with Oxone® (414 mg, 0.66 mmol), and the resulting solution was allowed to stand at room temperature for 18 hours. Stir, CH2Cl2(3 × 60 mL), dried, filtered and evaporated to give 23-1 as a yellow film. Crude 23-1 is hydrolyzed with LiOH and chromatographed on silica gel (50% A: 50 EtOAc) (A = 21: 1: 1 EtOH: NH4OH: H2O) to give 23-2 as a colorless glass.
[0438]
Rf(Silica, 50% A: EtOAc) = 0.30.
[0439]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (D, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2 .75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) 2H), 1.45 (m, 2H).
[0440]
Embedded image
Figure 0003585839
Flow- [2,3-b] pyridine-5-carboxaldehyde (24-2)
A solution of alcohol 24-1 (Bhupathy, M. et al., J. Heterocycll. Chem. (1995), 32, 1283-1287) is treated with excess MnO.2(10 eq.), The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then filtered through celite and evaporated to give 24-2 as a white solid.
[0441]
TLCRf= 0.40 (25% EtOAc / hexane).
[0442]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.22 (s, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1. 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
[0443]
3-Flo- [2,3-b] pyridin-5-yl-7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-(E) -hept-1- En-3-one (24-3)
Ketophosphonate 15-1 (0.69 g, 2.0 mmol), anhydrous LiCl (86 mg, 2.0 mmol), and 24-2 (0.25 g, 1.7 mmol) in anhydrous acetonitrile (25 mL) were added to DBU (0 .25 mL, 1.8 mmol) and the resulting suspension was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between brine and methylene chloride. The organic layer was removed, dried and concentrated to give a yellow solid, which was chromatographed on silica (5% isopropanol / chloroform) to give 24-3 as a pale white solid.
[0444]
Rf(Silica, 5% isopropanol / CH2Cl2) = 0.45.
[0445]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 ( d, J = 16 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H) ), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 6H), 1 .91 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
[0446]
3- (furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl)-(E) -non- 4-enoic acid ethyl ester (24-4)
24-3 was converted to 24-4 by the method taught in Conversion of 15-4 to 15-5.
[0447]
Rf(Silica, 5% isopropanol / CH2Cl2) = 0.40.
[0448]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 ( d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.6 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H) ), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45. (M, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0449]
3- (Flo- [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (24-5a)
A solution containing 24-4 (108 mg, 0.25 mmol) in ethanol was treated with 10% Pd / C (30 mg),2Stirred under a packed balloon for 6 hours, then filtered through celite and evaporated. The crude product is hydrolyzed with LiOH and chromatographed on silica (50% A: 50 EtOAc) (A = 20: 1: 1 EtOH: NH4OH: H2O) to give 24-5a and 24-5b as white solids.
[0450]
Rf(Silica, 50% A / EtOAc) = 0.45.
[0451]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.7 (br, s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) ), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (M, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
[0452]
3- (2,3-dihydro-furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid ( 24-5b)
Rf(Silica, 50% A / EtOAc) = 0.45.
[0453]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.8 (br, s, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.40 ( m, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.01 (M, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
[0454]
Embedded image
Figure 0003585839
2,3-dihydro-furo [3,2b] pyridine-5-ethylcarboxylate (25-2)
A solution containing ester 25-1 (Hoffman, Jacob M., Jr. US Pat. No. 4,808,595) in ethanol was treated with 10% Pd / C (30 wt%) and left under a hydrogen atmosphere for 22 hours. Stir, then filter and evaporate to give 25-2 as a brown solid.
[0455]
TLCRf= 0.40 (25% EtOAc / hexane).
[0456]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 ( q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[0457]
2,3-Dihydro-furo [3,2b] pyridine-5-methanol (25-3) A solution of ester 25-2 (1.93 g, 10 mmol) in anhydrous THF (150 mL) was cooled to -78 ° C. Then, LAH (10.75 mL, 10.75 mmol) was treated dropwise. The resulting solution was stirred at -78 C for 20 min, then warmed to 25 C and stirred for 4 h, then quenched with ethyl acetate (20 mL) and treated with IM potassium sodium tartrate (25 mL) And stirred for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 150 mL), dried, filtered and evaporated to give 25-3 as a white solid, which was used without further purification.
[0458]
TLCRf= 0.6 (EtOAc).
[0459]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.65 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
[0460]
2,3-dihydro-furo [3,2b] pyridine-5-carboxaldehyde (25-4)
The solution of alcohol 25-3 is treated with excess MnO2(10 equiv.), The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then filtered through celite and evaporated to give 25-4 as a white solid.
[0461]
TLCRf= 0.35 (25% EtOAc / hexane).
[0462]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 10.08 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
[0463]
3- (2,3-dihydro-furo [3,2b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid ( 25-5)
Prepared from aldehyde 25-4 using the method described for the preparation of 15-7.
[0464]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.45 (D, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.42 (t , J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.91 ( m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
[0465]
Embedded image
Figure 0003585839
4-iodo-2-methylthiopyrimidine (26-2)
Chloride 26-1 (10 g, 62.3 mmol) was added dropwise to a solution of 50% 57% HI at 0 ° C., the ice bath was removed in 30 minutes, and the resulting orange suspension was allowed to stand at ambient temperature. Stirred for 16 hours. The solution was carefully quenched with saturated sodium bicarbonate (400 mL), the solution was adjusted to pH = 9 with solid sodium carbonate and extracted with EtOAc (2 × 200 mL). The combined organic extracts were dried and evaporated to give a colorless oil, which was dissolved in boiling hexane and then cooled to give 26-2 as colorless needles.
[0466]
TLCRf= 0.4 (20% EtOAc / hexane).
[0467]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
[0468]
5- (2-methylthio-pyridin-4-yl) -pentanoic acid ethyl ester (26-3)
A solution containing 26-2 (9.5 g, 38 mmol) in DMF (150 mL) was added to Pd (OAc)2(0.43 g, 1.9 mmol) and Et3Treated with N (8.0 g, 80 mmol), purged with argon and heated the mixture at 50 ° C. for 16 h. The solvent was removed under reduced pressure and the brown residue was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. The organic layer was dried, filtered, evaporated and the residue was purified by chromatography on silica (20% EtOAc / hexane) to give 26-3 as an oil.
[0469]
TLCRf= 0.3 (20% EtOAc / hexane).
[0470]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15. 8 Hz, 1 H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.7 to 2.5 (4 H), 2.57 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7. 31 Hz, 3H).
[0471]
This material (5.6 g, 22 mmol) was converted to 1 atm H 2 with 10% Pd / C in ethanol (1.2 g, 20 wt.%).2To give 26-3 as a colorless oil.
[0472]
TLCRf= 0.3 (20% EtOAc / hexane).
[0473]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 ( t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0474]
5- (2-methanesulfonyl-pyridin-4-yl) -pentanoic acid ethyl ester (26-4)
Oxone® (14.5 g, 24 mmol) was added to a solution containing 26-3 (2.0 g, 8.0 mmol) in MeOH (100 mL).2A solution in O (100 mL) was added. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 20 hours, then the MeOH was removed under reduced pressure and the aqueous phase was washed with sat.3(100 mL) and extracted with EtOAc (2 × 100 mL). The organic layer was dried, filtered, and concentrated to give 26-4 as a colorless oil.
[0475]
TLCRf= 0.3 (20% EtOAc / hexane).
[0476]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.37 ( s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0477]
5- (2-amino-pyridin-4-yl) -pentanoic acid (26-5)
A solution of 26-4 (0.19 g, 0.67 mmol) in THF (5 mL) was cooled to 0 ° C.3Saturated with gas. The mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours, then evaporated and the residue was taken up in EtOAc and sat.3And divided into. The organic layer was dried, filtered, and concentrated to give amino ester 26-5.
[0478]
TLCRf= 0.3 (EtOAc).
[0479]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 (T, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0480]
The ester obtained above was dissolved in 6N HCl, stirred at ambient temperature for 16 hours, and then concentrated to give 26-5 as the HCl salt.
[0481]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (T, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H).
[0482]
3- [5- (2-amino-pyridin-4-yl) -pentanoylamino] -3 (S)-(quinolin-3-yl) -propionic acid (26-6)
26-6 was obtained by following the coupling of 26-5 with 5-7, followed by saponification as described for 1-6 and 1-7 to give 1-9.
[0483]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 20 (s, 1H), 7.7 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.7 to 7.4 (4H), 6.11 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.3 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.10 (m, 4H0), 1.51 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
[0484]
Embedded image
Figure 0003585839
  3- (4-Aminbutyrylamino) -3 (S)-(3-fluorophenyl) -propionic acid ethyl ester hydrochloride (27-2)
27-1 (245 mg, 1.2 mmol), 9-1 (300 mg, 1.21 mmol), EDC (300 mg, 1.57 mmol), NMM (490 mg, 4.84 mmol), and HOBT (213 mg, 157 mmol) in DMF ( 7 mL) was stirred under an atmosphere of argon for 16 h, then diluted with EtOAc (50 mL) and saturated NaHCO 33, H2O, 10% KHSO4, And brine (20 mL), dried and concentrated to give the Boc protected aminoester as an oil.
[0485]
TLCRf= 0.7 (EtOAc / hexane).
[0486]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.3 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 (m , 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J = 7). .3Hz, 3H).
[0487]
The Boc-protected aminoester obtained above (440 mg, 1.1 mmol) was dissolved in 2.3N ethanolic HCl (10 mL), stirred at ambient temperature for 3 hours, and then concentrated to give 27-2. Obtained as the HCl salt.
[0488]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.3 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.7 (4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0489]
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- [4-([1,8] naphthyridin-2-ylamino) butyrylamino] propionic acid ethyl ester (27-4) amine hydrochloride 27-2 (350 mg, 1 .1 mmol), bromine 27-3 (230 mg, 1.1 mmol) (see Roszkiewicz, W .; Wozniak, M .; Synthesis 1976, pages 691-2 for preparation), and DIPEA (355 mg, 2.75 mmol). In acetonitrile (5.5 mmol) was heated under reflux for 20 hours. The solution was concentrated and the brown residue was washed with EtOAc and sat.3And divided into. The organic layer was washed with brine, dried, filtered, concentrated and subjected to oil chromatography on silica (5% EtOH / EtOAc) to give 27-4 as a colorless glass.
[0490]
TLCRf= 0.45 (5% EtOH / EtOAc).
[0490]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (br, d, J-7 Hz, 1H), 7.85 (d, d, J = 1.8, 7.0 Hz, 1H) ), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.2-6.8 (5H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H). ), 5.31 (br, t, 1H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.2 (dd, J = 6.0, 10 0.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 5.6, 10.5 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1 .25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[0492]
3 (S)-(3-Fluorophenyl) -3- [4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylamino) butyrylamino] propionic acid bistrifluoroacetate (27-5 )
A solution of 27-4 (90 mg, 0.21 mmol) in EtOH (3 ml) was treated with 10% Pd / C (60 mg) and the mixture was treated with H2.2Stirred under filled balloon for 24 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give the crude reduced ester. This material was hydrolyzed with LiOH, neutralized with 1N HCl, concentrated, and the residue was purified by reverse phase chromatography to give 27-5 as its bis-TFA salt.
High resolution Ms: Calculated value = 401.1977, Observed value = 401.983.
[0493]
Embedded image
Figure 0003585839
8-oxo-nonanal (28-2)
1-methyl-cyclooctene 28-1 (5.2 g, 41.9 mmol) was added to CH2Cl2Ozone was introduced into the cooled (−78 ° C.) solution contained in 200 mL for 30 minutes. The mixture was stirred for 1 hour and purged with argon. Next, this is Ph3Treated with P. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel flash chromatography (EtOAc / hexane 1:10) to give the desired product 28-2 as an oil.
[0494]
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 9.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.61 to 1.52 (m, 4H), 1.28 (M, 4H).
[0495]
10-oxo-undec-2-enoic acid ethyl ester (28-3)
28-2 (10.8 g, 69.2 mmol) in CH2Cl2The cooled (−40 ° C.) solution contained in 150 mL was added to CH2Cl2(Carboethoxymethylene) triphenylphosphorane (24.1 g, 69.2 mmol) in 100 mL was added slowly over 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 12 hours while warming to room temperature. After removal of the solvent, the residue was purified using silica gel flash chromatography (EtOAc / hexane 1: 8 to 1: 6) to give the desired product 28-3 as an oil.
[0496]
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 6.95 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 7H).
[0497]
9- [1,8] naphthyridin-2-yl-non-2-enoic acid ethyl ester (28-4)
A mixture containing 28-3 (4.1 g, 18.3 mmol), proline (2.7 g, 23.8 mmol), and 1-3 (2.9 g, 23.8 mmol) in 50 mL of EtOH was heated at 110 ° C. for 24 hours. did. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (EtOAc, 100%) to give the desired product 28-4 as a solid.
[0498]
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 9.08 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz) , 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.4, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 5.80 (dt, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7 .6 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0499]
3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -9- [1,8] naphthyridin-2-yl-non-2-enoic acid ethyl ester (28-5)
28-4 (0.3 g, 1.0 mmol), 2-amino-5-bromopyridine (0.3 g, 1.9 mmol), KOAc (0.3 g, 2.4 mmol) and Pd (OAc)2A mixture containing (0.02 g, 0.1 mmol) in 6 mL of DMF was purged with argon for 5 minutes, then heated at 90 ° C. for 7 hours and at 115 ° C. for 48 hours. It was cooled, treated with 50 mL of water and extracted with EtOAc (x3). Wash the combined organic layers with brine and add Na2SO4And dried. After removal of the solvent, the residue was purified using silica gel chromatography (100% EtOAc to EtOAc / MeOH 10: 1) to give the desired product 28-5 as an oil.
[0500]
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 9.07 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz) , 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.4, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.83 ( bs, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.29 (T, J = 7.2 Hz, 3H).
[0501]
3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid ethyl ester (28-6)
A mixture containing 28-5 (0.1 g, 0.3 mmol) and 10% Pd / C (0.1 g) in 10 mL of methanol is purged with argon under reduced pressure and then charged with 40% under balloon hydrogenation conditions. Time processed. This was filtered through a pad of celite. The solution was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (100% CHCl3~ CHCl3/ MeOH 5: 1) to give the desired product 28-6 as an oil.
[0502]
11 H NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4. 04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2.60 to 2.43 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.64 to 1.44 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0503]
3- (6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid (28-7)
28-6 (0.04 g, 0.1 mmol) and LiOH (1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol) were added to 1 mL of EtOH and H2The mixture contained in 0.5 mL of O was stirred at room temperature for 12 hours. It was concentrated and diluted with 1N HCl (2 mL). The mixture was subjected to reverse phase HPLC (C18 column; gradient: H2O / CH3Purification by CN / TFA (95: 5: 0.1 to 5: 95: 0.1 over 45 minutes) provided pure 28-7 as a TFA salt.
[0504]
11 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2 .80 (m, 2H), 2.66 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.27 (m, 4H).
[0505]
Embedded image
Figure 0003585839
Methyl 8-oxo-nonanoate (29-2)
To a stirred suspension of cuprous cyanide (2.87 g, 32.0 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) at -78 ° C was added a methylmagnesium bromide solution (3.0 M solution in tetrahydrofuran 9. 9 mL) was added. The reaction mixture was warmed at −15 ° C. for 5 minutes, and then cooled to −78 ° C. To this was added a solution of methyl 7- (chloroformyl) -heptanoate 29-1 (4.9 g, 23.7 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) and the reaction mixture was warmed at -10 ° C for 1.5 hours. Was. To the mixture was added a 9: 1 solution of a saturated aqueous ammonium chloride solution and a concentrated aqueous ammonium hydroxide solution (200 mL) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 200 mL). The organic extract was washed sequentially with a saturated aqueous ammonium chloride solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic extract was then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 29-1 as an oil, which was used without further purification in the next step.
[0506]
7- [1,8] naphthyridin-2-yl-heptanoic acid methyl ester (29-3)
To a stirred solution of methyl 8-oxo-nonanoate 29-2 (3.8 g, 20.4 mmol) in absolute ethanol (100 mL) was added 2-aminopyridine-3-carboxaldehyde (2.49 g, 20 mL). .4 mmol) and L-pyrroline (1.17 g, 10.2 mmol) were added and the mixture was heated at 95 ° C. for 18 hours, after which the mixture was cooled to ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The resulting solid was purified by flash column chromatography on silica gel with 95: 5 ethyl acetate / methanol to give 29-3 as a white solid.
[0507]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 9.11 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz) , 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (App t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (app t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 to 1.84 (m, 2H), 1.70 to 1.57 ( m, 2H), 1.50-1.33 (m, 4H).
[0508]
7- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -heptanoic acid methyl ester (29-4)
To a stirred suspension of 10% palladium on carbon (600 mg) in ethanol (25 mL) was added 7- [1,8] naphthyridin-2-yl-heptanoic acid methyl ester 29-3 (3.6 g). In ethanol (75 mL) was added and the mixture was subjected to a hydrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give 29-4 as an oil.
[0509]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (brs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42 to 3.37 (m, 2H), 2.69 (appt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (appt, J = 7.6 Hz, 2H),), 2.29 (Appt, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 to 1.86 (m, 2H), 1.67 to 1.59 (m, 2H), 1.37 to 1.33 (m, 4H) ).
[0510]
3-oxo-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester (29-5)
In a stirred solution of diisopropylamine (5.17 mL, 36.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL), at -78 ° C, a solution of n-butyllithium in hexane (16.2 mL of a 2.5 M solution) Was added. After 5 minutes, t-butyl acetate (4.97 mL, 36.9 mmol) was added. After a further 5 minutes, 7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -heptanonic acid methyl ester 29-4 (3.4 g, 12.3 g) in tetrahydrofuran (30 mL). 3 mmol) was added and the solution was warmed to -40 degrees for 1 hour. Next, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with ethyl acetate to give 29-5 as a yellowish oil.
[0511]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.42 to 3.37 (m , 2H), 3.33 (s, 2H), 2.69 (appt, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 to 2.44 (m, 2H), 1.94 to 1.86 ( m, 2H), 1.72 to 1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.39 to 1.28 (m, 4H).
[0512]
9- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -3- (trifluoromethane-sulfonyloxy) -non-2-enoic acid tert-butyl ester (29-6)
3-oxo-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester 29-5 (1.0 g, 2.77 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran. (25 mL) to the stirred solution at 0 ° C. was added a solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene (7.2 mL of a 0.5 M solution). After 5 minutes, N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (1.49 g, 4.17 mmol) was added in one portion and the resulting solution was warmed at ambient temperature for 2 hours. Next, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 3: 2 ethyl acetate / hexane to give 29-6 as a yellowish semi-solid.
[0513]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.09 (brs, 1H), 3.44 to 3.37 (m, 2H), 2.68 (appt, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (appt, J = 7.7 Hz, 2H),), 2.33 (Appt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1. 37-1.29 (m, 4H).
[0514]
3-phenyl-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-2-enoic acid tert-butyl ester (29-7a)
9- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -non-2-enoic acid tert-butyl ester 29-6 (100 mg , 0.20 mmol) in toluene (2.5 mL) under stirring was added to palladium (tetrakis) -triphenylphosphine (23 mg, 0.020 mmol), phenylboronic acid (50 mg, 0.41 mmol), and carbonic acid. Potassium (56 mg, 0.41 mmol) was added. The resulting suspension was heated at 90-100 <0> C for 2 hours and then cooled to ambient temperature. Next, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 4: 1 ethyl acetate / hexane to give 29-7a as a colorless oil.
[0515]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.41 to 7.15 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (br s) , 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.42 to 3.34 (m, 2H), 2.69 (appt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (appt, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (appt, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 to 1.84 (m, 2H), 1.66 to 1.54 (m, 4H) , 1.42 to 1.26 (m, 8H), 1.21 (s, 9H).
[0516]
3-phenyl-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid tert-butyl ester (29-8a)
A stirred suspension of 10% palladium on carbon (15 mg) in ethanol (2 mL) was added to 3-phenyl-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridine-2. A solution of -yl) -non-2-enoic acid tert-butyl ester 29-7a (62 mg) in ethanol (3 mL) was added and the mixture was subjected to a hydrogen atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give 29-8a as an oil.
[0517]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.31 to 7.13 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (br s) , 1H), 3.42 to 3.35 (m, 2H), 3.06 to 2.94 (m, 1H), 2.69 (appt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 to 2.40 (m, 4H), 1.94 to 1.85 (m, 2H), 1.66 to 1.48 (m, 4H), 1.36 to 1.18 (m, 17H).
[0518]
3-phenyl-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride (29-9a)
3-Phenyl-9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester 29-8a (60 mg) in ethyl acetate under stirring. Hydrogen chloride was bubbled through the solution at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The obtained solid 29-9a was dried under reduced pressure overnight.
[0519]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 to 7.11 (m, 5H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 to 3 .42 (m, 2H), 3.10 to 2.96 (m, 1H), 2.82 (appt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 to 2.43 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 4H), 1.40-1.05 (m, 8H).
[0520]
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) non-2-enoic acid tert-butyl ester (29 -7b)
9- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -non-2-enoic acid tert-butyl ester 29-6 (100 mg , 0.20 mmol) in toluene (2.5 mL) under stirring with palladium (tetrakis) -triphenylphosphine (23 mg, 0.020 mmol), benzo [b] thiophene-2-boronic acid (50 mg, 0.41 mmol) and potassium carbonate (56 mg, 0.41 mmol) were added. The resulting suspension was heated at 90-100 <0> C for 2 hours and then cooled to ambient temperature. Next, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 4: 1 ethyl acetate / hexane to give 29-7b as a colorless oil.
[0521]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.82 to 7.70 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 to 7.22 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.78 (brs, 1H), 3.42 to 3.36 (m, 2H), 2 .74 (appt, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 to 2.42 (m, 2H), 1.95 to 1.77 (m, 4H), 1.70 to 1.10 (m , 17H).
[0522]
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester (29-8b)
A stirred suspension of 10% palladium on carbon (45 mg) in methanol (5 mL) was added to 3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8- A solution of tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-2-enoic acid tert-butyl ester 29-7b (220 mg) in ethanol (5 mL) is added and the mixture is placed in a hydrogen atmosphere for 48 hours. Attached. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 9: 1 ethyl acetate / hexane to give 29-8b as a colorless oil.
[0523]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.89 to 7.64 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.44 to 3.34 (m, 2H), 2.72 to 2.44 (m, 6H), 1.94 to 1.84 (m, 2H). ), 1.72 to 1.52 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.33 to 1.22 (m, 8H).
[0524]
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid (29-9b)
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester 29-8b (85 mg ) In ethyl acetate at 0 ° C. was bubbled with hydrogen chloride gas for 1 hour. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The solid obtained is neutralized with concentrated ammonium hydroxide and the free base obtained is then purified by flash column chromatography on silica gel with 25: 3: 2 chloroform / ethyl acetate / methanol. To give 29-9b as a colorless oil.
[0525]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 to 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 to 7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H) ), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.41 (appt, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78- 2.52 (m, 6H), 1.94 to 1.56 (m, 8H), 1.44 to 1.28 (m, 8H).
[0526]
3- (benzothiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) non-2-enoic acid tert-butyl ester (29-7c)
To a stirred solution of benzothiazole (165 mg, 1.22 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) was added a solution of n-butyllithium in hexane (0.52 mL of a 2.5 M solution) at -78 ° C. did. After 5 minutes, a solution of zinc chloride in tetrahydrofuran (2.6 mL of a 0.50 M solution) was added and the reaction mixture was warmed to ambient temperature. To the resulting solution was added tert-butyl 9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -3- (trifluoromethanesulfonyloxy) -non-2-enoate. Ester 29-6 (400 mg, 0.81 mmol) and palladium (tetrakis) -triphenylphosphine (94 mg, 0.081 mmol) were added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. Next, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 4: 1 ethyl acetate / hexane to give 29-7c as a colorless oil.
[0527]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 8.10 to 7.85 (m, 2H), 7.50 to 7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 5.55 (br s, 1 H), 3.45 to 3.36 (m, 2 H), 2.74 to 2.65 (m, 2H), 2.62 to 2.42 (m, 2H), 2.88 (appt, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 to 1.82 (m, 2H), 1.70 to 1 .15 (m, 17H).
[0528]
3- (benzothiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid tert-butyl ester (29-8c)
To a stirred suspension of 10% palladium on carbon (50 mg) in methanol (5 mL) was added 3- (benzothiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [ A solution of 1,8] naphthyridin-2-yl) -non-2-enoic acid tert-butyl ester 29-7c (190 mg) in ethanol (5 mL) was added and the mixture was subjected to a hydrogen atmosphere for 48 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash column chromatography on silica gel with 4: 1 hexane / acetone to give 29-8c as a colorless oil.
[0529]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.99-7.81 (m, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.66 to 3.56 (m, 1H), 3.38 (appt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 to 2.63 (m, 6H), 2.48 (appt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 to 1.74 (m, 4H), 1.64 to 1.52 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 8H).
[0530]
3- (benzothiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) nonanoic acid hydrochloride (29-9c)
3- (benzothiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid tert-butyl ester 29-9b (80 mg) was treated with acetic acid. Hydrogen chloride gas was blown into the stirred solution in ethyl at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The resulting solid 29-9c was pumped down overnight.
[0531]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) [delta] 8.01 to 7.90 (m, 2H), 7.60 to 7.41 (m, 3H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 to 3.62. (M, 1H), 3.49 (appt, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-2.59 (m, 6H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1. 70-1.56 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 6H).
[0532]
Embedded image
Figure 0003585839
[0533]
Embedded image
Figure 0003585839
[0534]
Embedded image
Figure 0003585839
[0535]
Embedded image
Figure 0003585839
N- (4-iodo-phenylsulfonylamino) -L-asparagine (A-2)
Acid A-1 (4.39 g, 33.2 mmol), NaOH (1.49 g, 37.2 mmol), dioxane (30 ml) and H2To a stirred solution of O (30 ml) at 0 ° C. was added pipsyl chloride (10.34 g, 34.2 mmol). After about 5 minutes, H2NaOH (1.49, 37.2 mmol) dissolved in 15 ml of O was added, followed by removal of the cooling bath. After 2.0 hours, the reaction mixture was concentrated. Residue is H2Dissolved in O (300 ml) and then washed with EtOAc. The aqueous portion was cooled to 0 ° C. and then acidified with concentrated HCl. Collect the solids and then Et2Washing with O gave acid A-2 as a white solid.
[0536]
11 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (m, 1H), 2.39 (m, 2H).
[0537]
2 (S)-(4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine (A-3)
NaOH (7.14 g, 181.8 mmol) and H2To a stirred solution of O (40 ml) was added at 0 ° C. Br2(1.30 ml, 24.9 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After about 5 minutes, acid A-2 (9.9 g, 24.9 mmol), NaOH (2.00 g, 49.8 mmol) and H2O (35 ml) was combined and cooled to 0 ° C., then added to the reaction in one portion. After stirring at 0 ° C. for 20 minutes, the reaction was heated at 90 ° C. for 30 minutes and then re-cooled to 0 ° C. The pH was adjusted to about 7 by dropwise addition of concentrated HCl. The solid was collected, washed with EtOAc, and then dried under vacuum to give acid A-3 as a white solid.
[0538]
11 H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.36 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H, J = 5 Hz, 13 Hz) ), 3.21 (m, 1H).
[0539]
Ethyl 2 (S)-(4-iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine-hydrochloride (A-4)
HCl gas was quickly bubbled through a suspension containing acid A-3 (4.0 g, 10.81 mmol) in EtOH (50 ml) at 0 ° C. for 10 minutes. The cooling bath was removed and the reaction was heated to 60 ° C. After 18 hours, the reaction was concentrated to give ester A-4 as a white solid.
[0540]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.25 (q, 1H, J = 5 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0541]
Ethyl 4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoate (A-5a)
Ester A-5 (700 mg, 2.63 mmol) (for preparation, see Reaction Scheme 29 of PCT International Application Publication No. WO 95/32710 published December 7, 1995), 10% Pd / C (350 mg ) And EtOH at 1 atm H 22Stirred under atmosphere. After 20 hours, the reaction was filtered through a pad of celite, then concentrated to provide ester A-5a as a brown oil.
[0542]
TLCRf= 0.23 (silica, 40% EtOAc / hexane).
[0543]
11 H NMR (300 MHz, CDCl3) Δ 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.26 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 8 Hz), 4 .37 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0544]
4- [2- (2-Aminopyridin-6-yl) ethyl] acetic acid hydrochloride (A-6) A suspension containing ester A-5a (625 mg, 2.31 mmol) in 6N HCl (12 ml) was prepared. Heated to 60 ° C. After about 20 hours, the reaction was concentrated to give acid A-6 as a brown solid.
[0545]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.09 (m, 4H).
[0546]
4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)-(4-iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanineethyl (A-7) acid 15-6 (400 mg, 1.43 mmol), amine A-4 (686 mg, 1.57 mmol), EDC (358 mg, 1.86 mmol), HOBT (252 mg, 1.86 mmol), NMM (632 μl, 5.72 mmol) in DMF (10 ml). The containing solution was stirred for about 20 hours. The reaction was diluted with EtOAc and then saturated NaHCO3, Washed with brine and dried (MgSO4) And concentrated. Flash chromatography (silica, EtOAc then 5% isopropanol / EtOAc) provided amide A-7 as a white solid.
[0547]
TLCRf= 0.4 (silica, 10% isopropanol / EtOAc).
[0548]
11 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 6 Hz, 14 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 8 Hz, 13 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz).
[0549]
4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)-(4-iodophenyl-sulfonylamino) -β-alanine (A-8)
A solution consisting of ester A-7 (200 mg, 0.3213 mmol) and 6N HCl (30 ml) was heated at 60 <0> C. After about 20 hours, the reaction mixture was concentrated. Flash chromatography (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O) gave acid A-8 as a white solid.
[0550]
TLCRf= 0.45 (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH4OH / H2O).
[0551]
11 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.14 (Br, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz). , 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5 .85 (bs, 2H), 3.89 (bs, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H).
[0552]
4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)-(4-trimethylstannylphenylsulfonylamino-β-alanine (A-9)
Iodide A-8 (70 mg, 0.1178 mmol), [(CH3)3Sn]2(49 μl, 0.2356 mmol), Pd (PPh3)4(5 mg) and dioxane (7 ml) were heated at 90 ° C. After 2 hours, the reaction was concentrated and then preparative HPLC (Delta-Pak C18  15 μM 100 A °, 40 × 100 mm; 95: 5 then 5:95 H2O / CH3CN) to give the trifluoroacetate salt. Salt H2O (10 ml) and NH 34Treatment with OH (5 drops) followed by lyophilization gave A-9 as a white solid.
[0553]
11 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (m, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.95 to 7.52 (m, 2H), 6.45 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (m , 1H), 3.33 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H).
[0554]
4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)-(4-125Iodo-phenylsulfonylamino-β-alanine (A-10) Iodobeads (manufactured by Pierce) were125I (Amersham, IMS30) was added to a 5 mCi transport vial and stirred at room temperature for 5 minutes. 0.1 mg of A-9 in 10% H2SO4/ MeOH in 0.05 mL was prepared and immediately125I / Iodine beads added to vials. After stirring at room temperature for 3 minutes, NH 34About 0.04-0.05 mL of OH was added to bring the reaction mixture to pH 6-7. The entire reaction mixture was injected on HPLC for purification [Vydac peptide-protein C-18 column, 4.6 x 250 mm, 10% acetonitrile (0.1% (TFA): H2O (0.1% TFA) to 90% acetonitrile (0.1% (TFA): H2O (0.1% TFA) linear gradient, 30 min, 1 mL / min]. Under these conditions, the retention time of A-10 is 17 minutes. The fraction containing the major radioactivity was pooled, lyophilized and diluted with ethanol to give about 1 mCi of A-10, which was co-eluted with an authentic sample of A-8 in HPLC analysis.
[0555]
Using the foregoing procedure, the following further non-limiting examples were prepared and accompanied by mass spectral characterization data.
[0556]
Compound number Compound name; MS*
(1) 3 (R)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino)- 433 propionic acid;
[0557]
Embedded image
Figure 0003585839
(2) bis (3- (quinolin-3-yl) -3- (7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -heptanoylamino) -propionic acid (Trifluoroacetate); 461
[0558]
Embedded image
Figure 0003585839
(3) 3- (quinolin-3-yl) -3- (6- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -hexanoylamino) -propionic acid; 447
[0559]
Embedded image
Figure 0003585839
(4) 3 (S)-(5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -pent-4-enoic acid; 332
[0560]
Embedded image
Figure 0003585839
(5) Trifluoro 2- (3-fluorophenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propanoate Acetate; 400
[0561]
Embedded image
Figure 0003585839
(6) 3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl Sulfanyl) propionylamino] -bis (trifluoroacetate) propionate; 442
[0562]
Embedded image
Figure 0003585839
(7) 2 (S)-(benzenesulfonylamino) -10- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -decanoic acid; 460
[0563]
Embedded image
Figure 0003585839
(8) 2 (S)-(benzenesulfonylamino) -8- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -octanoic acid; 432
[0564]
Embedded image
Figure 0003585839
(9) 2 (S)-(cyclohexylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride; 466
[0565]
Embedded image
Figure 0003585839
(10) 2 (S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo [2,2,1] hept-1 (S) -ylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8 -Tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride; 520
[0566]
Embedded image
Figure 0003585839
(11) 2 (S)-(phenylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 460
[0567]
Embedded image
Figure 0003585839
(12) 2 (S)-(cyclohexanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride; 452
[0568]
Embedded image
Figure 0003585839
(13) 2 (S)-(3-benzylureido) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 439
[0569]
Embedded image
Figure 0003585839
(14) 2 (S)-(benzoyloxycarbonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 440
[0570]
Embedded image
Figure 0003585839
(15) 2 (S)-(phenylacetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 424
[0571]
Embedded image
Figure 0003585839
(16) 2 (S)-(acetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 348
[0572]
Embedded image
Figure 0003585839
(17) 2 (S)-(benzoylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 410
[0573]
Embedded image
Figure 0003585839
(18) 3- (quinolin-3-yl) -7- [acetyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanoic acid; 461
[0574]
Embedded image
Figure 0003585839
(19) 3- (quinolin-3-yl) -7- [methanesulfonyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanoic acid; 497
[0575]
Embedded image
Figure 0003585839
(20) 3- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid Bis (trifluoroacetate); 384
[0576]
Embedded image
Figure 0003585839
(21) 3- (quinolin-3-yl) -7- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,8] naphthyridin-8-yl)- Bis heptanoate (hydrochloride); 444
[0577]
Embedded image
Figure 0003585839
(22) 3- (pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid; 368
[0578]
Embedded image
Figure 0003585839
(23) 3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid Trifluoroacetate; 407
[0579]
Embedded image
Figure 0003585839
(24) 2- (benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid bis (trifluoroacetate); 444
[0580]
Embedded image
Figure 0003585839
*m / e, M+Or (M + 1)+.
[0581]
Compound I-XXX, having the structure shown below, was prepared as described above and described in Schemes 1-29 using synthetic methods and modifications thereof that are understood and known to those skilled in the art of synthetic organic chemistry. You can also.
[0582]
Embedded image
Figure 0003585839
[0583]
Embedded image
Figure 0003585839
[0584]
Embedded image
Figure 0003585839
[0585]
Instrumentation: Analytical and preparative HPLC was performed using a Waters Draft rocket with a Waters 600E Powerline Multi Solvent Delivery System with a 0.1 mL head equipped with a Rheodyne 7125 injector, and a Gilson FC203 Microfraction collector with a Gilson FC203 Microfraction collector. For analysis and preparative HPLC, a Vydac peptide protein C-18 column; 4.6 × 250 mm, with a C-18 Brownlee module guard column. Acetonitrile used for HPLC analysis was Fisher Optima grade. The HPLC radiation detector used was a Beckman 170 Radioisotope detector. A Vydac C-18 protein and peptide column 3.9 × 250 mm was used for analytical and preparative HPLC. The radioactive solution was concentrated using a Speedvac vacuum centrifuge. Assay curves and chemical concentrations were determined using a Hewlett Packard Model 8452A UV / Vis Diode Array Spectrophotometer. Radioactivity of the samples was determined on a Packard A5530 gamma counter.
[0586]
The test procedures used to measure αvβ3 and αvβ5 binding and the bone resorption inhibiting activity of the compounds of the invention are shown below.
[0587]
Bone resorption pit assay
If osteoclasts are involved in bone resorption, pits can form on the surface of the working bone. Thus, when testing compounds for their ability to inhibit osteoclasts, it is useful to measure the ability of osteoclasts to pierce these resorbable pits, if present.
[0588]
A continuous 200 micron thick section from a 6 mm cylinder of the bovine femoral shaft is cut using a low speed diamond saw (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Bone slices are pooled, placed in a 10% ethanol solution, and refrigerated until further use.
[0589]
Prior to testing, each of the bovine bone slices was2Sonicate twice in O for 20 minutes. The cleaned slices were placed in a 96-well plate with two control lanes and one lane for each drug dose available. Each lane represents a 3 or 4 fold medium. Bone slices in 96 well plates are sterilized by UV irradiation. Prior to incubating the osteoclasts, the bone slices are hydrated by adding 0.1 ml αMEM, pH 6.9 containing 5% fetal bovine serum and 1% penicillin / streptomycin.
[0590]
Long bones from 7-14 day old rabbits (New Zealand White Hair) are excised, soft tissues are removed and placed in αMEM containing 20 mM HEPES. The bone was minced with scissors to less than 1 mm and transferred to a 50 ml tube in a volume of 25 ml. The tube is gently rocked by hand for 60 cycles, the tissue is allowed to settle for 1 minute, and the supernatant is removed. Add another 25 ml of medium to the tissue and rock again. The second supernatant is combined with the first supernatant. The number of cells is determined using red blood cells (typically about 2 x 107(Cells / ml) are counted. 5% fetal bovine serum, 10 nM 1,25 (OH)2D35 × 10 5 in αMEM containing and penicillin-streptomycin6/ Ml of cell suspension is prepared. A 200 ml portion was added to a bovine bone slice (200 mm × 6 mm) and humidified 5% CO 22Incubate at 37 ° C. for 2 hours in an atmosphere. The medium is gently removed using a micropipettor and fresh medium containing the test compound is added. The medium is incubated for 48 hours and assayed for c-telopeptide (a fragment of the a1 chain of type I collagen) by cross-over covering the culture medium (Herlev, Denmark).
[0591]
The bovine bone slices are exposed to osteoclasts for 20-24 hours and color processed. The tissue culture medium is removed from each bone slice. Each well is H2Wash with 200 ml of O, then fix the bone slices in 2.5% glutaraldehyde, 0.1 M cacodylate, pH 7.4 for 20 minutes. After fixation, the remaining cell debris was4Sonicate for 2 minutes in the presence of OH followed by H2Remove by sonication in O for 2x15 minutes. Immediately color the bone slices with 1% toluidine blue and 1% borax for 6-8 minutes.
[0592]
After drying the bone slices, the resorption pits are counted in the test and control slices. Absorbing pits are observed on a Microphot Fx (Nikon) fluorescence microscope using a polarized Nikon IGS filter cube. Compare the results of the test administration with the control and obtain the IC50Values were determined for each test compound.
[0593]
The suitability of extrapolation of data from this assay to mammalian (including human) disease states is described by Sato, M .; , Et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 5, No. 1, pp. 31-40, supported by the teachings found in 1990, hereby incorporated by reference in its entirety. This document, using certain bisphosphonates clinically, appears to be effective in treating Paget's disease, malignant hypercalcemia, osteolytic lesions caused by bone relocation, and bone loss due to fixation or sex hormone deficiency Teaching that. These same bisphosphonates are then tested in the absorption pit assay described above to confirm the relationship between known utility and significant performance in the assay.
[0594]
EIB assay
Duong et al. Bone Miner. Res. 8: S378 (1993) describes a system for expressing human integrin αvβ3. Since antibodies to integrins, or RGD-containing molecules, such as echistatin (European Publication 382 451), can effectively inhibit bone resorption, it is suggested that integrins stimulate the attachment of osteoclasts to the bone matrix. ing.
[0595]
Reaction mixture:
1. 175 μl TBS buffer (50 mM Tris · HCl pH 7.2, 150 mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2)
2. 25 ml cell extract (diluted with octyl glucoside buffer to obtain 2000 cpm / 25 μl)
3.125I-echistatin (25 μl / 50,000 cpm) (see EP382451)
4. 25 μl buffer (total binding) or unlabeled echistatin (non-specific binding) The reaction mixture is then incubated for 1 hour at room temperature. Unbound and bound αvβ3 are separated by filtration using a Skatron Cell Harvester. Next, the filter (pre-humidified in 1.5% polyethyleneimine for 10 minutes) was washed with a washing buffer (50 mM Tris HCl, 1 mM CaCl 2).2/ MgCl2, PH 7.2). Next, the filters were counted with a gamma counter.
[0596]
SPA assay
material
1. Wheat germ agglutinin Scintillation Proximity Beads (SPA): manufactured by Amersham
2. Octylglucopyranoside: Calbiochem
3. HEPES: manufactured by Calbiochem
4. NaCl: Fisher
5. CaCl2: Made by Fisher
6. MgCl2: Made by SIGMA
7. Phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF): manufactured by SIGMA
8. Optiplate: PACKARD
9. Compound A-10 (specific activity 500 to 1000 Ci / mmol)
10. Test compound
11. Purified integrin receptors: 293 overexpressing αvβ3 (Duong et al., J. Bone Min. Res., 8: S378, 1993) according to Pytela's book (Methods in Enzymology, 144: 475, 1987). Αvβ3 was purified from these cells.
[0597]
12. Binding buffer: 50 mM HEPES, pH 7.8, NaCl 100 mM, 1 mM
Ca2 + /Mg2+, 0.5 mM PMSF
13. 50 mM octyl glucoside in binding buffer: 50-OG buffer
procedure:
1. Spa bead pretreatment
500 mg of lyophilized SPA beads were first washed four times with 200 ml of 50-OG buffer, once with 100 ml of binding buffer and then resuspended in 12.5 ml of binding buffer.
[0598]
2. Preparation of SPA Bead and Receptor Mixture
In each assay tube, 2.5 μl of pre-treated bead (40 mg / ml) was suspended in 97.5 μl of binding buffer and 20 ml of 50-OG buffer. 5 ml (about 30 ng / μl) of the purified receptor was added to the beads in the suspension and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, the mixture was centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes at 4 ° C. in a Beckman GPR Benchtop centrifuge. Next, the pellet was resuspended in 50 μl binding buffer and 25 μl 50-OG buffer.
[0599]
3. reaction
The following materials were added sequentially to the Optiplates in the corresponding wells.
(I) Receptor / bead mixture (75 μl)
(Ii) 25 μl each of: compound to be tested, binding buffer for total binding, or A-8 for heterospecific binding (1 μM final concentration)
(Iii) A-10 in binding buffer (25 μl, final concentration 40 pM)
(Iv) Binding buffer (125 μl)
(V) Each plate was sealed with a plate plate sealer from PACKARD and incubated overnight at 4 ° C with rocking.
[0600]
4. Plates were counted using PACKARD TOPCOUNT.
[0601]
5. The% inhibition was calculated as follows.
[0602]
A = total number
B = Non-specific number
C = number of samples
Inhibition% = [{(AB)-(CB)} / (AB)] / (AB) × 100
OCFORM assay
Osteoclast-like cells (1.8 cells) initially derived from the calvaria of mice were grown on CORNING 24-well tissue culture plates in αMEM medium containing ribo- and deoxyribonucleoteoside, 10% fetal calf serum and penicillin-streptomycin. Put in. Cells were taken in the morning at a rate of 40000 / well. In the afternoon, bone marrow cells were prepared from 6-week-old male Balb / C mice as follows.
[0603]
The mice were killed and the tibia was removed and placed in the medium. The end was cut off and the bone marrow was flushed out of the lumen using a 1 mL syringe with a 27.5 gauge needle into a tube. The bone marrow was suspended by pipetting up and down. The suspension was passed through a nylon cell strainer larger than 100 mm. The resulting suspension was centrifuged at 350 × g for 7 minutes. The pellet was resuspended and the sample was diluted in 2% acetic acid to lyse the red blood cells. The remaining cells were counted on a hemocytometer. Pellet cells and 1 × 106Resuspended in cells / mL. 50 μL was added to each well of 1.8 cells to 50,000 cells / well and 1,25-dihydroxy-vitamin D3(D3) Was added to each well to a final concentration of 10 nM. Medium is humidified 5% CO2Incubate at 37 degrees in atmosphere. After 48 hours, the medium was changed. At 72 hours after bone marrow addition, the test compound was replaced with D3Was added to the 4x well with fresh medium containing The compound is again treated after 48 hours with D3Was added along with a fresh medium containing After a further 48 hours, the medium was removed and the cells were fixed with 10% formaldehyde in phosphate buffered saline at room temperature for 10 minutes, followed by 1-2% ethanol / acetone (1: 1) and dry air. Minutes. The cells were then stained for tartrate-resistant acid phosphatase as follows.
[0604]
Cells were incubated with 50 mM acetate buffer, pH 5.0, containing 30 mM sodium tartrate, 0.3 mg / mL Fast Red Violet LB Salt and 0.1 mg / mL naphthol AS-MX phosphate for 10-15 minutes at room temperature. Colored. After coloring, the plates were washed thoroughly with deionized water and air-dried. The number of polynuclear strongly colored cells was counted in each well.
[0605]
αvβ5 adhesion assay
Duong et al. , J. et al. Bone Miner. Res, Vol. 11: S290 (1996) describes a system that expresses the human αvβ5 integrin receptor.
[0606]
material
1. The media and solutions used in this assay are purchased from BRL / Gibco, while BSA and chemicals are purchased from Sigma.
[0607]
2. Adhesion medium: 1 mg / ml BSA without heat-inactivated fatty acids and 2 mM CaCl2HBSS using
3. Glucosaminidase substrate solution: 3.75 mM p-nitrophenyl N-acetyl-β-D-glucosaminide, 0.1 M sodium citrate, 0.25% Triton, pH 5.0
4. Glycine-EDTA developing solution: glycine 50 mM, EDTA 5 mM, pH 10.5
[0608]
Method:
1. Plates (96 wells, Nunc Maxi Sorp) were coated overnight at 4 ° C. with human vitronectin (3 μl / ml) in 50 mM carbonate buffer (pH 9 / 6.6) using 100 μl / well. The plates were then washed twice with DPBS and blocked at room temperature with 2% BSA in DPBS for 2 hours. After a further (2 ×) wash with DPBS, the plates were used for cell attachment assays.
[0609]
2.293 (αvβ5) cells were grown to 90% confluence in αMEM medium in the presence of 10% fetal calf serum. The cells were then lifted off the dish using 1X Trypsin / EDTA and washed three times with serum-free αMEM. Cells are plated with the attachment medium (3 × 105Cells / ml).
[0610]
3. Test compounds were prepared as a two-fold concentration series of dilutions and added at 50 μl / well. Next, the cell suspension was added at 50 ml / well. Plates are incubated at 37 ° C with 55CO2And incubated for 1 hour to allow attachment.
[0611]
4. Non-adherent cells were removed by gently washing the plates with DPBS (3x) and then incubated overnight at room temperature in the dark with a glucosaminidase substrate solution (100 μl / well). To quantify cell numbers, a standard curve of glucosaminidase activity was determined for each experiment by adding a sample of the cell suspension directly to the wells containing the enzyme substrate solution.
[0612]
5. The next day, the reaction was remodeled by adding 185 μl / well of glycine / EDTA solution and reading the absorbance at 405 nm using a Molecular Devices V-Max plate reader. The average test absorbance value (4 wells per test sample) was calculated. Next, the number of adherent cells at each drug concentration was quantified using the Softmax program against a standard curve of cells.
[0613]
Examples of drug preparations
As a specific embodiment of the oral composition, 100 mg of any compound of the invention was prepared using lactose that had been sufficiently finely divided to a total amount of 580-590 mg to fill size O hard gel capsules.
[0614]
Representative compounds of the invention were tested and found to bind to human αvβ3 integrin. These compounds generally have an IC in the SPA assay of less than about 100 nM.50Value.
[0615]
Representative compounds of the present invention were tested and found to normally inhibit more than 50% of the attachment of αvβ5-expressing cells to vitronectin-coated plates at a concentration of about 1 μM.
[0616]
Although the present invention has been described and described with respect to certain preferred embodiments, those skilled in the art will recognize that various changes, modifications and substitutions may be made without departing from the spirit and scope of the invention. For example, an effective dosage other than the preferred dosages provided herein may be the response of the mammal to be treated with respect to the severity of bone disease caused by resorption, or with other indications of the compounds of the invention described above. Can be evaluated as a result of changes in gender. Similarly, the particular pharmacological response observed will vary according to and depending on whether the particular active compound or pharmaceutical carrier selected is present, and the type of preparation used and the mode of administration. And such expected changes or mutations in the results are contemplated depending on the subject and practice of the present invention. Accordingly, the invention is limited only by the appended claims, which are to be construed as broadly as reasonably possible.

Claims (16)

下記式で示される化合物及びその薬学的に許容できる塩：
Figure 0003585839
式中、
Ｘは、
Figure 0003585839
であり；
Ｙは、下記からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、及び
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る（但し、Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−でありｎが１の場合には、窒素に結合した−（ＣＨ２）ｍ−中のメチレン炭素上のＲ３置換基はオキソではない）；
Ｚは、下記からなる群より選択され：
Figure 0003585839
−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−、
ここで、いずれかの炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る；
Ｒ １ は、下記からなる群より選択され：
水素、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ１〜６アルキル、アリール、アリールＣ１〜８アルキル、アミノ、アミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アシルアミノ、Ｃ１〜３アシルアミノＣ１〜８アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルオキシ、（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノ、（アリール）ｐアミノ、アリールＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ、及びＣ１〜８アルキルスルホニルアミノ；
各Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 及びＲ ８ は、独立して、下記からなる群より選択され：
水素、
アリール、
Ｃ１〜１０アルキル、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）Ｐ−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−、
アリール−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｓ−、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜５アルコキシ、
Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノ、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ３〜７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルキルアリール−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−、
Ｃ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルコキシ、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノ、
（アリール）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノ、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルオキシ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、及び
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルＣ１〜６アルキル；
又は、Ｒ ３ がオキソ、トリフルオロメチル、またはＣ １〜８ アルキルカルボニルアミノ；
又は、Ｒ ５ 及びＲ ６ が独立してアミノＣ １〜６ アルキル、アリールスルホニルアミノＣ １〜６ アルキル、またはＣ １〜８ アルキルカルボニルアミノ；
又は、Ｒ ７ 及びＲ ８ が独立してアミノＣ １〜６ アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノＣ １〜６ アルキル、アリールアミノカルボニルアミノまたはＣ ７〜２０ ポリシクリルＣ ０〜８ アルキルスルホニルアミノ；
又は、２個のＲ３置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基又はシクロプロピル基を形成し、
又は、Ｒ ５ 及びＲ ６ が同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
ここで、Ｒ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 及びＲ ８ の任意のアルキル基は非置換又は１〜３個のＲ１置換基で置換されているが、但し、各Ｒ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 及びＲ ８ は、得られた化合物において、Ｒ３ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 及びＲ ８ が結合している単数又は複数の炭素原子が１個を超えるヘテロ原子には結合しないように選択される；
各Ｒ４は、独立して、下記からなる群より選択され：
水素、
アリール、
アミノカルボニル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
アミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニル、
（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
アミノスルホニル、
Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（アリール）ｐアミノスルホニル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
アリールチオカルボニル、及び
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル、
ここで、Ｒ４の任意のアルキル基は非置換又は１〜３個のＲ１置換基で置換されている；
Ｒ９は、下記からなる群より選択され：
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール、
アリールＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルキル、
アリールＣ１〜８アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び
Ｃ１〜８ジアルキルアミノカルボニルメチレン；
ここで、
１つの基または１つの基の一部をなすアリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジ二ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から独立して選択され：
各ｍは独立して２〜４の整数である；
各ｎは独立して０〜６の整数である；
各ｐは独立して０〜２の整数である；
各ｒは独立して１〜３の整数である；
各ｓは独立して０〜３の整数である；及び
各ｔは独立して０〜３の整数である。A compound represented by the following formula and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 0003585839
 Where:
X is
Figure 0003585839
 And;
Y is selected from the group consisting of:
- (CH 2) m -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -,
- (CH 2) m -S- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -SO- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -SO 2 - (CH 2) n -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -O- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -NR 4 - (CH 2) p -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -NR 4 - (CH 2) p -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -S- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -S- ( CH 2) n -S- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -S- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -O- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -S- ( CH 2) n -O- (CH 2) p -, and - (CH 2) m -S- ( CH 2) n -NR 4 - (CH 2) p -,
Wherein any methylene in the Y other than those in R 4 (CH 2) carbon atoms may be substituted with one or two R 3 substituents (wherein, Y is - (CH 2) m -NR 4 - ( CH 2) n -, when n is 1, attached to a nitrogen - (CH 2) m - R 3 substituent on the methylene carbon of the middle is not oxo);
Z is selected from the group consisting of:
Figure 0003585839
 -CH 2 CH 2 -, and -CH = CH-,
Wherein any carbon atom may be substituted with one or two R 3 substituents;
R 1 is selected from the group consisting of :
Hydrogen, halogen, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloheteroalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloheteroalkyl C 1-6 alkyl, aryl, aryl C 1 to 8 alkyl, amino, amino C 1 to 8 alkyl, C 1 to 3 acylamino, C 1 to 3 acylamino C 1 to 8 alkyl, (C 1 to 6 alkyl) p amino, (C 1 to 6 Alkyl) p- amino C 1-8 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy C 1-6 alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C 1-6 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxy carbonyl C 1 to 6 alkyl, hydroxycarbonyl C 1 to 6 alkyl, hydroxy, hydroxy C 1 to 6 A Kill, C 1 to 6 alkyloxy C 1 to 6 alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, C 1 to 8 alkyl -S (O) p, (C 1~8 alkyl) p aminocarbonyl, C 1 to 8 alkyloxycarbonylamino, (C 1 to 8 alkyl) p aminocarbonyloxy, (aryl C 1 to 8 alkyl) p amino, (aryl) p amino, aryl C 1 to 8 alkylsulfonylamino, And C 1-8 alkylsulfonylamino;
Each R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is independently selected from the group consisting of :
hydrogen,
Aryl,
C 1-10 alkyl,
Aryl - (CH 2) r -O- ( CH 2) s -,
Aryl - (CH 2) r -S ( O) P - (CH 2) s -,
Aryl - (CH 2) r -C ( O) - (CH 2) s -,
Aryl - (CH 2) r -C ( O) -N (R 4) - (CH 2) s -,
Aryl - (CH 2) r -N ( R 4) -C (O) - (CH 2) s -,
Aryl - (CH 2) r -N ( R 4) - (CH 2) s -,
halogen,
Hydroxyl,
C 1-8 alkylcarbonylamino,
Aryl C 1-5 alkoxy,
C1-5 alkoxycarbonyl,
(C 1 to 8 alkyl) p aminocarbonyl,
C1-6 alkylcarbonyloxy,
C3-8 cycloalkyl,
(C 1-6 alkyl) p- amino,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C 1-5 alkylaminocarbonyl,
Aminocarbonyl,
Aminocarbonyl C 1-6 alkyl,
Hydroxycarbonyl,
Hydroxycarbonyl C 1-6 alkyl,
HC≡C- (CH 2 ) t- ,
C 1 to 6 alkyl -C≡C- (CH 2) t -,
C 3 to 7 cycloalkyl -C≡C- (CH 2) t -,
Aryl-C≡C- (CH 2 ) t —,
C 1 to 6 alkyl aryl -C≡C- (CH 2) t -,
CH 2 = CH- (CH 2) t -,
C 1 to 6 alkyl -CH = CH- (CH 2) t -,
C 3 to 7 cycloalkyl -CH = CH- (CH 2) t -,
Aryl -CH = CH- (CH 2) t -,
C 1 to 6 alkyl aryl -CH = CH- (CH 2) t -,
C 1 to 6 alkyl -SO 2 - (CH 2) t -,
C 1 to 6 alkyl aryl -SO 2 - (CH 2) t -,
C1-6 alkoxy,
Aryl C 1-6 alkoxy,
Aryl C 1-6 alkyl,
(C 1-6 alkyl) p- amino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p- amino,
(Aryl) p- amino C 1-6 alkyl,
(Aryl C 1-6 alkyl) p- amino,
(Aryl C 1-6 alkyl) p- amino C 1-6 alkyl,
Arylcarbonyloxy,
Aryl C 1-6 alkylcarbonyloxy,
(C 1 to 6 alkyl) p aminocarbonyloxy,
C 1-8 alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C 1-8 alkylsulfonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonylamino,
Aryl C 1-6 alkylsulfonylamino C 1-6 alkyl,
C1-8 alkoxycarbonylamino,
C 1-8 alkoxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
Aryloxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonylamino,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
C 1-8 alkylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Arylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonylamino,
Aryl C 1-6 alkylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonylamino,
(C 1-8 alkyl) p -aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p -aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminosulfonylamino,
(Aryl C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonylamino C 1 to 6 alkyl,
C1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl,
Arylsulfonyl C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl,
C1-6 alkylcarbonyl,
C1-6 alkylcarbonyl C1-6 alkyl,
Arylcarbonyl C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonyl C 1-6 alkyl,
C1-6 alkylthiocarbonylamino,
C 1-6 alkylthiocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Arylthiocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylthiocarbonylamino,
Aryl C 1-6 alkylthiocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(C 1-8 alkyl) p aminocarbonyl C 1-6 alkyl,
(Aryl) p aminocarbonyl C 1 to 6 alkyl,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonyl and (aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonyl C 1-6 alkyl;
Or R 3 is oxo, trifluoromethyl, or C 1-8 alkylcarbonylamino;
Or R 5 and R 6 are independently amino C 1-6 alkyl, arylsulfonylamino C 1-6 alkyl, or C 1-8 alkylcarbonylamino;
Or R 7 and R 8 are independently amino C 1-6 alkyl, arylcarbonylamino, arylsulfonylamino C 1-6 alkyl, arylaminocarbonylamino or C 7-20 polycyclyl C 0-8 alkylsulfonylamino;
Or, if two R 3 substituents are on the same carbon atom, they together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl or cyclopropyl group;
Or, when R 5 and R 6 are on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
Here, any alkyl group of R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 1 substituents, provided that each R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in the resulting compound are those wherein one or more carbon atoms to which R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are bonded are more than one heteroatom Is selected not to bind;
Each R 4 is independently selected from the group consisting of:
hydrogen,
Aryl,
Aminocarbonyl,
C3-8 cycloalkyl,
Amino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p -aminocarbonyl,
(Aryl C 1-5 alkyl) p -aminocarbonyl,
Hydroxycarbonyl C 1-6 alkyl,
C 1-8 alkyl,
Aryl C 1-6 alkyl,
(C 1-6 alkyl) p- amino C 2-6 alkyl,
(Aryl C 1-6 alkyl) p- amino C 2-6 alkyl,
C 1-8 alkylsulfonyl,
C1-8 alkoxycarbonyl,
Aryloxycarbonyl,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonyl,
C 1-8 alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonyl,
(C 1 to 8 alkyl) p aminocarbonyl,
Aminosulfonyl,
C 1-8 alkylaminosulfonyl,
(Aryl) p -aminosulfonyl,
(Aryl C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonyl,
C1-6 alkylthiocarbonyl,
Arylthiocarbonyl, and aryl C 1 to 6 alkyl thiocarbonyl,
Wherein any alkyl group for R 4 is unsubstituted or substituted with 1-3 R 1 substituents;
R 9 is selected from the group consisting of:
hydrogen,
C 1-8 alkyl,
Aryl,
Aryl C 1-8 alkyl,
C 1-8 alkylcarbonyloxy C 1-4 alkyl,
Aryl C 1-8 alkylcarbonyloxy C 1-4 alkyl,
C1-8 alkylaminocarbonylmethylene, and C1-8 dialkylaminocarbonylmethylene;
here,
Aryl which forms one group or part of one group is phenyl, naphthyl, pyridyl, pyryl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, thienyl, furyl, dihydro Independently selected from the group consisting of benzofuryl, benzo (1,3) dioxolane, oxazolyl, isoxazolyl and thiazolyl:
Each m is independently an integer from 2 to 4 ;
Each n is independently an integer from 0 to 6;
Each p is independently an integer from 0 to 2;
Each r is independently an integer from 1 to 3;
Each s is independently an integer from 0 to 3; and each t is independently an integer from 0 to 3. Ｙが下記からなる群より選択され：
−（ＣＨ２）ｍ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｐ−、及び
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、
ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る（但し、Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−でありｎが１の場合には、窒素に結合した−（ＣＨ２）ｍ−中のメチレン炭素上のＲ３置換基はオキソではない）、
Ｚが
Figure 0003585839
−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−［ここで、いずれかの炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る］
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。Y is selected from the group consisting of:
- (CH 2) m -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -,
- (CH 2) m -S- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -SO- ( CH 2) n -,
- (CH 2) m -SO 2 - (CH 2) n -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -O- (CH 2) p -,
- (CH 2) m -O- ( CH 2) n -NR 4 - (CH 2) p -,
- (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -NR 4 - (CH 2) p -, and - (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n -O- (CH 2) p −,
Wherein any methylene in the Y other than those in R 4 (CH 2) carbon atoms may be substituted with one or two R 3 substituents (wherein, Y is - (CH 2) m -NR 4 - ( CH 2) n -, when n is 1, attached to a nitrogen - (CH 2) m - R 3 substituent on the methylene carbon of the middle is not oxo),
Z is
Figure 0003585839
 -CH 2 CH 2 -, and -CH = CH- [wherein any carbon atom may be substituted with one or two R 3 substituents]
The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: Ｙが
（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ、及び（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ［ここで、Ｒ４におけるもの以外のＹにおける任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る（但し、Ｙが−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−でありｎが１の場合には、窒素に結合した−（ＣＨ２）ｍ−中のメチレン炭素上のＲ３置換基はオキソではない）］：
からなる群より選択され、
Ｚが
Figure 0003585839
及び−ＣＨ２ＣＨ２−［ここで、いずれかの炭素原子は１又は２個のＲ３置換基で置換され得る］
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。Y is (CH 2) m, (CH 2) m -S- (CH 2) n, and (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n [ wherein any of Y except those in R 4 the methylene (CH 2) carbon atoms may be substituted with one or two R 3 substituents (wherein, Y is - (CH 2) m -NR 4 - (CH 2) n - in and when n is 1 the bound to the nitrogen - (CH 2) m - R 3 substituent on the methylene carbon of the middle is not oxo):
Selected from the group consisting of
Z is
Figure 0003585839
 And -CH 2 CH 2 - [wherein any carbon atom may be substituted with one or two R 3 substituents]
3. The compound of claim 2, wherein the compound is selected from the group consisting of: 各Ｒ３が、
水素、
フルオロ、
トリフルオロメチル、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜６アルキル、
ヒドロキシル、
オキソ、
アリールアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、及び
アミノカルボニルＣ１〜６アルキル
からなる群より独立して選択され、
各Ｒ４が、
水素、
アリール、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニル、
アリールＣ１〜５アルキルアミノカルボニル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、及び
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル
からなる群より独立して選択される、請求項３に記載の化合物。Each R 3 is
hydrogen,
Fluoro,
Trifluoromethyl,
Aryl,
C 1-8 alkyl,
Aryl C 1-6 alkyl,
Hydroxyl,
Oxo,
Arylaminocarbonyl,
Aryl C 1-5 alkylaminocarbonyl,
Independently selected from the group consisting of aminocarbonyl, and aminocarbonyl C 1-6 alkyl;
Each R 4 is
hydrogen,
Aryl,
C3-8 cycloalkyl,
C 1-8 alkyl,
C 1-8 alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl,
C1-6 alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonyl,
C 1-8 alkylaminocarbonyl,
Aryl C 1-5 alkylaminocarbonyl,
The compound according to claim 3, wherein the compound is independently selected from the group consisting of aryl C1-8 alkoxycarbonyl, and C1-8 alkoxycarbonyl. Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が各々水素であり、Ｒ５が、
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキル、
アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−、
アリールＣ１〜６アルキル、
ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｔ−、及び
ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。R 6 , R 7 and R 8 are each hydrogen, and R 5 is
hydrogen,
Aryl,
C 1-8 alkyl,
Aryl-C≡C- (CH 2 ) t —,
Aryl C 1-6 alkyl,
CH 2 = CH- (CH 2) t -, and HC≡C- (CH 2) t -
5. The compound according to claim 4, wherein the compound is selected from the group consisting of: Ｒ９が、水素、メチル及びエチルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。R 9 is hydrogen, it is selected from the group consisting of methyl and ethyl, A compound according to claim 5. Ｒ９が水素である、請求項６に記載の化合物。R 9 is hydrogen, A compound according to claim 6. Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が各々水素であり、Ｒ７が、
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールオキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノＣ１〜８アルキル、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリール）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
Ｃ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニルアミノＣ１〜６アルキル、及び
Ｃ７〜２０ポリシクリルＣ０〜８アルキルスルホニルアミノ
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。R 5 , R 6 and R 8 are each hydrogen, and R 7 is
hydrogen,
Aryl,
C 1-8 alkylcarbonylamino,
C 1-8 alkylsulfonylamino,
Arylcarbonylamino,
Arylsulfonylamino,
C 1-8 alkylsulfonylamino C 1-6 alkyl,
Arylsulfonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylsulfonylamino,
Aryl C 1-6 alkylsulfonylamino C 1-6 alkyl,
C1-8 alkoxycarbonylamino,
C 1-8 alkoxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
Aryloxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonylamino,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonylamino C 1-8 alkyl,
C 1-8 alkylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Arylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylcarbonylamino,
Aryl C 1-6 alkylcarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Arylaminocarbonylamino,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonylamino,
(C 1-8 alkyl) p -aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl) p -aminosulfonylamino C 1-6 alkyl,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminosulfonylamino,
(Aryl C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonylamino C 1 to 6 alkyl,
C1-6 alkylthiocarbonylamino,
C 1-6 alkylthiocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Arylthiocarbonylamino C 1-6 alkyl,
Aryl C 1-6 alkylthiocarbonylamino,
Aryl C 1 to 6 alkyl thiocarbonyl amino C 1 to 6 alkyl, and C 7 to 20 polycyclyl C 0 to 8 is selected from the group consisting of alkylsulfonylamino, compound of claim 4. Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が各々水素であり、Ｒ７が、
水素、
アリール、
Ｃ１〜８アルキルカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルカルボニルアミノ、
アリールカルボニルアミノ、
Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、
Ｃ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールＣ１〜８アルコキシカルボニルアミノ、
アリールアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ、及び
（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニルアミノ
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。R 5 , R 6 and R 8 are each hydrogen, and R 7 is
hydrogen,
Aryl,
C 1-8 alkylcarbonylamino,
Aryl C 1-6 alkylcarbonylamino,
Arylcarbonylamino,
C 1-8 alkylsulfonylamino,
Aryl C 1-6 alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino,
C1-8 alkoxycarbonylamino,
Aryl C 1-8 alkoxycarbonylamino,
Arylaminocarbonylamino,
(C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(Aryl C 1-8 alkyl) p -aminocarbonylamino,
(C 1 to 8 alkyl) p aminosulfonylamino, and is selected from (aryl C 1 to 8 alkyl) group consisting of p aminosulfonylamino A compound according to claim 8. Ｒ９が、水素、メチル及びエチルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。 10. The compound according to claim 9 , wherein R9 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl. Ｒ９が水素である、請求項１０に記載の化合物。R 9 is hydrogen, A compound according to claim 10. 下記化合物：
３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸（トリフルオロアセテ−ト）；
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３−（キノリン−３−イル）−３−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプタノイルアミノ）−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテ−ト）；
３−（キノリン−３−イル）−３−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘキサノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルアミノ）−ブチリルアミノ）−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテ−ト）；
３（Ｓ）−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−ペント−４−エン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２−（３−フルオロフェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト塩；
３（Ｓ）−（ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾ−ル−６−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛プロピル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−｛フェネチル−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−エチル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ペント−４−イノイルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ビス（トリフルオロアセテ−ト）；
３（Ｓ）−（３−フルオロ−４−フェニル−フェニル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ］−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛３−メチル−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−エチルアミノ］−アセチルアミノ｝−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−｛［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−プロピオン酸；
２（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（Ｒ又はＳ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（Ｓ又はＲ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチルスルファニル）プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ビス（トルフロオロアセテ−ト）；
３−（キノリン−３−イル）−７−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−［アセチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−［メタンスルホニル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イルメチル）アミノ］−ヘプタン酸；
９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸ビス（トリフルオロアセテ−ト）；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｒ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−１０−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−デカン酸；
２（Ｓ）−（ベンゼンスルホニルアミノ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−オクタン酸；
２（Ｓ）−（シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
２（Ｓ）−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１（Ｓ）−イルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
２（Ｓ）−（フェニルメタンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（シクロヘキサンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
２（Ｓ）−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
２（Ｓ）−（３−ベンジルウレイド）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（フェニルアセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（アセチルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
２（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（キノリン−３−イル）−７−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）−ヘプタン酸ビス（ヒドロクロリド）；
６−オキソ−３−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（Ｎ−オキソ−キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（フェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸トリフルオロアセテ−ト；
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸トリフルオロアセテ−ト；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３−（ベンゾ［ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ビス−（トリフルオロアセテ−ト）； 及び
薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。The following compounds:
3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -Pentanoylamino) -propionic acid (trifluoroacetate);
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate ;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
Bis (trifluoro) 3- (quinolin-3-yl) -3- (7- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -heptanoylamino) -propionate Acetate);
3- (quinolin-3-yl) -3- (6- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -hexanoylamino) -propionic acid;
Bis (trifluoro) 3- (S)-(3-fluorophenyl) -3- (4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylamino) -butyrylamino) -propionic acid Acetate);
3 (S)-(5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -pent-4-enoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
2- (3-fluorophenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate salt;
3 (S)-(benzo [1,3] dioxo-l-5-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl)- Pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoyl Amino) -propionic acid;
3 (S)-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2 -Yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionylamino} -propion acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (2- {propyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -ethyl]- (Amino｝ -acetylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- (2- {phenethyl- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -ethyl]- (Amino｝ -acetylamino) -propionic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -pent- 4-inoylamino} -propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2 -Ylmethyl) -amino] -propionylamino} -propionic acid bis (trifluoroacetate);
3 (S)-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino] -Trifluoroacetate propionate;
Tris 2 (S)-(2-thienylsulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid Fluoroacetate;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {3-methyl-3-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) -amino] -propionyl Amino} -propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3- {2- [2- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -ethylamino] -acetylamino ｝ -Propionic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -3-{[3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -propyl] -ureido} -propionic acid ;
2 (S)-(methanesulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (R or S), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] -Naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (S or R), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] -Naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] -naphthyridin-8-yl-propionyl) -amino] -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethylsulfanyl) propionyl Amino] -bispropionate bis (tolufluoroacetate);
3- (quinolin-3-yl) -7-[(5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanoic acid;
3- (quinolin-3-yl) -7- [acetyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanoic acid;
3- (quinolin-3-yl) -7- [methanesulfonyl- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-ylmethyl) amino] -heptanoic acid;
9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2- (benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid bis (trifluoroacetate);
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (R)-(benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -10- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -decanoic acid;
2 (S)-(benzenesulfonylamino) -8- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -octanoic acid;
2 (S)-(cyclohexylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo [2.2.1] hept-1 (S) -ylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(phenylmethanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(cyclohexanesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(butane-1-sulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
2 (S)-(3-benzylureido) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(benzyloxycarbonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(phenylacetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(acetylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
2 (S)-(benzoylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (quinolin-3-yl) -7- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [1,8] -naphthyridin-8-yl) -heptanoic acid Bis (hydrochloride);
6-oxo-3- (quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (N-oxo-quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (phenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid trifluoro Acetate;
3- (2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl)- Nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3- (furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl)- Nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid trifluoroacetate;
3 (R)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid trifluoroacetate;
3 (S)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid trifluoroacetate;
3- (6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3- (benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
3 (R)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
3 (S)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
3- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -bis-nonanoic acid The compound of claim 4, wherein the compound is selected from the group consisting of: (trifluoroacetate); and pharmaceutically acceptable salts thereof . 下記化合物：
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２（Ｓ）−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸；
２（Ｓ）−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３−（５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ペンタノイルアミノ）−プロピオン酸トリフルオロアセテ−ト；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（Ｒ又はＳ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−［３−（１，２，３，４，６，７，８（Ｓ又はＲ），９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−３−（１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，８］−ナフチリジン−８−イル−プロピオニル）アミノ］−プロピオン酸；
２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノン−４−エン酸ビス（トリフルオロアセテ−ト）； 及び
薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。The following compounds:
3 (S)-(pyridin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
2 (S) -benzenesulfonylamino-3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid trifluoroacetate ;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
3 (R)-(quinolin-3-yl) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid;
Tris 2 (S)-(2-thienylsulfonylamino) -3- (5- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -pentanoylamino) -propionic acid Fluoroacetate;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (R or S), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] -Naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -3- [3- (1,2,3,4,6,7,8 (S or R), 9-octahydro-benzo [ b] [1,8] -Naphthyridin-8-yl) -propionylamino] -propionic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -3- [N-methyl-3- (1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo [b] [ 1,8] -naphthyridin-8-yl-propionyl) amino] -propionic acid;
2- (benzenesulfonylamino) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -non-4-enoic acid bis (trifluoroacetate); 13. The compound according to claim 12, wherein the compound is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof . 下記化合物：
３（Ｒ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（フロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
３（Ｒ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド；
３（Ｓ）−（ベンゾ［ｂ］チアゾ−ル−２−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸ヒドロクロリド； 及び
薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。The following compounds:
3 (R)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(quinolin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(benzo [b] thiophen-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(3-fluorophenyl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [3,2-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(furo [2,3b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(2,3-dihydro-furo [2,3-b] pyridin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (S)-(6-amino-pyridin-3-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid;
3 (R)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride;
3 (S)-(benzo [b] thiazol-2-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl) -nonanoic acid hydrochloride; 13. The compound of claim 12, wherein the compound is selected from the group consisting of: and pharmaceutically acceptable salts thereof . 請求項１に記載の化合物であって、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。The compound according to claim 1, wherein 3 (S)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl)-. Nonanoic acid;
Or their pharmaceutically acceptable salts. 請求項１に記載の化合物であって、３（Ｒ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。The compound according to claim 1, wherein 3 (R)-(pyrimidin-5-yl) -9- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl)-. Nonanoic acid;
Or their pharmaceutically acceptable salts.
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