JP2001504456A

JP2001504456A - Integrin antagonist

Info

Publication number: JP2001504456A
Application number: JP52063998A
Authority: JP
Inventors: ダガン，マーク・イー; ハートマン，ジヨージ・デイー; ホフマン，ウイリアム・エフ; イール，ネイザン・シー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 2001-04-03
Also published as: EP0946164A4; EP0946164A1; AU717283B2; WO1998018461A1; AU5088498A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体、それらの合成、ならびにそれらのビトロネクチン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。本発明のビトロネクチン受容体拮抗薬化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫瘍成長の阻害に有用なαｖβ３拮抗薬、αｖβ５拮抗薬または二重αｖβ３／αｖβ５拮抗薬である。 (57) [Summary] The present invention relates to certain novel compounds and derivatives thereof, their synthesis, and their use as vitronectin receptor antagonists. The vitronectin receptor antagonist compounds of the present invention are useful for inhibiting bone resorption, treating and preventing osteoporosis, and inhibiting restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation and tumor growth Αvβ3 antagonist, αvβ5 antagonist or dual αvβ3 / αvβ5 antagonist.

Description

【発明の詳細な説明】インテグリン拮抗薬発明の属する技術分野本発明は、新規な化合物およびそれの誘導体、それらの合成ならびにそれらのビトロネクチン受容体リガンドとしての使用を提供するものである。詳細には本発明の化合物は、骨吸収、骨粗鬆症の治療および予防ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫瘍成長の阻害に有用なαｖβ３拮抗薬、αｖβ５拮抗薬または二重αｖβ３／αｖβ５阻害薬である。発明の背景本発明は、破骨細胞として知られるある種の細胞の作用が介在する骨吸収を阻害する化合物に関する。破骨細胞は、脊椎動物における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する、直径４００μｍ以下の多核細胞である。その細胞は骨の表面を移動する活発な運動性細胞である。その細胞は、骨に結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態で存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性となり、境界を波打たせ、リソソーム酵素およびプロトンを分泌して、骨を吸収する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に付着するまで吸収には関与しない。インテグリンは、膜貫通性でヘテロダイマーの糖蛋白であり、細胞外間質と相互作用して、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与している。破骨細胞（ラット、ニワトリ、マウスおよびヒト）で最も豊富なインテグリンは、ビトロネクチン受容体すなわちαｖβ３であり、ＲＧＤ配列を有する間質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられている。αｖβ３に対する抗体は、in vitroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物においてin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多く得られるようになっている。現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ベージェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与である。これらの状態はいずれも、年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高くなる。現在米国では、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折がある患者は２０００万人に及ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この臨床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家庭での介護を必要とする。上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効であると考えられる。さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄(心臓弁に対する矯正手術後の狭窄再発) 、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成（新たな血管の形成）の治療および／または阻害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている(Harrison's Principles of Internal M edicine ，12th ed.，1991参照)。従って、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害する癌治療において有用である(例えば、Brooks et al.，Cell ，79:1157-1164(1994)参照)。さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害することが明らかになっている(M.C.Friedlander et al.，Science 270 :1500-1502,1995)。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病性網膜症および腫瘍成長を治療および予防する上で有用である。さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容本の両方に拮抗する。「二重αｖβ３／αｖβ５拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症および腫瘍成長の阻害に有用である。そこで本発明の目的は、αｖβ３受容体、αｖβ５受容体あるいはαｖβ３受容体およびαｖβ５受容体の両方に結合する化合物を確認することにある。本発明の別の目的は、αｖβ３受容体の拮抗薬として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒトにおける破骨細胞介在の骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成を阻害する有用な薬剤であるαｖβ３拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物における腫瘍退行の発生および／または腫瘍成長の阻害を行うαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の予防または治療に有用なαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、癌治療に有用なαｖβ３拮抗薬を確認することにある。本発明の化合物であるαｖβ３リガンドが、哺乳動物における骨吸収を阻害する上で有用であることが明らかになった。そこで、本発明の化合物は、骨粗鬆症の発生の防止または発生率低下において有用である。さらに、本発明のαｖβ３リガンドは、哺乳動物における再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化および／または血管形成の治療および／または阻害にも有用である。発明の概要本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩を提供するものである。式中、環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、未置換もしくはＲ²⁷およびＲ²⁸で置換されている４〜１０員の単環式または多環式芳香族もしくは非芳香族の環系であり；Ｘは下記のものから選択されるか、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、未置換もしくはＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵もしくはＲ¹⁶で置換されている４〜１０員の単環式または多環式芳香族もしくは非芳香族の環系であり；ＹはＣ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ⁵−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＮＲ⁵−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6または（ＣＨ₂）_0-8ＣＨ（ＯＨ）(ＣＨ₂)_0-8 から選択され；Ｚは、から選択され、ｍおよびｎはそれぞれ独立に、０〜６の整数であり；Ａは、から選択され、ｐおよびｑはそれぞれ独立に、０から６の整数であり；Ｂはから選択され；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²² 、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹およびＲ³⁰はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、から選択され，Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂）_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4 アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルまたはアリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキルから選択され、これらにおいて、アルキルまたはＮ原子は、未置換であるかまたはＲ²¹、Ｒ²²から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；あるいはＲ⁸とＲ⁹とが一体となってオキソを形成しており；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立に、水素、アリール、ハロゲン、アリール−（ＣＨ₂）_p−、水酸基、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル。Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、未置換であるかまたはハロゲン、水酸基、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-5アルコキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_1-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル、オキソ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、アミノＣ_1-3アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ_1-5アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルＣ_1-5アルキルから選択される１以上の基で置換されたＣ_1-8アルキル、ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）_r−、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_3-7シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、アリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルキルアリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルコキシ、アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノ、アリールアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルコキシカルボニルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ_1-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールスルホニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニル、アリールＣ_1-6アルキルスルホニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、アリールＣ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノ、アリールＣ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ_1-8アルキルアミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキルまたはＣ_7-20多環Ｃ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-6アルキルから選択され、これらにおいて、アルキルまたはＮ原子は、未置換であるかまたはＲ²¹、Ｒ²²から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く，前記多環基は未置換であるかまたはＲ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³およびＲ³⁴で置換されていても良く；ただし、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している炭素原子が結合するヘテロ原子は１個以下であり；あるいはＲ¹⁰とＲ¹¹とが一体となってオキソを形成しており、その場合Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が結合している炭素原子は１個以上のヘテロ原子に結合でき；Ｒ¹²は水酸基、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、アリールＣ_1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまたはアミド結合によって結合したＬ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸（該アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸として存在しているか、またはＣ_1-6アルキルによってエステル化されている）から選択され；Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシアミノＣ_0-8アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、ヒドロキンＣ_0-6アルキル、から選択されるか；あるいはＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一体となってオキソを形成しており；ただし、環は６員の単環式芳香環ではなく；ただし、環がチオフェンの場合、Ｘは下記のものから選択され；ただし、環がイソオキサゾール、イソオキサゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールから選択される場合は、Ｘはから選択される。本発明の１実施態様においてはＹがＣ_0-8アルキレン、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）_0-6、（ＣＨ₂）_0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_0-6または（ＣＨ₂）_0-8ＣＨ（ＯＨ）(ＣＨ₂)_0-8 から選択され；Ｚが（ＣＨ₂）_mであり、ｍが０〜３の整数であり、好ましくはｍがゼロであり、他の変数はいずれも上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明のある群においては、下記式の化合物であって、環は下記のものから選択され；Ｘは、下記のものから選択され；Ｙは、Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）_0-2−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＳＯ₂−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキレンまたは（ＣＨ₂）_0-6アリール（ＣＨ₂）_0-6 から選択され，Ａは下記のものから選択され；ｐは０〜３の整数であり，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵ 、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷およびＲ²⁹はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-8アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、から選択され，Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立に、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、水酸基、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキルまたはアリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アノレキルから選択され；Ｒ¹²は、水酸基、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシまたはアリールＣ_0-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシから選択され；Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-8アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、から選択されるか；あるいはＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一体となってオキソを形成しており；ただし、環が以下のものである場合、Ｘは下記のものから選択され；他の変数はいずれも上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明の小群においては、Ｘが下記のものから選択され；他の変数は全て上記で定義の通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明の例を挙げると、下記式の化合物であって；Ｘが下記のものから選択され；ＹがＣ_0-8アルキレン、Ｃ_0-8アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキレンから選択され；Ｒ¹²が水酸基またはＣ_1-8アルキルオキシから選択され；他の変数が全て上記で定義した通りである化合物、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。本発明の具本例としては、［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル；［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン；６−([Ｎ−ピリジン−２−イル)アミノメチル)ナフチレン−２−イル）カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル；６−([Ｎ−ピリジン−２−イル)アミノメチル)ナフチレン−２−イル）−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β −アラニン・ｔ−ブチルエステル；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β −アラニン；６−([(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル]ナフチレン−２−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン・ユーチルエステル；６−([(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル]ナフチレン−２−イル一カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン；または６−[(１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル−２−イル)アミノメチル] ナフチレン−２−イル一カルボニル−２(Ｓ)−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニンから選択される化合物ならびにこれら化合物の医薬的に許容される塩がある。好ましくは、当該化合物は、［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン；６−（[Ｎ−ピリジン−２−イル）アミノメチル）ナフチレン−２−イル）カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β −アラニン；または６−（[(ピリミジニル−２−イル）アミノメチル］ナフチレン−２−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニンならびにこれら化合物の医薬的に許容される塩から選択される。本発明の例を挙げると、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の１例としては、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物がある。本発明の例としては、上記の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組み合わせる段階を有してなる医薬組成物の製造方法がある。さらに別の本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物でのビトロネクチン受容体の拮抗作用が介在する状態の治療および／または予防方法において、治療上有効な量の上記のいずれかの化合物を該哺乳動物に投与する段階を有してなることを特徴とする方法がある。好ましくはその状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、癌および腫瘍成長から選択される。より好ましくはその状態は、骨粗鬆症および癌から選択される。最も好ましくはその状態は、骨粗鬆症である。本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物でビトロネクチン拮抗効果誘発方法において、治療上有効量の前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有してなることを特徴とする方法である。好ましくは、ビトロネクチン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果であり、より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害または腫瘍成長阻害から選択される。より好ましくは、αｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別形態として、ビトロネクチン拮抗効果は、αｖβ５拮抗効果またはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例としては、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍成長の阻害である。α ｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果の例としては、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症または腫瘍成長の阻害である。本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨吸収の阻害方法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法において、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物または前記のいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有することを特徴とする方法である。より具体的な本発明の例としては、さらに治療上有効な量の第２の骨吸収阻害薬を有してなる上記のいずれかの組成物があり、好ましくは、第２の骨吸収阻害薬はアレンドロネート（alendronate）である。さらに特定の本発明の例としては、上記の骨粗鬆症の治療および／または予防方法および／または骨吸収の阻害方法のいずれかであって、当該化合物を第２の骨吸収阻害薬と併用して投与する方法であり、好ましくは該第２の骨吸収阻害薬はアレンドロネートである。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での悪性高カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニアおよび糖コルチコイド投与の治療方法において、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物またはいずれかの医薬組成物を該哺乳動物に投与する段階を有することを特徴とする方法がある。さらに特定の本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防のための医薬品の製造における前記化合物のいずれかの使用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症および／または血管形成の治療および／または予防のための医薬品の製造における上記のいずれかの化合物の使用がある。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の治療および／または予防に有用な医薬品であって、該医薬品の有効成分が前記のいずれかの化合物である医薬品がある。より具体的な本発明の例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症および／または血管形成の治療および／または予防に有用な医薬品であって、該医薬品の有効成分が前記のいずれかの化合物である医薬品がある。本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の前記のいずれかの化合物とタキソールおよびドキソルビシンなどの細胞毒性もしくは増殖抑制性であることが知られている１以上の薬剤を投与する段階を有してなる方法がある。発明の詳細な説明本発明の代表的な化合物は、ヒトαｖβ３受容体に対してサブミクロモル親和性を示すαｖβ３拮抗薬である。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有用な量の当該化合物を哺乳動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要なα ｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」であると称される。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容される塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸鉛、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート(E disylate)、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(Glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート(Napsylate)、硝酸塩、Ｎ −メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボネート(Embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(Teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まない別個のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれ、さらには、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状熊の治療を含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（"Design of Prodr ugs"，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味するものとする。本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させるプロセスを指す。「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内にいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする(すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど) 。「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれかの数の環状アルカンを意味するものとする(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)。本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例：Ｃ_1-5アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す(すなわち、メトキシ、エトキシなど)。本明細書で使用している「アリール」という用語は、５員および６員の完全に不飽和または部分的に不飽和の環を有する単環式または多環式の系であって、該系が１以上の完全に不飽和の環を有してなるものを指し、その場合、環はＮ、ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ₁ _-8 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、それらは未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-8アルキル、アミノ、アミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノ、Ｃ₁ _-3 アシルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ₁ _-8 アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_1-5アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜４個の上記の置換基によってモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ、ジもしくはトリ置換されている。最も好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基によってモノもしくはジ置換されている。「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称にある場合は必ず(例：アリールＣ_0-8アルキル)、それは「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するものとする。指定された炭素数（例：Ｃ_1-10）は、独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものどする。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通りであるアリール部分を有するものである。ｍがそれぞれ１〜１０もしくは２〜１０であるＣ_0-mもしくはＣ_1-mという名称は、アリールアルキル単位またはアルキルアリール単位のアルキル要素を指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルビリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基Ｙ、Ｂ、Ｒ¹〜Ｒ²⁸が定義Ｃ₀を含む場合(例：アリールＣ_0-8アルキル) 、Ｃ₀によって修飾された基は置換基に存在しない。同様に、変数ｍ、ｑ、ｒまたはｓのいずれかがゼロの場合、その変数によって修飾された基は存在しない。例えばｓがゼロの場合、基「−（ＣＨ₂）_sＣ≡ＣＨ」は「−Ｃ≡ＣＨ」である。「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味するものとする。「置換」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特訂請求されている場合、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、単独でもしくは複数で置換されていても良い。本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ_1- ₅ アルキルカルボニルアミノＣ_1-6アルキル置換基は、下記式のものに等しい。本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物をビスホスホネート系骨吸収阻害剤などの骨粗鬆症治療で使用される有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。好ましくはその骨吸収阻害剤は、現在ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）として販売されているビスホスホネートアレンドロネートである。好ましい組み合わせとしては、本発明のαｖβ３拮抗薬とＦＯＳＡＭＡＸ(登録商標)の同時もしくは交互の投与である。本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なった時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしくは交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語はそれに従って解釈されるべきものである。αｖβ３関連の状態の治療に有用な他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含有する製品、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせから得られる製品を含むものである。本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を含む)、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投与 (ボーラスまたは注入)、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤、局所投与製剤（例：点眼剤）で投与することもでき、それらはいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効であるが無毒性の量の所望の化合物をａｖβ３阻害薬として用いることができる。本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でまたは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与することができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とすることができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着芭剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンブン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、目標指向性（ta rgetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド− フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み合わせることができる。以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を有する。ＡｃＯＨ：酢酸ＢＨ₃・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィドＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニルＣＤＩ：カルボニルジイミダゾールＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウムＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタンＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＰＦＮ：硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジンＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＥｔ：エチルＥｔＯＡｃ：酢酸エチルＥｔＯＨ：エタノールＨＯＡｃ：酢酸ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＭｅＯＨ：メタノールＮＥｔ₃：トリエチルアミンＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリンＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒Ｐｈ：フェニルｐＴＳＡまたはＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチルＴＥＡ：トリエチルアミンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＴＨＦ：テトラヒドロフランＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンＴＭＳ：トリメチルシリル本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下の図式および実施例の手順に従って製造したが、以下の具体的な実施例によっても例示してある。本発明の最も好ましい化合物は、以下の実施例に具体的に記載されたもの全てである。しかしながら、これら化合物は本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではなく、それら化合物またはそれらの部分のあらゆる組み合わせ自体が一つの属を形成し得るものである。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。以下の図式および実施例は、本発明の代表的化合物の製造手順を説明するものである。さらに、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９５／３２７１０号および１９９５年６月２９日公開のＷＯ９５／１７３９７号を、本明細書に記載の開示内容とともに利用することで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造できる。より具体的には、本発明の化合物のＮ末端の製造方法は、ＷＯ９５／３２７１０号に記載されている。さらに、本発明の化合物のＣ末端として利用可能なβ −アラニン類の合成について説明した総説については、コールの報告およびジュアリスティらの報告を参照する(Cole，D.C.，Recent Stereoselective Syntheti c Approaches to β-Amino Acids，Tetrahedron，1994，50，9517-9582;Juarist i，E．et al.，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids,Aldrichemica Acta，1994,27,3)。特に、３−メチルβ−アラニンの合成についてはドゥガンらの報告に(Duggan,M.F．et al.，J.Med.Chem.，1995，38，3332-3341)、３−エチニルβ−アラニンについてはザブロッキらの報告に(Zablocki,J.A.et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2378-2394)、３−ピリド−３−イルβ−アラニンについてはリコらの報告に(Rico,J.G.et al.,J.Org.C hem.，1993，58，7948-7951)、２−アミノβ−アラニンおよび２−トシルアミノ β−アラニンについてはシュエイらの報告に（Xue,C-B et al.，Biorg.Med.Chem .Letts.，1996，6，339-344）記載されている。図式１図式１（続き）２−カルボニルオキシメチル−６−アセチルーナフチレン（１−２）酸１−１（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ；製造については、Biotechnol.Lett ．17(7)，711-16，1995参照）の懸濁液をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、オキサリルクロライド（１．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）をその順で加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を７０℃まで加熱して３０分経過させ、冷却し、濃縮して乾固させた。得られた酸塩化物をトルエン（２５ｍＬ）に溶かし、室温で（ＣＨ₃）₂Ｃｄの０．５Ｍトルエン／ＴＨＦ（３：１）溶液に加えた[(ＣＨ₃)₂Ｃｄの０．５Ｍ溶液は、ＣｄＣｌ₂をＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ（７５／２５）溶液；１８．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌することで調製した]。反応混合物を７０ ℃まで加熱して１時間経過させた後、得られた黄色混合物を氷に投入した。水系混合物にＥｔＯＡｃを加え、次に２０％Ｈ₂ＳＯ₄、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、１−２を固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２１（ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ８．６３(ｓ、１Ｈ)、８．４９(ｓ、１Ｈ)、８．１５〜８．００(ｍ、４Ｈ)、４．００(ｓ、３Ｈ)、２．７５（ｓ、３Ｈ）２−アミノ−３−カルボキシアルデヒド−５−クロロ−ピリジン（１−４）１−３（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；製造については、J.Org.Chem.48，340 1，1983参照）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に室温で４５分間Ｃｌ₂ガスを吹き込んだ。得られた黄色固体を濾取し、Ｈ₂Ｏに懸濁させた。６ＮＮａＯＨを用いて水系懸濁液のｐＨをｐＨ８に調節し、固体を濾取し、終夜乾燥して、１−４を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．５９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)δ９．８３(ｓ、１Ｈ)、８．２２(ｓ、１Ｈ)、７．７９(ｓ、１Ｈ)、６．７７（ｂｓ、２Ｈ）２−メトキシカルボニル−６−（６−クロロ−［１，８］−ナフチリジン−２− イル）ナフチレン（１−５）１−２(２７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、１−４(２５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ)、２０％ＫＯＨ（３滴）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。冷却した反応混合物を濾過して、１−５を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ９．１３(ｓ、１Ｈ)、９．００(ｓ、１Ｈ)、８．７３〜８．００(ｍ、８Ｈ)、４．４１(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、１．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）２−メトキシカルボニル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］− ナフチリジン−２−イル）ナフチレン（１−６）１−５(３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ(１７０ｍｇ)、６ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に４８時間振盪した。セライト層濾過と濾液の濃縮によって、１−６を黄色ガム状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．７０〜７．２０(ｍ、８Ｈ)、４．００(ｓ、３Ｈ)、３．６０(ｍ、２Ｈ)、２．９４(ｍ、２Ｈ)、２．０５（ｍ、２Ｈ）２−カルボン酸−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン（１−７）１−６(４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)および６ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜加熱した。不均一反応混合物を冷却し、濾過して、１−７を黄色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．７０〜７２０(ｍ、８Ｈ)、３．６０(ｍ、２Ｈ)、２．９６(ｍ、２Ｈ)、２．０４（ｍ、２Ｈ）［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン・エチルエステル（１−８）１−７(１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)、１−７ａ(２４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ；製造については、１９９５年１２月７日公開のＷＯ９５／３２７１０号参照)、ＮＭＭ（２２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、室温で、ＢＯＰ（２４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物を濃縮して乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、次に飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％〜２０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって１−８を黄色泡状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．６１（３０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．４０〜７１０(ｍ、１３Ｈ)、４．２７(ｍ、１Ｈ)、３．９５(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３．７５(ｍ、１Ｈ)、３．６２(ｍ、１Ｈ)、３．４３(ｍ、２Ｈ)、２．８０(ｍ、２Ｈ)、１．９５(ｍ、２Ｈ)、１．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）ナフチレン−２−イル］−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン塩酸塩（１−９）１−８(１６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)、ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（３ｍＬ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。ＣＨ₃ＯＨを留去し、水溶液を１ＮＨＣｌで酸性として、１−９を黄色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．４０〜７．２０(ｍ、１３Ｈ) 、４．３０(ｍ、１Ｈ)、３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．６０(ｍ、３Ｈ)、２．９５( ｍ、２Ｈ)、２．０３（ｍ、２Ｈ）図式２図式２（続き）２−（[Ｎ−ピリジン−２−イル]アミノカルボニル）−６−メトキシカルボニル −ナフチレン（２−１）ナフタレン−２，６−ジカルボン酸モノメチルエステル１−１（１．２２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２６．５ｍＬ）に、アルゴン下でＤＭＦ（１滴）を加え、次にオキサリルクロライド（０．６８３ｍＬ）を滴下した。ガスが発生した。２時間の攪拌中に、塊状の懸濁固体が徐々に細かい白色沈殿となった。反応液を濃縮し、残留物を塩化メチレン（２６．５ｍＬ）に溶かした。次にトリエチルアミン（１．４８ｍＬ）および２−アミノピリジン（０．７４８ｇ）を加え、溶液をＡｒ下に終夜攪拌した。混合物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して、オフホワイトの泡状物を得た。この残留物をシリカに吸収させ、溶離液を１：１［２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：塩化メチレン］とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−１を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２９（シリカ、１：１２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：塩化メチレン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ＋ＤＣｌ)：δ３９０(ｓ、３Ｈ)、７．６６(ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３，１．２Ｈｚ)、８．０７(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ)、８．４１〜８．１９(ｍ、４Ｈ)、８．４９〜８．６０( ｍ、２Ｈ)、８．７０(ｓ、１Ｈ)、９．０６（ｓ、１Ｈ）２−（[Ｎ−ピリジン−２−イル]アミノメチル）−６−メトキシカルボニル−ナフチレン（２−２）２−１（ベンゼンで共沸脱水しておいたもの）０．８４ｇの脱水トルエン（１４ｍＬ）懸濁液を０℃とし、Ａｒ下にボラン・メチルスルフィド錯Ｗ（０．３０１ｍＬ、１０．０Ｍメチルスルフィド溶液）を滴下した。０℃で数分攪拌した後、氷浴を外し、不透明の黄色様懸濁液を終夜加熱還流させた。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、１ＮＮａ₂ＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。残留固体について、溶離液を７％アセトン−塩化メチレンとするシリカでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−２を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２１（シリカ；７％アセトン／塩化メチレン） ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ)：δ３．９１(ｓ、３Ｈ)、４．６７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、６．４８(ｔ、１Ｈ、６．０Ｈｚ)、６．５５( ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．１９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、７．３８( ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ)、７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ)、７．８９(ｓ、１Ｈ)、７．９４〜７．９８(ｍ、２Ｈ)、８．０８( ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ)、８．６０（ｓ、１Ｈ）２−（[Ｎ−ピリジン−２−イル]アミノメチル）−６−カルボン酸−ナフチレン（２−３）２−２（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）溶液を終夜６０℃で加熱し、次に室温でさらに２４時間攪拌した。混合物を濃縮して、２− ３を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ)：δ４．８５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ)、６．９０(ｔ、１Ｈ、６．３Ｈｚ)、７．１５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．６０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ)、７．９１〜８．００(ｍ、５Ｈ)、８．１６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、８．６１(ｓ、１Ｈ)、９３１（ｂｒｓ、１Ｈ）６−（[Ｎ−ピリジン−２−イル]アミノメチル）ナフチレン−２−イル）カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（２−４）２−３(０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、４−メチルモルホリン(０．１１ｍＬ)、ＢＯＰ（０．１７ｇ）および１−７ａ（０．１２ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を、Ｎ₂下に室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、油状残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、透明黄色様油状物を得た。溶離液を酢酸エチルとするフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）による精製によって、２−４を白色泡状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４７（シリカ、酢酸エチル） ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ)：δ０．９３(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ)、３．４４(ｍ、１Ｈ)、３．５６(ｍ、１Ｈ)、３．７９(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ)、４．１４(ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ)、４．６６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ)、６．４８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ)、６．５４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．１７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ)、７．３７(ｍ、１Ｈ) 、７．５３(ｍ、３Ｈ)、７．７５〜７．９６(ｍ、５Ｈ)、８．３０(ｓ、１Ｈ)、８．４７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）６−（[Ｎ−ピリジン−２−イル]アミノメチル）ナフチレン− ２−イル）カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン・トリフルオロ酢酸塩（２−５）２−４（０．１０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に、Ｎ₂ 下で１ＮＬｉＯＨ溶液（０．４６９ｍＬ）を加えた。濁った溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮してオフホワイト残留物を得て、それを次にＨＰＬＣ（ Delta pak Ｃ₁₈、６０分間かけて０％から６０％アセトニトリル−水、０．１％ＴＦＡ−Ｈ₂Ｏ）によって精製した。凍結乾燥によって、２−５を綿状の白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３８（シリカ、５０％[２０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ−５０％ＥｔＯＡｃ]） ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ)：４．０３(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．５，６．８Ｈｚ)、４．６９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ)、６．７４(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ)、６．９２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ)、７．３９(ｍ、２Ｈ )、７５３(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ)、７．７３(ｍ、３Ｈ)、７．９１(ｍ、３Ｈ)、８．１７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、８．２７(ｓ、１Ｈ)、８．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５８Ｈｚ）図式３図式３（続き）２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３−１）アルデヒド１−３（２．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｂｒ₂（４．１６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、精製した固体を回収し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して、臭化物３−１を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．８８（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ９．８２(ｓ、１Ｈ)、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、７．８９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、６．７３（ｂｓ、２Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−アセチルピペリジン（３−３）アミン３−２(５．２１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、Acros)、ＮＥｔ₃（５．３２ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の攪拌懸濁液を０℃とし、それにＢＯＣ₂Ｏを加え、それから冷却浴を外した。１８時間後、反応液をＨ₂Ｏ２００ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、５％ＫＨＳＯ₄ 、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ケトン３−３を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ４．０９(ｂｓ、２Ｈ)、２．７８( ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ)、２．４５(ｍ、１Ｈ)、２．１７(ｓ、３Ｈ)、１．８３(ｍ、２Ｈ)、１．５２(ｍ、２Ｈ)、１．４６（ｓ、９Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−４−（６−ブロモ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン（３−４）臭化物３−１(３．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ)、ケトン３−２(３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ)、２０％ＫＯＨ（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨの溶液を１８時間加熱還流した。溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、臭化物３−４を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．３（シリカ、６．０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ９．０８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ) 、８．３１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、８０８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．４４(ｄ)１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、４．２８(ｍ、２Ｈ)、３．１２(ｍ、１Ｈ)、１．９３(ｍ、４Ｈ)、１．４９（ｓ、９Ｈ）４−（６−ブロモ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン（３−５）臭化物３−４(３．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液を１．０時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を１ＮＮａＯＨに溶かし、ＣＨＣｌ₃で抽出した。ＣＨＣｌ₃ 層をブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して、アミン３−５を褐色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（シリカ、１０：1：1 ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ９．０５(ｄ、１Ｈ、２Ｈｚ)、８．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、８．３３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、３．３１(ｍ、３Ｈ)、２．８０(ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ)、１．９５（ｍ、４Ｈ）４−（６−ブロモ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピぺリジン−１−イル−カルボニル−２−（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−アラニン・ｔ−ブチルエステル（３−６）アミン３−５(１００ｍｇ、０．３４２３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ（７５ｍＬ、０．４１０８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ₄（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、トリホスゲン（３６ｍｇ、０．１１９８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、アミン３−５ａ (１１５ｍｇ、０．３４２３ｍｍｏｌ；製造については、１９９５年１２月７日公開のＷＯ９５／３２７１０号参照)およびＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８２１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間攪拌した．反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）によって、尿素化合物３−６を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２４（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ９．０９(ｄ、¹Ｈ、２Ｈｚ)、８．３２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、８．１０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８ＦＨｚ)、７．８５ (ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８１Ｈｚ)、７．５５(ｍ、４Ｈ)、５．６９(ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、５．０９(ｍ、１Ｈ)、４．１４(ｍ、２Ｈ)、３．８８(ｍ、１Ｈ)、３．７７(ｍ、１Ｈ)、３．２２(ｍ、２Ｈ)、３．００(ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ)、２．０５(ｍ、３Ｈ)、１．２８（ｓ、９Ｈ）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン・ｔ−ブチルエステル（３−７）臭化物３−６(１２５ｍｇ、０．２０２１ｍｍｏｌ)、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を１気圧Ｈ₂下に１．０時間攪拌した。反応混合物をセライト層濾過し、濾液を濃縮して、尿素化合物３−７を無色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１７（シリカ、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ７．８４(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．５３(ｍ、４Ｈ)、６．７０(ｍ、１Ｈ)、６．６２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、４．０９(ｍ、３Ｈ)、３．４７(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ)、３．２１(ｍ、１Ｈ) 、２８３(ｍ、５Ｈ)、１．９１(ｍ、５Ｈ)、１．７１(ｍ、２Ｈ)、１．２４（ｓ、９Ｈ）４−（５，６，７。８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン（３−８）エステル３−７（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ)、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）の溶液を２．０時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５：１０：１：１から１５：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＦＩ／Ｈ₂Ｏ）により、酸３−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．１６（シリカ、１０：１０：１：１ＥｔＯＡｃ／Ｅ_tＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ７．８５(ｍ、２Ｈ)、７．４２(ｍ、３Ｈ)、７．１４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、６．３７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ) 、４．０９(ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ)、３．６３(ｍ、１Ｈ)、３．４４(ｍ、３Ｈ)、３．２１(ｍ、１Ｈ)、２．８１(ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ)、２．７０( ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ)、２．６０(ｍ、１Ｈ)、１．８８(ｍ、４Ｈ)、１．６０( ｍ、２Ｈ）図式４図式４（続き）６−ブロモメチルナフチレン−２−カルボン酸メチル（４−２）アルコール４−１（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ；製造については、Osuka，A ．et al.，JACS，115，9439，1993参照）をＰＢｒ₃で処理し、溶液を１時間還流させた。反応液を冷却し、溶液を黄色残留物から傾斜法で分離し、濃縮して、無色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水した(ＭｇＳＯ₄)。溶媒留去によって、４− ２を無色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．５３（シリカ、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ８．５９(ｓ、１Ｈ)、８．０８(ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ)、７．９４(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７．８７( ｓ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７．５７(ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ)、４．６６(ｓ、２Ｈ)、３．９８（ｓ、３Ｈ）６−［(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル］ナフチレン−２−カルボン酸メチル（４−４）ＮａＮＨ₂（１６１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および４−３（３７５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で１時間加熱してから、４−２（１１００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で３時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃに投入した。得られた混合物をＨ₂Ｏで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮して黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）によって精製して、４−４を黄色固体として得た。ＴＬＣＲ_f０．３１（シリカ、９：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ８．５８(ｓ、１Ｈ、８．３２(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ)、８．０４(ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ)、７．９２( ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７．８４(ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ)、７．８３(ｓ、１Ｈ)、７．５４(ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ)、６．５９(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ) 、５．４９(ｂｒ、１Ｈ)、４．８４(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、３．９８（ｓ、３Ｈ）６−［(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル］ナフチレン−２−カルボン酸（４−５）４−４（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を６ＮＨＣｌで酸性として、４−５を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．６１(ｓ、¹Ｈ)、８．０３(ｍ、３Ｈ)、７．９３(ｍ、３Ｈ)、７．６１(ｄｄ、Ｊ＝９１Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ) 、７．０５(ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４．９５（ｓ、２Ｈ）６−［(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル］ナフチレン−２−カルボニル− ２−（Ｓ）−フェニルスルホニル−β−アラニン・エチルエステル（４−６）４−５(１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、１−７ａ(１７８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ（１７６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₂溶液、ブラインで洗浄し、脱水した(ＭｇＳＯ₄)。濾過および濃縮によって淡黄色泡状物を得て、それについてフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカ、ＥｔＯＡｃ）を行って、４−６を無色泡状物として得た。ＴＬＣＲ_f０．２５（シリカ、ＥｔＯＡｃ）¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ８．２２(ｓ、１Ｈ)、７．７２〜７．８８(ｍ、７Ｈ)、７．４０〜７．５４(ｍ、５Ｈ)、６．５８(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、４．８１(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、４．１５(ｍ、１Ｈ)、４．０４( ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、３．９５(ｍ、１Ｈ)、３．７８(ｍ、１Ｈ)、１．１３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）６−［(ピリミジニル−２−イル)アミノメチル］ナフチレン−２−カルボニル− ２−（Ｓ）フェニルスルホニル−β−アラニン（４−７） ¹ＮＮａＯＦＨ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および４−６（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。溶液を１ＮＨＣｌで中和し、濃縮して、４−７を粘稠性ガム状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．３０(ｓ、１Ｈ)、７．８０〜８．０２(ｍ、７Ｈ)、７．６１(ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈｚ、１Ｈ)、７．４０( ｍ、４Ｈ)、７．０５(ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、４．９６(ｓ、２Ｈ)、４．２６( ｍ、１Ｈ)、３．８０(ｍ、１Ｈ)、３．５６（ｍ、１Ｈ）６−［(１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル−２−イル) アミノメチル］ナフチレン−２−カルボニル−２−（Ｓ）−フェニルスルホニル −β−アラニン（４−８）１２ＮＨＣｌ(１ｍＬ)、４−７（１２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を含む酢酸溶液（２０ｍＬ）を６０ｐｓｉで３時間水素化した。濾過および濃縮によってガム状物が得られ、それを分取ＨＰＬＣ（De lta-pak Ｃ₁₈、１００％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡから５０／５０Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ−０．１％ＴＦＡ、４０分）によって精製して、４−８を無色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ８．３２(ｓ、Ｈ)、８．０１(ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ)、７．８２〜７．９７(ｍ、５Ｈ)、７．４０〜７．５５(ｍ、４Ｈ)、４．５５(ｓ、２Ｈ)、４．２６(ｍ、１Ｈ)、３．８２(ｍ、１Ｈ)、３．５５(ｍ、１Ｈ)、３．１８〜３．４２(ｍ、４Ｈ)、１．９７（ｍ、２Ｈ）図式５図式５（続き）図式５（続き）Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（５−２）酸５−１(４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ)、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ₂Ｏ１５ｍＬに溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄して、５− ２を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ)：δ７．８６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．４８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、３．７０(ｍ、１Ｈ)、２．３９（ｍ、２Ｈ）２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（５−３）ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）の攪拌溶液を０℃とし、それにＢｒ₂（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。約５分後、酸５−２(９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ（２００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷却して０℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃ＨＣｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥して、酸５−３を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ)：δ８．０２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．６３(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４．３６(ｍ、１Ｈ)、３．５１(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ，１３Ｈｚ)、３．２１（ｍ、１Ｈ）２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル塩酸塩（５−４）酸５−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステル５−４を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ７．９８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．６３(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４２５(ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、３．９２ (ｍ、２Ｈ)、３．３３(ｍ、１Ｈ)、３．０６(ｍ、１Ｈ)、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（５−５）エステル５−５ａ（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）(製造については、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開Ｗ０９５／３２７１０号の図式２９参照)、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ₂Ｆに攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステル５− ５を褐色油状物として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：δ７．９５(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．２６(ｍ、３Ｈ)、６．４３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、６．３５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４．３７(ｍ、４Ｈ)、３．０５(ｍ、２Ｈ)、２．９１(ｍ、２Ｈ )、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（５−６）エステル５−５（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸５−６を黄褐色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ７．９６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．８０(ｍ、１Ｈ)、７．３３(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、６．８４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、６．６９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３．０９（ｍ、４Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ペンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンェチル（５−７）酸５−６(４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ)、アミン５−４(６８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノール／ＦｔＯＡｃ）によって、アミド５−７を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ)：δ７．７９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ) 、７．６１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．５２(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、７．２９(ｍ、１Ｈ)、７．２７(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、４．２０(ｍ、１Ｈ)、３．９５(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、３．６６(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ)、３．４９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ)、３．０１(ｍ、２Ｈ)、２．８６( ｍ、２Ｈ)、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− （４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（５−８）エステル５−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂ Ｏ）によって、酸５−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲ_f＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ８．４０(ｍ、１Ｈ)、８．１４(ｂｓ、１Ｈ)、７．８１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．６２(ｄ、２Ｈ)Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．４８(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．２７(ｍ、３Ｈ)、６．３４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、６．２５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、５．８５(ｂｓ、２Ｈ)、３．８９(ｂｓ、１Ｈ)、３．３５(ｍ、２Ｈ)、２９７(ｍ、２Ｈ)、２．７９（ｍ、２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ペンゾイル−２（Ｓ）− （４−トリメチルスタニルフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（５−９）ヨウ化物５−８(７０ｍｇ、０．１１７８ｍｇ)、（ＣＨ₃Ｓｎ）₂(４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ（ＰＤｈ₃）₄（５ｍｇ）およびジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak Ｃ₁₈１５μＭ１００Å、４０×１００ｍｍ；９５：５から５：９５Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。その塩をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ₄ＯＨ（５滴）で処理し、凍結乾燥して、アミド５−９を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ８．４０(ｍ、１Ｈ)、８．１８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、７．６７(ｍ、５Ｈ)、７．５６(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、７．２９(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)、６．９５〜７．５２(ｍ、２Ｈ)、６．４５ (ｂｓ、２Ｈ)、４．００(ｍ、１Ｈ)、３．５０(ｍ、１Ｈ)、３．３３(ｍ、１Ｈ) 、２．９７(ｍ、２Ｈ)、２．８６（ｍ、２Ｈ）４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− ４−¹²⁵ヨードフェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（５−１０）５ｍＣｉのＮａ¹²⁵Ｉ（Amersham,IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce）を入れ、室温で５分間攪拌した。５−９０．１ｍｇの１０％Ｈ₂ＳＯ₄／ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ¹²⁵Ｉ／ヨウ素玉瓶に加えた。室温で３分間攪拌後、ＮＨ₄ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した[Vydacペプチド−蛋白Ｃ-18カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての１０％アセトニトリル(０．１％ＴＦＡ)：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニトリル(０．１％ＴＦＡ)：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配、１ｍＬ／分]。この条件下での８−１０の保持時間は１７分である。大半の放射能を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉの８−１０を得た。それについて８−８の標品とともにＨＰＬＣ分析を行った。装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェクタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（ Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用であった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８蛋白−ペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射活性溶液は、スピードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。医薬製剤例経口用組成物の具体的な実施態様として、化合物１−９１００ｍｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。本発明の化合物のａｖｂ３結合ならびに骨吸収阻害活性の測定で用いた試験下順について以下に説明する。骨吸収−孔（PIT）アッセイ破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に文字通り孔を形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用である。ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面を、低速ダイヤモンドノコ（Isomet,Beuler，Ltd.,Lake Bluff,II）によって切り取った。骨切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。実験に先だって、各骨切片をＨ₂Ｏ中で２０分間２回超音波処理した。清拭した切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１列とを使えるようにした。各列３連または４連の培養を示すものであろ。９６ウェルプレートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーションに先だって、１５％ウシ胎仔血清および１％ベニシリン／ストレプトマイシンを含むｐＨ６．９のメディウム（Medium）１９９を０．１ｍＬ加えることで、骨切片を水和させた。破骨細胞は、チャンバースらの方法（Chambers et al.，J.Cell.Science,66:3 83-399）の変法によって、１〜３日齢のラット同腹仔（Sprague-Dawley）の長骨から単離した。得られた懸濁液（０．７５ｍＬ／骨）を、大孔径移液ピペットを用いて９０〜１２０回弱く磨砕した。１００μｍナイロンメッシュを有する細胞濾過器によって、骨断片から細胞群を分離した。細胞懸濁液１００μＬを各骨切片上に乗せた。次に、被験化合物を所望の実験濃度で加えた。２０〜２４時間破骨細胞に曝露した骨切片を、染色用に処理した。各骨切片から組織培養培地を除去した。各ウェルをＨ₂０２００μＬで洗浄し、次に骨切片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸塩（ｐＨ７．４）中で２０分間固定した。固定後、０．２５ＭＮＨ₄ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と、それに続くＨ₂Ｏ中での１５分間の超音波処理２回によって、残留細胞残滓を除去した。直ちに骨切片を、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色した。骨切片を乾燥させた後、試験切片および対照切片について、吸収孔を数えた。吸収孔は、偏光ニコン（Nikon）ＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（ニコン）蛍光顕微鏡で見た。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物について得られるＩＣ₅₀値を求めた。このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態での有用性および使用に外挿することが適切であることは、サトウらの報告にある記載によって支持されている(Sato，M．et al.，Journal of Bone aｎd Min eral Research，Vol.5，No.1，1990)。その論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがベージェット病、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病巣、固定化もしくは性ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認する。ＥＩＢアッセイデュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res.，8:S378）には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタチン（ec histatin；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。反応混合物１．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌｐＨ７．２、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂）２．細胞抽出物２５μＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、２０００ｃｐｍ／２５μＬとする）３．¹²⁵Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４５１号参照）４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ次に、反応混合物を室温で１時間インキュべーションした。未結合および結合 αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂／ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．２）で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。ＳＰＡアッセイ材料１．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ(Scintillation Proximity Beads(ＳＰＡ)；Amersham) ２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem) ３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem）４．ＮａＣｌ（Fisher）５．ＣａＣｌ₂（Fisiher）６．ＭｇＣｌ₂（SIGMA）７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA）８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD）９．５−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）１０．被験化合物１１．精製インデグリン受容体．αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela；Method s in Enzymology，144:475，1987）に従ってαｖβ３（Duong et al.,J.Bone Mi n．Res.，8:S378，1993）を過剰発現する２９３細胞から精製した。１２．結合緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺、０．５ｍＭＰＭＳＦ１３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０ −ＯＧ緩衝液手順１．ＳＰＡビーズの前処理凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させた。２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体５μＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５００ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。３．反応以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。（ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ）（ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、または非特異的結合用の５−８（最終濃度１μＭ）（ｉｉｉ）結合緩衝液中の５−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ）（ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ）（ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しながら終夜インキュベーションした。４．プレートのカウンティングを行った(PACKARD TOPCOUNT)。５．阻害％を以下のように計算した。Ａ＝総カウントＢ＝非特異的カウントＣ＝サンプルカウント阻害％＝［{(Ａ−Ｂ)−(Ｃ−Ｂ)}／(Ａ−Ｂ)］／（Ａ−Ｂ）×１００ＯＣ型アッセイマウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウェル組織培養プレートに入ったリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン− ストレプトマイシンを含むＭＥＭ培地に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１ ×１０⁶個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて５００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（Ｄ₃）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ₂大気中、３７℃でインキュベーションした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えてから７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ₃を含む新鮮な培地とともに被験化合物を加えた。４８時間後に再度、Ｄ₃を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さらに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、リン酸緩衝生理食塩水中１０％ホルムアルデヒドで固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスファターゼについて染色した。３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔＲｅｄＶｉｏｌｅｔＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核の染色陽性細胞の数をカウントした。本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαＶβ３インテグリンに結合することが認められた。それらの化合物は、ＳＰＡアッセイで０．４〜１１０ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有することが認められた。以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかである。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物における他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果として、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によって変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想される変動もしくは差は、本発明の対象および実務に応じて想到されるものである。従って、本発明は、以下に示す特許請求の範囲のみによって限定されるものであって、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Integrin antagonist Technical field to which the invention belongs The present invention relates to novel compounds and their derivatives, their synthesis and their It provides use as a vitronectin receptor ligand. Book in detail The compounds of the invention are useful for treating and preventing bone resorption, osteoporosis and vascular restenosis, Pathological retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation and tumor growth Antagonists, αvβ5 antagonists or dual αvβ3 / αvβ5 useful for the inhibition of Is an inhibitor.Background of the Invention The present invention inhibits bone resorption mediated by the action of certain cells known as osteoclasts. Regarding compounds that harm. Osteoclasts are found in vertebrates in petrified tissues, mainly calcium carbonate and phosphorus. It is a multinucleated cell having a diameter of 400 μm or less that absorbs calcium acid. The cells are bone Active motile cells that move on the surface of the body. The cells bind to bone and And the secretion of proteases, thereby causing the actual Can cause absorption. More specifically, osteoclasts exist in at least two physiological states. Conceivable. In the secreted state, osteoclasts are flat and pass through tight (sealed) areas. Adheres to the bone matrix, becomes very polar, undulates the boundaries, and contains lysosomal enzymes and Secretes protons and resorbs bone. Attachment of osteoclasts to the bone surface This is an important early stage. In a moving or exercising state, osteoclasts It does not participate in resorption until it moves across the matrix and re-attaches to the bone. Integrins are transmembrane, heterodimeric glycoproteins that interact with extracellular stroma. Interact and participate in osteoclast attachment, activation and migration. Osteoclasts (LA The most abundant integrins in rats, chickens, mice and humans) And a stromal protein having the RGD sequence, It is thought to interact. Antibodies to αvβ3 block bone resorption in vitro The integrin plays an important role in the absorption process Is shown. Osteoclasts in vivo in mammals using αvβ3 ligand Much evidence suggests that vesicle-mediated bone resorption can be effectively inhibited It is supposed to be. The major bone diseases of general interest today are osteoporosis and high malignancy. Calcemia, osteopenia due to bone metabolism, periodontal disease, hyperparathyroidism, Periarticular erosion, Paget's disease, immobilization-induced osteotomy in rheumatoid arthritis Openia and glucocorticoid administration. In all of these conditions, bone resorption, which lasts throughout life at an average rate of about 14% per year ( It is characterized by bone loss caused by an imbalance between destruction) and bone formation. I However, the rate of bone metabolism varies from site to site, e.g. The alveolar bone is higher than the long bone cortex. The potential for bone loss is directly related to metabolism It is thought that the amount of vertebrae immediately after menopause exceeds 5% per year, The risk of the event increases. Currently, in the United States, 20 million patients have detectable vertebral fractures due to osteoporosis Reach people. In addition, there are 250,000 hip fractures annually due to osteoporosis. In this clinical condition, mortality was 12% in the first two years and 30% of patients had fractures Later needs home care. Drugs that inhibit bone resorption should be used in patients with all of the above conditions. It is considered effective to administer. In addition, αvβ3 ligand may cause restenosis (recurrent stenosis after corrective surgery on heart valves) , Atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration and angiogenesis (new blood Has been found to be useful in the treatment and / or inhibition of vascular formation). Further In addition, the growth of tumors depends on an adequate blood supply, and the growth of new blood vessels into the tumor Inhibition of angiogenesis causes tumor regression in animal models It is expected that rubbing is possible (Harrison's Principles of Internal M edicine , 12th ed., 1991). Therefore, αvβ3 antagonists that inhibit angiogenesis are Are useful in treating cancer that inhibits tumor growth (see, eg, Brooks et al., Cell , 79: 1157-1164 (1994)). Furthermore, the compounds of the present invention act as antagonists of the integrin receptor αvβ5 By doing so, it is also possible to inhibit neovascularization. Monochrome for αvβ5 Null antibodies are VEGF-induced vasculature in rabbit cornea and chick chorioallantoic membrane models (M.C. Friedlander et al., Science 270 : 1500-1502, 1995). Therefore, compounds that antagonize αvβ5 include macular degeneration, diabetic Treat retinopathy and tumor growth And is useful in preventing. In addition, certain compounds of the present invention may utilize both αvβ3 and αvβ5 receptors. Antagonize. These compounds, termed "dual αvβ3 / αvβ5 antagonists," Inhibition of absorption, treatment and prevention of osteoporosis, and vascular restenosis, diabetic retinopathy Inhibits macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation and tumor growth It is for. Therefore, an object of the present invention is to provide an αvβ3 receptor, an αvβ5 receptor or an αvβ3 receptor. The purpose is to identify compounds that bind to both the receptor and the αvβ5 receptor. Another object of the invention is to identify compounds which act as antagonists of the αvβ3 receptor. It is to be. Yet another object of the present invention is to provide animals, preferably mammals, especially Osteoclast-mediated bone resorption, restenosis, atherosclerosis, inflammation, sugar in humans Αvβ3 antagonist, a useful agent that inhibits uremic retinopathy, macular degeneration and angiogenesis It is to identify anti-drug compounds. Yet another object of the present invention is to provide a method for treating tumors in an animal. To identify αvβ3 antagonists that cause tumor regression and / or inhibit tumor growth And there. Still another object of the present invention is to prevent or treat osteoporosis. To identify useful αvβ3 antagonists. Yet another object of the present invention is to treat cancer To identify useful αvβ3 antagonists. Αvβ3 ligand, a compound of the present invention, inhibits bone resorption in mammals Has been found to be useful in Therefore, the compound of the present invention is used for osteoporosis. It is useful in preventing the occurrence of or reducing the incidence. Further, the αvβ3 of the present invention Ligands include restenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, atheroma in mammals It is also useful for treating and / or inhibiting atherosclerosis and / or angiogenesis.Summary of the Invention The present invention provides compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts of the compounds Things. Where: The ring has 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S Has, unsubstituted or R²⁷And R²⁸Put in Substituted 4 to 10 membered monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic ring system Yes; X is selected from: Or 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S And is unsubstituted or R¹³, R¹⁴, R^FifteenOr R¹⁶4-1 substituted with 0 membered monocyclic or polycyclic aromatic or non-aromatic ring system; Y is C_0-8Alkylene, C_3-10Cycloalkyl, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CO-C_0-8Alkylene, (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO- (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO-NR^Five− (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-NR^Five-CO- (CH_Two)_0-6Or (CH_Two)_0-8CH (OH) (CH_Two)_0-8 Selected from; Z is M and n are each independently an integer from 0 to 6 Yes; A isWherein p and q are each independently an integer from 0 to 6; B is Selected from; R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R^{twenty one}, R^{twenty two} , R^{twenty three}, R^{twenty four}, R^{twenty five}, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹And R³⁰Are independent of each other, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxyamino C_0-8Alkyl, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-6Alkyl, Hydroxy C_0-6Alkyl, Selected from R⁸And R⁹Are independent of each other, hydrogen, Aryl, halogen, Aryl- (CH_Two)_p−, Hydroxyl group, C_1-8Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl. C_1-8Alkylaminocarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cycloalkyl, amino, C_1-6Alkylamino, Amino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl C_1-6Alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl C_1-6Alkyl, Unsubstituted or halogen, hydroxyl, C_1-5Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C_1-5 Alkylaminocarbonyl, C_1-5Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cyclo Alkyl, oxo, amino, C_1-8Alkylamino, amino C_1-3Alkyl, ant Aminocarbonyl, aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, aminocar Bonyl, aminocarbonyl C_1-4 Alkyl, hydroxycarbonyl or hydroxycarbonyl C_1-5Archi Substituted with one or more groups selected from_1-8Alkyl, HC≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-C≡C (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-C≡C (CH_Two)_r−, Aryl-C≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-C≡C (CH_Two)_r−, H_TwoC = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, Aryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylamino, Arylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylamino, Aryl C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylaminocarbonyloxy, C_1-8Alkylsulfonylamino, C_1-8Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkoxycarbonylamino, C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryloxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Archi , C_1-8Alkylcarbonylamino, C_1-8Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonylamino, C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminosulfonylamino, C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6A Lucil, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, Arylsulfonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, Arylcarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthiocarbonylamino, C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl or Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl Wherein the alkyl or N atom is unsubstituted or Is R^{twenty one}, R^{twenty two}Optionally substituted by one or more substituents selected from; Or R⁸And R⁹Together form an oxo; R^TenAnd R¹¹Are independent of each other, hydrogen, Aryl, halogen, Aryl- (CH_Two)_p−, Hydroxyl group, C_1-8Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl. C_1-8Alkylaminocarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cycloalkyl, amino, C_1-6Alkylamino, Amino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl C_1-6Alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl C_1-6Alkyl, Unsubstituted or halogen, hydroxyl, C_1-5Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C_1-5 Alkylaminocarbonyl, C_1-5Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cyclo Alkyl, oxo, amino, C_1-3Alkylamino, amino C_1-3Alkyl, ant Aminocarbonyl, aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, aminocar Bonyl, aminocarbonyl C_1-4Alkyl, hydroxycarbonyl or hydrid Roxycarbonyl C_1-5C substituted with one or more groups selected from alkyl_1-8A Lucil, HC≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-C≡C (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-C≡C (CH_Two)_r−, Aryl-C≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-C≡C (CH_Two)_r−, H_TwoC = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, Aryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylamino, Arylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylamino, Aryl C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylaminocarbonyloxy, C_1-8Alkylsulfonylamino, C_1-8Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkoxycarbonylamino, C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryloxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, C_1-8Alkylcarbonylamino, C_1-8Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonylamino, C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminosulfonylamino, C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, Arylsulfonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, Arylcarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthiocarbonylamino, C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylsulfonylamino C_0-6Archi , C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl or C_7-20Polycyclic C_0-8Alkyloxycarbonylamino C_0-6Alkyl Wherein the alkyl or N atom is unsubstituted or Is R^{twenty one}, R^{twenty two}May be substituted by one or more substituents selected from The polycyclic group is unsubstituted or R³¹, R³², R³³And R³⁴Has been replaced by Or R^TenAnd R¹¹Heteroatom to which the carbon atom to which is bonded Is one or less; or R^TenAnd R¹¹Together form an oxo , Then R^TenAnd R¹¹Is bonded to one or more heteroatoms. Can be combined; R¹²Is Hydroxyl group, C_1-8Alkyloxy, Aryl C_0-6Alkyloxy, C_1-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy, Aryl C_0-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy, C_1-6Dialkylaminocarbonylmethyloxy, Aryl C_1-6Dialkylaminocarbonylmethyloxy Or L-amino acid or D-amino acid linked by an amide bond (the amino acid Carboxylic acid moiety is present as a free acid or_1-6By alkyl Esterified) Selected from; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Are independent of each other, hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Thio, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-6Alkylamino C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxyamino C_0-8Alkyl, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-6Alkyl, Hydroquine C_0-6Alkyl,Selected from; or R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Oxo together Forming a; Provided that the ring is not a 6-membered monocyclic aromatic ring; With the proviso that when the ring is thiophene, X is selected from: However, if the ring is isoxazole, isoxazoline, imidazole, imidazo Phosphorus, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, Nzothiazole, benzoxazole X is selected fromIs selected from In one embodiment of the present invention, Y is C_0-8Alkylene, C_3-10Cycloalkyl, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CO-C_0-8Alkylene, (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO- (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO-NH- (CH_Two)_0-6Or (CH_Two)_0-8CH (OH) (CH_Two)_0-8 Selected from; Z is (CH_Two)_mAnd m is an integer of 0 to 3, preferably m is zero. , The other variables are all as defined above, as well as the physician of the compound. It is a pharmaceutically acceptable salt. In one group of the invention are compounds of the formula: The ring is selected from: X is selected from: Y is C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene or (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6 Selected from A is selected from: p is an integer from 0 to 3, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R^{twenty three}, R^{twenty four}, R^{twenty five} , R²⁶, R²⁷And R²⁹Are independent of each other, hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-8Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_0-6Alkyl, Selected from R⁸, R⁹, R^TenAnd R¹¹Are independent of each other, hydrogen, Fluorine, C_1-8Alkyl, Hydroxyl group, C_3-8Cycloalkyl, Aryl C_0-6Alkyl, C_0-6Alkylamino C_0-6Alkyl, C_0-6Dialkylamino C_0-6Alkyl, C_1-8Alkylsulfonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-6Alkylsulfonylamino C_0-6Alkyl, C_1-8Alkyloxycarbonylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-8Alkyloxycarbonylamino C_0-8Alkyl, C_1-8Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-6Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl, C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_0-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_0-6Alkyl or Aryl C_0-6Alkylcarbonyl C_0-6Anorekill Selected from; R¹²Is Hydroxyl group, C_1-8Alkyloxy, Aryl C_0-6Alkyloxy, C_1-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy or Aryl C_0-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy Selected from; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Are independent of each other, hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-8Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_0-6Alkyl, Selected from; or R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Oxo together Forming a; However, if the ring is X is selected from: All other variables are as defined above, as well as the physician of the compound. It is a pharmaceutically acceptable salt. In a subgroup of the invention, X is selected from:All other variables are as defined above, as well as the pharmaceutically acceptable It is a salt that is tolerated. Illustrative of the invention are compounds of the formula: X is selected from: Y is C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene Selected from; R¹²But Hydroxyl group or C_1-8Alkyloxy Selected from; A compound wherein all other variables are as defined above, as well as a pharmaceutical Are acceptable salts. As a concrete example of the present invention, [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-i Ru) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamido No-β-alanine ethyl ester; [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-i Ru) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamido No-β-alanine; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl) carbo Nyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine ethyl ester; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl) -cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) Piperidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β -Alanine t-butyl ester; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) Piperidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β -Alanine; 6-([(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl-cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine eutyl ester; 6-([(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl mono Bonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine; or 6-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] Naphthylene-2-yl-l-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β- Alanine And pharmaceutically acceptable salts of these compounds. Preferably, the compound is [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-i Ru) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamido No-β-alanine; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl) ca Rubonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) Piperidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β -Alanine; or 6-([(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl-ca Rubonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine And pharmaceutically acceptable salts of these compounds. To give examples of the present invention, any of the above compounds and a pharmaceutically acceptable carrier There is a pharmaceutical composition comprising As an example of the present invention, any of the above compounds may be used in combination with a medicament. There are pharmaceutical compositions that are prepared by combining a pharmaceutically acceptable carrier. Departure Illustrative examples include combining any of the above compounds with a pharmaceutically acceptable carrier. There is a method for producing a pharmaceutical composition comprising the step of providing. Yet another example of the invention is a vitronectin in a mammal in need of treatment. In a method for treating and / or preventing a condition mediated by antagonism of a receptor, Administering to said mammal a therapeutically effective amount of any of the above compounds. There is a method characterized by the following. Preferably, the condition is bone resorption, osteoporosis, Stenosis, diabetic retinopathy, macular degeneration, angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, cancer And tumor growth. More preferably the condition is osteoporosis and cancer Is selected from Most preferably, the condition is osteoporosis. A more specific example of the invention is a vitronectin in a mammal in need of treatment. In a method of inducing an antagonistic effect, a therapeutically effective amount of any of the compounds described above or Administering the pharmaceutical composition of any one of the above to the mammal. It is a method. Preferably, the vitronectin antagonistic effect is an αvβ3 antagonistic effect More specifically, the αvβ3 antagonistic effect includes bone resorption inhibition, restenosis inhibition, atherosclerosis Arteriosclerosis inhibition, angiogenesis inhibition, Selected from diabetic retinopathy inhibition, macular degeneration inhibition, inflammatory inhibition or tumor growth inhibition You. More preferably, the αvβ3 antagonistic effect is bone resorption inhibition. Alternatively, The vitronectin antagonism is the αvβ5 antagonism or the αvβ3 / αvβ5 dual antagonist. Anti-effect. Examples of αvβ5 antagonistic effects include restenosis, atherosclerosis Angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation or inhibition of tumor growth. α Examples of vβ3 / αvβ5 dual antagonistic effects include bone resorption, restenosis, atherogenic Pulse sclerosis, angiogenesis, diabetic retinopathy, macular degeneration, inflammation or inhibition of tumor growth. You. Another example of the invention is a method of inhibiting bone resorption in a mammal in need of treatment. In a method for treating and / or preventing rabies and osteoporosis, a therapeutically effective amount of the aforementioned Administering to the mammal any of the compounds or any of the above pharmaceutical compositions A method comprising steps. As a more specific example of the invention, a further therapeutically effective amount of a second bone resorption inhibitor There is any of the above compositions comprising a drug, preferably a second bone resorption inhibitor The drug is alendronate. More specific examples of the invention include the treatment of osteoporosis described above. And / or a method of preventing and / or inhibiting bone resorption, A method of administering the compound in combination with a second bone resorption inhibitor. The second bone resorption inhibitor is alendronate. As yet another example of the present invention, malignant hypercalcemia in a mammal in need of treatment is provided. Hypertension, osteopenia due to bone metabolism, periodontal disease, hyperparathyroidism, chronic Periarticular erosion, Paget's disease, immobilization-induced osteopenis in rheumatoid arthritis A. A method of treating glucocorticoid administration comprising administering a therapeutically effective amount of any of the foregoing. Administering to the mammal any of the compounds or any of the pharmaceutical compositions There is a method characterized by the following. More specific examples of the invention include osteoporosis in a mammal in need of treatment. Any of the foregoing compounds in the manufacture of a medicament for treatment and / or prevention. There is use. As yet another example of the present invention, bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis, Treatment of atherosclerosis, diabetic retinopathy and / or angiogenesis and / or Or use of any of the above compounds in the manufacture of a medicament for prevention . In yet another example of the invention, a mammal in need of treatment A drug useful for the treatment and / or prevention of osteoporosis in There are pharmaceuticals whose active ingredient is any of the compounds described above. More specific examples of the present invention May include bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis, Treatment of atherosclerosis, diabetic retinopathy and / or angiogenesis and / or Is a medicament useful for prevention, wherein the active ingredient of the medicament is any one of the compounds described above. There are medicines that are. As yet another example of the invention, the treatment of tumor growth in a mammal in need of treatment A method of treating a mammal, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of any of the foregoing compounds. May be cytotoxic or antiproliferative, such as xol and doxorubicin There is a method comprising administering one or more known drugs.Detailed description of the invention Representative compounds of the present invention have submicromolar affinity for the human αvβ3 receptor. Is an αvβ3 antagonist. Therefore, the compounds of the present invention cause increased bone resorption. A mammal suffering from or mediated by a bone condition which is mediated by such treatment It is useful for the treatment of mammals in need. Pharmacological, including pharmaceutically acceptable salts Administering a useful amount of the compound to a mammal, Inhibits the activity of animal osteoclasts. The compounds of the present invention are useful in treating alpha, such as osteoporosis, which requires treatment, such as prevention or treatment. Administer a dose effective to antagonize the vβ3 receptor. If used in medicine, Salts of the compounds of the invention are termed non-toxic "pharmaceutically acceptable salts." I However, the preparation of the compounds according to the invention or pharmaceutically acceptable salts of said compounds In, other salts may be useful. The term "pharmaceutically acceptable salt" Means that the free base is reacted with a suitable organic or inorganic acid. Refers to the non-toxic salts of the compounds of the present invention obtained in Representative salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, and bicarbonate. Lead sulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium, cansylate, carbonate, Chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate (E disylate), estrate, esylate, fumarate, gluceptate, gluco Phosphate, glutamate, glycolyllarsanilate, Hexylresorcinol, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaph Toeic acid, iodide, isothionate, lactate, lactobiotate, lauric acid salt, Malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, Chill nitrate, methyl sulfate, mucous salt, napsylate, nitrate, N -Ammonium methylglucamine, oleate, oxalate, pamoate (d Embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate Acid salt, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, basic Acetate, succinate, tannate, tartrate, Teoclate, Toshilate And valerate, trietiodide and valerate. further, When the compound of the present invention has an acidic moiety, it may be in a suitable pharmaceutically acceptable salt thereof. Is an alkali metal salt such as a sodium or potassium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; and quaternary ammonium salts. There may be salts formed with any suitable organic ligand and the like. The compound of the present invention may have a chiral center, a racemate, a racemic mixture As well as individual diastereomers or enantiomers In some cases, all of these isomers are included in the present invention. Therefore, if the compound is chiral Is a separate enantiomer substantially free of the other enantiomer Omers are included within the scope of the present invention, and furthermore all mixtures of the two enantiomers Objects are also included in the present invention. Furthermore, polymorphs and hydrates of the compound of the present invention are also disclosed. It is included in the range of Ming. The scope of the present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention. Such a Lodrugs are compounds of the invention that are readily convertible in vivo to the required compound. Is a functional derivative. Therefore, in the treatment method of the present invention, the term "administration" Was administered to a patient specifically disclosed or not specifically disclosed Treatment of the various bears described with compounds that later convert to the specified compound in vivo Shall be included. Conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives The method is described, for example, in the compilation of Vanguard ("Design of Prodr ugs ", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Active chemical species generated when the compound of the formula (1) is introduced into the biological environment. The term "therapeutically effective amount" refers to the tissue, system or system sought by the researcher or clinician. Drugs or pharmaceuticals that elicit a biological or medical response in animals or humans Means the amount of As used herein, the term "bone resorption" refers to osteoclasts. Refers to the process of degrading bone. The term "alkyl" refers to any one of 1-10 carbon atoms or any number within that range. Number of linear or branched alkanes (i.e., methyl, ethyl) , 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, etc.) . The term "alkenyl" refers to a total of 2 to 10 carbon atoms, or any Means the number of linear or branched alkenes. The term "alkynyl" refers to a total of 2 to 10 carbon atoms, or any Means a linear or branched alkyne. The term "cycloalkyl" refers to a total of 3 to 8 carbon atoms or any number within that range. Shall mean any number of cyclic alkanes (i.e., cyclopropyl, cyclopropyl) Robutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl Chill). As used herein, the term "alkoxy" refers to a specified number of carbon atoms (eg, : C_1-5Alkoxy) or any number of linear or branched Refers to lucoxide (ie, methoxy, ethoxy, etc.). As used herein, the term "aryl" is intended to include 5- and 6-membered fully A monocyclic or polycyclic system having an unsaturated or partially unsaturated ring, Refers to systems wherein the system has one or more completely unsaturated rings, wherein the rings are N, O Or 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from S, Substituted or hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, Aryl, aryl C_1-8Alkyl, amino, amino C_1-8Alkyl, C_1-3Reed Luamino, C_1-3Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Al Killamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C₁ _-8 Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkoxy C_1-6Alkyl, hydroxyca Rubonyl, hydroxycarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-5Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C_1-6Arco Xy, hydroxy, hydroxy C_1-6Alkyl, cyano, trifluoromethyl, Oxo or C_1-5One or more groups independently selected from alkylcarbonyloxy Has been replaced by Examples of aryl include phenyl, naphthyl, pyridyl, Radinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, Benzimidazolyl, indolyl, thienyl, furyl, dihydrobenzofuryl, Benzo (1,3) dioxolan, oxazolyl, isoxazolyl and thiazo Such as, but not limited to, ril, Or hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, aryl, a Reel C_1-8Alkyl, amino, amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C₁ _-3 Acylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C₁ _-8 Alkyl, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkoxy C_1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, ar Droxycarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-5Alkoxycarbonyl, C_1-3Arco Xycarbonyl C_1-6Alkyl, hydroxycarbonyl C_1-6Alkoxy, hydro Kxy, hydroxy C_1-6Alkyl, cyano, trifluoromethyl, oxo or C_1-5Substituted with one or more groups independently selected from alkylcarbonyloxy I have. Preferably the aryl group is unsubstituted or substituted by one to four of the above substituents. Is mono, di, tri or tetra substituted. More preferably an aryl group Is unsubstituted or one to three of the above It is mono-, di- or tri-substituted by substituents. Most preferably aryl The groups can be unsubstituted or mono- or di-substituted by one or two of the above substituents. Have been. Any of the terms "alkyl" or "aryl" or their prefixes Must be in the name of the substituent (eg, aryl C_0-8Alkyl). What is to be interpreted as including the above limitations for "alkyl" and "aryl". I do. Specified carbon number (eg C_1-10) Is independently an alkyl moiety or a cyclic The number of carbon atoms in the alkyl moiety or the relative Refers to the alkyl portion of the larger substituent. The terms “arylalkyl” and “alkylaryl” refer to alkyl as Having an alkyl moiety as defined above, wherein aryl is as defined above. Having an aryl moiety. m is 1 to 10 or 2 to 1, respectively C which is 0_0-mOr C_1-mThe name refers to an arylalkyl unit or Refers to the alkyl component of the aryl unit. Examples of arylalkyl include benzyl , Fluorobenzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, Fluorophenyl Ethyl, chlorophenylethyl, thienylmethyl, thienylethyl and thienyl But not limited thereto. Alkyl ally Examples of toluene include ethyl, benzene, propyl benzene, methyl Pyridine, ethylpyridine, propylpyridine and butylpyridine. It is not limited to these. Substituents Y, B, R¹~ R²⁸Is definition C₀(Example: aryl C_0-8Alkyl) , C₀The group modified by is not present in the substituent. Similarly, variables m, q, r If either or s is zero, then no group is modified by that variable. For example, when s is zero, the group "-(CH_Two)_s“C≡CH” is “−C≡CH”. The term "halogen" shall include iodine, bromine, chlorine and fluorine. You. The term "oxy" means an oxygen (O) atom. The term "thio" , Sulfur (S) atom. The term “oxo” shall mean ＯO I do. The term "substituted" is considered to include plural degrees of substitution by the specified substituent Shall be. Multiple substituent moieties are disclosed or Where a special amendment is claimed, the substituted compound (s) may, independently, contain one or more disclosures or claims. It may be substituted singly or plurally by the substituent part. The standard nomenclature used throughout this disclosure places the terminal portion of the specified side chain first. And then the adjacent functional group and towards the point of attachment. For example, C_1- _Five Alkylcarbonylamino C_1-6The alkyl substituent is equivalent to the formula: The present invention further provides a compound of the present invention and one or more compounds useful for the prevention or treatment of osteoporosis. It also concerns the combination with the above drugs. For example, a compound of the present invention Effective amounts of other drugs used in the treatment of osteoporosis such as phosphonate bone resorption inhibitors Can be effectively administered in combination. Preferably the bone resorption inhibitor is , A bisphosphonate array currently marketed as FOSAMAX® Ndronate. As a preferred combination, the αvβ3 antagonist of the present invention and FOSAMAX (Registered trademark) at the same time or alternately. According to the method of the invention, the combination Individual components can be administered separately at different times during the course of treatment Or they can be administered simultaneously in divided or single combination preparations. Follow The invention is intended to include all such simultaneous or alternating dosing methods. And the term `` administration '' is to be interpreted accordingly. You. Combination of a compound of the present invention with another agent useful for treating an αvβ3-related condition Range includes, in principle, combinations with pharmaceutical compositions useful for the treatment of osteoporosis It will be obvious. As used herein, the term "composition" refers to the specified ingredients in the specified amounts. Are the products contained and the combination of the specified ingredients, directly or indirectly, in the specified amount? Includes the products obtained. The compounds of the present invention may be used as tablets, capsules (sustained release or sustained release formulations, respectively). Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and milk It can be administered as an oral preparation such as a drug. Similarly, compounds of the invention may be administered intravenously. (Bolus or infusion), intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, or transdermal It can also be administered as a formulation for administration (eg, salve), a topical formulation (eg, eye drops), All of them use preparations known to those skilled in the pharmaceutical field. Effectiveness But non-toxic amounts of the desired compounds can be used as avβ3 inhibitors . The administration method using the compound of the present invention depends on the type of patient, animal species, age, weight, sex, And medical condition; severity of the condition being treated; route of administration; Function; and selection according to various factors such as a specific compound or a salt thereof to be used. Is done. A physician, veterinarian or clinician of ordinary skill is advised of the condition. Easily determine and prescribe the effective amount of the drug required for prevention, treatment or cessation of progress it can. The oral dose of the present invention used to achieve the above indicated effects is about 0.01 mg / Kg / day to about 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 10 mg / kg / day. Days, most preferably in the range of 0.1 to 5.0 mg / kg / day. Place of oral administration If so, the composition is preferably effective for symptomatic adjustment of the dose to the patient to be treated. Min, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0 , Provided in tablets containing 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg I do. Pharmaceuticals are representative Contains about 0.01 mg to about 500 mg of the active ingredient, preferably about 1 mg to about 100 mg. Contains mg of active ingredient. For intravenous administration, the most preferred dose is about 0 at constant rate infusion. . It ranges from 1 to about 10 mg / kg / min. Advantageously, the compounds of the present invention It may be administered in a single dose or the total daily dose may be twice or three times daily. Alternatively, it can be administered in four divided doses. Further preferred compounds of the invention May be in nasal form via topical use of a suitable nasal vehicle or as known to those skilled in the art. Administration can be via the transdermal route using the form of transdermal patches. Transdermal throw To be administered in the form of a dosage system, it is understood that Without, it is continuous. In the method of the present invention, the compound described in detail herein is used as an active ingredient. It is typically the intended dosage form, ie, oral tablets, capsules Suitable for elixirs, syrups, etc., compatible with conventional pharmaceutical practice Suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (which are collectively referred to herein as (Referred to as "carrier" material). For example, for oral administration in a tablet or capsule, the active drug component may be lactose, Starch, sucrose, glucose, methylcell Loin, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, Non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carriers for oral use such as nititol and sorbitol Can be combined with For oral administration in a liquid formulation, the oral drug component is Oral non-toxic and pharmaceutically acceptable inerts such as ethanol, glycerin, water It can be combined with a suitable carrier. Further, if desired or necessary, Suitable binders, lubricants, disintegrants and immobilizing agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, glucose or beta-lactose. Such as sugar, corn sweetener, acacia, tragacanth or sodium alginate Which natural and artificial gums, carboxymethylcellulose, polyethylene glyco And wax. Lubricants used in these formulations include sodium oleate Lium, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate , Sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrants include denbun, There are chill cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc. It is not limited. The compounds of the present invention can be used in small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Alternatively, it can be administered in the form of a liposome administration system. Liposomes are choles Various phosphorus fats such as terol, stearylamine or phosphatidylcholines Can be formed from quality. The compounds of the present invention can further be used as individual carriers to which compound molecules are attached. It can also be administered using a local antibody. The compound of the present invention has a target directivity (ta rgetable) It can also be combined with soluble polymers such as drug carriers. That's it Such polymers include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy Ropyr methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl aspartamide- Polyethylene oxide-poly substituted with phenol or palmitoyl residues There may be lysine, etc. Furthermore, the compounds of the present invention can be used, for example, Cholic acid, a copolymer of polyacetic acid and polyglycolic acid, poly ε-caprolactone, Polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydro Crosslinking or amphiphilic crosslinking of pyrans, polycyanoacrylic acids and hydrogels Combined with biodegradable polymers useful for sustained release of drugs such as lock copolymers Can be matched. In the following schemes and examples, symbols and abbreviations of various reagents have the following meanings. Have. AcOH: acetic acid BH_Three・ DMS: borane ・ dimethyl sulfide BOC or Boc: t-butyloxycarbonyl BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phos Honium hexafluorophosphate CBZ (Cbz): carbobenzyloxy or benzyloxycarbonyl CDI: carbonyldiimidazole CH_TwoCl_Two： Methylene chloride CHCl_Three： Chloroform DEAD: diethyl azodicarboxylate DIAD: diisopropyl azodicarboxylate DIBAH or DIBAL-H: diisobutylaluminum hydride DIPEA: diisopropylethylamine DMAP: 4-dimethylaminopyridine DME: 1,2-dimethoxyethane DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide DPFN: 3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidine nitrate EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Et: ethyl EtOAc: ethyl acetate EtOH: ethanol HOAc: acetic acid HOBT: 1-hydroxybenzotriazole LDA: lithium diisopropylamide MeOH: methanol NEt_Three： Triethylamine NMM: N-methylmorpholine PCA.HCl: pyrazolecarboxamidine hydrochloride Pd / C: Palladium-activated carbon catalyst Ph: phenyl pTSA or TsOH: p-toluenesulfonic acid tBu: tert-butyl TEA: triethylamine TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran TLC: Thin layer chromatography TMEDA: N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine TMS: trimethylsilyl The novel compounds of the present invention are prepared using the appropriate materials and , But also illustrated by the following specific examples. Of the present invention Most preferred compounds are all those specifically described in the following examples. I However, these compounds are interpreted as forming the only genus considered as the present invention. Should not be, the compounds or any combination of those parts themselves It can form one genus. The following examples further illustrate the preparation of the compounds of the present invention. It shows the details of the structure. Those skilled in the art will recognize the following manufacturing procedure conditions: And that these compounds can be prepared using known variations of the process. Will understand. Unless noted otherwise, warm All degrees are Celsius. The following schemes and examples illustrate the procedure for preparing representative compounds of the present invention. It is. Further, PCT International Application Publication WO 95/327 published December 7, 1995. No. 10 and WO 95/17397 published June 29, 1995 are hereby incorporated by reference. By using it with the disclosure content described in this document, those skilled in the art Other compounds of the invention as claimed can be readily prepared. More specifically, the method for producing the N-terminus of the compound of the present invention is described in WO 95/327. No. 10. Further, β available as the C-terminus of the compound of the present invention -For a review describing the synthesis of alanines, see Cole's report and Refer to Aristi's report (Cole, DC, Recent Stereoselective Syntheti c Approaches to β-Amino Acids, Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582; Juarist i, E. et al., Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Aldrichemica Acta, 1994, 27, 3). In particular, regarding the synthesis of 3-methyl β-alanine, Dugan et al. (Duggan, M.F. et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3332-3341), 3-ethyl For nil β-alanine, see Zabrokki et al. In the report (Zablocki, J.A. et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2378-2394), 3-pyri Regarding do-3-yl β-alanine, Rico et al. (Rico, J.G. et al., J. Org. hem., 1993, 58, 7948-7951), 2-amino β-alanine and 2-tosylamino For β-alanine, see Shuei et al. (Xue, C-B et al., Biorg. Med. Chem. Letts., 1996, 6, 339-344).Scheme 1 Diagram 1 (continued) 2-carbonyloxymethyl-6-acetylnaphthylene (1-2) acid1-1(2.6 g, 11.5 mmol; for production, see Biotechnol. Lett. . 17 (7), 711-16, 1995) was suspended in toluene (50 mL). Xalyl chloride (1.5 mL, 17.5 mmol) and DMF (2 drops) Added in that order. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was heated to 70 ° C. for 30 minutes Aged, cooled, concentrated to dryness. The obtained acid chloride was dissolved in toluene (25 m L) and dissolved in (CH) at room temperature._Three)_Two0.5M toluene / THF (3: 1) solution of Cd [(CH_Three)_TwoA 0.5 M solution of Cd is CdCl_TwoWith MeMgBr (1.4 M toluene / THF (75/25) solution; 18.6 mL, 26 mmol) Prepared by stirring the resulting mixture at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is After heating to <RTIgt; C </ RTI> for 1 hour, the resulting yellow mixture was poured into ice. Water system EtOAc was added to the mixture followed by 20% H_TwoSO_Four, Brine and saturated NaHC O_ThreeAnd dried (MgSO 4)_Four) And concentrated. Flash chromatography ( Silica, CH_TwoCl_Two)1-2Was obtained as a solid. TLCR_f= 0.21 (CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (s) , 1H), 8.15 to 8.00 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.75 (s 3H)2-amino-3-carboxaldehyde-5-chloro-pyridine (1-4) 1-3(1.2 g, 10.0 mmol; for production, see J. Org. Chem. 48, 340). 1,1983) in ether (100 mL) at room temperature for 45 minutes._TwoBlowing gas I was crowded. The obtained yellow solid was collected by filtration, and H_TwoSuspended in O. Using 6N NaOH The pH of the aqueous suspension was adjusted to pH 8 by filtration, and the solid was collected by filtration and dried overnight.1-4To Obtained as a yellow solid. TLCR_f= 0.59 (50% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ 9.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.77 (bs, 2H)2-methoxycarbonyl-6- (6-chloro- [1,8] -naphthyridine-2- Il) Naphthylene (1-5) 1-2(274 mg, 1.2 mmol),1-4(258 mg, 1.6 mmol), a mixture of 20% KOH (3 drops) and ethanol (20 mL) The material was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture was filtered,1-5The solid and I got it. ¹1 H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 9.00 (s , 1H), 8.73 to 8.00 (m, 8H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H)2-methoxycarbonyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]- Naphthyridin-2-yl) naphthylene (1-6) 1-5(344 mg, 1.0 mmol), 10% Pd / C (170 mg), 6N HCl (25 mL) and AcOH (50 mL) in a hydrogen atmosphere (50p sha) for 48 hours. By celite layer filtration and concentration of filtrate,1-6To Obtained as a yellow gum. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.70 to 7.20 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.05 (m 2H)2-carboxylic acid-6- (5,6,7,8-tetrahydro- [1 8] -Naphthyridin-2-yl) naphthylene (1-7) 1-6(417 mg, 1.1 mmol) and 6N HCl (50 mL) The thing was heated at 60 ° C. overnight. Cool the heterogeneous reaction mixture, filter,1-7The yellow Obtained as a colored solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.70 to 720 (m, 8H), 3 . 60 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.04 (m, 2H)[6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl ) Naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino -Β-alanine ethyl ester (1-8) 1-7(170 mg, 0.50 mmol),1-7a(244mg, 0.55m mol; for production, see WO 95/32710 published December 7, 1995. No.), NMM (220 μL, 2.0 mmol) and DMF (10 mL). To the mixture at room temperature was added BOP (243 mg, 0.55 mmol). 20:00 After a while, the reaction mixture was concentrated to dryness. Dissolve the residue in EtOAc and then saturate NaHCO_Three, H_TwoO and brine, dried (MgSO 4)_Four), Concentrated . Flash chroma Chromatography (silica, 10% to 20% acetone / CH)_TwoCl_TwoBy)1-8 Was obtained as a yellow foam. TLCR_f= 0.61 (30% acetone / CH_TwoCl_Two) ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.40 to 710 (m, 13H), 4.27 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.95 (m , 2H), 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H)[6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-yl ) Naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino -Β-alanine hydrochloride (1-9) 1-8(162 mg, 0.29 mmol), CH_ThreeOH (10 mL) and 1N A solution of NaOH (3 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. CH_ThreeOH is distilled off and water Acidify the solution with 1N HCl,1-9Was obtained as a yellow solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.40 to 7.20 (m, 13H) , 4.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.95 ( m, 2H), 2.03 (m, 2H)Scheme 2 Scheme 2 (continued) 2-([N-pyridin-2-yl] aminocarbonyl) -6-methoxycarbonyl -Naphthylene (2-1) Naphthalene-2,6-dicarboxylic acid monomethyl ester1-1(1.22g, 5.30 mmol) in toluene (26.5 mL) under argon with DMF (1 drop) and then oxalyl chloride (0.683 mL) was added dropwise. Moth Has occurred. During the 2 hour stirring, the lumpy suspended solid gradually became fine white precipitate. Became the main hall. The reaction solution was concentrated, and the residue was dissolved in methylene chloride (26.5 mL). Was. Then triethylamine (1.48 mL) and 2-aminopyridine (0.7 48 g) was added and the solution was stirred overnight under Ar. The mixture was diluted with methylene chloride (250 diluted with water (2 × 25 mL) and brine (25 mL), Dehydrated (MgSO_Four) And concentrated to give an off-white foam. This residue is And eluted with 1: 1 [25% EtOAc / hexane: methylene chloride And purified by flash chromatography.2-1The white solid and I got it. TLCR_f= 0.29 (silica, 1: 25% EtOAc / hexane: chloride Methylene) ¹1 H NMR (300 MHz, d₆−DMSO + DCl): δ390 (s, 3H), 7.66 (dt, 1H, J = 12.3, 1.2 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.41 to 8.19 (m, 4H), 8.49 to 8.60 ( m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)2-([N-pyridin-2-yl] aminomethyl) -6-methoxycarbonyl-na Butylene (2-2) 2-10.84 g of dehydrated toluene (one that has been azeotropically dehydrated with benzene) 4 mL) The suspension was brought to 0 ° C., and borane-methylsulfide complex W (0.30 (1 mL, 10.0 M methyl sulfide solution) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for several minutes The ice bath was removed and the opaque yellowish suspension was heated to reflux overnight. The resulting suspension Cool to 0 ° C and 1N Na_TwoCO_ThreeThe reaction was quenched with an aqueous solution (30 mL). That The mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL) and the organic phase was washed with water (30 mL) and Wash with line (30 mL), dehydrate (MgSO 4_Four) And concentrated. About residual solids Flash chromatography on silica with 7% acetone-methylene chloride as eluent Perform the purification2-2Was obtained as a white solid. TLCR_f= 0.21 (silica; 7% acetone / methylene chloride) ¹1 H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 3.91 (s, 3H), 4.6 7 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.48 (t, 1H, 6.0 Hz), 6.55 ( d, 1H, J = 8.4 Hz, 7.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.38 ( dt, 1H, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.94 to 7.98 (m, 2H), 8.08 ( d, 1H, J = 8.42 Hz), 8.60 (s, 1H)2-([N-pyridin-2-yl] aminomethyl) -6-carboxylic acid-naphthylene (2-3) 2-2(80 mg, 0.28 mmol) in 6 N hydrochloric acid (5.0 mL) overnight Heat at 60 ° C. then stir at room temperature for a further 24 hours. Concentrate the mixture,2- 3 Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 4.85 (d, 2H, J = 5. 4Hz), 6.90 (t, 1H, 6.3Hz), 7.15 (d, 1H, J = 9.0H) z), 7.60 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.91 to 8.00 (m , 5H), 8.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.61 (s, 1H), 931 (Brs, 1H)6-([N-pyridin-2-yl] aminomethyl) naphthylene-2-yl) carbo Nyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine ethyl ester ( 2-4) 2-3(0.080 g, 0.25 mmol), 4-methylmorpholine (0.11 mL), BOP (0.17 g) and1-7a (0.12 g) in DMF (5.0 mL)_TwoStirred at room temperature overnight. The reaction was concentrated and the oily residue was taken up in ethyl acetate (150 mL) and water (15 mL) Melted into. Organic phase is saturated NaHCO_ThreeSolution (15 mL) and brine (15 mL) and washed with MgSO_FourAnd concentrated to give a clear yellowish oil. Dissolution For purification by flash chromatography (silica) using ethyl acetate as the eluent Therefore,2-4Was obtained as a white foam. TLCR_f= 0.47 (silica, ethyl acetate) ¹1 H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): [delta] 0.93 (t, 3H, J = 7. 1 Hz), 3.44 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.79 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.14 (brt, 1H, J = 6.6 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.37 (m, 1H) , 7.53 (m, 3H), 7.75 to 7.96 (m, 5H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.67 (t, 1H, J = 5.8 Hz)6-([N-pyridin-2-yl] aminomethyl) naphthylene- 2-yl) carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine. Trifluoroacetic acid salt (2-5) 2-4(0.10 g, 0.188 mmol) in THF (19 mL)_Two Under a 1N LiOH solution (0.469 mL) was added. Cloudy solution at room temperature overnight Stirred. The reaction was concentrated to give an off-white residue, which was then purified by HPLC ( Delta pak C₁₈0% to 60% acetonitrile-water, 0.1% over 60 minutes TFA-H_TwoO). By lyophilization,2-5The flocculent white solid Obtained as body. TLCR_f= 0.38 (silica, 50% [20: 1: 1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO-50% EtOAc]) ¹1 H NMR (400 MHz, d₆-DMSO): 4.03 (dd, 1H, J = 15 . 5,6.8 Hz), 4.69 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 6.74 (t, 1H , J = 6.3 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.39 (m, 2H) ), 753 (dd, 1H, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.73 (m, 3H), 7. 91 (m, 3H), 8.17 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.56 (t, 1H, J = 58Hz)Scheme 3 Scheme 3 (continued) 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxaldehyde (3-1) aldehyde1-3(2.4 g, 20.0 mmol) and Et_TwoO (200m L) in the stirred solution of Br)_Two(4.16 g, 260 mmol) was added. After 30 minutes The purified solid was collected, dissolved in EtOAc and washed with 1N NaOH, brine Clean and dehydrate (MgSO_Four), Concentrate, bromide3-1Was obtained as a yellow solid. TLCR_f= 0.88 (silica, 75% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 9.82 (s, 1H), 8.29 ( d, 1H, J = 2 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.73 (bs, 2H)N-Boc-4-acetylpiperidine (3-3) Amine3-2(5.21 g, 31.8 mmol, Acros), NEt_Three(5.32m L, 38.2 mmol) and DMF (100 mL) at 0 ° C. And BOC_TwoO was added and the cooling bath was removed. After 18 hours, the reaction was_TwoO Charged to 200 mL and extracted with EtOAc. Organic phase H_TwoO, 5% KHSO_Four , Saturated NaHCO_Three, Washed with brine, dehydrated (M gSO_Four) And concentrated. Flash chromatography (silica, 30% EtOA) c / hexane)3-3Was obtained as a colorless oil. TLCR_f= 0.3 (silica, 30% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 4.09 (bs, 2H), 2.78 ( bt, 2H, J = 12 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1. 83 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)N-Boc-4- (6-bromo- [1,8] naphthyridin-2-yl) piperidi (3-4) Bromide3-1(3.2 g, 15.8 mmol), ketone3-2(3.0 g, 13 . 2 mmol), a solution of 20% KOH (2.0 mL) and EtOH for 18 hours Heated to reflux. The solution was concentrated. Flash chromatography (silica, 50 % EtOAc / hexane)3-4Was obtained as a yellow solid. TLCR_f= 0.3 (silica, 6.0% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 9.08 (d, 1H, J = 3 Hz) , 8.31 (d, 1H, J = 2 Hz), 8 08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (d) 1H, J = 9 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)4- (6-bromo- [1,8] naphthyridin-2-yl) piperidine (3-5) Bromide3-4(3.5 g, 8.92 mmol), CH_TwoCl_Two(20 mL) and A solution of TFA (10 mL) was stirred for 1.0 hour. Concentrate the reaction solution and add toluene Azeotropic. Dissolve the residue in 1N NaOH and add CHCl_ThreeExtracted. CHCl_Three The layer was washed with brine, dried (MgSO_Four), Concentrate, amine3-5The brown solid Obtained as body. TLCR_f= 0.25 (silica, 10: 1: 1 EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 9.05 (d, 1H, 2 Hz), 8 . 64 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.65 ( d, 1H, J = 9 Hz), 3.31 (m, 3H), 2.80 (td, 2H, J = 3H) z, 12Hz), 1.95 (m, 4H)4- (6-bromo- [1,8] naphthyridin-2-yl) pi} Lysin-1-yl-carbonyl-2- (S) -phenylsulfonylamino-ara Nin t-butyl ester (3-6) Amine3-5(100 mg, 0.3423 mmol), DIPEA (75 mL, 0.4108 mmol) and CHCl_Four(20 mL) to the stirred solution Gen (36 mg, 0.1198 mmol) was added. 20 minutes later, amine3-5a (115 mg, 0.3423 mmol; for production, 7 December 1995) Published WO 95/32710) and DIPEA (150 μL, 0.82 16 mmol) was added and the reaction was stirred for 18 hours. Dilute the reaction with EtOAc And saturated NaHCO_Three, Washed with brine, dried (MgSO 4)_Four) And concentrated. Hula Urea compounds by flash chromatography (silica, EtOAc)3-6 Was obtained as a white solid. TLCR_f= 0.24 (silica, EtOAc) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ9.09 (d,¹H, 2 Hz), 8 . 32 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 8 FHz), 7.85 (d, 2H, J = 81 Hz), 7.55 (m, 4H), 5.69 (bd, 1H, J = 8 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.00 (bt, 2H, J = 12Hz), 2.05 (m, 3H), 1.28 (s, 9H)4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) pi Peridin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β- Alanine t-butyl ester (3-7) Bromide3-6(125 mg, 0.2021 mmol), 10% Pd / C (125 mg) and EtOH (5 mL) at 1 atm H_TwoStirred down for 1.0 hour. Reaction mixture The mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated to give a urea compound.3-7As a colorless oil I got it. TLCR_f= 0.17 (silica, 10% CH_ThreeOH / EtOAc) ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ7.84 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.53 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 8 Hz) 4.09 (m, 3H), 3.47 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.21 (m, 1H) , 283 (m, 5H), 1.91 (m, 5H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (s , 9H)4- (5,6,7.8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) pi Peridin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β- Alanine (3-8) ester3-7(60 mg, 0.106 mmol), TFA (2 mL) and CH_TwoCl_Two(2 mL) was stirred for 2.0 hours. Concentrate the reaction solution and add And azeotroped. Flash chromatography (silica, 25: 10: 1: 1) To 15: 10: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH_FourOFI / H_TwoO) ,acid3-8Was obtained as a white solid. TLCR_f= 0.16 (silica, 10: 10: 1: 1 EtOAc / E_tOH / NH_FourOH / H_TwoO) ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 7.85 (m, 2H), 7.42 (m , 3H), 7.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 7 Hz) 4.09 (bd, 2H, J = 13 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.81 (bt, 2H, J = 13 Hz), 2.70 ( t, 2H, J = 6 Hz), 2.60 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.60 ( m, 2H)Scheme 4 Diagram 4 (continued) Methyl 6-bromomethylnaphthylene-2-carboxylate (4-2) alcohol4-1(1.08 g, 5.0 mmol; for production, see Osuka, A . et al., JACS, 115, 9439, 1993) with PBr_ThreeAnd reflux the solution for 1 hour I let it. The reaction was cooled and the solution was decanted from the yellow residue, concentrated and concentrated. A colored solid was obtained. The solid is washed with EtOAc and saturated NaHCO_ThreePartitioned between solution . The organic layer was washed with brine and dried (MgSO_Four). By solvent evaporation,4- 2 Was obtained as a colorless solid. TLCR_f= 0.53 (silica, 4: 1 hexane / EtOAc) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 8.59 (s, 1H), 8.08 (d d, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 ( s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)6-[(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-carboxylic acid Chill (4-4) NaNH_Two(161 mg, 4.1 mmol) and4-3(375 mg, 3. 9 mmol) in toluene (10 mL) After heating at 110 ° C for 1 hour,4-2(1100 mg, 3.9 mmol) I got it. The reaction was heated at 110 ° C. for 3 hours, cooled and poured into EtOAc. Get H_TwoO, dried (MgSO 4)_Four), And concentrated to give a yellow solid, which was This was subjected to flash chromatography (silica, 9: 1 CH_TwoCl_Two/acetone) Purified by4-4Was obtained as a yellow solid. TLCR_f0.31 (silica, 9: 1 CH_TwoCl_Two/acetone) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 8.58 (s, 1H, 8.32 (d , J = 5 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.92 (dd) d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, 8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5 Hz, 1H) 5.49 (br, 1H), 4.84 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H) H)6-[(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-carboxylic acid ( 4-5) 4-4(107 mg, 0.36 mmol) and 1 NaOH (10 mL, 1 0 mmol) in methanol (20 mL) Stirred at 60 ° C. for 1 hour. Concentrate the reaction and acidify the residue with 6N HCl ,4-5Was obtained as a solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.61 (s,¹H), 8.03 (m , 3H), 7.93 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 91 Hz, 2 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H)6-[(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-carbonyl- 2- (S) -phenylsulfonyl-β-alanine ethyl ester (4-6) 4-5(114 mg, 0.36 mmol),1-7a(178 mg, 0.40 m mol), NMM (176 mL, 1.6 mmol) and BOP (177 mg, (0.40 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. reaction Concentrate the liquid and remove the residue with EtOAc and H_TwoPartitioned between O. Organic layer was washed with saturated NaH CO_TwoSolution, washed with brine and dried (MgSO_Four). Filtration and concentration gave a pale yellow foam, on which flash chromatography Chromatographic purification (silica, EtOAc)4-6As a colorless foam Was. TLCR_f0.25 (silica, EtOAc)¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 8.22 (s, 1H), 7.72 to 7.88 (m, 7H), 7.40 to 7.54 (m, 5H), 6.58 (t, J = 5H) z, 1H), 4.81 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.04 ( q, J = 7 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.13 (T, J = 7Hz, 3H)6-[(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-carbonyl- 2- (S) phenylsulfonyl-β-alanine (4-7) ¹N NaOFH (1.2 mL, 1.2 mmol) and4-6(129 mg, (0.24 mmol) in MeOH (5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. Dissolution The liquor was neutralized with 1N HCl and concentrated,4-7Was obtained as a viscous gum. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.30 (s, 1H), 7.80- 8.02 (m, 7H), 7.61 (dd, J = 7 Hz, 2 Hz, 1H), 7.40 ( m, 4H), 7.05 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.26 ( m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.56 (m, 1H)6-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl-2-yl) Aminomethyl] naphthylene-2-carbonyl-2- (S) -phenylsulfonyl -Β-alanine (4-8) 12N HCl (1 mL),4-7(121 mg, 0.24 mmol) and 1 Acetic acid solution (20 mL) containing 0% Pd / C (25 mg) at 60 psi for 3 hours in water Simplification. Filtration and concentration gave a gum which was separated by preparative HPLC (De lta-pak C₁₈, 100% H_TwoO-0.1% TFA to 50 / 50H_TwoO / CH_ThreeC N-0.1% TFA, 40 minutes)4-8As a colorless oil Was. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 8.32 (s, H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 to 7.97 (m, 5H), 7.40 to 7.55 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 55 (m, 1H), 3.18 to 3.42 (m, 4H), 1.97 (m, 2H)Scheme 5 Diagram 5 (continued) Diagram 5 (continued) N- (4-iodo-phenylsulfonylamino) -L-asparagine (5-2) acid5-1(4.39 g, 33.2 mmol), NaOH (1.49 g, 37.2). mmol), dioxane (30 mL) and H_TwoStir 0 ° C solution of O (30 mL) To this was added pipsyl chloride (10.34 g, 34.2 mmol). After about 5 minutes, NaOH (1.49, 37.2 mmol) was converted to H_TwoDissolve in 15 mL of O Was added and then the cooling bath was removed. After 2.0 hours, the reaction mixture was concentrated. The residue is H_TwoDissolved in O (300 mL) and washed with EtOAc. Cool the water layer 0 ° C. and acidified with concentrated HCl. Collect the solid and Et_TwoWash with O5- 2 Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO): δ7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7 . 48 (d, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (m, 1H), 2.39 (m, 2H)2 (S)-(4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine (5-3 ) NaOH (7.14 g, 181.8 mmol) and H_TwoO (40 mL) Bring the stirred solution to 0 ° C and add Br_Two(1.30 mL, 24.9 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After about 5 minutes, acid5-2(9 . 9g, 24.9mmol), NaOH (200g, 49.8mmol) and H_TwoO (35 mL) was combined and cooled to 0 ° C., which was added to the above reaction solution at once. I got it. After stirring at 0 ° C. for 20 minutes, the reaction was heated to 90 ° C. and allowed to elapse for 30 minutes. It was cooled again to 0 ° C. The pH was adjusted to about 7 by dropwise addition of concentrated HCl. Collect the solid, wash with EtOAc, dry under reduced pressure and acid5-3As a white solid Obtained. ¹1 H NMR (300 MHz, D_TwoO): δ 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7 . 63 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.36 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H, J = 5Hz, 13Hz), 3.21 (m, 1H)2 (S)-(4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanine ethyl salt Acid salt (5-4) acid5-3(4.0 g, 10.81 mmol) in EtOH (50 mL) suspension HCl gas was blown rapidly at 0 ° C. for 10 minutes. Remove the cooling bath and heat the reaction solution To 60 ° C. After 18 hours, the reaction was concentrated and the ester5-4The white solid As obtained.¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 7.98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 425 (q, 1H, J = 5 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7Hz)Ethyl 4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoate (5-5 ) ester5-5a(700 mg, 2.63 mmol) (for production, 19 Scheme 2 of PCT International Application Publication No. WO 95/32710 published on December 7, 1995 9) with a mixture of 10% Pd / C (350 mg) and EtOH at 1 atm H_TwoF Was stirred. After 20 hours, the reaction was filtered through a pad of celite, concentrated and the ester5- 5 Was obtained as a brown oil. TLCR_f= 0.23 (silica, 40% EtOAc / hexane) ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three): Δ 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.26 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.35 (d, 1H) , J = 8 Hz), 4.37 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H) ), 1.39 (t, 3H, J = 7Hz)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoic acid hydrochloride (5-6 ) ester5-5(625 mg, 2.31 mmol) of 6N HCl (12 mL) ) The suspension was heated to 60 ° C. After about 20 hours, the reaction was concentrated and acidified.5-6 Was obtained as a tan solid. ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 7.96 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.84 (d, 1H) , J = 9 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.09 (m, 4H)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] penzoyl-2 (S)- (4-Iodo-phenylsulfonylamino) -β-alanineethyl (5-7) acid5-6(400 mg, 1.43 mmol), amine5-4(686 mg, 1. 57 mmol), EDC (358 mg, 1.86 mmol), HOBT (252 mg) , 1.86 mmol), NMM (632 μL, 5.72 mmol) and DMP (10 mL) was stirred for about 20 hours. Dilute the reaction with EtOAc and allow NaHCO_Three, Washed with brine, dried (MgSO 4)_Four), Concentrated. Flash chromatography (silica, 5% isop Lopanol / FtOAc)5-7Was obtained as a white solid. TLC Rf = 0.4 (silica, 10% isopropanol / EtOAc) ¹1 H NMR (300 MHz, CD_ThreeOD): δ 7.79 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.2 9 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.9 5 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 6 Hz, 14 Hz), 3 . 49 (dd, 1H, J = 8 Hz, 13 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.86 ( m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)- (4-iodophenylsulfonylamino) -β-alanine (5-8) ester5-7(200 mg, 0.3213 mmol) and 6N HCl ( (30 mL) was heated to 60 ° C. After about 20 hours, the reaction mixture was concentrated Was. Flash chromatography Fee (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH_FourOH / H_Two O) by the acid5-8Was obtained as a white solid. TLCR_f= 0.45 (silica, 20: 20: 1: 1 EtOAc / EtOH / NH_FourOH / H_TwoO) ¹1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.40 (m, 1H), 8.14 (b s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H) J = 8 Hz) , 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 3H), 6.34 (d, 1H) , J = 7 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.85 (bs, 2H), 3 . 89 (bs, 1H), 3.35 (m, 2H), 297 (m, 2H), 2.79 (m, 2H)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] penzoyl-2 (S)- (4-trimethylstannylphenylsulfonylamino) -β-alanine (5-9 ) Iodide5-8(70 mg, 0.1178 mg), (CH_ThreeSn)_Two(49 μL, 0.2356 mmol), Pd (PDh_Three)_Four(5 mg) and dioxane (7 m The solution of L) was heated to 90 ° C. After 2 hours, the reaction solution was concentrated and preparative HPLC (Delta-Pak C₁₈15 μM 100 °, 40 × 100 mm; 9 5: 5 to 5: 95H_TwoO / CH_ThreeCN) Purification to obtain trifluoroacetate Was. The salt is H_TwoO (10 mL), NH 3_FourTreat with OH (5 drops) and freeze Dry and amide5-9Was obtained as a white solid. ¹1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.40 (m, 1H), 8.18 (d , 1H, J = 8 Hz), 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.95 to 7.52 (m, 2H), 6.45 (bs, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.33 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)4- [2- (2-aminopyridin-6-yl) ethyl] benzoyl-2 (S)- 4 ^{125-iodo-phenylsulfonylamino} -β- alanine (5-10) 5mCi Na¹²⁵Iodine ball (Pierce) in the shipping bottle of I (Amersham, IMS30) And stirred at room temperature for 5 minutes.5-9 0.1 mg of 10% H_TwoSO_Four/ MeOH (0.05 mL) solution was prepared and Na¹²⁵I / Iodine jar. room temperature After stirring for 3 minutes with NH_FourAbout 0.04-0.05 mL of OH is added and the reaction mixture is The pH was adjusted to 6-7. Inject the entire reaction mixture into the HPLC [Vydac peptide-protein C-18 column, 4.6 × 250 mm, 30 minutes] 10% acetonitrile (0.1% TFA): H_TwoO (0.1% TFA) 90% acetonitrile (0.1% TFA): H_TwoStraight line to O (0.1% TFA) Gradient, 1 mL / min]. Under these conditions8-10Is 17 minutes. Most Of the radioactive fractions were collected, lyophilized, diluted with ethanol and diluted to approximately 1 mCi.8-10 I got about it8-8HPLC analysis was carried out with the standard sample. Instrument: Analytical and preparative HPLC was performed on a Rheodyne 7125 injector. Waters device with a 0.1 mL head equipped with a Powerline Multi Solvent Delivery System) and Gilson FC Waters 990 Photo Diode with 203 minute fraction collector This was performed using a hard disk array detector. For analytical and preparative HPLC, Vydac ( Vydac) peptide-protein C-18 column (4.6 x 250 mm) Used with a Brownlee module protection column. HPLC analysis Acetonitrile used for Fisher Optima there were. HPLC radioactivity detection used The instrument was a Beckman 170 radioisotope detector. Analysis and And preparative HPLC, a Vydac C-18 protein-peptide column (3.9 × 25). 0 mm). Radioactive solution is speedvac vacuum centrifuge It was concentrated using. Hewlett Packard Model 8452A Using a UV / Vis diode array spectrophotometer, calibrate the curves and chemical concentrations. It was measured. The radioactivity of the sample was determined by Packard A5530 gamma cow. Was measured with a computer.Pharmaceutical preparation examples In a specific embodiment of the oral composition, the compound1-9 100mg, enough Formulated with lactose ground to a total weight of 580-590 mg, Fill into hard gel capsules of O. Under test used for measuring avb3 binding and bone resorption inhibitory activity of the compound of the present invention The order will be described below.Bone resorption-pore (PIT) assay When osteoclasts are undergoing bone resorption, the text on the surface of the bone on which they are acting A through hole is formed. Therefore, when examining the ability of a compound to inhibit osteoclasts, Where harmful compounds are present It is useful to measure the ability of the osteoclasts to form the resorption pores as described above. A 200 µm thick continuous section from a 6 mm cylinder of bovine femoral shaft was It was cut by a mushroom (Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II). Bone section Was stored in a 10% ethanol solution and refrigerated until use. Prior to the experiment, each bone section was_TwoSonicated twice in O for 20 minutes. Cleaning Sections were placed in a 96-well plate, with two rows of controls and one row for each drug dose. Can be used. Indicate culture of triplicate or quadruplicate in each row. 96 well The bone slices in the plate were sterilized by UV irradiation. Incubation with osteoclasts Prior to the application, 15% fetal calf serum and 1% benicillin / strep Add 0.1 mL of pH 6.9 Medium 199 containing Isine Then, the bone section was hydrated. Osteoclasts can be obtained by the method of Chambers et al. (Chambers et al., J. Cell. Science, 66: 3 83-399), the long bones of 1 to 3 day old rat littermates (Sprague-Dawley) From. The obtained suspension (0.75 mL / bone) was transferred to a large-pore transfer pipette. make use of Grind slightly 90-120 times. Cell filter with 100 μm nylon mesh Was used to separate the cells from the bone fragments. 100 μL of cell suspension was placed on each bone section I put it. Next, test compounds were added at the desired experimental concentrations. Bone sections exposed to osteoclasts for 20-24 hours were processed for staining. Each bone slice And the tissue culture medium was removed. H each well_Two0 Wash with 200 μL, then bone section In 20% glutaraldehyde, 0.1 M cacodylate (pH 7.4). Fixed for minutes. After fixation, 0.25M NH_FourSonication for 2 minutes in the presence of OH , Followed by H_TwoResidual cell debris is removed by two 15 minute sonications in O Removed. Immediately remove bone sections into filtered 1% toluidine blue and 1% borax Thus, staining was carried out for 6-8 minutes. After the bone sections were dried, the resorption holes were counted for the test and control sections. The absorption hole is a microfiber using a polarizing Nikon IGS filter cube. Microphot Fx (Nikon) fluorescence microscopy. Test dose result compared to control IC obtained for each test compound₅₀The value was determined. The data from this assay can be used to report mammalian (including human) disease status. Sato et al. Reported that the usefulness of (Sato, M. et al., Journal of Bone and Min. eral Research, Vol. 5, No. 1, 1990). In that paper, a certain bisphosphone Is used clinically to treat Paget's disease, malignant hypercalcemia, and bone metabolism. Effective for bone loss caused by osteolytic lesions, immobilization or sex hormone deficiency It is stated that it seems to be. Then, use the absorbance assay described above The same bisphosphonates have been tested to determine their known utility and upgrade. Confirm the correlation between positive performance in Say.EIB assay (Duong et al., J. Bone Miner. Res., 8: S378) reported that humans A system expressing the integrin αvβ3 has been described. Echistatin (ec histatin; European Patent Publication No. 382451); Since antibodies to the molecule can effectively block bone resorption, It has been suggested to stimulate the attachment of osteoclasts to the quality. Reaction mixture 1. 175 μL of TBS buffer (50 mM Tris · HCl pH 7.2, 150 mM NaCl, 1% BSA, 1 mM CaCl_Two, 1 mM MgCl_Two) 2. 25 μL of cell extract (diluted with 100 mM octyl glucoside buffer, 2000 cpm / 25 μL) 3.¹²⁵I-echistatin (25 μL / 50000 cpm) (EP 38245) (See No. 1) 4. 25 μL of buffer (total binding) or unlabeled echistatin (non-specific binding) Next, the reaction mixture was incubated at room temperature for 1 hour. Unbound and bound αvβ3 was separated by filtration (using Skatron Cell Harvester). Next, Wash the filter (previously wet with 1.5% polyethyleneimine for 10 minutes) Buffer (50 mM Tris HCl, 1 mM CaCl_Two/ MgCl_Two, PH 7.2) Washed. Then, the filter was counted by a γ-counter.SPA assay material 1. Wheat embryo agglutinin scintillation proximity beads (Scintillation Proximity Beads (SPA); Amersham) 2. Octylglucopyranoside (Calbiochem) 3. HEPES (Calbiochem) 4. NaCl (Fisher) 5. CaCl_Two(Fisiher) 6. MgCl_Two(SIGMA) 7. Phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) (SIGMA) 8. Optiplate (PACKARD) 9.5-10(Specific activity 500 to 1000 Ci / mmole) 10. Test compound 11. Purified indegulin receptor. αvβ3 is obtained by Pytela; Method s in Enzymology, 144: 475, 1987), αvβ3 (Duong et al., J. Bone Mi n. Res., 8: S378, 1993). 12. Binding buffer: 50 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl , 1 mM Ca²⁺/ Mg²⁺, 0.5 mM PMSF 13. Octyl glucoside in 50 mM binding buffer solution: 50 -OG bufferprocedure 1.Pretreatment of SPA beads 500 mg of lyophilized SPA beads are firstly applied four times with 200 mL of 50-OG buffer. Wash once with 100 mL binding buffer and resuspend in 12.5 mL binding buffer. Was. 2.Preparation of a mixture of SPA beads and receptor In each assay tube, 2.5 μL of pretreated beads (40 mg / mL) was bound. Suspended in 97.5 μL of buffer and 20 mL of 50-OG buffer. Purified receptor 5 μL (about 30 ng / μL) was added to the bead suspension and stirred at room temperature for 30 minutes . Mix the mixture at 4 ° C. in a Beckman centrifuge tube (Beckman GPR Benchtop centrifuge tube) for 250 minutes. Centrifuged at 0 rpm for 10 minutes. The resulting pellet is combined with 50 μL of binding buffer and Resuspended in 25 μL of 50-OG buffer. 3.reaction The following were added in this order to the Optiplates in the corresponding wells. (I) Receptor / bead mixture (75 μL) (Ii) 25 μL of each of the following: test compound, binding buffer for total binding, Or for non-specific binding5-8(Final concentration 1 μM) (Iii) in the binding buffer5-10(25 μL, final concentration 40 pM) (Iv) Binding buffer (125 μL) (V) Seal each plate with a plate sealer (PACKARD) and do not shake at 4 ° C. The whole was incubated overnight. 4. Plate counting was performed (PACKARD TOPCOUNT). 5. The% inhibition was calculated as follows. A = total count B = non-specific count C = sample count Inhibition% = [{(AB)-(CB)} / (AB)] / (AB) × 100OC type assay Osteoblast-like cells (1.8 cells) derived from mouse calvaria were transferred to CORNING24 cells. Ribonucleotides in a tissue culture plate Sid and deoxyribonucleoside, 10% fetal calf serum and penicillin The cells were placed in a MEM medium containing streptomycin. 40,000 cells in the morning / Well. In the afternoon, 6 week old male Balb / C mouse according to the following method Bone marrow cells were obtained from the blood. The mice were sacrificed and the tibia was removed and placed in the above medium. Cut off the end, bone The marrow was flushed from the bone cavity into the test tube using a 1 mL syringe with a 27.5 gauge needle. I started. The bone marrow was suspended by aspiration / spitting with a pipette. Suspension> Passed through a 100 μm nylon cell strainer. The resulting suspension is treated at 350 × g for 7 minutes Centrifuge. Resuspend the pellet and dilute the sample with 2% acetic acid to lyse erythrocytes. Let it go. The remaining cells were counted with a hemocytometer. Pellet cells and add 1 × 10⁶Cells / mL. Add 50 μL to each well of 1.8 cells and add 5 μL. 0000 cells / well, each well containing 1,25-dihydroxy-vitamin D_Three( D_Three) Was added to a final concentration of 10 nM. Culture medium is humidified 5% CO_Twoin the air, Incubated at 37 ° C. After 48 hours, the medium was changed. Add bone marrow 72 hours after, D_ThreeTested with fresh medium containing Compound was added. 48 hours later, D_ThreeAdd compound with fresh medium containing I got it. After a further 48 hours, the medium was removed and the cells were incubated at room temperature for 10 minutes in phosphate buffered saline. Fix with 10% formaldehyde in saline, then ethanol: acetone (1: The mixture was treated for 1 to 2 minutes in 1) and air-dried. Transfer cells to tartaric acid-resistant acid phosphate as follows. Stained for phosphatase. 30 mM sodium tartrate, 0.3 mg / mL Fast Red Violet 50 with LB salt and 0.1 mg / mL naphthol AS-MX phosphate Cells were stained with mM acetate buffer (pH 5.0) at room temperature for 10 to 15 minutes. Dye After color, the plates were washed thoroughly with deionized water and air dried. Polynuclear for each well The number of staining positive cells was counted. Examination of representative compounds of the present invention revealed that they bind to human αVβ3 integrin. Was accepted. The compounds were 0.4-110 in the SPA assay. IC in the nM range₅₀Values. The present invention has been described above with reference to certain preferred embodiments of the present invention. Having been described and described, those skilled in the art will appreciate that unless departing from the spirit and scope of the invention, Various changes and corrections It is clear that switching can be performed. For example, by absorption The severity of the resulting bone disorders or other indications for the compounds of the invention described above. As described herein, as a result of the variability in the responsiveness of the mammal to be treated. Effective doses other than the preferred doses can be used. Similarly, recognized The particular pharmacological response is dependent on the presence or absence of the particular active compound or pharmaceutical carrier selected, And the type of formulation and dosage form used, Can be determined, and the expected fluctuation or difference in the result is It is conceived according to the objects and practices of the present invention. Therefore, the present invention Such patents are limited only by the claims set forth below. The claims should be interpreted as broadly as is reasonable.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/4375 31/44 31/44 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 239/12 239/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ１０７Ｚ１１４１１４Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ホフマン，ウイリアム・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者イール，ネイザン・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4375 A61K 31/4375 31/44 31/44 31/505 31/505 A61P 9/00 A61P 9 / 00 9/10 9/10 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 213/73 C07D 213/73 239/12 239/12 471/04 107 471/04 107K 107Z 114 114A (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD) , SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, B , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU William F. New Jersey 07065, United States, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Eale, Nathan Sea New Jersey, United States of America 07065, Rouei, East linker down, Abeniyu-126

Claims

[Claims] 1. A compound of the following formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Where, The ring has 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S Has, unsubstituted or R²⁷And R²⁸4 to 10 membered monocyclic or substituted with Is a polycyclic aromatic or non-aromatic ring system; X is selected from: Or 0, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O and S And is unsubstituted or R¹³, R¹⁴, R^FifteenOr R¹⁶4-1 substituted with 0 member monocyclic or polycyclic Cyclic aromatic or non-aromatic ring systems; Y is C_0-8Alkylene, C_3-10Cycloalkyl, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_n-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CO-C_0-8Alkylene, (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO- (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO-NR^Five− (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-NR^Five-CO- (CH_Two)_0-6Or (CH_Two)_0-8CH (OH) (CH_Two)_0-8 Selected from; Z is Wherein m and n are each independently an integer from 0 to 6; A isWherein p and q are each independently an integer from 0 to 6; B is Selected from; R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R^{twenty one}, R^{twenty two} , R^{twenty three}, R^{twenty four}, R^{twenty five}, R²⁶, R²⁷R²⁸, R²⁹And R³⁰Are independent of each other, hydrogen, halogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxyamino C_0-8Alkyl, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-6Alkyl, Hydroxy C_0-6Alkyl, Selected from; R⁸And R⁹Are independent of each other, hydrogen, Aryl, halogen, Aryl- (CH_Two)_p−, Hydroxyl group, C_1-8Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl. C_1-8Alkylaminocarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cycloalkyl, amino, C_1-6Alkylamino, Amino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl C_1-6Alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl C_1-6Alkyl, Unsubstituted or halogen, hydroxyl, C_1-5Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C_1-5 Alkylaminocarbonyl, C_1-5Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cyclo Alkyl, oxo, amino, C_1-3Alkylamino, amino C_1-3Alkyl, ant Aminocarbonyl, aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, aminocar Bonyl, aminocarbonyl C_1-4Alkyl, hydroxycarbonyl or hydrid Roxycarbonyl C_1-5C substituted with one or more groups selected from alkyl_1-8A Lucil, HC≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-C≡C (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-C≡C (CH_Two)_r−, Aryl-C≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-C≡C (CH_Two)_r−, H_TwoC = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, Aryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylamino, Arylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylamino, Aryl C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylaminocarbonyloxy, C_1-8Alkylsulfonylamino, C_1-8Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkoxycarbonylamino, C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryloxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, C_1-8Alkylcarbonylamino, C_1-8Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonylamino, C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminosulfonylamino, C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6, Alkyl, Arylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, Arylsulfonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, Arylcarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthiocarbonylamino, C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-8Alkyl, Arylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl or Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Selected from alkyl Wherein the alkyl or N atom is unsubstituted or R^{twenty one}, R^{twenty two}Choose from R may be substituted with one or more substituents;⁸And R⁹Togaichi Form oxo with the body; R^TenAnd R¹¹Are independent of each other, hydrogen, Aryl, halogen, Aryl- (CH_Two)_p−, Hydroxyl group, C_1-8Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl. C_1-8Alkylaminocarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_3-8Cycloalkyl, amino, C_1-6Alkylamino, Amino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl, Aryl C_1-5Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl C_1-6Alkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl C_1-6Alkyl, Unsubstituted or halogen, hydroxyl, C_1-5Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-5Alkoxy, C_1-5Alkoki Cicarbonyl, aminocarbonyl, C_1-5Alkylaminocarbonyl, C_1-5Al Kill carbonyloxy, C_3-8Cycloalkyl, oxo, amino, C_1-3Alkyl Amino, amino C_1-3Alkyl, arylaminocarbonyl, aryl C_1-5Al Killaminocarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C_1-4Alkyl, Hydroxycarbonyl or hydroxycarbonyl C_1-5Selected from alkyl Substituted with one or more groups_1-8Alkyl, HC≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-C≡C (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-C≡C (CH_Two)_r−, Aryl-C≡C (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-C≡C (CH_Two)_r−, H_TwoC = CH (CH_Two)_r−, C_1-6, Alkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_3-7Cycloalkyl-CH = CH (CH_Two)_r−, Aryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-CH = CH (CH_Two)_r−, C_1-6Alkyl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkylaryl-SO_Two(CH_Two)_r−, C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkoxy, Aryl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylamino, Arylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylamino, Aryl C_1-6Alkylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonyloxy, Aryl C_1-6Alkylcarbonyloxy, C_1-6Dialkylamino, C_1-6Dialkylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylaminocarbonyloxy, C_1-8Alkylsulfonylamino, C_1-8Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylsulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino, Aryl C_1-6Alkylsulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkoxycarbonylamino, C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryloxycarbonylamino C_1-8Alkyl, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino, Aryl C_1-8Alkoxycarbonylamino C_1-8Alkyl, C_1-8Alkylcarbonylamino, C_1-8Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylcarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonylamino, C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminosulfonylamino, C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Arylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino, Aryl C_1-8Alkylaminosulfonylamino C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, Arylsulfonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl, Aryl C_1-6Alkylsulfonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, Arylcarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl, Aryl C_1-6Alkylcarbonyl C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylthiocarbonylamino, C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Arylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino, Aryl C_1-6Alkylthiocarbonylamino C_1-6Alkyl, C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Arylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl, Aryl C_1-8Alkylaminocarbonyl C_1-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylsulfonylamino C_0-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, C_7-20Polycyclic C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl or C_7-20Polycyclic C_0-8Alkyloxycarbonylamino C_0-6Alkyl Wherein the alkyl or N atom is unsubstituted or Is R^{twenty one}, R^{twenty two}One or more substitutions selected from The polycyclic group is unsubstituted or R³¹, R³² , R³³And R³⁴With the proviso that R^TenAnd R¹¹Are combined No more than one heteroatom is attached to the carbon atom;^TenAnd R¹¹When Together form an oxo; R¹²Is Hydroxyl group, C_1-8Alkyloxy, Aryl C_0-6Alkyloxy, C_1-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy, Aryl C_0-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy, C_1-6Dialkylaminocarbonylmethyloxy, Aryl C_1-6Dialkylaminocarbonylmethyloxy or L-amino acid or D-amino acid linked by an amide bond (the amino acid Carboxylic acid moiety is present as a free acid or_1-6By alkyl Is esterified). R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Are independent of each other, hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Thio, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-6Alkylamino C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxyamino C_0-8Alkyl, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_1-6Alkylamino C_0-6Alkyl, Hydroxy C_0-6Alkyl, Selected from; or R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Oxo together Forming a; R³¹, R³², R³³And R³⁴Is independently hydrogen, halogen, C_1-10Al Kill, C_3-8Cycloalkyl, oxo, aryl, aryl C_1-8Alkyl, Ami No, amino C_1-8Alkyl, C_1-3Acylamino, C_1-3Acylamino C_1-8Archi Le, C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkylamino C_1-8Alkyl, C_1-6Dialki Luamino, C_1-6Dialkylamino C_1-8Alkyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Al Koxy C_1-6Alkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl C_1-6Al Kill, C_1-3Alkoxycarbonyl, C_1-3Alkoxycarbonyl C_1-6Alkyl , Hydroxycarbonyl C_1-6A Alkyloxy, hydroxy, hydroxy C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyloxy C_1-6 Alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoroethoxy, C_1-8Alkyl-S (O)_q, C_1-8Alkyl aminocar Bonil, C_1-8Dialkylaminocarbonyl, C_1-8Alkyloxycarbonyla Mino, C_1-8Alkylaminocarbonyloxy or C_1-8Alkylsulfonylua Selected from Mino; Provided that the ring is not a 6-membered monocyclic aromatic ring; With the proviso that when the ring is thiophene, X is selected from: However, if the ring is isoxazole, isoxazoline, imidazole, imidazo Phosphorus, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, Nzothiazole, Benzoo XazoleX is selected from Is selected from ] 2. Y is C_0-8Alkylene, C_3-10Cycloanoralkyl, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five−C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CO-C_0-8Alkylene, (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO- (CH_Two)_0-6, (CH_Two)_0-6Aryl-CO-NH- (CH_Two)_0-6Or (CH_Two)_0-8CH (OH) (CH_Two)_0-8 Selected from; Z is (CH_Two)_mAnd m is zero. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds. 3. 3. A compound according to claim 2 of the following formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. . Wherein the ring is selected from: X is selected from: Y is C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-CO-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-CONR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-OC_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-S (O)_0-2-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-SO_Two-NR^Five-C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR^Five-SO_Two-C_0-8Alkylene or (CH_Two)_0-6Aryl (CH_Two)_0-6 Selected from; A is selected from: p is an integer from 0 to 3; R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R^{twenty three}, R^{twenty four}, R^{twenty five} , R²⁶, R²⁷And R²⁹Each Independently hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-8Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_0-6Alkyl,Selected from; R^TenAnd R¹¹Are independent of each other, hydrogen, Fluorine, C_1-8Alkyl, Hydroxyl group, C_3-8Cycloalkyl, Aryl C_0-6Alkyl, C_0-6Alkylamino C_0-6Alkyl, C_0-6Dialkylamino C_0-6Alkyl, C_1-8Alkylsulfonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-6Alkylsulfonylamino C_0-6Alkyl, C_1-8Alkyloxycarbonylamino C_0-8Alkyl, Aryl C_0-8Alkyloxycarbonylamino C_0-8Alkyl, C_1-8Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-6Alkylcarbonylamino C_0-6Alkyl, C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-8Alkylaminocarbonylamino C_0-6Alkyl, C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, Aryl C_0-8Alkylaminosulfonylamino C_0-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfonyl C_0-6Alkyl, C_1-6Alkylcarbonyl C_0-6Alkyl or Aryl C_0-6Alkylcarbonyl C_0-6Alkyl Selected from; R¹²Is Hydroxyl group, C_1-8Alkyloxy, Aryl C_0-6Alkyloxy, C_1-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy or Aryl C_0-8Alkylcarbonyloxy C_1-4Alkyloxy Selected from; R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Are independent of each other, hydrogen, C_1-10Alkyl, Aryl C_0-8Alkyl, Amino C_0-8Alkyl, C_1-3Acylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Alkylamino C_0-8Alkyl, C_1-6Dialkylamino C_0-8Alkyl, C_1-4Alkoxy C_0-8Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyl, C_1-4Alkoxycarbonyl C_0-6Alkyl, Carboxy C_0-6Alkyloxy, Hydroxy C_0-6Alkyl,Selected from; or R¹³, R¹⁴, R^FifteenAnd R¹⁶Oxo together Forming a; However, if the ring is X is Is selected from ] 4. X is 4. The compound according to claim 3, wherein the compound is selected from the group consisting of: salt. 5. A compound according to claim 4 of the following formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. . Wherein X is selected from: Y is C_0-8Alkylene, C_0-8Alkylene-NR_Five-C_0-8Alkylene Selected from; R¹²But Hydroxyl group or C_1-8Alkyloxy Is selected from ] 6. [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylua Mino-β-alanine ethyl ester; [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridin-2-i Ru) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamido No-β-alanine; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl) ca Rubonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine ethyl ester Le; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl)- Carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) Piperidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β -Alanine t-butyl ester; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyridin-2-yl) Piberidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -Phenylsulfonylamino-β-alanine; 6-([(Birimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl-cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine ethyl ester; 6-([(Birimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl-cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine; or 6-[(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] Naphthylene-2-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β -Alanine A compound according to claim 5, wherein the compound is selected from the group consisting of: salt. 7. [6- (5,6,7,8-Tetrahydro- [1,8] -naphthyridine-2- Yl) naphthylene-2-yl] -carbonyl-2 (S) -phenylsulfonylua Mino-β-alanine; 6-([N-pyridin-2-yl) aminomethyl) naphthylene-2-yl) cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonylamino-β-alanine; 4- (5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naphthyl Zin-2-yl) biperidin-1-yl-carbonyl-2 (S) -phenylsul Honylamino-β-alanine; or 6-([(pyrimidinyl-2-yl) aminomethyl] naphthylene-2-yl-cal Bonyl-2 (S) -phenylsulfonyl-β-alanine 7. The compound according to claim 6, wherein the compound is selected from the group consisting of: salt. 8. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 9. By combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition to be manufactured. 10. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a pharmaceutical composition comprising: 11. A method for inducing a vitronectin antagonizing effect in a mammal in need of such treatment. Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to said mammal. The method of having. 12. The vitronectin antagonizing effect inhibits bone resorption, restenosis and angiogenesis Claims: selected from diabetic retinopathy inhibition, macular degeneration inhibition or tumor growth inhibition 12. The method according to 11. 13. The method according to claim 12, wherein the vitronectin antagonistic effect is bone resorption inhibition. Law. 14． Antagonism of vitronectin receptor mediated in mammals in need of treatment A method for treating or preventing a condition, comprising treating the composition of claim 1 with a therapeutically effective amount. Administering a compound to said mammal. 15. 15. The method of claim 14, wherein the condition is selected from the group consisting of osteoporosis and cancer. The method described. 16. 17. The method of claim 15, wherein said condition is osteoporosis. 17． A method of inhibiting bone resorption in a mammal in need of treatment, comprising a therapeutically effective Administering to the mammal an amount of the compound of claim 1. 18. A method of treating osteoporosis in a mammal in need of treatment, said method being therapeutically effective Administering to the mammal an effective amount of the compound of claim 1. 19. A method of preventing osteoporosis in a mammal in need of treatment, said method being therapeutically effective Administering to the mammal an effective amount of the compound of claim 1. 20. Vitronectin antagonism in mammals in need of treatment 13. A method of inducing a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 8 to said mammal. Administering to the subject. 21. Antagonism of vitronectin receptor mediated in mammals in need of treatment 9. A method for treating or preventing a condition, comprising treating the composition according to claim 8 in a therapeutically effective amount. Administering a compound to said mammal. 22. A method of inhibiting bone resorption in a mammal in need of treatment, comprising a therapeutically effective 9. A method comprising administering an amount of the compound of claim 8 to said mammal. 23. A method of treating osteoporosis in a mammal in need of treatment, said method being therapeutically effective 9. A method comprising administering an effective amount of the compound of claim 8 to said mammal. 24. A method of preventing osteoporosis in a mammal in need of treatment, said method being therapeutically effective 9. A method comprising administering an effective amount of the compound of claim 8 to said mammal. 25. Osteoporosis, bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis in mammals in need of treatment Selected from atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration or angiogenesis 2. The method of claim 1 in the manufacture of a medicament for treating or preventing a condition. Use of compound for. 26. Osteoporosis, bone resorption, tumor growth, cancer, restenosis in mammals in need of treatment Selected from atherosclerosis, diabetic retinopathy, macular degeneration or angiogenesis A medicament useful for treating or preventing a condition, wherein the active ingredient is described in claim 1. The drug that is the listed compound. 27. A method of treating tumor growth in a mammal in need of treatment, the method comprising: An effective amount of a compound of claim 1 which is cytotoxic or cytostatic. Administering to the mammal one or more agents known to be effective.