JP2002510541A - 孔容積が大きい複合無機酸化物ビーズ、その調製ならびに吸着およびクロマトグラフィーへの応用 - Google Patents

孔容積が大きい複合無機酸化物ビーズ、その調製ならびに吸着およびクロマトグラフィーへの応用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、孔容積が大きく、安定性が増加した多孔質の無機酸化物ビーズを提供する。ビーズはジルコニア、チタニア、またはハフニアのような四価金属酸化物に基づく。これらの非常に多孔性のビーズは四価無機酸化物、三価金属の酸化物または塩である無機物孔誘導物質、および選択的結合剤を混合することによって生成される。多孔性の無機ビーズはポリマーゲルを充填することができ、吸着およびクロマトグラフィー応用に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１．発明の分野 本発明は、吸着およびクロマトグラフィーのための充填床および流動床支持体
材料として有用であるビーズ、およびこれらの支持材料を製造する方法に関する
。
【０００２】２．発明の背景 現代の調製用および分析的固相吸着およびクロマトグラフィー技術には、高い
選択性、大きい容量、高い力学的抵抗性、および高い化学的適合性を示す改善さ
れた静止相が必要である。固相マトリクスの特徴によって定義されるこれらの特
性は、吸着媒体の開発と共に、軟らかい有機材料から半剛性の充填材料、そして
剛性の無機固体相へと進化した。
【０００３】 多糖類（デキストラン、アガロース、セルロース）または弱くクロスリンクし
た合成材料（希ポリアクリレート、希ポリメタクリレート、希ポリアクリルアミ
ド誘導体）に基づく多くのタイプの軟らかい有機吸着剤は、容量が大きく、孔の
サイズを制御でき、ならびに化学官能基を接合させることができることから開発
された。これらの材料は、イオン交換、ゲル濾過、およびアフィニティクロマト
グラフィーのような多くの応用に用いられているが、大規模または高速で利用す
る場合には不都合な、力学的安定性の限界が常に問題となった。
【０００４】 さらに、溶媒（例えば、95％エタノール）もしくは高い塩濃度の溶液と混合し
た場合、または中等度の温度（例えば35〜50℃）もしくは力学的応力（例えば、
1.5〜３バールの圧力）に曝された場合に、これらの軟らかい有機吸着剤の特性 は、分離の特異性または有効性が減少するように、または失われる場合もあるほ
ど変化する。これらの不都合な力学的および機能的改変には、孔サイズの減少、
ネットワーク構造の収縮、ビーズ球形の変化および化学分解が含まれる。さらに
、軟らかい有機ポリマーは密度が低く、このため固相を液相から分離しなければ
ならないような状況では使用することが難しい。これは、ビーズを沈降によって
回収しなければならない、攪拌タンク固相吸着の場合に特に当てはまる。これら
の有機粒子はまた、ビーズとその中に懸濁される液体との密度差が小さいことか
ら、液体および 膨張床においても取り扱いが難しい。
【０００５】 合成有機ポリマー（例えば、クロスリンクしたポリアクリルアミド誘導体、ク
ロスリンクしたポリスチレン、またはクロスリンクしたポリスチレン−ジビニル
ベンゼンコポリマー）のみならず、クロスリンクした天然のポリマー（例えばク
ロスリンクしたアガロース）のような半剛性の有機材料もまた、液体クロマトグ
ラフィー応用のための吸着剤として用いられている。これらのポリマーは、軟ら
かい親水性の有機材料と比べて改善された力学的抵抗性を有するが、その用途は
低〜中等度の圧力範囲に制限されており、これは最高処理速度および床の高さに
とって不利である。高速での操作はしばしば、カラム生産性を改善するため、ま
たは場合によっては不安定な分子の処理時間を短縮させるために有利である。半
剛性の充填材料を低または中等度の静水圧に曝すと、充填した床の間質容積が収
縮する程度まで変形しうる。床の透過性がこのように減少すると、圧力低下のさ
らなる増加を誘発し、カラムの目詰まりが起こる。
【０００６】 同様に、液体クロマトグラフィーにおいて通常用いられる水溶液と有機ポリマ
ーに基づくクロマトグラフィー媒体との密度差が小さいために、それらは流動床
応用に用いることができない。流動床に応用する場合、所定の床膨張に対する上
方への液体速度は、粒子密度および粒子直径に依存する。粒子の直径を増加させ
ても、同時にビーズ内での特徴的な拡散距離が増加して、これがマス移動効率、
その結果媒体の生産性を制限することから、これによって低密度を代償してもほ
とんど利益はない。
【０００７】 したがって、カラムにおいて生体分子を分離するために有用な特殊な環境と共
に懸濁液において、その形状、化学的特性および力学的特性を保持し、吸着およ
びクロマトグラフィーにおいて用いられる液体に実質的な密度差を与える、比較
的小さい多孔性粒子を提供する必要がある。
【０００８】 有機材料の圧縮性および関連する欠点を回避するために、無機物に基づく吸着
剤が開発された。これらの吸着剤は多孔性の無機材料に基づいており、その表面
上にクロマトグラフィーに応用するための化学官能基を接合させる。最も一般的
な無機クロマトグラフィー固相である多孔性のシリカ材料は、所望の表面積、孔
容積および孔サイズとなるように比較的容易に改変される。
【０００９】 従来の無機接合シリカの結合能は、化学修飾に利用できる内表面積に正比例し
ている。したがって、最高の化学接合比が得られるよう非常に特異的な表面積材
料を選択する傾向があった（ウンゲル（Unger, K.）、「多孔性シリカ（Porous
Silica）」、エルゼビア、アムステルダム-オックスフォード-ニューヨーク（19
79）を参照のこと）。しかし、特異的表面積と孔直径とが反比例関係にあるため
に、特に大きい溶質を吸着させる応用の場合には、孔サイズと特異的表面積は互
いに妥協させなければならない。表面積の大きいシリカは小さい孔直径を生じ、
これによって大きい溶質の孔の中への拡散が妨害され、または防止すらされて、
結合に表面を利用することが不完全となる（モハン（Mohan, S.）ら、Biotechno
logy and Bioengineering, 40, 549〜563（1992））。一方、大きい分子の拡散 が妨害されないよう孔の直径が十分に大きいシリカビーズは、表面積が減少し、
したがって接合比が低く、結合能が低い（コパシエヴィッツ（Kopaciewicz, W. ）ら、Journal of Chromatography, 409, 111〜124（1987））。
【００１０】 大きい分子、特に蛋白質および核酸の分離に関連した特定の問題を解決するた
めに、弱くクロスリンクした天然および合成ヒドロゲルを充填した孔容積を有す
るシリカが記述されている（米国特許第4,673,734号および第5,268,097号）。そ
のような媒体を用いて、表面積が小さく孔が大きいシリカを、官能基を接合させ
たモノマーとクロスリンク剤との粒子内重合化によって、または所定の位置でク
ロスリンクした多糖類を導入することによって、容量の大きい媒体に変換する。
このタイプの充填材料の吸着能は、無機マトリクスの孔容積に唯一依存すること
が証明されている。表面を接合したまたはポリマーをコーティングしたシリカと
は異なり、この媒体の表面積は結合能に直接影響を及ぼさない。吸着能は、孔内
部に存在するヒドロゲルの量のみの関数であり、したがって孔容積が主な役割を
果たす。したがって、ビーズの多孔性は、その上に巨大分子の吸着が起こるヒド
ロゲルの容積を増加させるために、できる限り大きくなければならない。しかし
、古典的なシリカ基剤の材料と同様に、孔直径が小さいマトリクスでは、より大
きい分子量の溶質の立体的妨害のために、ゲル充填孔容積全体に近づくことがで
きず、容量の減少が認められる。例えば、米国特許第5,268,097号は、孔直径を3
000から300Åに減少させると、１ mL/gという一定の孔容積において、ウシ血清 アルブミン結合能の40％減少が認められたことを開示している。
【００１１】 この複合静止相において、剛性の骨格は大きい流速でも圧縮することなく操作
することができる力学的強度を提供し、一方軟らかいゲルは吸着部位を提供する
。このアプローチは、その官能性がヒドロゲル組成物に依存する多様な大きい蛋
白質結合能の媒体を提供する場合に成功している（ボスチェッティ（Boschetti,
E.）ら、Journal of Chromatography A, 658, 207〜236（1994）；ホルバス（H
orvath, J.）ら、Journal of Chromatography A, 679, 11〜22（1994））。しか
し、シリカはアルカリ条件に対して高い感受性を示し、このため塩基を使用する
ことが必要である応用ではその利用が制限される。しかし、塩基性条件は、大多
数の生体分子が化合物溶出または吸着剤洗浄のいずれかの際にアルカリ性のpH処
置を必要とするため、これらの分子の分離プロセスに必要である。その結果とし
て、シリカ基剤媒体を使用することはそのようなプロセスでは問題となる。
【００１２】 シリカ基剤媒体のアルカリ条件に対する感受性は、大きい孔直径の媒体を用い
ることによってある程度防止することができる。大きい孔直径、したがって低表
面積を用いると、原因溶液に対するシリカ材料の感受性は表面積依存的現象であ
るために、感受性は低下する。熱水処理は、シリカ材料の平均孔直径を増加させ
、同時に特異的表面積を減少させる古典的な手段である（ウンゲル（Unger）、1
979）。しかし、繰り返しアルカリ処理に対するシリカの安定性を増強するため には、さらなる改善が必要である。
【００１３】 シリカ充填のpH安定性を増加させるために多くの努力がなされてきた。例えば
、米国特許第4,648,975号および第4,600,646号は、多孔性シリカにアルカリ安定
な金属酸化物層を張り合わせる方法を記述している。これらの処理はシリカ基剤
材料のアルカリ安定性の増強に寄与するが、それらはなお充填距離の寿命および
浸出したケイ酸塩によるカラム溶出液の汚染に関して不十分である。
【００１４】 より最近の研究では、チタニア（二酸化チタニウム）またはジルコニア（二酸
化ジルコニウム）のようなアルカリ安定性の多孔性無機酸化物基剤の媒体を生成
することを試みており、これらは低いpHおよび高いpH環境の双方で化学的に不活
性であることから、固体マトリクスとして多孔性シリカの都合のよい代用物とな
ると思われる。しかし、これらの多孔性材料はいずれも、現在のところ、ヒドロ
ゲルを充填する孔充填の考え方と適合する物理的特徴を持たない。
【００１５】 例えば、米国特許第5,015,373号および第5,271,833号は約pH14の溶液中で安定
なジルコニアの球状ビーズについて記述している。これらのビーズは例えば、コ
ロイド状ジルコニアゾルを水不混和性の液体中で乳化させることからなるゾル・
ゲル法によって得られる。液体は、それがペレットから水を抽出してゲル化した
球状体を形成するように選択する。ゲル化した後、球状体を400〜900℃の範囲の
温度でか焼することによって硬化する。次に無機酸化物をポリブタジエンのよう
な疎水性ポリマーによってコーティングする。
【００１６】 このプロセスによって生成されたジルコニア粒子は、米国特許第5,015,373号 に記載のように、比較的大きい表面積、小さい平均孔直径および中等度の多孔性
を有する。加熱温度を400℃から900℃に上昇させると、表面積は142 m2/gから14
m2/gに減少し、孔の直径は40Åから220Åに増加し、そして内部多孔性は総ビー
ズ容積の約50％から約30％に減少する。
【００１７】 ポリマーに官能基を接合させた後、これらの媒体は、小さいサイズの分子を精
製する場合に限って適当である。それらは、多孔性が低いことそして孔の寸法が
小さいことから、ポリマー充填に基づく充填アプローチの基質として適当ではな
いと思われる。そのような材料では、典型的な生体分子のような巨大分子の粒子
内拡散が妨害されると予想される。
【００１８】 ゲル充填による孔充填において蛋白質拡散が妨害されないためには、約500Å より大きい孔サイズが必要である。その上、上記の特許に記載の加熱プロセスは
孔の直径の増加およびビーズ多孔性の障害への関与はごく小さい。その結果、立
体的妨害（小さい孔直径）および孔容積の減少により、このプロセスに基づくゲ
ル充填ビーズの結合能は、ごく控えめな値に達すると思われる。
【００１９】 さらに、無機酸化物表面は蛋白質と様々なタイプの相互作用を示し（静電気的
、ファンデルワールス力、ルイス酸塩基）、これは分離の質を変化させ、生体分
子を変性させることもありうる。したがって、接合した、またはポリマーコーテ
ィングした相を扱う場合には、これらの活性を抑制またはマスクしなければなら
ない。このように、精製の特異性を低下させる非特異的相互作用を最小限にする
ために、特異性の低い表面積の無機酸化物を利用することには明確な長所がある
。
【００２０】 米国特許第5,128,291号では、硝酸もしくは硫酸チタニウムまたはジルコニウ ムのような金属の溶解性化合物（結合剤と呼ばれる）をそれに加えるジルコニア
粉末またはチタニア粉末のスラリーを噴霧乾燥させることによって、ジルコニア
粒子またはチタニア粒子を生成することを記述している。この可溶性の化合物は
噴霧乾燥相において分解して小粒子を結合させる。
【００２１】 最終的な多孔性ビーズの調製に用いられる元素粒子（米国特許第5,128,291号 において最終粒子と呼ばれる）の最初の直径が、孔の最終的サイズを左右する。
米国特許第5,128,291号は、最終的な粒子が大きくなれば、孔の直径がより大き くなることを示している。実施例１および実施例２では、噴霧乾燥後の500℃の か焼によって得られたビーズが、2000Åの最終粒子を用いた場合に、孔の直径約
2000Å、特異的表面積約18 m2/gおよび多孔性約45％を示すことを報告している 。
【００２２】 言い換えれば、元素粒子間のより強い結合は、より高い焼結温度を用いて得て
もよい（ネルソン（Nelson, T.）ら、Ind. Eng. Chem. Res., 27, 1502〜1505（
1988））。焼結温度を上昇させると、実際、粒子をより隙間なく結合させるが、
これは多孔性にとって障害となる。元素粒子のそのような凝集塊を高温で焼結さ
せると、小粒子間の融解現象に関連した容積崩壊の結果として、より小さい孔容
積を生じる。
【００２３】 いくつかの無機酸化物を高温で処理すると、最終産物の力学的安定性に負の影
響を及ぼす可能性がある結晶学的変化の原因となることは周知である。
【００２４】 例えば、ジルコニアは室温でアモルファス形のみならず、三つの結晶学的構造
、すなわち単斜晶形、正方晶形、および立方晶形のいずれかとして存在する可能
性がある。立方晶形は最高のエネルギー形であり、室温では他の２つの形より熱
力学的に不安定である。単斜晶形は室温において最も安定な立体構造である。正
方晶形から単斜晶形への移行温度を超えて冷却すると、ジルコニア粒子の容積は
３％から５％に増加する。この容積変化はマトリクスにひずみを生じて、これが
亀裂発生の原因となる。これらの構造的欠陥は製品の安定性にとって重大である
（コラー（Koller, A.）「セラミクスの構造と特性（Structure and Properties
of Ceramics）」、エルゼビア、アムステルダム、ロンドン、ニューヨーク、東
京（1994））。
【００２５】 米国特許第5,128,291号に記載のように生成された無機酸化物マトリクスの強 度は、孔容積の収縮と共に相転移の有害な作用のために、より高い焼結処理によ
っても強化することができない。高い摩耗抵抗性または高い結合の必要とするプ
ロセスでは、そのような材料は上記の双方の作用があるために使用できないと思
われる。
【００２６】 さらに、硫酸ジルコニウムのような結合剤を使用することは、米国特許第5,12
8,291号において示唆されている比較的低いか焼温度では、硫酸塩が除去されな い可能性があることと、最終粒子表面上で非常に酸性部位を生じる可能性があり
、これがクロマトグラフィー分離の性質を妨害する可能性があることから、批判
されている（ナウロッキ（Nawrocki, J.）ら、Journal of Chromatography A, 6
57, 229〜282（1993））。
【００２７】 孔容積減少に及ぼす高温の影響を減少させる手段として、塩化ナトリウムが、
多孔性シリカを焼結させる前の添加剤として記述されている（ウンゲル（Unger ）、1979）。この技術は、塩化ナトリウムのような高温融解塩で孔を充填する段
階および塩の融点未満の温度でか焼する段階からなる。このプロセスによって、
シリカのより狭い孔を融解することによって、孔の容積がごくわずかに減少した
だけで、孔の平均直径の増加が得られる。この方法論は最近孔直径が小さいジル
コニアビーズに応用されており（シャリカー（Shalliker, R.）ら、J. Liq. Chr
om. ＆ Rel. Technol., 20(11), 1651〜1666（1997））、約400Åのビーズの生 成を可能にする。しかし、この制御された焼結プロセスは操作することが難しく
、孔の中に捕獲された塩を除去するために水および溶媒による極度の洗浄を必要
とし、その上多孔性が失われる。
【００２８】３．発明の概要 本発明は高い多孔性、小さい表面積、大きい平均孔直径、高い力学的安定性お
よび摩耗抵抗性と共に、如何なるpHにおいても優れた化学的安定性を示す新規無
機酸化物ビーズに関する。ビーズはポリマーを充填した孔に基づく吸着剤に変化
させる場合に適している。その上、それらは高密度を示すことから、固定床カラ
ムの充填が容易となり、バッチの粒子沈降速度が増加し、そして流動床操作にお
いて高速の使用が可能となる。
【００２９】 具体的には、本発明はビーズ容積の40％を超える孔容積を有するジルコニア、
ハフニア、またはチタニアのような四価金属の無機酸化物ビーズを含む。本発明
はまた、ヒドロゲルポリマーを充填した孔を有する無機酸化物ビーズも含む。
【００３０】 本発明はまた、無機孔誘導物質を使用することによって無機酸化物の孔容積を
増加させる新規方法にも関する。得られた材料を高温で加熱して無機物構造を焼
結させる場合に、無機孔誘導物質が存在すれば、結晶学的形状を安定化し、何ら
かの粒子の生長および結晶学的相転移に伴って起こる亀裂が防止される。高い焼
結温度と結晶学的相転移が存在しない結果として、高い孔容積を保持しながら、
高い力学的安定性および摩耗抵抗性を有する粒子が得られる。これは、四価金属
の無機酸化物、巨大孔誘導物質、および選択的結合剤の混合物からビーズを形成
するプロセスによって得られる。巨大孔誘導物質はアルミニウム、ガリウム、イ
ンジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、アクチニウム、または希土
類金属のような三価金属の酸化物または塩である。
【００３１】 本発明はさらに、本明細書に記載の新規無機酸化物ビーズを固相吸着およびク
ロマトグラフィー応用に利用することを含む。
【００３２】４．詳細な説明 本発明は、無機酸化物多孔性粒子の新規組成物、ならびにその組成物を製造お
よび利用するための方法を提供する。本発明の組成物は、高い孔容積ならびに高
い力学的および化学的安定性を示す、小さい個々の玉になった粒子、ならびに不
規則な形状の粒子となりうる。その安定性および高い多孔性のために、それらは
巨大分子の充填床、流動床、もしくは攪拌バッチ吸着またはクロマトグラフィー
分離において特に有用である。特に、これらの粒子はゲルを充填した孔パッキン
グ吸着剤に変化させる場合に適している。
【００３３】 本発明は、希土類塩またはアルミニウム塩のような異なる価数を有する他の元
素の塩または酸化物と混合して、ジルコニア、チタニアおよびハフニアのような
金属酸化物微粒子の水性懸濁液を調製する場合に認められる驚くべき、かつ有用
な特性を利用する。例えば、酸化ジルコニウム（ZrO2）を酸化イットリウム（Y2 O3）または硝酸イットリウムY(NO3)3と混合すると、粘性懸濁液が形成され、こ れは凝集塊形成によって巨大孔材料を作製するために用いられる。得られた材料
は、酸化ジルコニウム単独で構成される材料より有意に高い多孔性および大きい
平均孔直径を示す。その上、巨大多孔性は最初の懸濁液に加えた巨大孔誘導無機
物質の量に比例することが判明した。
【００３４】 酸化チタン（TiO2）、酸化ジルコニウム（ZrO2）、および酸化ハフニウム（Hf
O2）のような四価金属酸化物を三価金属塩および酸化物と組みあわせると、凝集
塊形成後に球状または不規則な粒子を形成して、巨大孔および大きい孔サイズを
示す不安定な懸濁液が形成される理由はよくわかっていない。この多孔性および
巨大孔サイズはそのような無機巨大孔誘導物質の非存在下で得られた場合より大
きい。
【００３５】 無機酸化物は、四価金属、好ましくはチタニウム、ジルコニウム、またはハフ
ニウムの酸化物である。無機酸化物はまた、そのような四価金属酸化物２つまた
はそれ以上の混合物となりうる。好ましくは、無機酸化物は粉末の形状であり、
より好ましくは粒子サイズが0.1〜10 μmの粉末である。
【００３６】 三価金属は酸化物、塩、または酸化物と塩との混合物の形で用いることができ
る。特に好ましい塩は硝酸塩である。金属は、IIIB属金属、希土類金属等のよう
な＋３の価数を示す任意の金属となりうる。好ましい三価金属はアルミニウム、
ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、ネ
オジム、エルビウム、イッテルビウム、およびアクチニウムである。
【００３７】 三価金属酸化物または塩が２つもしくはそれ以上の酸化物または塩の混合物で
ある組成物も同様に本発明の範囲に含まれる。本明細書において用いられる「巨
大孔誘導物質」「孔誘導物質」、または「孔誘導無機物」という用語は、三価金
属酸化物または三価金属塩および、そのような三価金属酸化物または三価金属塩
の２つまたはそれ以上の混合物を意味する。そのような混合物には、同じまたは
異なる三価金属の塩／酸化物混合物、塩／塩混合物、および酸化物／酸化物混合
物が含まれる。
【００３８】 本発明者らはまた、無機孔誘導物質の存在によって、組成物を非常に高温で加
熱した場合に認められる孔容積の減少がごく限られるという予期していない、興
味深い特性が得られることを見出した。対照的に、本発明の孔誘導物質の使用に
よる恩典を得ることなく得られた金属酸化物ビーズは、加熱プロセスによって生
じた孔容積が重度に減少しているために、非常に高温で熱しても小さい孔容積を
生じる。
【００３９】 さらに、無機孔誘導物質は、それらが無機酸化物の結晶形を安定化させ、最終
材料の粒子の生長および亀裂を防止するように選択することができる。
【００４０】 選択的には、好ましくは、凝集促進材料または結合剤のような、ビーズ状にな
った最終材料を作製するために粒子の凝集を誘発する物質を含めてもよい。凝集
促進材料または結合剤は、三価もしくは四価金属塩となり得て、無機酸化物ビー
ズ構成成分または孔誘導物質として用いられるものと同じ四価金属もしくは三価
金属、または異なる三価金属もしくは四価金属を含むことができる。好ましい態
様において、結合剤は、四価金属硝酸塩と三価金属硝酸塩とを含む硝酸塩の混合
物を含む。例えば、酸化ジルコニウムを無機酸化物ビーズ構成成分として用い、
かつ酸化セリウムを孔誘導物質として用いる場合、硝酸ジルコニウムと硝酸セリ
ウムとの混合物を結合剤として用いることが都合がよい。その他の適した結合剤
には、例えばシリカゲルのような、無機酸化物元素粒子を封入することができる
無機ヒドロゲルを形成する材料が含まれる。無機ヒドロゲルはまた、１つまたは
それ以上のさらなる結合剤と組みあわせて用いてもよい。
【００４１】 本発明の無機複合酸化物は、固相吸着およびクロマトグラフィーにおいて用い
られる吸着剤を調製するための良好な多孔性材料である。それらは例えば、米国
特許第4,673,734号に記載のように所定の位置でクロスリンクされる可溶性ポリ マーを充填することができ、または米国特許第5,268,097号に記載のように所定 の位置で共重合することができるモノマーを充填することができる。
【００４２】 本発明に従って、増強した孔容積を有する複合無機酸化物は、四価無機酸化物
の液体懸濁液を調製することによって製造される。懸濁液の液体部分は水、また
はその他の如何なる適当な溶媒ともなりうる。無機酸化物は、特定の粒子サイズ
が多孔性粒子の所望の孔サイズに応じて選択される、粒子サイズが約0.1〜10 μ
mである粉末の形状であるべきである。この懸濁液を1つまたはそれ以上の孔誘導
無機物質と混合する。懸濁液は選択的に1つまたはそれ以上の結合剤を含む。
【００４３】 １つまたはそれ以上の金属酸化物または塩結合剤を含む典型的な組成物におい
て、結合剤をまず、水などの液体中で混合し、次に無機酸化物および孔誘導物質
を攪拌しながら加え、懸濁液を生成する。攪拌は、混合物に気泡を生じないよう
に、緩く行わなければならない。
【００４４】 最初の懸濁液において用いられる孔誘導物質の量は、用いる無機酸化物の量に
ほぼ比例する。最終産物において、四価金属の酸化物は最終粒子の50〜99％を占
め、残りの１〜50％が孔誘導物質および選択的結合剤で構成される。しかし、最
初の懸濁液において、多孔性ビーズの主な成分である無機酸化物粒子は、用いる
成分の総重量に基づいて重量で10〜95％濃度である。より好ましくは、無機酸化
物は重量で20〜60％となるべきである。孔誘導物質濃度は重量で５〜50％である
。最適な濃度は、用いる特定の化合物の特性に応じて変化する。凝集塊促進材料
（結合剤）の濃度は重量で０〜20％の範囲であり、これもまた、結合剤の性質に
依存する。選択的に、溶液の粘度を変化させるために、有機化合物も同様に最初
の懸濁液に加えてもよい。
【００４５】 次に、所望の成分全てを含む懸濁液を用いてビーズを形成する。噴霧乾燥、乳
液-重縮合およびゾルゲルプロセス（例えば、米国特許第5,015,373号に記載のよ
うに）のような当技術分野で周知の多様な技術を用いて、本発明に記載された組
成物の凝集を行うことができる。
【００４６】 元素粒子をビーズ形状に凝集させた後、それらを高温で加熱して元素粒子の部
分融合によって多孔質無機ビーズの構造を安定化させる。用いた加熱速度、か焼
温度および浸積時間は、無機酸化物および無機孔誘導物質の性質に依存する。多
孔性を消失させることなくより強い粒子を得るためには、制御された焼結が望ま
しい。典型的には800〜1400℃の温度を１〜10時間、１〜100℃／時間の加熱速度
を用いる。水、有機材料、硝酸塩等のような揮発性成分を最初に除去して、次に
元素粒子を焼結させるために、連続的か焼処理も用いることができる。
【００４７】 次に加熱したビーズを室温まで冷却して、その後、例えば、酸性溶液、アルカ
リ性溶液、中性溶液、または希釈した水−有機溶液によって連続的に洗浄する。
粒子サイズ分布を所望のように調節するために、選択的に粒子にふるい分け段階
を行うことができる。
【００４８】 本発明のもう一つの特徴において、孔誘導物質はまた、１つの結晶構造からも
う一つへの転移、およびそれに伴う産物の亀裂に至るような容積変化を消失させ
るために結晶相安定化剤として作用することができる。
【００４９】 そのようなプロセスによって得られた典型的な孔容積は、40〜70％であり、ビ
ーズ容積全体の50〜70％となりうる。
【００５０】 これらのビーズは、既定の特性を有するヒドロゲルを大きい孔容積内に導入す
ることによって、吸着剤またはクロマトグラフィービーズを調製するための基礎
多孔性材料として用いることができる。産物について得られた大きい孔容積およ
び無機ビーズを得るプロセスにより、大量のヒドロゲルを粒子コアに導入するこ
とができ、したがって、最終吸着剤の結合能が増加する。
【００５１】 ビーズ内の有機ヒドロゲルは、直鎖状の親水性、疎水性、または両親媒性溶解
性有機ポリマー、またはその混合物を導入し、それらを所定の位置でクロスリン
クさせることによって得ることができる。または、ヒドロゲルの充填は、モノマ
ー溶液を導入して、それらを所定の位置で重合させることによって得ることがで
きる。いずれの方法によっても、無機多孔性ビーズの孔容積を完全に充填する３
次元不溶性ヒドロゲルが形成される。
【００５２】 直鎖状溶解性有機ポリマーは、天然または合成ポリマーとなりうる。適した天
然の可溶性ポリマーには、アガロース、デキストラン、セルロース、キトサン、
グルコサミノグリカン、およびそれらの誘導体を含む多糖類が含まれるが、これ
らに限定しない。合成可溶性ポリマーの中では、例えばポリビニルアルコール、
ポリエチレンイミン、ポリビニルアミン、ポリアミノ酸、核酸、およびそれらの
誘導体が適している。
【００５３】 次に、合成および／または天然ポリマーを、既知の化学的手段および物理的手
段によって、例えばビスエポキシ試薬、ビスアルデヒド等のような、しかしこれ
らに限定しない化学二官能性または多官能性クロスリンク剤を用いることによっ
て、所定の位置でクロスリンクさせる。
【００５４】 孔充填ポリマーはまた、モノマーの完全な共重合によって得られる疎水性また
は親水性ネットワークを含むことができる。ポリマーまたはコポリマー構造は特
定の条件で得ることができる。孔容積内で共重合によって得られたポリマーの場
合、含浸溶液は、アクリル酸モノマー、ビニル化合物およびアリルモノマーまた
はそれらの混合物のような異なるファミリー由来のモノマーを含む。典型的なモ
ノマーには以下のものが含まれるがそれらに限定しない： アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、トリスアクリル、アクリル酸、ア
クリロイルグリシン、ジエチルアミノエチルメタクリルアミド、ビニルピロリド
ン、ビニルスルホン酸、アリルアミン、アリルグリシジルエーテル等のようなア
クリル、メタクリル、ビニルおよびアリル化合物における脂肪族イオン性、非イ
オン性および反応性誘導体； ビニルトルエン、フェニルプロピルアクリルアミド、トリメチルアミノフェニ
ルブチルメタクリレート、トリチルアクリルアミド等のようなアクリル、メタク
リル、ビニルおよびアリル化合物における芳香族イオン性、非イオン性および反
応性誘導体；ならびに ビニルイミダゾール、ビニルピロリドン、アクリロイルモルフォリン等のよう
なアクリル、メタクリル、ビニルおよびアリル化合物における複素環状イオン性
、非イオン性、および反応性誘導体。
【００５５】 三次元構造を得るためのコモノマーは、三次元構造を形成するプロセスの際に
他のモノマーと反応する二重結合のような官能基を含むコモノマーである。典型
的なコモノマーは以下のものを含むがこれらに限定しない： N,N'-メチレン-ビス-アクリルアミド、N,N'-エチレン-ビス-アクリルアミド、
N,N'-ヘキサメチレン-ビス-アクリルアミド、グリオキサル-ビスアクリルアミド
等のようなビスアクリルアミド； N,N'-メチレン-ビス-メタクリルアミド、N,N'-エチレン-ビス-メタクリルアミ
ド、N,N'-ヘキサメチレン-ビス-メタクリルアミド等のようなビス-メタクリルア
ミド； N-ジエチルメタクリレート、ジメチルメタクリレート等のようなビス-アクリ レート； エチレングリコール-メタクリレート等；および ジアリルタルトラジアミド。
【００５６】 これらのモノマーと他を組合せることによって、三次元ポリマーに所望の既定
の特性が与えられる。関係する特性には、イオン交換作用、疎水性会合、相分配
、生体特異的認識、およびこれらの特性の中間または混合作用を含む。分子ふる
い特性を有する内部ヒドロゲルもまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【００５７】 本発明は、以下の実施例を参考にすることによってさらに定義するが、これら
は本発明を制限するのではなく、上記の内容を説明してさらに補則するために提
供される。
【００５８】５．実施例 5.1. 実施例1：セリウム安定化酸化ジルコニウム不規則粒子の調製 35％ケイ酸ナトリウム150 mLに水200 mLおよび氷酢酸100 mLを連続的に混合す
ることによってシリカゾルを調製する。乾燥固体不規則ジルコニア粉末350 g（ サイズ0.3〜３μm）をこの懸濁液に分散させる。次に、酸化セリウム10 gおよび
硝酸セリウム10 gを十分に攪拌しながら加える。上記条件で室温でゲル化プロセ
スが15〜60分以内に起こる。
【００５９】 完全なゲル化が起こった後（数時間を要する）、圧をかけて200 μのふるいを
通過させることによってゲルを小片に分ける。粒子を清澄な水（clear water） に懸濁させて、濾過によって回収して、洗浄して空気流下で80℃で乾燥させる。
【００６０】 固体ジルコニアおよびセリア複合微粒子を捕獲したシリカゲルは、次第に脱水
する。この時点で、粒子は軟らかく、非常にわずかな多孔性を示すに過ぎない。
その後粒子を1300℃で２時間加熱する；これらの条件において、シリカゲルは、
固体小粒子の周囲に連続層を形成する程度まで完全に脱水収縮する。小粒子間の
空隙率が巨大孔となる。
【００６１】 この処置の後、最終の孔容積は多孔粒子容積の50％以上となる。乾燥した不規
則粒子の密度は約2.1 g/cm3である。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積変動に よる如何なる亀裂も示さない。
【００６２】 5.2. 実施例2：懸濁液重縮合によるセリウム安定化酸化ジルコニウムビーズの 調製 35％ケイ酸ナトリウム150 mLに水200 mLおよび氷酢酸100 mLを連続的に混合す
ることによってシリカゾルを調製する。乾燥固体不規則ジルコニア粉末350 g（ サイズ0.3〜３μm）をこの懸濁液に分散させる。次に、酸化セリウム10 gおよび
硝酸セリウム10 gを十分に攪拌しながら加える。
【００６３】 得られた均一な懸濁液を２％セスキオレイン酸ソルビタンを含む沸騰パラフィ
ン油浴中にゆっくりと注いで、小滴として分散させる。懸濁液を攪拌しながら80
℃に加熱する。これらの条件において、室温でゲル化プロセスが15〜30分以内に
起こる。
【００６４】 直径10〜500 μmのビーズは、予め形成されたジルコニアおよびセリアのその ネットワーク固体微粒子内に捕獲されたシリカヒドロゲルを含む。それらを濾過
によって回収して洗浄し、空気流下で80℃で乾燥させる。ゲルは次第に脱水し、
固体ジルコニアとセリア複合微粒子との結合剤として作用する。次にビーズを13
00℃で２時間加熱すると、ビーズの小粒子は孔容積の減少が最小となるように焼
結される。この処置の後、最終空隙孔容積が総ビーズ容積の50％以上となる。乾
燥ビーズの密度は約2.1 g/cm3である。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積変動 による如何なる亀裂も示さない。
【００６５】 5.3. 実施例3：噴霧乾燥によるセリウム安定化酸化ジルコニウムビーズの調製 硝酸ジルコニウム190 gと硝酸セリウム10 gとを、蒸留水300 mL中で混合する ことによって溶液を調製する。次に、酸化セリウム10 gおよびジルコニア粉末（
0.3〜３μm）200 gを緩く攪拌しながら加える。気泡を生じないように注意する こと。
【００６６】 次に懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザー
のような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型
（vertical）乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速
な蒸発を引き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃より わずかに上の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の
凝集物に固化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近
の温度で加熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機
結晶形の容積変動による如何なる亀裂も示さない。
【００６７】 この技法によって、ビーズ容積の50％を超える大きい孔容積の安定なビーズが
形成される。
【００６８】 5.4. 実施例4： 噴霧乾燥によるイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズの 調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 gおよび硝酸イットリウム143.6 gを混 合することによって溶液を調製する。次に、酸化イットリウム144 gおよびジル コニア粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しな がら加える。
【００６９】 次に、懸濁液を回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザー
のような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型
乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引き
起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上の 温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固化
する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加熱
して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積
変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を超
える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００７０】 5.5. 実施例5：噴霧乾燥によるスカンジウム安定化酸化ジルコニウムビーズの 調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 gおよび硝酸スカンジウム150 gを混合 することによって溶液を調製する。次に、酸化スカンジウム150 gおよびジルコ ニア粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しなが ら加える。
【００７１】 次に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザ
ーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦
型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引
き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上 の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固
化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加
熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容
積変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を
超える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００７２】 5.6. 実施例6：噴霧乾燥法によるイッテルビウム安定化酸化ジルコニウムビー ズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 gおよび硝酸イッテルビウム150 gを混 合することによって溶液を調製する。次に、酸化イッテルビウム150 gおよびジ ルコニア粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌し ながら加える。
【００７３】 次に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザ
ーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦
型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引
き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上 の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固
化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加
熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容
積変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積50の％を
超える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００７４】 5.7. 実施例7：噴霧乾燥によるランタン安定化酸化ジルコニウムビーズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 gおよび硝酸ランタン150 gを混合する ことによって溶液を調製する。次に、酸化ランタン150 gおよびジルコニア粉末 （サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加える 。
【００７５】 次に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザ
ーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦
型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引
き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上 の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固
化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加
熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容
積変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を
超える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００７６】 5.8. 実施例8：噴霧乾燥によるイットリウム安定化酸化チタニウムビーズの調 製 蒸留水1000 mLに硝酸チタニウム231 gおよび硝酸イットリウム150 gを混合す ることによって溶液を調製する。次に、酸化イットリウム150 gおよびチタニア 粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加 える。
【００７７】 次に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザ
ーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦
型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引
き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上 の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固
化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加
熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容
積変動による如何なる亀裂も示さない。
【００７８】 この技法によって、ビーズ容積の50％を超える大きい孔容積の安定なビーズが
形成される。
【００７９】 5.9. 実施例9：噴霧乾燥によるセリウム安定化酸化チタニウムビーズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸チタニウム231 gおよび硝酸セリウム150 gを混合するこ とによって溶液を調製する。次に、酸化セリウム150 gおよびチタニア粉末（サ イズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加える。次 に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザーの
ような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型乾
燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引き起
こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上の温 度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固化す
る。次に、乾燥ミクロビーズを酸化チタニウムの融解温度付近の温度で加熱して
、ネットワークを非可逆的に固化する。この技法によって、ビーズ容積の50％を
超える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００８０】 5.10. 実施例10：噴霧乾燥によるイットリウム安定化酸化ハフニウムビーズの 調製 蒸留水1000 mLに硝酸ハフニウム231 gおよび硝酸イットリウム150 gを混合す ることによって溶液を調製する。次に、酸化イットリウム150 gおよびハフニア 粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加 える。次に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブラ
イザーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共
に縦型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発
を引き起こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずか に上の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物
に固化する。次に、乾燥ミクロビーズをハフニアの融解温度付近の温度で加熱し
て、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積変
動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を超え
る大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００８１】 5.11. 実施例11：噴霧乾燥によるセリウム安定化酸化ハフニウムビーズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸ハフニウム231 gおよび硝酸セリウム150 gを混合するこ とによって溶液を調製する。次に、酸化セリウム150 gおよびハフニア粉末（サ イズ0.3〜３μm）752 gを、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加える。次 に、懸濁液を、回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザーの
ような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型乾
燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引き起
こす。典型的には、ガスを温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上の温 度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固化す
る。次に、乾燥ミクロビーズをハフニアの融解温度付近の温度で加熱して、ネッ
トワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積変動による
如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を超える大きい
孔容積の安定なビーズが形成される。
【００８２】 5.12. 実施例12：噴霧乾燥によるセリウムおよびイットリウム混合物によって 安定化したジルコニアビーズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 g、硝酸イットリウム75 gおよび硝酸セ
リウム75 gを混合することによって溶液を調製する。次に、酸化セリウム75 g、
酸化イットリウム75 gおよびジルコニア粉末（サイズ0.3〜３μm）752 gを、気 泡を生じないように緩く攪拌しながら加える。
【００８３】 次に、懸濁液を回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザー
のような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型
乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引き
起こす。典型的には、空気を温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上の 温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固化
する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加熱
して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、ビーズは無機結晶形の容積
変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によって、ビーズ容積の50％を超
える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００８４】 5.13. 実施例13：噴霧乾燥によるイットリウムによって安定化したジルコニア- ハフニアビーズの調製 蒸留水1000 mLに硝酸ジルコニウム231 gおよび硝酸イットリウム150 gを混合 することによって溶液を調製する。次に、酸化イットリウム75 g、酸化ハフニウ
ム75 gおよびジルコニア粉末（サイズ0.3〜３μm）677 gを、気泡を生じないよ うに緩く攪拌しながら加える。次に、懸濁液を回転式ディスク、スプレーノズル
、または超音波ネブライザーのような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましく
は空気または窒素と共に縦型乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴
からの水の急速な蒸発を引き起こす。典型的には、空気を温度300〜350℃で注入
し、100℃よりわずかに上の温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子 は球形の個々の凝集物に固化する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウム
の融解温度付近の温度で加熱して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後
、ビーズは無機結晶形の容積変動による如何なる亀裂も示さない。この技法によ
って、ビーズ容積の50％を超える大きい孔容積の安定なビーズが形成される。
【００８５】 5.14. 実施例14：ジルコニアビーズにおける孔誘導剤の量を変化させることに よる孔容積の調節 等価の酸化イットリウムを0（対照）、7、8.9および20重量％を含む溶液4つを
以下の方法によって調製する。下記に示すA、B、CおよびDの値は4つの溶液それ ぞれについて表１に述べる。
【００８６】 硝酸ジルコニウムA gおよび硝酸イットリウムB gを蒸留水1000 mLに熔解する 。次に、酸化イットリウムC gおよびジルコニア粉末（サイズ0.3〜３μm）D gを
、気泡を生じないように緩く攪拌しながら加える。
【表１】
【００８７】 次に、懸濁液を回転式ディスク、スプレーノズル、または超音波ネブライザー
のような噴霧装置を通じて、熱いガス流、好ましくは空気または窒素と共に縦型
乾燥チャンバーに注入する。熱いガス流は微小水滴からの水の急速な蒸発を引き
起こす。典型的には、空気を温度300〜350℃で注入し、100℃よりわずかに上の 温度で乾燥器から出す。もとの無機酸化物の微粒子は球形の個々の凝集物に固化
する。次に、乾燥ミクロビーズを酸化ジルコニウムの融解温度付近の温度で加熱
して、ネットワークを非可逆的に固化する。冷却後、対照を除くビーズは無機結
晶形の容積変動による如何なる亀裂も示さない。
【００８８】 孔誘導酸化イットリウムによる試験の結果、その孔容積が孔誘導物質、この場
合酸化イットリウムの量に依存する、安定なビーズが形成される。表２は、得ら
れた酸化ジルコニウムビーズの孔容積に及ぼす酸化イットリウム濃度の影響を示
す。
【表２】
【００８９】 5.15. 実施例15：セリウム安定化ジルコニアビーズのデキストランゲルによる 孔充填 直径10〜100 μmで孔容積が総ビーズ容積の約60％であるセリウム安定化酸化 ジルコニウムビーズ（実施例３に記述のように得られる）を10％デキストラン（
10,000分子量）の水溶液に含浸する。デキストランはすでに、pH 11.5に達する ように十分量の水酸化ナトリウムを含む0.2 M炭酸ナトリウム溶液に溶解してあ った。溶液はまた、１％ブタンジオールジグリシジルエーテルおよび0.1％臭化 水素ナトリウムを含んでいた。デキストラン溶液の量は含浸すべきビーズの総孔
容積に対応するように計算する。
【００９０】 含浸したビーズを閉鎖容器に移して85℃で一晩加熱する。これらの条件下で、
デキストラン溶液は多孔性の無機質ネットワーク内で所定の位置でクロスリンク
される。
【００９１】 これらのビーズは約６％の糖を含み、イオン交換、疎水性ならびに親和性化学
基を付着させるための古典的なクロマトグラフィーにおいて媒体合成として用い
ることができる。
【００９２】 5.16. 実施例16：イットリウム安定化チタニアビーズのアガロースゲルによる 孔の充填 熱水の中に強く攪拌しながらアガロース粉末４ gを分散させることによってア
ガロース溶液を得た。アガロース溶液を数十分沸騰水浴中で加熱することによっ
て透明な溶液を得る。そのような溶液を40℃に冷却すると可逆的な強いゲルを形
成する。実施例８に記述したように得た無機酸化物ビーズを、閉鎖容器において
約150℃に加熱して、総ビーズ孔容積に対応する容積の熱いアガロース溶液に含 浸する。混合液を80〜120℃で１〜２時間維持して、室温まで次第に冷却する。 ミクロビーズの孔容積内部のアガロース溶液はゲル化して、古典的に記述された
化学反応を用いる液体クロマトグラフィーのための多様な誘導体の調製にとって
理想的な有機ネットワークを形成する。
【００９３】 5.17. 実施例17：合成陽イオンヒドロゲルによるジルコニア安定化ビーズの孔 充填 ジメチルアクリルアミド３ gをジメチルスルホキシド50 mLに熔解する。N,N'-
メチレン-ビス-メタクリルアミド0.5 gおよび塩化メタクリルアミドプロピルト リメチルアンモニウム10 gを攪拌しながら加える。モノマー溶液の容量を蒸留水
で100 mLに調節して溶液を十分に混合する。アゾ-ビス-アミド-プロパンのよう な重合化開始剤0.2 gを加える。このモノマー溶液を、孔容積100 mLに対応する 、実施例３のように得られた所定量のイットリア安定化ジルコニア粒子と混合す
る。全てのモノマー溶液が多孔性ビーズに吸収されるように、懸濁液を15〜30分
間十分に混合して、閉鎖容器に入れる。次に、重合化を開始して完了させるため
に、混合液を70〜90℃で４時間加熱する。重合化反応の終了時に得られた固相イ
オン交換剤を十分に洗浄して、液体クロマトグラフィーによる蛋白質分離に用い
る。吸着剤１ mlあたりの４級アミノ基の数は、約125 μmoleであり、古典的な イオン強度およびpH条件でのウシ血清アルブミンに対する結合能は85 mg/mLであ
る。
【００９４】 5.18. 実施例18：合成陰イオンヒドロゲルによるジルコニア安定化ビーズの孔 充填 ジメチルアクリルアミド２ gをジメチルスルホキシド50 mLに溶解する。N,N'-
メチレン-ビス-メタクリルアミド0.5 gおよびアクリルアミドメチルプロパンス ルホン酸ナトリウム塩10 gを攪拌しながら加える。モノマー溶液の容量を蒸留水
で100 mLに調節して、溶液を十分に混合する。アゾ-ビス-アミド-プロパンのよ うな重合化開始剤0.2 gを加える。このモノマー溶液を、孔容積100 mLに対応す る、実施例３のように得られた所定量のイットリア安定化ジルコニア粒子と混合
する。全てのモノマー溶液が多孔性ビーズに吸収されるように懸濁液を15〜30分
間十分に混合して、閉鎖容器に入れる。次に、重合化を開始して完了させるため
に、混合液を70〜90℃で４時間加熱する。重合化反応の終了時に得られた固相イ
オン交換剤を十分に洗浄して、液体クロマトグラフィーによる蛋白質分離に用い
る。吸着剤１ mlあたりのスルホン基の数は、約170 μmoleであり、古典的なイ オン強度およびpHの条件での卵ライソザイムに対する結合能は95 mg/mLである。
【００９５】 5.19. 実施例19：合成陰イオンヒドロゲルによるイットリウム安定化ハフニア ビーズの孔充填 実施例10に従って調製したイットリウム安定化酸化ハフニウムを用いるイオン
交換剤のような調製を、実施例18においてイットリア安定化ジルコニアビーズに
ついて記述した技法と同じ技法を用いて行う。得られた最終のイオン交換剤は、
吸着剤１ mLあたりの４級アミノ基の数が約160 μmoleであり、卵ライソザイム に対する結合能は吸着剤１ mL当たり約110 mgであることを示している。
【００９６】 5.20. 実施例20：合成陽イオンヒドロゲルによるセリウム安定化チタニア-ハフ ニアビーズの孔充填 実施例９に従って調製したセリウム安定化酸化チタニウムを用いるイオン交換
剤のような調製を、実施例17においてイットリア安定化ジルコニアビーズについ
て記述した技法と同じ技法を用いて行う。得られた最終のイオン交換剤は、吸着
剤１ mLあたりのスルホン基の数が約110 μmoleであり、チトクロームcに対する
結合能は吸着剤１ mL当たり約90 mgであることを示している。
【００９７】 5.21. 実施例21：合成非イオン性親水性ゲルによるイットリウム安定化ジルコ ニアビーズの孔充填 N-トリス-ヒドロキシメチルメチルメタクリルアミド12 gをジメチルスルホキ シド50 mLに溶解する。N,N'-メチレン-ビス-メタクリルアミド0.5 gおよび塩化 メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム10 gを攪拌しながら加える。
モノマー溶液の容量を蒸留水で100 mLに調節して、溶液を十分に混合する。アゾ
-ビス-アミド-プロパンのような重合化開始剤0.2 gを加える。このモノマー溶液
を、孔容積100 mLに対応する、実施例３のように得られた所定量のイットリア安
定化ジルコニア粒子と混合する。全てのモノマー溶液が多孔性ビーズに吸収され
るように懸濁液を15〜30分間十分に混合して、閉鎖容器に入れる。次に、重合化
を開始して完了させるために、混合液を70〜90℃で４時間加熱する。重合化反応
の終了時に得られた材料を十分に洗浄して、分子ふるいによる蛋白質分離、また
は様々な化学リガンドを固定するためにポリマー部分に化学誘導体を作製する開
始材料として用いてもよい。
【００９８】 5.22. 実施例22：アフィニティクロマトグラフィーのための予め活性化された 合成ヒドロゲル充填ジルコニアビーズの調製 実施例21に従って得た複合材料を化学修飾して、一級アミノ基を例えば、乾燥
条件で、80℃で10時間、エチレンジアミンを用いるアミノ分解によって導入する
。洗浄して得られた一級アミノ基を含む乾燥材料100 mLをジエチルエステルスカ
ル酸４ gを含む純粋なメタノールに懸濁する。懸濁液を２時間振とうさせて、メ
タノールで十分に洗浄する。このようにして得られた最終産物は、化学固定化の
ためおよびアフィニティクロマトグラフィーにおいて用いるために、アミノ酸ま
たは蛋白質のような一級アミノ含有分子と反応することができる化学活性化基を
含む固相である。
【００９９】 5.23. 実施例23：アフィニティクロマトグラフィーのための予め活性化した多 糖類充填安定化チタニアビーズの調製 実施例16に従って得られた複合材料10 mLをまず、水がなくなるまで乾燥ジオ キサンによって繰り返し洗浄し、真空下で脱水する。脱水したケーキを、その中
にカルボニルジイミダゾール（CDI）１gを溶解した純粋なジオキサン25 mLに懸 濁する。混合物を室温で４時間振とうして、過剰量の試薬を除去するためにジオ
キサンで十分に洗浄する。CDI-活性化材料は乾燥形で保存して、アミノ酸および
蛋白質のようなアミノ含有分子の固定に用いることができる。
【０１００】 5.24. 実施例24：化学活性化ゲル充填ジルコニア安定化ビーズに対する抗体の 固定 実施例22の材料10 mLを、如何なる痕跡量の溶媒または安定化剤も消失するよ うに真空下で脱水して、純粋なウサギ抗ヒトIgG 100 mgを含む0.2 Mホウ酸緩衝 液（pH ９）に懸濁する。懸濁液を室温で一晩振とうさせて、ホウ酸緩衝液で十 分に洗浄し、次に燐酸緩衝生理食塩水（PBS）によって洗浄する。このようにし て固定した抗体量は活性化吸着剤１ mLあたり６ mgである。クロマトグラフィー
によるヒトIgGの分離のために樹脂を用いる。固体免疫吸着剤を、生理的緩衝液 （例えば、PBS）で平衡化したクロマトグラフィーカラムに導入して、ヒト血清 を飽和するまでローディングする。次にカラムをPBSで十分に洗浄して過剰量の 蛋白質を除去して、0.2 Mグリシン-塩酸緩衝液（pH 2.8）を用いてIgGを脱着さ せる。次に、回収した抗体を直ちに中和して、電気泳動によって分析する。カラ
ムのヒトIgGに対する結合能は１ mL当たり約2.5 mgである。
【０１０１】 5.25. 実施例25：抗体を捕獲するための化学活性化アガロース充填チタニア安 定化ビーズ上へのプロテインAの固定 純粋な組換え型プロテインA 80 mgを含む0.2 M炭酸緩衝液（pH 10.5）に、実 施例23からの乾燥材料10 mLを懸濁する。懸濁液を室温で一晩振とうさせて、炭 酸緩衝液で十分に洗浄して、その後燐酸緩衝生理食塩水（PBS）によって洗浄す る。固定されたプロテインAの量は活性化吸着剤１ mLあたり３ mgである。クロ マトグラフィーによるウサギIgGの分離に樹脂を用いる。固体アフィニティ吸着 剤を、生理的緩衝液（例えばPBS）によって平衡化したクロマトグラフィーカラ ムに導入して、ウサギ血清を飽和するまでローディングする。次にカラムをPBS で十分に洗浄して、過剰量の蛋白質を除去して、0.5 M酢酸を用いてIgGを脱着さ
せる。回収したIgGを直ちに中和して、電気泳動によって分析する。ヒトIgGに対
するカラムの結合能は１ mL当たり約12 mgである。
【０１０２】 5.26. 実施例26：異なる密度のゲル充填安定化無機酸化物の調製と流動床吸着 への使用 実施例３、８および10からの安定化した無機酸化物（イットリウム安定化チタ
ニア、ジルコニアおよびハフニア）は、水中の見かけの密度がそれぞれ、2.8、3
.5および5.3 g/cm3である。それぞれの材料50 mLを50〜100 μmのふるいにかけ て、直径25 mmの流動床カラムに導入し、上方水流を与えた。全てのビーズは、 吸着剤１ mLあたりの孔容積が約0.5 mLである。水流はそれぞれのカラムについ て同じである。表３に示すように、無機ビーズの特性および密度に応じて異なる
上方水流を用いて床の膨張を測定する。
【表３】 a 充填した床の高さに対する膨張した床の高さの比。 b 見かけの密度。 c エラトリエーション。
【０１０３】 初回材料の密度と床の膨張とのあいだには、流速に関わりなく相関がある。膨
張係数２は、安定化チタニア、ジルコニアおよびハフニア多孔性ビーズに関して
それぞれ、上方水流が約321、439および780 cm/時間を必要とする。
【０１０４】 上記の開示に照らして本発明には改変および変更を行うことができることは当
業者には明らかであると思われる。そのような改変は、本発明の精神および範囲
内であり、それらは添付の特許請求の範囲に限って制限および定義されると理解
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジロー ピエール フランス共和国 パリ ル ドゥ トゥラ ージュ ７ (72)発明者 ペアーズ マルク フランス共和国 サン テグレブ ル ド ゥ ポワン ノワール 17 (72)発明者 ビギュイー ジャン−クロード フランス共和国 エルベイ ラプラ Ｆターム(参考） 4D017 AA09 AA11 BA04 BA07 CA05 CA14 DA03 EA01 4G066 AA19D AA20D AA23B AA53D AB26D AB27D AC01D AC12D AC17D AC27D AC33D BA20 BA23 CA20 CA54 DA12 EA01 FA22 FA28 FA34 FA37

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ビーズがビーズ容積の40％を超える孔容積を有する、少なく
    とも１つの四価金属の酸化物を含む無機酸化物ビーズ。
  2. 【請求項２】 孔容積がビーズ容積の50％を超える、請求項１記載の無機酸
    化物ビーズ。
  3. 【請求項３】 四価金属酸化物がチタニア、ジルコニア、またはハフニアで
    ある、請求項１記載の無機酸化物ビーズ。
  4. 【請求項４】 ビーズの孔サイズが600〜3000Åである、請求項１記載の無 機酸化物ビーズ。
  5. 【請求項５】 孔容積がヒドロゲルポリマーを含む、請求項１記載の無機酸
    化物ビーズ。
  6. 【請求項６】 以下の段階を含む、無機酸化物ビーズの孔容積を増加させる
    方法： 少なくとも1つの四価金属の無機酸化物と、三価金属の酸化物または塩である 少なくとも1つの巨大孔誘導物質との混合物を調製する段階、および 該混合物からビーズを形成する段階。
  7. 【請求項７】 四価金属の無機酸化物が、チタニア、ジルコニア、およびハ
    フニアからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 三価金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジ
    ウム、イットリウム、ランタン、アクチニウム、または希土類金属である、請求
    項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 希土類金属がセリウム、ネオジム、エルビウム、またはイッ
    テルビウムである、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 塩が硝酸塩である、請求項６記載の方法。
  11. 【請求項１１】 四価無機酸化物の混合物中の孔誘導物質が、金属含有成分
    の総重量に基づいて、重量で５〜50％を含む、請求項６記載の方法。
  12. 【請求項１２】 混合物が少なくとも１つの結合剤をさらに含む、請求項６
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】 結合剤が三価金属の塩、四価金属の塩、および無機ヒドロ
    ゲルを形成する材料からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】 結合剤がチタニウム、ジルコニウム、またはハフニウムの
    硝酸塩を含む、請求項13記載の方法。
  15. 【請求項１５】 結合剤がアルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジ
    ウム、イットリウム、ランタン、セリウム、ネオジム、エルビウム、イッテルビ
    ウム、またはアクチニウムの硝酸塩をさらに含む、請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】 混合物が四価無機酸化物を重量で10〜90％、孔誘導物質を
    ５〜50％、および結合剤を５〜50％の割合で含む、請求項12記載の方法。
  17. 【請求項１７】 四価金属の無機酸化物が粉末として提供される、請求項６
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 無機酸化物粉末の粒子サイズが0.1〜10 μmである、請求 項17記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ビーズが噴霧乾燥プロセス、ゾル-ゲルプロセス、または 乳剤-重縮合プロセスによって形成される、請求項18記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ビーズを焼結する段階さらにを含む、請求項６記載の方法
    。
  21. 【請求項２１】 ビーズが約800℃〜約1400℃の温度で焼結される、請求項2
    0記載の方法。
  22. 【請求項２２】 以下の段階を含む、無機酸化物ビーズの孔容積を増加させ
    る方法： （a）粉末の粒子の大きさが0.1〜10 μmである、ジルコニウム、チタニウムおよ
    びハフニウムからなる群より選択される四価金属の無機酸化物粉末と、 （b）アルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ラ ンタン、アクチニウム、セリウム、ネオジム、エルビウム、およびイッテルビウ
    ムからなる群より選択される三価金属の酸化物と、 （c）アルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ラ ンタン、アクチニウム、セリウム、ネオジム、エルビウム、およびイッテルビウ
    ムからなる群より選択される三価金属の硝酸塩と、 （d）ジルコニウム、チタニウム、およびハフニウムからなる群より選択される 四価金属の硝酸塩とを含む混合物を調製する段階であって、（a）が混合物重量 の40〜60％を含み、（b）および(c)が共に混合物重量の20〜40％を含み、ならび
    に（d）が該混合物重量の10〜20％を含む段階； 噴霧乾燥プロセス、ゾルゲルプロセス、または乳剤-重縮合プロセスによって 該混合物からビーズを形成する段階；および 約800〜1400℃の温度で該ビーズを焼結する段階。
  23. 【請求項２３】 ヒドロゲルポリマーが所定の位置でクロスリンクされた直
    鎖状の溶解性有機ポリマーまたは直鎖状の溶解性有機ポリマーの混合物を含む有
    機ヒドロゲルである、請求項５記載の無機酸化物ビーズ。
  24. 【請求項２４】 直鎖状の溶解性有機ポリマーが多糖類または多糖類の混合
    物である、請求項23記載の無機酸化物ビーズ。
  25. 【請求項２５】 多糖類がアガロース、デキストラン、セルロース、キトサ
    ン、グルコサミノグリカン、またはその誘導体である、請求項24記載の無機酸化
    物ビーズ。
  26. 【請求項２６】 直鎖状の溶解性有機ポリマーがポリビニルアルコール、ポ
    リエチレンイミン、ポリビニルアミン、ポリアミノ酸、核酸、またはその誘導体
    である、請求項23記載の無機酸化物ビーズ。
  27. 【請求項２７】 ヒドロゲルポリマーが所定の位置で共重合された孔充填モ
    ノマー、コモノマー、またはその組合せを含む有機ヒドロゲルである、請求項５
    記載の無機酸化物ビーズ。
  28. 【請求項２８】 モノマーが以下からなる群より選択される、請求項27記載
    の無機酸化物ビーズ： （a）アクリル、メタクリル、ビニルおよびアリル化合物における脂肪族イオ ン性、非イオン性、および反応性誘導体； （b）アクリル、メタクリル、ビニルおよびアリル化合物における芳香族イオ ン性、非イオン性、および反応性誘導体； （c）アクリル、メタクリル、ビニルおよびアリル化合物における複素環状イ オン性、非イオン性、および反応性誘導体；ならびに その混合物。
  29. 【請求項２９】 （a）がアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、トリ スアクリル、アクリル酸、アクリロイルグリシン、ジエチルアミノエチルメタク
    リルアミド、ビニルピロリドン、ビニルスルホン酸、アリルアミン、アリルグリ
    シジルエーテル、またはその誘導体である、請求項28記載の無機酸化物ビーズ。
  30. 【請求項３０】 （b）がビニルトルエン、フェニルプロピルアクリルアミ ド、トリメチルアミノフェニルブチルメタクリレート、トリチルアクリルアミド
    、またはその誘導体である、請求項28記載の無機酸化物ビーズ。
  31. 【請求項３１】 （c）がビニルイミダゾール、ビニルピロリドン、アクリ ロイルモルフォリン、またはその誘導体である、請求項28記載の無機酸化物ビー
    ズ。
  32. 【請求項３２】 コモノマーが以下からなる群より選択される、請求項27記
    載の無機酸化物ビーズ： （a）ビスアクリルアミド； （b）ビスメタクリルアミド； （c）ビスアクリレート； （d）エチレングリコール-メタクリレートまたはジメタクリレート；および （e）ジアリルタルトラジアミド。
  33. 【請求項３３】 （a）がN,N'-メチレン-ビス-アクリルアミド、N,N'-エチ レン-ビス-アクリルアミド、N,N'-ヘキサメチレン-ビス-アクリルアミド、また はグリオキサル-ビスアクリルアミドである、請求項32記載の無機酸化物ビーズ 。
  34. 【請求項３４】 （b）がN,N'-メチレン-ビス-メタクリルアミド、N,N'-エ チレン-ビス-メタクリルアミド、またはN,N'-ヘキサメチレン-ビス-メタクリル アミドである、請求項32記載の無機酸化物ビーズ。
  35. 【請求項３５】 （c）がN-ジエチルメタクリレートまたはジメチルメタク リレートである、請求項32記載の無機酸化物ビーズ。
  36. 【請求項３６】 ビーズ容積の40％を超え、かつ有機ヒドロゲルポリマーを
    含む孔容積を有する、ジルコニア、ハフニア、チタニア、またはその混合物を含
    む無機酸化物ビーズであって、以下のものを含むビーズ： （a）所定の位置でクロスリンクした、直鎖状の溶解性有機ポリマーもしくは 直鎖状の溶解性の有機ポリマーの混合物；または （b）所定の位置で共重合した孔充填モノマーおよびコモノマー。
  37. 【請求項３７】 請求項１記載の無機酸化物ビーズを含むクロマトグラフィ
    ー支持体を充填したクロマトグラフィーカラムに、材料を通過させる段階を含む
    、液体クロマトグラフィー流動床吸着によって材料を分離する方法。
  38. 【請求項３８】 請求項５記載の無機酸化物ビーズを含むクロマトグラフィ
    ー支持体を充填したクロマトグラフィーカラムに、材料を通過させる段階を含む
    、液体クロマトグラフィー流動床吸着によって材料を分離する方法。
  39. 【請求項３９】 材料が生体分子を含む、請求項37記載の方法。
  40. 【請求項４０】 材料が生体分子を含む、請求項38記載の方法。
  41. 【請求項４１】 液体クロマトグラフィーによって生体分子の混合物を分離
    する方法であって、無機酸化物ビーズを含むクロマトグラフィー支持体を充填し
    たクロマトグラフィーカラムに混合物を通過させる段階を含み、該無機酸化物が
    ジルコニア、ハフニア、チタニア、またはその混合物を含み、該ビーズがビーズ
    容積の40％を超えて、 （a）所定の位置でクロスリンクされた、直鎖状の溶解性有機ポリマーもしく は直鎖状の溶解性有機ポリマーの混合物；または （b）所定の位置で共重合された孔充填ポリマーおよびコモノマー を含む有機ヒドロゲルポリマーを含む孔容積を有する方法。
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