JP2002509929A

JP2002509929A - ジスタマイシン類縁のアクリロイル誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用

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Publication number: JP2002509929A
Application number: JP2000541169A
Authority: JP
Inventors: コツツイ，パオロ; バラルデイ，ピエール・ジヨバンニ; ベリア，イタロ; カルダレツリ，マリーナ; カポロンゴ，ラウラ; ロマニヨーリ，ロメオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2002-04-02
Also published as: EP1064280A1; GB9806689D0; AR016198A1; AU3415499A; US6753316B1; WO1999050265A1

Abstract

(57)【要約】【化１】式（Ｉ）のアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体である化合物またはそれの医薬的に許容される塩［式中、ｎは２、３または４であり；ｍは１または２であり；ＸおよびＹは同一または異なっていて、ポリ複素環鎖の各複素環に関して独立に、ＮおよびＣＨから選択され；Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていて、水素、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され；Ｒ_３は水素またはハロゲンであり；Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および−Ｃ≡Ｎから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は互いに独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_９は水素または水酸基であり；ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり；ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり；ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。］は、抗腫瘍薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ジスタマイシンＡ類縁の新規なペプチド化合物、その製造方法、そ
れを含む医薬組成物、それの治療薬としての使用に関するものである。

【０００２】（背景技術）ジスタマイシンＡは、ピロール骨格を有する、抗ウィルス性および腫瘍崩壊性
を有する抗生物質である（Nature, 203, 1064 (1964); J. Med. Chem. 32, 774-
778 (1989)）。

【０００３】当業界では、ジスタマイシンＡの類縁体およぼそれの誘導体がいくつか知られ
ている。

【０００４】本出願人の名前での国際特許出願ＷＯ９７／２８１２３には、アミジノ部分が
例えばシアナミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、エチルグアニジノ、アミド、アミド
キシモ（amidoximo）、ニトリルなどの異なる含窒素末端基によって置き換わっているアクリロイルジスタマイシン誘導体が開示されている。

【０００５】前記ポリピロール骨格の１以上のピロール環がイミダゾール環もしくはピラゾ
ール環によって置換されたジスタマイシン誘導体も文献には報告されている。

【０００６】一般的参考文献としては、Anti-Cancer Drug Design 8, 173-192 (1993)、J.
Am. Chem. Soc. Vol. 114, 5911-5919 (1992)、Anti-Cancer Drug Design 6, 50
1-517 (1991)、特許出願ＥＰ−Ａ−０２４６８６８およびＷＯ９６／０５１９６
（いずれも本出願人の名称で）を参照する。

【０００７】ポリピロール骨格の１以上の環がピロール以外であり、ホルミル基がアクリロ
イル部分によって置換され、アミジノ基が各種含窒素末端基によって置換されて
いる、以下に定義の新たな種類のジスタマイシン誘導体が、貴重な生理特性を示
すことが明らかになった。

【０００８】（発明の開示）従って本発明は、下記式のアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体である化合
物またはそれの医薬的に許容される塩を提供する。

【０００９】

【化７】式中、ｎは２、３または４であり、ｍは１または２であり、ＸおよびＹは同一または異なっていて、ポリ複素環鎖の各複素環に関して独立
に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていて、水素、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ_３は水素またはハロゲンであり、Ｂは

【００１０】

【化８】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は互いに独立に
、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_９は水素または水酸基であり、ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり、ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり、ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。

【００１１】本発明はその範囲内に、別個および混合物のいずれの状態であっても、式（Ｉ
）の化合物によって含まれる全ての可能な異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の
代謝物および医薬的に許容される生理的前駆体（他の表現としてプロドラッグと
も称される）をも含むものである。

【００１２】（発明を実施するための最良の形態）本明細書の説明においては、別段の断りがない限り、アルキルという用語は、
直鎖または分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ _１〜Ｃ_４アルキルを含むものである。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を含むものである。

【００１３】好ましくは、アルキル位はメチルおよびエチルから選択され、ハロゲン原子は
フッ素、塩素または臭素から選択される。

【００１４】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機または
有機酸との塩である。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸
であり、有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸がある。

【００１５】上記のように、ＸおよびＹは、ポリ複素環鎖の各複素環において独立に、Ｎお
よびＣＨの間で選択される。それはすなわち、式（Ｉ）の化合物内および異なる
複素環において、ＸはＮおよびＣＨのいずれかであることができ、ある一つの複
素環においてＸとＹが同時にＮではない限りにおいてＹについても同様のことが
言えるということを意味するものである。

【００１６】前記複素環の例としては、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールである。

【００１７】本発明による好ましい種類の化合物は、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１ _０、Ｒ_１１およびＲ_１２が互いに独立に、水素、メチルまたはエチルである式（
Ｉ）の化合物によって代表される。

【００１８】さらに好ましくは、ｎが３または４であり、ｍが１であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３が塩素または臭素であり、Ｂが

【００１９】

【化９】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２が互いに独立に
、水素またはメチルであり、Ｒ_９が水素である式（Ｉ）の化合物である。

【００２０】別の種類の式（Ｉ）の好ましい化合物は、アクリルアミド部分がピラゾール環
またはイミダゾール環に直接連結しているものである。

【００２１】特に塩の形、好ましくは塩酸との塩の形での本発明による化合物の具体例とし
ては以下のものなどがある。

【００２２】（１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【００２３】（２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００２４】（３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００２５】（４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００２６】（５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００２７】（６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【００２８】（７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【００２９】（８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【００３０】（９）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００３１】（１０）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００３２】（１１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【００３３】（１２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００３４】（１３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００３５】（１４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【００３６】（１５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【００３７】（１６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００３８】（１７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００３９】（１８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【００４０】（１９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００４１】（２０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００４２】（２１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【００４３】（２２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミドプロピオンアミド。

【００４４】（２３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【００４５】（２４）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００４６】（２５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００４７】（２６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【００４８】（２７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００４９】（２８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００５０】（２９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【００５１】（３０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【００５２】（３１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００５３】（３２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００５４】（３３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００５５】（３４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００５６】（３５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【００５７】（３６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【００５８】（３７）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００５９】（３８）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００６０】（３９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００６１】（４０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００６２】（４１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【００６３】（４２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【００６４】（４３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【００６５】（４４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【００６６】（４５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００６７】（４６）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００６８】（４７）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００６９】（４８）２−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００７０】（４９）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００７１】（５０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００７２】（５１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【００７３】（５２）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００７４】（５３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００７５】（５４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【００７６】（５５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【００７７】（５６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００７８】（５７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００７９】（５８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００８０】（５９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【００８１】（６０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。

【００８２】（６１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。

【００８３】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。

【００８４】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。

【００８５】（６４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【００８６】（６５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００８７】（６６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００８８】（６７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００８９】（６８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【００９０】（６９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【００９１】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【００９２】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。

【００９３】（７２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミジン。

【００９４】（７３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−
トリメチルアミジン。

【００９５】（７４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【００９６】（７５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ド。

【００９７】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【００９８】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。

【００９９】（７８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０１００】（７９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミ
ドキシム。

【０１０１】（８０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０１０２】本発明の化合物は、（ａ）下記式の化合物

【０１０３】

【化１０】（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＢは上記で定義した通りであり；ｐは０または１
である）と下記式の化合物

【０１０４】

【化１１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｙおよびｐは上記で定義した通りであり、Ｚは
水酸基または脱離基である。）とを反応させる段階、あるいは（ｂ）Ｂが−Ｃ≡Ｎである場合に、下記式の化合物

【０１０５】

【化１２】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＸおよびＹは上記で定義の通りである。）
と無水コハク酸とを反応させる段階、ならびに（ｃ）所望に応じて、式（Ｉ）の化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換
する段階を有するいずれかの方法に従って製造することができる。

【０１０６】式（ＩＩＩ）の化合物においてＺは、水酸基あるいは例えば塩素、２，４，５
−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロ−フェノキシ、スクシニミド−Ｎ−
オキシ、イミダゾリル基などから選択される好適な脱離基である。

【０１０７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の上記のような方法（ａ）の
反応は、例えば前述のＥＰ−Ａ−２４６８６８およびＷＯ９６／０５１９６に記
載のものなどの公知の方法に従って行うことができる。

【０１０８】本発明の方法目的に従って式（Ｉ）の化合物を製造する際、適宜存在するアミ
ノ基、すなわち水素である式（ＩＩ）の化合物のＲ_１０および／またはＲ_１１に
ついて、従来の方法に従って適切に保護して、望ましくない副反応を回避する必
要があることは、当業者には明らかである。

【０１０９】同様に、前記保護アミノ基の遊離アミンへの変換は、公知の方法に従って行う
ことができる（一般的参考文献として、J. Org. Chem. 43, 2285, (1978)、J. O
rg. Chem. 44, 811 (1979)、J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956)、Ber. 65, 11
92 (1932)およびJ. Am. Chem. Soc. 80, 1154, (1958)参照）。

【０１１０】式（ＩＩ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物

【０１１１】

【化１３】（式中、Ｔは、ニトロ基あるいはｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフェニルメ
チルまたは好ましくはカルボベンジルオキシもしくはホルミルなどの基で適切に
保護されたアミノ基であり；Ｘ、Ｙ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｐは上記で定義した通り
である。）を式（ＩＩ）の所望のアミノ誘導体に変換することで製造することが
できる。

【０１１２】ニトロ基のアミノ基への変換は、例えばジオキサン、メタノール、エタノール
およびそれらの混合液などの好適な溶媒中、室温で、パラジウム／活性炭などの
好適な触媒存在下に、水素圧下での水素化のような公知の手順に従って行うこと
ができる。

【０１１３】次に、Ｂが

【０１１４】

【化１４】以外である式（Ｖ）の化合物は、下記式の化合物

【０１１５】

【化１５】（式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐおよびｍは上記で定義した通りである。）から、（ｉ）Ｈ_２Ｎ−ＣＮを用いて製造して、それによって

【０１１６】

【化１６】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｉ）Ｈ_２Ｎ−ＯＲ_１２（Ｒ_１２は上記の意味を有する）を用いて製造して
、

【０１１７】

【化１７】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｉｉ）Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２を用いて製造して、

【０１１８】

【化１８】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｖ）ＨＮＲ_４Ｒ_５を用いて製造して、

【０１１９】

【化１９】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得て、次に適宜に、Ｈ_２ＮＲ_６と反応させ
て、

【０１２０】

【化２０】（Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義した通りである）であるＢを有する式（Ｖ
）の化合物を得るか、（ｖ）無水コハク酸を用いて製造して、−Ｃ≡ＮであるＢを有する式（Ｖ）の
化合物を得るか、（ｖｉ）アルカリ媒体中で水を用いて製造して、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｒ_７お
よびＲ_８はいずれも水素である）であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｖｉｉ）ＨＮＲ_７Ｒ_８を用いて製造して、

【０１２１】

【化２１】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得て、次にアルカリ媒体中で水を用いて製
造して、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｒ_７およびＲ_８はいずれも上記で定義した通りで
ある）であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得ることができる。

【０１２２】式（ＶＩ）の化合物と上記の項目（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の反応物のいずれ
かとの間の反応は、公知の方法（例えば、ＷＯ９７／４３２５８、Chem. Revs.
1961, 155、J. Med.Chem. 1984, 27, 849-857、Chem. Revs. 1970, 151および「
The Chemistry of Amidines and Imidates」S. Patai編、John Wiley & Sons, N
.Y. (1975)に記載のもの）に従って行うことができる。

【０１２３】別法として、Ｂが

【０１２４】

【化２２】以外である式（Ｖ）の化合物は、下記式の化合物

【０１２５】

【化２３】（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＺは上記で定義した通りである）から、下記
式の化合物

【０１２６】

【化２４】（式中、ｍは上記で定義した通りであり、Ｂは

【０１２７】

【化２５】（式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は
上記で定義した通りである。））との反応によって製造することができる。

【０１２８】最後に、Ｂが

【０１２９】

【化２６】以外である式（Ｖ）の化合物は、いわゆるピンナー（Pinner）反応によって、Ｂ
がＣＮである式（Ｖ）の化合物を、項目（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（
ｉｖ）で前述した好適なアミノ化合物と反応させることで製造することができる
。

【０１３０】さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは従来の方法に従って
容易に製造される。

【０１３１】一般的な参考文献として、ＷＯ９６／０５１９６、J. C. S. 1947-1032および
JACS 62, 3495 (1940)を参照する。

【０１３２】方法（ｂ）の反応は、ＷＯ９７／４３２５８に報告の方法に従って行う。

【０１３３】式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は公知の化合
物であるか、あるいは公知の方法（一般的参考文献として、Tetrahedron 34, 23
89-2391, 1978、J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981、J. Org. Chem., 52, 34
93-3501, 1987、ＷＯ９６／０５１９６およびＷＯ９７／４３２５８を参照）によって得ることができる。

【０１３４】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩への適宜行う変換、ならびに塩を原
料とした遊離化合物の製造は、公知の標準的方法によって行うことができる。

【０１３５】例えば分別結晶またはクロマトグラフィーなどの公知の方法を行なって、式（
Ｉ）の異性体の混合物を単独の異性体に分離することもできる。

【０１３６】式（Ｉ）の化合物は、例えばシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラ
フィーなどの従来の方法および／またはメチル、エチルもしくはイソプロピルア
ルコールなどの低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒からの再結晶によって精製することができる。

【０１３７】本発明の化合物は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を示すことから、抗腫瘍薬とし
て有用なものとなり得る。例を挙げると、各種腫瘍、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌
、結腸癌、卵巣および子宮内膜の腫瘍などの癌などの成長を阻害する。本発明の
化合物を使用可能であると考えられる他の腫瘍には、例えば軟組織肉腫および骨
肉腫などの肉腫ならびに白血病などの血液癌などがある。

【０１３８】式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を、マウスＬ１２１０白血病細胞について実施
した細胞毒性試験によってin vitroで評価した。細胞は、in vivoの腫瘍由来のものとし、細胞培養で株化した。１０代まで細胞を用いた。４時間の処理と薬剤
を含まない培地での４８時間の成長後の生存細胞をカウントすることで、細胞毒
性を求めた。

【０１３９】処理培地における細胞成長のパーセントを、対照のものと比較した。ＩＣ_５０値として表される、対照に関する細胞成長の５０％を阻害する用量を、用量−応
答曲線に基づいて計算した。

【０１４０】本発明の化合物は、例えば静脈注射もしくは注入、筋肉投与、皮下投与、局所
投与のように非経口で、あるいは経口での通常の経路によって投与することがで
きる。

【０１４１】用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路によって決まる。

【０１４２】例えば、成人に投与する場合の好適な用量は、１日１〜４回、１回量として約
０．０５から約１００ｍｇの範囲とすることができる。

【０１４３】本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに、活性成
分として式（Ｉ）の化合物を含む。

【０１４４】本発明の医薬組成物は従来の方法によって調製されるのが普通であり、医薬的
に好適な剤型で投与される。

【０１４５】例えば、静脈注射用または注入用液剤は、担体として例えば無菌水を含有する
ことができるか、あるいは好ましくは、無菌の等張性生理食塩水溶液の形態とす
ることができる。

【０１４６】筋肉注射液用の懸濁液または液剤は、活性化合物とともに、無菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール類ならびに所望
に応じて好適な量のリドカイン塩酸塩などの医薬的に許容される担体を含むこと
ができる。

【０１４７】皮膚治療で使用されるクリーム、ローションまたはペーストなどの局所投与用
の剤型では、有効成分を従来の油性または懸濁性賦形剤と混合することができる
。

【０１４８】錠剤およびカプセルなどの固体経口製剤には、活性化合物とともに、乳糖、ブ
ドウ糖、ショ糖、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの
希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステ
アリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール類などの潤滑剤；デ
ンプン類、アラビアガム類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギ
ン酸化合物、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；沸騰剤混合物；染
料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸化合物などの湿展剤；
医薬製剤で使用される無毒性かつ薬理的に不活性な物質を含有させることができ
る。前記医薬製剤は、例えば混和、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティン
グ法などの公知の方法によって製造することができる。

【０１４９】さらに本発明によれば、腫瘍治療を必要とする患者において腫瘍を治療する方
法であって、その患者に本発明の組成物を投与する段階を有する方法が提供され
る。

【０１５０】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ
らに限定されるものではない。

【０１５１】ＤＭＦおよびＤＭＳＯ−ｄ_６という略称はそれぞれ、ジメチルホルムアミドお
よび重水素化ジメチルスルホキシドを指す。

【０１５２】実施例１３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０１５３】段階Ｉ：中間体１−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−
５−カルボン酸３−アミノピラゾール−１−メチル−５−カルボン酸エチル０．６２０ｇおよ
び２−ブロモアクリル酸０．３ｇのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｎ′ジ
シクロヘキシルカルボジイミド０．４１２ｇを加え、混合物を室温で終夜撹拌し
た。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし
、飽和重炭酸ナトリウム溶液および次に１０％塩酸によって処理した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。固体残留物をエタノー
ル−水からの再結晶によって精製して、１−メチル−３−（α−ブロモアクリル
アミド）−ピラゾール−５−カルボン酸エチル０．４８ｇを得た。その誘導体（
０．４８ｇ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、２Ｎ水酸化カリウム１．６ｍＬを
加えた。混合物を終夜撹拌し、１０％塩酸で酸性とし、溶媒を減圧下に留去して
、中間体０．４０ｇを得た。

【０１５４】ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ
）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３
（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。

【０１５５】同様の手順によって、以下の化合物を製造することができる。

【０１５６】１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−２−カルボン酸
；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ
）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ
、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。

【０１５７】１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボン
酸；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ
）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．３．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。

【０１５８】１−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボン酸
。

【０１５９】１−メチル−２−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−４−カルボン酸；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２８（４０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）、１９３、１３９；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、
１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝２．
２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。

【０１６０】１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボン
酸。

【０１６１】段階ＩＩ：中間体１−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール
−５−カルボキシルクロライド段階Ｉから得られた中間体（１．２ｇ）をベンゼン４０ｍＬに溶かし、ＳＯＣ
ｌ_２１０ｍＬを加えた。１時間撹拌後、溶液の減圧下での溶媒留去を行って乾固
させ、中間体１．４ｇを得た。

【０１６２】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシル
クロライド；１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキ
シルクロライド；１−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキシ
ルクロライド；１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシル
クロライド；１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキ
シルクロライドを得ることができる。

【０１６３】段階ＩＩＩ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル
−４−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩シアナミド３２４ｍｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム１８６
ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジスタマイシンＡ（１ｇ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝７となるまで
酢酸を加えた。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、３−［１−メチル
−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンシアナミジンを得た。それをメタノール５０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸
５ｍＬを加えた。

【０１６４】反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸
エチル２００ｍＬに懸濁させて、濾過後に中間体６００ｍｇを得た。

【０１６５】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９（６５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．１１（ｓ、３Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ
）、９．８０〜９．６０（ｂｓ、２Ｈ）、８．５０〜８．００（ｂｓ、３Ｈ）、
７．４０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）。

【０１６６】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０１６７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０１６８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０１６９】段階ＩＶ：標題化合物段階ＩＩＩから得られた中間体２０５ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３１００ｍｇの水（４
０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、段階ＩＩから得られた中間体１
７５ｍｇのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、
溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物１４５ｍｇを白色固
体として得た。

【０１７０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（９０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ
）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８０〜８．００（ｂｓ
、３Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ
、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３
．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４０
（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｂｓ、２Ｈ）。

【０１７１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０１７２】（１８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０１７３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８０〜８．００（ｂ
ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６
０〜３．２０（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｂｓ、２Ｈ）。

【０１７４】（４１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０１７５】（５９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０１７６】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０１７７】実施例２３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン塩酸塩。

【０１７８】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩ジスタマイシンＡ（２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、８０％メチルアミン
塩酸塩０．３８ｍＬで処理した。８時間後、追加の８０％メチルアミン塩酸塩０
．２５当量を加えた。溶液の溶媒留去を行って乾固させ、粗残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、
３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ホルムアミドピ
ロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン塩酸塩１．５ｇを得た。それ
をメタノール４０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。

【０１７９】反応液を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチ
ル２００ｍＬで懸濁させて、濾過後に中間体１．４ｇを得た。

【０１８０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８（４０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２０（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、
８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ
、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６
０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｍ
、２Ｈ）。

【０１８１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０１８２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０１８３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０１８４】３−［１−メチル−５−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−３−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０１８５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０１８６】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体０．２０ｇの脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、実施
例Ｉ段階Ｉから得られた中間体０．１５ｇ、１−エチル−３−（３′−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．１５３ｇおよびＮ，Ｎ′−ジイソプ
ロピルエチルアミン０．０９ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１０％
塩酸でｐＨ４〜５とした。

【０１８７】溶媒を減圧下に留去した後、固体残留物を得て、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、標題化合物
０．１３ｇを得た。

【０１８８】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｑ、Ｊ＝５
．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２
２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、
Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（
ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４
．００（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９
（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）
、２．５９（ｍ、２Ｈ）。

【０１８９】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０１９０】（３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９１】（１９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１
Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｓ、１Ｈ）
、９．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ
）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３
．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【０１９３】（３２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９４】（３３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９５】（４６）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９６】（５０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９７】（５４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。

【０１９８】（６０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。

【０１９９】（６１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。

【０２００】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。

【０２０１】実施例３３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン塩酸塩。

【０２０２】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸
塩ジスタマイシンＡ（１．５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加熱して８０℃と
し、８０％メチルアミン塩酸塩４ｍＬで処理した。４時間後、追加の８０％メチ
ルアミン５当量（４ｍＬ）を加えた。溶液の溶媒留去を行って乾固させ、粗残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によ
って精製して、３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−
ホルムアミドピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン塩酸
塩１．２ｇを得た。それをメタノール４０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸溶液５ｍＬを
加えた。

【０２０３】反応液を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチ
ル２００ｍＬに懸濁させて、濾過後に中間体１．４ｇを得た。

【０２０４】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２１（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、
８．３９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、
７．２８（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３
Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、
２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）。

【０２０５】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２０６】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２０７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２０８】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２０９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２１０】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２１（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．６１（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、
Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．４
０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）。

【０２１１】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２１２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２１３】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体１００ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３５０ｍｇの水溶液（水１
０ｍＬ）に、実施例１段階ＩＩから得られた中間体８５ｍｇのベンゼン（１５ｍ
Ｌ）溶液を加えた。スラリーを室温で１時間高撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、
粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２
）によって精製して、標題化合物８０ｍｇを白色固体として得た。

【０２１４】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３７（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１
Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｑ、Ｊ＝４．
７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝
３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、
３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（
ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。

【０２１５】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２１６】（２０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【０２１７】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３７（９０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｑ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝
３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、
３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【０２１８】（５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【０２１９】（３４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【０２２０】（４７）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【０２２１】（５５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。

【０２２２】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。

【０２２３】（７２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミジン。

【０２２４】（６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【０２２５】（２１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【０２２６】（３５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。

【０２２７】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。

【０２２８】（７３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−
トリメチルアミジン。

【０２２９】実施例４２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）エチルグアニジン塩酸塩。

【０２３０】段階Ｉ：中間体２−アミノエチルグアニジン・２塩酸塩市販のＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（１ｇ）の脱水エタノール（１００ｍＬ
）溶液および２−メチル−２−チオイソ尿素・ヨウ化水素酸塩（１．５ｇ）を８
時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノエチルグアニジン・ヨウ化水素酸塩１．５ｇを黄色油状物として得た。それを
５Ｎメタノール性塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。白色
沈殿を回収し、脱水エタノールで洗浄して、中間体７００ｍｇを得た。

【０２３１】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１０３（２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：８．３８（ｂｓ、３Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｓ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（
ｍ、２Ｈ）。

【０２３２】段階ＩＩ：中間体：２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボン酸
（５９０ｍｇ）（Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978に報告の方法に従って製造）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液、２−アミノエチルグアニジン・２塩酸塩（５００
ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５０ｍｇ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（８８０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（３８５ｍｇ）を
７０℃で４時間撹拌した。濾過後に得られた溶液を減圧下に留去し、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精
製して、２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］エチルグアニジン塩酸塩８００ｍｇを得た。それをメタノール（
１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（２ｍＬ）で処理し、パール装置中、水素
雰囲気下（５０ｐｓｉ）にＰｄ触媒で還元した。触媒濾去後に得られた溶液を減
圧下に留去し、固体残留物を脱水エタノールで洗浄して、中間体７５０ｍｇを褐
色粉末として得た。

【０２３３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（１５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３８〜１０．１１（ｂｓ、４Ｈ）、９．
９８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．７３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．００（ｂｓ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ
、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）。

【０２３４】同様の手順を行い、好適な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２３５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０２３６】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０２３７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０２３８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０２３９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２４０】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。

【０２４１】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオンアミド塩酸塩。

【０２４２】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。

【０２４３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン・２塩酸塩。

【０２４４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン・２塩酸塩。

【０２４５】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオニトリル塩酸塩。

【０２４６】２−［１−メチル−［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。

【０２４７】２−［１−メチル−［１−メチル−３−アミノピラゾール−５−カルボキサミ
ド］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。

【０２４８】２−［１−メチル−［１−メチル−４−アミノイミダゾール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。

【０２４９】２−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボ
キサミド］エチルグアニジン塩酸塩。

【０２５０】２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］エチルグアニジン塩酸塩。

【０２５１】段階ＩＩＩ：標題化合物１−メチル−３−（ａ−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボニルク
ロライド（実施例１段階ＩＩＩに報告の方法に従って製造）２５０ｍｇのベンゼ
ン（１５ｍＬ）溶液を、段階ＩＩから得られた中間体（２５０ｍｇ）およびＮａ
ＨＣＯ_３８２ｍｇのＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で８時間高撹拌
し、減圧下に溶媒留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール：８／２）によって精製して、標題化合物２２０ｍｇを黄色固
体として得た。

【０２５２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ
）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７
．２（ｂｓ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ
、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｂｓ、４Ｈ）。

【０２５３】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２５４】（１０）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２５５】（２４）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２５６】（２５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２５７】（３７）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２５８】（３８）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２５９】（４８）２−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６０】（５２）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６１】（５６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６２】（６５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６３】（６６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６４】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０２６５】（１１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【０２６６】（２６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【０２６７】（４３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。

【０２６８】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。

【０２６９】実施例５３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２７０】段階Ｉ：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミ
ノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−
２−カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオニトリル（J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979に報告の方法に従って製造）１．２ｇを脱水エタノールに懸濁させ、溶液を乾燥塩化水素
で飽和させた。室温で２４時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、３−［１−メチル−４−［１−メチル−
４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミドキシム５０
０ｍｇを得た。それをメタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）の混
合液に溶かし、パール装置中、水素雰囲気下に（５０ｐｓｉ）Ｐｄ触媒（１０％
／活性炭）で還元した。

【０２７１】触媒濾去後に得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、残留固体を脱水エタノール
に懸濁させ、濾過して、中間体５００ｍｇを得た。

【０２７２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０（２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．１８（ｂｓ、６Ｈ）、９．９８（ｓ、１
Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｓ、７Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）
、２．７２（ｍ、２Ｈ）。

【０２７３】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２７４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。

【０２７５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。

【０２７６】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。

【０２７７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。

【０２７８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドキシム塩酸塩。

【０２７９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドキシム塩酸塩。

【０２８０】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０２８１】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０２８２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。

【０２８３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０２８４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。

【０２８５】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体２００ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３１００ｍｇの水（３０ｍ
Ｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、実施例Ｉ段階ＩＩから得られた中間
体１７５ｍｇのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌
し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール：９／１）によって精製して、標題化合物１２０ｍｇを白色
固体として得た。

【０２８６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２４（５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ
）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、２Ｈ）、
８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｓ、７Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）
、２．６４（ｍ、２Ｈ）。

【０２８７】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０２８８】（１３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２８９】（２７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９０】（２８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９１】（３９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９２】（４９）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９３】（５３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９４】（５７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９５】（６７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９６】（６８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９７】（７８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。

【０２９８】（１４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【０２９９】（１５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【０３００】（２９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【０３０１】（３０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【０３０２】（４４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。

【０３０３】（７９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミ
ドキシム。

【０３０４】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。

【０３０５】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。

【０３０６】実施例６３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（
α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオニトリル。

【０３０７】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（
α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオンアミジン塩酸塩（ＷＯ９０／０５１９６に報告の方法に従って製
造）３５０ｍｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、無水コハク酸１２０ｍｇおよびＫ _２ＣＯ_３１６５ｍｇを加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下に留
去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：
９５／５）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。

【０３０８】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９１（７０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（
ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０
９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６
．７９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）
、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．
８０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。

【０３０９】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０３１０】（１７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１１】（３１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１２】（４０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１３】（４５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１４】（５８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１５】（６９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１６】（８０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。

【０３１７】実施例７３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（α−ブロモアクリ
ルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミド。

【０３１８】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−ア
ミノピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロー
ル−２−カルボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩３−（１−メチル−４（１−メチル−４−（１−メチル−３−ニトロピラゾー
ル−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミド塩酸塩（ＷＯ９６／０５１９６に記載の方法に従
って製造）２００ｍｇのアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液
に、１ＮＮａＯＨ２ｍＬを加えた。溶液を６０℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール：１０／１）によって精製して、３−（１−メチル−４（１−メチル−４−
（１−メチル−３−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド１７５ｍｇを
明黄色固体として得た。

【０３１９】前記ニトロ誘導体（１７０ｍｇ）をメタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４
：１：１）混合液２０ｍＬに溶かし、パールの装置中、水素圧（５０ｐｓｉ）下
にＰｄ触媒（１０％／活性炭）で還元した。触媒濾去後に得られた溶液を溶媒留
去して乾固させることで固体残留物を得て、それを脱水エタノールに溶かし、濾
過して、中間体１５０ｍｇを白色固体として得た。

【０３２０】ＦＡＢ−ＭＳ：４７１ｍ／ｚ（６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、３
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（
ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、
３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３
０（ｍ、２Ｈ）。

【０３２１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の生成物を得ることがで
きる。

【０３２２】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノイミダゾー
ル−４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。

【０３２３】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−アミノピラゾール
−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］プロピオンアミド塩酸塩。

【０３２４】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。

【０３２５】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。

【０３２６】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−アミノピラゾール
−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。

【０３２７】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。

【０３２８】段階ＩＩ：標題化合物 α−ブロモアクリル酸７０ｍｇのＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド５０ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、段階Ｉから得
られた中間体１１０ｍｇおよびＮａＨＣＯ_３１８ｍｇを加えた。混合物を室温で
８時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、標題化合物７０ｍ
ｇを白色固体として得た。

【０３２９】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８７（７５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、
７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ
、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）
、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．
３０（ｍ、２Ｈ）。

【０３３０】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。

【０３３１】（７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【０３３２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０９（６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）
、８．２２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（
ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、
３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）。

【０３３３】（８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【０３３４】（２２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミドプロピオンアミド。

【０３３５】（２３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【０３３６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（８０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｍ、１Ｈ）、
８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ
＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ
、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ
）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）。

【０３３７】（３６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【０３３８】（４２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。

【０３３９】（５１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【０３４０】（７４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。

【０３４１】（７５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ド。

【０３４２】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。

【０３４３】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。

【０３４４】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。

【０３４５】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。

【０３４６】実施例８筋肉注射１０ｍｇ／ｍＬ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン１０ｇを注射用水（１００ｍＬ）
に溶かし、１〜５ｍＬのアンプルを封止することで、注射用医薬組成物を製造し
た。

【０３４７】実施例９活性物質１０ｍｇを含むそれぞれ０．２００ｇで投与されるカプセルを以下の
ように製造した。

【０３４８】

【表１】

【０３４９】この製剤を、２分割硬ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルにつき０．２０
０ｇで投与することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ベリア，イタロイタリー国、イ−45030・ビツラマルツアーナ、ビア・ジ・マツテオツテイ、39 (72)発明者カルダレツリ，マリーナイタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ベセンザニカ、９ (72)発明者カポロンゴ，ラウライタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ピ・レンブラント、11 (72)発明者ロマニヨーリ，ロメオイタリー国、イ−44100・フエラーラ、ビア・ボローニヤ、291 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC22 CC25 DD04 DD22 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC36 BC38 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB26 【要約の続き】_１１およびＲ_１２は互いに独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_９は水素または水酸基であり；ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり；ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり；ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。］は、抗腫瘍薬として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式のアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体である化合
物または該化合物の医薬的に許容される塩。【化１】［式中、ｎは２、３または４であり、ｍは１または２であり、ＸおよびＹは同一または異なっていて、ポリ複素環鎖の各複素環に関して独立
に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていて、水素、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ_３は水素またはハロゲンであり、Ｂは【化２】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は互いに独立に
、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_９は水素または水酸基であり、ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり、ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり、ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。］
【請求項２】Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１ _２が互いに独立に、水素、メチルおよびエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ＸおよびＹが請求項１で定義の通りであり、ｎが３または４であり、ｍが１であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３が塩素または臭素であり、Ｂが【化３】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２が互いに独立に
、水素またはメチルであり、Ｒ_９が水素である請求項１または２に記載の化合物
。
【請求項４】前記アクリルアミド部分がピラゾール環またはイミダゾール
環に直接連結している請求項１に記載の化合物。
【請求項５】３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンシアナミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミド；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）エチルグアニジン；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンシアナミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミドプロピオンアミド；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）エチルグアニジン；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）エチルグアニジン；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピラゾ
ール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）イミ
ダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）イミ
ダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）イミ
ダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）イミ
ダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）イミ
ダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−５−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−５−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；２−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−５−カル
ボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−５−カル
ボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール−２−カ
ルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール−２−カ
ルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール−２−カ
ルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）イミダ
ゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）イミダ
ゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）イミダ
ゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）イミダ
ゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）イミダ
ゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−クロロ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジ
ン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル
アミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−クロロ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−クロロ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α−ブロモ
アクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミ
ジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチ
ルアミジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミ
ン；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム
；３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモ
アクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキ
サミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリルからなる群から選択
される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】（ａ）下記式の化合物【化４】（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＢは請求項１で定義した通りであり；ｐは０また
は１である）と下記式の化合物【化５】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｙおよびｐは請求項１で定義した通りであり；
ｐは上記で定義した通りであり；Ｚは水酸基または脱離基である。）とを反応さ
せる段階、あるいは（ｂ）Ｂが−Ｃ≡Ｎである場合に、下記式の化合物【化６】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＸおよびＹは上記で定義の通りである。）
と無水コハク酸とを反応させる段階、ならびに（ｃ）所望に応じて、式（Ｉ）の化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換
する段階を有する請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚが塩素、２，４，５−ト
リクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシニミド−Ｎ−オキシ
およびイミダゾリルから選択される基である請求項６に記載の方法。
【請求項８】１以上の医薬的に許容される担体および／または希釈剤なら
びに活性成分としての請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用される請
求項１に記載の化合物。
【請求項１０】抗腫瘍薬として使用される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】抗腫瘍薬として使用される医薬品の製造における請求項１
に記載の化合物の使用。