JP2002509929A

JP2002509929A - Acryloyl Derivatives Related to Distamycin, Methods for Producing the Same, and Uses Thereof as Antitumor Agents

Info

Publication number: JP2002509929A
Application number: JP2000541169A
Authority: JP
Inventors: コツツイ，パオロ; バラルデイ，ピエール・ジヨバンニ; ベリア，イタロ; カルダレツリ，マリーナ; カポロンゴ，ラウラ; ロマニヨーリ，ロメオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2002-04-02
Also published as: EP1064280A1; AR016198A1; AU3415499A; GB9806689D0; US6753316B1; WO1999050265A1

Abstract

(57)【要約】【化１】式（Ｉ）のアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体である化合物またはそれの医薬的に許容される塩［式中、ｎは２、３または４であり；ｍは１または２であり；ＸおよびＹは同一または異なっていて、ポリ複素環鎖の各複素環に関して独立に、ＮおよびＣＨから選択され；Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていて、水素、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され；Ｒ_３は水素またはハロゲンであり；Ｂは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および−Ｃ≡Ｎから選択され；Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は互いに独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_９は水素または水酸基であり；ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり；ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり；ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。］は、抗腫瘍薬として有用である。 (57) [Summary] A compound which is an acryloyl-substituted distamycin derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 2, 3 or 4; m is 1 or 2; Or different and independently for each heterocycle of the polyheterocyclic chain is selected from N and CH; R ₁ and R ₂ are the same or different and are selected from hydrogen, halogen and C ₁ -C ₄ alkyl; R ₃ is hydrogen or halogen; B is selected from (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) and -C≡N; R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₁₀ , R ₁₁ and R ₁₂ independently of one another are hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl; R ₉ is hydrogen or a hydroxyl group; At least one of R ₄ , R ₅ and R ₆ One is alkyl; b) one or more of the heterocycles in the polyheterocycle chain is other than pyrrole; c) in the same heterocycle, X and Y cannot be N at the same time. Is useful as an antitumor agent.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】（技術分野）本発明は、ジスタマイシンＡ類縁の新規なペプチド化合物、その製造方法、そ
れを含む医薬組成物、それの治療薬としての使用に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel peptide compound related to distamycin A, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and a use thereof as a therapeutic agent.

【０００２】（背景技術）ジスタマイシンＡは、ピロール骨格を有する、抗ウィルス性および腫瘍崩壊性
を有する抗生物質である（Nature, 203, 1064 (1964); J. Med. Chem. 32, 774-
778 (1989)）。BACKGROUND ART Distamycin A is an antiviral and oncolytic antibiotic having a pyrrole skeleton (Nature, 203, 1064 (1964); J. Med. Chem. 32, 774-).
778 (1989)).

【０００３】当業界では、ジスタマイシンＡの類縁体およぼそれの誘導体がいくつか知られ
ている。[0003] There are several analogs of distamycin A and derivatives thereof known in the art.

【０００４】本出願人の名前での国際特許出願ＷＯ９７／２８１２３には、アミジノ部分が
例えばシアナミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、エチルグアニジノ、アミド、アミド
キシモ（amidoximo）、ニトリルなどの異なる含窒素末端基によって置き換わっているアクリロイルジスタマイシン誘導体が開示されている。In International Patent Application WO 97/28123 in the name of the Applicant, the amidino moiety is replaced by a different nitrogen-containing end group such as, for example, cyanamidino, N-methylamidino, ethylguanidino, amide, amidoximo, nitrile and the like. Acryloyldistamycin derivatives have been disclosed.

【０００５】前記ポリピロール骨格の１以上のピロール環がイミダゾール環もしくはピラゾ
ール環によって置換されたジスタマイシン誘導体も文献には報告されている。[0005] Distamycin derivatives in which at least one pyrrole ring of the polypyrrole skeleton is substituted by an imidazole ring or a pyrazole ring have also been reported in the literature.

【０００６】一般的参考文献としては、Anti-Cancer Drug Design 8, 173-192 (1993)、J.
Am. Chem. Soc. Vol. 114, 5911-5919 (1992)、Anti-Cancer Drug Design 6, 50
1-517 (1991)、特許出願ＥＰ−Ａ−０２４６８６８およびＷＯ９６／０５１９６
（いずれも本出願人の名称で）を参照する。[0006] General references include Anti-Cancer Drug Design 8, 173-192 (1993);
Am. Chem. Soc. Vol. 114, 5911-5919 (1992), Anti-Cancer Drug Design 6, 50
1-517 (1991), patent applications EP-A-0246868 and WO 96/05196.
(Both in the name of the applicant).

【０００７】ポリピロール骨格の１以上の環がピロール以外であり、ホルミル基がアクリロ
イル部分によって置換され、アミジノ基が各種含窒素末端基によって置換されて
いる、以下に定義の新たな種類のジスタマイシン誘導体が、貴重な生理特性を示
すことが明らかになった。A new class of distamycin derivatives as defined below, wherein one or more rings of the polypyrrole skeleton are other than pyrrole, the formyl group is replaced by an acryloyl moiety, and the amidino group is replaced by various nitrogen-containing end groups However, it has been revealed that they exhibit valuable physiological properties.

【０００８】（発明の開示）従って本発明は、下記式のアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体である化合
物またはそれの医薬的に許容される塩を提供する。[0008] Accordingly, the present invention provides a compound which is an acryloyl-substituted distamycin derivative of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００９】[0009]

【化７】式中、ｎは２、３または４であり、ｍは１または２であり、ＸおよびＹは同一または異なっていて、ポリ複素環鎖の各複素環に関して独立
に、ＮおよびＣＨから選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていて、水素、ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、Ｒ_３は水素またはハロゲンであり、ＢはEmbedded image Wherein n is 2, 3 or 4; m is 1 or 2; X and Y are the same or different and are independently selected from N and CH for each heterocycle of the polyheterocycle chain; R ₁ and R ₂ are the same or different and are selected from hydrogen, halogen and C ₁ -C ₄ alkyl, R ₃ is hydrogen or halogen, and B is

【００１０】[0010]

【化８】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は互いに独立に
、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_９は水素または水酸基であり、ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり、ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり、ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。Embedded image R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₁₀ , R ₁₁ and R ₁₂ are each independently hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl; and R ₉ is hydrogen or a hydroxyl group. Wherein: a) at least one of R ₄ , R ₅ and R ₆ is alkyl; b) one or more of the heterocycles in the polyheterocycle chain is other than pyrrole; c) for the same heterocycle: X and Y cannot be N at the same time.

【００１１】本発明はその範囲内に、別個および混合物のいずれの状態であっても、式（Ｉ
）の化合物によって含まれる全ての可能な異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の
代謝物および医薬的に許容される生理的前駆体（他の表現としてプロドラッグと
も称される）をも含むものである。The present invention includes within its scope both separately and in mixtures, the compounds of the formula (I)
), As well as metabolites of the compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable physiological precursors (otherwise referred to as prodrugs). .

【００１２】（発明を実施するための最良の形態）本明細書の説明においては、別段の断りがない限り、アルキルという用語は、
直鎖または分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ _１〜Ｃ_４アルキルを含むものである。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を含むものである。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the description of the present specification, unless otherwise specified, the term alkyl refers to
Linear or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
C, such as n-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl ₁ ~ C₄It contains alkyl. The term halogen refers to fluorine, chlorine, odor
Contains iodine and iodine.

【００１３】好ましくは、アルキル位はメチルおよびエチルから選択され、ハロゲン原子は
フッ素、塩素または臭素から選択される。Preferably, the alkyl position is selected from methyl and ethyl, and the halogen atom is selected from fluorine, chlorine or bromine.

【００１４】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機または
有機酸との塩である。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸
であり、有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸がある。The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and nitric acids, and examples of organic acids are acetic, propionic, succinic, malonic, citric, tartaric, methanesulfonic and p-toluene. There is sulfonic acid.

【００１５】上記のように、ＸおよびＹは、ポリ複素環鎖の各複素環において独立に、Ｎお
よびＣＨの間で選択される。それはすなわち、式（Ｉ）の化合物内および異なる
複素環において、ＸはＮおよびＣＨのいずれかであることができ、ある一つの複
素環においてＸとＹが同時にＮではない限りにおいてＹについても同様のことが
言えるということを意味するものである。As noted above, X and Y are independently selected between N and CH in each heterocycle of the polyheterocycle. That is, in the compound of formula (I) and in different heterocycles, X can be either N or CH, and also for Y unless X and Y are simultaneously N in one heterocycle. It means that it can be said.

【００１６】前記複素環の例としては、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールである。Examples of the heterocycle are pyrrole, pyrazole and imidazole.

【００１７】本発明による好ましい種類の化合物は、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１ _０、Ｒ_１１およびＲ_１２が互いに独立に、水素、メチルまたはエチルである式（
Ｉ）の化合物によって代表される。A preferred class of compounds according to the present _{_{_{_{invention, R 4, R 5, R}}}} 6, the _{_{R 7, R 8, R 1}} 0, R 11 and _{R 12} independently of one another, hydrogen, methyl or ethyl formula (
It is represented by the compound of I).

【００１８】さらに好ましくは、ｎが３または４であり、ｍが１であり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３が塩素または臭素であり、ＢがMore preferably, n is 3 or 4, m is 1, R ₁ and R ₂ are hydrogen, R ₃ is chlorine or bromine, and B is

【００１９】[0019]

【化９】から選択され、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２が互いに独立に
、水素またはメチルであり、Ｒ_９が水素である式（Ｉ）の化合物である。Embedded image Wherein R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₁₀ , R ₁₁ and R ₁₂ are each independently hydrogen or methyl, and R ₉ is hydrogen. It is.

【００２０】別の種類の式（Ｉ）の好ましい化合物は、アクリルアミド部分がピラゾール環
またはイミダゾール環に直接連結しているものである。Another class of preferred compounds of formula (I) are those wherein the acrylamide moiety is directly linked to the pyrazole or imidazole ring.

【００２１】特に塩の形、好ましくは塩酸との塩の形での本発明による化合物の具体例とし
ては以下のものなどがある。Specific examples of the compounds according to the invention, in particular in the form of salts, preferably in the form of salts with hydrochloric acid, include:

【００２２】（１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(1) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propioncyanamidine.

【００２３】（２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(2) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００２４】（３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(3) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００２５】（４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(4) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００２６】（５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(5) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００２７】（６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(6) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【００２８】（７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンアミド。(7) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propionamide.

【００２９】（８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(8) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N-methylamide.

【００３０】（９）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）エチルグアニジン。(9) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) ethylguanidine.

【００３１】（１０）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(10) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) ethylguanidine.

【００３２】（１１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(11) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine.

【００３３】（１２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(12) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionamidoxime.

【００３４】（１３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(13) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionamidoxime.

【００３５】（１４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(14) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【００３６】（１５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(15) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【００３７】（１６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(16) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionitrile.

【００３８】（１７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(17) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionitrile.

【００３９】（１８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(18) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【００４０】（１９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(19) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００４１】（２０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(20) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００４２】（２１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(21) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【００４３】（２２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミドプロピオンアミド。(22) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamidepropionamide.

【００４４】（２３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(23) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【００４５】（２４）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(24) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００４６】（２５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(25) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００４７】（２６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(26) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine.

【００４８】（２７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(27) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００４９】（２８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(28) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００５０】（２９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(29) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【００５１】（３０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(30) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【００５２】（３１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(31) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【００５３】（３２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(32) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００５４】（３３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(33) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００５５】（３４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(34) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００５６】（３５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(35) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【００５７】（３６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(36) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【００５８】（３７）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(37) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００５９】（３８）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(38) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００６０】（３９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(39) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００６１】（４０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(40) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【００６２】（４１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(41) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【００６３】（４２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(42) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【００６４】（４３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(43) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamine.

【００６５】（４４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(44) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【００６６】（４５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(45) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【００６７】（４６）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(46) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００６８】（４７）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(47) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００６９】（４８）２−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）エチルグアニジン。(48) 2- (1-methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) ethylguanidine.

【００７０】（４９）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(49) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propionamidoxime.

【００７１】（５０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(50) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００７２】（５１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。(51) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propionamide.

【００７３】（５２）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(52) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００７４】（５３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(53) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００７５】（５４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(54) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００７６】（５５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(55) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamidine.

【００７７】（５６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(56) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００７８】（５７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(57) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００７９】（５８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(58) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【００８０】（５９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(59) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【００８１】（６０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。(60) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００８２】（６１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。(61) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００８３】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。(62) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００８４】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。(63) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【００８５】（６４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。(64) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide.

【００８６】（６５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(65) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００８７】（６６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(66) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００８８】（６７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(67) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００８９】（６８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(68) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【００９０】（６９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(69) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【００９１】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(70) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【００９２】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。(71) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【００９３】（７２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミジン。(72) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【００９４】（７３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−
トリメチルアミジン。(73) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-
Trimethylamidine.

【００９５】（７４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。(74) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide.

【００９６】（７５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ド。(75) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【００９７】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(76) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【００９８】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。(77) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamine.

【００９９】（７８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(78) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０１００】（７９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミ
ドキシム。(79) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０１０１】（８０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(80) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０１０２】本発明の化合物は、（ａ）下記式の化合物The compound of the present invention comprises: (a) a compound represented by the following formula:

【０１０３】[0103]

【化１０】（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＢは上記で定義した通りであり；ｐは０または１
である）と下記式の化合物Embedded image Wherein n, m, X, Y and B are as defined above; p is 0 or 1
And a compound of the following formula:

【０１０４】[0104]

【化１１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｙおよびｐは上記で定義した通りであり、Ｚは
水酸基または脱離基である。）とを反応させる段階、あるいは（ｂ）Ｂが−Ｃ≡Ｎである場合に、下記式の化合物Embedded image Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , X, Y and p are as defined above, and Z is a hydroxyl group or a leaving group, or (b) B is A compound of the following formula when -C≡N:

【０１０５】[0105]

【化１２】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＸおよびＹは上記で定義の通りである。）
と無水コハク酸とを反応させる段階、ならびに（ｃ）所望に応じて、式（Ｉ）の化合物をそれの医薬的に許容される塩に変換
する段階を有するいずれかの方法に従って製造することができる。Embedded image (Where n, m, R ₁ , R ₂ , R ₃ , X and Y are as defined above)
And succinic anhydride; and (c) optionally converting the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof. it can.

【０１０６】式（ＩＩＩ）の化合物においてＺは、水酸基あるいは例えば塩素、２，４，５
−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロ−フェノキシ、スクシニミド−Ｎ−
オキシ、イミダゾリル基などから選択される好適な脱離基である。In the compound of the formula (III), Z represents a hydroxyl group or, for example, chlorine, 2,4,5
-Trichlorophenoxy, 2,4-dinitro-phenoxy, succinimide-N-
It is a suitable leaving group selected from oxy, imidazolyl group and the like.

【０１０７】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の上記のような方法（ａ）の
反応は、例えば前述のＥＰ−Ａ−２４６８６８およびＷＯ９６／０５１９６に記
載のものなどの公知の方法に従って行うことができる。The reaction of the method (a) as described above between the compound of the formula (II) and the compound of the formula (III) is known, for example, as described in the aforementioned EP-A-246868 and WO 96/05196. Can be performed according to the method described in

【０１０８】本発明の方法目的に従って式（Ｉ）の化合物を製造する際、適宜存在するアミ
ノ基、すなわち水素である式（ＩＩ）の化合物のＲ_１０および／またはＲ_１１に
ついて、従来の方法に従って適切に保護して、望ましくない副反応を回避する必
要があることは、当業者には明らかである。In preparing the compounds of formula (I) according to the process objectives of the present invention, R ₁₀ and / or R ₁₁ of the optionally present amino group, ie hydrogen, of the compound of formula (II) may be determined according to conventional methods. It will be apparent to those skilled in the art that appropriate protection needs to be avoided to avoid unwanted side reactions.

【０１０９】同様に、前記保護アミノ基の遊離アミンへの変換は、公知の方法に従って行う
ことができる（一般的参考文献として、J. Org. Chem. 43, 2285, (1978)、J. O
rg. Chem. 44, 811 (1979)、J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956)、Ber. 65, 11
92 (1932)およびJ. Am. Chem. Soc. 80, 1154, (1958)参照）。Similarly, the conversion of the protected amino group to a free amine can be carried out according to known methods (for general references, see J. Org. Chem. 43, 2285, (1978), J. O.
rg. Chem. 44, 811 (1979), J. Am. Chem. Soc. 78, 1359 (1956), Ber. 65, 11
92 (1932) and J. Am. Chem. Soc. 80, 1154, (1958)).

【０１１０】式（ＩＩ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物The compound of the formula (II) is a compound of the following formula (V)

【０１１１】[0111]

【化１３】（式中、Ｔは、ニトロ基あるいはｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフェニルメ
チルまたは好ましくはカルボベンジルオキシもしくはホルミルなどの基で適切に
保護されたアミノ基であり；Ｘ、Ｙ、Ｂ、ｎ、ｍおよびｐは上記で定義した通り
である。）を式（ＩＩ）の所望のアミノ誘導体に変換することで製造することが
できる。Embedded image Where T is a nitro group or an amino group suitably protected by a group such as t-butyloxycarbonyl, triphenylmethyl or preferably carbobenzyloxy or formyl; X, Y, B, n, m And p are as defined above) can be prepared by converting the desired amino derivative of formula (II).

【０１１２】ニトロ基のアミノ基への変換は、例えばジオキサン、メタノール、エタノール
およびそれらの混合液などの好適な溶媒中、室温で、パラジウム／活性炭などの
好適な触媒存在下に、水素圧下での水素化のような公知の手順に従って行うこと
ができる。The conversion of the nitro group to an amino group can be carried out in a suitable solvent such as, for example, dioxane, methanol, ethanol and mixtures thereof at room temperature in the presence of a suitable catalyst such as palladium / activated carbon under hydrogen pressure. It can be performed according to known procedures such as hydrogenation.

【０１１３】次に、ＢがNext, B is

【０１１４】[0114]

【化１４】以外である式（Ｖ）の化合物は、下記式の化合物Embedded image A compound of the formula (V) other than

【０１１５】[0115]

【化１５】（式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐおよびｍは上記で定義した通りである。）から、（ｉ）Ｈ_２Ｎ−ＣＮを用いて製造して、それによってEmbedded image Wherein T, X, Y, n, p and m are as defined above, (i) prepared using H ₂ N—CN, thereby

【０１１６】[0116]

【化１６】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｉ）Ｈ_２Ｎ−ＯＲ_１２（Ｒ_１２は上記の意味を有する）を用いて製造して
、Embedded image Or (ii) prepared using H ₂ N—OR _{12, wherein} R ₁₂ has the meaning given above,

【０１１７】[0117]

【化１７】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｉｉ）Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２を用いて製造して、Embedded image Obtaining a compound of formula (V) having B which is: (iii) prepared with H ₂ N—NH ₂ ,

【０１１８】[0118]

【化１８】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｉｖ）ＨＮＲ_４Ｒ_５を用いて製造して、Embedded image Obtaining a compound of formula (V) having B which is: (iv) prepared using HNR ₄ R ₅ ,

【０１１９】[0119]

【化１９】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得て、次に適宜に、Ｈ_２ＮＲ_６と反応させ
て、Embedded image To give a compound of formula (V) having B which is then optionally reacted with H ₂ NR ₆ to give

【０１２０】[0120]

【化２０】（Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は上記で定義した通りである）であるＢを有する式（Ｖ
）の化合物を得るか、（ｖ）無水コハク酸を用いて製造して、−Ｃ≡ＮであるＢを有する式（Ｖ）の
化合物を得るか、（ｖｉ）アルカリ媒体中で水を用いて製造して、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｒ_７お
よびＲ_８はいずれも水素である）であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得るか、（ｖｉｉ）ＨＮＲ_７Ｒ_８を用いて製造して、Embedded image (R ₄ , R ₅ and R ₆ are as defined above) and a formula (V
Or (v) prepared with succinic anhydride to obtain a compound of formula (V) having B where -C≡N, or (vi) using water in an alkaline medium. Prepared to give a compound of formula (V) having B which is -CO-NR ₇ R _{8, wherein} R ₇ and R ₈ are both hydrogen, or (vii) prepared using HNR ₇ R ₈ do it,

【０１２１】[0121]

【化２１】であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得て、次にアルカリ媒体中で水を用いて製
造して、−ＣＯ−ＮＲ_７Ｒ_８（Ｒ_７およびＲ_８はいずれも上記で定義した通りで
ある）であるＢを有する式（Ｖ）の化合物を得ることができる。Embedded image To give a compound of formula (V) having B which is then prepared using water in an alkaline medium, wherein -CO-NR ₇ R ₈ (where R ₇ and R ₈ are both as defined above) The compound of formula (V) having B which is

【０１２２】式（ＶＩ）の化合物と上記の項目（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載の反応物のいずれ
かとの間の反応は、公知の方法（例えば、ＷＯ９７／４３２５８、Chem. Revs.
1961, 155、J. Med.Chem. 1984, 27, 849-857、Chem. Revs. 1970, 151および「
The Chemistry of Amidines and Imidates」S. Patai編、John Wiley & Sons, N
.Y. (1975)に記載のもの）に従って行うことができる。The reaction between the compound of formula (VI) and any of the reactants described in items (i) to (vii) above can be performed by a known method (for example, WO97 / 43258, Chem. Revs.
1961, 155, J. Med.Chem. 1984, 27 , 849-857, Chem. Revs. 1970, 151 and
The Chemistry of Amidines and Imidates, edited by S. Patai, John Wiley & Sons, N
.Y. (1975)).

【０１２３】別法として、ＢがAlternatively, B is

【０１２４】[0124]

【化２２】以外である式（Ｖ）の化合物は、下記式の化合物Embedded image A compound of the formula (V) other than

【０１２５】[0125]

【化２３】（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＺは上記で定義した通りである）から、下記
式の化合物Embedded image (Wherein n, p, X, Y, T and Z are as defined above),

【０１２６】[0126]

【化２４】（式中、ｍは上記で定義した通りであり、ＢはEmbedded image (Wherein m is as defined above, and B is

【０１２７】[0127]

【化２５】（式中、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は
上記で定義した通りである。））との反応によって製造することができる。Embedded image Wherein R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ , R ₁₁ and R ₁₂ are as defined above. .

【０１２８】最後に、ＢがFinally, B is

【０１２９】[0129]

【化２６】以外である式（Ｖ）の化合物は、いわゆるピンナー（Pinner）反応によって、Ｂ
がＣＮである式（Ｖ）の化合物を、項目（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（
ｉｖ）で前述した好適なアミノ化合物と反応させることで製造することができる
。Embedded image Compounds of formula (V) other than those described above can be converted to B by a so-called Pinner reaction.
Is a compound of formula (V) wherein is a compound of item (i), (ii), (iii) or (
It can be produced by reacting with a suitable amino compound described above in iv).

【０１３０】さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは従来の方法に従って
容易に製造される。In addition, compounds of formula (III) are known or are readily prepared according to conventional methods.

【０１３１】一般的な参考文献として、ＷＯ９６／０５１９６、J. C. S. 1947-1032および
JACS 62, 3495 (1940)を参照する。As general references, WO 96/05196, JCS 1947-1032 and
See JACS 62 , 3495 (1940).

【０１３２】方法（ｂ）の反応は、ＷＯ９７／４３２５８に報告の方法に従って行う。The reaction of method (b) is carried out according to the method reported in WO 97/43258.

【０１３３】式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は公知の化合
物であるか、あるいは公知の方法（一般的参考文献として、Tetrahedron 34, 23
89-2391, 1978、J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981、J. Org. Chem., 52, 34
93-3501, 1987、ＷＯ９６／０５１９６およびＷＯ９７／４３２５８を参照）によって得ることができる。The compounds of formulas (IV), (VI), (VII) and (VIII) are known compounds or are known in the art (for general references, see Tetrahedron 34 , 23
89-2391, 1978, J. Org. Chem., 46 , 3492-3497, 1981, J. Org. Chem., 52 , 34.
93-3501, 1987, WO 96/05196 and WO 97/43258).

【０１３４】式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩への適宜行う変換、ならびに塩を原
料とした遊離化合物の製造は、公知の標準的方法によって行うことができる。The conversion of a compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt as appropriate, and the preparation of the free compound from a salt, can be carried out by standard techniques known in the art.

【０１３５】例えば分別結晶またはクロマトグラフィーなどの公知の方法を行なって、式（
Ｉ）の異性体の混合物を単独の異性体に分離することもできる。A known method such as, for example, fractional crystallization or chromatography is performed to obtain the compound represented by the formula (
It is also possible to separate the mixture of isomers of I) into single isomers.

【０１３６】式（Ｉ）の化合物は、例えばシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラ
フィーなどの従来の方法および／またはメチル、エチルもしくはイソプロピルア
ルコールなどの低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒からの再結晶によって精製することができる。The compounds of formula (I) may be obtained by conventional methods, for example, silica gel or alumina column chromatography and / or recrystallization from lower aliphatic alcohols, such as methyl, ethyl or isopropyl alcohol, or from organic solvents, such as dimethylformamide. It can be purified.

【０１３７】本発明の化合物は、腫瘍細胞に対する細胞毒性を示すことから、抗腫瘍薬とし
て有用なものとなり得る。例を挙げると、各種腫瘍、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌
、結腸癌、卵巣および子宮内膜の腫瘍などの癌などの成長を阻害する。本発明の
化合物を使用可能であると考えられる他の腫瘍には、例えば軟組織肉腫および骨
肉腫などの肉腫ならびに白血病などの血液癌などがある。The compounds of the present invention can be useful as antitumor agents because they exhibit cytotoxicity against tumor cells. By way of example, it inhibits the growth of various tumors, such as cancers such as breast, lung, bladder, colon, ovarian and endometrial tumors. Other tumors in which the compounds of the present invention could be used include, for example, sarcomas such as soft tissue sarcomas and osteosarcomas and hematologic cancers such as leukemias.

【０１３８】式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を、マウスＬ１２１０白血病細胞について実施
した細胞毒性試験によってin vitroで評価した。細胞は、in vivoの腫瘍由来のものとし、細胞培養で株化した。１０代まで細胞を用いた。４時間の処理と薬剤
を含まない培地での４８時間の成長後の生存細胞をカウントすることで、細胞毒
性を求めた。The antitumor activity of the compounds of formula (I) was evaluated in vitro by cytotoxicity tests performed on mouse L1210 leukemia cells. Cells were derived from tumors in vivo and established in cell culture. Cells were used for up to 10 generations. Cytotoxicity was determined by counting viable cells after 4 hours of treatment and 48 hours of growth in drug free media.

【０１３９】処理培地における細胞成長のパーセントを、対照のものと比較した。ＩＣ_５０値として表される、対照に関する細胞成長の５０％を阻害する用量を、用量−応
答曲線に基づいて計算した。The percentage of cell growth in the treatment medium was compared to that of the control. The dose that inhibits 50% of cell growth for the control, expressed as an IC ₅₀ value, was calculated based on the dose-response curve.

【０１４０】本発明の化合物は、例えば静脈注射もしくは注入、筋肉投与、皮下投与、局所
投与のように非経口で、あるいは経口での通常の経路によって投与することがで
きる。The compounds of the present invention can be administered parenterally, such as, for example, intravenous injection or infusion, intramuscular, subcutaneous, topical administration, or by the usual routes orally.

【０１４１】用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路によって決まる。The dosage depends on the age, weight and condition of the patient and the route of administration.

【０１４２】例えば、成人に投与する場合の好適な用量は、１日１〜４回、１回量として約
０．０５から約１００ｍｇの範囲とすることができる。For example, a suitable dose for administration to an adult can range from about 0.05 to about 100 mg, one to four times daily.

【０１４３】本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される賦形剤とともに、活性成
分として式（Ｉ）の化合物を含む。The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound of Formula (I) as an active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

【０１４４】本発明の医薬組成物は従来の方法によって調製されるのが普通であり、医薬的
に好適な剤型で投与される。The pharmaceutical compositions of the invention are typically prepared by conventional methods, and are administered in a pharmaceutically suitable dosage form.

【０１４５】例えば、静脈注射用または注入用液剤は、担体として例えば無菌水を含有する
ことができるか、あるいは好ましくは、無菌の等張性生理食塩水溶液の形態とす
ることができる。For example, solutions for intravenous injection or infusion can contain as carrier, for example, sterile water or, preferably, can be in the form of a sterile isotonic saline solution.

【０１４６】筋肉注射液用の懸濁液または液剤は、活性化合物とともに、無菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール類ならびに所望
に応じて好適な量のリドカイン塩酸塩などの医薬的に許容される担体を含むこと
ができる。Suspensions or solutions for intramuscular injection may be combined with the active compound together with sterile water, olive oil, glycols such as ethyl oleate, propylene glycol and the like, and pharmaceutical agents such as lidocaine hydrochloride in suitable amounts, if desired. Or a carrier that is acceptable.

【０１４７】皮膚治療で使用されるクリーム、ローションまたはペーストなどの局所投与用
の剤型では、有効成分を従来の油性または懸濁性賦形剤と混合することができる
。In dosage forms for topical administration, such as creams, lotions or pastes used in skin treatment, the active ingredient can be mixed with conventional oily or suspending excipients.

【０１４８】錠剤およびカプセルなどの固体経口製剤には、活性化合物とともに、乳糖、ブ
ドウ糖、ショ糖、セルロース、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの
希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステ
アリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール類などの潤滑剤；デ
ンプン類、アラビアガム類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギ
ン酸化合物、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；沸騰剤混合物；染
料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸化合物などの湿展剤；
医薬製剤で使用される無毒性かつ薬理的に不活性な物質を含有させることができ
る。前記医薬製剤は、例えば混和、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティン
グ法などの公知の方法によって製造することができる。For solid oral preparations such as tablets and capsules, diluents such as lactose, glucose, sucrose, cellulose, corn starch and potato starch; silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate together with the active compound Lubricants such as polyethylene glycols; binders such as starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as starch, alginic acid, alginic acid compounds, sodium starch glycolate; boiling agent mixtures Dyes, sweeteners, wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfate compounds;
It may contain non-toxic and pharmacologically inert substances used in pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparation can be produced by a known method such as, for example, mixing, granulation, tableting, sugar coating or film coating.

【０１４９】さらに本発明によれば、腫瘍治療を必要とする患者において腫瘍を治療する方
法であって、その患者に本発明の組成物を投与する段階を有する方法が提供され
る。Further in accordance with the present invention there is provided a method of treating a tumor in a patient in need of such treatment, the method comprising administering to the patient a composition of the present invention.

【０１５０】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ
らに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

【０１５１】ＤＭＦおよびＤＭＳＯ−ｄ_６という略称はそれぞれ、ジメチルホルムアミドお
よび重水素化ジメチルスルホキシドを指す。The abbreviations DMF and DMSO-d ₆ refer to dimethylformamide and deuterated dimethylsulfoxide, respectively.

【０１５２】実施例１３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンシアナミジン。[0152]Example 1 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) propion cyanamidin.

【０１５３】段階Ｉ：中間体１−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−
５−カルボン酸３−アミノピラゾール−１−メチル−５−カルボン酸エチル０．６２０ｇおよ
び２−ブロモアクリル酸０．３ｇのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｎ′ジ
シクロヘキシルカルボジイミド０．４１２ｇを加え、混合物を室温で終夜撹拌し
た。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチル５０ｍＬに溶かし
、飽和重炭酸ナトリウム溶液および次に１０％塩酸によって処理した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。固体残留物をエタノー
ル−水からの再結晶によって精製して、１−メチル−３−（α−ブロモアクリル
アミド）−ピラゾール−５−カルボン酸エチル０．４８ｇを得た。その誘導体（
０．４８ｇ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、２Ｎ水酸化カリウム１．６ｍＬを
加えた。混合物を終夜撹拌し、１０％塩酸で酸性とし、溶媒を減圧下に留去して
、中間体０．４０ｇを得た。 Step I : Intermediate 1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-
5-Carboxylic acid To a solution of 0.620 g of ethyl 3-aminopyrazole-1-methyl-5-carboxylate and 0.3 g of 2-bromoacrylic acid in 10 mL of dioxane was added 0.412 g of N-N'dicyclohexylcarbodiimide, The mixture was stirred overnight at room temperature. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure and the solid residue was dissolved in 50 mL of ethyl acetate and treated with saturated sodium bicarbonate solution and then with 10% hydrochloric acid. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The solid residue was purified by recrystallization from ethanol-water to give 0.48 g of ethyl 1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) -pyrazole-5-carboxylate. Its derivatives (
0.48 g) was dissolved in 10 mL of dioxane, and 1.6 mL of 2N potassium hydroxide was added. The mixture was stirred overnight, acidified with 10% hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.40 g of the intermediate.

【０１５４】ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ
）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３
（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。PMR (DMSO-d ₆ ) d: 12.9 (bs, 1H), 10.1 (s, 1H)
), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.43
(D, J = 3.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).

【０１５５】同様の手順によって、以下の化合物を製造することができる。The following compounds can be prepared by a similar procedure.

【０１５６】１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−２−カルボン酸
；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ
）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、
１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ
、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrazole-2-carboxylic acid; PMR (DMSO-d ₆ ) d: 12.2 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H)
), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 3.7 Hz)
, 1H), 3.82 (s, 3H).

【０１５７】１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボン
酸；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ
）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．３．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxylic acid; PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)
), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.3.8H)
z, 1H), 3.81 (s, 3H).

【０１５８】１−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボン酸
。1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxylic acid.

【０１５９】１−メチル−２−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−４−カルボン酸；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２８（４０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）、１９３、１３９；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、
１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝２．
２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。1-Methyl-2- (α-chloroacrylamide) pyrrole-4-carboxylic acid; FAB-MS: m / z 228 (40, [M + H] ⁺ ), 193, 139; PMR (DMSO-d ₆ ) d: 12.20 (bs, 1H), 10.24 (s,
1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0H)
z, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).

【０１６０】１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボン
酸。1-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxylic acid.

【０１６１】段階ＩＩ：中間体１−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール
−５−カルボキシルクロライド段階Ｉから得られた中間体（１．２ｇ）をベンゼン４０ｍＬに溶かし、ＳＯＣ
ｌ_２１０ｍＬを加えた。１時間撹拌後、溶液の減圧下での溶媒留去を行って乾固
させ、中間体１．４ｇを得た。 Step II : Intermediate 1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxyl chloride Intermediate (1.2 g) obtained from Step I was dissolved in 40 mL of benzene, and
It was added to the l ₂ 10mL. After stirring for 1 hour, the solution was evaporated under reduced pressure to dryness, and 1.4 g of an intermediate was obtained.

【０１６２】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシル
クロライド；１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキ
シルクロライド；１−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキシ
ルクロライド；１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシル
クロライド；１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキ
シルクロライドを得ることができる。By performing a similar procedure and using an appropriate raw material, 1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxyl chloride; 1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole- 1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxyl chloride; 1-methyl-4- (α-chloroacrylamide) pyrrole-2-carboxyl chloride; 1-methyl-4- ( (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxyl chloride can be obtained.

【０１６３】段階ＩＩＩ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル
−４−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩シアナミド３２４ｍｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム１８６
ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジスタマイシンＡ（１ｇ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝７となるまで
酢酸を加えた。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、３−［１−メチル
−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カル
ボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
プロピオンシアナミジンを得た。それをメタノール５０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸
５ｍＬを加えた。 Step III : Intermediate 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide]
Pyrrole-2-carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride To a solution of 324 mg of cyanamide in DMF (20 mL) was added 186 mg of sodium hydride.
mg was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and Distamicin A (1 g) in D
Added to MF (1 mL) solution. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and acetic acid was added until pH = 7. The solvent was removed under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 9/1) to give 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl -4-formamidopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide]
Propion cyanamidine was obtained. It was dissolved in 50 mL of methanol and 5 mL of 2N hydrochloric acid was added.

【０１６４】反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸
エチル２００ｍＬに懸濁させて、濾過後に中間体６００ｍｇを得た。The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, the solvent was distilled off under reduced pressure, the solid residue was suspended in 200 ml of ethyl acetate and, after filtration, 600 mg of the intermediate were obtained.

【０１６５】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９（６５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．１１（ｓ、３Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ
）、９．８０〜９．６０（ｂｓ、２Ｈ）、８．５０〜８．００（ｂｓ、３Ｈ）、
７．４０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 479 (65, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.11 (s, 3H), 9.97 (s, 1H)
), 9.80-9.60 (bs, 2H), 8.50-8.00 (bs, 3H),
7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 6.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.7 H)
z, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3
H), 3.41 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).

【０１６６】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０１６７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride.

【０１６８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride .

【０１６９】段階ＩＶ：標題化合物段階ＩＩＩから得られた中間体２０５ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３１００ｍｇの水（４
０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、段階ＩＩから得られた中間体１
７５ｍｇのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、
溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール：１０／１）によって精製して、標題化合物１４５ｍｇを白色固
体として得た。 Step IV : title compound 205 mg of the intermediate obtained from Step III, 100 mg of NaHCO ₃ in water (4
0 mL) and dioxane (20 mL) in solution.
A solution of 75 mg of dioxane (40 mL) was added. The solution is stirred at room temperature for 2 hours,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 10/1) to obtain 145 mg of the title compound as a white solid.

【０１７０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（９０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ
）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８０〜８．００（ｂｓ
、３Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ
、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３
．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４０
（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｂｓ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 734 (90, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.0 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)
), 9.99 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.80 to 8.00 (bs
, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7. 24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
, 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz)
, 1H), 6.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3
. 86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.40
(Bs, 2H), 2.80-2.30 (bs, 2H).

【０１７１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０１７２】（１８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(18) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【０１７３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８０〜８．００（ｂ
ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６
０〜３．２０（ｂｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．３０（ｂｓ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 734 (95, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.52 (s, 1H), 10.12 (s, 1)
H), 9.94 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.80 to 8.00 (b
s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7Hz, 1H
), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 H)
z, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.6
0 to 3.20 (bs, 2H), 2.80 to 2.30 (bs, 2H).

【０１７４】（４１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(41) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【０１７５】（５９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(59) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【０１７６】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(70) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【０１７７】実施例２３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン塩酸塩。[0177]Example 2 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) propion-N-methylamidine hydrochloride.

【０１７８】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩ジスタマイシンＡ（２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、８０％メチルアミン
塩酸塩０．３８ｍＬで処理した。８時間後、追加の８０％メチルアミン塩酸塩０
．２５当量を加えた。溶液の溶媒留去を行って乾固させ、粗残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、
３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ホルムアミドピ
ロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン塩酸塩１．５ｇを得た。それ
をメタノール４０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。 Step I : Intermediate 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4]
-Aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methylamidine dihydrochloride Distamycin A (2 g) in DMF (50 mL) was treated with 80% methylamine hydrochloride Treated with 0.38 mL. After 8 hours, an additional 80% methylamine hydrochloride 0
. 25 equivalents were added. The solution is evaporated to dryness and the crude residue is purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2).
3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-formamidopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propion-N-methylamidine hydrochloride (1.5 g) was obtained. It was dissolved in 40 mL of methanol and 5 mL of 2N hydrochloric acid was added.

【０１７９】反応液を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチ
ル２００ｍＬで懸濁させて、濾過後に中間体１．４ｇを得た。The reaction solution was stirred at room temperature for 2 days, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the solid residue was suspended in 200 mL of ethyl acetate. After filtration, 1.4 g of an intermediate was obtained.

【０１８０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６８（４０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２０（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、
８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ
、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６
０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｍ
、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 468 (40, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.20 (s, 3H), 10.18 (s, 1
H), 9.98 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.20 (s, 1H),
8.63 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d
, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 7.
05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.6
0 to 3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.61 (m
, 2H).

【０１８１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０１８２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０１８３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propion-N-methylamidine dihydrochloride.

【０１８４】３−［１−メチル−５−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−３−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-5- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrazole-3-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０１８５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-
Carboxamide] propion-N-methylamidine dihydrochloride.

【０１８６】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体０．２０ｇの脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、実施
例Ｉ段階Ｉから得られた中間体０．１５ｇ、１−エチル−３−（３′−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．１５３ｇおよびＮ，Ｎ′−ジイソプ
ロピルエチルアミン０．０９ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１０％
塩酸でｐＨ４〜５とした。 Step II : title compound To a solution of 0.20 g of the intermediate obtained from Step I in dry DMF (10 mL) was added 0.15 g of the intermediate obtained from Step I of Example I, 1-ethyl-3- ( 0.153 g of 3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 0.09 mL of N, N'-diisopropylethylamine were added. The mixture was stirred at room temperature overnight, 10%
The pH was adjusted to 4 to 5 with hydrochloric acid.

【０１８７】溶媒を減圧下に留去した後、固体残留物を得て、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、標題化合物
０．１３ｇを得た。After evaporating the solvent under reduced pressure, a solid residue was obtained, which was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2) to give 0.13 g of the title compound.

【０１８８】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｑ、Ｊ＝５
．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２
２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、
Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（
ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４
．００（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９
（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）
、２．５９（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 723 (95, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1)
H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.52 (q, J = 5
. 0 Hz, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.2
2 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ), 7.18 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (
d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.8
0 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4
. 00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79
(S, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H)
, 2.59 (m, 2H).

【０１８９】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０１９０】（３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(3) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９１】（１９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(19) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１
Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｓ、１Ｈ）
、９．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｔ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ
）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３
．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 723 (100, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.54 (s, 1H), 10.11 (s, 1)
H), 9.97 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H)
, 9.10 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.21 (t, J = 5.
6Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.7 H)
z, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.
0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H
), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3
. 49 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.58 (t,
J = 6.0 Hz, 2H).

【０１９３】（３２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(32) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９４】（３３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(33) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (1
-Methyl-3-([alpha] -chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９５】（４６）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(46) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９６】（５０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(50) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９７】（５４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン。(54) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９８】（６０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。(60) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０１９９】（６１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジ
ン。(61) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０２００】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。(71) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０２０１】実施例３３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン塩酸塩。[0201]Example 3 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) propion-N, N'-dimethylamidine hydrochloride.

【０２０２】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸
塩ジスタマイシンＡ（１．５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を加熱して８０℃と
し、８０％メチルアミン塩酸塩４ｍＬで処理した。４時間後、追加の８０％メチ
ルアミン５当量（４ｍＬ）を加えた。溶液の溶媒留去を行って乾固させ、粗残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によ
って精製して、３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−
ホルムアミドピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン塩酸
塩１．２ｇを得た。それをメタノール４０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸溶液５ｍＬを
加えた。 Step I : Intermediate 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4]
-Aminopyrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N'-dimethylamidine dihydrochloride Distamycin A (1.5 g) in DMF (40 mL) was heated. To 80 ° C. and treated with 4 mL of 80% methylamine hydrochloride. After 4 hours, an additional 5 equivalents (4 mL) of 80% methylamine was added. The solution was evaporated to dryness and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2) to give 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-Methyl-4-
Formamidopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide]
Pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N'-dimethylamidine hydrochloride (1.2 g) was obtained. It was dissolved in 40 mL of methanol and 5 mL of a 2N hydrochloric acid solution was added.

【０２０３】反応液を室温で２日間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、固体残留物を酢酸エチ
ル２００ｍＬに懸濁させて、濾過後に中間体１．４ｇを得た。The reaction solution was stirred at room temperature for 2 days, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the solid residue was suspended in 200 mL of ethyl acetate to obtain 1.4 g of an intermediate after filtration.

【０２０４】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２１（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、
８．３９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、
７．２８（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３
Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、
２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 482 (45, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.21 (s, 3H), 10.18 (s, 1
H), 9.98 (s, 1H), 9.61 (m, 1H), 8.85 (s, 1H),
8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 to 7.70 (bs, 1H),
7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d , J = 1.7 Hz,
1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 H)
z, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
H) 3.60-3.40 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6 Hz, 3H),
2.80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.72 (m, 2H).

【０２０５】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０２０６】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N '-Dimethylamidine dihydrochloride.

【０２０７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propion-N, N'-dimethylamidine dihydrochloride.

【０２０８】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-3- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrazole-5-carboxamide] propion-N, N '-Dimethylamidine dihydrochloride.

【０２０９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-
Carboxamide] propion-N, N'-dimethylamidine dihydrochloride.

【０２１０】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２１（ｓ、３Ｈ）、１０．１８（ｓ、１
Ｈ）、９．６１（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００〜７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、
Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．４
０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N , N'- trimethyl amidine ^{dihydrochloride; FAB-MS: m / z} 482 (45, [M + H] +); PMR (DMSO-d 6) d: 10.21 (s, 3H), 10.18 ( s, 1
H), 9.61 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.
8 Hz, 1 H), 8.00 to 7.70 (bs, 1 H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7. 12 (d, J =
1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d,
J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.92 (
s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.4
0 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 6H
z, 3H), 2.72 (m, 2H).

【０２１１】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N , N'-trimethylamidine dihydrochloride.

【０２１２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propion-N, N, N'-trimethylamidine dihydrochloride.

【０２１３】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体１００ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３５０ｍｇの水溶液（水１
０ｍＬ）に、実施例１段階ＩＩから得られた中間体８５ｍｇのベンゼン（１５ｍ
Ｌ）溶液を加えた。スラリーを室温で１時間高撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、
粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２
）によって精製して、標題化合物８０ｍｇを白色固体として得た。 Step II : title compound An aqueous solution of 100 mg of the intermediate obtained from Step I and 50 mg of NaHCO ₃ (water 1
0 mL) in 85 mg of benzene (15 m
L) The solution was added. The slurry was stirred vigorously for 1 hour at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure,
Flash chromatography of the crude residue (methylene chloride / methanol: 8/2
) To give 80 mg of the title compound as a white solid.

【０２１４】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３７（９５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１
Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｑ、Ｊ＝４．
７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝
３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、
３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（
ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 737 (95, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.02 (s, 1H), 10.47 (s, 1)
H), 9.99 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.40 (q, J = 4.
7 Hz, 1H), 8.65 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (t, J =
5.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 ( d, J = 1.7H
z, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.
7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.04 (s,
3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)
, 3.45 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.77 (
d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H).

【０２１５】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。By performing a similar procedure and using appropriate raw materials, the following compounds can be obtained.

【０２１６】（２０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(20) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２１７】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３７（９０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｑ、Ｊ＝５．
０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝
３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、
３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）
、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 737 (90, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.54 (s, 1H), 10.12 (s, 1)
H), 9.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.43 (q, J = 5.
0 Hz, 1H), 8.68 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.28 (t, J =
4.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 ( d, J = 1.7H
z, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.
7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s,
3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)
, 3.40 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.77 (
d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H).

【０２１８】（５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(5) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２１９】（３４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(34) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２２０】（４７）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(47) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２２１】（５５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン。(55) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamidine.

【０２２２】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。(62) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２２３】（７２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミジン。(72) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０２２４】（６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(6) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【０２２５】（２１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(21) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【０２２６】（３５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルアミジン。(35) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【０２２７】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。(63) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【０２２８】（７３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−
トリメチルアミジン。(73) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-
Trimethylamidine.

【０２２９】実施例４２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）エチルグアニジン塩酸塩。[0229]Example 4 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) ethylguanidine hydrochloride.

【０２３０】段階Ｉ：中間体２−アミノエチルグアニジン・２塩酸塩市販のＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（１ｇ）の脱水エタノール（１００ｍＬ
）溶液および２−メチル−２−チオイソ尿素・ヨウ化水素酸塩（１．５ｇ）を８
時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−アミ
ノエチルグアニジン・ヨウ化水素酸塩１．５ｇを黄色油状物として得た。それを
５Ｎメタノール性塩酸溶液（２０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。白色
沈殿を回収し、脱水エタノールで洗浄して、中間体７００ｍｇを得た。 Step I : Intermediate 2-aminoethylguanidine dihydrochloride Commercially available N-BOC-ethylenediamine (1 g) in dehydrated ethanol (100 mL)
)) Solution and 2-methyl-2-thioisourea hydroiodide (1.5 g)
Refluxed for hours. The solvent was removed under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 9/1) to give 1.5 g of N-BOC-aminoethylguanidine hydroiodide as a yellow oil. As obtained. It was dissolved in 5N methanolic hydrochloric acid solution (20 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. The white precipitate was collected and washed with dehydrated ethanol to obtain 700 mg of the intermediate.

【０２３１】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１０３（２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：８．３８（ｂｓ、３Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｓ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（
ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 103 (20, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 8.38 (bs, 3H), 7.97 (t, J =
6Hz, 1H), 7.51 (bs, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.92 (
m, 2H).

【０２３２】段階ＩＩ：中間体：２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４
−アミノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロ
ール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボン酸
（５９０ｍｇ）（Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978に報告の方法に従って製造）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液、２−アミノエチルグアニジン・２塩酸塩（５００
ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５０ｍｇ）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（８８０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（３８５ｍｇ）を
７０℃で４時間撹拌した。濾過後に得られた溶液を減圧下に留去し、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精
製して、２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロ
ール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］エチルグアニジン塩酸塩８００ｍｇを得た。それをメタノール（
１００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（２ｍＬ）で処理し、パール装置中、水素
雰囲気下（５０ｐｓｉ）にＰｄ触媒で還元した。触媒濾去後に得られた溶液を減
圧下に留去し、固体残留物を脱水エタノールで洗浄して、中間体７５０ｍｇを褐
色粉末として得た。Step II: Intermediate: 2- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4
-Aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] ethylguanidine dihydrochloride 1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-nitropyrrole-2]
-Carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxylic acid (590 mg) (prepared according to the method reported in Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978) in DMF (20 mL), 2-aminoethylguanidine dihydrochloride (500
mg), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (350 mg), dicyclohexylcarbodiimide (880 mg) and sodium bicarbonate (385 mg) were stirred at 70 ° C. for 4 hours. The solution obtained after filtration was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2) to give 2- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [ 1-Methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] ethylguanidine hydrochloride (800 mg) was obtained. Methanol (
100 mL), treated with a 1N hydrochloric acid solution (2 mL), and reduced with a Pd catalyst under a hydrogen atmosphere (50 psi) in a Parr apparatus. The solution obtained after filtering off the catalyst was distilled off under reduced pressure, and the solid residue was washed with dehydrated ethanol to obtain 750 mg of the intermediate as a brown powder.

【０２３３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（１５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３８〜１０．１１（ｂｓ、４Ｈ）、９．
９８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．７３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、J＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．００（ｂｓ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ
、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）。FAB-MS: m / z 469 (15, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.38 to 10.11 (bs, 4H), 9.
98 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.73 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 60 to 7.00 (bs, 4H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7
. 20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s
, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (m, 4H).

【０２３４】同様の手順を行い、好適な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using suitable raw materials.

【０２３５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride .

【０２３６】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride.

【０２３７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０２３８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０２３９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N '-Dimethylamidine dihydrochloride.

【０２４０】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-3- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrazole-5-carboxamide] propion-N, N '-Dimethylamidine dihydrochloride.

【０２４１】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオンアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamide hydrochloride.

【０２４２】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-carboxamide] propionamide hydrochloride.

【０２４３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N, N '-Dimethylamine dihydrochloride.

【０２４４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propion-N, N'-dimethylamine dihydrochloride.

【０２４５】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオニトリル塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionitrile hydrochloride.

【０２４６】２−［１−メチル−［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。2- [1-Methyl- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] ethylguanidine dihydrochloride.

【０２４７】２−［１−メチル−［１−メチル−３−アミノピラゾール−５−カルボキサミ
ド］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。2- [1-Methyl- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] ethylguanidine dihydrochloride.

【０２４８】２−［１−メチル−［１−メチル−４−アミノイミダゾール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］エチルグアニジン・２塩酸塩。2- [1-Methyl- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] ethylguanidine dihydrochloride.

【０２４９】２−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボ
キサミド］エチルグアニジン塩酸塩。2- [1-methyl-3 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrazole-5-carboxamide] ethylguanidine hydrochloride.

【０２５０】２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］エチルグアニジン塩酸塩。2- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-carboxamide] ethylguanidine hydrochloride.

【０２５１】段階ＩＩＩ：標題化合物１−メチル−３−（ａ−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボニルク
ロライド（実施例１段階ＩＩＩに報告の方法に従って製造）２５０ｍｇのベンゼ
ン（１５ｍＬ）溶液を、段階ＩＩから得られた中間体（２５０ｍｇ）およびＮａ
ＨＣＯ_３８２ｍｇのＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で８時間高撹拌
し、減圧下に溶媒留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール：８／２）によって精製して、標題化合物２２０ｍｇを黄色固
体として得た。 Step III : Title Compound 1-Methyl-3- (a-bromoacrylamido) pyrrole-5-carbonyl chloride (prepared according to the method reported in Step III in Example 1) A solution of 250 mg of benzene (15 mL) in Step II (250 mg) obtained from
HCO ₃ was added to a solution of 82 mg in H ₂ O (5 mL). The solution was stirred vigorously at room temperature for 8 hours, evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2) to give 220 mg of the title compound as a yellow solid.

【０２５２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（４５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ
）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５．９
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７
．２（ｂｓ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ
、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｂｓ、４Ｈ）。FAB-MS: m / z 723 (45, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)
), 9.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.9)
Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.9, 1H), 7.34 (s, 1H), 7
. 2 (bs, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz,
1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.7 H)
z, 1H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.
9Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s)
, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (bs, 4H).

【０２５３】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０２５４】（１０）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(10) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２５５】（２４）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(24) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２５６】（２５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(25) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２５７】（３７）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(37) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２５８】（３８）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(38) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２５９】（４８）２−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）エチルグアニジン。(48) 2- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６０】（５２）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(52) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６１】（５６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(56) 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６２】（６５）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(65) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６３】（６６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(66) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６４】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(76) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０２６５】（１１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(11) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine.

【０２６６】（２６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(26) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine.

【０２６７】（４３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミン。(43) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamine.

【０２６８】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。(77) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamine.

【０２６９】実施例５３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミドキシム。[0269]Example 5 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) propionamidoxime.

【０２７０】段階Ｉ：３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミ
ノピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−
２−カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオニトリル（J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979に報告の方法に従って製造）１．２ｇを脱水エタノールに懸濁させ、溶液を乾燥塩化水素
で飽和させた。室温で２４時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、３−［１−メチル−４−［１−メチル−
４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミドキシム５０
０ｍｇを得た。それをメタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）の混
合液に溶かし、パール装置中、水素雰囲気下に（５０ｐｓｉ）Ｐｄ触媒（１０％
／活性炭）で還元した。 Step I : 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-
2-carboxamide] propionamidoxime hydrochloride 3- [1-methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] 1.2 g of propionitrile (prepared according to the method reported in J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979) was suspended in dehydrated ethanol and the solution was saturated with dry hydrogen chloride. After 24 hours at room temperature, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography to give 3- [1-methyl-4- [1-methyl-
4- [1-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamidoxime 50
0 mg was obtained. It was dissolved in a mixture of methanol-dioxane-10% hydrochloric acid (4: 1: 1) and placed in a Parr apparatus under a hydrogen atmosphere (50 psi) over a Pd catalyst (10%
/ Activated carbon).

【０２７１】触媒濾去後に得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、残留固体を脱水エタノール
に懸濁させ、濾過して、中間体５００ｍｇを得た。The solution obtained after filtering off the catalyst was evaporated under reduced pressure, and the residual solid was suspended in dehydrated ethanol and filtered to obtain 500 mg of an intermediate.

【０２７２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８０（２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．１８（ｂｓ、６Ｈ）、９．９８（ｓ、１
Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｓ、７Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）
、２．７２（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 480 (20, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.18 (bs, 6H), 9.98 (s, 1
H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz)
, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1
. 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3
H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (bs, 7H), 3.50 (m, 2H)
, 2.72 (m, 2H).

【０２７３】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０２７４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamidoxime hydrochloride.

【０２７５】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propionamidoxime hydrochloride.

【０２７６】３−［１−メチル−３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-3- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrazole-5-carboxamide] propionamidoxime hydrochloride.

【０２７７】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオンアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-
Carboxamide] propionamidoxime hydrochloride.

【０２７８】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidoxime hydrochloride.

【０２７９】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドキシム塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-
Carboxamide] propion-N-methylamidoxime hydrochloride.

【０２８０】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０２８１】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−
カルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-
Carboxamide] propion-N-methylamidine dihydrochloride.

【０２８２】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−３−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジン・２塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methyl Amidine dihydrochloride.

【０２８３】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride .

【０２８４】３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−アミノイミダ
ゾール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］プロピオンシアナミジン塩酸塩。3- [1-Methyl-4- [1-methyl-4- [1-methyl-4-aminoimidazole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] propioncyanamidine hydrochloride.

【０２８５】段階ＩＩ：標題化合物段階Ｉから得られた中間体２００ｍｇ、ＮａＨＣＯ_３１００ｍｇの水（３０ｍ
Ｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、実施例Ｉ段階ＩＩから得られた中間
体１７５ｍｇのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で２時間撹拌
し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール：９／１）によって精製して、標題化合物１２０ｍｇを白色
固体として得た。 Step II : title compound 200 mg of the intermediate obtained from Step I, 100 mg of NaHCO ₃ in water (30 m
L) and a solution of dioxane (20 mL) were added with a solution of 175 mg of the intermediate from Example I Step II in dioxane (40 mL). The solution was stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 9/1) to give 120 mg of the title compound as a white solid.

【０２８６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２４（５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ
）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、２Ｈ）、
８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｂｓ、７Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）
、２．６４（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 724 (50, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.28 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
), 9.93 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.80 (bs, 2H),
8.32 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 Hz
, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1
. 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3
H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (bs, 7H), 3.40 (m, 2H)
, 2.64 (m, 2H).

【０２８７】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０２８８】（１３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(13) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２８９】（２７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(27) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９０】（２８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(28) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９１】（３９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(39) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９２】（４９）３−（１−メチル−３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピラゾール−
５−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(49) 3- (1-Methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-
5-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９３】（５３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(53) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９４】（５７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(57) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９５】（６７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(67) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９６】（６８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(68) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９７】（７８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミドキシム。(78) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime.

【０２９８】（１４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(14) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０２９９】（１５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(15) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０３００】（２９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(29) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０３０１】（３０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(30) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０３０２】（４４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミドキシム。(44) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０３０３】（７９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｏ−メチルアミ
ドキシム。(79) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime.

【０３０４】（７０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンシアナミジン。(70) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine.

【０３０５】（７１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ジン。(71) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine.

【０３０６】実施例６３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（
α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオニトリル。[0306]Example 6 3- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3 (
α-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxami
De] propionitrile.

【０３０７】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（
α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−
カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］プロピオンアミジン塩酸塩（ＷＯ９０／０５１９６に報告の方法に従って製
造）３５０ｍｇのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、無水コハク酸１２０ｍｇおよびＫ _２ＣＯ_３１６５ｍｇを加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧下に留
去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：
９５／５）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3 (
α-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-
Carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxami
[D] propionamidine hydrochloride (produced according to the method reported in WO 90/05196).
A) 350 mg of DMF (20 mL) solution was mixed with 120 mg of succinic anhydride and K ₂ CO₃165 mg were added. Heat the solution at 60 ° C. for 3 hours and evaporate the solvent under reduced pressure.
And the crude residue was flash chromatographed (methylene chloride / methanol:
95/5) to give 150 mg of the title compound as a pale yellow solid.

【０３０８】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９１（７０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）
、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（
ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０
９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６
．７９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）
、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．
８０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 691 (70, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1
H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.21 (m, 1H)
, 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (
d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.0
9 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6
. 79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H)
4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.
80 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.75 (m, 2H).

【０３０９】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０３１０】（１７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−クロロアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(17) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-
2-carboxamide) propionitrile.

【０３１１】（３１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(31) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１２】（４０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(40) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１３】（４５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(45) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１４】（５８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(58) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１５】（６９）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(69) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１６】（８０）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオニトリル。(80) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile.

【０３１７】実施例７３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３（α−ブロモアクリ
ルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］
ピロール−２−カルボキサミド］プロピオンアミド。[0317]Example 7 3- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3 (α-bromoacryl)
Lamido) pyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide]
Pyrrole-2-carboxamide] propionamide.

【０３１８】段階Ｉ：中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−ア
ミノピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロー
ル−２−カルボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩３−（１−メチル−４（１−メチル−４−（１−メチル−３−ニトロピラゾー
ル−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオンアミド塩酸塩（ＷＯ９６／０５１９６に記載の方法に従
って製造）２００ｍｇのアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液
に、１ＮＮａＯＨ２ｍＬを加えた。溶液を６０℃で４時間加熱し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール：１０／１）によって精製して、３−（１−メチル−４（１−メチル−４−
（１−メチル−３−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド１７５ｍｇを
明黄色固体として得た。 Step I : Intermediate 3- [1-methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamide Hydrochloride 3- (1-methyl-4 (1-methyl-4- (1-methyl-3-nitropyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide hydrochloride (WO96 / To a solution of 200 mg acetonitrile (10 mL) and water (10 mL) was added 2 mL of 1N NaOH. The solution was heated at 60 ° C. for 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 10/1) to give 3- (1-methyl-4 ( 1-methyl-4-
175 mg of (1-methyl-3-nitropyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide were obtained as a light yellow solid.

【０３１９】前記ニトロ誘導体（１７０ｍｇ）をメタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４
：１：１）混合液２０ｍＬに溶かし、パールの装置中、水素圧（５０ｐｓｉ）下
にＰｄ触媒（１０％／活性炭）で還元した。触媒濾去後に得られた溶液を溶媒留
去して乾固させることで固体残留物を得て、それを脱水エタノールに溶かし、濾
過して、中間体１５０ｍｇを白色固体として得た。The nitro derivative (170 mg) was treated with methanol-dioxane-10% hydrochloric acid (4%).
: 1: 1) dissolved in 20 mL of the mixture and reduced with Pd catalyst (10% / activated charcoal) in a Parr apparatus under hydrogen pressure (50 psi). The solution obtained after filtering off the catalyst was evaporated to dryness to give a solid residue, which was dissolved in dehydrated ethanol and filtered to give 150 mg of the intermediate as a white solid.

【０３２０】ＦＡＢ−ＭＳ：４７１ｍ／ｚ（６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、３
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（
ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、
３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３
０（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: 471 m / z (60, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.48 (s, 1H), 10.20 (s, 3)
H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 2H), 8.20 (m, 1H)
, 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (
s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H),
3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.3
0 (m, 2H).

【０３２１】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の生成物を得ることがで
きる。By performing a similar procedure and using appropriate raw materials, the following products can be obtained.

【０３２２】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノイミダゾー
ル−４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminoimidazole-4-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamide hydrochloride.

【０３２３】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−アミノピラゾール
−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］プロピオンアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamide hydrochloride.

【０３２４】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオンアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
4-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-carboxamide] propionamide hydrochloride.

【０３２５】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキ
サミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
4-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methylamide hydrochloride.

【０３２６】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−３−アミノピラゾール
−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボ
キサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-3-aminopyrazole-5-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propion-N-methylamide hydrochloride .

【０３２７】３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−
４−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カル
ボキサミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド塩酸塩。3- [1-Methyl-4 [1-methyl-4 [1-methyl-4-aminopyrrole-
4-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] imidazole-2-carboxamide] propion-N-methylamide hydrochloride.

【０３２８】段階ＩＩ：標題化合物 α−ブロモアクリル酸７０ｍｇのＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド５０ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し、段階Ｉから得
られた中間体１１０ｍｇおよびＮａＨＣＯ_３１８ｍｇを加えた。混合物を室温で
８時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、標題化合物７０ｍ
ｇを白色固体として得た。 Step II : Title Compound To a solution of 70 mg of α-bromoacrylic acid in DMF (8 mL) was added 50 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The solution was stirred at room temperature for 20 minutes, and 110 mg of the intermediate from Step I and 18 mg of NaHCO ₃ were added. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 9/1) to give 70 mg of the title compound.
g was obtained as a white solid.

【０３２９】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８７（７５、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１
Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、
７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ
、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）
、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．
３０（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 587 (75, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 10.30 (s, 1H), 10.27 (s, 1)
H), 9.98 (s, 1H), 9.92 (s, 2H), 8.20 (m, 1H),
7.30 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s
, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.0
Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.
30 (m, 2H).

【０３３０】同様の手順を行い、適切な原料を用いることで、以下の化合物を得ることがで
きる。The following compounds can be obtained by performing a similar procedure and using appropriate raw materials.

【０３３１】（７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオンアミド。(7) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propionamide.

【０３３２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０９（６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１
Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）
、８．２２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（
ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．０６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、
３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 709 (60, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1)
H), 10.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.50 (s, 2H)
, 8.22 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (
d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.1
8 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7
. 06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
, 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H),
3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).

【０３３３】（８）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−
メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(8) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-
Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion-N-methylamide.

【０３３４】（２２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミドプロピオンアミド。(22) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4-([alpha] -bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamidepropionamide.

【０３３５】（２３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(23) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【０３３６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２３（８０、［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１
Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｍ、１Ｈ）、
８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ
＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ
、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ
）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）。FAB-MS: m / z 723 (80, [M + H] ⁺ ); PMR (DMSO-d ₆ ) d: 11.54 (s, 1H), 10.12 (s, 1)
H), 9.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.40 (m, 1H),
8.25 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz)
, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7)
Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1
. 7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s
, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
), 3.30 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (m, 2H).

【０３３７】（３６）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド
）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール
−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(36) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-3-([alpha] -bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【０３３８】（４２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミ
ド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロ
ール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。(42) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【０３３９】（５１）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１
−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−５−カルボキサミド）
ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）イミダゾール
−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。(51) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1
-Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-5-carboxamide)
Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) propionamide.

【０３４０】（７４）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオンアミド。(74) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide.

【０３４１】（７５）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミ
ド。(75) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide.

【０３４２】（６２）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルアミジン。(62) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine.

【０３４３】（６３）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−３−（α
−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−ト
リメチルアミジン。(63) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α
-Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine.

【０３４４】（７６）２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）エチルグアニジン。(76) 2- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine.

【０３４５】（７７）３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α
−ブロモアクリルアミド）イミダゾール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルアミン。(77) 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α
-Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamine.

【０３４６】実施例８筋肉注射１０ｍｇ／ｍＬ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル
−３−（α−ブロモアクリルアミド）ピラゾール−５−カルボキサミド）ピロー
ル−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カル
ボキサミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン１０ｇを注射用水（１００ｍＬ）
に溶かし、１〜５ｍＬのアンプルを封止することで、注射用医薬組成物を製造し
た。[0346]Example 8 Intramuscular injection 10mg / mL 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl
-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pillow
2-Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-cal
Boxamide) Propion-N-methylamidine 10 g with water for injection (100 mL)
To prepare an injectable pharmaceutical composition by dissolving in 1 to 5 mL ampules.
Was.

【０３４７】実施例９活性物質１０ｍｇを含むそれぞれ０．２００ｇで投与されるカプセルを以下の
ように製造した。[0347]Example 9 Capsules containing 10 mg of active substance, each dosed at 0.200 g, are:
Manufactured as follows.

【０３４８】[0348]

【表１】 [Table 1]

【０３４９】この製剤を、２分割硬ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルにつき０．２０
０ｇで投与することができる。The formulation was encapsulated in two-part hard gelatin capsules, with 0.20
It can be administered at 0 g.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ベリア，イタロイタリー国、イ−45030・ビツラマルツアーナ、ビア・ジ・マツテオツテイ、39 (72)発明者カルダレツリ，マリーナイタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ベセンザニカ、９ (72)発明者カポロンゴ，ラウライタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ピ・レンブラント、11 (72)発明者ロマニヨーリ，ロメオイタリー国、イ−44100・フエラーラ、ビア・ボローニヤ、291 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC22 CC25 DD04 DD22 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC36 BC38 GA07 MA01 MA04 NA14 ZB26 【要約の続き】_１１およびＲ_１２は互いに独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ_９は水素または水酸基であり；ただし、ａ）Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６のうちの少なくとも一つがアルキルであり；ｂ）ポリ複素環鎖内の複素環の１以上がピロール以外であり；ｃ）同一複素環では、ＸおよびＹが同時にＮであることはない。］は、抗腫瘍薬として有用である。──────────────────────────────────────────────────続き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CU , CZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX , NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU, ZA Calvialetri, Marina Italy, I-20147 Milan, Via Besenzanica, 9 (72) Inventor Kapolongo, Laura Italy, I-20147 Milan, Via Pi. Rembrandt, 11 (72) Inventor Romaniyori, Romeo Italy, I-44 100 ZB26 ₁₁ and _{R 12} [continuation of Abstract, independently of one another, hydrogen or _C 1 -C ₄ alkyl; _{R 9} is hydrogen or hydroxyl; was however, _a) _R 4, R ₅ And at least one of R ₆ is an alkyl; b) 1 or more hetero rings in polyheterocyclic chain is other than pyrrole; c) In the same heterocyclic ring, X Contact and Y is N at the same time Absent. Is useful as an antitumor agent.

Claims

[Claims]

1. A compound which is an acryloyl-substituted distamycin derivative of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. Embedded image Wherein n is 2, 3 or 4; m is 1 or 2; X and Y are the same or different and are independently selected from N and CH for each heterocycle of the polyheterocycle chain. R ₁ and R ₂ are the same or different and are selected from hydrogen, halogen and C ₁ -C ₄ alkyl, R ₃ is hydrogen or halogen, and B is R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₁₀ , R ₁₁ and R ₁₂ are each independently hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl; and R ₉ is hydrogen or a hydroxyl group. Wherein: a) at least one of R ₄ , R ₅ and R ₆ is alkyl; b) one or more of the heterocycles in the polyheterocycle chain is other than pyrrole; c) for the same heterocycle: X and Y cannot be N at the same time. ]

Wherein the _{_{_{_{R 4, R 5, R 6}}}} , R 7, R 8, R 10, R 11 and _R _{1 2} are each independently, hydrogen, A compound according to claim 1 which is methyl and ethyl.

3. X and Y are as defined in claim 1, n is 3 or 4, m is 1, R ₁ and R ₂ are hydrogen, and R ₃ is chlorine or bromine. Yes, B is R < ₄ >, R < ₅ >, R < ₆ >, R < ₇ >, R < ₈ >, R < ₁₀ >, R < ₁₁ > and R < ₁₂ > are each independently hydrogen or methyl and R < ₉ > is hydrogen. A compound as described.

4. The compound of claim 1, wherein said acrylamide moiety is directly linked to a pyrazole ring or an imidazole ring.

5. 5- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2) -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- ( α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-) 4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole- -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl- 3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamidine; 3- (1-methyl-4) -(1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine; 3- (1-methyl-4- 1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide Propion-N, N, N'-trimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole- 5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1 -Methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole -2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α- Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl) 4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl- 4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacryl) Mido) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl- 4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; 3 -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2 -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2 -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloro) Acrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- ( 1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole 3- (1-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3) -(Α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4) -(1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine; 3 -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl 3- (1-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- ( 1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide Propion-N, N'-dimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2- Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole- -Carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4-) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamidepropionamide (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide; 2- (1-methyl- 4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamido) De) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl- 4- (1-methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl-4 -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamido) propyl-N, N'-dimethylamine; 3- (1- Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole -3-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide)) Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4) -(Α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyro 2- (carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- ( α-chloroacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl- 4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1- Tyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4-) (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide ) Propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide)) Pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2- Ruboxamido) propion-N, N'-dimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole- 5- (carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4-) (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamide; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- ( -Bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1- Methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl -4- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole- 2-carboxamide) propionamidoxime; -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2 -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole) -2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamide) propion cyanamide; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) imidazole) -2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-(Carboxamide) propion-N-methylamide; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) )) Imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamido) propion-N, N'-dimethylamine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole) -2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-Carboxamido) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2- Carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2
-(Carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrol-2-carboxamide) pyrrole) -2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1- Methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) propion-N, N′-dimethylamidine; 2- (1-methyl -3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pi 2- (carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl-3- (1-methyl-4- (1-methyl-4) -(1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrazole-5-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide ) Propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl- -(1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2- 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) pyrrol-2-carboxamide) pyrrole-2) -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α -Bromoacrylamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) Imidazole-2-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) ) Imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) ) Imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamido) propion-N, N'-dimethylamidine; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole- 5-carboxamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2) -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) imidazole-2) -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-
Carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2 -(Carboxamide) propion cyanamidin; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole- 2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N-methylamidine; 3- (1- Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N′-dimethyl Amidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion -N, N, N'-trimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamide; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4) (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4-) (1-methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) ethylguanidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4-) (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-Methyl-3- (α-chloroacrylamide) pyrazole-5-carboxa Mido) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-3- (α-bromoacrylamide) pyrazole-5) Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2) -Carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propioncyanamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-) 2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxami ) Propion-N-methylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole -2-carboxamide) propion-N, N'-dimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide)) Pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-N, N, N'-trimethylamidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α- Bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pro Onamide; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion -N-methylamide; 2- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamido) ethylguanidine; 3- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2- Carboxamido) propion-N, N'-dimethylamine; 3- (1-methyl-4- (1 3- (1-Methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionamidoxime; Methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propion-O-methylamidoxime; 3- (1-methyl-4 A compound selected from the group consisting of-(1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamide) imidazole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) pyrrole-2-carboxamide) propionitrile And a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

(A) a compound of the following formula: (Wherein n, m, X, Y and B are as defined in claim 1; p is 0 or 1) and a compound of the following formula: Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , X, Y and p are as defined in claim 1;
p is as defined above; Z is a hydroxyl group or a leaving group. Or (b) when B is -C≡N, a compound of the following formula: (Where n, m, R ₁ , R ₂ , R ₃ , X and Y are as defined above)
And succinic anhydride; and (c) optionally converting the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.

7. The compound of formula (III), wherein Z is a group selected from chlorine, 2,4,5-trichlorophenoxy, 2,4-dinitrophenoxy, succinimide-N-oxy and imidazolyl. The method described in.

8. A pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents and a compound according to claim 1 as an active ingredient.

9. The compound according to claim 1 for use in a method of treating the human or animal body by therapy.

10. The compound according to claim 9, which is used as an antitumor agent.

11. The method according to claim 1, which is for the manufacture of a medicament used as an antitumor agent.
Use of the compound described in 1.