JP2002506857A

JP2002506857A - Cyclooctadepsipeptides and their use for controlling endoparasites

Info

Publication number: JP2002506857A
Application number: JP2000536703A
Authority: JP
Inventors: デイカー，フベルト; シエンケル，ラルフ−インゴ; シエルケンベク，ユルゲン; ハルダー，アヒム; メンケ，ノルベルト; フオン・ザムゾン−ヒメルストイエルナ，ゲオルク
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2002-03-05
Also published as: AU3143899A; CN1293664A; DE19811559A1; EP1064272A1; WO1999047506A1; PL342948A1; KR20010041450A; BR9908861A; CA2323628A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹ は、シアノ、Ｃ−Ｃ結合のヘテロシクリル又は場合により置換されたアルケニル、アルキニル又はアリールを表し、並びにＲ² は、水素又はＲ¹ と同じ基を表す。］の新規なシクロオクタデプシペプチド類に関する。さらに本発明は、シクロオクタデプシペプチド類の製造方法、それらを製造するための中間体生成物、体内寄生虫を防除するためのそれらの使用並びにこれらの活性剤を含有する薬剤にも関する。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound of the formula (I) Wherein R ¹ represents cyano, C—C bonded heterocyclyl or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl, and R ² represents hydrogen or the same group as R ¹ . And a new cyclooctadepsipeptide. The invention further relates to a process for the production of cyclooctadepsipeptides, intermediate products for their production, their use for controlling endoparasites and medicaments containing these active agents.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、新規なシクロオクタデプシペプチド類、それらの製造方法、及び獣
医学並びに人類の医学において寄生虫、特に腸内寄生虫を防除するためのそれら
の使用、並びにそれらを製造するための中間体に関する。The present invention relates to novel cyclooctadepsipeptides, a process for their preparation, and their use for controlling parasites, especially intestinal parasites, in veterinary and human medicine, and for their production. With respect to the intermediate.

【０００２】寄生虫に対する作用活性を有する各種のシクロデプシペプチド類が文献に説明
されている。ＥＰ３８２１７３Ａ２にはＰＦ１０２２と称されるシクロオ
クタデプシペプチドが開示されている。ＥＰ６２６３７６Ａ１、ＥＰ６
３４４０８Ａ１及びＥＰ７１８２９３Ａ１には２４個の構成要素から
成るシクロデプシペプチド類がさらに開示されている。それらの駆虫活性は全て
の場合について満足すべきものではない。Various cyclodepsipeptides having activity against parasites have been described in the literature. EP 382 173 A2 discloses a cyclooctadepsipeptide called PF1022. EP 626 376 A1, EP 6
34 408 A1 and EP 718 293 A1 further disclose cyclodepsipeptides consisting of 24 components. Their anthelmintic activity is not satisfactory in all cases.

【０００３】１．式（Ｉ）[0003] 1. Formula (I)

【０００４】[0004]

【化１２】 Embedded image

【０００５】［式中、Ｒ¹ はシアノ、Ｃ−Ｃ結合ヘテロシクリル、又は場合により置換された
アルケニル、アルキニルもしくはアリールを表し、そしてＲ² は、水素を表すか、又はＲ¹ と同じ基を表す。］の新規なシクロオクタデプシペプチド類が見出だされた。Wherein R ¹ represents cyano, C—C bonded heterocyclyl, or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl, and R ² represents hydrogen or the same group as R ¹ . ] New cyclooctadepsipeptides have been found.

【０００６】２．さらに、式（Ｉ）[0006] 2. Further, the formula (I)

【０００７】[0007]

【化１３】 Embedded image

【０００８】［式中、Ｒ¹ 及びＲ² のそれぞれは上で定義したと同じである。］の化合物の製造方法において、式（ＩＩ）Wherein each of R ¹ and R ² is the same as defined above. ] In the production method of the compound of the formula (II),

【０００９】[0009]

【化１４】 Embedded image

【００１０】［式中、Ｘ¹ は臭素、ヨウ素、−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ^f、アミノ又は−Ｎ₂ ⁺(Ｘ³)^-を表
し、ここでＲ^f は弗素化Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルを表し、そしてＸ³ は、ジアゾニウム塩類を安定化する陰イオン、例えばテトラフルオロホウ酸
塩を表すものであり、そしてＸ² は、水素を表すか、又はＸ¹ と同じ基を表す。］の化合物を、遷移金属触媒の存在下で、Ｃ−Ｃ結合を形成させるために原子団Ｒ ¹ を開裂する適切な試薬と反応させることを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物
の製造方法を見出だした。[Wherein, X¹ Is bromine, iodine, -O-SO_Two-R^f, Amino or -N_Two ⁺(X^Three)^-The table
And where R^f Is fluorinated C₁ -C_Four Represents alkyl, and X^Three Is an anion that stabilizes diazonium salts, such as tetrafluoroborate
Represents a salt, and X^Two Represents hydrogen or X¹ Represents the same group as To form a C—C bond in the presence of a transition metal catalyst. ¹ Reacting with a suitable reagent that cleaves the compound of the formula (I)
Was found.

【００１１】３．Ｘ¹ が臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ₂Ｒ^f−を表し、ここでＲ^f は弗素化Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキルを表す。）を表すものであるの式（ＩＩ）のシクロオクタデプシペ
プチド類は新規であり、本発明の主題の一部分を構成する。[0011] 3. X ¹ represents bromine, iodine, —OSO ₂ R ^f —, wherein R ^f is fluorinated C ₁ —
Represents C ₄ alkyl. The cyclooctadepsipeptides of the formula (II), which represent), are novel and form part of the subject of the present invention.

【００１２】４．式（ＩＩ）の新規な化合物は、ａ）式（ＩＩ−ａ）[0012] 4. The novel compounds of formula (II) include: a) Formula (II-a)

【００１３】[0013]

【化１５】 Embedded image

【００１４】［式中、Ｘ^2-1 は水素又は臭素を表す。］の臭素で置換されたシクロクタデプシペプチド類の場合には、ＰＦ１０２２と称されるシクロオクタデプシペプチド[Wherein, X ^2-1 represents hydrogen or bromine. And the cyclooctadepsipeptide designated as PF1022

【００１５】[0015]

【化１６】 Embedded image

【００１６】を臭素化するか、又はｂ）式（ＩＩ−ｂ）Or b) reacting a compound of formula (II-b)

【００１７】[0017]

【化１７】 Embedded image

【００１８】［式中、Ｘ^2-2 は水素又はヨウ素を表す。］のヨウ素化シクロオクタデプシペプチド類の場合には、ＰＦ１０２２と称されるシクロオクタデプシペプチドをヨウ素化するか、又はｃ）式（ＩＩ−ｃ）[In the formula, X ^2-2 represents hydrogen or iodine. In the case of the iodinated cyclooctadepsipeptides of formula (I), the cyclooctadepsipeptide designated as PF1022 is iodinated, or c) the formula (II-c)

【００１９】[0019]

【化１８】 Embedded image

【００２０】［式中、Ｒ^f は弗素化Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルを表し、そしてＸ^2-3 は、水素を表すか、又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ^f を表す。］のスルホニル−シクロオクタデプシペプチド類の場合には、式（ＩＩＩ）Wherein R ^f represents fluorinated C ₁ -C ₄ alkyl and X ^2-3 represents hydrogen or represents —O—SO ₂ —R ^f . In the case of the sulfonyl-cyclooctadepsipeptides of the formula:

【００２１】[0021]

【化１９】 Embedded image

【００２２】［式中、Ｘ³ はヒドロキシル又は水素を表す。］のヒドロキシで置換されたシクロオクタデプシペプチド類を、酸結合剤の存在下
で、式（ＩＶ）Ｒ^f −ＳＯ₂ −Ｙ（ＩＶ）［式中、Ｙは−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ^f 、Ｆ又は塩素を表す。］の無水スルホン酸類又はハロゲン化スルホニル類と反応させるか、又はｄ）式（ＩＩ−ｃ）のスルホニル−シクロオクタデプシペプチド類の場合には、
式（Ｖ）Wherein X ³ represents hydroxyl or hydrogen. A cyclooctadepsipeptide substituted with hydroxy of the formula (IV) R ^f -SO ₂ -Y (IV) wherein Y is -O-SO ₂ -R ^f , Represents F or chlorine. Or d) in the case of sulfonyl-cyclooctadepsipeptides of formula (II-c)
Equation (V)

【００２３】[0023]

【化２０】 Embedded image

【００２４】［式中、Ｘ⁴ は−Ｎ₂ ⁺（Ｘ³)^- 又は水素を表し、Ｘ³ は、ジアゾニウム塩類を安定化する陰イオンを表す。］のジアゾ化されたアミノ置換シクロオクタデプシペプチド類を、式（ＶＩ）ＨＯ−ＳＯ₂ −Ｒ^f （ＶＩ）［式中、Ｒ^f は上で定義したと同じである。］のスルホン酸の存在下で反応させると得られる。[In the formula, X ⁴ represents —N ₂ ⁺ (X ³ ) ^— or hydrogen, and X ³ represents an anion for stabilizing diazonium salts. Wherein the diazotized amino-substituted cyclooctadepsipeptide is of the formula (VI) HO—SO ₂ —R ^f (VI) wherein R ^f is the same as defined above. ] In the presence of a sulfonic acid.

【００２５】５．さらに、式（Ｉ）の化合物は、人類の医学並びに獣医学において腸内寄生
虫を防除するのに著しく適していることが分かった。[0025] 5. Furthermore, the compounds of the formula (I) have proven to be very suitable for controlling intestinal parasites in human and veterinary medicine.

【００２６】式（Ｉ）及び（ＩＩ）は前述の新規なシクロオクタデプシペプチド類に関する
一般的な定義を与える。Formulas (I) and (II) provide a general definition for the novel cyclooctadepsipeptides described above.

【００２７】置換基Ｘ¹ 及びＸ² 又はＲ¹ 及びＲ² は、パラ位又はオルト位にあるのが好ま
しい。パラ位が特に好ましい。The substituents X ¹ and X ² or R ¹ and R ² are preferably in the para or ortho position. The para position is particularly preferred.

【００２８】Ｒ¹ 及びＲ² が下記のものである式（Ｉ）の化合物が好ましい：Ｒ¹ は、シアノ、Ｃ₅ −Ｃ₈ シクロアルケニル；酸素及び窒素から成る群からの
１個以上のヘテロ原子を有する、Ｃ−Ｃ結合した５員乃至１０員の場合により単
不飽和又は多不飽和ヘテロシクリル（このヘテロシクリルはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
、ベンジル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルで場合
により置換されている。）を表し、群−Ｃ(Ｒ³)＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ＝ＣＲ⁴Ｒ⁵、 −ＣＨ＝Ｃ(Ｒ⁶)ＣＯ₂Ｒ⁷ 又は−Ｃ≡ＣＲ⁸ からの基を表すか、又はニトロ、ハ
ロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₁ −Ｃ₄ ハロゲノアル
キル、ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ ハロゲノアルコキシ、
テトラヒドロピラニルオキシ、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ジ−（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル）アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
コキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル又はフェニルで、独立して場合により一置換又は
多置換されたナフチル又はフェニルを表し、ここでＲ³ はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルカルボニルオキシを表し、
Ｒ⁴ はシアノ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルを表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ のそれぞれは水素又はメチルを表し、Ｒ⁷ は、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル；ハロゲンで一置換又は多置換されているか、又は
シアノ、ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ ジアルキルアミノ又
は３員乃至８員の環状アミノ（＝Ｃ₂ −Ｃ₇ アルケンアミノ、この場合１個のメ
チレン基は酸素、硫黄又は窒素原子で置き換えられていてもよい。）で一置換さ
れたＣ₂ −Ｃ₁₂アルキルを表し、（テトラヒドロ）−フルフリル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −
２−アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換された
フェニル又はベンジルを表し、そしてＲ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₈ ヒドロキ
シアルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル、テトラヒドロピラニ
ルオキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ₃ −Ｃ₈ −シクロアルキル
、α−アミノ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル、α−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−カルボニ
ル−アミノ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、カルボキシ−Ｃ₁ −Ｃ₁₁アルキル、Ｃ₁ −Ｃ ₄ アルコキシ−カルボニル−Ｃ₁ −Ｃ₁₁アルキル、フェノキシカルボニル−Ｃ₁
−Ｃ₁₁アルキル、トリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキル）シリル、Ｃ₁ −Ｃ₁₁−アルキル
カルボニル、場合によりハロゲンで置換されたフェニル−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル又
はα−ヒドロキシベンジルを表し、Ｒ² は、水素を表すか又はＲ¹ の項で述べた基の中の１つを表す。R¹ And R^Two Preference is given to compounds of the formula (I) in which R is¹ Is cyano, C_Five -C₈ Cycloalkenyl; from the group consisting of oxygen and nitrogen
CC-bonded 5- to 10-membered, optionally single, having one or more heteroatoms
Unsaturated or polyunsaturated heterocyclyl (the heterocyclyl is C₁ -C_Four Alkyl
, Benzyl, C₁ -C_Four In the case of alkylcarbonyl or t-butoxycarbonyl
Has been replaced by ), And the group -C (R^Three) = CH_Two , -CH = CR^FourR^Five, -CH = C (R⁶) CO_TwoR⁷ Or -C @ CR⁸ Or a nitro, ha
Logen, C₁ -C₆ Alkyl, C_Two -C_Four Alkenyl, C₁ -C_Four Halogenoal
Kill, hydroxyl, C₁ -C₆ Alkoxy, C₁ -C_Four Halogenoalkoxy,
Tetrahydropyranyloxy, amino, morpholino, piperidino, di- (C₁ −
C_Four Alkyl) amino, C₁ -C_Three Alkylcarbonylamino, C₁ -C_Four Al
Coxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, carboxyl, C ₁ -C_Four Alkoxycarbonyl or phenyl, independently optionally monosubstituted or
Stands for polysubstituted naphthyl or phenyl, where R^Three Is C₁ -C_Four Alkoxy or C₁ -C_Four Represents alkylcarbonyloxy,
R^Four Is cyano or C₁ -C_Four Represents alkyl, R^Five And R⁶ Each represents hydrogen or methyl;⁷ Is C₁ -C₁₂Alkyl; mono- or polysubstituted by halogen, or
Cyano, hydroxyl, C₁ -C_Four Alkoxy, C₁ -C_Four Dialkylamino or
Is a 3- to 8-membered cyclic amino (= C_Two -C₇ Alkenamino, in this case one
Tylene groups may be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms. )
C_Two -C₁₂Alkyl, (tetrahydro) -furfuryl, C_Three -C₆ −
2-alkenyl, C_Three -C₈ Cycloalkyl, optionally substituted with halogen
Represents phenyl or benzyl;⁸ Is C₁ -C₁₂Alkyl, C_Three -C₈ Cycloalkyl, C₁ -C₈ Hydroxy
Sialkyl, C₁ -C_Four Alkoxy-C₁ -C₈ Alkyl, tetrahydropyrani
Luoxy-C₁ -C_Four Alkyl, 1-hydroxy-C_Three -C₈ -Cycloalkyl
, Α-amino-C₁ -C₈ Alkyl, α-C₁ -C_Four Alkylamino-carboni
Ru-amino-C₁ -C_Four Alkyl, carboxy-C₁ -C₁₁Alkyl, C₁ -C _Four Alkoxy-carbonyl-C₁ -C₁₁Alkyl, phenoxycarbonyl-C₁
-C₁₁Alkyl, tri (C₁ -C_Four -Alkyl) silyl, C₁ -C₁₁-Alkyl
Carbonyl, phenyl-C optionally substituted with halogen₁ -C_Four Alkyl
Represents α-hydroxybenzyl;^Two Represents hydrogen or R¹ Represents one of the groups described above.

【００２９】Ｒ¹ 及びＲ² が下記のものである式（Ｉ）の化合物が特に好ましい：Ｒ¹ は、シアノ、Ｃ₅ −Ｃ₈ シクロアルケニル；酸素及び窒素から成る群からの
１個又は２個のヘテロ原子を有する、Ｃ−Ｃ結合の５員乃至６員の場合により単
不飽和乃至三不飽和のヘテロシクリル（このヘテロシクリルはＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、ベンジル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルで場
合により置換されている。）を表し、基−Ｃ（Ｒ³ ）＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ＝ＣＲ⁴
Ｒ⁵ 、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ⁶ ）ＣＯ₂ Ｒ⁷ 又は−ＣＣ−Ｒ⁸ の中の１つを表すか、
又はニトロ、弗素、塩素、臭素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、
ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ；弗素又は
塩素で置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ；アミノ、モル
ホリノ、ピペリジノ、ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキル
カルボニルアミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル又はフェニル
で独立して場合により一置換乃至四置換されたナフチル又はフェニルを表し、こ
こでＲ³ はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルカルボニルオキシを表し、
Ｒ⁴ はシアノ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルを表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ のそれぞれは水素又はメチルを表し、Ｒ⁷ は、弗素、又は２の位置が塩素で置換されたエチル、臭素、シアノ、ヒドロ
キシル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄ ジアルキルアミノ又は５員乃至６員
の環状アミノ（ここで、１個のメチレン基は酸素、硫黄又は窒素原子で置き換え
られていてもよい。）で一置換乃至多置換されたＣ₁ −Ｃ₈ アルキル、ｎ−Ｃ₉
−Ｃ₁₂アルキル、ｎ−Ｃ₇ −Ｃ₁₂アルキル又はＣ₂ −Ｃ₆ アルキルを表し、（
テトラヒドロ）−フルフリル、Ｃ₃ −Ｃ₆ −２−アルケニル、Ｃ₃ −Ｃ₈ シクロ
アルケニル、場合により弗素、塩素又は臭素で置換されたフェニル又はベンジル
を表し、そしてＲ⁸ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ｎ−Ｃ₅ −Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₅ −Ｃ₆ シクロアル
キル、α−ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル、ω−ヒドロキシ−ｎ−Ｃ₂ −Ｃ₈
アルキル、α−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル、ω−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
アルキル、α−アミノ−Ｃ₁ −Ｃ₈ アルキル、α−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノカ
ルボニルアミノ−Ｃ₁ −Ｃ₃ アルキル、ω−カルボキシ−ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₁₁アル
キル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニル−ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₁₁アルキル、フェノキシ
カルボニル−Ｃ₁ −Ｃ₁₁アルキル、トリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルシリル、Ｃ₁ −
Ｃ₅ アルキルカルボニル、ｎ−Ｃ₆ −Ｃ₁₁アルキルカルボニル、場合により弗素
、塩素又は臭素で置換されたフェニル−Ｃ₁ −Ｃ₂ アルキル又はα−ヒドロキシ
ベンジルを表し、Ｒ² は、水素を表すか、又はＲ¹ の項で述べた基の中の１つを表す。Particularly preferred are compounds of formula (I) wherein R ¹ and R ² are: R ¹ is one or two from the group consisting of cyano, C ₅ -C ₈ cycloalkenyl; oxygen and nitrogen. 5- to 6-membered optionally mono- to tri-unsaturated heterocyclyl having 5 heteroatoms, wherein heterocyclyl is C ₁ -C ₄ alkyl, benzyl, C ₁ -C ₄ alkylcarbonyl or optionally substituted with t-butoxycarbonyl.), a group —C (R ³ ) ＝ CH ₂ , —CH ＝ CR ⁴
R ^{5 represents one} of —CH ＝ C (R ⁶ ) CO ₂ R ⁷ or —CC—R ⁸ ,
Or nitro, fluorine, chlorine, bromine, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl,
Hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, tetrahydropyranyloxy; C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy substituted with fluorine or chlorine; amino, morpholino, piperidino, di- (C ₁ -C ₄ alkyl) ) Optionally mono- or tetra-substituted independently by amino, C ₁ -C ₃ alkylcarbonylamino, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, carboxyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl or phenyl Represents naphthyl or phenyl, wherein R ³ represents C ₁ -C ₄ alkoxy or C ₁ -C ₄ alkylcarbonyloxy,
R ⁴ represents cyano or C ₁ -C ₄ alkyl; R ⁵ and R ⁶ each represent hydrogen or methyl; R ⁷ is fluorine or ethyl, bromine, cyano, in which position 2 is substituted by chlorine; Hydroxyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ dialkylamino or 5- to 6-membered cyclic amino, wherein one methylene group may be replaced by an oxygen, sulfur or nitrogen atom Mono- or polysubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, nC ₉
-C ₁₂ alkyl, n-C ₇ -C ₁₂ alkyl or C ₂ -C ₆ alkyl, (
Tetrahydro) - furfuryl, C ₃ -C _6-2-alkenyl, C ₃ -C ₈ cycloalkenyl, optionally represents fluorine, a phenyl or benzyl substituted with chlorine or bromine, and R ⁸ is, C ₁ -C ₄ alkyl, n-C ₅ -C ₁₂ alkyl, C ₅ -C ₆ cycloalkyl, alpha-hydroxy -C ₁ -C ₈ alkyl, .omega.-hydroxy -n-C ₂ -C ₈
Alkyl, α-C ₁ -C ₄ alkoxy-C ₁ -C ₈ alkyl, ω-tetrahydropyranyloxy-nC ₁ -C ₄ alkyl, 1-hydroxy-C ₃ -C ₆ cycloalkyl, α-amino- C ₁ -C ₈ alkyl, α-C ₁ -C ₄ alkylaminocarbonylamino-C ₁ -C ₃ alkyl, ω-carboxy-nC ₁ -C ₁₁ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl-n- C ₁ -C ₁₁ alkyl, phenoxycarbonyl-C ₁ -C ₁₁ alkyl, tri (C ₁ -C ₄ ) alkylsilyl, C _1-
C ₅ alkylcarbonyl, nC ₆ -C ₁₁ alkylcarbonyl, phenyl-C ₁ -C ₂ alkyl or α-hydroxybenzyl, optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, wherein R ² represents hydrogen Or ^one of the groups mentioned in the section of R ¹ .

【００３０】Ｒ¹ とＲ² が下記のものである式（Ｉ）の化合物が極めて特に好ましい：Ｒ¹ は、シアノ、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、１−シクロヘ
キセニル、２−シクロヘキセニル、フリル、ジヒドロフリル、場合によりメチル
、ベンジル、アセチル、プロピオニル又はｔ−ブトキシカルボニルでＮ置換され
た２−又は３−ピロリル、ピロリン−２−イルを表し、ジヒドロピラニル、１，
３−ジオキシニル；基−Ｃ（Ｒ³ ）＝ＣＨ₂ 、−ＣＨ＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ 、−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ⁶）ＣＯ₂Ｒ⁷ 又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸ の中の１つを表すか、又はニトロ、弗素、
塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、１−プロペン−１−イル、１−
ブテン−１−イル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、テトラヒドロピラニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、アミノ、モルホリノ、ピ
ペリジノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、
エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅ
ｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ又はフェニルで、独立して場合に
より一置換乃至三置換されたフェニルを表し、ここでＲ³ は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アセチルオキ
シ又はプロピオニルオキシを表し、Ｒ⁴ はシアノ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルを表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ のそれぞれは水素又はメチルを表し、Ｒ⁷ は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ペンチル、２−エ
チルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル、ヘプタフルオロ
イソプロピル、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル、２−クロロエ
チル、２−ブロモエチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メト
キシメチル、２−エトキシメチル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−ピロリノエチル、２−ピペリジノエチル、２
−モルホリノエチルを表し、フルフリル、テトラヒドロフルフリル、アリル、２
−ブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、独立して弗素、塩素又は
臭素で場合により一置換乃至三置換されたベンジル又はフェニルを表し、そして
Ｒ⁸ は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１
，２−ジメチルプロピル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−ヒドロキシ
ペンチル、２−エチル−１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１，３−ジメ
チルブチル、１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル、１−ヒドロキ
シヘキシル、１−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル、１−ヒドロキシ−１
−イソプロピル−２−メチルプロピル、２−エチル−１−ヒドロキシ−ヘキシル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５
−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−テトラヒドロピラニルオ
キシエチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロペンチル、
１−ヒドロキシシクロヘキシル、１−アミノメチル、１−アミノエチル、１−ア
ミノ−１−メチルエチル、１−アミノ−１−エチルプロピル、メチルアミノカル
ボニルジメチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルジメチルメチル、カ
ルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、
カルボキシペンチル、カルボキシヘキシル、カルボキシヘプチル、カルボキシオ
クチル、フェノキシカルボニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、イソバレリル、カプロイル又はフェネチル；独立して弗
素、塩素又は臭素で場合により一置換乃至三置換されたα−ヒドロキシベンジル
又はベンジルを表し；Ｒ² は水素、又はＲ¹ の項で述べた基の中の１つを表す。Very particular preference is given to compounds of the formula (I) in which R ¹ and R ² are as follows: R ¹ is cyano, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl Furyl, dihydrofuryl, 2- or 3-pyrrolyl, N-substituted with methyl, benzyl, acetyl, propionyl or t-butoxycarbonyl, pyrrolin-2-yl, dihydropyranyl, 1,
3-dioxinyl; group ^{_{-C (R 3) = CH 2}} , -CH = CR 4 R 5, -CH = C
(R ⁶ ) CO ₂ R ⁷ or one of —C≡C—R ⁸ , or nitro, fluorine,
Chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, 1-propen-1-yl, 1-
Buten-1-yl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, tetrahydropyranyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, chloro Difluoromethoxy, amino, morpholino, piperidino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, acetylamino, propionylamino, methoxycarbonylamino,
Ethoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, carboxyl,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, se
c-butoxycarbonyl, tert-butoxy or phenyl independently representing optionally mono- or trisubstituted phenyl, wherein R ³ is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, acetyloxy or propionyloxy R ⁴ represents cyano or C ₁ -C ₄ alkyl; R ⁵ and R ⁶ each represent hydrogen or methyl; R ⁷ represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-pentyl, 2-ethylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-ethylhexyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, 2-fluoroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl, heptaful Oroisopropyl, 2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxymethyl, 2-ethoxymethyl, 2-N, N-dimethylaminomethyl, 2-N
, N-diethylaminomethyl, 2-pyrrinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2
-Represents morpholinoethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, allyl,
-Butenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, independently benzyl or phenyl, optionally mono- or tri-substituted with fluorine, chlorine or bromine, and R ⁸ is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1- Hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl, 1-
Hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-1
, 2-Dimethylpropyl, 1-hydroxy-3-methylbutyl, 1-hydroxypentyl, 2-ethyl-1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-1,3-dimethylbutyl, 1-hydroxy-1,2,2-trimethyl Propyl, 1-hydroxyhexyl, 1-hydroxy-1,4-dimethylpentyl, 1-hydroxy-1
-Isopropyl-2-methylpropyl, 2-ethyl-1-hydroxy-hexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl,
-Hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-tetrahydropyranyloxyethyl, 1-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxycyclopentyl,
1-hydroxycyclohexyl, 1-aminomethyl, 1-aminoethyl, 1-amino-1-methylethyl, 1-amino-1-ethylpropyl, methylaminocarbonyldimethylmethyl, tert-butylaminocarbonyldimethylmethyl, carboxymethyl, Carboxyethyl, carboxypropyl, carboxybutyl,
Carboxypentyl, carboxyhexyl, carboxyheptyl, carboxyoctyl, phenoxycarbonylmethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl,
Butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, isovaleryl, caproyl or phenethyl; independently representing α-hydroxybenzyl or benzyl optionally mono- or trisubstituted with fluorine, chlorine or bromine; R ² represents hydrogen or ^one of the groups described in the section of R ¹ .

【００３１】Ｘ¹ 及びＸ² が下記のものである式（ＩＩ）の化合物が好ましい：Ｘ¹ は、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブ
チルスルホニルオキシ、アミノ又は−Ｎ₂ ⁺(Ｘ³)^- （ここでＸ³ はテトラフルオロホウ酸塩を表す。）を表し；Ｘ² は、Ｘ¹ の項で述べた基を表すか、又は水素を表す。Preference is given to compounds of the formula (II) in which X ¹ and X ² are: X ¹ is bromine, iodine, trifluoromethylsulphonyloxy, nonafluorobutylsulphonyloxy, amino or —N ₂ ⁺ ( X ³ ) ^- (where X ³ represents tetrafluoroborate); X ² represents a group described in the section of X ¹ or represents hydrogen.

【００３２】特に好ましい化合物は、Ｘ¹ が臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニ
ルオキシを表すと共に、Ｘ² が水素又はＸ¹ の項で述べた基の中の１つを表す式
（ＩＩ）の化合物である。[0032] Particularly preferred compounds, X ¹ is bromine, with iodine or represents a trifluoromethylsulfonyloxy, compounds of formula (II) in which X ² represents one of the groups mentioned in sections hydrogen or X ¹ It is.

【００３３】極めて特に好ましい化合物は、Ｘ¹ がヨウ素を表し、Ｘ² が水素又はヨウ素を
表す式（ＩＩ）の化合物である。Very particularly preferred compounds are those of the formula (II) in which X ¹ represents iodine and X ² represents hydrogen or iodine.

【００３４】例えば、出発物質として８−（２−ブロモベンジル）−２０−（４−ブロモベ
ンジル）−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−２，４，１０，１４，１
６，２２−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６
，２２−テトラアザ−シクロテトラコサン−３，６，９，１２，１５，１８，２
１，２４−オクタオン及び４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（４−Ｔ
ｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｓａｅｕｒｅ）を用い
る場合、本発明方法（２）の反応の経過は下記反応式で表すことができる：For example, as a starting material, 8- (2-bromobenzyl) -20- (4-bromobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,1
6,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16
, 22-Tetraaza-cyclotetracosane-3,6,9,12,15,18,2
1,24-octane and 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid (4-T
In the case of using trifluoromethylphenylboronsaeure, the course of the reaction of the process (2) of the present invention can be represented by the following reaction formula:

【００３５】[0035]

【化２１】 Embedded image

【００３６】例えば、出発物質としての８，２０−ジベンジル−５，１１，１７，２３−テ
トライソブチル−２，４，１０，１４，１６，２２−ヘキサメチル−１，７，１
３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザ−シクロテトラコ
サン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン（ＰＦ１０２２
）と、試薬として臭素／Ｉ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベ
ンゼンを用いる場合、本発明方法（４ａ）の反応の経過は下記反応式で表すこと
ができる：For example, 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,1 as starting material
3,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosane-3,6,9,12,15,18,21,24-octane (PF1022
) And bromine / I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene as reagent, the course of the reaction of the process (4a) according to the invention can be represented by the following reaction formula:

【００３７】[0037]

【化２２】 Embedded image

【００３８】例えば、出発物質としてのＰＦ１０２２と、試薬としてのヨウ素／Ｉ，Ｉ−ビ
ス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼンを用いる場合、本発明方法（
４ｂ）の反応の経過は下記反応式で表すことができる：For example, when using PF1022 as a starting material and iodine / I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene as a reagent, the method of the present invention (
The course of the reaction of 4b) can be represented by the following reaction formula:

【００３９】[0039]

【化２３】 Embedded image

【００４０】例えば、出発物質としてＰＦ１０２２と弗化ペルフルオロブチルを用いる場合
、本発明方法（４ｃ）の反応の経過は下記反応式で表すことができる：If, for example, PF1022 and perfluorobutyl fluoride are used as starting materials, the course of the reaction of the process (4c) according to the invention can be represented by the following reaction scheme:

【００４１】[0041]

【化２４】 Embedded image

【００４２】例えば、出発物質として４−（１４−ベンジル−５，１１，１７，２３−テト
ライソブチル−４，８，１０，１６，２０，２２−ヘキサメチル−１，７，１３
，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザ−シクロテトラコサ
ン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン−２−イル−メチ
ル）フェニルジアゾニウムクロリドとトリフルオロメタンスルホン酸を用いる場
合、本発明方法（４ｄ）の反応の経過は下記反応式で表すことができる：For example, 4- (14-benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-4,8,10,16,20,22-hexamethyl-1,7,13
, 19-Tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosane-3,6,9,12,15,18,21,24-octane-2-yl-methyl) phenyldiazonium chloride and trifluoromethanesulfone If an acid is used, the course of the reaction of the process (4d) according to the invention can be represented by the following reaction formula:

【００４３】[0043]

【化２５】 Embedded image

【００４４】本発明方法（２）を行うのに必要な式（ＩＩ）のシクロオクタデプシペプチド
類の幾つかは新規な化合物である。これらの新規な化合物は方法（４ａ）、（４
ｂ）、（４ｃ）又は（４ｄ）によって製造することができる。Some of the cyclooctadepsipeptides of the formula (II) required to carry out the process (2) according to the invention are novel compounds. These new compounds are prepared according to methods (4a), (4
b), (4c) or (4d).

【００４５】ＥＰ−Ａ６３４４０８には、対応するニトロで置換された化合物の接触還
元による、Ｒ¹ 及び／又はＲ² がアミノを表す式（Ｉ）の化合物の製造が説明さ
れている。いわゆるジアゾ煮詰め（Ｄｉａｚｏｖｅｒｋｏｃｈｕｎｇ）によるア
ミノ基のＯＨ基への転化はＥＰ−Ａ６３４４０８の実施例４に述べられてい
る。その中に述べられている反応を低温（−５０℃〜＋１０℃）、好ましくは−
１０℃〜＋５℃で行うと、当該ジアゾニウム塩を単離することができる。このよ
うにして、Ｘ¹ 及び／又はＸ² がジアゾニウム基を表す式（ＩＩ）の化合物を得
ることができる。EP-A 634 408 describes the preparation of compounds of formula (I) in which R ¹ and / or R ² represent amino by catalytic reduction of the corresponding nitro-substituted compound. The conversion of amino groups to OH groups by so-called diazoverkochung is described in Example 4 of EP-A 634 408. The reaction described therein is carried out at low temperature (-50 ° C to + 10 ° C), preferably-
When performed at 10 ° C. to + 5 ° C., the diazonium salt can be isolated. Thus, a compound of the formula (II) in which X ¹ and / or X ² represents a diazonium group can be obtained.

【００４６】本発明方法（４ａ）及び（４ｂ）を行うのに必要なシクロオクタデプシペプチ
ドＰＦ１０２２はＥＰ３８２１７３Ａ１から知られており、例えば発酵で
製造することもできる。The cyclooctadepsipeptide PF1022 required to carry out the processes (4a) and (4b) according to the invention is known from EP 382 173 A1, and can also be produced, for example, by fermentation.

【００４７】本発明方法（４ｃ）を行うのに必要な式（ＩＩＩ）のシクロオクタデプシペプ
チド類は、例えばＪＰ０６１８４１２６（ＣＡ１２２：１０４０４３に引用
されている。）から、又はＷＯ９７／１１０６４（ＣＡ１２６：２９３６１
５に引用されている。）からＰＦ１０２２Ｅ及びＰＦ１０２２Ｈとして知られて
いるか、又はそれらは、それらの中に説明されている方法と類似的に製造するこ
とができる。The cyclooctadepsipeptides of the formula (III) required to carry out the process (4c) according to the invention are, for example, from JP 06184126 (cited in CA 122: 104033) or from WO 97/11064 (CA) 126: 29361
5 cited. ) Are known as PF1022E and PF1022H, or they can be manufactured analogously to the methods described therein.

【００４８】本発明方法（４ｄ）を行うのに必要な式（Ｖ）のジアゾ化シクロオクタデプシ
ペプチド類は、広く知られている方法に従って、対応するアミノ化合物のジアゾ
化により製造することができる。これらの方法は、例えばＥＰ６３４４０８
Ａ１、ＷＯ９７／１１０６４（ＣＡ１２６：２９３６１５に引用されてい
る。）又はＷＯ９７／０２２５６（ＣＡ１２６：１７１９０４に引用されて
いる。）から知られているか、又はそれらの中に述べられている方法で得ること
ができる。この目的に、無機亜硝酸塩、例えば水性の酸類、例えば塩酸、トリフ
ルオロ酢酸又はテトラフルオロホウ酸中の亜硝酸ナトリウムか、又は亜硝酸アル
キル、例えば無水媒質、例えば塩化水素含有酢酸中の亜硝酸イソアミル又は亜硝
酸ブチルのいずれかを用いる。The diazotized cyclooctadepsipeptides of the formula (V) required to carry out the process (4d) according to the invention can be prepared by diazotization of the corresponding amino compounds according to widely known methods. These methods are described, for example, in EP 634 408
A1 is known from or mentioned in WO 97/11064 (cited in CA 126: 293615) or WO 97/02256 (cited in CA 126: 171904). Can be obtained in a way. For this purpose, inorganic nitrites, such as sodium nitrite in aqueous acids, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or tetrafluoroboric acid, or alkyl nitrites, such as isoamyl nitrite in anhydrous media, such as acetic acid containing hydrogen chloride Alternatively, either butyl nitrite is used.

【００４９】本発明方法（２）を行うのに用いる試薬の例は、式（ＶＩＩ）Ｒ^1-1 −Ｈ（ＶＩＩ）［式中、Ｒ^1-1 は、Ｒ¹ の項で挙げた複素環の中の１つ（その場合、この複素環
はＣ−Ｃ結合したものである。）、又はＲ¹ の項で挙げた場合により置換された
アルケニルもしくはアルキニル基の中の１つを表す。］の化合物、式（ＶＩＩＩ）Examples of the reagent used for carrying out the method (2) of the present invention are represented by the formula (VII) R ^1-1 -H (VII) [wherein, R ^1-1 is a complex represented by R ^1. Represents one of the rings (in which case the heterocycle is C-C bonded) or ^one of the optionally substituted alkenyl or alkynyl groups listed under R ¹ . A compound of the formula (VIII)

【００５０】[0050]

【化２６】 Embedded image

【００５１】［式中、Ｒ^1-2 はＲ¹ の項で挙げた複素環基の中の１つ（その場合、この基はＣ
−Ｃ結合している。）、場合により置換されたアルキル、アルケニル又はアリー
ル基を表し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰のそれぞれは、水素、イソプロピルを表すか、又は一緒になってプ
ロピレン、シクロオクタ−１，５−ジイル又はｏ−フェニレンを表す。］のホウ素化合物、式（ＩＸ）Ｒ¹ −Ｓｎ（Ｒ¹¹）₃ （ＩＸ）［式中、Ｒ¹ は上で定義したと同じであり、並びにＲ¹¹はメチル、ブチル又はフェニルを表す。］のスズ化合物、又はシアン化亜鉛である。[Wherein, R ^1-2 is ^one of the heterocyclic groups listed for R ¹ (in which case, this group is
-C bond. ) Represents an optionally substituted alkyl, alkenyl or aryl group, wherein each of R ⁹ and R ¹⁰ represents hydrogen, isopropyl, or together form propylene, cycloocta-1,5-diyl or o-phenylene Represents A boron compound of the formula (IX) R ¹ -Sn (R ¹¹ ) ₃ (IX) wherein R ¹ is as defined above, and R ¹¹ represents methyl, butyl or phenyl. ] Or zinc cyanide.

【００５２】式（ＶＩＩ）の化合物は有機化学に属する広く知られた化合物である。式（Ｖ
ＩＩＩ）のホウ素化合物、特にボロン酸類（Ｂａｒｏｎｓａｅｕｒｅｎ）は知ら
れており、それらの幾つかは市場で入手し得るか、又はそれらは公知の方法で製
造することができる［例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．４５，２４５７（１９９５）；
ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６，２１３（１９９４）；Ｓｙｎｌｅｔｔ１９９０，２２１参照］。式（ＩＸ）のスズ化合物は知られているか、又は公知
の方法で製造できる［例えば、Ｍ．Ｐｅｒｅｙｒｅ，Ｊ．Ｐ．Ｑｕｉｎｔａｒｄ
，Ａ．Ｒａｈｍ：ＴｉｎＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｕｔ
ｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７；Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，５０
６４（１９８９）参照］。The compounds of the formula (VII) are widely known compounds belonging to organic chemistry. Equation (V
The boron compounds of III), especially boronic acids (Baronsaeuren), are known.
And some of them are commercially available or they are manufactured by known methods.
[See, for example, Chem. Rev ..45, 2457 (1995);
Pure Appl. Chem.66, 213 (1994); Synlett. 1990 , 221]. The tin compounds of the formula (IX) are known or known
[For example, M.I. Pereyre, J .; P. Quintard
, A. Rahm: Tin In Organic Synthesis, Butt
terworths, London, 1987; Org. Chem.54, 50
64 (1989)].

【００５３】本発明方法（２）を行うのに適切な触媒の例は、元素の周期表のＶＩＩＩ族に
属する金属、例えばパラジウム又はニッケル、好ましくはパラジウムの化合物、
特にパラジウムの錯化合物である。例として、ビス−（１，５−シクロオクタジ
ェン）−ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ−ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル、ニッケル（ＩＩ）−アセチルアセトナート、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ−ビス−（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、ジクロロ−ビス［トリ（２−メチルフェニル）ホスフィ
ン］パラジウム、ジアセトニトリロジクロロパラジウム、ビス［μ−（アセト−
ｋＯ：ｋＯ´）］−ビス［［２−［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ−ｋ
Ｐ］フェニル］メチル−ｋＣ］ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、又は遊離錯生成配位子、例えばトリフェニル
ホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジ
フェニルホスフィノ）ブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン又はトリフェニ
ルアルシンと結合した状態の上述の化合物の１つが挙げられる。ニッケル（０）
又はニッケル（ＩＩ）化合物はニッケル触媒として使用するのに適している。ニ
ッケル（０）化合物を生じさせる適切な配位子の存在下で、例えば亜鉛粉末でニ
ッケル（ＩＩ）化合物をその場で還元することができる。アルキン類とのカップ
リングの際、スズ化合物との反応に有効なヨウ化銅を共触媒として使用する。Examples of suitable catalysts for carrying out the process (2) according to the invention are metals belonging to Group VIII of the Periodic Table of the Elements, such as palladium or nickel, preferably compounds of palladium,
Particularly, it is a palladium complex compound. Examples include bis- (1,5-cyclooctadiene) -nickel (0), nickel (II) chloride, dichloro-bis (triphenylphosphine) nickel, nickel (II) -acetylacetonate, palladium (II) acetate , Palladium (II) chloride, dichloro-bis- (triphenylphosphine) palladium, dichloro-bis [tri (2-methylphenyl) phosphine] palladium, diacetonitrilochlorochloropalladium, bis [μ- (aceto-
kO: kO ')]-bis [[2- [bis (2-methylphenyl) phosphino-k
P] phenyl] methyl-kC] dipalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, di (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, or a free complexing ligand such as triphenylphosphine, triphenyl -O-tolylphosphine, trifurylphosphine, bis (diphenylphosphino) ethane, bis (diphenylphosphino) propane, bis (diphenylphosphino) butane, diphenylphosphinoferrocene or triphenylarsine as described above. One of them. Nickel (0)
Alternatively, nickel (II) compounds are suitable for use as nickel catalysts. The nickel (II) compound can be reduced in situ, for example with zinc powder, in the presence of a suitable ligand to give the nickel (0) compound. In coupling with alkynes, copper iodide effective for reacting with a tin compound is used as a cocatalyst.

【００５４】本発明方法（２）は、適切であれば、反応助剤の存在下で行う。適切な反応助
剤は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウム、臭化リチウム、弗化セ
シウム、又は酸結合剤である。式（ＶＩＩＩ）のホウ素化合物との反応に用いる
、好ましい酸結合剤は、アルカリ土類金属又はアルカリ金属の水酸化物、酢酸塩
類、炭酸塩類又は重炭酸塩類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム又は水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は酢酸カ
ルシウム又は酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸アンモ
ニウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム、炭酸銀、リン酸塩類、例えばリ
ン酸三ナトリウム又はリン酸三カリウム、アルカリ金属弗化物、例えば弗化セシ
ウム、並びに第三級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（
ＤＢＵ）であり、式（ＩＩ）のアミノで置換された化合物の反応の場合には、ア
ルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムをジアゾ化に用いる。The process (2) according to the invention is, if appropriate, carried out in the presence of a reaction aid. Suitable reaction auxiliaries are alkali metal halides such as lithium chloride, lithium bromide, cesium fluoride or acid binders. Preferred acid binders for use in the reaction with the boron compound of formula (VIII) are alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, acetates, carbonates or bicarbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Barium hydroxide or ammonium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate or calcium acetate or ammonium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate or ammonium carbonate, sodium or potassium bicarbonate, silver carbonate, phosphates such as trisodium phosphate or Tripotassium phosphate, alkali metal fluorides such as cesium fluoride, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N
, N-dimethyl-benzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (D
ABCO), diazabicyclononene (DBN) or diazabicycloundecene (
DBU), and in the case of the reaction of an amino-substituted compound of formula (II), an alkali metal nitrite such as sodium nitrite is used for the diazotization.

【００５５】本発明方法（２）は、好ましくは希釈剤の存在下で行われる。式（ＶＩＩＩ）
のホウ素化合物との反応用に適切な希釈剤は、水、有機溶媒及びそれらの任意の
混合物である。例として、脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素類、例えば石油
エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン化炭化水素類、例えばクロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロエチレン；エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチ
ルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又
はアニソール；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プ
ロパノール、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオ
ール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール
、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチル
エーテル；水が挙げられる。適切であれば可溶化剤、例えばメタノール等のアル
コール類の存在下での水性酸類、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又はテトラフル
オロホウ酸が、（ジアゾ化）アミン類である式（ＩＩ）の化合物の反応の際に用
いられる。その他の反応に好都合な希釈剤は、極性非プロトン性溶媒である。例
として、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチ
ルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル又はアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタノ
ン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセト
ニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリル
；アミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘ
キサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドが
挙げられる。酸結合剤としての使用について上述したアミン類は、比較的大過剰
に用いた場合、同時に希釈剤としても役立つ。The method (2) of the present invention is preferably performed in the presence of a diluent. Formula (VIII)
Suitable diluents for the reaction with the boron compound are water, organic solvents and any mixtures thereof. By way of example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane or tetrachloroethylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2 -Diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; alcohols such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n-, iso-, se - or tert- butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether; and the water. Aqueous acids such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or tetrafluoroboric acid, if appropriate in the presence of a solubilizing agent, for example an alcohol such as methanol, can be used to prepare compounds of formula (II) which are (diazonated) amines. Used during the reaction. Suitable diluents for other reactions are polar aprotic solvents. By way of example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; ketones For example, acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; nitriles, for example acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile; amides, for example formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Acetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The amines mentioned above for use as acid binders, when used in relatively large excess, also serve as diluents.

【００５６】本発明方法（２）は、好ましくは適切な相間移動触媒を用いて、二相系、例え
ば塩化メチレン／水中で行うこともできる。前述の触媒の例として、テトラブチ
ルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチル
アンモニウムクロリド、トリブチルメチルホスホニウムブロミド、トリメチル−
Ｃ₁₃／Ｃ₁₅−アルキルアンモニウムクロリド又はトリメチル−Ｃ₁₃／Ｃ₁₅−アル
キルアンモニウムブロミド、ジベンジルジメチルアンモニウムメチルサルフェー
ト、ジメチル−Ｃ₁₂／Ｃ₁₄−アルキルベンジルアンモニウムクロリド、１５−ク
ラウン−５、１８−クラウン−６又はトリス−［２−（２−メトキシエトキシ）
−エチル］−アミンが挙げられる。The process (2) according to the invention can also be carried out in a two-phase system, for example in methylene chloride / water, preferably using a suitable phase transfer catalyst. Examples of such catalysts include tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium bromide or tetrabutylammonium chloride, tributylmethylphosphonium bromide, trimethyl-
C ₁₃ / C ₁₅ - alkyl ammonium chloride or trimethyl -C ₁₃ / C ₁₅ - alkyl ammonium bromide, dibenzyl dimethyl ammonium methyl sulfate, dimethyl -C ₁₂ / C ₁₄ - alkyl benzyl ammonium chloride, 15-crown-5, 18- Crown-6 or tris- [2- (2-methoxyethoxy)
-Ethyl] -amine.

【００５７】本発明方法（２）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、反応は２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で
行う。場合によりジアゾ化を先行させる場合には、反応は最初に−２０℃〜＋３
０℃で行う。When carrying out the process (2) according to the invention, the reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. In general, the reaction is carried out at a temperature between 20C and 200C, preferably between 50C and 150C. If optional diazotization precedes, the reaction is first carried out at -20 ° C to + 3 ° C.
Perform at 0 ° C.

【００５８】本発明方法（４ａ）を行うためには、臭素化剤が必要である。適切な臭素化剤
は、例えばＩ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼンの存在
下での臭素である。In order to carry out the method (4a) of the present invention, a brominating agent is required. A suitable brominating agent is, for example, bromine in the presence of I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene.

【００５９】本発明方法（４ａ）は、好ましくは希釈剤の存在下で行う。適切な希釈剤は、
水、有機溶媒及びそれらの任意の混合物である。例として、脂肪族、脂環式又は
芳香族炭化水素類、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン
、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲ
ン化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロ
エチレン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メ
チルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル又はアニソール；ケトン類、例えばアセトン、ブタ
ノン、メチルイソブチルケトン又はシクロヘキサノン；ニトリル類、例えばアセ
トニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル又はベンゾニトリ
ル；アミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又は
ヘキサメチルリン酸トリアミド；Ｎ−オキシド類、例えばＮ−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸ブチル；ス
ルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；スルホン類、例えばスルホラン；
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ
−、ｉ−、ｓ−又はｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオ
ール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメ
チルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル；水が挙げられる。The process (4a) according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent. A suitable diluent is
Water, organic solvents and any mixtures thereof. Examples are aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, chloride Methylene, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane or tetrachloroethylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2- Diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; nitriles; Example, if acetonitrile, propionitrile, n- or i- butyronitrile or benzonitrile; amides, such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-
Dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; N-oxides such as N-methylmorpholine N-oxide; esters such as methyl acetate, ethyl acetate or butyl acetate; sulfoxides; For example, dimethyl sulfoxide; sulfones, such as sulfolane;
Alcohols such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n
-, I-, s- or t-butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether; water.

【００６０】本発明方法（４ａ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は−５０℃〜＋５０℃、好ましくは−２０℃〜＋３０℃の
温度で行う。When carrying out the process (4a) according to the invention, the reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. Generally, the reaction is carried out at a temperature between -50C and + 50C, preferably between -20C and + 30C.

【００６１】本発明方法（４ａ）を行うためには、ＰＦ１０２２の１モル当り臭素０．５乃
至５モルを通常使用する。モノブロモ化合物（Ｘ^2-1 ＝Ｈ）が好ましい場合には
、臭素０．５乃至１．０モルを用いる。ジブロモ化合物（Ｘ^2-1 ＝Ｂｒ）が好ま
しい場合には、臭素３乃至５モルを用いる。一般に、臭素の１モル当りＩ，Ｉ−
ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼン１．０乃至１．２モルを用
いる。In order to carry out the process (4a) of the present invention, 0.5 to 5 mol of bromine is usually used per 1 mol of PF1022. If monobromo compound (X ^2-1 = H) is preferred, use of bromine 0.5 to 1.0 mol. When a dibromo compound (X ^2-1 = Br) is preferred, 3 to 5 mol of bromine is used. In general, I, I-
Bis (trifluoroacetoxy) -iodobenzene is used in an amount of 1.0 to 1.2 mol.

【００６２】本発明方法（４ｂ）を行うためには、ヨウ素化剤が必要である。適切なヨウ素
化剤は、例えばＩ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼン存
在下でのヨウ素又はアルカリ金属ヨウ素酸塩、例えばヨウ素酸ナトリウム存在下
でのヨウ素及びプロトン性酸、例えば酢酸又は硫酸存在下でのヨウ素、又はプロ
トン性酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸又はテトラフルオロホウ酸（Ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎ−ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔ）存在下でのビス（ピリジ
ン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボーレートである（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．５８，２０５８（１９９３））。In order to carry out the method (4b) of the present invention, an iodizing agent is required. Suitable iodinating agents are, for example, iodine or alkali metal iodates in the presence of I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene, for example iodine in the presence of sodium iodate and protic acids such as acetic acid Or iodine in the presence of sulfuric acid, or a protic acid such as trifluoromethanesulfonic acid or tetrafluoroboric acid (H
bis (pyridine) iodonium (I) tetrafluoroborate in the presence of hydrogen-tetrafluoroborate (J. Org. Che).
m. 58 , 2058 (1993)).

【００６３】本発明方法（４ｂ）は、好ましくは希釈剤の存在下で行う。Ｉ，Ｉ−ビス（ト
リフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼンを伴う反応に適切な希釈剤は、例え
ば方法（４ａ）について列挙した全ての溶媒であり、また、ヨウ素酸塩を伴う反
応に適切な溶媒は、例えば酢酸及び硫酸である。The process (4b) according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent. Suitable diluents for the reaction with I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene are, for example, all the solvents listed for method (4a), and also suitable solvents for the reaction with iodate. Are, for example, acetic acid and sulfuric acid.

【００６４】本発明方法（４ｂ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることが
できる。一般に、Ｉ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼン
を用いる場合には反応は−５０℃〜＋５０℃、好ましくは−２０℃〜＋３０℃の
温度で行い、また、ヨウ素酸塩を用いる場合には反応は０℃〜＋１００℃、好ま
しくは２０℃〜＋８０℃の温度で行う。When carrying out the process (4b) according to the invention, the reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. Generally, when I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene is used, the reaction is carried out at a temperature of -50 ° C to + 50 ° C, preferably -20 ° C to + 30 ° C, and iodate is used. In some cases, the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and + 100 ° C, preferably between 20 ° C and + 80 ° C.

【００６５】本発明方法（４ｂ）を行うためには、ＰＦ１０２２の１モル当り通常ヨウ素１
乃至５モルを用いる。モノヨード化合物（Ｘ^2-2 ＝Ｈ）が好ましい場合には、ヨ
ウ素１乃至５モルとＩ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−ヨードベンゼ
ン２乃至１０モルを用いる。ジヨード化合物（Ｘ^2-2 ＝Ｉ）が好ましい場合には
ヨウ素１．５乃至２モルとヨウ素酸塩０．５乃至１．５モルを使用する。In order to carry out the method (4b) according to the present invention, it is necessary to use usually iodine per mole of PF1022.
Use up to 5 moles. When a monoiodo compound (X ^2-2 = H) is preferable, 1 to 5 mol of iodine and 2 to 10 mol of I, I-bis (trifluoroacetooxy) -iodobenzene are used. When a diiodide compound (X ^2-2 = I) is preferred, 1.5 to 2 mol of iodine and 0.5 to 1.5 mol of iodate are used.

【００６６】本発明方法（４ｃ）を行うのに適切な酸結合剤は、基本的には有機塩基である
。例としては、第三級アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノ
ネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）である。Suitable acid binders for carrying out the process (4c) according to the invention are basically organic bases. Examples include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine,
Tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclononene (DBN) or diazabicycloundecene (DBU).

【００６７】方法（４ｃ）は、適切であれば、希釈剤の存在下で行う。適切な希釈剤は有機
溶媒並びにそれらの任意の混合物である。例としては、脂肪族、脂環式又は芳香
族の炭化水素類、例えば石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン又はデカリン；ハロゲン
化炭化水素類、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロエ
チレン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチ
ルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル又はアニソール；並びに有機塩基そのものの過剰量が
挙げられる。Method (4c) is performed, if appropriate, in the presence of a diluent. Suitable diluents are organic solvents as well as any mixtures thereof. Examples include aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane,
Methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane or tetrachloroethylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t -Butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; and excess amounts of the organic base itself.

【００６８】本発明方法（４ｃ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は−５０℃〜＋５０℃、好ましくは−２０℃〜＋３０℃の
温度で行う。When carrying out the process (4c) according to the invention, the reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. Generally, the reaction is carried out at a temperature between -50C and + 50C, preferably between -20C and + 30C.

【００６９】本発明方法（４ｃ）を行うためには、式（ＩＩＩ）のヒドロキシで置換された
シクロオクタデプシペプチドの１当量当り通常スルホン酸誘導体（ＩＶ）１乃至
１０モル、好ましくは１．２乃至５モル及び酸結合剤１乃至１０モル、好ましく
は１乃至５モルを用いる。For carrying out the process (4c) according to the invention, usually 1 to 10 mol, preferably 1.2 to 10 mol of the sulfonic acid derivative (IV) per equivalent of the hydroxy-substituted cyclooctadepsipeptide of the formula (III) 5 mol and 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, of the acid binder are used.

【００７０】本発明方法（４ｄ）を行う場合、反応温度は比較的広い範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は５０℃〜１８０℃、好ましくは６０℃〜１４０℃で行う
。必要であれば、ＵＶ放射線を射出する光源を用いて反応に追加的に放射を行う
。When carrying out the process (4d) according to the invention, the reaction temperatures can be varied within a relatively wide range. Generally, the reaction is carried out between 50C and 180C, preferably between 60C and 140C. If necessary, the reaction is additionally irradiated with a light source emitting UV radiation.

【００７１】式（ＶＩ）の弗素化スルホン酸を通常比較的大過剰に使用する。The fluorinated sulfonic acids of the formula (VI) are usually used in a relatively large excess.

【００７２】本発明方法の反応は、大気圧又は高圧下で行うことができる。これらの反応は
大気圧で行うのが好ましい。通常、反応の実行、及び反応生成物の後処理並びに
単離には通例の公知方法を使用する。最終生成物は、好ましくは、結晶化、クロ
マトグラフィーによる分離、又は必要であれば減圧下での揮発性成分の除去によ
り精製する（製造実施例も参照されたい）。The reaction of the method of the present invention can be carried out at atmospheric pressure or high pressure. These reactions are preferably performed at atmospheric pressure. Normally, customary methods are used for carrying out the reaction and for working up and isolating the reaction products. The final product is preferably purified by crystallization, chromatographic separation or, if necessary, removal of volatile constituents under reduced pressure (see also the Preparation Examples).

【００７３】本活性化合物は、人類について、また、動物の管理及び家畜類の飼育の際、生
産的家畜類、飼育家畜、動物園の動物、実験室用動物、実験用動物並びにペット
において遭遇する病原性内部寄生虫を防除するのに適していると共に、温血動物
に対して低毒性を示す。それらの化合物は、抵抗性があり且つ正常に感受性のあ
る種に対して活性であると共に、有害生物の発育の全ての又は幾つかの段階に対
して活性である。病原性内部寄生虫を防除することにより、病気、死亡率及び生
産高の減少（例えば肉、牛乳、羊毛、皮、卵、蜂蜜の生産における）を軽減させ
ることを企てられるから、本活性化合物を用いることにより、より経済的且つ単
純な動物管理が可能になる。病原性内部寄生虫としては、条虫、吸虫綱の動物及
び線虫類が挙げられ、特に下記のものが挙げられる：擬葉目から、例えばジフィロボトリウム（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍｕ
ｓｐｐ．）、スピロメトラ（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａｓｐｐ．）、スキストケ
ファルス（Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｐｈａｌｕｓｓｐｐ．）、リグラ（Ｌｉｇｕｌ
ａｓｐｐ．）、ボトリジウム（Ｂｏｔｈｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、ジフロゴ
ノオルス（Ｄｉｐｈｌｏｇｏｎｏｏｒｕｓｓｐｐ．）。円葉目（Ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｄｅａ）から、例えばメソセストイデス（Ｍｅ
ｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、アノープロセファラ（Ａｎｏｐｌｏｃｅ
ｐｈａｌａｓｐｐ．）、パラノプロセファラ（Ｐａｒａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａ
ｌａｓｐｐ．）、モニエジア（Ｍｏｎｉｅｚｉａｓｐｐ．）、チサノソマ
（Ｔｈｙｓａｎｏｓｏｍａｓｐｐ．）、チサニエジア（Ｔｈｙｓａｎｉｅｚｉ
ａｓｐｐ．）、アビテリナ（Ａｖｉｔｅｌｌｉｎａｓｐｐ．）、スチレシア
（Ｓｔｉｌｅｓｉａｓｐｐ．）シットタエニア（Ｃｉｔｔｏｔａｅｎｉａｓ
ｐｐ．）、アンヒラ（Ａｎｈｙｒａｓｐｐ．）、ベルチェラ（Ｂｅｒｔｉｅｌ
ｌａｓｐｐ．）、タエニア（Ｔａｅｎｉａｓｐｐ．）、エキノコッカス（Ｅ
ｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、ヒドラチゲラ（Ｈｙｄｒａｔｉｇｅｒａ
ｓｐｐ．）、ダバイネア（Ｄａｖａｉｎｅａｓｐｐ．）、ライリエチナ（Ｒ
ａｉｌｌｉｅｔｉｎａｓｐｐ．）、ヒメノレピス（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ
ｓｐｐ．）、エキノレピス（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓｓｐｐ．）、エキノコチ
レ（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅｓｐｐ．）、ジオルキス（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ
ｓｐｐ．）、ジピリジウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、ジョイオイキ
シエラ（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａｓｐｐ．）、ジプロピリジウム（Ｄｉｐｌｏ
ｐｙｌｉｄｉｕｍｓｐｐ．）。単生亜綱（Ｍｏｎｏｇｅｎｅａ）から、例えばシロダクチルス（Ｃｙｒｏｄａｃ
ｔｙｌｕｓｓｐｐ．）、ダクチロギルス（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓｓｐｐ
．）、ポリストマ（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａｓｐｐ．）。二生目（Ｄｉｇｅｎｅａ）から、例えばジプロストマム（Ｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕ
ｍｓｐｐ．）、ポストジプロストマム（Ｐｏｓｔｈｏｄｉｐｌｏｓｔｏｍｕｍ
ｓｐｐ．）、スシストソマ（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｓｐｐ．）、トリコ
ビルハルジア（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａｓｐｐ．）、オルニトビルハ
ルジア（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａｓｐｐ．）、アウストロビルハル
ジア（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚｉａｓｐｐ．）、ギガントビルハルジア（
Ｇｉｇａｎｔｏｂｉｌｈａｒｚｉａｓｐｐ．）、ロイコクロリジウム（Ｌｅｕ
ｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、ブラキライマ（Ｂｒａｃｈｙｌａｉｍ
ａｓｐｐ．）、エキノストマ（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａｓｐｐ．）、エキノ
パリヒウム（Ｅｃｈｉｎｏｐａｒｙｐｈｉｕｍｓｐｐ．）、エキノカスムス（
Ｅｃｈｉｎｏｃｈａｓｍｕｓｓｐｐ．）、ヒポデラエウム（Ｈｙｐｏｄｅｒａ
ｅｕｍｓｐｐ．）、ファスシオラ（Ｆａｓｃｉｏｌａｓｐｐ．）、ファスシ
オリデス（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓｓｐｐ．）、ファスシオロプシス（Ｆａｓ
ｃｉｏｌｏｐｓｉｓｓｐｐ．）、シクロコエルム（Ｃｙｃｌｏｃｏｅｌｕｍ
ｓｐｐ．）、チフロクセルム（Ｔｙｐｈｌｏｃｃｅｌｕｍｓｐｐ．）、パラム
ヒストマム（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍｓｐｐ．）、カリコホロン（Ｃａ
ｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎｓｐｐ．）、コチロホロン（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ
ｓｐｐ．）、ギガントコチル（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅｓｐｐ．）、フ
ィスコエデリウス（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓｓｐｐ．）、ガストロチラク
ス（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓｓｐｐ．）、ノトコチルス（Ｎｏｔｏｃｏ
ｔｙｌｕｓｓｐｐ．）、カタトロピス（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓｓｐｐ．）、
プラギオルキス（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、プロストゴニスムス
（Ｐｒｏｓｔｈｏｇｏｎｉｓｍｕｓｓｐｐ．）、ジクロコエリウム（Ｄｉｃｒ
ｏｃｏｅｌｉｕｍｓｐｐ．）、コリリクルム（Ｃｏｌｌｙｒｉｃｌｕｍｓｐ
ｐ．）、ナノフィエトス（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓｓｐｐ．）、オピストルキ
ス（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、クロノルキス（Ｃｌｏｎｏｒｃｈ
ｉｓｓｐｐ．）、メトルキス（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓｓｐｐ．）、ヘテロフィ
エス（Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓｓｐｐ．）、メタゴニムス（Ｍｅｔａｇｏｎｉ
ｍｕｓｓｐｐ．）。エノプルス目（Ｅｎｏｐｌｉｄａ）から、例えばトリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉ
ｓｓｐｐ．）、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａｓｐｐ．）、トリクロモ
ソイデス（Ｔｒｉｃｈｌｏｍｏｓｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、トリキネラ（Ｔｒｉ
ｃｈｉｎｅｌｌａｓｐｐ．）。桿線虫目（Ｒｈａｂｄｉｔｉｄａ）から、例えばミクロネマ（Ｍｉｃｒｏｎｅｍ
ａｓｐｐ．）、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）。円虫目（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａ）から、例えばストロニルス（Ｓｔｒｏｎｙｌ
ｕｓｓｐｐ．）、トリオドントホルス（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓｓ
ｐｐ．）、オエソファゴドンタス（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｄｏｎｔｕｓｓｐｐ．
）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａｓｐｐ．）、ギアロセファルス（Ｇｙ
ａｌｏｃｅｐｈａｌｕｓｓｐｐ．）、シリンドロファリンクス（Ｃｙｌｉｎｄ
ｒｏｐｈａｒｙｎｘｓｐｐ．）、ポテリオストロマム（Ｐｏｔｅｒｉｏｓｔｒ
ｏｍｕｍｓｐｐ．）、シクロコセルクス（Ｃｙｃｌｏｃｏｃｅｒｃｕｓｓｐ
ｐ．）、シリコステファヌス（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓｓｐｐ．）、
オエソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍｓｐｐ．）、カベル
チア（Ｃａｂｅｒｔｉａｓｐｐ．）、ステファヌルス（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕ
ｓｓｐｐ．）、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｓｐｐ．）、ウン
シナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａｓｐｐ．）、ブノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍ
ｕｍｓｐｐ．）、グロボセファルス（Ｇｌｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓｓｐｐ．
）、シンガムス（Ｓｙｎｇａｍｕｓｓｐｐ．）、シアトストマ（Ｃｙａｔｈｏ
ｓｔｏｍａｓｐｐ．）、メタストロンギルス（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
ｓｐｐ．）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓｓｐｐ．）、ム
エレリウス（Ｍｕｅｌｌｅｒｉｕｓｓｐｐ．）、プロトストロンギルス（Ｐｒ
ｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、ネオストロンギルス（Ｎｅｏｓｔｒ
ｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、シストカウルス（Ｃｙｓｔｏｃａｕｌｕｓｓｐ
ｐ．）、ニュモストロンギルス（Ｐｎｅｕｍｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．
）、スピコカウルス（Ｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓｓｐｐ．）、エラホストロンギ
ルス（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、パレラホストロンギル
ス（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、クレノソマ（Ｃｒ
ｅｎｏｓｏｍａｓｐｐ．）、パラクレノソマ（Ｐａｒａｃｒｅｎｏｓｏｍａ
ｓｐｐ．）、アンギオストロンギルス（Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐ
ｐ．）、アエルロストロンギルス（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ
．）、フィラロイデス（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、パラフィラロイデ
ス（Ｐａｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、トリコストロンギルス（Ｔｒ
ｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、ハエモンクス（Ｈａｅｍｏｎｃｈ
ｕｓｓｐｐ．）、オステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａｓｐｐ．）、マル
シャラギア（Ｍａｒｓｈａｌｌａｇｉａｓｐｐ．）、コオペリア（Ｃｏｏｐｅ
ｒｉａｓｐｐ．）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓｓｐｐ．）、ヒ
オストロンギルス（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、オベリスコイデ
ス（Ｏｂｅｌｉｓｃｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、アミドストマム（Ａｍｉｄｏｓｔ
ｏｍｕｍｓｐｐ．）、オルラヌス（Ｏｌｌｕｌａｎｕｓｓｐｐ．）。ギョウチュウ目（Ｏｘｙｕｒｉｄａ）から、例えばオキシウリス（Ｏｘｙｕｒｉ
ｓｓｐｐ．）、エンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓｓｐｐ．）、パッサ
ルルス（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓｓｐｐ．）、シファシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ
ｓｐｐ．）、アスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓｓｐｐ．）、ヘテラキ
ス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓｓｐｐ．）。回虫目（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）から、例えばアスカリス（Ａｓｃａｒｉｓｓｐ
ｐ．）、トクサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓｓｐｐ．）、トクソカラ（Ｔ
ｏｘｏｃａｒａｓｐｐ．）、パラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓｓｐｐ．
）、アニサキス（Ａｎｉｓａｋｉｓｓｐｐ．）、鳩回虫（Ａｓｃａｒｉｄｉａ
ｓｐｐ．）。旋尾線虫目（Ｓｐｉｒｕｒｉｄａ）から、例えばグナトストマ（Ｇｎａｔｈｏｓ
ｔｏｍａｓｐｐ．）、フィサロプテラ（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａｓｐｐ．
）、テラジア（Ｔｈｅｌａｚｉａｓｐｐ．）、ゴンギロネマ（Ｇｏｎｇｙｌｏ
ｎｅｍａｓｐｐ．）、ハブロネマ（Ｈａｂｒｏｎｅｍａｓｐｐ．）、パラブ
ロネマ（Ｐａｒａｂｒｏｎｅｍａｓｐｐ．）、ドラスキア（Ｄｒａｓｃｈｉａ
ｓｐｐ．）、ドラクンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｓｐｐ．）。糸状虫目（Ｆｉｌａｒｉｉｄａ）から、例えばステファノフィラリア（Ｓｔｅｐ
ｈａｎｏｆｉｌａｒｉａｓｐｐ．）、パラフィラリア（Ｐａｒａｆｉｌａｒｉ
ａｓｐｐ．）、セタリア（Ｓｅｔａｒｉａｓｐｐ．）、ロア（Ｌｏａｓｐ
ｐ．）、ジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａｓｐｐ．）、リトモソイデ
ス（Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓｓｐｐ．）、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａｓｐｐ
．）、ウケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａｓｐｐ．）、オンコセルカ（Ｏｎｃ
ｈｏｃｅｒｃａｓｐｐ．）。巨吻鉤頭虫（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）の群から、例えばフィリコリ
ス（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓｓｐｐ．）、モニリホルミス（Ｍｏｎｉｌｉｆｏｒ
ｍｉｓｓｐｐ．）、マクラカントリンクス（Ｍａｃｒａｃａｎｔｈｏｒｈｙｎ
ｃｈｕｓｓｐｐ．）、プロステノルキス（Ｐｒｏｓｔｈｅｎｏｒｃｈｉｓｓ
ｐｐ．）。The active compounds are useful for the pathogens encountered in humans and in animal care and livestock rearing in productive livestock, domesticated livestock, zoo animals, laboratory animals, laboratory animals and pets. It is suitable for controlling sexual endoparasites and has low toxicity to warm-blooded animals. These compounds are active against resistant and normally susceptible species, as well as against all or some stages of pest development. By controlling pathogenic endoparasites, the active compound is intended to reduce illness, mortality and yield loss (eg in the production of meat, milk, wool, skin, eggs, honey) The use of an animal enables more economical and simple animal management. Pathogenic endoparasites include tapeworms, flukes and nematodes, especially: From the order of the pseudophyllae, for example, Diphyllobothrium
spp. ), Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligul
a spp. ), Botrydium (Bothridium spp.), Diphlogonoorus spp. From Cyclophyllidea, for example, Mesothestides (Me)
socialides spp. ), Anoprose
phala spp. ), Paranoprocephara (Paranoprocepha)
la spp. ), Moniesia spp., Tisanosome
(Thysanosoma spp.), Tisaniezi (Thysaniezi)
a spp. ), Avitellina spp., Stillesia spp., Cittotaenia s.
pp. ), Anhyra spp., Bertiera (Bertiel)
la spp. ), Taenia (Taenia spp.), Echinococcus (E)
chinococcus spp. ), Hydratigera
spp. ), Davinea spp., Railietina (R
aillietina spp. ), Hymenolepis
spp. ), Echinolepis spp., Echinocotile spp., Diorchis
spp. ), Dipyridium (Dipylidium spp.), Joyuxiella spp., Dipropylidium (Diplodium)
pyridium spp. ). From Monogenea, for example, Cyrodactylus (Cyrodac)
tyrus spp. ), Dactylogrus spp.
. ), Polistoma (Polystoma spp.). From the second generation (Digenea), for example, diprostomam (Diplostomu)
m spp. ), Postdiprostomum
spp. ), Schistosoma spp., Trichobillharzia spp., Ornithobirharzia spp., Austrobilharzia (Graspia ghaspia), Austrobilbharzia spp.
Gigantobilharzia spp. ), Leucochloridium (Leu)
cochlodium spp. ), Brachylim
a spp. ), Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinocaspum (
Echinochasmus spp. ), Hypoderaeum
eum spp. ), Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis (Fas)
ciolopsis spp. ), Cyclocoelum
spp. ), Tyfloccelum spp., Paramhistomum spp., Calicophorone (Ca)
lycophoron spp. ), Cotylophoron
spp. ), Gigantocotyl spp., Fischoederius spp., Gastrothyracus spp., Notocotylus
tyrus spp. ), Catatropis (Catatropis spp.),
Plagiorchis spp., Prostgonismus
(Prosthogonismus spp.), Dicrocoelium (Dicr)
ocoelium spp. ), Colliriculum sp
p. ), Nanophytus spp., Opisthorchis spp., Clonorch
is spp. ), Metorchis spp., Heterophies spp., Metagonimus (Metagoni)
mus spp. ). From the order of the Enoplida, for example, Trichuri
s spp. ), Capillaria (Capillaria spp.), Trichromosoides (Spp.), Trikinella (Tri)
chinella spp. ). From the order of Rhabditida, for example, Micronem (Micronem)
a spp. ), Strongyloides. From the order of the Strongylidae, for example, Stronyls
us spp. ), Tridontophorus
pp. ), Oesophagodontus spp.
), Triconema spp., Gialosepharus (Gy)
alocephalus spp. ), Cylindropharynx (Cylind)
rophaynx spp. ), Potteriostromum (Posteriostr)
oum spp. ), Cyclococercus sp
p. ), Silicostefanus spp.),
Oesofagostomum spp., Cabertia spp., Stefanurus
s spp. ), Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum
um spp. ), Globocephalus spp.
), Singhamus spp., Cyathostom (Cyatho)
stoma spp. ), Metastrongilus
spp. ), Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongilus (Pr)
otostrongylus spp. ), Neostrongilus (Neostr)
ongyrus spp. ), Cystocaurus (Cystocaurus sp.)
p. ), Pneumostrogylus spp.
), Spicocaurus spp., Elaphoslongylus spp., Parellaphoslongylus spp., Klenosoma (Cr)
enosoma spp. ), Paracrenosoma
spp. ), Angiostrongylus sp.
p. ), Aerulostrongilus spp.
. ), Philaroides (Filaroides spp.), Parafilaroides (Spar.), Tricholongios (Tr)
ichostrongylus spp. ), Haemonch (Haemonch)
us spp. ), Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia
ria spp. ), Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomam (Amidost)
oum spp. ), Orlanus (Ollulanus spp.). From the order Oxyurida, for example, Oxyuri
s spp. ), Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia
spp. ), Aspiculuris spp., Heterakis spp. From the order of the Ascaridia, for example, Ascaris sp.
p. ), Toxascaris spp., Toxocara (T
oxocara spp. ), Parascaris spp.
), Anisakis spp., Ascaridia
spp. ). From the order of the Spirurida, for example, Gnatthos
toma spp. ), Physaloptera spp.
), Thelazia spp., Gongyronema (Gongyrone)
nema spp. ), Habronema spp., Parabronema spp., Draschia
spp. ), Dracunculus (Dracunculus spp.). From the order of Filariida, for example, Stefanofilaria (Step
hanofiliaria spp. ), Parafilaria
a spp. ), Setaria (Setaria spp.), Loa (Loa sp.)
p. ), Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp.
. ), Ucherelia spp., Onchocerca (Onc)
hocerca spp. ). From the group of Giantorhynchida, for example, Filicollis spp., Moniliformis (Moniliformis)
mis spp. ), Macracanthorhyns
chus spp. ), Prostenorchis s
pp. ).

【００７４】本発明活性化合物は、例えば捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓｃｏｎｔｏｒ
ｔｕｓ）、トリコストロンギルス・コルブリホルミス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）、ネマトスピロイデス・ドビウス
（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓｄｕｂｉｕｓ）及びヘテラキス・スプモサ
（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓｓｐｕｍｏｓａ）等の線虫類に対して顕著な活性を示す
。The active compounds according to the invention can be used, for example, in Haemonchus controllers.
tus), Tricholongyls corbriformis (Trichostron)
gylus coloniformis), Nematospiroides dovius
(Nematospiroides dubius) and Heterakis spumosa.

【００７５】生産的家畜類並びに飼育家畜としては、哺乳動物、例えば牛、馬、羊、豚、ヤ
ギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ；毛皮を持つ動物
、例えばミンク、チンチラ又はアライグマ；鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ、
シチメンチョウ又はアヒルが挙げられる。Productive and domestic animals include mammals, such as cows, horses, sheep, pigs, goats, camels, buffaloes, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer; animals with fur, such as mink, chinchilla or raccoon Birds, such as chickens, geese,
Turkeys or ducks.

【００７６】実験室用動物及び実験に用いられる動物としては、ハツカネズミ、ネズミ、テ
ンジクネズミ、ゴールデンハムスター、イヌ及びネコが挙げられる。Laboratory animals and animals used in experiments include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.

【００７７】ペットとしてはイヌ及びネコが挙げられる。Pets include dogs and cats.

【００７８】投与は治療的の外に予防的にも行うことができる。Administration can be prophylactic as well as therapeutic.

【００７９】本活性化合物は、直接そのまま又は適切な製剤の形態で、生息地を処理するか
、又は本活性化合物を含む成形品、例えば細片、板、テープの助けによって経腸
的に、非経口的に、皮膚上に、経鼻的に投与する。The active compounds may be treated directly in the neat or in the form of suitable preparations in the habitat, or enterally, with the aid of articles, for example strips, plates, tapes, containing the active compound. It is administered orally, dermally, and nasally.

【００８０】本活性化合物の経腸投与は、例えば散剤、座薬、錠剤、カプセル、ペースト、
ドリンク剤、粒剤、水薬、丸薬、薬用飼料又は飲料水の形態で経口的に行う。皮
膚への投与は、例えば浸漬、噴霧、入浴、洗浄、注加（ｐｏｕｒｉｎｇ−ｏｎ）
こすり付け（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）及び振りかけ（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）の
形態で行う。非経口投与は、例えば注射（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射又
は腹腔内注射）の形態で、又は移植により行う。Enteral administration of the active compounds includes, for example, powders, suppositories, tablets, capsules, pastes,
It is taken orally in the form of drinks, granules, drenches, pills, medicated feed or drinking water. Administration to the skin includes, for example, dipping, spraying, bathing, washing, and pouring-on.
It is carried out in the form of rubbing (spotting-on) and sprinkling (powdering). Parenteral administration is carried out, for example, in the form of injections (intramuscular, subcutaneous, intravenous or intraperitoneal injection) or by implantation.

【００８１】適切な製剤として、次のものが挙げられる：液剤、例えば注射用液剤、経口用液剤、希釈後に経口投与する濃厚液、皮膚用又
は体腔用液剤、注加用製剤、ゼリー状物；経口投与又は皮膚上投与並びに注射用乳剤及び懸濁剤；半固体製剤；本活性化合物を軟膏基剤又は水中油形もしくは油中水形エマルジョン基剤に混合
した製剤；固体製剤、例えば散剤、プレミックス又は濃厚物（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ）
、粒剤、小丸薬、錠剤、丸薬、カプセル；エアゾル剤及び吸入剤、本活性化合物を含む成形物。Suitable formulations include the following: solutions, such as solutions for injection, solutions for oral use, concentrates for oral administration after dilution, solutions for skin or body cavity, formulations for injection, jellies; Emulsions and suspensions for oral or dermal administration and injection; semisolid preparations; preparations in which the active compound is mixed with an ointment base or an oil-in-water or water-in-oil emulsion base; solid preparations such as powders, pre- Mixes or concentrates
, Granules, small pills, tablets, pills, capsules; aerosols and inhalants, molded articles containing the active compound.

【００８２】注射用液剤は、静脈内、筋肉内及び皮下に投与する。Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.

【００８３】注射用液剤は、本活性化合物を適切な溶媒中に溶解し、所望であれば可溶化剤
、酸類、塩基類、緩衝塩、酸化防止剤又は防腐剤等の添加剤を加えて製造する。
この溶液を無菌濾過し、傾斜法で容器に入れる。Injectable solutions are prepared by dissolving the active compound in a suitable solvent and adding, if desired, additives such as solubilizing agents, acids, bases, buffer salts, antioxidants and preservatives. I do.
The solution is aseptically filtered and placed in a container by the gradient method.

【００８４】適切な溶媒としては、水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベ
ンジルアルコール、グリセリン、炭化水素類、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール類及びＮ−メチルピロリドン、並びにそれらの混合物等の生理学
上許容される溶媒が挙げられる。Suitable solvents include physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols and N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof. Solvents.

【００８５】適切であれば、注射用に適する生理学上許容される植物油又は合成油中に本活
性化合物を溶解することもできる。If appropriate, the active compounds can also be dissolved in physiologically acceptable vegetable or synthetic oils suitable for injection.

【００８６】適切な可溶化剤としては、主要部分の溶媒中への本活性化合物の溶解を促進す
るか、又は本活性化合物の沈殿を防止する溶媒が挙げられる。可溶解剤の例は、
ポリビニルピロリドン、ポリエトキシ化ひまし油及びポリエトキシ化ソルビタン
エステル類である。Suitable solubilizing agents include solvents that promote the dissolution of the active compound in the major part of the solvent or that prevent precipitation of the active compound. Examples of solubilizers are
Polyvinylpyrrolidone, polyethoxylated castor oil and polyethoxylated sorbitan esters.

【００８７】防腐剤は次のものである：ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル類又はｎ−ブタノール。The preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-
Hydroxybenzoates or n-butanol.

【００８８】経口用液剤は直接投与される。濃厚液は、まず投与濃度までに希釈し、次に経
口的に投与する。経口用液剤及び濃厚液は、注射用液剤の場合について上で説明
したと同じように製造するけれども、無菌の手続きは不必要である。The oral solution is administered directly. The concentrate is first diluted to the administration concentration and then administered orally. Oral solutions and concentrates are prepared in the same manner as described above for injectable solutions, but sterile procedures are not required.

【００８９】皮膚に用いる液剤は、少しずつ塗る、なで付ける、こすり付ける、はねかける
か、又は噴霧するか、又は浸漬、入浴又は洗浄により付ける。これらの液剤は注
射用液剤の場合について上で説明したと同じように製造する。Solutions for use on the skin may be spread, stroked, rubbed, splashed or sprayed on, or applied by dipping, bathing or washing. These solutions are prepared in the same manner as described above for solutions for injection.

【００９０】製造過程で増粘剤を加えるのが有利である。It is advantageous to add thickeners during the manufacturing process.

【００９１】増粘剤としては、次のものがある：ベントナイト、コロイドシリカ、アルミニ
ウムモノステアレート等の無機増粘剤、又はセルロース誘導体、ポリビニルアル
コール類並びにそれらの共重合体、アクリル酸エステル類並びにメタクリル酸エ
ステル類等の有機増粘剤。The thickeners include the following: inorganic thickeners such as bentonite, colloidal silica, aluminum monostearate, or cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and copolymers thereof, acrylates and Organic thickeners such as methacrylates.

【００９２】ゼリー状物は、皮膚に塗るか、又はなで付けるか、又は体腔に入れる。ゼリー
状物は軟膏状の軟度をもつ透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、注射
用液剤について説明したと同じようにして製造した液剤に加えて製造する。用い
る増粘剤は上で指摘した増粘剤である。[0092] The jelly is applied or rubbed on the skin or placed in a body cavity. Jellies are prepared by adding a thickener in an amount such that a clear composition having an ointment-like softness is formed to the solution prepared in the same manner as described for the solution for injection. The thickeners used are those mentioned above.

【００９３】注加こすり付け用製剤を皮膚の限られた領域に注ぐか、又ははねかけてぬらす
と、活性化合物は皮膚に浸透し、全身的に作用するか又は体の表面に分配される
。注加こすり付け用製剤は、皮膚によって許容される適切な溶媒又は溶媒混合
物中に本活性化合物を溶解、懸濁又は乳化して製造する。適切であれば、着色剤
、生体吸収促進剤（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎｓｆｏｅｒｄｅｒｎｄｅｓｔｏｆｆ
ｅ）、酸化防止剤、光安定剤又は粘着付与剤等の他の助剤を加える。When the pouring preparation is poured or splashed onto a limited area of the skin, the active compound penetrates the skin and acts systemically or is distributed on the body surface . Injection preparations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active compound in a suitable solvent or solvent mixture acceptable by the skin. If appropriate, colorants, absorptionsoferdernde stoff
e) Add other auxiliaries such as antioxidants, light stabilizers or tackifiers.

【００９４】適切な溶媒としては、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリ
コール類、ポリプロピレングリコール類、グリセリン、芳香族アルコール類、例
えばベンジルアルコール、フェニルエタノール又はフェノキシエタノール、エス
テル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、又は安息香酸ベンジル、エーテル類、
例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル又はジエチレングリコールモ
ノブチルエーテル等のアルキレングリコールアルキルエーテル類、ケトン類、例
えばアセトン又はメチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族炭化水素類、植
物油又は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又は２
，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランが挙げられる。Suitable solvents include water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerin, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol or phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate Or benzyl benzoate, ethers,
For example, alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether or diethylene glycol monobutyl ether, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable oils or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidone or 2
, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.

【００９５】着色剤は、溶解又は懸濁することができると共に、動物への使用を承認されて
いる全ての着色剤である。Coloring agents are all coloring agents that can be dissolved or suspended and that are approved for use in animals.

【００９６】生体吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、展着油、例えばミリスチン酸イソプロピル
、ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル類、
トリグリセリド又は脂肪アルコール類である。酸化防止剤としては次のものが
ある：亜硫酸塩類、又はメタ重亜硫酸カリウム等のメタ重亜硫酸塩類、アスコル
ビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はトコフェ
ロール。Examples of bioabsorption enhancers include DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oil, fatty acid esters,
Triglycerides or fatty alcohols. Antioxidants include: sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or tocopherol.

【００９７】光安定剤の例は、ベンゾフェノン類又はノバンチソル酸（Ｎｏｖａｎｔｉｓｏ
ｌｓａｅｕｒｅ）である。Examples of light stabilizers are benzophenones or Novantisolic acid (Novantiso)
lsaeure).

【００９８】粘着付与剤は、例えばセルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリル酸エ
ステル類又はアルギン酸塩類もしくはゼラチン等の天然重合体である。The tackifier is, for example, a natural polymer such as a cellulose derivative, a starch derivative, a polyacrylate or an alginate or gelatin.

【００９９】乳剤は、経口的に、皮膚上に、又は注射液として投与することができる。The emulsion can be administered orally, on the skin or as an injection.

【０１００】乳剤は油中水形又は水中油形のいずれかである。Emulsions are either in water-in-oil or oil-in-water form.

【０１０１】それらは、本活性化合物を疎水性相又は親水性相のいずれかに溶解し、この相
を別の相の溶媒を用い、適切な乳化剤及び、適切であれば、着色剤、生体吸収促
進剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤及び粘度を増加させる物質等の他の助剤を
使って均質化することにより製造する。They dissolve the active compound in either the hydrophobic phase or the hydrophilic phase and use this phase in a separate phase solvent, suitable emulsifiers and, if appropriate, colorants, bioabsorbables. It is prepared by homogenization with other auxiliaries such as accelerators, preservatives, antioxidants, light stabilizers and substances which increase viscosity.

【０１０２】適切な疎水性相（油類）としては、パラフィン油、シリコーン油、ゴマ油、ア
ーモンド油又はひまし油等の天然植物油、カプリル／カプリン酸ビグリセリド等
の合成トリグリセリド、鎖長Ｃ_8-12の植物脂肪酸又は他の特定的に選択された天
然脂肪酸とトリグリセリドの混合物、ヒドロキシル基を含む飽和又は不飽和の部
分的グリセリド類の混合物、及びＣ₈ ／Ｃ₁₀脂肪酸のモノグリセリドとジグリセ
リドとの混合物が挙げられる。Suitable hydrophobic phases (oils) include natural vegetable oils such as paraffin oil, silicone oil, sesame oil, almond oil or castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, plants with a chain length of C _8-12 . Mixtures of fatty acids or other specifically selected natural fatty acids with triglycerides, mixtures of saturated or unsaturated partial glycerides containing hydroxyl groups, and mixtures of mono- and diglycerides of C ₈ / C ₁₀ fatty acids. .

【０１０３】脂肪酸エステル類：例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル
、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ₁₆−Ｃ₁₈ の飽和脂肪アルコール類と中位の鎖長を有する枝分れ脂肪酸からなるエステル類
、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ₁₂−Ｃ₁₈の飽
和脂肪アルコール類のカプリル／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロ
ピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル
、アヒルの尾羽の人工脂肪等のろう状の脂肪酸エステル類、フタル酸ジブチル、
アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物等。Fatty acid esters: for example, ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, hexyl laurate, dipropylene glycol pelargonate, saturated fatty alcohols having a chain length of C ₁₆ -C ₁₈ and a medium chain length branched consisting fatty acid esters, saturated fatty alcohols caprylic / capric acid esters of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, chain length C ₁₂ -C _18, isopropyl stearate, oleyl oleate, decyl oleate, Ethyl acid, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as artificial fat of duck tail feathers, dibutyl phthalate,
Diisopropyl adipate, ester mixtures related to the latter, and the like.

【０１０４】脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、セチルステアリルアルコール又はオレイルアルコール。Fatty alcohols, for example isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol.

【０１０５】脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合物。Fatty acids such as oleic acid and mixtures thereof.

【０１０６】適切な親水性相としては、水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、
グリセリン、ソルビトール及びそれらの混合物が挙げられる。Suitable hydrophilic phases include water, alcohols such as propylene glycol,
Glycerin, sorbitol and mixtures thereof.

【０１０７】適切な乳化剤としては、非イオン界面活性剤、例えばポリエトキシ化ひまし油
、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グリ
セロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート又はアルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル類；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム
又はレシチン；陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテル
硫酸エステル類及びモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エス
テルのモノエタノールアミン塩；陽イオン界面活性剤、例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられ
る。Suitable emulsifiers include nonionic surfactants, such as polyethoxylated castor oil, polyethoxylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate or alkylphenol polyglycol ethers; Surfactants, such as disodium N-lauryl-β-iminodipropionate or lecithin; anionic surfactants, such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates and monoethanolamine of mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphates. Salts; cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride;

【０１０８】その他の適切な助剤としては、粘度を増加させると共にエマルジョンを安定化
する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース並びにその他
のセルロース及びデンプン誘導体、ポリアクリル酸エステル類、アルギン酸エス
テル類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール
類、ワックス類、コロイドシリカ、又は列挙した物質の混合物が挙げられる。Other suitable auxiliaries include substances which increase the viscosity and stabilize the emulsion, such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, Arabic Examples include rubber, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer, polyethylene glycols, waxes, colloidal silica, or mixtures of the listed materials.

【０１０９】懸濁剤は、経口的に、皮膚上に又は注射液として投与することができる。それ
らは、液体付形剤中に本活性化合物を懸濁させ、適切であれば他の助剤、例えば
湿潤剤、着色剤、生体吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤、光安定剤を加えて製造
する。Suspensions can be administered orally, on the skin or as an injection. They suspend the active compound in liquid excipients and, if appropriate, add other auxiliaries, such as wetting agents, coloring agents, bioabsorption enhancers, preservatives, antioxidants, light stabilizers. Manufacturing.

【０１１０】適切な液体付形剤としては、全ての均質溶媒並びに溶媒混合物が挙げられる。[0110] Suitable liquid excipients include all homogeneous solvents and solvent mixtures.

【０１１１】適切な湿潤剤（分散剤）は、上で指摘した界面活性剤が挙げられる。Suitable humectants (dispersants) include the surfactants mentioned above.

【０１１２】その他の適切な助剤としては、上で指摘した助剤が挙げられる。Other suitable auxiliaries include those mentioned above.

【０１１３】半固体製剤は、経口的に又は皮膚上に投与することができる。それらは、粘度
が比較的高いために上述の懸濁剤及び乳剤から区別されるに過ぎない。Semi-solid formulations can be administered orally or dermally. They are only distinguished from the above-mentioned suspensions and emulsions by their relatively high viscosity.

【０１１４】固体製剤を製造するためには、活性化合物を適切な付形剤と混合し、適切であ
れば助剤を加え、この混合物を所望の形状にする。For preparing solid formulations, the active compound is mixed with suitable excipients, if appropriate with auxiliaries, and the mixture is brought into the desired form.

【０１１５】適切な付形剤としては、生理学に許容される固体の不活性物質の全てが挙げら
れる。これらの全てのものは無機物質と有機物質である。無機物質は、例えば食
塩、炭酸カルシウム等の炭酸塩類、重炭酸塩類、酸化アルミニウム、シリカ、ク
レー、沈降シリカ又はコロイドシリカ、及びリン酸塩類である。Suitable excipients include all physiologically acceptable solid inert substances. All of these are inorganic and organic. Inorganic substances are, for example, sodium chloride, carbonates such as calcium carbonate, bicarbonates, aluminum oxide, silica, clay, precipitated or colloidal silica, and phosphates.

【０１１６】有機物質は、例えば砂糖、セルロース、食料品並びに動物用飼料、例えば粉末
ミルク、動物用粗粉、穀類粗粉及びデンプンである。Organic substances are, for example, sugars, cellulose, foodstuffs and animal feeds, such as milk powder, animal meal, cereal meal and starch.

【０１１７】助剤は、上で既に言及した防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。Auxiliaries are preservatives, antioxidants and coloring agents already mentioned above.

【０１１８】その他の適切な助剤は、潤滑油及び滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト；崩壊剤、例えばデ
ンプン又は架橋化ポリビニルピロリドン；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又
は線状ポリビニルピロリドン；及びミクロクリスタリンセルロース等の乾燥結合
剤（ｄｒｙｂｉｎｄｅｒｓ）である。Other suitable auxiliaries are lubricating oils and glidants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite; disintegrants such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone; binders such as starch, gelatin or Dry binders such as linear polyvinylpyrrolidone; and microcrystalline cellulose.

【０１１９】製剤中では、活性化合物は共働薬、又は、病原性体内寄生虫に対して活性な他
の活性化合物との混合物の状態で存在することができる。前述の活性化合物の例
は、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニル−イミダゾールチアゾー
ル、ベンズイミダゾールカルバメート類、プラジクアンテル（ｐｒａｚｉｑｕａ
ｎｔｅｌ）、ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ）又はフェバンテル（ｆｅｂａｎｔ
ｅｌ）である。In the formulations, the active compounds can be present in the form of a synergist or a mixture with other active compounds active against pathogenic endoparasites. Examples of the aforementioned active compounds are L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazolethiazole, benzimidazole carbamates, praziqua.
ntel), pyrantel or fevantel
el).

【０１２０】最終の製剤形態にしたもの（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎｓ）は１０ｐｐｍ〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で本
活性化合物を含有する。[0120] Ready-to-use preparati
ons) contain the active compound in a concentration of from 10 ppm to 20% by weight, preferably from 0.1 to 10% by weight.

【０１２１】使用に先立って希釈する製剤は、０．５〜９０重量％、好ましくは５〜５０重
量％の濃度で本活性化合物を含有する。Preparations to be diluted prior to use contain the active compounds in a concentration of 0.5-90% by weight, preferably 5-50% by weight.

【０１２２】概して、有効な結果を得るために、１日ごとに体重ｋｇ当たり活性化合物約１
〜１００ｍｇの量を投与すると有利であることが分かった。Generally, in order to obtain effective results, about 1 active compound per kg body weight per day
It has been found to be advantageous to administer amounts of １００100 mg.

【０１２３】本発明による中間体又は活性化合物の製造並びに使用について、以下の実施例
により具体的に説明する。The preparation and use of intermediates or active compounds according to the invention is illustrated by the following examples.

【０１２４】製造実施例実施例１ＰＦ１０２２のジヨード誘導体の製造 Production Examples Example 1 Production of a diiodo derivative of PF1022

【０１２５】[0125]

【化２７】 Embedded image

【０１２６】アルゴン下で、ＰＦ１０２２（０．９５ｇ；１ミリモル）を氷酢酸（４ｍｌ）
中に懸濁させた。硫酸（濃厚；０．４４ｍｌ）を加えた後に、ヨウ素酸ナトリウ
ム（１６６ｍｇ；０．８４ミリモル）とヨウ素（４０６ｍｇ；１．６０ミリモル
）を計量して加えた。この混合物を激しく撹拌し、油浴中で７０℃まで加熱した
。７時間後、混合物を冷却させ、希釈するために幾らかのクロロホルムを加えた
。反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（３０％濃度、水性）で洗浄した。相分離
後に、水性相を炭酸ナトリウムで中和し、もう一度クロロホルムで抽出した。集
めた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（飽和、水性）で洗浄し、その後に塩化ナト
リウム溶液（飽和、水性）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）
、次に溶媒を留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；φ×ｌ＝５ｃｍ×５０ｃｍ；シクロヘキサン／酢酸エチル＝４＋１）で精製し
た。このようにして無色固体０．９ｇ（理論値の７５％）が得られた。半調整用
高速液体クロマトグラフィーによりビス−ヨードベンジル化合物異性体０．６ｇ
が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ（公称質量）：１２２３（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）；１２０１（Ｍ＋
Ｈ⁺ ）融点：８４℃ 実施例２ＰＦ１０２２のモノヨード誘導体の製造Under argon, PF1022 (0.95 g; 1 mmol) was added to glacial acetic acid (4 ml)
Suspended in water. After addition of sulfuric acid (concentrated; 0.44 ml), sodium iodate (166 mg; 0.84 mmol) and iodine (406 mg; 1.60 mmol) were weighed out. The mixture was stirred vigorously and heated to 70 ° C. in an oil bath. After 7 hours, the mixture was allowed to cool and some chloroform was added for dilution. The reaction mixture was washed with a sodium sulfite solution (30% strength, aqueous). After phase separation, the aqueous phase was neutralized with sodium carbonate and extracted once more with chloroform. The combined organic phases were washed with a sodium bicarbonate solution (saturated, aqueous) followed by a sodium chloride solution (saturated, aqueous). Dry the organic phase (magnesium sulfate)
Then the solvent was distilled off. The remaining oil was purified by column chromatography (silica gel; φ × 1 = 5 cm × 50 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1). 0.9 g (75% of theory) of a colorless solid was thus obtained. Bis-iodobenzyl compound isomer 0.6g by semi-preparative high performance liquid chromatography.
was gotten. FAB-MS: m / z (nominal mass): 1223 (M + Na ⁺ ); 1201 (M +
H ⁺ ) Melting point: 84 ° C. Example 2 Production of monoiodo derivative of PF1022

【０１２７】[0127]

【化２８】 Embedded image

【０１２８】アルゴン下で、ＰＦ１０２２（０．９６ｇ；１ミリモル）をクロロホルム（２
５ｍｌ）中に溶解した。０℃で、Ｉ，Ｉ−ビス（トリフルオロアセトオキシ）−
ヨードベンゼン（＝ＰｈＩＬ₂ ）（２．７６ｇ；６．４４ミリモル）を計量して
加え、その後にヨウ素（１．１０ｇ；４ミリモル）を計量して加えた。この混合
物を室温まで温まらせた。室温で７日後、反応溶液を亜硫酸ナトリウム溶液（３
０％濃度、水性）中に注いだ。二相を分離した。相を分離した後、水性相を炭酸
ナトリウムで中和し、もう一度クロロホルムで抽出した。集めた有機相を重炭酸
ナトリウム溶液（飽和、水性）で洗浄し、その後塩化ナトリウム溶液（飽和、水
性）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次に溶媒を留去した
。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；φ×ｌ＝５ｃｍ×５
０ｃｍ；シクロヘキサン／酢酸エチル＝４＋１）で精製した。このようにして、
無色の溶媒０．４４ｇが得られた。半調整用高速液体クロマトグラフィー（アセ
トニトリル／Ｈ₂ Ｏ＝７５＋２５）により、モノヨードベンジル化合物の異性体
０．２ｇを単離した。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１０９７（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）；１０７５（Ｍ＋Ｈ⁺ ）融点：９５℃ 実施例３ＰＦ１０２２のジブロモ誘導体の製造Under argon, PF1022 (0.96 g; 1 mmol) was added to chloroform (2
5 ml). At 0 ° C., I, I-bis (trifluoroacetooxy)-
Iodobenzene (= PhIL ₂ ) (2.76 g; 6.44 mmol) was weighed, followed by iodine (1.10 g; 4 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature. After 7 days at room temperature, the reaction solution was washed with a sodium sulfite solution (3
(0% concentration, aqueous). The two phases were separated. After separation of the phases, the aqueous phase was neutralized with sodium carbonate and extracted once more with chloroform. The combined organic phases were washed with sodium bicarbonate solution (saturated, aqueous) and then with sodium chloride solution (saturated, aqueous). The organic phase was dried (magnesium sulfate) and then the solvent was distilled off. The remaining oil was subjected to column chromatography (silica gel; φ × l = 5 cm × 5).
0 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1). In this way,
0.44 g of a colorless solvent was obtained. By semi-preparative high performance liquid chromatography (acetonitrile / H ₂ O = 75 + 25), 0.2 g of the isomer of the monoiodobenzyl compound was isolated. FAB-MS: m / z: 1097 (M + Na ⁺ ); 1075 (M + H ⁺ ) Melting point: 95 ° C Example 3 Preparation of dibromo derivative of PF1022

【０１２９】[0129]

【化２９】 Embedded image

【０１３０】アルゴン下で、ＰＦ１０２２（１．９ｇ；２ミリモル）をクロロホルム（３０
ｍｌ）中に溶解した。０℃で、ＰｈＩＬ₂ （３．６ｇ；８．４ミリモル）を計量
して加え、その後臭素（１．２８ｇ；８ミリモル）を滴加した。この混合物を室
温まで温まらせた。室温で５日後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（３０％
濃度、水性）中に注いだ。二相を分離した。水性相をクロロホルムで抽出した。
中和するために水性相を炭酸ナトリウムと混合し、もう一度クロロホルムで抽出
した。集めた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（飽和、水性）で洗浄し、その後塩
化ナトリウム溶液（飽和、水性）で洗浄した。相を乾燥させ（硫酸マグネシウム
）、次に溶媒を留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；φ×ｌ＝５ｃｍ×５０ｃｍ；酢酸エチル／シクロヘキサン＝１＋４）で精製
した。このようにしてビス−ブロモベンジル化合物異性体１．２４ｇ（理論値の
６２％）が得られた。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１１２７（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）、１１０５（Ｍ＋Ｈ⁺ ）融点：９９℃ 実施例４ＰＦ１０２２のモノブロモ誘導体の製造Under argon, PF1022 (1.9 g; 2 mmol) was added to chloroform (30 g).
ml). At 0 ° C., PhIL ₂ (3.6 g; 8.4 mmol) was weighed out, followed by the dropwise addition of bromine (1.28 g; 8 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature. After 5 days at room temperature, the reaction mixture was washed with sodium sulfite solution (30%
(Aqueous, aqueous). The two phases were separated. The aqueous phase was extracted with chloroform.
The aqueous phase was mixed with sodium carbonate for neutralization and extracted once more with chloroform. The combined organic phases were washed with sodium bicarbonate solution (saturated, aqueous) and then with sodium chloride solution (saturated, aqueous). The phases were dried (magnesium sulfate) and then the solvent was distilled off. The remaining oil was purified by column chromatography (silica gel; φ × 1 = 5 cm × 50 cm; ethyl acetate / cyclohexane = 1 + 4). In this way 1.24 g (62% of theory) of the bis-bromobenzyl compound isomer were obtained. FAB-MS: m / z: 1127 (M + Na ⁺ ), 1105 (M + H ⁺ ) Melting point: 99 ° C. Example 4 Production of monobromo derivative of PF1022

【０１３１】[0131]

【化３０】 Embedded image

【０１３２】反応と後処理は実施例３の方法に従って行ったけれども、臭素１．５当量とＰ
ｈＩＬ₂ （上記参照）１．６当量の存在下で行った。The reaction and work-up were carried out according to the method of Example 3, but with 1.5 equivalents of bromine and P
Performed in the presence of 1.6 equivalents of hIL ₂ (see above).

【０１３３】まだ含まれているＰＦ１０２２を半調整用高速液体クロマトグラフィー（アセ
トニトリル／Ｈ₂ Ｏ＝７０＋３０）で除去して、モノブロモベンジル化合物異性
体０．３ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１０４９（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）融点：１３６℃ 実施例５ＰＦ１０２２のモノトリフラート誘導体の製造The PF1022 still contained was removed by semi-preparative high performance liquid chromatography (acetonitrile / H ₂ O = 70 + 30) to give 0.3 g of the monobromobenzyl compound isomer. FAB-MS: m / z: 1049 (M + Na ⁺ ) Melting point: 136 ° C Example 5 Preparation of monotriflate derivative of PF1022

【０１３４】[0134]

【化３１】 Embedded image

【０１３５】 −２０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７９．１μｌ；１３５．４
ｍｇ；０．２２ミリモル）を、乾燥ピリジン（２ｍｌ）中にモノヒドロキシ化合
物ＰＦ１０２２Ｅ（３８６ｍｇ；０．４０ミリモル）を含む溶液に滴加する。こ
の混合物を０℃まで温まらせ、この温度で２４時間撹拌する。温度水準を制御し
た後に、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を１０％濃
度の塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、その後濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；φ×
ｌ＝５ｃｍ×５０ｃｍ；シクロヘキサン／酢酸エチル＝４＋１；調節：＋１％の
トリフルオロ酢酸）で精製した。このようにして、２０−ベンジル−５，１１，
１７，２３−テトライソブチル−２，４，１０，１４，１６，２２−ヘキサメチ
ル−８−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンジル）−１，７，１３
，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザテトラコサン−３，
６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン３０４．４ｍｇ（理論値の
７３％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（公称質量）：１０９７（Ｍ＋Ｈ⁺ ）、１１１９（Ｍ＋Ｎ
ａ⁺ ）実施例６ＰＦ１０２２のビス（１−エトキシカルボニルエテン−２−イル）誘導体の製造At −20 ° C., trifluoromethanesulfonic anhydride (79.1 μl; 135.4
mg; 0.22 mmol) is added dropwise to a solution of the monohydroxy compound PF1022E (386 mg; 0.40 mmol) in dry pyridine (2 ml). The mixture is allowed to warm to 0 ° C. and is stirred at this temperature for 24 hours. After controlling the temperature level, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 10% strength hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated. The residue was subjected to column chromatography (silica gel; φ ×
l = 5 cm × 50 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1; adjustment: + 1% trifluoroacetic acid). Thus, 20-benzyl-5,11,
17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8- (4-trifluoromethylsulfonyloxybenzyl) -1,7,13
, 19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazatetracosan-3,
6,9,12,15,18,21,24-octane 304.4 mg (73% of theory) were obtained. ESI-MS: m / z (nominal mass): 1097 (M + H ⁺ ), 1119 (M + N
a ⁺ ) Example 6 Preparation of bis (1-ethoxycarbonylethen-2-yl) derivative of PF1022

【０１３６】[0136]

【化３２】 Embedded image

【０１３７】アルゴン下で、実施例１からのビス−ヨードベンジル化合物異性体（０．８７
ｇ；０．７２ミリモル）とアクリル酸エチル（０．３６ｇ：３．６ミリモル）の
混合物を最初に装入した。撹拌しながら室温で、トリブチルアミン（０．４ｇ；
２．２０ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ；２５モル％）を加
えた。反応は１００℃で２７時間行った。後処理のために、混合物をクロロホル
ム１０ｍｌ中に取り出した。有機相をＨ₂ Ｏで洗浄し、その後に乾燥させた（硫
酸マグネシウム）。カラムクロマトグラフィー（１．シクロヘキサン；２．シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝３＋１；３．シクロヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）
でさらに精製を行って、粗生成物０．５ｇを得た。半調整用高速液体クロマトグ
ラフィー（アセトニトリル／Ｈ₂ Ｏ＝８０＋２０）を用いて、１−エトキシカル
ボニルエテン−２−イルで二重に置換された生成物を単離した。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１１６７（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）実施例７ＰＦ１０２２のジヨード誘導体の２−メチルブト−３−イン−２−オールとの反応Under argon, the bis-iodobenzyl compound isomer from Example 1 (0.87
g; 0.72 mmol) and ethyl acrylate (0.36 g: 3.6 mmol) were initially charged. At room temperature with stirring, tributylamine (0.4 g;
2.20 mmol) and palladium (II) acetate (41 mg; 25 mol%) were added. The reaction was performed at 100 ° C. for 27 hours. The mixture was taken up in 10 ml of chloroform for work-up. The organic phase was washed with H ₂ O, and then dried (magnesium sulfate). Column chromatography (1. cyclohexane; 2. cyclohexane / ethyl acetate = 3 + 1; 3. cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1)
Further purification was performed to obtain 0.5 g of a crude product. Using semi adjusting high performance liquid chromatography (acetonitrile _{/ H 2 O = 80 + 20} ), 1-ethoxycarbonyl-ethene-2 by product substituted doubly yl isolated. FAB-MS: m / z: 1167 (M + Na ⁺ ) Example 7 Reaction of diiodo derivative of PF1022 with 2-methylbut-3-yn-2-ol

【０１３８】[0138]

【化３３】 Embedded image

【０１３９】アルゴン下で、実施例１からのビス−ジヨードベンジル化合物異性体（０．８
０ｇ；０．６７ミリモル）と２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．２２
ｇ；２．６ミリモル）の混合物を最初に装入した。撹拌しながら室温で、トリエ
チルアミン（１ｍｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムジクロリ
ド（９４ｍｇ；２０モル％）及びヨウ化銅（１９ｍｇ；１５モル％）を加えた。
反応を８０℃で１５時間行った。後処理のために、混合物をクロロホルム１０ｍ
ｌ中に取り出した。有機相を水で洗浄し、その後に乾燥させた（硫酸マグネシウ
ム）。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）でさ
らに精製して、粗生成物０．５ｇを得た。半調整用高速液体クロマトグラフィー
（アセトニトリル／Ｈ₂ Ｏ＝７０＋３０）で、モノ置換生成物とビス置換生成物
を相互から分離した。ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）誘導体（７−１）
：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１１３５（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）、融点：１７９℃ モノ（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）誘導体（７−２）
：ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１０５３（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）、融点：８５℃ 実施例８ＰＦ１０２２のビス（４−メトキシフェニル）誘導体の製造Under argon, the bis-diiodobenzyl compound isomer from Example 1 (0.8
0g; 0.67 mmol) and 2-methylbut-3-yn-2-ol (0.22
g; 2.6 mmol) was initially charged. At room temperature with stirring, triethylamine (1 ml), bis (triphenylphosphine) -palladium dichloride (94 mg; 20 mol%) and copper iodide (19 mg; 15 mol%) were added.
The reaction was performed at 80 ° C. for 15 hours. For work-up, the mixture was
Removed during l. The organic phase was washed with water and then dried (magnesium sulfate). Further purification was carried out by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1) to obtain 0.5 g of a crude product. Mono- and bis-substituted products were separated from each other by semi-preparative high-performance liquid chromatography (acetonitrile / H ₂ O = 70 + 30). Bis (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) derivative (7-1)
: FAB-MS: m / z: 1135 (M + Na ⁺ ), melting point: 179 ° C Mono (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) derivative (7-2)
: FAB-MS: m / z: 1053 (M + Na ⁺ ), melting point: 85 ° C Example 8 Production of bis (4-methoxyphenyl) derivative of PF1022

【０１４０】[0140]

【化３４】 Embedded image

【０１４１】アルゴン下で、実施例１からのビス−ヨードベンジル化合物異性体（０．５０
ｇ；０．４２ミリモル）とｐ−メトキシフェニルホウ酸（０．１４ｇ；０．９２
ミリモル）の混合物をトルエン（４ｍｌ）中に溶解した。撹拌しながら室温で、
２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（０．６ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１００ｍｇ；２０モル％）を加えた。８０℃で８時間後に、も
はや出発物質が定性高速液体クロマトグラフィーで検出し得なくなった。後処理
のために、混合物をクロロホルム１０ｍｌ中に取り出した。有機相を水で洗浄し
、その後乾燥させた（硫酸マグネシウム）。カラムクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）でさらに精製して、ビス−メトキシビフェニル
化合物０．４２ｇ（理論値の８５％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１１８３（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）実施例９ＰＦ１０２２のジシアノ誘導体の製造Under argon, the bis-iodobenzyl compound isomer from Example 1 (0.50
g; 0.42 mmol) and p-methoxyphenylboric acid (0.14 g; 0.92 g).
Mmol) was dissolved in toluene (4 ml). At room temperature with stirring,
A 2M sodium bicarbonate solution (0.6 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (100 mg; 20 mol%) were added. After 8 hours at 80 ° C., the starting material was no longer detectable by qualitative high-performance liquid chromatography. The mixture was taken up in 10 ml of chloroform for work-up. The organic phase was washed with water and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1) gave 0.42 g (85% of theory) of the bis-methoxybiphenyl compound. FAB-MS: m / z: 1183 (M + Na ⁺ ) Example 9 Production of dicyano derivative of PF1022

【０１４２】[0142]

【化３５】 Embedded image

【０１４３】アルゴン下で、実施例３からのビス−ブロモベンジル化合物異性体（０．８７
ｇ；０．７９ミリモル）とシアン化亜鉛（０．１１ｇ；０．９ミリモル）の混合
物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解した。撹拌しながら室温で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３７ｇ；１５モル％）を
加えた。８０℃で６時間後、混合物の反応を終了させた。後処理のために、混合
物をトルエンで希釈した。有機相をアンモニア溶液で洗浄し、その後乾燥させた
（硫酸マグネシウム）。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝２＋１）でさらに精製して、ビス−シアノベンジル化合物０．５ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ：１０２１（Ｍ＋Ｎａ⁺ ）実施例１０ＰＦ１０２２のビス（シアノエテニル）誘導体の製造Under argon, the bis-bromobenzyl compound isomer from Example 3 (0.87
g; 0.79 mmol) and zinc cyanide (0.11 g; 0.9 mmol) were dissolved in dimethylformamide (5 ml). At room temperature with stirring, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.137 g; 15 mol%) was added. After 6 hours at 80 ° C., the reaction of the mixture was terminated. The mixture was diluted with toluene for work-up. The organic phase was washed with an ammonia solution and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 2 + 1) gave 0.5 g of a bis-cyanobenzyl compound.
FAB-MS: m / z: 1021 (M + Na ⁺ ) Example 10 Production of bis (cyanoethenyl) derivative of PF1022

【０１４４】[0144]

【化３６】 Embedded image

【０１４５】アルゴン雰囲気下で、８，２０−ビス−（４−アミノベンジル）−５，１１，
１７，２３−テトライソブチル−２，４，１０，１４，１６，２２−ヘキサメチ
ル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４，１０，１６，２２−テトラアザ−
シクロテトラコサン−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオン
（９７９．２ｍｇ；１．０ミリモル）を最初にテトラフルオロホウ酸（６５３μ
ｌ；５．０ミリモル）中に入れ、水（１．５ｍｌ）を加え、亜硝酸ナトリウム溶
液（１４１．５ｍｇ；脱気水０．５ｍｌ中２．０５ミリモル）を滴加して、０℃
でジアゾ化を行った。０℃で３０分撹拌した後、メタノール（４ｍｌ）、アクリ
ロニトリル（１６３．３μｌ；２１２．２ｍｇ；４．０ミリモル）及び酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（９ｍｇ）を加え、その後この混合物を１〜２時間還流下で沸騰
させた。温度水準を制御した後に、混合物を濾剤Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濾液を蒸発させた。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；φ×ｌ＝２．５ｃｍ×３２ｃｍ；シク
ロヘキサン／酢酸エチル＝１＋１）により８，２０−ビス−［４−（２−シアノ
エテニル）ベンジル］−５，１１，１７，２３−テトライソブチル−２，４，１
０，１４，１６，２２−ヘキサメチル−１，７，１３，１９−テトラオキサ−４
，１０，１６，２２−テトラアザ−シクロテトラコサン−３，６，９，１２，１
５，１８，２１，２４−オクタオン３７０ｍｇ（理論値の３５％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（公称質量）：１０５３（Ｍ＋Ｈ⁺ ）使用実施例実施例Ａハツカネズミ中での駆虫活性体重１６〜１８ｇの種族ＳＰＦ／ＣＦＷ１の雄のハツカネズミをすべての実験
に使用した。５匹の動物をＭａｋｒｏｌｏｎ（商標）の檻（ポリカーボネート）
の中に一緒に飼い、これらの動物には水とネズミの飼料“Ｓｎｉｆｆ”を随意に
与えた。線虫ネマトスピロイデス・ジュビウス［Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅ
ｓｄｕｂｉｕｓ（＝Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓｐｏｌｙｇｙｒｕｓ）
］とヘテラキス・スプモサ（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓｓｐｕｍｏｓａ）の混合物を
ハツカネズミに感染させた。感染後３５〜４２日でハツカネズミの結腸からネマ
トスピロイデス・ジュビウスのＬ３幼虫の伝染性物質を単離し、２７℃で３週間
培養した。テスト物質（１ｇ）を乳化剤ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ中に溶解又は
懸濁させた。ハツカネズミの２０ｇ当たり溶液又は懸濁液０．５ｍｌを日に一度
連続４日間投与した。ハツカネズミには１００ｍｇ／ｋｇの薬量を与えた。ハツ
カネズミの混合感染は段階的に行われた。最初にハツカネズミにヘテラキス・ス
プモサの９０個の発育卵（ｅｍｂｒｙｏｎａｔｅｅｇｇｓ）を経口的に感染さ
せた。２７日後にネマトスピロイデス・ジュビウスの６０〜７０匹のフィラリア
型幼虫（ｆｉｌａｒｉｆｏｒｍｌａｒｖａｅ）を投与した。本物質を用いる処
置は感染後４６日で開始し、４９日後に終了した。さらに８日後、ハツカネズミ
をＣＯ₂ で殺し、切開した。ヘテラキス・スプモサを盲腸と結腸から単離し、顕
微鏡を用いてその数を数えた。ネマトスピロイデス・ジュビウス線虫については
、十二指腸をつぶした標本の中の数を数えた。標本中に寄生虫が全く認められな
い場合には、これに３の得点を与えた。Under an argon atmosphere, 8,20-bis- (4-aminobenzyl) -5,11,
17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-
Cyclotetracosane-3,6,9,12,15,18,21,24-octane (979.2 mg; 1.0 mmol) was first added to tetrafluoroboric acid (653 μm).
5.0 mmol), water (1.5 ml) was added, sodium nitrite solution (141.5 mg; 2.05 mmol in 0.5 ml of degassed water) was added dropwise, and the mixture was cooled to 0 ° C.
Diazotized. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, methanol (4 ml), acrylonitrile (163.3 μl; 212.2 mg; 4.0 mmol) and palladium (II) acetate (9 mg) were added, and the mixture was refluxed for 1-2 hours. Boil below. After controlling the temperature level, the mixture was filtered through the filtering agent Celite ™, the filter cake was washed with dichloromethane and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
By column chromatography (silica gel; φ × 1 = 2.5 cm × 32 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1), 8,20-bis- [4- (2-cyanoethenyl) benzyl] -5,11,17,23-tetra. Isobutyl-2,4,1
0,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4
, 10,16,22-Tetraaza-cyclotetracosane-3,6,9,12,1
370 mg of 5,18,21,24-octane (35% of theory) were obtained.
ESI-MS: m / z (nominal mass): 1053 (M + H ⁺ ) Use Examples Example A Anthelmintic activity in mice A male mouse of tribe SPF / CFW1 weighing 16-18 g was used for all experiments. 5 animals in Makrolon ™ cage (polycarbonate)
And animals were fed water and a murine diet "Sniff" ad libitum. Nematospiroides Jubius [Nematospiroide]
s dubius (= Heligmosomoides polygyrus)
And Heterakis spumosa were used to infect mice. The transmissible substance of L3 larva of Nematospiroides juvius was isolated from the mouse colon 35-42 days after infection and cultured at 27 ° C for 3 weeks. The test substance (1 g) was dissolved or suspended in the emulsifier Cremophor EL. 0.5 ml of a solution or suspension per 20 g of mice was administered once a day for 4 consecutive days. The mice were given a dose of 100 mg / kg. The murine mixed infection was phased. The mice were initially infected orally with 90 embryonic eggs of Heterakis spumosa. Twenty-seven days later, 60 to 70 Filariform larvae of Nematospiroides juvius were administered. Treatment with the substance started 46 days after infection and ended 49 days after infection. After an additional 8 days, the mice were killed with CO ₂ and dissected. Heterakis spumosa was isolated from the cecum and colon and counted using a microscope. Nematospiroides juvius nematodes were counted in duodenum-crushed specimens. If no parasites were found in the specimen, it was given a score of 3.

【０１４６】このテストにおいて、例えば、下記の化合物は以下に記載の活性を示した：In this test, for example, the following compounds showed the following activities:

【０１４７】[0147]

【表１】 [Table 1]

【０１４８】実施例Ｂ羊の中での駆虫活性体重２５〜３５ｋｇのメリノ又は黒頭羊に５，０００匹の捻転胃虫（Ｈａｅｍ
ｏｎｃｈｕｓｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）のＬ３幼虫を実験的に感染させ、寄生虫の
感染初期無症候段階後にテスト物質で処置した。テスト物質はゼラチンカプセル
を用いて経口的に投与した。トリコストロンギルス・コルブリホルミス（Ｔｒｉ
ｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）の場合、感染は１
２，０００匹のＬ３幼虫を用いて行った。駆虫活性は、排泄物と共に排泄される
卵の減少で判断した。この目的のために、通例のＭｃＭａｓｔｅｒ法に従って、
新しく得られた排泄物を用意し、排泄物のグラム当たりの卵の数を決定した。卵
の数は６〜８週の期間にわたる処置の前後に規則正しい間隔（３〜４日）で決定
した。テスト中での９５％以上の卵の減少を３に指定した。 Example B Anthelmintic Activity in Sheep 5,000 Merino or Black-headed Sheep weighing 5,000 torsion stomachs (Haem)
L3 larvae of C. onchus contortus were experimentally infected and treated with test substances after the initial asymptomatic stage of the parasite infection. Test substances were administered orally using gelatin capsules. Tricostron Gils Colbrihormis (Tri
In the case of H. chostrongylus coloniformis, infection is
Performed using 2,000 L3 larvae. Anthelmintic activity was determined by the decrease in eggs excreted with the excrement. For this purpose, according to the customary McMaster method,
Freshly obtained feces were prepared and the number of eggs per gram of feces was determined. Egg numbers were determined at regular intervals (3-4 days) before and after treatment over a period of 6-8 weeks. A reduction of more than 95% of the eggs during the test was designated as 3.

【０１４９】このテストにおいて、下記化合物は以下に記載の活性を示した。In this test, the following compounds showed the activities described below.

【０１５０】[0150]

【表２】 [Table 2]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者シエルケンベク，ユルゲンドイツ・デー−42929ベルメルスキルヘン・ベフハウゼン73 (72)発明者ハルダー，アヒムドイツ・デー−51109ケルン・オイロパリング54 (72)発明者メンケ，ノルベルトドイツ・デー−51381レーフエルクーゼン・グルンデルミユーレ２ (72)発明者フオン・ザムゾン−ヒメルストイエルナ，ゲオルクドイツ・デー−42657ゾーリンゲン・ノイエンカンパーシユトラーセ21 Ｆターム(参考） 4C056 FA03 FA06 FA09 FC02 4C086 AA01 AA03 AA04 BC76 MA01 NA14 ZB39 ──────────────────────────────────────────────────続き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY , CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP , KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW N. Bechhausen 73 (72) Inventor Halder, Achim Germany Day 51109 Cologne Europaring 54 (72) Inventor Menke, Norbert Germany Day 51381 Leif Erkusen Grundermiure 2 (72) Inventor Huon Hung Zamzon-Himelstojerna, Georg Germany Day-42657 Solingen Neu Encampurase 21 F-term (reference) 4C056 FA03 FA06 FA09 FC02 4C086 AA01 AA03 AA04 BC76 MA01 NA14 Z B39

Claims

[Claims]

1. A compound of the formula (I) Wherein R ¹ represents cyano, CC-bonded heterocyclyl or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl, and R ² represents hydrogen or the same group as R ¹ . ] The cyclooctadepsipeptides of these.

2. The compound of formula (I) according to claim 1 Wherein R ¹ represents cyano, CC-bonded heterocyclyl, or an optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl, and R ² represents hydrogen or the same group as R ¹ . Wherein the compound of formula (II) is Wherein X ¹ represents bromine, iodine, —O—SO ₂ —R ^f , amino or —N ₂ ⁺ (X ³ ) ^— , wherein R ^f represents fluorinated C ₁ -C ₄ alkyl And X ³ represents an anion that stabilizes the diazonium salt, and X ² represents hydrogen or the same group as X ¹ . Wherein the compound of formula (I) is reacted in the presence of a transition metal catalyst with a suitable reagent that cleaves the atomic group R ¹ for CC bond formation. .

3. A compound of the formula (II)Where X¹ Is bromine, iodine, -OSO_TwoR^f-, Where R^f Is fluorinated C ₁ -C_Four X represents alkyl, and X^Two Is hydrogen or X¹ Represents the same group as ] The cyclooctadepsipeptides of these.

4. The compound of formula (II) according to claim 3,Where X¹ Is bromine, iodine, -OSO_TwoR^f-, Where R^f Is fluorinated C ₁ -C_Four X represents alkyl, and X^Two Is hydrogen or X¹ Represents the same group as Wherein: a) Formula (II-a):Where X^2-1 Represents hydrogen or bromine. In the case of cyclooctadepsipeptides substituted with bromine of the formula:Bromination of a cyclooctadepsipeptide designated PF1022, or b) a compound of formula (II-b)Where X^2-2 Represents hydrogen or iodine. In the case of iodinated cyclooctadepsipeptides of the formula
Iodinating the cyclooctadepsipeptide, or c) Formula (II-c)[Wherein, R^f Is fluorinated C₁ -C_Four Represents alkyl, and X^2-3 Represents hydrogen, or -O-SO_Two -R^f Represents In the case of the sulfonyl-cyclooctadepsipeptides of the formula (III),Where X^Three Represents hydroxyl or hydrogen. ] In the presence of an acid binder
And the formula (IV) R^f -SO_Two -Y (IV) wherein Y is -O-SO_Two -R^f , F or chlorine, where R^f Is fluorinated C_1- _Four It represents alkyl. Or d) in the case of the sulfonyl-cyclooctadepsipeptides of the formula (II-c):
Formula (V)Where X^Four Is -N_Two ⁺ (X^Three )^- Or represents hydrogen, X^Three Represents an anion that stabilizes diazonium salts. Wherein the diazotized amino-substituted cyclooctadepsipeptide is represented by the formula (VI)_Two -R^f (VI) [wherein, R^f Is the same as defined above. Wherein the reaction is carried out in the presence of a sulfonic acid of the formula (II)
Manufacturing method.

5. Use of the cyclooctadepsipeptides of formula (I) according to claim 1 for controlling intestinal parasites in human and veterinary medicine.

6. Use of the cyclooctadepsipeptides of formula (I) according to claim 1 for the manufacture of a composition for controlling endoparasites in human and veterinary medicine.

7. A body parasite comprising the cyclooctadepsipeptides of the formula (I) according to claim 1 and, in addition to extenders and diluents, if appropriate, customary additives. Insect control compositions.